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Tratamiento de la enfermedad tromboembólica:
necesidad de múltiples perspectivas
http://www.medscape.org/viewarticle/848516
El Dr. Jeffrey Weitz entrevista a un grupo internacional de expertos sobre el
uso de los NACO en la práctica clínica.
Dr. Jeffrey I. Weitz: Hola. Soy Jeff Weitz,
profesor de Bioquímica Médica en la
Universidad McMaster de Hamilton, Ontario.
Quiero darles la bienvenida a esta serie
de entrevistas titulada “Tratamiento de la
enfermedad tromboembólica: necesidad de
múltiples perspectivas”.
Hoy me acompaña en el congreso de la
Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia de Toronto (Ontario, Canadá)
Alex Spyropoulos, director de la Unidad de
Anticoagulación y profesor de Medicina en la
Facultad de Medicina Hofstra North Shore-LIJ
de Hempstead, Nueva York. Bienvenido, Alex.
Dr. Alex C. Spyropoulos: Gracias por
invitarme, Jeff.
Dr. Weitz: Alex, los anticoagulantes orales sin
antagonistas de la vitamina K (NACO) se ven
cada vez más en la práctica clínica diaria. ¿De
qué forma simplifican estos NACO la gestión
perioperatoria de los pacientes que se someten
a intervenciones programadas?
Dr. Spyropoulos: Una de las principales
ventajas de los NACO está en los entornos
perioperatorios. Como bien sabes, estos
medicamentos son de acción rápida y
alcanzan la compensación con bastante
facilidad,[1] por lo que son ideales para el
uso en entornos perioperatorios en materia
de estrategia anticoagulante. Simplemente
debemos interrumpirlos, suspender su uso
muy poco antes de la intervención y, en
función del riesgo de hemorragia quirúrgica,
reiniciar los fármacos. En unas tres horas,
volveremos a contar con el efecto máximo del
anticoagulante.
Dr. Weitz: Si estamos preparando a un
paciente para una intervención programada,
¿cuánto tiempo antes de la intervención
debemos interrumpir el medicamento? ¿Esta
estrategia funciona de verdad? ¿Hemos
aprendido algo acerca de esos enfoques en
este congreso?
Dr. Spyropoulos: En primer lugar, debemos
pensar en el riesgo de hemorragia quirúrgica.
¿Se trata de una intervención de bajo o
alto riesgo de hemorragia? En segundo
lugar, debemos pensar en la función renal
del paciente. Como sabemos, los NACO,
especialmente dabigatrán, son más sensibles
a la función renal de los pacientes que otros
fármacos.[1]
Farmacología de los NACO Enzima diana Tmáx., h Dabigatrán etexilato Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa 2-­‐4 1-­‐4 1-­‐2 12 9-­‐11 2 5-­‐9 (jóvenes); t½ de eliminación, h 12-­‐17 Depuración no renal/renal de la dosis adsorbida, % 20/80 65/35* 73/27 50/50 Dos veces al día Una vez al día Dos veces al día Una vez Dosis 11-­‐13 (ancianos) al día *33 % adicional depurado por vía renal después de la degradación metabólica al medicamento inac9vo. Heidbuchel, H. et ál. Europace. 2013;15:625-­‐651.[1] ; Savaysa™ PI 2015.[28] Para la mayor parte de las intervenciones
de bajo riesgo de hemorragia, dejamos un
leve efecto anticoagulante, admitimos que
transcurran de 2 a 3 semividas de los NACO, lo
que implica que, para la gran mayoría de estas
intervenciones de bajo riesgo de hemorragia,
podemos suspender los NACO entre 1 y 2 días
antes de la intervención.
Por otro lado, para las intervenciones de
alto riesgo de hemorragia, debemos dejar
transcurrir 5 semividas completas, para que
no quede ningún efecto anticoagulante.
Normalmente añadimos un día a cada uno de
esos paradigmas, de 2 a 3 días de suspensión
aproximadamente, antes de una intervención
de alto riesgo de hemorragia; si esos pacientes
tienen insuficiencia renal moderada, añadimos
otro día.
Dr. Weitz: Eso nos indica qué hacer antes de la
intervención. ¿Qué hacemos con un paciente
que se ha sometido a una intervención de alto
riesgo de hemorragia y que también tiene
un riesgo de moderado a alto de accidente
cerebrovascular? Por ejemplo, un paciente
con fibrilación auricular (FA). ¿Qué hacemos
después de la intervención, si vamos a retomar
los NACO con ese paciente?
Dr. Spyropoulos: Eso es muy interesante,
porque en toda gestión perioperatoria hay
dos fases. Lo que hemos aprendido acerca
de la anticoagulación perioperatoria es que
la hemorragia realmente se produce en el
período posoperatorio. En intervenciones
de alto riesgo de hemorragia, sabemos que,
si comenzamos con los NACO poco tiempo
antes de la intervención (por ejemplo, menos
de 24 horas antes), tendremos una señal de
hemorragia. Para las intervenciones de alto
riesgo de hemorragia, debemos esperar
de 48 a 72 horas antes de retomar las dosis
terapéuticas de los NACO.
Lo que podemos hacer, especialmente en
las intervenciones que implican un riesgo
de trombosis venosa profunda (TVP), es
administrar dosis profilácticas de NACO
durante el período intermedio. Si el paciente
no puede tolerar un medicamento oral,
siempre podemos administrarle dosis
profilácticas parenterales de heparina, ya sea
heparina no fraccionada o heparina de bajo
peso molecular (HBPM). Una vez transcurrido
ese período de riesgo de hemorragia,
generalmente de 72 horas, podemos iniciar la
dosis completa del NACO.
Dr. Weitz: El motivo por el que estamos tan
preocupados acerca de iniciar los NACO
muy poco después de la intervención es
porque, como dijiste, son de acción rápida.
Si los administramos en dosis terapéuticas,
lograremos un efecto anticoagulante completo
en unas pocas horas.
Dr. Spyropoulos: Totalmente. Entonces, el
perfil farmacocinético de la mayoría de los
NACO imita al de los fármacos parenterales
estándar, como la HBPM.
Dr. Weitz: ¿Es necesario puentear con un
anticoagulante parenteral en un paciente que
toma un NACO antes de la intervención?
Dr. Spyropoulos: Jeff, ese es un tema muy
interesante. Para mí, “puente” es una mala
palabra en lo que atañe a los NACO.
Una de las cosas más importantes que he
aprendido en este congreso es que el uso
de un tratamiento de puenteo en dosis
terapéuticas con una heparina, una HNF e
incluso una HBPM, aumentará casi tres veces
el riesgo de hemorragia grave en el período
posoperatorio y no ofrece absolutamente
ninguna ventaja sobre la reducción del riesgo
inmediato de accidente cerebrovascular
o embolia generalizada en el período
posoperatorio.[2]
Dr. Weitz: ¿La semivida de la HBPM que
usábamos para el puenteo preoperatorio no es
similar a la semivida del NACO en primer lugar?
Dr. Spyropoulos: Totalmente. Desde una
perspectiva farmacocinética, estos fármacos
tienen perfiles muy similares: la HBPM y los
NACO como fármacos de puenteo. En realidad,
no tiene sentido utilizar un fármaco de
puenteo en lugar de otro.
Asimismo, ahora contamos con datos muy
interesantes.
Se trata de un estudio secundario de la base
de datos RE-LY,[3] que fue un gran ensayo de
fase 3 con dabigatrán en pacientes con FA;
debemos recordar que fue un ensayo sin
enmascaramiento. Entre el 15 % y el 17 % de
los pacientes de los dos grupos de dabigatrán
se sometieron a un tratamiento de puenteo
con heparina en el período perioperatorio.
Se arrojaron los mismos resultados que en el
estudio BRIDGE:[2] un riesgo de hemorragia
tres veces mayor y ninguna reducción
del riesgo con respecto a los accidentes
cerebrovasculares, embolias generalizadas o
cualquier tipo de tromboembolia. En entornos
perioperatorios, deben evitarse las estrategias
de puenteo, especialmente con los NACO.
Dr. Weitz: Me suena a que los NACO agilizan la
gestión perioperatoria en comparación con los
AVK, como la warfarina.
Dr. Spyropoulos: Totalmente. Yo abrí uno
de los primeros consultorios de puenteo en
Estados Unidos y como tal, puedo decirte
que la suspensión de la warfarina 5 días antes
de la intervención, el inicio del tratamiento
de puenteo y, a continuación, el reinicio de
la warfarina y el reinicio del tratamiento de
puenteo era una tarea muy compleja y requería
protocolos complejos y detallados. Ahora hemos
perfeccionado y simplificado este procedimiento
con los NACO. Como ya he mencionado,
simplemente interrumpimos el NACO, en
función del riesgo de hemorragia quirúrgica y
de la función renal del paciente, y retomamos el
NACO después de la intervención. Esto nos ha
facilitado mucho la vida.
Dr. Weitz: Gracias, Alex.
Dr. Weitz: Acabamos de analizar el abordaje de
los pacientes que toman anticoagulantes y se
van a someter a una intervención programada.
Ahora, hablaremos sobre lo que debemos
hacer por quienes necesitan una intervención
de urgencia y también sobre el abordaje de
hemorragias importantes en pacientes que
toman NACO.
Me acompaña Mark Crowther, profesor y
director del Departamento de Anatomía
Patológica y Medicina Molecular de la
Universidad McMaster de Hamilton, Ontario.
Mark, primero hablaremos acerca de los
pacientes que toman NACO y que requieren
una intervención de urgencia. ¿Qué hacemos y
qué haremos cuando tengamos el antagonista
específico?
Dr. Mark A. Crowther: Excelente pregunta,
Jeff. Cuando un paciente requiere una
intervención de urgencia, debemos hablar
con el cirujano y confirmar que la intervención
debe realizarse de inmediato. Muchas veces,
la intervención puede posponerse entre 6
y 12 horas. Cuanto más podamos posponer
la intervención con estos fármacos, que
tienen una semivida corta, menor efecto
anticoagulante habrá cuando el paciente
ingrese en el quirófano.
Si el paciente realmente necesita la
intervención de inmediato y no hay antídotos,
el paciente deberá ingresar al quirófano y
el cirujano deberá estar preparado para la
posibilidad de que haya una hemorragia más
grave de la que podría producirse en cualquier
otro momento.
Recuerda que las hemorragias son muy
poco frecuentes y que muchos pacientes
anticoagulados ingresan al quirófano de
inmediato. Las intervenciones quirúrgicas
vasculares generalmente se practican
en pacientes que toman entre 1 y 3
anticoagulantes; siempre que la técnica
quirúrgica sea muy precisa, la hemorragia es
relativamente poco frecuente. Sin embargo, el
cirujano debe estar al tanto de la posibilidad de
hemorragia y debemos asegurarnos de contar
con estrategias de reanimación en caso de
necesitarlas. La disponibilidad de antagonistas
específicos o antídotos facilita mucho esta
tarea.
El paciente podrá tener que ingresar en el
quirófano, pero tendrá que analizar, de igual
modo, la urgencia real de la intervención.
Si la intervención es realmente urgente, yo
recomendaría administrar el antídoto de
inmediato antes de la intervención. La buena
noticia es que los antídotos o antagonistas
específicos que se están estudiando en la
actualidad se administran en dosis fijas, en
función del tiempo transcurrido desde la
toma del medicamento y de la naturaleza del
medicamento. Además, no requieren ningún
tipo de control. Si administramos el antagonista,
el paciente debería poder ingresar de inmediato
en el quirófano.
Dr. Weitz: Sin embargo, incluso si tuviéramos
antagonistas específicos, ¿deberíamos intentar
posponer la intervención algunas horas para
asegurarnos de que la concentración del
NACO haya disminuido o considera que no
debemos pedirle al cirujano que posponga la
intervención porque podemos revertir el efecto
(del anticoagulante)?
Dr. Crowther: Excelente pregunta. Si estos
medicamentos estuvieran disponibles en
todas partes y fueran económicos, podríamos
probablemente administrarlos al paciente
y enviarlo directamente al quirófano. La
realidad es que estos medicamentos son
bastante caros y pueden tener toxicidades.
No hay medicamentos similares. Lo mejor que
podemos hacer es no utilizarlos o quizá reducir
la dosis tras esperar algunas horas.
Dr. Weitz: Pasemos de la cirugía de urgencia
al tratamiento de la hemorragia grave. ¿Qué
hacemos ahora? ¿Y qué haremos cuando
contemos con antagonistas?
Dr. Crowther: En la actualidad, cuando una
persona ingresa en Urgencias o en la Unidad
de Cuidados Intensivos con una hemorragia
grave con riesgo de muerte, una hemorragia
intracerebral o una hemorragia gastrointestinal
superior o inferior masiva con hipotensión, lo
primero que debemos hacer es reanimarla.
Debemos prestar atención a aspectos como las
vías respiratorias, la respiración, la circulación,
el acceso intravenoso, la monitorización
cardíaca, la hipotermia, la hipocalcemia y
la transfusión de hemoderivados según lo
indicado, a fin de corregir las deficiencias
atribuibles a la hemorragia. Para ello debe
tenerse mucha cautela. Si tenemos un
antídoto, lo administramos, pero no contamos con
antídotos en la actualidad. Existen tratamientos
complementarios para quienes toman dabigatrán:
la diálisis se contempla en algunas instituciones,
pero los pacientes deben exponerse a esta
de forma prolongada. No es una intervención
excelente, pero existe en algunos centros.[4]
Existen fármacos prohemostáticos no específicos
que podríamos contemplar, tales como la
vasopresina l-desamino-8-D-arginina, el ácido
tranexámico o el ácido aminocaproico. Dichos
fármacos sí pueden administrarse. No sabemos
si son eficaces, pero es poco probable que sean
perjudiciales en este contexto y probablemente
deban considerarse. Las estrategias de reemplazo
de factores - el concentrado complejo de
protrombina (CCP) o un CCP activado, una
actividad que excluya al inhibidor del factor VIII
para el CCP activado, un CCP del factor 4 o un
CCP para el factor 3 para el reemplazo del CCP podrían contemplarse en aquellos pacientes que
verdaderamente presenten una hemorragia con
riesgo de muerte. Sin embargo, es importante
recordar que, si optamos por estos productos,
existen 3 condiciones.
En primer lugar, no sabemos si son eficaces. Su uso
es bastante amplio, pero no contamos con hechos
indicativos con respecto a la eficacia. En segundo
lugar, se asocian con el riesgo de tromboembolia.
Podríamos optar por utilizarlos con pacientes en
quienes el riesgo de hemorragia supera el riesgo
de complicaciones tromboembólicas. En tercer
lugar, son caros y su disponibilidad es limitada.
Debemos ser muy precavidos al elegir a los
pacientes que se expondrán a estas intervenciones
posiblemente tóxicas y costosas.
Dr. Weitz: Supongamos que tenemos
antagonistas específicos. Quizá idarucizumab
para dabigatrán y andexanet para los
inhibidores orales del factor Xa. ¿La decisión de
utilizarlos sería menos probable actualmente
debido a su disponibilidad?
Dr. Crowther: Excelente pregunta. La decisión
se basaría en la presentación del paciente: si se
tratara de una persona joven con hemorragia
intracerebral y contáramos con estos fármacos,
los utilizaríamos. Serían costosos y habría
limitaciones en cuanto al acceso; por lo tanto,
debemos reflexionar en cuanto a si queremos
utilizarlos si disminuye la gravedad de la
hemorragia.
En algunos centros, puede retrasarse el
proceso de aprobación. Estos fármacos se
utilizan de forma selectiva. Sin embargo, tienen
el potencial de revertir de inmediato el efecto
anticoagulante. Lo importante es que esto no
significa que podamos ignorar las medidas de
reanimación estándar. Deben verificarse las
vías respiratorias, junto con la respiración, la
circulación y demás. No nos olvidemos de eso.
El antídoto solamente corregirá la coagulopatía
generada por el medicamento. No surtirá
ningún efecto sobre la lesión hemorrágica
subyacente.
Dr. Weitz: Gracias, Mark. Vivimos momentos
apasionantes gracias a la disponibilidad de
estas nuevas estrategias de reversión, que
revolucionarán la forma en la que tratamos
a los pacientes que requieren cirugías de
urgencia o que presentan hemorragias graves
derivadas del uso de NACO. Muchas gracias.
Dr. Weitz: Bienvenidos. Ahora me acompaña
Jan Beyer-Westendorf, desde Dresde,
Alemania. Jan, todos conocemos los ensayos
clínicos de fase 3, tanto sobre la FA como sobre
la tromboembolia venosa (TEV), que comparan
los NACO con el tratamiento convencional.[7-10]
Estos nos indican la eficacia y la seguridad
de estos fármacos, en un entorno clínico, en
una población de pacientes muy selectiva.
¿Qué nos dicen los datos reales acerca de la
eficacia de los NACO, ahora que se utilizan de
forma generalizada, tanto para la prevención
de accidentes cerebrovasculares en casos de
FA como para el tratamiento de la TEV? Sé
que participas en los registros. Cuéntame qué
piensas acerca de los datos reales y de cómo
nos ayudan a tratar a los pacientes.
Dr. Jan Beyer-Westendorf: Jeff, creo que esa
es una excelente pregunta porque se refiere
a los ensayos clínicos, que constituyen un
entorno artificial debido a que seleccionamos
pacientes según criterios de inclusión y
exclusión. En una situación de atención
cotidiana, debemos tratar a todos los que
llegan. No podemos seleccionar pacientes
y excluirlos del tratamiento si tienen una
enfermedad que debe tratarse. Los datos nos
indican que, aproximadamente, 1 de cada 4 o
5 pacientes con una determinada enfermedad
no resultan elegibles para participar en un
ensayo, pero deben tratarse de todas formas.
Esto se refiere a las comorbilidades, a pacientes
con un peso corporal extremo (muy bajo o
muy alto). Esos pacientes generalmente no
cuentan con buena representación en los datos
de ensayos clínicos. Debemos asegurarnos de
observar los resultados de los pacientes que se
tratan en la atención cotidiana.
Hasta el momento, la buena noticia es que,
si observamos los datos de los registros de
Norteamérica, Escandinavia, Europa Occidental
y Alemania, existe una coherencia con respecto
a que la tasa de accidentes cerebrovasculares
con estos NACO es aproximadamente de entre
un 2,5 % y un 3 %; esta cifra no es excelente,
pero sí es lo que se espera en este tipo de
población de alto riesgo con comorbilidades
graves.
Dr. Weitz: ¿El registro de Dresde observa
solamente a pacientes que toman NACO o
también a quienes toman AVK?[11]
Dr. Beyer-Westendorf: Otra muy buena
pregunta. Originalmente, planeábamos incluir
a pacientes a los que se tratara con NACO. Sin
embargo, 18 meses después de la inclusión,
nos preguntamos qué pacientes podrían
estar aún recibiendo tratamiento con un AVK.
Preguntamos a los médicos que habían inscrito
activamente a pacientes en las cohortes de
NACO durante los 18 meses previos, que
tuvieran experiencia práctica en el uso de NACO,
qué pacientes recibían aún AVK y qué pacientes
comenzaban a tratarse con AVK.[11]
Descubrimos que los pacientes de las cohortes
de AVK tenían bajo riesgo de accidentes
cerebrovasculares y hemorragia; su puntuación
de HAS-BLED era significativamente inferior, lo
que indica que existe un proceso de selección
en la mente de los médicos tratantes. Si los
pacientes tuvieran un alto riesgo de accidente
cerebrovascular o hemorragia, serían más
propensos a recibir un NACO. Por ejemplo, sería el
caso de pacientes con antecedentes de accidente
cerebrovascular o AIT durante el tratamiento
con AVK. El resto de los pacientes de bajo riesgo,
pacientes estables, siguen tratándose con AVK.
Dr. Weitz: Algunos de los registros que aceptan
a todos los pacientes con FA demuestran que
aún existe un uso deficiente del tratamiento
anticoagulante y un uso de antiagregantes
plaquetarios, de aspirina e incluso de aspirina
y clopidogrel en algunos casos. ¿Qué debemos
hacer para cambiar eso?
Dr. Beyer-Westendorf: Debemos asegurarnos
de que los médicos comprendan el motivo
por el que utilizar antiagregantes plaquetarios,
especialmente en pacientes con FA, en el pasado,
suponía un temor o la inviabilidad de que estos
pacientes recibieran AVK.
Se trata básicamente de una cuestión de
seguridad con respecto a los NACO, que tienen
un margen de seguridad mucho más amplio y
son más fáciles de usar en manos de médicos y
también de pacientes. El riesgo de hemorragia
grave o incluso de hemorragia mortal es
considerablemente menor. Por lo tanto, no es
lógico tratar a un paciente con antiagregantes
plaquetarios en función de la seguridad, ya
que perderíamos la eficacia de la prevención
de accidentes cerebrovasculares. La respuesta
breve es que, si nos preocupa la seguridad, el
camino que debemos seguir no es el de los
antiagregantes plaquetarios, sino el de los
NACO.
Dr. Weitz: No solo la seguridad, sino también la
eficacia.
Dr. Beyer-Westendorf: Por supuesto.
Dr. Weitz: Sabemos que los anticoagulantes
son mucho más eficaces que la aspirina.
Dr. Beyer-Westendorf: Los antiagregantes
plaquetarios sí, pero los AVK no. En lo que
atañe a la eficacia, también podríamos utilizar
AVK, ya que no hay una gran diferencia. La
cuestión real detrás de la elección de un
antiagregante plaquetario es la inquietud con
respecto a la seguridad.
Dr. Weitz: Los datos reales coinciden con los
datos de los ensayos clínicos, ¿cómo modifica
esto tu percepción del uso de los NACO en
todos los pacientes? Antes, solo contábamos
con datos para la población de pacientes
selectos que ingresa a los ensayos. ¿Cómo te
sientes ahora que se ha trasladado el uso de
estos fármacos a la población general?
Dr. Beyer-Westendorf: Muchos médicos
han comprendido que los NACO ofrecen
un beneficio práctico. Son más fáciles de
usar, el paciente comienza el tratamiento y
recibe protección plena frente a accidentes
cerebrovasculares a las pocas horas de tomar
el primer comprimido. Esa es una ventaja
importante. Otra ventaja importante es la
seguridad: existe un resultado coherente en los
hechos indicativos reales.
Sabemos que, en el entorno de un ensayo
clínico, la incidencia de hemorragias graves es
de entre un 1,5 % y un 2,5 % aproximadamente
para los AVK e incluso menor en algunos
ensayos. Si observamos los entornos reales,
la tasa de hemorragias graves para los AVK es
con seguridad de entre un 4 % y un 6 %. Los
hechos indicativos reales sobre los NACO no
dan fe de ello. En los ensayos clínicos, la tasa de
hemorragia grave es de entre un 2 % y un 3 %
con los NACO; en entornos reales es de entre
un 2 % y un 3 %.
Dr. Weitz: Esta es la última pregunta que
tengo para ti. ¿Qué me puedes decir sobre la
persistencia o el cumplimiento del tratamiento
con NACO frente a AVK?
Dr. Beyer-Westendorf: Excelente pregunta. Un
medicamento solo puede prevenir accidentes
cerebrovasculares si se toma continuamente
durante un largo tiempo. A partir de la era
de los AVK y del tratamiento cotidiano,
sabemos que aproximadamente el 30 % de los
pacientes que comienzan a tomar warfarina o
AVK, en general, interrumpen el tratamiento
durante el primer año.[12] Con los datos sobre
los NACO que tenemos hasta el momento,
el cumplimiento parece ser mejor con los
inhibidores del factor Xa, que cuenta con una
tasa de interrupción de aproximadamente
15 % durante el primer año. Aún se puede
mejorar, pero, sin duda, es mucho mejor que el
cumplimiento de los AVK.
Dr. Weitz: Muchas gracias, Jan. Creo
que estamos en una nueva era para la
anticoagulación.
Dr. Beyer-Westendorf: Estoy de acuerdo.
Gracias.
Dr. Weitz: Quiero darle la bienvenida a Rupert
Bauersachs a nuestro programa. Rupert es
profesor de Medicina Interna y director de
Medicina Vascular en Darmstadt, Alemania.
Bienvenido, Rupert.
Me gustaría hablarles sobre el uso de los
NACO para prevenir trombosis con relación
oncológica. ¿Cuáles son los retos concretos
derivados de tratar a pacientes con TEV con
relación oncológica frente a pacientes con TEV
y sin cáncer?
Dr. Rupert M. Bauersachs: En pacientes sin
cáncer, sabemos que la anticoagulación es
muy eficaz y segura. Sin embargo, debido a
numerosos estudios, sabemos que este no es
necesariamente el caso en pacientes de cáncer
con TEV.
Por ejemplo, el estudio de referencia de
Prandoni publicado en 2002[13] demostró
que el riesgo de recidiva, a pesar de la
anticoagulación, era el doble en pacientes con
cáncer y TEV. Al mismo tiempo, los pacientes
oncológicos tratados con anticoagulación
tuvieron un riesgo doble de sufrir hemorragias.
Estamos haciendo frente al problema de
que la anticoagulación no es tan eficaz, y es
menos segura, en pacientes con cáncer que en
pacientes sin cáncer.
Dr. Weitz: Los pacientes con cáncer presentan
un alto riesgo de recidiva y un mayor riesgo de
hemorragia. Sin embargo, ¿su anticoagulación
era con AVK?
Dr. Bauersachs: Exactamente.
Dr. Weitz: Ahora contamos con los NACO. ¿Qué
hemos aprendido acerca de los pacientes con
cáncer y trombosis en los ensayos de fase 3
que comparan los NACO con el tratamiento
de anticoagulación convencional en pacientes
con TEV aguda?
Dr. Bauersachs: Se trata de ensayos de fase
3 muy importantes, pero el porcentaje de
pacientes con cáncer activo en esos estudios
fue bajo. No obstante, los pacientes a los
que se incluyó en los estudios dieron buenos
resultados. Tuvieron un riesgo similar de
recidiva y un riesgo similar de hemorragia.
Sin embargo, el porcentaje de pacientes con
cáncer activo era bajo.
Dr. Weitz: Hubo aproximadamente 27 000
pacientes en esos estudios. ¿Cuántos pacientes
tenían cáncer?
Dr. Bauersachs: Existen varios metanálisis
relativos a la cuestión de la TEV en pacientes
con cáncer; si los combinamos, hubo
aproximadamente 1 000 pacientes.[22]
Dr. Weitz: Es decir, ¿1 000 de cada 27 000?
Dr. Bauersachs: Exactamente.
Dr. Weitz: Y el comparador en esos ensayos
fue principalmente el AVK. ¿Qué utilizas
ahora como tratamiento de preferencia
para pacientes con trombosis con relación
oncológica? Probablemente no utilizas un
AVK, sino la heparina de bajo peso molecular
(HBPM).
Dr. Bauersachs: Eso es algo muy importante.
Tal como usted dijo, el comparador en esos
ensayos era un AVK. A partir del estudio CLOT,
sabemos que, en pacientes con cáncer y TEV,
el tratamiento a largo plazo con HBPM es
más eficaz que con un AVK.[23] En los ensayos
con NACO, el comparador no era el mejor
tratamiento de anticoagulación disponible
o el que se recomienda en las pautas. El
tratamiento recomendado para los pacientes
con cáncer activo es el tratamiento a largo
plazo con HBPM.
Dr. Weitz: No obstante, he observado datos
de registros que indican que, como mínimo,
la mitad de los pacientes oncológicos con
trombosis aún se tratan con AVK en muchos
países.
Dr. Bauersachs: Sí. Eso es cierto por varios
motivos. Algunos pacientes no quieren
inyecciones diarias. En muchos países, el
problema es el coste. Como se ha dicho,
aproximadamente el 50 % de los pacientes con
cáncer se trata con un AVK.
Dr. Weitz: Si queremos trasladar los NACO
al campo de la trombosis con relación
oncológica, ¿qué información adicional
necesitamos?
Dr. Bauersachs: Es fundamental que haya un
ensayo comparador, no uno que compare los
NACO con los AVK, sino uno que los compare
con el tratamiento a largo plazo con HBPM.
Dr. Weitz: Si comenzamos a utilizar los NACO
en pacientes con cáncer, ¿cuáles crees que
serán los retos a los que tendríamos que
hacer frente para tal población? Podría haber
molestias gastrointestinales derivadas de la
quimioterapia. ¿Qué hacemos si desarrollan
trombocitopenia o requieren intervenciones
como una toracocentesis?
Dr. Bauersachs: Se trata de situaciones clínicas
en las que el tratamiento es sencillo, o más
sencillo, con la HBPM, ya que podemos ajustar
la dosis. En esta fase aguda, por ejemplo, si
un paciente vomita durante la quimioterapia,
no nos preocupamos por la absorción del
medicamento. Existen casos para los que
debemos tener experiencia y estas son
situaciones clínicas en las que el paciente aún
podría requerir el uso de HBPM.
Dr. Weitz: Por supuesto, la corta semivida, la
rápida acción y la rápida compensación de los
NACO los hace bastante simples de abordar en
las intervenciones.
Dr. Bauersachs: Exactamente.
Dr. Weitz: Además, podríamos determinar el
valor de los NACO en las dosis profilácticas
para lograr una trombocitopenia más leve.
Tendremos que aprender a utilizarlos.
Dr. Bauersachs: Exactamente. Hemos tenido
casi 20 años para aprender a lidiar con estas
situaciones con la HBPM y estoy seguro de
que también podemos hacerlo con los NACO.
No debemos olvidar que se trata de pacientes
con cáncer. Tienen una esperanza de vida
menor, por lo que la calidad de vida también es
importante y eso es una gran ventaja.
Dr. Weitz: Tiene toda la razón. Esta es mi
última pregunta para ti, Rupert: claramente
necesitamos más información, pero ¿cómo
utilizas los NACO en tus pacientes con
cáncer y trombosis venosa en función de la
información actual?
Dr. Bauersachs: Tengo muchos pacientes
con TEV con relación oncológica que
ya reciben tratamiento con NACO; los
pacientes valoran los medicamentos orales.
Esa es una gran ventaja. Estos generalmente
son pacientes estables; tienen un cáncer
activo, pero están bajo tratamiento a largo
plazo. Están estables, no tienen problemas
de trombocitopenia y prefieren los
medicamentos orales.
Dr. Weitz: Esa también es mi experiencia.
Gracias por compartir esta experiencia. Creo
que seremos testigos de un papel cada vez
mayor de los NACO en los pacientes con
cáncer.
Dr. Bauersachs: Gracias.
Dr. Weitz: Mi último invitado es Phil Wells.
Es profesor, jefe y director del Departamento
de Medicina del Hospital de Ottawa y de la
Universidad de Ottawa en Ontario. Bienvenido,
Phil.
Dr. Philip S. Wells: Gracias, Jeff.
Dr. Weitz: Phil, vamos a hablar sobre el
tratamiento ampliado de la TEV.
Para que nuestra terminología coincida con la
de las pautas de la Asociación Estadounidense
de Médicos Torácicos, hablaremos de
tratamiento inicial para el de los primeros siete
a diez días, de tratamiento a largo plazo para
el de más de hasta tres meses y de tratamiento
ampliado cuando este supere los tres o los seis
meses.[24]
Hablemos ahora sobre el tratamiento
ampliado. ¿Qué nos han demostrado los
estudios de extensión con los NACO acerca de
los NACO frente a placebo o de los NACO frente
a warfarina, de cara a la prevención secundaria
ampliada a largo plazo de la TEV?
Dr. Wells: Se compararon los NACO con
placebo y también dabigatrán con warfarina.
Quedó bastante claro que existe una
disminución significativa del riesgo asociado
con el tratamiento ampliado con respecto a
la TEV recidivante. Sin embargo, también se
ha destacado en esos ensayos que existe un
riesgo de hemorragia muy bajo. Al comparar
los NACO con el placebo, hubo diferencias
mínimas y diferencias insignificantes en el
riesgo de hemorragia grave vinculada con
estos nuevos medicamentos.
Dr. Weitz: ¿Son muy seguros?
Dr. Wells: Son muy seguros. La comodidad de
tomarlos y la falta de un requisito de control
ha modificado el paradigma en cuanto a la
forma en que vamos a abordar el tratamiento
ampliado.
Dr. Weitz: Las pautas indican que, si vemos a
un paciente que ha completado 3 o 6 meses
de anticoagulación, debemos evaluar el
riesgo de recidiva si decidimos interrumpirla
y el riesgo de hemorragia si continuamos.
Para los pacientes con TEV no provocada que
tienen riesgo de recidiva si interrumpimos el
tratamiento, ¿cómo se modificará el equilibrio
riesgo-beneficio con los NACO frente a la
warfarina?
Dr. Wells: La proporción riesgo-beneficio
definitivamente avanza en la dirección correcta
a favor de los NACO, ya que el riesgo de
hemorragia es menor. La warfarina aún es muy
eficaz a la hora de prevenir las recidivas, pero
cuenta con un mayor riesgo de hemorragia
en la fase ampliada y también presenta la
incomodidad del método terapéutico. Esto
nos facilita ampliar el tratamiento. Dicho esto,
la elección es generalmente sencilla para los
hombres, ya que queda claro que ellos tienen
un riesgo elevado de recidiva. A menos que
identifiquemos a un grupo que presente
un riesgo muy elevado de hemorragia, el
tratamiento ampliado se indica para todos los
hombres y esto facilitará el abordaje de esos
casos.
Para las mujeres, no está tan claro: tienen
aproximadamente la mitad del riesgo de
recidiva que los hombres, pero el análisis
reciente del estudio de ampliación EINSTEIN
demostró que esa proporción riesgo-beneficio
también se inclina mucho a favor a continuar
el tratamiento en las mujeres.[25,26] El riesgo de
recidiva en las mujeres es la mitad del riesgo
en los hombres, pero el riesgo de hemorragia
también lo es. Esto modifica la forma en la que
contemplaremos el tratamiento ampliado en
las mujeres.
Dr. Weitz: Phil, ¿crees que, en el futuro,
veremos a más pacientes con TEV no
provocada, ya sean hombres o mujeres, que
reciban un tratamiento ampliado con NACO?
Dr. Wells: Si se trata de la elección adecuada
en materia de ventajas para salud, así es. Por
supuesto, el coste y la comodidad siempre
influirán en algunos pacientes, al igual que las
interacciones farmacológicas o la función renal.
Sin embargo, en general, observaremos un
aumento en el uso de NACO como tratamiento
ampliado.
Dr. Weitz: Hablemos de la dosis. El estudio
de ampliación AMPLIFY[17] demostró que
la dosis terapéutica fue tan eficaz como la
dosis profiláctica frente a placebo para la
disminución del riesgo de recidiva. Además,
hubo una tendencia decreciente en la
hemorragia leve con el tratamiento de menor
intensidad. Si pudiéramos, a largo plazo,
disminuir la intensidad y mejorar el perfil de
seguridad ¿sería el tratamiento ampliado
incluso más atractivo?
Dr. Wells: Creo que ese concepto atrae
a los médicos. Es una creencia natural y
tiene sentido para nosotros el hecho de
que si contamos con una dosis menor
pero con la misma eficacia, se generará un
producto más seguro. Sin embargo, no se
trata necesariamente de si es seguro o de
si hubo diferencias significativas entre la
administración de 2,5 mg y 5 mg dos veces
al día. Además, no podemos compararlo
con otros fármacos aún. No ha habido
comparaciones directas. Es un concepto
atractivo, que ha implicado el desarrollo del
estudio EINSTEIN CHOICE.[27]
Dr. Weitz: Cuéntanos acerca del estudio
EINSTEIN CHOICE.
Dr. Wells: Este llega a indicar que existen
ciertas ventajas por tomar aspirina en la
fase ampliada. Es algo discutible en función
de quién ha realizado el metanálisis - si es
un metanálisis de red o un metanálisis de
pacientes individuales - pero digamos que hay
datos indicativos de que hay cierta reducción
del riesgo vinculada con la aspirina.
Dr. Weitz: ¿De qué tipo de reducción del riesgo
hablamos con la aspirina?
Dr. Wells: Probablemente estemos hablando
de una reducción del riesgo cercana al 30 %.
En general, con los NACO, hablamos de una
reducción del riesgo cercana al 80 % o 90 %.
La pregunta es si la practicidad y la posibilidad
de una mayor seguridad con la aspirina
representan una mejor elección con respecto
al equilibrio riesgo-beneficio. El estudio
EINSTEIN CHOICE está abordando esto a nivel
profundo, al comparar la aspirina con una
dosis profiláctica de rivaroxabán de 10 mg/día
frente a la dosis ampliada estándar de 20 mg/
día que ya se había estudiado. De este modo,
tendremos más información y nos quedaremos
más tranquilos, ya que tendremos alguna idea
acerca de la proporción riesgo-beneficio de esa
dosis intermedia de 10 mg/día de rivaroxabán.
Dr. Weitz: Sé que tu bola de cristal podría
estar un poco turbia, ¿pero qué esperas de los
dos tratamientos anticoagulantes frente a la
aspirina en este tipo de estudio?
Dr. Wells: Creo que no es bueno ser subjetivos
en un debate como este, pero la subjetividad
me indica que el efecto de la aspirina será
mínimo.
Dr. Weitz: ¿Y qué me puedes decir sobre las
hemorragias?
Dr. Wells: Creo que habrá niveles similares de
hemorragias con los tres fármacos.
Dr. Weitz: A eso quería llegar: a que
la seguridad de los NACO es buena,
especialmente debido a que los pacientes que
ingresan al ensayo ya tienen de 6 a 12 meses
de tratamiento anticoagulante y quizá no
hayan tenido hemorragias. Probablemente el
riesgo de hemorragia sea incluso menor.
Dr. Wells: Por ejemplo, en el estudio extendido
EINSTEIN, las mujeres tuvieron menos
hemorragias que los hombres.[25,26]
Dr. Weitz: Qué interesante.
Dr. Wells: Nos hemos preguntado cómo es
esto posible. Creemos que podría haber una
mayor incidencia de menorragia en las mujeres,
pero lo que sugerí es exactamente lo que usted
está diciendo; quizá las personas propensas
a tener menorragia ya se han eliminado del
estudio, por lo que un grupo de menor riesgo
comenzó a partir de los 6 meses. Sospecho que
observaremos una seguridad similar.
Dr. Weitz: Eso es genial, Phil. Parece ser que los
NACO cambiarán nuestro enfoque frente al
análisis de la proporción riesgo-beneficio para
el tratamiento ampliado y que probablemente
observaremos más pacientes con TEV no provocada
con un tratamiento a largo plazo con NACO.
Dr. Wells: Yo creo que sí.
Dr. Weitz: Phil, gracias por acompañarme
en este día. También quiero dar las gracias a
todos los invitados que han contribuido al
programa y a ustedes por participar en esta
actividad. Para acceder a la prueba en línea de
CME, haga clic en el enlace Obtener créditos
CME. Cumplimenten también la siguiente
evaluación del programa. Gracias.
Este documento ha sido editado por razones de estilo y claridad.
Abreviaturas
AIT = ataque isquémico transitorio
AMPLIFY = Apixabán para el abordaje inicial de la embolia pulmonar y de la trombosis venosa profunda como
tratamiento de primera línea
AMPLIFY-EXT = Estudio sobre la eficacia y la seguridad del apixabán para el tratamiento ampliado de la trombosis
venosa profunda o de la embolia pulmonar
ARISTOTLE = Apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares en sujetos con fibrilación auricular
AVK = antagonista de la vitamina K
BRIDGE = Anticoagulación de puenteo en pacientes que requieren la interrupción temporal del tratamiento con
warfarina para someterse a una intervención cruenta programada
CCP = concentrado complejo de protrombina
CCPa = concentrados complejos de protrombina activada
CIN = cociente internacional normalizado
CLOT = Comparación aleatorizada del tratamiento con heparina de bajo peso molecular frente a los anticoagulantes
orales para la prevención de la tromboembolia venosa recidivante en pacientes de cáncer
CR = cociente de riesgo
EG = embolia generalizada
ENGAGE AF-TIMI 48 = Anticoagulación eficaz con un factor Xa de próxima generación en la fibrilación auricular:
trombólisis en infarto de miocardio 48
EP = embolia pulmonar
FA = fibrilación auricular
HAS-BLED = hipertensión (no controlada, sistólica >160 mm Hg), función renal/hepática anómala, accidente
cerebrovascular, antecedentes o predisposición a hemorragias (anemia), CIN lábil (tiempo terapéutico en un
intervalo <60 %), ancianos (>65 años), consumo concomitante de drogas o alcohol (antiagregantes plaquetarios,
antinflamatorios no esteroides)
HBPM = heparina de bajo peso molecular
HLCR = hemorragia leve clínicamente relevante
HNF = heparina no fraccionada
IC = intervalo de confianza
NACO = anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K
QF = quirófano
RE-COVER = Eficacia y seguridad de dabigatrán frente a la warfarina durante el tratamiento de 6 meses de la
tromboembolia venosa sintomática
RE-LY = Evaluación aleatorizada del tratamiento de anticoagulación a largo plazo
RE-MEDY = Prevención secundaria de la tromboembolia venosa
RE-SONATE = Dabigatrán etexilato con inhibidor de la trombina por vía oral dos veces al día para la prevención a largo
plazo de la TEV sintomática recidivante
ROCKET AF = Rivaroxabán una vez al día para la inhibición oral directa del factor Xa frente al antagonismo de la
vitamina K para la prevención de accidentes cerebrovasculares y la embolia en la fibrilación auricular
RR = riesgo relativo
SC = subcutáneo
TEV = tromboembolia venosa
Tmáx. = tiempo para lograr la concentración sérica máxima
TVP = trombosis venosa profunda
Bibliografía
1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al; European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm
Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation.
Europace. 2013;15:625-651.
2. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al; BRIDGE Investigators. Perioperative bridging anticoagulation in
patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2015 Jun 22. [Epub ahead of print]
3. Douketis JD, Healey JS, Brueckmann M, et al. Perioperative bridging anticoagulation during dabigatran or warfarin
interruption among patients who had an elective surgery or procedure. Substudy of the RE-LY trial. Thromb
Haemost. 2015;113:625-632.
4. PRADAXA® [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; revised January 2015.
5. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015 Jun 22. [Epub
ahead of print]
6. Recombinant Factor Xa Inhibitor Antidote. ClinicalTtrials.gov website. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02329327. Accessed July 14, 2015.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin
in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
8. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
9. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin
in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
10. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.
11. Michalski F, Tittl L, Werth S, et al. Selection, management, and outcome of vitamin K antagonist-treated patients
with atrial fibrillation not switched to novel oral anticoagulants. Results from the Dresden NOAC registry. Thromb
Haemost. 2015 May 21;114(4). [Epub ahead of print]
12. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy
among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation. 2007;115:2689-2696.
13. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during
anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100:3484-3488.
14. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.
15. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic
pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297.
16. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:799-808.
17. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708.
18. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of
acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352.
19. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-718.
20. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of
symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415.
21. Raskob GE, Buller H, Angchaisuksiri P, et al. Edoxaban for long-term treatment of venous thromboembolism in
cancer patients. Blood. 2013;122:211.
22. Verso M, Agnelli G, Prandoni P. Pros and cons of new oral anticoagulants in the treatment of venous
thromboembolism in patients with cancer. Intern Emerg Med. 2015 Apr 4. [Epub ahead of print]
23. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral
Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer
(CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous
thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349:146-153.
24. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE
disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 suppl):e419S-e494S.
25. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.
26. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic
pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297.
27. Weitz JI, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, et al; EINSTEIN CHOICE Investigators. Two doses of rivaroxaban versus
aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism. Rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE
study. Thromb Haemost. 2015 May 21;114(3). [Epub ahead of print]
28. SAVAYSA (edoxaban) [package insert]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc; 2015.
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