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ASOCIACIÓN ENTRE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Y
OTRAS PATOLOGÍAS: ENFERMEDADES INFLAMATORIAS SISTÉMICAS Y
CÁNCER
Alarcón-Blanco P, Santiago-Díaz C, Sabio JM, Jiménez-Alonso J.
Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de las Nieves (Granada).
Introducción y epidemiología:
La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) suele localizarse en extremidades
inferiores (2/3 de los casos) y en pulmón (1/3 de los casos), siendo mucho más rara la
presentación en otras localizaciones (5%). La incidencia de trombosis es de 1 a 3 por
cada 1000 personas año y la mortalidad varía entre el 1 al 10%, dependiendo de la
edad y de las enfermedades graves subyacentes, sobre todo cáncer.
La
teoría
fisiopatológica
de
la
Factores congénitos
Factor V Leyden
producción de los fenómenos trombóticos
Mutación del gen de la protrombina
la recogió Virchow en el siglo XIX que
Déficit de proteínas: C y S
propone como mecanismos:
Déficit de antitrombina III
a) Alteración
Raros: disfibrinogenemia etc.
Factores adquiridos
Neoplasia
del
flujo
vascular
(estasis).
b) Daño vascular endotelial.
c) Alteración en los componentes de
Catéter venoso central
la
Cirugía (fundamentalmente ortopédica)
hipercoagulabilidad adquirido o
Traumatismo
congénito).
sangre
(estado
de
Embarazo
Fármacos:
- Anticonceptivos orales y terapia
hormonal
- Tamoxifeno, talidomida/lenalidomida
Etiología:
Las causas de la trombosis pueden
Inmovilización
dividirse en causas relacionadas con la
Insuficiencia cardíaca congestiva
inmovilización y las relacionadas con
Enfermedades autoinmunes-vasculitis:
- Síndrome antifofosfolípido/LES
- Sd. de Behcet
- Enfermedad inflamatoria intestinal
situaciones de hipercoagulabilidad, que
Enfermedades hematológicas:
- Sd. mieloproliferativos
- Hemoglobinuria paroxística nocturna
diversos factores de una y otra índole
Sd. Nefrótico y microalbuminuria
pueden
ser
a
su
vez
genéticas
o
adquiridas (tabla 1). La combinación de
explican más del 50% de las trombosis.
A continuación se hará énfasis en la
ETEV relacionada con el cáncer y las
enfermedades autoinmunes.
ETEV y neoplasia:
Epidemiología: La ETEV clínica ocurre en aproximadamente un 5–10% de
pacientes con neoplasia siendo la segunda causa de muerte. Un 20% de los eventos
tromboembólicos se relacionan con neoplasia ya diagnosticada y aunque es más
frecuente que la ETEV se presente conjuntamente, en ocasiones precede a la
enfermedad en meses o años. El factor predictivo más importante es la presencia de
enfermedad metastásica.
Fisiopatología: Se relaciona con varios factores que, a su vez, pueden
interrelacionarse:
a) Factor tisular (proteína expresada por estirpes celulares tumorales).
b) Actividad procoagulante de plaquetas, células endoteliales y monocitos
estimulada por el cáncer.
c) Otras causas relacionadas: estasis venoso por infiltración tumoral o por
inmovilización del paciente, disfunción hepática, sepsis, catéteres centrales y uso de
determinados fármacos antineoplásicos (L-asparraginasa, tamoxifeno y en general los
regímenes para el cáncer de mama, estrógenos, anticuerpos monoclonales como el
bevacizumab, talidomida y lenalidomida y cisplatino).
Formas clínicas y neoplasias relacionadas: Puede presentarse como 1)
tromboflebitis migratoria superficial (síndrome de Trousseau) que es una rara
manifestación de ETEV consistente en trombosis con patrón recurrente y migratorio de
venas superficiales y de localización frecuentemente inusual como brazos, tórax, etc.
También puede presentarse de la forma clásica mediante 2) trombosis venosa profunda
o tromboembolismo pulmonar.
Las neoplasias que con mayor frecuencia se diagnostican en el momento de
producirse la ETEV son la pulmonar, pancreática, colorrectal, renal y prostática (gráfico
1). Aparte, hemos de añadir otras que tienen una alta frecuencia de neoplasia por sí
mismas y que son, aparte de la pancreática: ovario, cerebral, linfoma, mieloma, gástrica
y hepática.
Cribaje de neoplasia oculta: Algunas series muestran que hasta un 3.3% de las
trombosis venosas sin un factor desencadenante evidente se asocian a una neoplasia
oculta; este porcentaje asciende al 8% tras 3 años de seguimiento.
En ausencia de estudios prospectivos que demuestren una razón costo-beneficio
favorable o una mejora de la supervivencia en la búsqueda “agresiva” de neoplasia,
ante la presencia de una ETEV idiopática se recomienda:
1) Historia clínica completa.
2) Examen físico incluyendo tacto rectal, test de sangre oculta en heces y
examen pélvico en mujeres.
3) Estudio de laboratorio de rutina y sedimento urinario.
4) Radiografía de tórax.
5) Antígeno prostático específico en hombres mayores de 50 años.
6) Mamografía.
Prevención: Actualmente, según las guías ASCO y ACCP, se recomienda la
profilaxis de ETEV con heparina de bajo peso molecular (HBPM), heparina sódica o
fondaparinux en pacientes hospitalizados con neoplasia. No hay evidencias, sin
embargo, para recomendarlo en aquellos pacientes con dispositivo venoso central, a
pesar de ser un factor de riesgo importante. Tampoco se recomienda aún, aunque hay
ensayos clínicos en marcha para dilucidar esta cuestión, la prevención de ETEV en
pacientes con neoplasia de forma ambulatoria, si bien cada caso debe tratarse de forma
individualizada.
Tratamiento:
En pacientes con neoplasia y una aceptable calidad de vida y supervivencia se
recomienda el tratamiento inicial con HBPM, por encima de otros anticoagulantes
orales (la heparina tiene la propiedad de bloquear el reconocimiento de ligandos de
mucina, la cual es un factor trombótico producida por adenocarcinomas). Se
recomienda mantener el tratamiento de forma indefinida (ya sea HBPM o
antivitamina K) hasta la resolución de la neoplasia.
En casos en que la anticoagulación esté contraindicada (cirugía reciente, diátesis
hemorrágica, <50.000 plaquetas, coagulopatía, etc) una opción de tratamiento es la
inserción de un filtro de vena cava.
ETEV en enfermedades autoinmunes y sistémicas:
La enfermedad autoinmune por excelencia que se asocia a un estado de
hipercoagulabilidad y, por tanto, a un aumento de la incidencia de fenómenos
tromboembólicos es el síndrome antifosfolípido (SAF). Sin embargo, se ha descrito una
mayor incidencia de ETEV en la mayoría de las enfermedades de etiología inflamatoria
autoinmune, lo cual está relacionado con el cambio de expresión de selectinas y
moléculas de adhesión en el endotelio que se produce en la respuesta a la inflamación,
aparte de factores adquiridos propios de la inmovilización o la utilización de catéteres
intravasculares.
Aparte del SAF, otros procesos sistémicos que se asocian con una mayor
incidencia de ETEV son el lupus eritematoso sistémico (LES), la panarteritis nodosa
(PAN), la enfermedad de Behçet y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Síndrome antifosfolípido:
Se debe a la presencia de anticuerpos contra los fosfolípidos o contra las proteínas
plasmáticas que a su vez se unen con los fosfolípidos (anticardiolipina, anticoagulante
lúpico o antiβ2glicoproteína). Puede ser una entidad primaria o asociada con otra
enfermedad sistémica, preferentemente el LES.
Clínicamente cursa con trombosis venosa en el 32% de los pacientes que
presentan anticuerpos antifosfolípico, así como tromboflebitis superficial en el 9% y
tromboembolismo pulmonar en otro 9%. Para el diagnóstico (ver tabla 2) se requiere un
criterio clínico y otro de laboratorio.
Criterios clínicos
Trombosis vascular : Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial,
venosa, o de pequeños vasos, que ocurran en cualquier tejido u órgano
Complicaciones del embarazo :
o Uno o más muertes no explicadas de fetos morfológicamente normales
después de la semana 10 de gestación; o
o Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente
normales, antes de la semana 34 de gestación; o
o Tres o más abortos espontáneos consecutivos no explicados, antes de la
semana 10 de gestación.
Criterios de laboratorio
Anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM presentes en niveles moderados o
elevados en sangre en dos o más ocasiones, separados por al menos 12
semanas
Anticuerpos anticoagulantes lúpico del mismo modo
Ac anti beta 2 glicoproteína: del mismo modo
Respecto al tratamiento de la trombosis aguda se realizará de la misma forma que
cualquier ETEV. Debe iniciarse con HBPM y antivitamina K hasta conseguir el INR
óptimo entre 2 y 3, salvo en las trombosis arteriales y en las trombosis venosas
recurrentes, en las que se recomiendan alcanzar INR alrededor de 3,5, momento en que
podrá retirarse la HBPM. La duración del tratamiento no está completamente
establecido, recomendándose tratamiento a largo plazo o indefinido. Es importante
señalar que a pesar del tratamiento se objetivan hasta un 11% de recurrencias
trombóticas al año.
Actualmente no se recomienda profilaxis primaria con AAS o clopidogrel si no ha
habido un evento trombótico. Sin embargo, si el SAF es secundario a otra enfermedad
autoinmune (por ejemplo LES) sí se recomienda la antiagregación profiláctica y
considerar la adición de hidroxicloroquina.
Lupus eritematoso sistémico
Los factores que contribuyen a una mayor incidencia de ETEV en los pacientes con
LES son, además de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (como la
obesidad, el tabaquismo, la hipertensión arterial o la dislipemia), la etnia y
otros
factores relacionados con la propia enfermedad como la duración y la actividad de la
enfermedad (sobre todo nefritis), y la presencia de anticuerpos antifosfolípido. Se
recomienda que los pacientes con LES que presenten estos autoanticuerpos sean
antiagregados de manera profiláctica. Asimismo, son muy importantes las medidas
higienico-dietéticas: especialmente el cese del hábito tabáquico y el control del peso con
objeto de frenar el fenómeno de arteriosclerosis acelerada que se produce en estos
pacientes.
Enfermedad de Behcet
Actualmente se asume que la trombosis en la enfermedad de Behcet se produce
por fenómenos vasculíticos, así que el mejor tratamiento pasa por controlar la actividad
inflamatoria
de
la
enfermedad
mediante
dosis
bajas
glucocorticoides
y/o
inmunosupresores. Las trombosis agudas se deben tratar de la misma forma que las
idiomáticas. No existe suficiente evidencia para recomendar anticoagulación indefinida o
a largo plazo, por lo que se debe realizar de manera individualizada.
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII):
Diversos estudios han demostrado que la ETEV es entre 1.5 y 3.5 veces más
frecuente en la EII que en la población general. Este exceso de riesgo se debe sobre
todo a factores de riesgo clásicos como la inmovilización, la utilización de corticoides y
el déficit de vitamina B12 y folato. Sin embargo, también se ha demostrado que el índice
de actividad de la enfermedad está directamente relacionado con la posibilidad de
desarrollar un episodio trombótico. Se necesitan más estudios para determinar el
beneficio de la anticoagulación profiláctica tanto en pacientes hospitalizados como
ambulatorios.