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Revisión de la seguridad de los NACO en el mundo real
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Dr. Manesh R. Patel: Hola. Soy Manesh Patel, profesor
titular de Medicina del Centro Médico de la Universidad
de Duke, en Durham, Carolina del Norte. Bienvenidos a
este programa, titulado “Revisión de la seguridad de los
NACO en el mundo real”.
Revisión de la seguridad de los NACO en el mundo real Moderador Dr. Manesh R. Patel Profesor (tular de Medicina Centro Médico de la Universidad de Duke Durham (Carolina del Norte) Me acompañan en la reunión anual de la Asociación
Estadounidense del Corazón (AHA), en Orlando (Florida),
David Jiménez, profesor titular de Medicina en la
Universidad de Alcalá de Henares de Madrid (España) y
médico especialista en el Hospital Universitario Ramón y
Cajal de Madrid (España) y John Camm, que es el jefe del
Área de Ciencias Cardiovasculares del Departamento de
Ciencias Cardiológicas de la Universidad St. George de
Londres (Reino Unido).
Par?cipantes Dr. David Jiménez Profesor (tular de Medicina Universidad de Alcalá de Henares Médico especialista Departamento de Neumología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid (España) Dr. David Jiménez, PhD Jefe del Área de Ciencias Cardiovasculares Departamento de Ciencias Cardiológicas Universidad St. George Londres (Reino Unido) Dr. Manesh R. Patel: Bienvenidos. El objetivo de
este programa es comentar la seguridad de los
anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K
(NACO) en la práctica clínica del mundo real.
El reto del efecto formativo
Evalúe sus conocimientos clínicos ahora
cumplimentando esta breve encuesta. Al finalizar,
podrá volver a responder las preguntas para saber
qué ha aprendido. También, podrá comparar sus
respuestas con las de sus compañeros.
Para empezar, me gustaría decir que disponemos de
una enorme cantidad de datos sobre la eficacia y la
seguridad de estos fármacos, derivados de ensayos
clínicos dirigidos con pacientes con fibrilación auricular
(FA) y la tromboembolia venosa (TEV), con abordaje
agudo o crónico.[1-4] También sabemos que los NACO
presentan ventajas frente a los antagonistas de la
vitamina (AVK). Empezaré preguntándole a usted, David.
¿En qué medida han transformado estos fármacos la
forma de tratar a los pacientes con TEV?
Dr. David Jiménez, PhD: Debo decir que, al menos en
el contexto de la TEV, facilitarán nuestra práctica clínica,
ya que se acortarán notablemente las hospitalizaciones
relativas a los abordajes tradicionales, en los que el
tratamiento anticoagulante parenteral se solapaba e
iba seguido de warfarina.[5] Esto será muy conveniente
para los pacientes con flebotrombosis profunda (TVP)
o embolia pulmonar (EP), a quienes podremos tratar
de forma ambulatoria. Además, no se necesitarán
anticoagulantes parenterales para todos los tipos
de NACO. Por otro lado, los NACO no conllevan la
supervisión rutinaria de los pacientes.[6]
Dr. Patel: No tener que recurrir al tratamiento
intravenoso (i.v.) es, sin lugar a dudas, una de las ventajas
de los NACO y es probable que, como parte de los
problemas de captación, se haya debido dilucidar cómo
utilizarlos sin tener que apelar a las vías parenterales i.v.
John, ¿qué sucede en el contexto de la FA? ¿Cómo se ha
consolidado el uso de los NACO en la práctica?
Obje?vos del programa • Evaluar la seguridad de los NACO en los ensayos clínicos y en datos del mundo real • Describir los cambios en la prác(ca clínica tras aplicar la an(coagulación con NACO • Describir la selección de la dosis y la reducción de la dosis Introducción: abordaje de la TEV •  Tratamiento an(trombó(co tradicional (profilaxis y largo plazo) –  Heparina parenteral, HBPM y an(-­‐factor Xa indirecto, fondaparinux,a superpuestos y seguidos de an(coagulación oral con warfarinab •  Los NACO desarrollados recientemente "se dirigen a an(coagulantes orales específicos"b,c –  Inhibidor directo de la trombina: dabigatránd –  Inhibidores directos del factor Xa: apixabán,b rivaroxabánc y edoxabánb –  Se ha demostrado ausencia de inferioridad frente a la warfarinab,c –  Ventajas prác(cas de los NACO frente a la warfarinac a. Guya_, G.H. et ál. Chest. 2012;141:e185S-­‐e194S; b. Mandernach, M.W. et ál. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1273-­‐1282; c. Kwong, L. Turpie, A.G. Curr Orthop Pract. 2015;26:299-­‐305; d. Fanola, C.L. Vasc Health Risk Manag. 27;11:271-­‐282. Dr. A. John Camm: Esta es una afección algo más difícil
de abordar, puesto que los médicos que se ocupan de
la FA pertenecen a todos los ámbitos de la medicina.
Por ejemplo, la introducción de los NACO ha sido muy
útil para los médicos generales, que han tenido que
abordar la warfarina mediante el control del cociente
internacional normalizado (CIN). De hecho, ha sido una
gran ayuda. Por otra parte, los cardiólogos, que suelen
derivar a sus pacientes a las clínicas de anticoagulación,
especialmente en Europa, han heredado todo el
trabajo asociado con la gestión de los NACO, sobre
todo, la formación de los pacientes, para asegurarse
de que tomen la dosis prescrita de manera adecuada
y conforme a la pauta, aparte de todas las demás
cuestiones relacionadas con el uso de los NACO.[7,8]
Dr. Patel: Una de las peculiaridades de uso de los NACO
y las consultas clínicas es que nos acabamos dando
cuenta de cuánta asistencia se presta a los pacientes a
los que se trata con warfarina, que precisan supervisión
de la coagulación y ajustes de las dosis. También nos
damos cuenta de cómo su gestión involucra a un amplio
grupo de personas en el hospital y en el domicilio del
paciente. Ahora debemos centrarnos en los ensayos
clínicos que demostraron un efecto drástico. ¿Se
están cumpliendo? ¿Se plasman los resultados de los
ensayos clínicos en el mundo real? John, ¿qué papel
desempeñan los datos del mundo real y qué opinión
tenemos al respecto en comparación con los datos de
los ensayos clínicos?
Dr. Camm: Los datos de los ensayos clínicos son los
datos de referencia. Son muy importantes para que
los nuevos fármacos reciban la aprobación de las
autoridades sanitarias. Se necesitan datos de calidad
y seguridad, no solo derivados de ensayos clínicos
que incluyan a grupos muy específicos de pacientes,
sino también obtenidos en el mundo real, donde
se trata a todo el mundo.[9] Tanto los médicos como
los organismos reguladores han hecho hincapié en
la importancia de incorporar datos del mundo real,
puesto que reflejan la verdadera situación sanitaria; por
lo tanto, muchos de los estudios de datos del mundo
real se dirigen por requisito normativo. No obstante,
al interpretar los datos del mundo real, se deben
considerar las diferencias entre los datos obtenidos
de un registro y los recopilados en ensayos clínicos
aleatorizados, ya que los estudios de registro observan
al paciente cuando acude para recibir asistencia. Las
decisiones terapéuticas se suelen dejar a la discreción de
los médicos, que incluyen a pacientes con numerosas
características iniciales para obtener datos que puedan
aplicarse al conjunto de la población, mientras que los
ensayos clínicos están controlados por el diseño y el
tratamiento se rige por el protocolo.[9] En consecuencia,
los estudios de registros del mundo real proporcionan
datos de seguridad y eficacia más precisos sobre el
uso de los nuevos fármacos. Algunos estudios del
mundo real utilizan formatos de recopilación de datos
que son casi tan rigurosos como los de los ensayos
NACO en el contexto de la TEV: transformación en la prác?ca clínica •  Convenientes para pacientes, médicos generales y profesionales sanitarios –  Corta duración de la hospitalización –  Asistencia de pacientes en clínicas ambulatorias –  Es posible que los an(coagulantes parenterales i.v. no sean necesarios para todos los (pos de NACO –  Sin supervisión ru(naria •  Más responsabilidades para los cardiólogos –  Formación de los pacientes y de los médicos !  Comparación de las opciones y preguntas "¿Y si...?" Douke(s, J. et ál. Can Fam Physician. 2014;60:989-­‐995. Douke(s, J. et ál. Can Fam Physician. 2014;60:997-­‐1001. Datos de ensayos clínicos frente a datos del mundo real/de registros •  Ambos proporcionan un sistema organizado para evaluar nuevos fármacos en pacientes •  Ambos proporcionan datos de calidad y seguridad necesarios para presentarlos a las autoridades sanitarias •  Diferencias importantes para tener en cuenta –  La naturaleza observacional de un estudio de registro permite la recopilación de datos clínicos y no clínicos, permite la inclusión de todas las partes interesadas y las decisiones terapéu(cas se dejan generalmente a la discreción de los médicos –  Vista la naturaleza propia de los ensayos clínicos, se evalúa un fármaco nuevo en un contexto restric(vo y controlado, se siguen criterios de inclusión/exclusión estrictos y las decisiones terapéu(cas se rigen por el protocolo del estudio clínicos aleatorizados; involucran incluso a comités
independientes que definen los criterios de valoración
con mucho cuidado, se ocupan de la evolución y se
aseguran de que los pacientes no abandonen el estudio
de registro del mundo real sin dar una explicación
convincente de por qué lo abandonan. Este tipo de
datos de registro es muy parecido a los datos derivados
de los ensayos clínicos aleatorizados.
Por otra parte, existen variaciones entre los registros, que
no son idénticos. Además, como son retrospectivos en
lugar de prospectivos, los criterios de valoración pueden
definirse de manera variable, especialmente si incluyen
fuentes de datos de distinto tipo.[10-14] Por lo tanto, la
interpretación de los datos de los registros debería
seguir el sistema de calidad que se utiliza con los datos
de los ensayos clínicos. Asimismo, se debería adoptar
un enfoque crítico frente a los datos del mundo real
para garantizar que el análisis de los datos se haga con
fuentes comparables o tipos de datos similares.
Dr. Patel: Esto es casi siempre así, ¿verdad? Una de
las cosas que hemos aprendido sobre las bases de
“datos del mundo real” es que incluyen información
observacional, que solo describe lo que se ve en los
pacientes inscritos. Generalmente, en función de cómo
se dirijan, seremos conscientes de a quiénes representan
y de que hay que tener en cuenta las advertencias que
se han puesto de relieve.
David, el cumplimiento terapéutico es una de las
principales preocupaciones en la TEV. ¿Podría hablarnos
del cumplimiento terapéutico y de la persistencia? ¿Se
toman los pacientes sus medicamentos de acuerdo con
la pauta y el protocolo posológico? ¿Son capaces de
tomar el medicamento durante el periodo de tiempo
que el médico quiere que lo tomen? ¿Qué sabemos al
respecto en lo que atañe a la TEV?
Dr. Jiménez: Disponemos de muchos menos datos
del mundo real sobre la TEV que sobre la FA. Resulta
difícil sacar conclusiones al respecto, pero de entre
los problemas a los que tendremos que enfrentarnos
cuando tratemos con NACO a pacientes con TVP o EP,
destacarán los problemas de cumplimiento terapéutico
y persistencia. Este es el motivo por el que seguiremos
recomendando AVK a aquellos pacientes que
consideremos que no van a cumplir con el tratamiento.
Dr. Patel: Sí. Sin lugar a dudas, aún estamos
aprendiendo y una de las principales inquietudes
del programa para todos nuestros pacientes es el
cumplimiento terapéutico y la persistencia. John, tal vez
pueda hablarnos de lo que sabemos de la FA a partir
de los datos del mundo real. Creo que hemos visto que
existen varios tipos de datos de fuentes diferentes. Quizá
usted pueda ayudarnos a entenderlos.
Base de datos de NACO en el mundo real •  Dresden: Beyer-­‐Westendorf, J. et ál. Europace. 2015;17:530-­‐538. –  Registro prospec(vo del distrito administra(vo de Dresde (Sajonia), en Alemania. Para evaluar los resultados y el cumplimiento terapéu(co. •  GARFIELD-­‐AF: Stępińska, J. et ál. Kardiol Pol. 14 de sep(embre de 2015. [Pub. electrónica previa a la impresa] –  Para evaluar las diferencias entre las directrices y la prác(ca clínica en Polonia y otros países europeos. •  PINNACLE: Hsu, J.C. et ál. JAMA Intern Med. 2015;175:1062-­‐1065. –  Para examinar la prevalencia de la prescripción de an(coagulantes orales que no se ciñen a las directrices en pacientes jóvenes y de bajo riesgo. •  XALIA: Ageno, W. et ál. Thromb J. 2014;12:16. –  Para evaluar la eficacia y la seguridad de rivaroxabán en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes con TVP (para confirmar los resultados del ensayo EINSTEIN PE). •  XANTUS: Camm, A.J. et ál. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:425-­‐434. –  Para inves(gar la seguridad y la eficacia de rivaroxabán en el uso clínico ru(nario en el contexto de la FA. Cumplimiento terapéu?co de los AVK 35 30 Porcentaje Dr. Camm: Es verdad que los hay. Primero, debemos
reconocer que el cumplimiento terapéutico y la
persistencia en el tratamiento con warfarina son
deficientes. Se sabe que 1 de cada 4 pacientes con FA
que inicia tratamiento con warfarina, lo interrumpe
en menos de un año.[15] Incluso los pacientes que han
sufrido un ictus isquémico, que generalmente reciben
el alta y se le recetan 3 o 4 medicamentos, el primer
medicamento que dejan de tomar es la warfarina.
Olvidarse de tomar una dosis o desviarse ligeramente
del protocolo posológico no afecta al tratamiento
anticoagulante de larga duración con warfarina en
el paciente. Por el contrario, con los NACO de acción
rápida, tanto el cumplimiento de la dosis prescrita diaria
como la constancia de la toma del medicamento son
obligatorios para que el tratamiento sea seguro y eficaz.
33,2 32,4 31,3 33,1 26,5 25 20 13,6 15 10,4 10 5 0 7,7 4,4 0,7 Año 1 Año 2 Año 3 Interrumpieron warfarina Año 4 Año 5 Reiniciaron Cálculos basados en 4188 pacientes con FA en el estudio ATRIA Fang, M.C. et ál. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:624-­‐631. Parece ser que los NACO presentan una persistencia
mucho mayor que la warfarina. Sin embargo, el índice
de persistencia medio es del 75 % al 80 % de días
cubiertos.[16] Por lo tanto, el 80 % de días cubiertos
se define como una buena persistencia y cualquier
valor inferior al 80 % se considera una persistencia
deficiente. Este no es un buen criterio para los NACO,
que son fármacos potentes pero de acción corta, cuyo
cumplimiento terapéutico es fundamental.
Persistencia con NACO: datos de las oficinas de farmacia 10000 8000 75,8 % 6000 Número total de usuarios Usuarios con cumplimiento terapéu?co > 80 % 75,0 % 4000 2000 88,9 % 0 Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Datos derivados de oficinas de farmacia de los Países Bajos entre 2008 y 2013; no se especifican las indicaciones. Hanemaaijer, S. et ál. Int J Clin Pharm. 2015; 37:1128-­‐1135. Dr. Patel: Parece ser que, por lo menos, se están
usando con persistencia. Centrémonos ahora en la
seguridad. Una de las inquietudes que nos ocupan al
iniciar un nuevo tratamiento, especialmente con un
anticoagulante, son los datos de seguridad. ¿Serán los
mismos que vemos en la práctica clínica? David, ¿podría
comentar los datos de seguridad relacionados con la
TEV?
Dr. Jiménez: Comencemos con los resultados de los
ensayos clínicos. En general, en los ensayos clínicos con
NACO, se ha demostrado superioridad con respecto
a los diferentes perfiles hemorrágicos.[17] Me refiero a
las hemorragias mayores clínicamente relevantes en
comparación con el tratamiento anticoagulante de
referencia. Contamos con muy pocos datos del mundo
real, pero estos indican que este perfil hemorrágico se
mantiene en la práctica clínica, aunque es importante
hacer hincapié en que los pacientes a los que se incluye
en los registros del mundo real son pacientes más sanos
que los de los ensayos clínicos: son más jóvenes, tienen
menos comorbilidades y la mayoría tienen TVP en lugar
de EP (como en los ensayos clínicos). Así pues, tenemos
que ser prudentes con los resultados sobre la seguridad
en los registros del mundo real.
Dr. Patel: Una de las cuestiones clave que debemos
entender, en primer lugar, es el perfil de seguridad de los
estudios de los que disponemos y, a continuación, ver
su relación con la práctica clínica. John, en el contexto
de la FA, la seguridad es, sin lugar a dudas, de lo que
hablamos todo el tiempo y, a veces, se extiende a otras
cuestiones. ¿Qué opina sobre los datos de seguridad?
Persistencia con rivaroxabán El registro de an.coagulación no intervencionista de Dresde •  Registro no intervencionista de > 2600 pacientes con FA tratados con NACO •  Entre octubre de 2011 y abril de 2014 – 
1204 pacientes disponibles (100 %) – 
Un 39,3 % cambió desde AVK y un 60,7 % sin tratamiento previo •  Evaluados en la atención diaria mediante el análisis de Kaplan-­‐Meier de (empo hasta el primer acontecimiento •  Índice de interrupción de aproximadamente un 15 % en el primer año Nuevos con rivaroxabán De AVK a rivaroxabán 100 Función de supervivencia, % Hemos observado, a partir de los datos de registros
de los NACO para la persistencia de rivaroxabán en
pacientes con FA, que, en el seguimiento a un año,
alrededor del 20 % de los pacientes deja de tomar la
medicación.[10] Es difícil extraer y analizar los datos de
cumplimiento terapéutico de los registros, ya que se
requiere información de los pacientes que toman los
comprimidos todos los días y a una hora determinada.
Algunos registros intentan contabilizar los comprimidos,
pero así se vuelven mucho más intervencionistas y
comienzan a interferir en la calidad de los datos del
mundo real. Si interferimos en la recopilación de datos
del mundo real, no estamos obteniendo datos del
mundo real. Creemos que el cumplimiento terapéutico
no se aborda de forma óptima con un formato de
registro, a diferencia de la persistencia. En cuanto a la
persistencia, los NACO son indudablemente mejores que
la warfarina.
80 60 40 20 0 •  La persistencia general del tratamiento con rivaroxabán fue del 81,5 %, parecida a la de los pacientes que cambiaron de AVK y los pacientes sin tratamiento previo 0 120 240 360 480 600 Tiempo, d 720 Beyer-­‐Westendorf, J. et ál. Europace. 2015;17:530-­‐538. Riesgo de hemorragia grave en la TEV con NACO: ensayos clínicos •  Se dirigió un metanálisis para evaluar el riesgo de hemorragia grave con el uso de NACO con su indicación de uso –  50 ensayos, que incluyeron a 155 537 pacientes •  Análisis agrupado –  Menos hemorragias graves en comparación con los AVK –  El análisis de los NACO individuales no indicó diferencias en el riesgo de hemorragias graves con rivaroxabán, apixabán ni dabigatrán en comparación con los AVK •  Los NACO se asociaron con un número significa(vamente menor de hemorragias en la TEV o EP agudas en comparación con los AVK –  No hubo diferencias significa(vas en el tratamiento prolongado de la TEV Sardar, P. et ál. Int J Cardiol. 2015;179:279-­‐287. Dr. Camm: Creo que justo lo contrario de lo que
hemos oído sobre la TVP, ya que en los registros de
FA, en general, pedimos que se inscriba a pacientes
consecutivos. Eso significa que incluimos, por ejemplo,
a pacientes con índices de comorbilidad mucho más
elevados que en los ensayos clínicos, excepto en
comparación con los ensayos para los que un nivel
de comorbilidad alto fue un objetivo principal, por
ejemplo, el ensayo ROCKET AF.[18] En general, vemos a
pacientes más enfermos en los registros de FA que en el
consultorio. Un ejemplo son los índices de hemorragia,
que son similares al menos en algunos de estos registros.
Los registros son variables porque las definiciones varían
de uno a otro, como hemos mencionado antes. Por
ejemplo, en el registro XANTUS, en el que participé, que
es un registro de más de 6000 pacientes que iniciaron
rivaroxabán y se sometieron a un seguimiento de un
año, el índice de hemorragia mayor fue justamente
superior al 2 % y los índices de mortalidad (con un 1,9 %)
y de ictus mayor (con un 0,7 %) fueron muy bajos. En
conjunto, alrededor del 4 % de los pacientes presentó
uno de estos resultados durante el seguimiento de un
año.[19] Las cifras de mortalidad fueron muy interesantes,
ya que hubo aproximadamente un 20 % de muertes
por cáncer, algo que no se suele ver en los ensayos
clínicos; de las muertes por causas cardiovasculares, al
menos la mitad se debieron a insuficiencia cardíaca. Las
hemorragias representaron alrededor del 10 % de la
mortalidad; de esta cifra, un 5 % fueron extracraneales
y aproximadamente un 4 % fueron hemorragias
intracraneales (HIC). En total, las hemorragias
representaron más o menos el 4,5 % de las muertes.
En conclusión, algunos de los registros han sido muy
positivos y muy tranquilizadores con respecto al uso de
los nuevos anticoagulantes en el mundo real.
Dr. Patel: Creo que estoy de acuerdo con eso.
Personalmente no participé en el ensayo ROCKET AF,
pero, al observar todos los ensayos, soy consciente
de que los NACO redujeron las hemorragias mortales
y causaron menos HIC.[18, 20-22] Se han observado
índices bajos, parecidos a los de XANTUS, en un
estudio de registro de vigilancia de la seguridad
poscomercialización que dirigió el Departamento de
Defensa de Estados Unidos. Lo que nos gustaría ver en
los próximos años es una disminución del índice de
ictus, por lo menos en pacientes con FA y TEV, así como
ausencia de episodios tromboembólicos recidivantes.
Dr. Camm: De hecho, es muy importante que, al
fijarnos en los datos del mundo real, nos aseguremos
de observar las dos caras de la moneda, como usted
ha subrayado. Si solo estudiamos los índices de
hemorragia, podremos pensar que la pauta posológica
del medicamento no es la adecuada. Puede que los
médicos usen dosis bajas y, en tal caso, evidentemente
podríamos esperar un mayor índice de ictus derivado de
una administración insuficiente. A menos que veamos
las dos caras de la moneda y estemos seguros de la
pauta posológica, no podremos interpretar bien los
datos de los registros.
Registro XANTUS sobre rivaroxabán •  Estudio observacional del mundo real para inves(gar la seguridad y la eficacia de rivaroxabán en el uso clínico ru(nario en el contexto de la FA •  6784 pacientes tratados con rivaroxabán en 311 centros de Europa, Israel y Canadá •  La edad media de los pacientes fue de 71,5 años (intervalo, 19-­‐99), 41 % de mujeres, 9,4 % de insuficiencia renal (aclaramiento de la crea(nina < 50 ml/min) •  Las puntuaciones medias en CHADS2 y CHA2DS2-­‐VASc fueron de 2,0 y 3,4. Un 12,7 % de los pacientes tuvo una puntuación de CHA2DS2-­‐VASc de 0 o 1 •  La duración media del tratamiento fue de 329 días •  Tratamiento de hemorragia grave: 2,1 episodios por cada 100 años-­‐paciente •  Muerte: 1,9 casos por cada 100 años-­‐paciente •  Sufrieron un ictus: 0,7 acontecimientos por cada 100 años-­‐paciente Camm, A.J. et ál. Eur Heart J. 1 de sep(embre de 2015. [Pub. electrónica previa a la impresa] Ensayos con NACO: NACO frente a warfarina Eficacia y seguridad RE-­‐LYa N=18 113 Ictus o EG, %/año Hemorragia grave, %/año ROCKET AFb N=14 264 Ictus o EG, %/año Hemorragia grave, n/100 años-­‐
paciente ARISTOTLEc N=18 201 Ictus o EG, %/año Hemorragia grave o HLCR, %/año ENGAGE AF-­‐TIMI 48d N=21 105 Ictus o EG, %/año Hemorragia grave, %/año Dabigatrán, Dabigatrán, 110 mg 150 mg P P Warfarina 1,53 < 0,001 1,11 < 0,001 1,69 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 Rivaroxabán 1,7 Warfarina 2,2 P < 0,001 3,6 3,4 0,58 Apixabán 1,27 4,07 Warfarina 1,60 6,01 P 0,01 < 0,001 Edoxabán, 60 mg 1,57 2,75 Warfarina 1,80 3,43 P 0,08 < 0,001 a. Connolly, S. J. et ál. N Engl J Med. 2009;361:1139-­‐1151[7]; b. Patel, M.R. et ál. N Engl J Med. 2011;365:883-­‐891; c. Granger, C.B. et ál. N Engl J Med. 2011;365:981-­‐992; d. Giugliano, R.P. et ál. N Engl J Med. 2013;369:2093-­‐2104. Dr. Patel: Cierto. John, ha planteado usted una cuestión
clave. David, ¿puede hablarnos de la selección y la
reducción de la dosis? ¿Podría hacer una breve reseña
sobre la selección de la dosis de rivaroxabán y otro par
de fármacos para la TEV?
Dr. Jiménez: Existen dos enfoques principales para
el tratamiento de la TEV con NACO. Para dabigatrán
y edoxabán,[23,24] hay una fase inicial de tratamiento
anticoagulante parenteral, principalmente con HBPM,
durante los primeros 5-10 días. En el caso de rivaroxabán
y apixabán,[6,25] los pacientes pueden utilizarlos en el
momento del diagnóstico y comenzar con una dosis
de carga. Rivaroxabán se prescribe en dosis de 15 mg
dos veces al día durante las tres primeras semanas,
seguidos de 20 mg una vez al día a partir de entonces.
Con apixabán, se utilizan 10 mg dos veces al día durante
la primera semana, seguidos de 5 mg dos veces al día
a partir de entonces. Tenemos una pauta posológica
distinta para apixabán como tratamiento estándar, que
es de 2,5 mg dos veces al día. Es difícil, para quienes no
son especialistas, lidiar con todas estas dosis distintas y
enfoques diferentes para tratar a los pacientes con TEV.
Dr. Patel: Esta es una cuestión fundamental, ya que
cuesta hacer un seguimiento del punto en que se
encuentra cada paciente y de la dosis que toma, que
es a lo que suelo llamar “la confusión de la dosis”. John,
ha mencionado el grado de reducción de la dosis que
se presenta en la actualidad y lo que cree que impulsa
la reducción de la dosis. Me preocupa que los grandes
ensayos aleatorizados hayan demostrado un beneficio
clínico, pero que, al adentrarnos en el mundo real, a los
médicos les preocupen las hemorragias que observan
con frecuencia con los NACO.
Dr. Camm: El ajuste y la reducción de la dosis son
perfectamente apropiados si se siguen las instrucciones
del prospecto, ya que esto se ha investigado en los
ensayos clínicos.[26] Sin embargo, muchos médicos
comparten una inquietud subyacente: que la liberación
del anticoagulante vinculado pueda ocasionar una
hemorragia grave. Por lo tanto, hay una tendencia
natural entre los médicos a seleccionar una dosis más
baja para evitar hemorragias, sin tener en cuenta que
esto también disminuye la eficacia del tratamiento. Es
muy importante ceñirse al protocolo de reducción de
la dosis que se indica en el prospecto para los pacientes
de alto riesgo, como los que tienen insuficiencia renal
y la población de edad avanzada. Por ejemplo, con
rivaroxabán, si el aclaramiento de la creatinina es inferior
a 50 ml/min, la dosis diaria puede reducirse de 20 a
15 mg.[6] No hay otro motivo concreto por el que se
deba reducir la dosis de rivaroxabán. Con otros fármacos,
como apixabán, el paciente debe cumplir al menos 2 de
los 3 factores clínicos preestablecidos para la reducción
de la dosis: peso corporal < 60 kg, aclaramiento de
la creatinina de entre 30 ml/min y 50 ml/min y uso
concomitante de determinados inhibidores de la
glucoproteína P,[22] mientras que con edoxabán solo se
Selección del tratamiento con NACO
en la TEV •  Dos enfoques principales con los NACO para pacientes con TEV •  Dabigatrána y edoxabánb • 
• 
Fase inicial de anticoagulación parenteral durante los primeros 5 a 10
días
Posología: de acuerdo con la pauta y los factores de riesgo indicados
en la ficha técnica del fármaco de cada anticoagulante
•  Rivaroxabánc y apixabánd • 
• 
Los pacientes pueden iniciar el tratamiento en el momento del
diagnóstico con una dosis de carga
Posología: de acuerdo con la pauta y los factores de riesgo indicados
en la ficha técnica del fármaco de cada anticoagulante
a. PRADAXA® [prospecto]. Ridgefield, C.T.: Boehringer Ingelheim Pharmaceu(cals, Inc.; 2015; b. SAVAYSA® [prospecto]. Parsippany, N.J.: Daiichi Sankyo, Inc.; c. 2015; XARELTO® [prospecto]. Titusville, N.J.: Janssen Pharmaceu(cal Inc.; 2014; d. ELIQUIS® [prospecto]. Princeton, New Jersey: Bristol-­‐Myers Squibb Company and New York, New York: Pfizer Inc.; 2015. Reducción de la dosis de NACO •  La reducción de la dosis es adecuada para evitar hemorragiasa pero debe ceñirse a la ficha técnica del fármaco y no debe perjudicar al beneficio de la eficacia de la dosis completab •  Abordajes preven(vosb,c –  Mejora de la prescripción adecuada –  Iden(ficación de los factores de riesgo de hemorragia modificables –  Adaptación de la dosis de NACO según las instrucciones de la ficha técnica del fármaco –  Lidiar con una dosis olvidada –  Formación de pacientes, médicos de cabecera y profesionales sanitariosc a. Lessire, S. et ál. Biomed Res Int. 2014;2014:616405; b. Douke(s, J. et ál. Can Fam Physician. 2014; 60:989-­‐995; c. Douke(s, J. et ál. Can Fam Physician. 2014; 60:997-­‐1001. necesita 1 de los 3 factores. Esta pauta de reducción de
la dosis se lo ha puesto difícil a los médicos que atienden
a pacientes con TEV. Sorprendentemente, observamos
en los registros del mundo real que entre un 20 % y un
50 % de los pacientes tratados con NACO reciben dosis
más bajas, aunque esta cifra debería ser de entre un 5 %
y un 15 %. Está claro que existe una infra-administración
considerable.
Dr. Patel: Sí. Es algo fundamental y debemos saber
más acerca de los pacientes que necesitan reducir la
dosis. En la FA, ha definido acertadamente lo que yo
denomino “factores de fragilidad” o factores clínicos
de los pacientes “2 o 3” o “1 o 3” y el aclaramiento de
la creatinina. La vejez, el peso corporal y el sexo son
factores que pueden intervenir en el aclaramiento de
la creatinina. La cifra del 20 % es preocupante porque,
en general y en la mayoría de los ensayos, es de entre
el 5 % y el 15 %, excepto en el ROCKET AF, en el que fue
superior debido a la existencia de más comorbilidades
en los pacientes del estudio.[18] En consecuencia, los
médicos solo deberían reducir la dosis de tratamiento en
pacientes con muchas comorbilidades. Esta reducción
de la dosis implica riesgo de ictus, tal vez no de
inmediato, pero sí posteriormente. ¿Cómo instruimos a
la comunidad? ¿Cómo comunicamos el mensaje de que
la reducción de la dosis es adecuada solo para pacientes
débiles y con disfunción renal, pero sin poner en riesgo
el beneficio de la eficacia del tratamiento? A esto se le
ha denominado “paradoja riesgo-tratamiento”: a medida
que el paciente empeora, se utiliza menos cantidad de
un medicamento que, en realidad, puede tener más
efecto. ¿Cómo se aborda esta paradoja?
Dr. Camm: Es una cuestión de educación, ¿no?
Debemos explicar a los médicos, en general, que si la
dosis se reduce más de lo que se indica en el prospecto,
los pacientes no obtendrán toda la eficacia terapéutica
del fármaco. Los ensayos clínicos arrojaron muy
buenos resultados y se dirigieron con la dosis correcta
y utilizando estrategias correctas de reducción de la
dosis. Debemos tener un motivo muy especial para
no seguir el prospecto. Hay situaciones en las que los
pacientes no son óptimos para el protocolo posológico
del ensayo clínico y a los médicos les preocupan muy
especialmente por un motivo u otro. Es posible, por
ejemplo, reducir la dosis en pacientes de edad avanzada
que toman varios fármacos que podrían interferir en la
eliminación hepática del fármaco de tratamiento. Hay
casos especiales y no son poco frecuentes, pero para
muchos pacientes, no hay un motivo claro por el que se
deba reducir la dosis. Debemos transmitir el mensaje de
que hay que ceñirse al prospecto.
Dr. Patel: Exacto. Estoy de acuerdo en que ninguno de
estos fármacos debe utilizarse en casos de nefropatía
de tipo terminal, como se ve con frecuencia. Aún
necesitamos ampliar la información. Fijemos nuestra
atención en los últimos minutos en cómo tratamos a los
pacientes que empiezan a tener episodios hemorrágicos.
David, en el caso de la TEV, ¿ha visto a pacientes recién
diagnosticados a los que se trate con NACO y que
luego empiecen a tener un problema hemorrágico o
a pacientes que reciban NACO y acudan al consultorio
con un episodio hemorrágico? ¿Cómo nos ocupamos de
estos pacientes?
Dr. Jiménez: En realidad, no disponemos de muchos
datos de la práctica clínica, al menos en el ámbito de
la TEV. No obstante, debo decir que, en mi práctica
clínica, no es tan habitual que estos pacientes tengan
hemorragias mientras reciben NACO. Vemos los mismos
resultados que en los ensayos clínicos. El riesgo de
hemorragia es menor en los pacientes tratados con
NACO que en los que toman warfarina. Normalmente
seguimos el procedimiento que utilizábamos con los
AVK en casos de hemorragias menores: interrumpimos
la dosis y tomamos medidas locales para detener la
hemorragia. En los casos de hemorragia mayor asociada
al tratamiento con NACO, que son infrecuentes,
utilizamos el concentrado complejo de protrombina
(CCP) para hacer frente a las hemorragias.
Dr. Patel: ¿Y en caso de hemorragia grave? ¿Qué
estrategia sigue con los pacientes que reciben estos
fármacos y tienen episodios hemorrágicos significativos?
Dr. Camm: Si se produce un episodio hemorrágico
significativo, seguimos los procedimientos básicos.
Interrumpimos el fármaco, comprobamos que no
haya un foco hemorrágico que pueda tratarse con
cirugía o presión y, después, pensamos en las medidas
específicas que vamos a probar para controlar la
hemorragia. Realizamos transfusiones de sangre para
restablecer la cantidad de sangre que se ha perdido y
luego tratamos de detener el sangrado. Si se producen
daños importantes (por ejemplo, en un incidente
traumático), no es pertinente utilizar un fármaco
antagonista, ya que el paciente va a seguir sangrando,
por lo que se debe efectuar un abordaje quirúrgico
para detener la hemorragia.[27] Pueden usarse diversos
factores de coagulación y CCP en algunas hemorragias
graves, aparte de los antagonistas específicos que
estén disponibles. Se están estudiando varios fármacos
antagonistas específicos de reciente desarrollo. La
FDA ha aprobado uno de ellos y a este le seguirán los
demás.[28] Una vez que contemos con estos fármacos,
seremos capaces de controlar las hemorragias de una
forma mucho más eficaz que la actual en los pacientes
que toman AVK. También hay que señalar que no
disponemos de fármacos antagonistas específicos
que puedan contrarrestar de inmediato el estado de
anticoagulación de los pacientes tratados con AVK.
Dr. Patel: Me parece un excelente resumen. Hemos
repasado los datos de ensayos clínicos, los datos del
mundo real y la gestión práctica, desde la reducción de
la dosis hasta la selección de la dosis. Hablemos ahora de
lo que sucederá en los próximos cinco años. Llevamos
de 5 a 8 años utilizando estos nuevos fármacos. ¿Qué
debemos ver? ¿Vamos a usar lo que tenemos como
tratamiento conocido? Si me hubieran preguntado hace
10 años si algo superaría a la warfarina, no habría estado
seguro. La warfarina es un tratamiento muy conocido
con más de 50 años de práctica clínica y nunca ha
perdido en un ensayo clínico. Todos estaban casados
con ella. Sin embargo, actualmente, disponemos de
una gran selección. Parece que los pacientes lo están
consiguiendo y que los médicos estamos mejorando
sus resultados. ¿Qué debemos ver en el ámbito de la
TEV para afirmar que se pasa al siguiente nivel con estos
fármacos, a fin de ofrecer una mejor asistencia a los
pacientes?
Dr. Jiménez: Creo que la historia es bastante similar a la
que sucedió con la HBPM hace algunas décadas, cuando
los médicos dudaban de la sustitución de la heparina
no fraccionada por la HBPM. En mi opinión, contamos
con datos muy buenos derivados de los ensayos clínicos
aleatorizados. Necesitamos datos buenos derivados
de los registros del mundo real, pero, en mi opinión, lo
más importante es convencer a los facultativos de que
disponemos de datos muy buenos que respaldan la
eficacia y la seguridad del uso de los NACO en pacientes
con TEV. Espero que, en un futuro próximo, la mayoría
de los pacientes con TVP y un elevado porcentaje de
los pacientes con EP reciban un tratamiento con NACO,
sobre todo los que padecen EP de riesgo intermedio a
alto.
Dr. Patel: Sí. Creo que es increíble y, como acaba de
mencionar, lo que vamos a hacer en los próximos 5
años es cambiar la práctica, hacer que los médicos
interioricen lo que ahora sabemos con respecto a la
eficacia terapéutica de los NACO. John, ¿cuál es su
opinión en el caso de la FA?
Dr. Camm: En el caso de la FA, hay muchas partes
del mundo en las que todavía no se utilizan estos
fármacos y esto se debe, en gran parte, a las restricciones
económicas a las que se enfrentan los médicos. La
verdad es que se está investigando el impacto de los
costes, porque no se trata solo del precio del tratamiento
en curso, sino también de los gastos derivados de
cambiar de inmediato un tratamiento barato (AVK) por
uno más caro en un gran número de pacientes. Creemos
que esto se resolverá cuando los NACO se abaraten un
poco y los facultativos comiencen a usar los fármacos
con mayor confianza. Cabe mencionar que muchos
médicos están confundidos debido a la multitud de
tipos de NACO que se ofrecen en la actualidad y a que
no recuerdan cómo utilizar concretamente cada uno
de ellos. Por eso, existe una necesidad clara de fijar
un programa educativo sólido y claro que se ponga
Resumen •  Los NACO son seguros y superiores a la warfarina en el abordaje de pacientes con FA o TEV –  Presentan ventajas prác(cas en comparación con los an(coagulantes parenterales en el contexto de la TEV •  Necesidad innata de programas educa(vos para usar adecuadamente cada fármaco; selección de la dosis y reducción de la dosis •  Los datos del mundo real confirman los datos de los ensayos clínicos, pero proporcionan una información más precisa con respecto a la eficacia y la seguridad •  Los índices de persistencia y de cumplimiento terapéu(co con los NACO son ligeramente superiores a las de la warfarina •  Los episodios hemorrágicos con los NACO se pueden controlar con CCP, an~dotos disponibles, presión manual o cirugía, pero se recomienda encarecidamente u(lizar abordajes preven(vos en marcha de forma óptima para dar a los médicos
confianza que necesitan para usar estos medicamentos.
Tendremos que cubrir lagunas informativas en una
serie de ámbitos, como la cardioversión, la ablación y
los episodios cortos de FA. Toda esta información será
de gran utilidad para empezar a buscar nuevos modos
de utilizar los nuevos anticoagulantes, como el método
del “comprimido en el bolsillo”, que se basa en que la
FA está involucrada en la aparición de complicaciones
trombóticas. Si detectamos FA, podemos administrar
uno de los NACO durante un breve período de tiempo,
proteger al paciente de un segundo ictus en el
momento más vulnerable y, a continuación, interrumpir
el anticoagulante para disminuir el riesgo de hemorragia.
Todo esto se está investigando actualmente y vemos
cambios considerables en la práctica en la FA.
Dr. Patel: Me parece un resumen estupendo y creo
que lo que habéis destacado es que se va a producir
un cambio en el sistema por el que se reducirá la
interacción médico-paciente y será el sistema sanitario
quien diga de qué modo tratamos al paciente.
Muchísimas gracias. Me gustaría darles las gracias a los
dos, David y John, por este maravilloso programa.
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Abreviaturas
AHA = Asociación Estadounidense del Corazón
ATRIA = anticoagulación y factores de riesgo en la fibrilación auricular
AVK = antagonista de la vitamina K
CCP = concentrado complejo de protrombina
CHA2DS2-VASc = insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción ventricular izquierda, hipertensión, edad ≥ 75 [doble], diabetes, ictus
[doble] -- enfermedad vascular, edad 65-74 y categoría de sexo [mujer]
CHADS2 = insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus
CIN = cociente internacional normalizado
EP = embolia pulmonar
FA = fibrilación auricular
FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
HBPM = heparina de bajo peso molecular
HIC = hemorragia intracraneal
i.v. = intravenoso
NACO = anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K
ROCKET AF = rivaroxabán una vez al día para la inhibición oral directa del factor Xa frente al antagonismo de la vitamina K para la
prevención de accidentes cerebrovasculares y la embolia en la fibrilación auricular
TEV = tromboembolia venosa
TVP = flebotrombosis profunda
Cláusula de exención de responsabilidad
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La actividad educativa presentada más arriba puede incluir situaciones simuladas basadas en casos. Los pacientes que se describen en
esas situaciones son ficticios y no se pretende establecer ni se debe inferir ninguna relación con pacientes reales.
El material aquí presentado no refleja necesariamente las opiniones de Medscape, LLC ni de las empresas que patrocinan los
programas educativos en medscape.org. Estos materiales pueden comentar productos terapéuticos que no han sido aprobados por
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cualquiera de los productos terapéuticos que aquí se comentan, se debe consultar a un profesional de la salud cualificado. Los lectores
deben verificar toda la información y los datos antes de tratar a pacientes o aplicar alguno de los tratamientos que se describen en esta
actividad educativa.
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