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Enfermedades comunes
del páncreas
Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología
y Hepatología
Volumen 2
Editores
Àngels Ginès
Unidad de Endoscopia Digestiva. ICMDM.
Hospital Clínic. Barcelona
Enrique de Madaria
Unidad de Patología Pancreática.
Hospital General Universitario. Alicante
ERRNVPHGLFRVRUJ
© 2015 Elsevier España, S.L.U.
Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.º
08029 Barcelona, España
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ISBN (versión impresa): 978-84-9022-673-5
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Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse
unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros
conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir
cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda
a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre
cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de
la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del
médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente,
en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni
los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños
que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del
contenido de esta obra.
El Editor
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Àngels Ginés, Barcelona
Enrique de Madaria, Alicante
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Carlos Ledesma, Ecuador
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Miguel Valdovinos, México
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Jose Miguel Moreno, Salvador
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Guillermo Veitia, Venezuela
v
Colaboradores
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José Lariño-Noia
Unidad de Endoscopia, Hospital Clínic, Universitat
de Barcelona, Barcelona (España)
Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques
(ICMDM)
Fundación para la Investigación en Enfermedades
del Aparato Digestivo (FIENAD)
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico
y Universitario de Santiago de Compostela,
A Coruña (España)
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Director, Pancreas Biliary Center
Professor of Medicine Harvard Medical School
Medicine and Gastrointestinal Unit, Massachusetts
General Hospital, Boston (EE. UU.)
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Fundación para la Investigación en Enfermedades
del Aparato Digestivo (FIENAD)
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico
y Universitario de Santiago de Compostela,
A Coruña (España)
Gloria Fernández-Esparrach
Unidad de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic,
Universitat de Barcelona, Barcelona (España)
Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques
(ICMDM)
Institut de Investigacions Biomediques Pi I Sunyer
(IDIBAPS)
Centro de Investigación Biomédica en Red:
Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)
Paula Gil Simón
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid
(España)
Belén González de la Higuera
Unidad de Vía Biliar y Páncreas, Servicio de Aparato
Digestivo, Complejo Hospitalario de Navarra,
Pamplona (España)
Julio Iglesias-García
Fundación para la Investigación en Enfermedades
del Aparato Digestivo (FIENAD)
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico y
Universitario de Santiago de Compostela, A Coruña
(España)
Abdurrahman Kadayifci
Pancreas Biliary Center
Medicine and Gastrointestinal Unit, Massachusetts
General Hospital, Boston (EE. UU.)
Joan Maurel Santasusana
Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínic
Barcelona, Barcelona (España)
Centro de Investigación Biomédica en Red:
Enfermedades Hepáticas y Digestivas
(CIBERehd)
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Servei d’Aparell Digestiu, Grup de Recerca
en Patologia Pancreàtica, Hospital Vall d’Hebron,
Barcelona (España)
Manuel Pérez-Miranda
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid
(España)
Vinciane Rebours
Pancreatology Unit, Hôpital Beaujon, Clichy.
París (Francia)
David Ruiz-Clavijo
Unidad de Vía Biliar y Páncreas, Servicio de Aparato
Digestivo, Complejo Hospitalario de Navarra,
Pamplona (España)
Oriol Sendino García
Unidad de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic,
Universitat de Barcelona, Barcelona (España)
Institut Clínic de Malalties Digestives i Metabòliques
(ICMDM)
Institut de Investigacions Biomediques Pi I Sunyer
(IDIBAPS)
Vikesh K. Singh
Pancreatitis Center, Division of Gastroenterology
Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, Maryland (EE. UU.)
Eva C. Vaquero Raya
Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínic
i Provincial de Barcelona, Barcelona
(España)
vii
viiiColaboradores
Alba L. Vargas García
Juan J. Vila Costas
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid
(España)
Unidad de Vía Biliar y Páncreas y Unidad de
Endoscopia, Servicio de Aparato Digestivo, Complejo
Hospitalario de Navarra, Pamplona (España)
Prefacio
Con el segundo volumen de «Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología y Hepatología»,
titulado Enfermedades comunes del páncreas, nos
hemos propuesto realizar una actualización de
los temas más importantes, tanto por su frecuencia como por su actualidad, de la patología
pancreática. El páncreas es un órgano que clásicamente ha ofrecido especiales dificultades al
médico, tanto por su localización como por las
escasas posibilidades que tiene aún la medicina
moderna de interferir en la historia natural de las
enfermedades que lo afectan.
La presente monografía realiza un recorrido
por la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la pancreatitis aguda y crónica, del cáncer de
páncreas y de los tumores quísticos, y ofrece una
visión sobre las posibilidades actuales de diagnóstico precoz de los pacientes de alto riesgo de neoplasia. Nuestro objetivo ha sido, por tanto, realizar
una revisión crítica y basada en la evidencia de las
enfermedades que más comúnmente afectan a esta
glándula, que se adapte tanto a las necesidades de
formación continuada de los especialistas como
a las de conocimiento de los médicos generales.
Este volumen es el resultado de la colaboración de un panel de expertos, tanto nacionales
como internacionales, que han realizado un
esfuerzo de síntesis y sistematización de cada
uno de los contenidos. Detrás del proyecto están
también el tesón y la rigurosidad científica de su
creador, el coordinador de docencia de la Asociación Española de Gastroenterología (AEG), el
Dr. Miguel Montoro, cuya capacidad de liderar
nuevos proyectos docentes supera cualquier
estándar, y la fidelidad de una editorial como
Elsevier, que ha apoyado siempre este tipo de
iniciativas. Queremos agradecer también a los
directores de la colección, los doctores Antoni
Castells y Henry Cohen, su implicación en un
proyecto tan novedoso e interesante.
Esperamos que esta monografía sea útil en la
práctica clínica diaria y contribuya a estimular el
interés de todos sus lectores por las enfermedades
del páncreas.
Àngels Ginès
Enrique de Madaria
Editores
ix
C
A
P
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T
U
L
O
1
Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
V. K. Singh
Resumen
La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad frecuente, asociada a una morbilidad
importante y a una mortalidad significativa. Recientemente se han publicado nuevas
definiciones y clasificaciones de gravedad adaptadas a nuestro mayor conocimiento
de la historia natural de la PA. Existen múltiples variables y sistemas predictores de
gravedad en PA, pero todos están lastrados por un bajo valor predictivo positivo y
ninguno destaca como más preciso. No hay una pauta de fluidoterapia que haya mostrado inequívocamente un impacto positivo en el curso de la enfermedad. La nutrición
enteral de inicio precoz parece mejorar la evolución de aquellos pacientes con PA grave.
No se ha demostrado que los antibióticos profilácticos disminuyan las complicaciones
infecciosas, pero se debe ser enérgico en tratar las infecciones pancreáticas o extrapancreáticas una vez se producen. En los últimos años ha habido un cambio notable en el
tratamiento de la necrosis pancreática infectada, pasando de la cirugía abierta a medidas
mínimamente invasivas.
2
Palabras clave: tratamiento, pancreatitis clasificación de Atlanta revisada (CAR) y
aguda grave, insuficiencia orgánica per- la clasificación basada en determinantes
(CBD)3 (tabla 1-1). Aunque ambas clasifisistente, necrosis infectada.
caciones hacen hincapié en la importancia
del fallo orgánico persistente (aquel que
INTRODUCCIÓN: DEFINICIÓN DE
dura más de 48 h) en la definición de la
LA PANCREATITIS AGUDA GRAVE
pancreatitis aguda grave, se diferencian
Durante unas dos décadas se ha em- en la importancia otorgada a la necrosis
pleado la clasificación de Atlanta de 1992 infectada y enfermedades concomitantes.
para definir la pancreatitis aguda grave A pesar de estas diferencias, dos estudios
con fines clínicos y de investigación1. Al distintos han comparado la CAR y CBD
reconocer los problemas de la clasifica- sin encontrar diferencias en su capacidad
ción de Atlanta, recientemente se han de predecir mortalidad y necesidad de
desarrollado dos nuevas clasificaciones cuidados intensivos4,5. Se demostró que la
para definir la pancreatitis aguda grave CBD era mejor para predecir la necesidad
mediante el consenso de expertos inter- de intervención, y la CAR, la duración del
nacionales en pancreatología. Estas son la ingreso hospitalario4. Como la necesidad
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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2
Enfermedades comunes del páncreas
TABLA 1-1. Categorías de gravedad en la clasificación de Atlanta de 1992, clasificación
de Atlanta revisada (CAR) de 2012 y clasificación basada en determinantes (CBD)
Categorías
de gravedad
Leve
Moderada
Grave
Crítica
Clasificación
de Atlanta, 1992
Sin complicaciones
locales
Sin fallo orgánico
Complicaciones locales
y/o
Fallo orgánico y/o
Índice APACHE II
≥ 8 o de Ranson ≥ 3
Clasificación de Atlanta
revisada (CAR), 2012
Sin complicaciones locales
Sin fallo orgánico
Clasificación basada
en determinantes (CBD)
Sin necrosis (peri)pancreática
Sin fallo orgánico
Complicaciones locales
y/o
Fallo orgánico transitorio
y/o
Exacerbación de enfermedades
concomitantes
Fallo orgánico persistente
Necrosis peri(pancreática)
estéril
y/o
Fallo orgánico transitorio
de intervención está determinada en gran
medida por la sospecha de necrosis infectada, el rendimiento de la CBD en cualquier cohorte de pacientes estará basado
en el número y la estrategia utilizada para
tratar pacientes con necrosis infectada. El
estudio de Nawaz et al. tenía casi cuatro veces más pacientes con necrosis infectada que el de Acevedo-Piedra et al.
(8 frente a 2,8%), mientras que el estudio
de la India que validó prospectivamente la CBD en una cohorte de pacientes
presentó un 11% de necrosis infectadas6.
Como el estudio de Nawaz y el indio
incluían pacientes trasladados de otros
centros (no en el caso del de Acevedo-Piedra), sus grupos claramente acumulaban
más pacientes con necrosis pancreática
y, por tanto, necrosis infectada. Y, aún
más importante, el número de pacientes
con necrosis infectada parece estar dis-
Necrosis peri(pancreática)
infectada
o
Fallo orgánico persistente
Necrosis peri(pancreática)
infectada
y
Fallo orgánico transitorio
minuyendo. Posibles motivos de esta reducción son iniciación más precoz de la
nutrición enteral; tratamiento antibiótico
más intensivo para las infecciones extrapancreáticas, especialmente bacteriemia,
que podría prevenir la «siembra» de la necrosis pancreática, y el reconocimiento de
que la ausencia de una prueba no invasiva
precisa para diagnosticar necrosis infectada resulta en la clasificación errónea de
muchos pacientes con necrosis estéril y
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica como portadores de necrosis infectada. Además, el cambio de paradigma
de la cirugía precoz hacia abordajes míni­
mamente invasivos «escalonados» (stepup approach) en los pacientes con necrosis
infectada ha resultado en un descenso
significativo de la mortalidad. Todos
estos puntos cuestionan la clasificación
de la necrosis infectada como «grave» o
Capítulo 1 Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
«crítica» según la CBD y apuntan a que
las diferencias entre CAR y CBD podrían
desvanecerse con el tiempo y estudios
comparativos de mayor tamaño.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FACTORES DE RIESGO DE LA
PANCREATITIS AGUDA GRAVE
Aunque la descripción detallada de los
factores de riesgo de la pancreatitis aguda grave queda fuera del objetivo de esta
revisión, es importante destacar que existen características clínicas y del paciente
que aumentan el riesgo de gravedad. Los
factores de riesgo propios del paciente
son edad avanzada7, consumo de alcohol8,
primer episodio9,10 y obesidad11. Los pacientes obesos tienen más riesgo de sufrir
pancreatitis aguda grave por la lipotoxicidad de la grasa12.
Se ha evaluado la capacidad de numerosos parámetros de laboratorio
en las primeras 24 h del ingreso para
predecir pancreatitis aguda grave. La
hemoconcentración al ingreso (hematócrito > 44%) o la imposibilidad de
reducir el hematócrito antes de que
transcurran 24 h del ingreso se describieron como factores predictivos de necrosis pancreática en varios estudios13,14,
pero no en otros15,16. Las discrepancias
entre los estudios anteriores se deben
probablemente al hecho de que en el
hematócrito al ingreso y el desarrollo de
necrosis pancreática intervienen como
factores de confusión los valores basales
del hematócrito17, el estado del paciente
en el momento del traslado18 y momento
de aparición de los síntomas en relación
con la llegada al hospital19. El nitrógeno
3
ureico en sangre (BUN) ha demostrado
ser el parámetro de laboratorio individual más sólido a la hora de predecir
mortalidad en la pancreatitis aguda20.
Un estudio que evaluó a 1.043 pacientes
encontró que BUN al ingreso ≥ 20 mg/dl
o aumento del BUN a las 24 h se asociaban con una odds ratio (OR) de 4,6 y 4,3
para la mortalidad, respectivamente21. La
controversia primaria sobre el BUN ha
sido si su aumento se debe a la depleción
del volumen intravascular o catabolismo proteico, frecuente en la pancreatitis
aguda y otros trastornos inflamatorios.
La proteína C reactiva (PCR) ha demostrado ser un factor predictivo de necrosis
pancreática y pancreatitis aguda grave22.
Sin embargo, las concentraciones de
PCR se ven influidas por hepatopatías23,
que pueden existir en muchos pacientes
con pancreatitis aguda obesos o alcohó­
licos. Las concentraciones de PCR,
además, alcanzan el máximo a las 7296 h del inicio de los síntomas, lo que
limita su precisión pronóstica, puesto
que los pacientes acuden típicamente tras un tiempo variable del debut
de la sintomatología24,25. Hay otros parámetros de laboratorio estudiados como
marcadores pronóstico de pancreatitis
aguda grave, por ejemplo, procalcitonina26, angiopoyetina-227,28 e interleuquinas29, pero ninguno tiene un uso clínico
generalizado debido al coste, disponibilidad y ausencia de superioridad clara sobre parámetros analíticos más habituales.
Aunque el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) se observa en
el 21-72% de los pacientes con pancreatitis
4
aguda, es el SRIS persistente (> 48 h) el
que aumenta el riesgo de pancreatitis
aguda grave30-32. Puesto que el SRIS es sencillo de calcular, barato y puede medirse
varias veces durante el ingreso, se ha recomendado como herramienta para valorar
la respuesta al tratamiento con la premisa
de que atenuar el SRIS conducirá a menores tasas de insuficiencia orgánica y
mortalidad en la pancreatitis aguda.
Desde la introducción de los criterios
de Ranson en 197433, se han desarrollado
varios sistemas de índices pronósticos,
clínicos y radiológicos, para la predicción
de pancreatitis aguda grave. Las limitaciones fundamentales de los criterios de
Ranson son que en su creación intervino
un número pequeño de pacientes con
pancreatitis aguda grave, en vez de una
gran población de pacientes con pancreatitis aguda de gravedad variable, y
que se requieren 48 h para establecer el
pronóstico. En las 3 últimas décadas, se
ha hecho hincapié en el desarrollo de
sistemas de índices capaces de predecir
con precisión la pancreatitis aguda grave
basándose en variables obtenidas durante las 24 h siguientes al ingreso. Los sistemas de índices clínicos son APACHE II
y BISAP. El índice APACHE II se ha
usado para la estratificación del riesgo
en la pancreatitis aguda desde 198934,
pero no ha llegado a utilizarse de forma
generalizada en la práctica clínica porque resulta engorroso y fue diseñado específicamente como instrumento de la
unidad de cuidados intensivos (UCI). El
índice BISAP incorpora 5 variables habitualmente obtenidas en las primeras
Enfermedades comunes del páncreas
24 h de ingreso: BUN > 25 mg/dl,
alteración del estado mental, SRIS,
edad > 60 años y derrame pleural. El índice
BISAP se obtuvo y validó en dos cohortes
distintas de 17.992 y 18.256 pacientes, con
un área bajo la curva (ABC) de 0,82 para
la mortalidad, comparado con el ABC de
0,83 obtenida mediante el índice APACHE II en la cohorte de validación 35.
Varios estudios han demostrado que el
índice BISAP es tan preciso a la hora de
predecir pancreatitis aguda grave como
otros sistemas de índices más complicados36-41. Existen algunos sistemas
de índices radiológicos, como el grado de
Balthazar y CTSI. Aunque las pruebas
de imagen predicen con precisión la
necesidad de intervención gracias a su
revelación de complicaciones locales, los
sistemas de índices radiológicos y clínicos
han demostrado ser equivalentes en la
predicción precoz de pancreatitis aguda grave42,43. Por tanto, las directrices
recientes realizadas por la International
Association of Pancreatology (IAP)/
American Pancreatic Association (APA)
recomiendan realizar pruebas de imagen
solo en aquellos pacientes con sospecha
de complicaciones o que presenten deterioro clínico durante el ingreso44.
Aunque el valor predictivo negativo
global respecto a la mortalidad45 y fallo
orgánico persistente46 es elevado para la
mayoría de los sistemas de índices pronósticos, su valor predictivo positivo es
malo. Esto impide que los clínicos puedan establecer con precisión qué pacientes en los que hay predicción de pancreatitis aguda grave según los sistemas de
Capítulo 1 Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
índices de estratificación del riesgo inicial
desarrollarán realmente una pancreatitis
aguda grave. Por otra parte, el alto valor
predictivo negativo de estos sistemas sí
identificará con precisión a aquellos pacientes que tendrán una evolución leve,
y estos son la mayoría en la pancreatitis
aguda.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
REANIMACIÓN CON FLUIDOS
Aunque la reanimación con fluidos ha sido y continúa siendo el tratamiento fundamental de la pancreatitis aguda grave,
los indicios que respaldan esta práctica
clínica son limitados47 y se basan principalmente en estudios experimentales
que han demostrado que la reanimación
intensiva con fluidos previene la hipoperfusión microcirculatoria y, en consecuencia, complicaciones tales como el fallo orgánico y la necrosis pancreática48,49.
Sin embargo no hay ensayos clínicos que
lo demuestren. Los estudios anteriores
adolecían de muchas limitaciones, como
diseño retrospectivo, pequeño número
de pacientes, ausencia de ajuste respecto
a otras intervenciones concomitantes,
tiempo variable desde el inicio de los
síntomas hasta el ingreso, gravedad de la
enfermedad y protocolos de reanimación
con fluidos50,51. No obstante, hay otros
posibles motivos importantes por los que
aquellos estudios de reanimación con
líquidos no han demostrado efectos beneficiosos en la pancreatitis aguda grave.
El primero es el concepto de «margen
terapéutico», correspondiente a la liberación inicial de citocinas y mediadores
5
proinflamatorios, en el que la reanimación
intensiva con líquidos podría ser útil para
prevenir la amplificación siguiente de la
inflamación y extravasación capilar52. Es
posible que un ingreso demorado respecto al inicio de los síntomas coloque a
muchos pacientes con pancreatitis aguda
grave fuera de ese «margen terapéutico».
El segundo es el sesgo de «causa inversa»,
el concepto de que los pacientes con pancreatitis grave o sospecha de la misma
habrían recibido mayores cantidades
de líquidos y, por tanto, no es posible
diferenciar si el motivo de la mala evolución posterior se debe a la cantidad de
líquidos administrados o a la presencia
de pancreatitis aguda grave. Esto se ha
ofrecido como posible explicación de
los hallazgos de dos estudios previos,
en los que la administración de más de 4 l
de líquido en las primeras 24 h se asociaba
con fallo orgánico persistente53 y complicaciones respiratorias54. El tercer motivo
es que en la pancreatitis aguda se produce
a menudo el secuestro de volumen debido a la mayor permeabilidad capilar.
Es posible que la simple administración
de grandes cantidades de líquido solo
aumente el secuestro del mismo, ya que
la permeabilidad capilar persiste, y esto
resulte en un mayor riesgo de complicaciones locales y sistémicas. Un estudio
experimental mostró que el bloqueo del
receptor de endotelina reduce la permeabilidad capilar en la pancreatitis aguda55.
La identificación precoz de aquellos pacientes con más riesgo de sufrir secuestro
de líquido56 y el tratamiento mediante
fármacos que reduzcan la permeabilidad
6
capilar resultará con suerte en mejores
resultados para los pacientes con pancreatitis aguda grave.
Aunque muchas directrices de sociedades científicas ponen el acento mayoritariamente en el tratamiento intensivo
y precoz con fluidos57,58, las directrices
recientes de la IAP/APA aportan a los clínicos recomendaciones detalladas sobre
el tipo y velocidad de la administración
de cristaloides, así como medidas para vigilar la respuesta al tratamiento44.
Proponen administrar líquidos a una
velocidad de 5-10 ml/kg/h hasta conseguir determinados objetivos clínicos y
analíticos y el uso de solución de Ringer
lactato, de acuerdo con un estudio que
demostró valores significativamente
menores de PCR y SRIS a las 24 h con
el uso de solución de Ringer lactato,
comparado con salino59. Los parámetros empleados para evaluar la respuesta
son: frecuencia cardíaca, presión arterial
media, diuresis, hematócrito (objetivo:
35-44%) y BUN (objetivo < 20 mg/dl).
También recomendaron el uso de vigilancia invasiva del volumen intravascular
en los pacientes de UCI.
NUTRICIÓN
El reposo intestinal es una de las medidas
terapéuticas habituales en la pancreatitis
aguda. Resulta eficaz para los pacientes
con pancreatitis aguda leve, ya que pasan rápidamente a ingerir dieta tras unos
días de ingreso. A los pacientes con pancreatitis aguda grave se les dejaba clásicamente en reposo intestinal durante largos
Enfermedades comunes del páncreas
períodos de tiempo. La disfunción de la
barrera intestinal es frecuente en la pancreatitis aguda grave, y puede resultar en
SRIS, así como en infecciones sistémicas
y pancreáticas debido al paso de bacterias
a través de la mucosa intestinal60. Los primeros estudios experimentales demostraron que la nutrición yeyunal precoz
mejora la función de barrera intestinal y
previene el paso de bacterias61. Este fue
también el resultado de un estudio que
demostró que la nutrición yeyunal hipocalórica resultaba en un número significativamente menor de complicaciones
sépticas, comparado con la nutrición
parenteral62. Aunque solo el 3% de los pacientes de dicho estudio tenía pancreatitis
aguda grave, se encontraron hallazgos
similares en este subgrupo. Un metaanálisis de 8 estudios que sumaba 381
pacientes con pancreatitis aguda grave
demostró tasas significativamente menores de mortalidad, insuficiencia orgánica,
infección e intervenciones quirúrgicas
en aquellos distribuidos aleatoriamente
a recibir nutrición enteral, comparado
con la parenteral63.
Se eligió la vía nasoyeyunal en vez de la
nasogástrica para reducir teóricamente la
secreción pancreática, sin embargo un estudio de pacientes con pancreatitis aguda
grave, que recibieron nutrición por sonda
nasogástrica en las primeras 48 h del ingreso, demostró que esta se tolera bien y
no se asocia con deterioro clínico64. Un
estudio de seguimiento comparó 27 y 23
pacientes con pancreatitis aguda grave
asignados de forma aleatoria a recibir
alimentación nasogástrica y nasoyeyunal,
Capítulo 1 Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
respectivamente, y no encontró diferencias en los índices APACHE II, PCR
y dolor evaluado según la escala visual
analógica65. El comienzo de la nutrición
enteral en las 48 h siguientes al ingreso
en pacientes con pancreatitis aguda
grave, real y predicha, se asociaba con
tasas significativamente menores de infecciones sistémicas y pancreáticas, así
como de mortalidad, en un metaanálisis
de 11 estudios y 775 pacientes 66. Esta
medida también ha recibido el respaldo
de un ensayo clínico aleatorizado (ECA)
reciente en el que el comienzo precoz
(< 48 h) de la nutrición enteral se asociaba con menos mortalidad, insuficiencia
respiratoria, necesidad de UCI y necrosis infectada que el comienzo demorado
(> 48 h)67. Aunque un estudio anterior
de probióticos en pacientes con predicción de pancreatitis aguda grave mostró
una mayor mortalidad68, un metaanálisis
posterior de seis estudios que sumaban
536 pacientes no ha demostrado ni beneficios ni perjuicios asociados al uso
de probióticos, pero es cierto que los estudios eran muy heterogéneos69.
ANTIBIÓTICOS PROFILÁCTICOS
Muchos estudios han evaluado la profilaxis antibiótica en pacientes con necrosis
pancreática como medio para prevenir
infecciones secundarias. Sin embargo,
los datos científicos referentes a esta
práctica son limitados. Un metaanálisis
reciente de 14 ECA con 841 pacientes
con pancreatitis aguda grave no encontró descensos de necrosis infectadas,
7
infecciones extrapancreáticas, mortalidad o intervenciones quirúrgicas con el
uso de antibióticos profilácticos70. Estos
ECA presentaban múltiples limitaciones
y, curiosamente, un estudio demostró
una relación inversa entre calidad del estudio y reducción del riesgo absoluto de
mortalidad71. Es importante diferenciar
el uso de antibióticos profilácticos para
prevenir infecciones secundarias de la
necrosis del uso de antibióticos para tratar infecciones extrapancreáticas confirmadas, que un estudio cifró en el 24% de
los pacientes con pancreatitis aguda grave72, y estas conllevan tasas de mortalidad
equivalentes a la necrosis infectada por
sí misma73. Este mismo estudio describió
que las infecciones extrapancreáticas y
las necrosis infectadas se diagnostican
con una mediana de 8 y 26 días después
del ingreso, respectivamente, y las tasas
de bacteriemia eran significativamente
mayores en los pacientes con necrosis
infectada que en otros con pancreatitis aguda 72. Por tanto, el tratamiento
intensivo con antibióticos de las infecciones extrapancreáticas precozmente
durante el ingreso podría prevenir
la «siembra» e infección secundaria de la
necrosis pancreática74. La variabilidad
en la documentación y el tratamiento de
las infecciones extrapancreáticas podría
ser una posible explicación de las distintas conclusiones a las que llegaron
los ECA previos respecto a su eficacia
en la pancreatitis aguda grave. También
hay que reseñar la posible importancia
del momento en que se administran los
antibióticos, ya que las concentraciones
8
de antibióticos en el tejido pancreático
podrían ser mayores al inicio, y posteriormente reducirse a lo largo de la
evolución de la pancreatitis aguda, según
modelos experimentales75.
NECROSIS INFECTADA
La evaluación, el tratamiento y el pronóstico de la necrosis pancreática infectada
han cambiado radicalmente en los últimos
10-20 años.
La morfología inicial de la pancreatitis
aguda en las pruebas de imagen, así como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas, definen el acúmulo
agudo de líquido y/o material necrótico,
además de su evolución a acúmulos organizados con una pared bien definida
(seudoquistes y necrosis pancreática
encapsulada) de acuerdo con la clasificación de Atlanta revisada (fig. 1-1).
Como el término «seudoquiste» se ha
utilizado en sentido laxo durante varias décadas para denotar seudoquistes
y necrosis pancreática encapsulada, es
difícil separar los resultados de intervenciones dirigidas a estas complicaciones
FIGURA 1-1. Diferenciación de los acúmulos de
líquido en la pancreatitis aguda según la clasificación
de Atlanta revisada.
Enfermedades comunes del páncreas
basándose en los estudios anteriores.
Incluso en los pacientes con pancreatitis necrosante aguda, la morfología es
variable. La mayoría tiene necrosis parenquimatosa y peripancreática (o extrapancreática), pero hay un grupo más
pequeño de pacientes que solo presenta
necrosis peripancreática y su pronóstico
tiende a ser mejor que el de aquellos con
necrosis mixta, parenquimatosa y peripancreática, a no ser que esté presente
una infección76.
Aunque anteriormente se recomendaba la aspiración con aguja fina percutánea para diagnosticar necrosis infectada, tiene una tasa de falsos negativos
del 20%77 y una aspiración estéril sigue
resultando en intervención quirúrgica o
radiológica en el 50% de los pacientes78.
Un trabajo reciente realizó un análisis
a posteriori de los 208 pacientes de un
estudio prospectivo y encontró que los
criterios clínicos (signos de infección) o
de imagen (burbujas de gas dentro del
líquido en la tomografía computarizada
[TC]) resultaban en infección confirmada mediante drenaje percutáneo en el 80
y 94% de los pacientes, respectivamente79. Los autores recomiendan reservar la
aspiración con aguja fina para aquellos
pacientes sin signos clínicos o de imagen
correspondientes a infección. Otro estudio prospectivo con 369 pacientes evaluó
4 criterios clínicos con el fin de predecir
necrosis infectada en los 7 primeros días
de ingreso o después de este período:
fiebre, leucocitosis, fallo orgánico y
­ausencia de infección extrapancreática,
y encontró que estos criterios tenían una
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Capítulo 1 Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
sensibilidad del 100%, especificidad del
94%, valor predictivo negativo del 100%
y valor predictivo positivo del 58%80.
Globalmente, debido a la frecuente presencia de SRIS y la dificultad para distinguir infecciones pancreáticas de las no
pancreáticas en pacientes con pancreatitis necrosante, la sospecha clínica de necrosis infectada determina sobremanera
el tratamiento posterior.
Durante muchas décadas, el desbridamiento quirúrgico ha sido el tratamiento
de referencia para los pacientes con pancreatitis necrosante aguda e infección
pancreática sospechada o confirmada,
así como fallo orgánico persistente/múltiple. Sin embargo, han aparecido datos
a favor de una asociación inversa entre
el momento de la cirugía y la mortalidad81. La demora permite que los acúmulos necróticos agudos se organicen
en necrosis pancreática encapsulada,
con la consiguiente sencillez del desbridamiento, independientemente del
abordaje. Si la demora no es posible y la
intervención resulta necesaria para tratar
un acúmulo necrótico agudo infectado,
hay que insertar un drenaje percutáneo
con el fin de controlar la fuente. Esta estrategia recibió un gran respaldo del ECA
de referencia realizado por el Dutch Pancreatitis Study Group (DPSG), en el que
88 pacientes con colecciones necróticas
agudas/necrosis encapsulada infectadas
(infección confirmada o altamente sospechada) fueron asignados de forma
aleatoria a una estrategia «escalonada»,
consistente en inserción de drenaje percutáneo seguida en caso de no mejoría o
9
empeoramiento de drenaje endoscópico
o quirúrgico, o bien al tratamiento clásico: desbridamiento quirúrgico abierto.
Los pacientes del brazo «escalonado»
alcanzaron el criterio de valoración primario, una variable compuesta (fallo orgánico y/o mortalidad y/o complicaciones)
significativamente menos que los asignados de forma aleatoria a someterse al
desbridamiento quirúrgico abierto (40 en
vez del 69%, respectivamente)82. Aún más
interesante, el 35% de los pacientes en
los que se realizó drenaje percutáneo
no precisó ningún otro tratamiento, y
esto también ha sido demostrado en una
gran revisión sistemática de 11 estudios y
un total de 384 pacientes83, además de un
estudio de seguimiento de 639 pacientes
del DPSG84. Una conferencia de consenso
multidisciplinar sobre la pancreatitis necrosante recomendó la inserción percutánea de catéter, retrasando el drenaje
lo máximo posible (al menos 4 semanas
desde el inicio de los síntomas) para
permitir que el acúmulo se organice, y a
continuación intentar el drenaje endoscópico o un desbridamiento retroperitoneal mínimamente invasivo asistido
por imagen85. La figura 1-2 muestra un
algoritmo para el abordaje de los acúmulos necróticos agudos.
La elección de endoscopia o cirugía
(preferiblemente mínimamente invasiva) tras el drenaje percutáneo para aquellos pacientes que lo necesiten en la estrategia «escalonada» es objeto de debate.
Un estudio retrospectivo que comparó
la necrosectomía mínimamente invasiva
(n = 14), necrosectomía transgástrica
10
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 1-2. Algoritmo del tratamiento de pacientes con un acúmulo necrótico agudo.
endoscópica (n = 18) y necrosectomía
abierta (n = 30) describió una tasa de
mortalidad del 63% para esta última intervención, comparado con el 21 y el 6%
de las técnicas mínimamente invasivas y
endoscópicas, respectivamente. Este estudio comunicó una tasa de perforación
gástrica del 28%, mayor de la esperada,
que precisó laparotomía posterior86. Un
ECA pequeño comparó la necrosectomía
transgástrica endoscópica con la retroperitoneal asistida por imagen y laparotomía87. Aunque el criterio de valoración
primario del estudio era la concentración de IL-6, los pacientes en el brazo
de endoscopia del estudio tuvieron tasas
significativamente menores del criterio
de valoración compuesto (fallo orgánico
y/o mortalidad y/o complicaciones) que
los correspondientes al brazo de cirugía.
El DPSG está realizando un ECA de mayor tamaño con seguimiento88.
Desde la publicación del primer
trabajo sobre tratamiento endoscópico
de la necrosis pancreática encapsulada
en 1996 89 se han desarrollado varias
técnicas endoscópicas. Su descripción
exhaustiva queda fuera del objetivo de
esta revisión, pero la necrosectomía endoscópica directa mediante quistogastrostomía o quistoduodenostomía ha
sido evaluada en 2 estudios de cohortes
prospectivas90,91. Comunicaron tasas de
éxito clínico de 80-88% con una media
de 4-6 intervenciones. El elevado número de intervenciones y la maestría necesaria para lograr el éxito clínico son las
limitaciones de esta técnica. Una estrategia combinada, mediante endoscopia
y drenajes percutáneos, para necrosis
infectada y encapsulada sintomática en
117 pacientes obtuvo una tasa de éxito
clínico del 88% a los 2 años (media) de
seguimiento 92. Esta estrategia precisa
Capítulo 1 Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
el trabajo coordinado de radiólogos y
endoscopistas para realizar cada intervención dentro de un margen temporal
escaso. Se han desarrollado otras estrategias, como inserción de dispositivos93,
creación de fístulas transluminales94 y
uso de peróxido de hidrógeno para degradar los restos necróticos dentro de
la cavidad95.
Un estudio reciente de casi 586.000 pacientes con pancreatitis aguda del National
Inpatient Sample (NIS) de EE. UU. encontró que la incidencia de desbridamiento
pancreático quirúrgico había disminuido significativamente, del 0,44 al 0,25%,
entre 1998 y 2010, y que la mortalidad
asociada a la cirugía mostraba un descenso significativo, del 29 al 10%96. Estos datos indican que probablemente se
estén realizando menos desbridamientos
quirúrgicos y, cuando se hacen, es en un
momento posterior de la evolución de la
pancreatitis necrosante.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
2
Manejo endoscópico de las colecciones
pancreáticas
J. J. Vila, D. Ruiz-Clavijo y B. González
Resumen
El tratamiento de las colecciones pancreáticas ha experimentado un gran avance en
los últimos años con la aparición de técnicas mínimamente invasivas alternativas
al tratamiento quirúrgico tradicional. Estas técnicas han demostrado mejorar los
resultados de morbimortalidad frente al tratamiento quirúrgico. Entre las de reciente
aparición se encuentra el drenaje endoscópico. En este capítulo se hace una revisión de
las indicaciones, las contraindicaciones, los resultados y la técnica del drenaje endoscópico de las colecciones pancreáticas. Asimismo, se comenta el manejo integral de las
colecciones pancreáticas teniendo en cuenta su tipo y el tiempo de su evolución.
Palabras clave: seudoquiste pancreático,
ecoendoscopia, drenaje, conducto pancreático, cirugía endoscópica por orificios naturales.
INTRODUCCIÓN
La pancreatitis aguda (PA) es un proceso inflamatorio agudo que se deriva
de la activación precoz de las enzimas
pancreáticas dentro de las células acinares
con afectación variable de tejidos circundantes y órganos a distancia. Su espectro
clínico es amplio, desde una inflamación
intersticial hasta una inflamación intensa
con necrosis pancreática y complicaciones locales o sistémicas. Los procesos que
provocan el desarrollo de una PA leve
o grave no son bien conocidos 1, pero
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
parecen estar regulados por la liberación
de diferentes mediadores inflamatorios
originados por la activación de los zimógenos dentro de las células acinares2. Estos mediadores inflamatorios son los que
marcan la gravedad de la enfermedad.
Actualmente, la PA genera más de
274.000 ingresos anuales en EE. UU.
y es el proceso gastroenterológico más
frecuente de ingreso hospitalario, con un
incremento del 30% entre 2000 y 20093.
Se trata, por tanto, de un cuadro con
una prevalencia significativa en nuestro medio y que requiere un consumo
importante de recursos sanitarios.
En 1992 tuvo lugar en Atlanta un
simposio del que surgió un sistema
consensuado de clasificación universal
de la PA que ha sido muy útil al aportar
17
18
definiciones de su gravedad y sus complicaciones4. Sin embargo, algunas de
estas definiciones han resultado algo
confusas, lo que, unido a los avances en
el conocimiento de la fisiopatología del
fallo orgánico, la necrosis pancreática
y los adelantos diagnósticos por métodos de imagen, ha obligado a hacer una
revisión de la clasificación original de
Atlanta que ha permitido incorporar
los conceptos modernos de la enfermedad5. Entre ellos cabe subrayar una
revisión importante y clarificadora de
la terminología de las complicaciones
locales de la PA, de manera que se han
definido cuatro tipos de colecciones en
función del contenido y del tiempo de
evolución. Estas colecciones se denominan colección peripancreática fluida
aguda (CPFA), seudoquiste pancreático
(SQP), colección necrótica aguda (CNA)
y necrosis encapsulada (NE). Esta nueva
clasificación representa un gran avance y
facilita la toma de decisiones terapéuticas
en estos pacientes.
Es importante, por tanto, abandonar
la terminología genérica de SQP para
referirse a todas estas colecciones. A lo
largo del capítulo seguiremos esta nueva
terminología y únicamente nos referiremos a SQP cuando hablemos de las colecciones fluidas de más de 4 semanas de
evolución, como se detalla más adelante.
El objetivo de este capítulo es realizar
una actualización del manejo endoscópico de cada una de estas colecciones, con
una valoración del papel que desempeña
el tratamiento endoscópico en el manejo
integral de las mismas.
Enfermedades comunes del páncreas
HISTORIA NATURAL DE LAS
COLECCIONES PANCREÁTICAS
Según la nueva clasificación de Atlanta,
las colecciones pancreáticas pueden ser
clasificadas en función de su contenido,
puramente líquido o con necrosis asociada, y de su tiempo de evolución, directamente relacionado con la encapsulación
de las colecciones5. Se distinguen así cuatro tipos.
La colección peripancreática fluida
aguda (CPFA) se desarrolla generalmente en la primera fase de la PA6. Estas
colecciones se caracterizan porque son
fluidas homogéneas en la tomografía
computarizada (TC), carecen de pared
bien definida, están confinadas a planos
fasciales normales en retroperitoneo y
pueden ser múltiples5. En su mayoría se
resuelven de forma espontánea en las
primeras semanas tras la PA. En un estudio observacional prospectivo reciente que incluyó a 302 pacientes con esta
enfermedad, se documentó el desarrollo de una CPFA en 129 casos (42,7%)7.
En estudios prospectivos previos esta
incidencia varió entre el 34 y el 37%8,9.
Además de su resolución espontánea,
las colecciones de este tipo permanecen
habitualmente estériles y en esta fase es
excepcional la necesidad de maniobras
terapéuticas invasivas.
Cuando una CPFA perdura más de
4 semanas desarrolla generalmente una
pared bien definida y pasa a denominarse seudoquiste pancreático (SQP),
caracterizado además por presentar un
contenido totalmente líquido rico en
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Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
amilasa y otras enzimas pancreáticas.
Se considera que los SQP se forman por
una disrupción del conducto pancreático
principal o de ramas secundarias, lo que
facilita su cronificación. El desarrollo de
un SQP en el contexto de una PA sobre
páncreas sano es poco frecuente. Así, en
el trabajo mencionado previamente, de
los 129 pacientes con CPFA se desarrolló
un SQP tan solo en 19 (14,7%)7. En 90
pacientes (69,8%) se produjo la resolución espontánea de la CPFA y en los
otros 20 pacientes (15,5%) no se pudo
completar el seguimiento. En cuanto a
los 19 pacientes con SQP, se produjo la
resolución espontánea durante el seguimiento en 5 (26,3%), una disminución
de su tamaño en 11 (57,9%) y no se pudo
completar el seguimiento en otro paciente. Dos pacientes con SQP desarrollaron
infección de su contenido y requirieron
tratamiento percutáneo, en un caso, y
drenaje endoscópico, en el otro7.
Una colección que se desarrolla en las
primeras 4 semanas de evolución de la
PA y contiene cantidades variables de
líquido y tejido necrótico se denomina
colección necrótica aguda (CNA) 5 .
Puede resultar difícil distinguirla de una
CPFA durante la primera semana de
evolución de la PA, pero posteriormente
la distinción entre ambas es más clara.
Al igual que con el SQP, la CNA puede
estar asociada a rotura del conducto
pancreático.
El cuarto tipo de colección pancreática es la necrosis encapsulada (NE), que
consiste en una cantidad variable de tejido necrótico encapsulado dentro de una
19
pared de tejido reactivo y surge como
consecuencia de la encapsulación de una
CNA. En las pruebas de imagen se observa una pared bien definida alrededor de
la colección, cuya formación completa
típicamente ocurre a las 4 semanas del
origen de la PA. El porcentaje de resolución espontánea de las CNA y NE es
desconocido, por lo que no conocemos
la historia natural completa de todas las
colecciones pancreáticas10.
La presencia de necrosis en un proceso de PA empeora el pronóstico, de
manera que la mortalidad en pacientes
con pancreatitis necrotizante puede
llegar al 15%, e incluso al 30% en aquellos pacientes con necrosis infectada11.
Esta infección ocurre típicamente entre
2 y 4 semanas tras el inicio de la pancreatitis, pero puede ocurrir en cualquier
momento del curso evolutivo. Puede ser
demostrada mediante tinción Gram o
cultivo de material aspirado por punción
percutánea o endoscópica, pero también
por la presencia de gas dentro de la CNA
o NE en técnicas de imagen.
INDICACIONES
Y CONTRAINDICACIONES
PARA EL DRENAJE ENDOSCÓPICO
DE COLECCIONES PANCREÁTICAS
Las indicaciones aceptadas para proceder al drenaje endoscópico de colecciones pancreáticas han cambiado
en los últimos años, de manera que el
tamaño de la colección, su duración o
la cantidad de necrosis existente ya no
son por sí solas indicación de maniobras
intervencionistas12,13.
20
Actualmente se acepta de un modo
global el tratamiento endoscópico de
colecciones pancreáticas únicamente
en aquellos casos de colecciones sintomáticas, con dolor o saciedad precoz,
colecciones complicadas con infección
y colecciones que produzcan síntomas
obstructivos de víscera hueca en vecindad, como obstrucción de estómago, duodeno o vía biliar12-14. También
se acepta que aquellas colecciones que
producen compresión vascular deben ser
tratadas de forma profiláctica10,15.
Por otra parte, el drenaje endoscópico
estaría contraindicado en colecciones no
encapsuladas, lo cual suele ser normal
antes de las 4 semanas de evolución.
También deben plantearse alternativas
al tratamiento endoscópico en colecciones alejadas del tracto gastroduodenal
(> 1 cm) o con seudoaneurisma vascular, en cuyo caso debería procederse
previamente a radiología intervencionista antes del drenaje endoscópico16.
La presencia de neovascularización por
hipertensión portal se considera una
contraindicación relativa.
Enfermedades comunes del páncreas
únicamente mediante la primera de estas
dos técnicas.
La importancia de la utilización de
la USE para el drenaje de colecciones
pancreáticas frente al drenaje mediante
endoscopia convencional ha quedado
demostrada en diversos estudios17-20. Para
realizar el drenaje mediante endoscopia
convencional es necesario que la colección genere una impronta en la luz gastroduodenal detectable mediante endoscopia, y esto no ocurre en el 42-48% de
los casos21,22. Una vez identificada dicha
compresión luminal se realiza una punción ciega a través de la pared gástrica o
duodenal en el punto de mayor impronta
mediante la utilización de un esfinterótomo de aguja. En un primer estudio prospectivo aleatorizado se comparó el drenaje mediante USE en 14 pacientes con el
drenaje mediante endoscopia convencional en 15 pacientes17. El éxito técnico fue
significativamente superior en el primer
grupo (100 frente a 33,3%, p < 0,001),
con un mejor perfil de seguridad, pues se
presentaron complicaciones en el 4,2%
de los pacientes del grupo USE frente
al 20% del de endoscopia convencional
(p = 0,32). Los motivos por los que no se
TÉCNICA ENDOSCÓPICA
PARA DRENAJE DE COLECCIONES pudo completar el drenaje mediante endoscopia convencional fueron ausencia
PANCREÁTICAS
de compresión luminal (en 9 pacientes)
El drenaje endoscópico de las coleccio- y hemorragia del punto de punción
nes pancreáticas está considerado un (en 1). Posteriormente, un segundo estratamiento mínimamente invasivo. tudio prospectivo y aleatorizado comGeneralmente requiere la utilización de paró el resultado del drenaje mediante
ultrasonografía endoscópica (USE) y USE y endoscopia convencional en 31 y
fluoroscopia, aunque en pacientes en si- 29 pacientes, respectivamente20. El éxito
tuación clínica crítica puede ser realizado técnico fue significativamente superior
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Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
en el grupo guiado por USE (94 frente
a 72%, p = 0,039), con menores complicaciones (7 frente a 10%, p > 0,05).
En todos los casos de fracaso del drenaje
convencional, este se pudo completar
posteriormente mediante USE.
En estos estudios queda claramente
demostrada la superioridad de la utilización de USE en el drenaje de colecciones
pancreáticas frente al drenaje mediante
endoscopia convencional, que, aunque
tiene una tasa de resolución de las colecciones similar17-19, presenta un éxito
técnico inferior y un mayor riesgo de
complicaciones asociadas. Por otra parte, la utilización de la USE permite un
mejor estudio de las colecciones y puede
llegar a cambiar el manejo en el 5-9% de
los casos, bien al realizar un diagnóstico
alternativo o al comprobar la resolución
del SQP23.
En general, el procedimiento se lleva a cabo con anestesia general y en
posición de decúbito lateral izquierdo
para evitar la aspiración del contenido
quístico a vías respiratorias y facilitar
la visión fluoroscópica. Suele realizarse
profilaxis antibiótica con quinolonas,
que posteriormente se mantiene o no en
función de las características del material
drenado; si no hay signos de infección
de la colección, el antibiótico se retira
al cabo de 3 días y en caso contrario se
mantiene hasta 2 semanas en función del
resultado del antibiograma.
Antes de la punción es necesario realizar una exploración lo más completa posible de la colección mediante USE. Debe
prestarse especial atención a la distancia
21
existente entre la luz de la colección y la
luz gástrica o duodenal, la presencia de
material sólido dentro de la colección,
la circulación colateral por hipertensión
portal, la relación de la colección con vasos en vecindad, la comunicación con el
conducto de Wirsung y la presencia
de enfermedad biliar asociada como
coledocolitiasis.
Previamente al drenaje de la colección
hay que practicar una TC para proceder
a su caracterización según la clasificación de Atlanta5. Los datos de la TC son
determinantes en la elección del tratamiento endoscópico a realizar. El drenaje
del SQP es técnicamente más sencillo y
eficaz y presenta menor índice de complicaciones que el de una NE.
DRENAJE DE SEUDOQUISTE
PANCREÁTICO (SQP)
Mediante USE se elige el punto óptimo
de punción para efectuar el drenaje sin
vasos interpuestos (fig. 2-1), en una posición en la que el ecoendoscopio esté lo
más rectificado posible y con una distancia entre las luces quística y gástrica o
duodenal menor de 1 cm. La punción se
realiza mediante aguja de 19G (Expect,
Boston Scientific Corp, Natick, MA,
EE. UU.) sin estilete y con la jeringa de
aspiración precargada, con lo que se
lleva a cabo una aspiración inmediata
de aproximadamente 30 cm3 de contenido del SQP. Este contenido se utiliza
para realizar cultivo microbiológico y
determinación de amilasa y marcador
antígeno carcinoembrionario (CEA).
22
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 2-1. En la imagen se muestra un rastreo con señal Doppler de un seudoquiste pancreático (SQP)
de aproximadamente 11 cm de diámetro, sin que se aprecie señal vascular a nivel intraquístico (A). Como
se puede comprobar, el contenido de la colección es totalmente anecoico, como corresponde a un SQP.
En B se aprecia cómo se introduce la aguja (flecha) en el SQP con control ecográfico. La distancia entre la
luz quística y la luz gástrica donde se encuentra el endoscopio es menor de 1 cm. Con el ecoendoscopio
rectificado y el paciente en posición de decúbito lateral izquierdo y tras conseguir una visualización óptima
mediante fluoroscopia, pasamos una guía a través de la aguja de ecoendoscopia hasta que forma varios bucles
dentro del quiste (C). Tras dilatación mecánica inicial de bajo calibre, dilatamos con balón hidrostático la
fístula transmural con control endoscópico (D). Posteriormente, sobre la misma guía introducimos una
prótesis de doble pigtail (E). Recanulamos la fístula con guía tantas veces como prótesis vayamos a introducir
(F); en este caso se colocan finalmente tres prótesis de doble pigtail (G y H).
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Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
Tras obtener muestra del contenido
del SQP se introduce una guía (Dreamwire, Boston Scientific Corp, Natick,
MA, EE. UU.) con varios bucles dentro
del SQP. Esto permite mantener una posición segura y estable con el endoscopio.
Para realizar la dilatación del trayecto fistuloso, inicialmente se utiliza un catéter
dilatador rígido de 7F de calibre sobre la
guía. Habitualmente, si se mantiene una
posición con el endoscopio rectificado,
esta dilatación inicial no supone ninguna
dificultad. Posteriormente se introduce
un balón dilatador (Hurricane Rx, Boston Scientific Corp, Cork, Irlanda) y
se dilata la fístula hasta 10 mm, tras lo
cual se produce una salida masiva del
contenido del SQP a la luz gástrica que
hay que aspirar con el endoscopio. Hasta este punto, la técnica debe realizarse
con visión ecográfica y fluoroscópica,
mientras que a partir de este momento
se utiliza la visión endoscópica y fluoroscópica. Posteriormente se coloca una
prótesis plástica de doble pigtail (Solus,
Cook Medical, Limerick, Irlanda) de 10F
de calibre y 5 o 7 cm de longitud a través de la guía. Una vez colocada la primera prótesis, generalmente se introducen
otras dos de similares características tras
sendas recanulaciones de la fístula.
23
En el caso de las NE se introduce una
prótesis metálica autoexpandible totalmente cubierta de 1 cm de calibre y 6 cm
de longitud (Walflex, Boston Scientific
Corp, Natick, MA, EE. UU.). De forma
coaxial se coloca sobre la misma guía una
prótesis de doble pigtail de 10F de calibre y 5 cm de longitud, con el fin de
evitar lesiones por decúbito dentro de la
colección y la migración de la prótesis.
Esta técnica fue utilizada por Penn et al.
con éxito en 17 de 20 pacientes. En los
3 restantes se produjo migración de la
prótesis metálica, manteniéndose el doble pigtail dentro de la colección24. Tras
la colocación de las prótesis se reca­
nula la colección a través de las mismas y se introduce un catéter de lavado
nasoquístico por el que realizar lavados
mediante 1.000-1.500 cm3 de suero fisiológico durante al menos 5 días, deteniéndolos durante las horas de sueño. El uso
de catéter de lavado nasoquístico combinado con las prótesis transmurales en
colecciones con necrosis ha sido descrito
previamente con buenos resultados25,26.
Mediante esta técnica se consigue la
resolución de la gran mayoría de las NE,
incluidas las complicadas con infección
de la necrosis. En un metaanálisis publicado recientemente que incluyó los
resultados de 12 estudios con un total
DRENAJE DE NECROSIS
de 481 pacientes con necrosis infectada
ENCAPSULADA (NE)
tratada únicamente con medidas conserPara el drenaje de las NE se aplica la vadoras, entre ellas drenaje percutáneo o
misma técnica que para el drenaje de los endoscópico, se consiguió éxito terapéuSQP hasta el momento de la dilatación tico sin necesidad de ningún tipo de nemediante balón hidrostático, que se suele crosectomía en el 59% de los pacientes27.
Sin embargo, actualmente no es posible
realizar mediante un balón de 8 mm.
24
identificar cuáles son los pacientes que
pueden ser manejados de manera eficaz
y segura sin necrosectomía12.
En los casos con una gran cantidad
de necrosis asentada sobre colecciones
grandes y anfractuosas suele ser necesaria la adición de necrosectomía, bien por
acceso retroperitoneal, o bien endoscópico. En este punto, en varios estudios se
ha demostrado que el éxito terapéutico
del tratamiento endoscópico depende en
gran medida de la cantidad de necrosis
existente28,29.
La necrosectomía endoscópica suele
indicarse cuando mediante la técnica
descrita previamente no se resuelve la
NE. Para ello se retiran las prótesis colocadas previamente y el catéter de drenaje
nasoquístico. Se recanula la fístula transgástrica y se dilata con balón hidrostático
hasta 15-20 mm. Posteriormente se accede al interior de la colección con un gastroscopio fino y, tras distensión mediante dióxido de carbono (CO2), se procede
a hacer lavado con agua a baja potencia
a través del canal del endoscopio, con
aspiración posterior y repetición varias
veces de estos lavados. Tras esta maniobra
y mediante cesta de Dormia, asa de polipectomía o trípode de extracción de
cuerpo extraño, se extraen los fragmentos de necrosis no adheridos y no aspirables a través del endoscopio, procurando
retirar la mayor cantidad posible. La fístula se mantiene con la colocación de al
menos tres prótesis plásticas de doble pigtail y un catéter de lavado nasoquístico,
sin interrumpir los lavados continuos. Si
es necesario, se repite la necrosectomía
Enfermedades comunes del páncreas
hasta que la cavidad muestre paredes sin
tejido desvitalizado adherido.
Se considera que la necrosectomía
endoscópica es una técnica viable, razonablemente segura y eficaz cuando se
realiza en centros con suficiente experiencia11,30. Sin embargo, todavía existen
muchas dudas respecto a cuál es la mejor
técnica que se debe utilizar, si es imprescindible la distensión mediante CO2 o
si se puede hacer una necrosectomía
parcial y no completa11. Por otra parte,
en el momento actual no existe material
específico para realizar esta técnica, por
lo que sus resultados pueden estar limitados debido a este hecho.
Recientemente han sido diseñadas
unas prótesis de aposición luminal pensadas específicamente para el drenaje
de colecciones pancreáticas, que han
demostrado su eficacia en diferentes estudios31,32. Estas prótesis están totalmente cubiertas y ofrecen un calibre máximo
de 15 mm, por lo que permiten realizar
necrosectomía endoscópica en repetidas
sesiones sin necesidad de recambio de la
prótesis, lo cual facilita enormemente el
procedimiento.
VALORACIÓN DUCTAL
Independientemente del tipo de colección pancreática drenada, a las 4-6 semanas se recomienda control de la
respuesta al tratamiento mediante TC
abdominal. Si la colección se ha resuelto,
se retiran las prótesis colocadas previa
wirsungrafía, como se detalla más abajo.
En caso de persistencia de la colección,
Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
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se lleva a cabo una nueva sesión de drenaje con colocación de nuevas prótesis,
catéter de lavado nasoquístico o asociación de necrosectomía endoscópica.
Al igual que otros autores, consideramos crucial descartar patología ductal
pancreática en todo paciente con SQP o
NE, dado que, si la resolución de la colección por vía transmural no se acompaña de un correcto diagnóstico y tratamiento de la patología ductal existente,
el riesgo de recurrencia es alto 14,30,33.
En nuestra unidad preferimos hacer la
25
valoración ductal mediante colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE),
preferiblemente cuando el drenaje transmural ha sido efectivo y nos disponemos
a retirar las prótesis transmurales. En esa
misma sesión, y antes de la retirada de
las prótesis, se introduce el duodenoscopio hasta la segunda porción duodenal
y se realiza una wirsungrafía para descartar la presencia de rotura (disruption)
o estenosis ductal (fig. 2-2). Si existiera
dicha patología, se procedería al tratamiento de la misma de forma adecuada,
FIGURA 2-2. En este paciente se realizó drenaje transgástrico de necrosis encapsulada (NE) mediante
prótesis metálica cubierta y de doble pigtail coaxial, con resolución de la colección. En la wirsungrafía
realizada previamente a la retirada de las prótesis transgástricas se puede apreciar la presencia de una
estenosis de conducto pancreático cefálico (flecha) que coincide con la localización previa de la NE
marcada por el extremo caudal de las prótesis transgástricas (A). Como tratamiento de dicha estenosis,
se introduce prótesis pancreática plástica de 7F de calibre (B).
26
Enfermedades comunes del páncreas
fundamentalmente con la inserción de
una o varias prótesis pancreáticas. En
nuestra experiencia, en pacientes con
colecciones pancreáticas tras una PA es
habitual la presencia de rotura ductal
parcial o completa con un síndrome
de desconexión ductal pancreática
(fig. 2-3). Varadarajulu et al. describen
una rotura ductal en 10 pacientes y un
síndrome de desconexión ductal en otros
4 pacientes de un total de 18 pacientes
con SQP tratado endoscópicamente14.
En los pacientes con pancreatitis crónica
subyacente, la patología ductal más frecuentemente encontrada es la estenosis,
asociada o no a pancreatolitiasis y rotura
ductal.
La CPRE proporciona además la opción de un drenaje transpapilar mediante colocación de prótesis ductal como
complemento a un drenaje transmural
o como único tratamiento, sobre todo
en seudoquistes localizados en cabeza
o cuerpo de páncreas. El drenaje transpapilar está considerado el abordaje menos traumático. Se acepta que en aquellos pacientes con pancreatitis crónica
subyacente con SQP menores de 6 cm
comunicados con el conducto pancreático puede realizarse un drenaje transpapilar como único tratamiento34. Entre
el 22-57% de los SQP están comunicados
con el conducto pancreático35. En estos
pacientes, el drenaje transpapilar puede
ser utilizado como única medida si se FIGURA 2-3. Paciente con seudoquiste pancreático
cumplen los criterios previamente men- (SQP) menor de 6 cm que se drena por vía transpapilar;
la wirsungrafía se comprueba que se produce una fuga
cionados, o como tratamiento comple- en
de contraste a la colección sin identificar el conducto de
mentario al drenaje transmural. Se trata Wirsung caudal (A). Tras realizar una inyección forzada
contraste, se consigue identificar el conducto caudal
de una opción con muy buenos resulta- de
(flecha) (B) y, posteriormente, colocar una prótesis
dos si se seleccionan bien los candidatos. mediante el puenteo de la desconexión ductal (C).
Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
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RESULTADO DEL DRENAJE
ENDOSCÓPICO DE COLECCIONES
PANCREÁTICAS
El drenaje endoscópico del SQP es más
sencillo, y a su vez más resolutivo, que
el drenaje de una NE. Por otra parte, en el
contexto de una pancreatitis crónica los
SQP tienen una mejor respuesta al tratamiento endoscópico que los secundarios
a PA. En un estudio reciente que incluyó a
117 pacientes con SQP drenados endoscópicamente, se consiguió la resolución
del SQP en el 98,3% de los casos36. En el
87,2% la resolución se obtuvo mediante
tan solo un procedimiento endoscópico,
sin diferencias significativas de éxito terapéutico con respecto al calibre (7 o 10 F) o
el número de prótesis colocadas. En otras
series disponibles en la literatura, la tasa
de éxito técnico varía entre el 89-100% y el
éxito terapéutico, entre el 82-100%18,21,37-39.
La recurrencia de los SQP tras el drenaje
endoscópico es inferior al 1%, con series
en las que se describe un 0% de recurrencia a los 2 años, cuando la enfermedad
ductal asociada se trata mediante prótesis
transpapilares y se dejan las prótesis transmurales de forma indefinida si existe un
síndrome de desconexión ductal14.
Sin embargo, el resultado del drenaje
endoscópico de la NE no es tan bueno,
y en las diferentes series publicadas
se demuestran tasas de éxito de tratamiento significativamente menores33.
El éxito terapéutico descrito en un estudio multicéntrico japonés (JENIPaN)
que incluyó a 57 pacientes con NE tratados mediante necrosectomía endoscópica, fue del 75%, con una mediana de
27
5 sesiones endoscópicas por paciente. De
los 14 pacientes en los que el tratamiento
endoscópico fue ineficaz, 8 recibieron
otro tipo de tratamiento percutáneo o
quirúrgico, mientras que 6 pacientes
fallecieron durante el período de tratamiento sin haber conseguido la resolución de la NE40. La peor situación clínica
del paciente, definida como un tipo ASA
III o superior, se asoció al fracaso del
tratamiento endoscópico. En un estudio
similar alemán que incluyó a 93 pacientes
se consiguió la resolución de la NE en
el 80% de los pacientes41. En otra serie
multicéntrica procedente de EE. UU. con
104 pacientes tratados con necrosectomía
endoscópica se consiguió un porcentaje
de éxito terapéutico superior, alcanzando
el 91,3% de los casos42. En esta serie, los
fracasos se debieron a resolución incompleta en dos pacientes y a fallecimiento
en siete. El porcentaje de recurrencia de
la colección alcanzó el 6%. La mediana
de sesiones endoscópicas para completar
con éxito el tratamiento endoscópico en
estos pacientes se sitúa entre tres y seis en
los diferentes estudios11.
El drenaje transpapilar como tratamiento único ha demostrado ser eficaz
en el 80-90% de los casos, especialmente en aquellos localizados en la cabeza
del páncreas35.
COMPLICACIONES DEL DRENAJE
ENDOSCÓPICO DE COLECCIONES
PANCREÁTICAS
Aunque el drenaje endoscópico de colecciones pancreáticas se considera un
tratamiento mínimamente invasivo, no
28
está exento de complicaciones. Las más
frecuentes son hemorragia, perforación,
infección posprocedimiento y migración
de las prótesis.
Un estudio prospectivo orientado a
conocer la frecuencia de estas compli­
caciones incluyó a 148 pacientes con colecciones pancreáticas de 92,3 mm de diámetro medio drenadas mediante USE43.
Estas colecciones fueron categorizadas
como SQP en 72 pacientes (48,6%),
absceso en 38 (25,7%) y necrosis en 38
(25,7%). Se produjo una perforación
en la fístula transgástrica en 2 pacientes
(1,3%) con SQP localizado en el proceso
uncinado. Estas perforaciones no fueron
sospechadas por el endoscopista durante
el procedimiento, que en ambos casos
transcurrió sin incidencias. En otros
SQP localizados en el proceso uncinado drenados por vía transduodenal no
se produjo perforación, por lo que los
autores atribuyen estas perforaciones a
una ausencia de adherencia del SQP a la
pared gástrica a pesar de estar a una distancia menor de 1 cm. Los autores plantean como hipótesis que, tras la descompresión del SQP por las prótesis, este se
separó del estómago al estar originado
en proceso uncinado y las prótesis quedaron alojadas en el retroperitoneo. Recomiendan, por tanto, evitar el drenaje
transgástrico de SQP localizados en el
proceso uncinado. Otros autores relacionan las perforaciones con la punción de
las colecciones con electrocauterio21,44,45.
Por este motivo se recomienda evitar la
utilización de electrocauterio durante
la creación y la dilatación de la fístula,
Enfermedades comunes del páncreas
y hacer una dilatación mecánica gradual43. La mayoría de estas perforaciones
se pueden manejar mediante medidas
conservadoras con tratamiento antibiótico y aspiración nasogástrica, aunque en
algunos casos es necesaria la cirugía21,43-45.
La hemorragia es más frecuente en
el drenaje de colecciones mediante en­
doscopia convencional sin USE. En el
estudio de Varadarajulu et al. se produjo hemorragia tras el drenaje en un
paciente (0,67%)43. En un estudio prospectivo y aleatorizado que comparó el
drenaje de SQP mediante USE y endoscopia convencional se produjo hemorragia grave en dos pacientes (13,3%)
drenados mediante endoscopia convencional, uno de los cuales falleció por
hemorragia masiva intraquística17. En
este estudio no se produjo ningún caso
de hemorragia en el grupo de pacientes
drenados mediante USE. Esta técnica
permite, además, identificar el sangrado
intraquístico durante el procedimiento,
lo que permite actuar de manera adecuada 46. En otro estudio reciente que
incluyó a 99 pacientes drenados endoscópicamente, se produjo hemorragia en
5; en la mayoría cedió de forma espontánea26. En este sentido, la hemorragia que
se produce en el tracto fistuloso es más
fácilmente tratable por métodos endoscópicos como esclerosis o colocación de
hemoclips. La hemorragia intraquística
que podemos identificar mediante la
ecografía al hacer el drenaje es inaccesible a los métodos de tratamiento endoscópico. Aunque en su mayoría ceden de
forma espontánea o mediante lavado
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Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
intraquístico con suero y adrenalina
diluida, pueden llegar a requerir tratamiento vascular intervencionista por
radiología o incluso cirugía.
La migración de las prótesis es otra
complicación relacionada con el drenaje
endoscópico de las colecciones pancreáticas. Su incidencia varía entre menos del
1 y el 2%26,43. Mientras que la migración
externa no suele ser tan problemática,
ocurre normalmente de forma inadvertida y exige únicamente la repetición del
procedimiento; la migración interna de
la prótesis al interior de la colección representa una complicación grave y un
reto para el endoscopista43. Si la migración interna se produce durante la colocación de la prótesis, es mejor intentar
extraerla en esa misma sesión ampliando
la dilatación de la fístula transmural e
introduciendo un gastroscopio fino al
interior de la colección para recuperarla.
Si el estado del paciente no lo permite, se
puede intentar la extracción de la prótesis posteriormente, antes de la resolución
completa de la colección. En nuestra unidad hemos extraído prótesis migradas
internamente a la colección hasta 7 días
después de su migración.
Otra posible complicación del drenaje
endoscópico de colecciones pancreáticas
es la infección de estas. Desde el momento en que se manipula la colección comunicándola con la luz gastroduodenal, se
puede producir la infección si no hay un
adecuado drenaje33. En la serie publicada
por Varadarajulu et al. se produjo infección de la colección en cuatro pacientes
(2,7%), que fue resuelta mediante nuevo
29
drenaje endoscópico en dos pacientes y
mediante cirugía en los otros dos43.
Por último, una complicación grave,
potencialmente fatal, y exclusiva de la
necrosectomía endoscópica es la embolia
gaseosa (o aérea). Esta complicación se
produce debido al paso masivo de aire
al torrente sanguíneo cuando el endoscopio penetra en la colección y esta se
distiende con el aire. La embolia gaseosa
ha sido descrita en diferentes series multicéntricas; así, en el estudio GEPARD
procedente de Alemania, que incluyó a
93 pacientes a los que se realizó necrosectomía endoscópica, se produjo la embolia gaseosa en 2 pacientes41. En otro estudio llevado a cabo en EE. UU, ocurrió
en 1 de los 104 pacientes incluidos42. En
el estudio JENIPaN procedente de Japón
también se produjo 1 caso de embolia
aérea en una serie de 57 pacientes a los
que se realizó necrosectomía endoscópica40. Todos los casos de embolia aérea de
las distintas series, salvo uno41, acabaron
con el fallecimiento de los pacientes.
Aunque no está demostrada su utilidad,
actualmente se recomienda utilizar distensión con CO2 durante la necrosectomía para evitar esta complicación.
En general, la tasa de complicaciones,
al contrario que el éxito terapéutico, es
significativamente menor con el drenaje endoscópico del SQP que con el drenaje
de la NE19. En un estudio reciente que
comparó los resultados de la quistogastrostomía quirúrgica frente a la endoscópica con 20 pacientes en cada grupo, no
se produjo ninguna complicación en relación con el tratamiento endoscópico14.
30
Por otra parte, en las series ya comentadas de pacientes sometidos a necrosectomía endoscópica el porcentaje de
complicaciones es muy superior. Así, en
el estudio GEPARD se produjeron complicaciones en el 26% de los pacientes,
con una tasa de mortalidad del 7,5%41.
En la serie publicada por Gardner et al.,
las complicaciones llegaron al 14% con
una mortalidad del 2%, y en el estudio
JENIPaN la tasa de complicaciones fue
del 33% con una mortalidad global del
11%40,42.
El drenaje transpapilar presenta un
porcentaje de complicaciones del 16%,
especialmente pancreatitis post-CPRE
y complicaciones infecciosas35.
DRENAJE ENDOSCÓPICO DENTRO
DEL MANEJO INTEGRAL DE LAS
COLECCIONES PANCREÁTICAS
El tratamiento endoscópico de los SQP y
las NE constituye una opción terapéutica
mínimamente invasiva que ofrece un
alto porcentaje de éxito terapéutico con
una morbimortalidad razonablemente
baja en comparación con otras opciones
disponibles. Sin embargo, el tratamiento
endoscópico no es la única posibilidad
terapéutica y, en muchas ocasiones, no
es la mejor. Sí es cierto que a lo largo de
los últimos años se ha impuesto como
la opción de primera elección para el
tratamiento en muchos centros13,33. Esta
tendencia puede variar en función de
la experiencia y los medios técnicos y
humanos disponibles, de manera que
el manejo óptimo de estos pacientes se
Enfermedades comunes del páncreas
hará en aquellos centros que dispongan
de un endoscopista intervencionista
avanzado, de radiólogo intervencionista y de cirujanos específicamente dedicados a la cirugía biliopancreática.
En el tratamiento del SQP, el drenaje
endoscópico se ha impuesto claramente
al resto de opciones terapéuticas, y podemos afirmar que, hoy en día, constituye el método de elección para el
drenaje 13,33,47. El drenaje endoscópico
ha sido comparado retrospectivamente
con el percutáneo del SQP en un reciente estudio que incluyó a 41 pacientes
tratados percutáneamente y 40 por vía
endoscópica directa (12 casos) o guiada por USE (29 casos)48. No se encontraron diferencias significativas entre
el drenaje endoscópico y el percutáneo
en cuanto a éxito técnico (90,2 frente
a 97,5%; p = 0,36), éxito clínico (78,4
frente a 74,3%; p = 0,86), ni en el índice
de complicaciones (14,6 frente a 15%;
p = 0,96), pero sí en la necesidad de
reintervenciones, que fue significativamente mayor con el drenaje percutáneo
(42,5 frente a 9,8%; p = 0,001). Por otro
lado, la estancia media hospitalaria fue
superior en el grupo de pacientes drenado por vía percutánea (6,5 frente
a 14,8 días; p = 0,001), al igual que la
mediana de exploraciones de imagen
requeridas durante el seguimiento (6
frente a 4; p = 0,02), a pesar de que el
período de seguimiento fue más largo
en el grupo de endoscopia.
En otro estudio retrospectivo se analizaron los resultados del drenaje percutáneo o endoscópico en 23 pacientes
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
con colecciones peripancreáticas posquirúrgicas 49. Once pacientes fueron
tratados por vía percutánea y nueve
por vía endoscópica, y en tres se inició
el tratamiento por vía percutánea pero
posteriormente requirieron drenaje endoscópico transgástrico. El éxito fue del
100% para las dos técnicas, aunque el
éxito clínico del drenaje percutáneo fue
del 79 frente al 100% conseguido con el
endoscópico. Por otra parte, en el grupo de drenaje percutáneo se produjeron
cinco complicaciones frente a una en el
grupo de endoscopia. Según estos estudios, el abordaje endoscópico presenta
ciertas ventajas sobre el percutáneo para
el drenaje de SQP, con una eficacia y una
seguridad similares.
Por otra parte, el tratamiento endoscópico de los SQP también ha sido comparado favorablemente con la cirugía.
En un estudio aleatorizado reciente que
comparó el drenaje endoscópico de SQP
con el quirúrgico con 20 pacientes en cada
grupo, no hubo diferencias significativas
en cuanto a éxito terapéutico (95 frente a
100%), complicaciones (0 frente a 10%),
necesidad de reintervención (5 frente
a 5%) ni recurrencia del SQP (0 frente a
5%)14. Sin embargo, la mediana de estancia hospitalaria (2 frente a 6) y los costes
hospitalarios (7.011 frente a 15.502 dólares) fueron significativamente inferiores
en el grupo de SQP tratados endoscópicamente. Además, el drenaje endoscópico no requiere una incisión abierta
o la colocación de un catéter de drenaje
externo, con lo que evita la aparición de
complicaciones como la hernia incisional
31
o la fístula cutánea, que pueden ocurrir en
hasta el 27% de los casos47,50.
El abordaje inicial de elección de
la NE no está tan claro, dado que los
resultados obtenidos son claramente
peores con cualquiera de los métodos
utilizados, y muchas veces es necesaria la
combinación de técnicas endoscópicas,
percutáneas y quirúrgicas. Aunque la
necrosectomía quirúrgica abierta constituye el tratamiento de elección tradicional en los pacientes con necrosis pancreática infectada o sintomática, en los
últimos años se han desarrollado otras
técnicas de tratamiento de las colecciones pancreáticas para intentar mejorar la
alta morbilidad (34-95%) y mortalidad
(11-39%) del tratamiento quirúrgico
tradicional 51. Actualmente, es posible
realizar un abordaje transmural endoscópico, un abordaje percutáneo o una
combinación de ambos. Existen incluso
técnicas quirúrgicas menos invasivas
como la necrosectomía laparoscópica
o la necrosectomía transretroperitoneal
videoasistida.
Hasta fechas recientes no existía evidencia científica que permitiera saber si
los resultados obtenidos con estas nuevas
vías de abordaje eran superiores a los de
la cirugía tradicional. En 2010 se publicó
un estudio multicéntrico procedente de
los Países Bajos que, de forma prospectiva y aleatorizada, comparaba los resultados obtenidos mediante necrosectomía
quirúrgica abierta frente a un abordaje
mínimamente invasivo consistente en
drenaje percutáneo o endoscópico, seguido de un segundo drenaje similar si
32
no se producía mejoría tras 72 h o necrosectomía transretroperitoneal videoasistida como alternativa52. En el grupo de
necrosectomía quirúrgica se incluyeron
45 pacientes con necrosis pancreática
infectada y 43 en el de abordaje mínimamente invasivo; inicialmente se realizó
drenaje percutáneo en 40 y endoscópico
en 1. El 35% de los pacientes del grupo
de abordaje mínimamente invasivo no
requirió ningún tipo de necrosectomía.
Se produjo un porcentaje de complicaciones graves significativamente superior
en el grupo de necrosectomía quirúrgica
(69 frente a 40%; p = 0,006), no hubo
diferencias en el de mortandad (16 frente
a 19%; p = 0,7) y en el seguimiento a los
6 meses se comprobó que los pacientes
sometidos a necrosectomía quirúrgica
presentaban una mayor incidencia de
hernias incisionales (24 frente a 7%;
p = 0,03), diabetes mellitus de reciente
aparición (38 frente a 16%; p = 0,02) y
necesidad de tratamiento con enzimas
pancreáticas sustitutivas (33 frente a
7%; p = 0,002). Por otra parte, los costes
fueron también significativamente inferiores en el grupo tratado con abordaje
mínimamente invasivo. Estos resultados
fueron posteriormente confirmados en
un metaanálisis que analizó 215 pacientes con necrosis infectada tratados con
abordaje mínimamente invasivo y 121
con necrosectomía quirúrgica53.
El grupo neerlandés ha publicado un
segundo estudio clave en el que comparó
de forma aleatorizada los resultados de
la necrosectomía quirúrgica (necrosectomía transretroperitoneal videoasistida
Enfermedades comunes del páncreas
o necrosectomía laparoscópica) con la
necrosectomía endos­c ópica transgástrica y que incluía a 10 pacientes
con necrosis infectada en cada grupo 54 . La respuesta proinflamatoria
medida mediante la determinación de
IL-6 fue significativamente inferior tras
la necrosectomía endoscópica que tras la
quirúrgica (p = 0,004). Esto es importante dado que el fallo multiorgánico,
y consecuentemente el fallecimiento de
estos pacientes, es debido fundamentalmente a la respuesta proinflamatoria55.
De hecho, la incidencia de fallo multiorgánico tras el tratamiento endoscópico
fue significativamente inferior (0 frente
a 50%; p = 0,03), así como la incidencia de fístula pancreática (10 frente a
70%; p = 0,02) y la necesidad de uso de
enzimas pancreáticas (0 frente a 50%;
p = 0,04)53. La mediana de procedimientos de necrosectomía necesarios fue
significativamente superior en el grupo
endoscópico (3 frente a 1; p = 0,007)54.
Uno de los factores más importantes
para decidir el abordaje inicial es el tiempo de evolución de la NE. Está claro que
retrasar cualquier tipo de intervención
en pacientes con necrosis pancreática
mejora los resultados del tratamiento56.
En un estudio prospectivo y aleatorizado
que comparó la necrosectomía quirúrgica
precoz (en las primeras 48-72 h de ingreso) frente al manejo conservador con necrosectomía tardía (pasados 12 días desde
el ingreso) se comprobó que la mortalidad en el grupo de cirugía precoz alcanzó
el 56 frente al 27% del grupo manejado
más conservadoramente con cirugía
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 2 Manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas
diferida (odds ratio [OR] = 3,4)55. La mayor parte de estas muertes fueron debidas a
fallo multiorgánico y shock cardiogénico.
A partir de este estudio, la actitud en
el manejo de las colecciones pancreáticas
ha cambiado completamente y se intenta
retrasar la cirugía lo máximo posible57.
En este sentido, la nueva clasificación
de Atlanta tiene una importancia crucial de cara al tratamiento endoscópico,
dado que solo se recomienda plantear
tratamiento endoscópico en aquellos pacientes con SQP o NE, es decir, en quienes presentan colecciones pancreáticas
de más de 4 semanas de evolución, dado
el riesgo de complicación que supone
realizar dicho tratamiento en fases más
precoces5,56. En pacientes seleccionados
que presenten un deterioro clínico progresivo se puede plantear un drenaje endoscópico a partir de la tercera semana si
en las técnicas de imagen se demuestra la
encapsulación de la colección.
Si se tienen en cuenta los datos disponibles en la literatura, en aquellos
pacientes con deterioro clínico progresivo que requieran tratamiento invasivo
antes de la tercera semana el tratamiento
inicial debe consistir en un drenaje percutáneo retroperitoneal, con posibilidad
de añadir posteriormente necrosectomía
transretroperitoneal videoasistida o necrosectomía endoscópica transgástrica
si no hay mejoría. Otros factores que
influyen en la elección del abordaje inicial de las colecciones pancreáticas son
factores anatómicos, antecedentes de cirugías previas, estado clínico del paciente
e integridad del conducto pancreático.
33
En conclusión, en los últimos años se
han producido avances importantes en
el manejo endoscópico de las colecciones pancreáticas. Por un lado, existen
recomendaciones más claras en cuanto
al momento en que debe plantearse el
tratamiento endoscópico de un SQP o
de una NE. La nueva clasificación de
Atlanta indica que para el tratamiento
endoscópico debe retrasarse al menos
4 semanas o 3 si en las pruebas de imagen
se comprueba madurez de las paredes de
la colección pancreática. Para el tratamiento del SQP, el drenaje endoscópico
está considerado hoy en día de primera
elección. Por otra parte, se ha demostrado que el tratamiento mínimamente
invasivo de la NE en el que se encuadra
el drenaje endoscópico ofrece importantes ventajas sobre la necrosectomía
quirúrgica. En los próximos años son
necesarios nuevos estudios que aclaren si
el abordaje inicial endoscópico es mejor
que el percutáneo para el manejo de la
NE, así como cuál es la mejor combinación de los tratamientos disponibles para
utilizar como alternativa de rescate.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
3
Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
X. Molero
Resumen
El dolor abdominal es un síntoma frecuente en los pacientes con pancreatitis crónica
que limita marcadamente su calidad de vida y genera un enorme gasto sanitario
directo o indirecto. El dolor puede ser continuo o intermitente y, a menudo, de difícil
control. El tratamiento se basa en la identificación y resolución de causas locales que
desencadenen dolor, en el uso combinado de analgésicos según las directrices de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) para dolores crónicos, en la eliminación
de factores causantes de pancreatitis crónica y en el empleo razonado de medidas
invasivas (endoscópicas o quirúrgicas) cuando fallen los tratamientos conservadores.
La presencia de un seudoquiste requiere una aproximación terapéutica particular.
Palabras clave: dolor, pancreatitis crónica, ecoendoscopia, seudoquiste, paracetamol, metamizol, tramadol, pregabalina, morfina, antiinflamatorio no
esteroideo (AINE), antioxidantes, opiáceos, enzimas pancreáticas, endoprótesis,
bloqueo del plexo celíaco, radioterapia,
pancreatectomía.
de ataques de pancreatitis aguda y que
comportan un potencial nivel de complicaciones graves de magnitud similar)
hasta síntomas resultantes del fallo de la
función de la glándula (diabetes, malnutrición). También existen formas de muy
baja o nula expresividad clínica.
Se han formulado varias teorías para
explicar
el origen del dolor pancreático en
INTRODUCCIÓN
estos pacientes, cuyo protagonismo central
La pancreatitis crónica es una enfer- en la evolución de la enfermedad es un
medad progresiva potencialmente fatal tanto enigmático cuando consideramos
causada por una inflamación crónica que otras enfermedades crónicas fibroinpersistente de variable intensidad que flamatorias que afectan a órganos vecinos
conduce a fibrosis y atrofia del parénqui- (como hepatitis crónica, gastritis crónica o
ma. La expresión clínica de este proceso nefritis crónica) no generan las caracterísadopta diversas formas que van desde ticas del dolor propio de la pancreatitis
brotes agudos de pancreatitis (que, en crónica. Aunque ninguna de las teorías es
la práctica clínica, son indistinguibles del todo satisfactoria, el dolor se atribuye
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
37
38
a fenómenos inflamatorios locales, a hipertensión intracanalicular o intersticial
y, más recientemente, a una neuropatía/
neuroplasticidad pancreática o central. Actualmente se acepta que el dolor
pancreático puede ser el resultado de
una combinación de estos factores. En
este capítulo expondremos recomendaciones comúnmente aceptadas sobre el
tratamiento del dolor en estos pacientes
y argumentaremos nuestra estrategia de
actuación en aquellos puntos en los que no
exista un consenso generalizado. No es un
objetivo de este capítulo entrar en consideraciones etiológicas o fisiopatológicas a
no ser que sean importantes en la elección
de modalidades terapéuticas particulares.
Desde el punto de vista de la actuación clínica, la pancreatitis crónica puede
considerarse el paradigma de enfermedad donde el concepto de medicina personalizada adquiere un pleno sentido.
No solo la expresión clínica de esta entidad es muy variable, sino que también
las causas que conducen al desarrollo de
la misma están muy condicionadas por
factores genéticos y ambientales no del
todo comprendidos. Además, la sintomatología y las estrategias terapéuticas
que se han de aplicar varían de paciente
a paciente en función del estadio de la
enfermedad y de las diversas y complejas
complicaciones que pueden presentarse.
Enfermedades comunes del páncreas
impacto tiene en la calidad de vida de
los pacientes con pancreatitis crónica.
Se calcula que puede llegar a afectar al
90-95% de los casos y es motivo frecuente de hospitalización, pero es posible que
esta cifra esté sobredimensionada, dado
que la prevalencia de pancreatitis crónica
paucisintomática no es bien conocida. El
dolor que experimentan estos pacientes
puede ser de baja intensidad, aunque a
veces llega a ser insoportable y de difícil
control farmacológico. Se ha calculado
que en EE. UU. los ingresos hospitalarios
por pancreatitis aumentaron un 62% entre los años 1988 y 20041, con un coste
directo o indirecto muy elevado.
FORMAS DE PRESENTACIÓN
DEL DOLOR EN LA PANCREATITIS
CRÓNICA
Desde el punto de vista terapéutico es
importante tener en cuenta que el dolor
se puede presentar de forma continua o
intermitente, y con una intensidad muy
variable, desde leve malestar epigástrico
a intenso dolor que requiere atención
médica urgente. Así, es importante
ajustar la dosis de analgésicos según la
presencia e intensidad del dolor, ya que
fácilmente podemos incurrir en sobredosificación si mantenemos la misma
prescripción terapéutica cuando el dolor
reduce sus niveles de intensidad. Por
ello, los derivados opiáceos de liberación
DIMENSIÓN DEL PROBLEMA
prolongada están contraindicados en
El dolor abdominal es el síntoma más estos pacientes, ya que fácilmente confrecuente, el que suele llevar al paciente ducen a adicción por sobredosificación
a buscar atención médica y el que mayor inadvertida.
Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
En España, la mayoría de pacientes
con pancreatitis crónica sufren dolor
en brotes, en compañía o no de episodios de pancreatitis. Menos de un 20%
refieren dolor continuo, que también
presenta fluctuaciones de intensidad, independientemente de que, además, estos
pacientes puedan tener brotes agudos
adicionales de pancreatitis2.
39
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
(fig. 3-1)
Ante un paciente con pancreatitis crónica que presenta dolor hemos de precisar
en lo posible las características de este
(continuo o intermitente, antiguo o de
nueva presentación, intensidad, etc.) y
establecer un plan de acción inmediata
FIGURA 3-1. Diagrama de flujo que describe nuestra estrategia terapéutica ante un paciente con
pancreatitis crónica y dolor abdominal. AINE, antiinflamatorio no esteroideo.
40
para tratar el dolor y un plan de acción
a largo plazo para mitigar posibles recidivas. El plan de acción inmediata debe
incluir un tratamiento farmacológico
efectivo y una investigación clínica en
busca de complicaciones recientes que
puedan requerir un tratamiento específico. El plan a largo plazo se detallará más
adelante.
Las complicaciones que se asocian a
pancreatitis crónica y que pueden causar
o exacerbar dolor se detallan en el cuadro 3-1. Para detectar la presencia de estas complicaciones se aconseja realizar
una batería de exploraciones que pueden
incluir, en función de la sospecha diagnóstica, ecografía abdominal, tomografía
computarizada (TC) con un protocolo
CUADRO 3-1. Complicaciones que se asocian
a pancreatitis crónica y que pueden causar
o exacerbar dolor
• Brote agudo de pancreatitis
• Seudoquiste y complicaciones asociadas
(hemorragia, infección, rotura,
compresión)
• Obstrucción ductal
(hemosuccus
• Hemorragia intraductal
pancreaticus)a
• Estenosis duodenal y dificultad de
vaciamiento gástrico
• Ulcus duodenal y litiasis biliarb
• Estenosis colónicac
• Colangitis aguda
pancreáticas sólidas o
• Neoplasias
quísticasd
• Dismotilidad digestiva
Cursa con dolor en el 50% de los casos.
Enfermedades asociadas frecuentes a pancreatitis crónica.
c
La simple dilatación del colédoco sin presencia de colangitis o
litiasis no se considera responsable del dolor abdominal.
d
El 4-6% de los pacientes con pancreatitis crónica
desarrollarán un cáncer de páncreas.
a
b
Enfermedades comunes del páncreas
pancreático específico, ecoendoscopia
y/o resonancia magnética con contraste
con o sin infusión de secretina. La presencia de un seudoquiste en un paciente
con pancreatitis crónica y dolor requiere
la adopción de una estrategia particular
que se discutirá más adelante.
TRATAMIENTO ANALGÉSICO
La potencia comparada entre analgésicos
se puede deducir de estudios prospectivos aleatorizados y controlados en dosis
única contra placebo frente a un dolor
agudo, pero los resultados no siempre
son extrapolables a situaciones de dolor
crónico y las asociaciones de fármacos
solo han sido bien estudiadas en este
contexto en algunos casos. Para tratar el
dolor en la pancreatitis crónica conviene
administrar fármacos:
• En presencia de dolor (continuo
o episódico).
• Con indicación de dosis eficaces
a intervalos adecuados.
• Mediante ajuste de las dosis a la evolución de la intensidad del dolor.
• Con vigilancia de las funciones renal,
respiratoria y hepática.
• Teniendo presente el entorno hospitalario o ambulatorio para decidir la vía
de administración de los analgésicos y
adoptar medidas de monitorización
de la intensidad del dolor.
En líneas generales, se acepta seguir
las indicaciones de la OMS para el tratamiento del dolor crónico, que propone
administrar fármacos contra el dolor de
una forma escalonada, empezando por
Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 3-2. Esquema de la escalera de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el
empleo de fármacos en pacientes con dolores crónicos.
analgésicos no esteroideos, y asociar progresivamente otros fármacos en función
de la efectividad conseguida en el control
del dolor (fig. 3-2).
En dolores de intensidad moderada
se puede emplear paracetamol 5001.000 mg/4-6 h (máximo 4 g/día). La
toxicidad hepática del paracetamol es
mayor en pacientes alcohólicos. El metamizol es una buena alternativa (0,5-2 g/
6-8 h, máximo 8 g/día), pero su uso está
limitado en algunos países por aparición
de discrasias sanguíneas (trombopenia,
agranulocitosis). El metamizol, en dosis
de 1-2 g por vía intravenosa, consigue
una potencia analgésica equivalente o superior a 800 mg de ibuprofeno o 100 mg
de diclofenaco, todos ellos muy superiores a 10 mg de morfina o 100 mg de petidina. No se ha evaluado en estudios de
calidad la combinación de paracetamol
con metamizol. En dosis equipotentes,
el paracetamol y el metamizol parecen
igualmente eficaces en el control de un
dolor de moderada intensidad.
41
Los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) son efectivos y potentes, pero pueden inducir lesiones gastrointestinales y
cardiovasculares y alterar la función renal.
Estos efectos son dosis-dependientes, por
lo que debe evaluarse el riesgo/beneficio
de forma individual. La combinación de
paracetamol e ibuprofeno incrementa la
potencia analgésica de ambos fármacos
y permite emplear dosis menores. La
combinación de paracetamol y ketoprofeno también se ha demostrado eficaz.
El paracetamol asociado a codeína
(60 mg/4-6 h) o a tramadol (50-100150 mg/4-6 h) incrementa su efectividad.
La codeína y otros derivados opiáceos
afectan más que el tramadol a la motilidad del tubo digestivo y pueden provocar
estreñimiento pertinaz, que es de difícil
tratamiento. En este sentido, el tramadol
ha mostrado tener un mejor perfil de
seguridad3.
No existe experiencia con el empleo de
antidepresivos o anticonvulsivantes como
terapia adyuvante en el tratamiento del
dolor en pancreatitis crónica, aunque su
uso está recomendado en dolores crónicos
de otra etiología y se han empleado en el
manejo del dolor en la pancreatitis crónica. Solo la pregabalina ha sido analizada en
estudios controlados aleatorizados, donde
ha mostrado un discreto beneficio en pacientes seleccionados. Se aconseja iniciar
el tratamiento con dosis de 75 mg/12 h y
aumentar la dosificación según tolerancia
hasta llegar a los 300 mg/12 h4,5. Los efectos secundarios directamente atribuibles
a pregabalina son de tipo neurológico
(sensación de embriaguez).
42
Las recomendaciones sobre el uso de
opiáceos mayores para dolor crónico no
canceroso son controvertidas. En general,
se reservan para dolores no controlables
con otros fármacos, en busca de la adición
de efectos analgésicos. Sin embargo, el
beneficio no siempre es evidente. El dolor
por pancreatitis crónica muestra amplias
oscilaciones de intensidad y existe riesgo
de sobredosificación y de favorecer adicción y/o depresión respiratoria. Este riesgo disminuye mucho si se ajusta la dosis a
la intensidad del dolor. Por ello son preferibles opiáceos de metabolización rápida
en dosis e intervalos variables ajustados a
la intensidad del dolor a preparaciones de
larga duración (como fentanilo en parche
cutáneo, 25-100 mg/72 h). Podemos emplear morfina, oxicodona y buprenorfina.
El uso de petidina (meperidina) no está
justificado por riesgo de neurotoxicidad,
que se incrementa en presencia de insuficiencia renal y no ofrece ninguna ventaja
sobre la morfina.
Un efecto secundario común de los
opiáceos mayores es la aparición de estreñimiento. Para combatir estreñimiento secundario a opiáceos se ha intentado
emplear naloxona, naloxegol, lubiprostona, prucaloprida, metilnaltrexona o
incluso combinaciones de opiáceos con
estos antagonistas (oxicodona/naloxona)
con resultados subóptimos6,7.
Como se ha mencionado, en un paciente con dolor crónico se recomienda
introducir analgésicos de forma escalonada. Puede empezarse con paracetamol. Si el dolor es intenso o no cede,
podemos añadir ibuprofeno de forma
Enfermedades comunes del páncreas
puntual o tramadol, preferible en tratamientos prolongados por presentar
menores efectos adversos. El metamizol
es una buena alternativa, pero debemos
vigilar el hemograma. Si el dolor no se
controla podemos realizar una prueba
de tratamiento con opiáceos mayores
mediante el ajuste de las dosis al dolor.
Es aconsejable reconsiderar su empleo si
el tratamiento se prolonga más de 3 meses, atendiendo a la aparición de efectos
adversos o a la falta de beneficio real.
Una buena pauta es la administración de
10-40 mg/4 h de morfina oral. Las alternativas son: morfina MST® (10-40 mg/
8-12 h), oxicodona (10-40 mg/12 h) y
buprenorfina sublingual (0,2-0,4 mg/
6-8 h) o intramuscular (0,3-0,6 mg/6-8 h).
Antes de indicar tratamiento con
opiáceos se puede introducir pregabalina
en el esquema terapéutico.
PLAN DE ACCIÓN NO INMEDIATO
O A LARGO PLAZO
Corrección de factores etiológicos
El empleo de fármacos analgésicos es solo
un aspecto de la planificación multimodal del tratamiento del dolor en pacientes con pancreatitis crónica. En muchas
ocasiones desconocemos la causa de la
enfermedad y de los factores que influyen en su evolución, pero a largo plazo
conviene tratar las causas conocidas de
pancreatitis crónica, ya que esta acción
puede llegar a eliminar los síntomas. Los
efectos más espectaculares se consiguen
con el tratamiento específico de la pancreatitis autoinmune y de la pancreatitis
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
de causa obstructiva. La pancreatitis auto­
inmune será discutida en el capítulo 5
de esta monografía, mientras que entre
las causas de obstrucción ductal conviene
recordar toda la patología duodenal y
peripapilar, los tumores papilares mucinosos intraductales y las lesiones causantes de estenosis ductales (accidentales
o por lesiones inflamatorias previas). La
aproximación al tratamiento de causas
obstructivas suele requerir intervenciones endoscópicas o quirúrgicas.
En caso de que se identifique una masa
sospechosa en el páncreas, se debe plantear una opción quirúrgica y considerar
la presencia de pancreatitis autoinmune.
Si no se identifican criterios de irresecabilidad (afectación vascular, peritoneal o
metástasis), una masa pancreática sospechosa de cáncer tiene indicación quirúrgica sin necesidad de confirmación histológica previa. Esta actitud está justificada
para evitar la diseminación de células
neoplásicas por los trayectos de punción.
Debemos considerar dos excepciones:
a) la citología o la biopsia se realizan mediante ecoendoscopia a través de la pared
duodenal (aunque la negatividad de la
muestra para células de cáncer no excluye
neoplasia), y b) existe sospecha fundada
de pancreatitis autoinmune y solo una
biopsia llevará al diagnóstico. Es evidente que, con este planteamiento, algunos
pacientes con masas inflamatorias serán
tratados con pancreatectomías a costa de
mejorar la expectativa de supervivencia
de los pacientes con cáncer resecable.
Otras causas de pancreatitis crónica se
relacionan en el cuadro 3-2.
43
CUADRO 3-2. Factores asociados al desarrollo
de pancreatitis crónica (PC): TIGAR-O
Tóxico-metabólicos
Alcohol
Tabaco
Hipercalcemia
Hiperlipidemia (infrecuente
y controvertido)
Insuficiencia renal crónica
Fármacos
Tóxicos
Idiopáticos
Inicio precoz
Inicio tardío
Tropical
Otros
Genéticos
Mutación gen del tripsinógeno catiónico
Mutación gen CFTR
Mutación gen SPINK1
Quimotripsina C
Déficit a1-antitripsina (posible)
Autoinmunes
PC autoinmune aislada
PC autoinmune asociada a otras
enfermedades (síndrome de Sjögren,
enfermedad inflamatoria intestinal,
cirrosis biliar primaria, colangitis
esclerosante primaria)
Recurrentes y graves
Pancreatitis aguda grave posnecrótica
Pancreatitis aguda recurrente
Isquemia
Postirradiación
Obstructivos
Pancreas divisum
Disfunción del esfínter de Oddi
Obstrucción ductal
Lesiones postraumáticas
Lesiones quísticas duodenales
periampulares
44
Aunque faltan estudios controlados
que lo confirmen, la experiencia clínica
nos dice que la abstención de alcohol y
tabaco tiende a reducir a largo plazo el
nivel basal de dolor y los brotes agudos
de la enfermedad. A la inversa, no existe
ningún motivo para que no aconsejemos a nuestros pacientes que dejen de
beber alcohol y de fumar. Tanto la ingesta
de alcohol como el hábito de fumar se
han visto asociados a una peor evolución
de la enfermedad y a un mayor número de brotes de pancreatitis.
Antioxidantes
Diversos estudios clínicos sugieren que
los antioxidantes pueden ser beneficiosos
en el tratamiento de la pancreatitis crónica. Un estudio prospectivo aleatorizado
y doble ciego demostró que una combinación de antioxidantes consigue mejorar el dolor y la calidad de vida de estos
pacientes, en especial de aquellos que no
beben alcohol, si bien la magnitud del
beneficio real no fue espectacular8. La
intención de obtener un beneficio con el
uso de antioxidantes se establece a largo
plazo (2,5-6 meses) y no se anticipan
efectos adversos importantes. Un estudio posterior no pudo confirmar estos
datos, pero incluyó un elevado número
de pacientes enólicos9.
Enfermedades comunes del páncreas
tratados con enzimas pancreáticas sin
cobertura entérica. Sin embargo, estudios posteriores no confirmaron estos
efectos y una revisión sistemática de la
base de datos Cochrane tampoco pudo
dar soporte a esta estrategia terapéutica10.
Sin embargo, algunos pacientes pueden
beneficiarse de un período de prueba de
2 meses si se administran enzimas sin
protección duodenal y asociados a fármacos que contrarresten la acidez gástrica.
Recientemente, un estudio diseñado por
otro motivo observó que el porcentaje de
pacientes con pancreatitis crónica sin dolor aumentó del 49 al 81% tras 1 año de
tratamiento con enzimas pancreáticas11.
MEDIDAS INVASIVAS
Si el tratamiento farmacológico y la
eliminación de posibles factores etiológicos fracasan en el control del dolor, o
el paciente requiere opiáceos de forma
persistente, se aconseja adoptar medidas
invasivas, entre las que consideramos intervenciones endoscópicas y quirúrgicas.
Utilidad de procedimientos
endoscópicos
Aunque los tratamientos quirúrgicos
son más efectivos que los endoscópicos,
algunas sociedades médicas recomiendan emplear en primer lugar la aproxiEnzimas pancreáticas
mación endoscópica porque es menos
No se ha demostrado eficacia concluyente invasiva, se puede repetir, llega a controcon el tratamiento con enzimas pancreá- lar el dolor y puede ser la única opción
ticas. Estudios iniciales reportaron efectos en pacientes de alto riesgo quirúrgico.
beneficiosos sobre el dolor abdominal Las opciones endoscópicas se limitan a
en pacientes con pancreatitis crónica actuaciones menores (esfinterotomía)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
o a dilatación de estenosis, colocación de
endoprótesis, extracción de cálculos, drenaje de seudoquistes y bloqueo del plexo
celíaco. Salvo en el drenaje de seudoquistes, la efectividad global de estas medidas
es discutida. Es evidente que muchos
pacientes obtienen un beneficio inmediato, pero los resultados a largo plazo
no están convenientemente estudiados.
Para tratar una obstrucción ductal se
pueden intentar aproximaciones endoscópicas12-14. Si existen litiasis ductales de
más de 4 mm que causan obstrucción
con dilatación ductal preestenótica, se
puede recomendar la práctica de litotricia extracorpórea previa a la extracción
endoscópica. Si existe una única estenosis ductal con dilatación preestenótica,
algunos grupos aconsejan dilatar la estenosis y colocar una endoprótesis en el
conducto principal que se puede dejar
unos 12 meses si el dolor mejora.
Con el objeto de obtener beneficio
inmediato, pero no permanente, se ha
empleado el bloqueo del plexo celíaco,
que se puede hacer guiado por TC o por
ecoendoscopia. Generalmente, se inyecta
alrededor del plexo celíaco la combinación de un corticoide (triamcinolona)
y un anestésico local (bupivacaína). El
objetivo es bloquear los nervios sensitivos
que proceden del páncreas y se dirigen
al córtex. Sin embargo, los resultados
no son muy buenos, con mejorías iniciales del 50% pero perdurables solo
en el 10% de los pacientes. Además,
las complicaciones no son irrelevantes,
ya que se presentan con relativa frecuencia episodios de ortostatismo-
45
hipotensión, diarrea e incluso aumento
paradójico del dolor, además de otras
complicaciones infrecuentes pero potencialmente más graves.
Radioterapia
Una alternativa terapéutica que se ha propuesto en pacientes con dolor pancreático
no controlado secundario a pancreatitis crónica y alto riesgo quirúrgico es la
administración de una dosis única de
radioterapia en el territorio pancreático2.
La idea nace de los buenos resultados
antiálgicos y antiinflamatorios de una
dosis similar aplicada a patología osteoarticular. Los resultados de un estudio
prospectivo no controlado sugieren que
algunos pacientes pueden beneficiarse
de esta estrategia terapéutica y evitar
una cirugía mutilante (fig. 3-3). En este
estudio, la radioterapia consiguió controlar los brotes de pancreatitis aguda,
redujo marcadamente el nivel de dolor
continuo, aumentó la calidad de vida de
los pacientes y se acompañó de un incremento significativo del peso corporal.
Cirugía
El último escalón del manejo de pacientes con pancreatitis crónica y dolor se ha
reservado a la cirugía. El objetivo del tratamiento quirúrgico es resolver el dolor
pancreático no controlado mientras se
preserva en lo posible la función exocrina
y endocrina. Se han publicado unos cuantos estudios de calidad que demuestran
que los procedimientos quirúrgicos son
efectivos en el control del dolor y en mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
46
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 3-3. A. Simulación del campo de radiación que reciben los diferentes órganos abdominales.
La línea roja delimita la zona que recibirá una radiación calculada de 8 Gy. La línea amarilla delimita la zona
que recibe 4 Gy, y la línea azul, la zona que recibe 1 Gy. B. Representación esquemática de los brotes de
pancreatitis en cada paciente a lo largo del tiempo. La línea de puntos indica el punto de aplicación de la
radioterapia. *Paciente que recidivó y se sometió a cirugía. **Paciente fallecido 4 meses después de recibir
tratamiento por complicaciones pulmonares de fibrosis quística. ***Paciente que recibió dos sesiones
de tratamiento por recidiva temprana. ****Segunda sesión de radioterapia por recidiva del dolor sin
evidencia de pancreatitis aguda. Las flechas indican la aplicación de una nueva sesión de radioterapia.
(A. por cortesía de Guarner L et al. Am J Gastroenterol 2009.)
En general, los tratamientos quirúrgicos
son efectivos de forma inmediata en el
control del dolor (85%), pero su efectividad desciende al 50% en el seguimiento a
largo plazo. El pronóstico siempre es peor
en alcohólicos y en fumadores.
El problema clínico es decidir el momento óptimo en el que un paciente con
pancreatitis crónica y dolor debe ser intervenido como consecuencia de dolor
incontrolado. Se distinguen dos tipos de
intervenciones quirúrgicas: las de drenaje y las resecciones. Algunos pacientes
pueden beneficiarse de intervenciones
de drenaje ductal (pancreaticoyeyunostomía) siempre y cuando el ducto principal esté dilatado y no exista una masa
en la cabeza de páncreas. En este sentido,
estas intervenciones quirúrgicas parecen
ser más efectivas que las medidas endoscópicas para el control del dolor15,16. Si
no existe dilatación ductal o las intervenciones de drenaje no son efectivas, se
plantean diversas modalidades de pancreatectomía cuya efectividad global en
el control del dolor pancreático es muy
superior a las intervenciones de drenaje.
Las modalidades quirúrgicas que parecen
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
tener mejores resultados a largo plazo
son las intervenciones de resección de
la cabeza pancreática con preservación
duodenal, pero no existe consenso sobre
las ventajas de estas resecciones en comparación con las más clásicas pancreatoduodenectomías con o sin antrectomía17.
La cirugía sobre una pancreatitis crónica
es más compleja en presencia de hipertensión portal por trombosis de la vena
esplénica o la mesentérica superior, y conlleva mayor incidencia de complicaciones.
Si hay trombosis portal, se aconseja esplenectomía siempre y cuando la vena
mesentérica superior esté permeable.
Para tomar una decisión quirúrgica
ponderada conviene conocer el estado
de la función endocrina, la presencia o
no de hipertensión portal segmentaria
e incluso la existencia de mutaciones
genéticas (SPINK1, PRSS1, CFTR, etc.)
que pueden condicionar la evolución
del remanente pancreático a largo plazo. En algunas condiciones particulares
se puede plantear la realización de una
pancreatectomía total con autotrasplante
de islotes de Langerhans18, ya que la pancreatectomía total simple aboca a diabetes mellitus de difícil control. En ocasiones, esta opción puede no ser viable en
pancreatitis crónicas muy evolucionadas
por destrucción extensa del parénquima
pancreático.
47
llegar a desarrollar un seudoquiste. Como axioma se acepta que la presencia
de un seudoquiste en un paciente con
pancreatitis crónica y dolor se debe
considerar una causa posible del dolor,
independientemente del tamaño. Puede
que no se trate de la causa primaria del
dolor, sino más bien de una manifestación secundaria de un proceso inflamatorio subyacente persistente, pero
en la práctica esta diferenciación es solo
teórica, ya que las actuaciones terapéuticas tienden a resolver ambos problemas.
Por tanto, en presencia de un seudoquiste en pacientes con dolor abdominal
se recomienda que las intervenciones
terapéuticas consideren el tratamiento
concomitante del seudoquiste.
• En primer lugar, es necesario precisar
el diagnóstico de seudoquiste. Se debe
desconfiar de formaciones quísticas
pancreáticas o peripancreáticas en
aquellos pacientes en los que no existe historia o signos morfológicos claros de pancreatitis crónica (fig. 3-5).
La presencia de calcificaciones no es
un signo patognomónico de pancreati­
tis crónica y no excluye la posibilidad
de que el quiste tenga otra naturaleza
(tumor mucinoso, tumor neuroendo­
crino, etc.). Hay que desconfiar también de los quistes que presentan septos
o tienen una masa «inflamatoria» junto a la pared.
DOLOR PANCREÁTICO
Se
• considera un seudoquiste compliY SEUDOQUISTE (fig. 3-4)
cado el que comprime órganos adyacentes (colédoco, colon, riñón, bazo,
Es esta una situación especial en la evoetc.), se infecta, induce hemorragia
lución de una pancreatitis crónica. Entre
o compromiso vascular (trombosis,
el 20 y el 40% de los pacientes pueden
FIGURA 3-4. Aproximación a paciente con pancreatitis crónica y seudoquiste. A. Debemos desconfiar del
diagnóstico de seudoquiste en pacientes con una formación quística pancreática o peripancreática en los que no
existe historia clara de PC, no presentan signos morfológicos claros de PC, el quiste presenta septos o existe una
masa «inflamatoria» junto a la pared de la formación quística. B. Un seudoquiste infectado requiere drenaje
urgente. La decisión de una aproximación percutánea inicial o una intervención quirúrgica definitiva es opcional.
Se debe realizar examen de Gram y cultivo del contenido del SQ. También hay que enviar muestras para estudio
citológico y de CEA. La punción percutánea está contraindicada en presencia de ascitis o hemorragia intraquística.
El drenaje percutáneo solo resuelve el 30-40% de los SQ, pero si está infectado hay que dejar un drenaje hasta
decidir un tratamiento definitivo. Si existe una vía de acceso favorable, la ecoendoscopia con punción y drenaje
es una buena alternativa a la punción percutánea y evita la posible formación de fístulas externas. C. La presencia
de complicaciones vasculares, de dilatación o estenosis ductal condiciona la decisión terapéutica. Complicaciones
a tener en cuenta un seudoquiste son: 1) hemorragia intraquística, intraabdominal o digestiva; 2) formación de
seudoaneurisma; 3) trombosis venosa; 4) infección; 5) compromiso de órganos vecinos (colédoco, colon, riñón,
bazo, etc.); 6) ruptura intraabdominal, y 7) formación de fístulas. D. Si el Wirsung está dilatado, es recomendable
buscar una solución de derivación quirúrgica ductal. Si el SQ no comunica con el conducto principal, puede
resecarse. Siempre es razonable remitir material para citología y CEA. El abordaje de un seudoquiste con
hemorragia o compromiso vascular suele requerir una cirugía exerética. En otras situaciones, si existe dilatación
del Wirsung o comunicación con el árbol ductal, se pueden plantear intervenciones de drenaje, endoscópicas,
laparoscópicas o de cirugía abierta. E. De un 20 a un 60% de seudoquistes no complicados pueden evolucionar
hacia su resolución espontánea, en especial si tienen su origen en un brote de pancreatitis aguda. Si persisten
o crecen, deben de ser abordados, independientemente de su tamaño, para evitar complicaciones futuras (entre 10
y 40%). PC, pancreatitis crónica; QD, quistoduodenostomía; QG, quistogastrostomía; SQ, seudoquiste.
Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
FIGURA 3-5. Imagen de resonancia magnética
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en paciente de 23 años con pancreatitis de repetición
y dilatación ductal discreta, cuya orientación
diagnóstica inicial fue de pancreatitis crónica
y formación de seudoquiste. La dilatación quística
de la cabeza pancreática con comunicación con
el conducto principal ya estaba presente en la
primera imagen del primer brote de pancreatitis,
y algunos detalles morfológicos sugerían que
se trataba de una neoplasia papilar intraductal
mucinosa. El diagnóstico fue apoyado por un
antígeno carcinoembrionario (CEA) intraquístico
elevado y confirmado tras resección quirúrgica
y examen histológico.
seudoaneurisma). Puede incluso inducir la formación de fístulas y llegar
a una ruptura.
• Un seudoquiste infectado requiere
drenaje urgente. La decisión de una
aproximación percutánea o endoscópica inicial o una intervención quirúrgica definitiva es opcional. La punción percutánea está contraindicada
en presencia de ascitis o hemorragia
intraquística. El drenaje percutáneo
solo resuelve el 30-40% de los seudoquistes; pero es útil si está infectado:
hay que dejar un drenaje hasta decidir
49
un tratamiento definitivo. En todo caso, se debe realizar tinción de Gram y
cultivo del contenido del seudoquiste,
así como enviar muestras para estudio
citológico y para determinación de
antígeno carcinoembrionario (CEA).
Si existe una vía de acceso favorable,
que puede ser tanto transpapilar como
transmural, la endoscopia o ecoendoscopia con punción y drenaje es una
buena alternativa a la punción percutánea y evita la posible formación de
fístulas externas19.
• Aunque no esté infectado, es pertinente evaluar el seudoquiste mediante
angiografía por TC y/o arteriografía
en busca de complicaciones vasculares
y de dilataciones o estenosis ductales,
ya que estas condicionan la decisión
terapéutica. Si el seudoquiste no está
complicado se pueden adoptar varias
modalidades de drenaje o incluso considerar un tiempo de seguimiento si el
paciente no presenta dolor abdominal,
ya que del 20 al 60% de los seudoquistes no complicados pueden evolucionar hacia su resolución espontánea, en
especial si tienen su origen en un brote
de pancreatitis aguda.
• Independientemente de su tamaño, si
persisten o crecen, se deben abordar
para evitar complicaciones futuras
(10-40%). Se puede practicar cirugía
exerética en un seudoquiste complicado con hemorragia o compromiso
vascular. En otras situaciones se pueden plantear intervenciones de drenaje endoscópicas, laparoscópicas o de
cirugía abierta si existe dilatación del
conducto de Wirsung o comunicación
50
Enfermedades comunes del páncreas
con el árbol ductal. La elección de una 8.Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, Saraya A,
Tandon RK, Acharya SK. A randomized conu otra modalidad terapéutica debe ser
trolled trial of antioxidant supplementation for
individualizada.
pain relief in patients with chronic pancreatitis.
• Si el seudoquiste no se comunica con
Gastroenterology 2009;136:149-59. e2.
el conducto principal, puede resecarse. 9.Siriwardena AK, Mason JM, Sheen AJ, Makin
AJ, Shah NS. Antioxidant therapy does not
Siempre es razonable remitir material
reduce pain in patients with chronic panpara citología y determinación de CEA.
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Capítulo 3 Manejo del dolor en la pancreatitis crónica
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
4
Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia
pancreática exocrina
J. E. Domínguez-Muñoz, J. Iglesias-García y J. Lariño-Noia
Resumen
La insuficiencia pancreática es una consecuencia de diferentes patologías de origen
pancreático que conducen a una pérdida del parénquima pancreático, obstrucción
del conducto pancreático principal, disminución de la estimulación pancreática o
inactivación de las enzimas pancreáticas debidas a hiperclorhidria. También se recogen
en este apartado las consecuencias de la cirugía pancreática y de la cirugía gastrointestinal. Entre las manifestaciones clínicas están la distensión abdominal, la flatulencia, la
esteatorrea y la malnutrición. La malnutrición, factor fundamental para la pérdida de
peso, se ha relacionado con una elevada morbimortalidad, secundaria a un incremento
en el riesgo de complicaciones relacionadas con la propia desnutrición y con eventos
cardiovasculares.
La evaluación de la función pancreática exocrina, mediante la cuantificación
de la grasa fecal, y el test de aliento optimizado con triglicéridos marcados con 13C
(13C-MTG) son los métodos de elección para su diagnóstico. En la práctica clínica, se
consideran pacientes de alto riesgo para presentar insuficiencia pancreática aquellos
con pancreatitis necrotizante grave, cirugía pancreática y gastrointestinal, tumores de
cabeza de páncreas y pancreatitis crónica calcificante.
Además de aliviar los síntomas relacionados con la maldigestión, el objetivo principal del tratamiento enzimático sustitutivo es garantizar un estado nutricional normal.
El tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina se basa en la administración de
enzimas pancreáticas exógenas. En la actualidad se ha abandonado la recomendación
clásica de restricción de la ingesta de grasa en estos pacientes.
El tratamiento enzimático sustitutivo debería imitar el patrón fisiológico de la
secreción exocrina del páncreas. En este punto, las enzimas pancreáticas en la forma
de minimicroesferas con recubrimiento entérico están consideradas como la mejor
preparación comercializada de enzimas pancreáticas. En general, el tratamiento de
la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes operados es similar al de los que
padecen pancreatitis crónica. En este artículo de revisión analizamos la situación actual
del diagnóstico y del tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina.
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
53
54
Palabras clave: insuficiencia pancreática
exocrina, maldigestión, malabsorción,
pancreatitis, cirugía pancreática, adenocarcinoma de páncreas, elastasa fecal, test
de aliento con triglicéridos marcados,
Van de Kamer, esteatorrea, coeficiente
de absorción de grasa, malnutrición.
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia pancreática exocrina es
una de las principales consecuencias de
las enfermedades que conducen a una
pérdida de parénquima pancreático
(pancreatitis crónica, fibrosis quística,
pancreatitis aguda necrotizante, diabetes
mellitus tipo 1 y 2), a una obstrucción
del conducto pancreático principal
(tumores pancreáticos o ampulomas),
a una disminución de la estimulación
pancreática (enfermedad celíaca) o a una
inactivación de las enzimas pancreáticas mediada por el ácido (síndrome de
Zollinger-Ellison)1. Además, las resecciones quirúrgicas pancreáticas y gastrointestinales, como la gastrectomía o
la duodenopancreatectomía, son causas
frecuentes de insuficiencia pancreática
exocrina debido a la asincronía posprandial, a la disminución de la estimulación pancreática y a la propia pérdida
del parénquima pancreático (en el caso
de cirugías de resección).
La manifestación clínica fundamental
de la insuficiencia pancreática exocrina
es la desnutrición. Otros síntomas, como
las molestias abdominales o las características heces grasas asociadas a la esteatorrea (sueltas, grasientas, con olor fétido
Enfermedades comunes del páncreas
y voluminosas, difíciles de eliminar), no
están siempre presentes, dado que los
pacientes tienden a limitar la ingesta
de grasa. De hecho, la maldigestión es
la causa principal de la pérdida de peso
en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina. Estos pacientes presentan
niveles plasmáticos circulantes bajos de
micronutrientes, vitaminas liposolubles
y lipoproteínas, lo que se ha relacionado
con una alta morbilidad y mortalidad
secundaria a un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la malnutrición y eventos cardiovasculares2. De he­
cho, la pancreatitis crónica se asocia con
un riesgo cuatro o cinco veces mayor de
muerte en comparación con la población
general3,4.
DIAGNÓSTICO DE INSUFICIENCIA
PANCREÁTICA EXOCRINA
La valoración funcional del páncreas exocrino puede ser importante para apoyar
el diagnóstico de pancreatitis crónica en
aquellos casos en los que los hallazgos
morfológicos en las pruebas de imagen
no son concluyentes. Sin embargo, el
papel más relevante de la valoración funcional del páncreas es el de la detección
de la insuficiencia pancreática primaria
o secundaria en pacientes con enfermedad pancreática conocida o después de
una cirugía gastrointestinal, con el fin
de ayudar a establecer la indicación del
tratamiento enzimático sustitutivo, y el
control y la monitorización de su eficacia.
El patrón oro para el diagnóstico de
insuficiencia pancreática exocrina es la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 4 Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina
cuantificación del coeficiente de absorción de grasa (CAG) tras la determi­
nación de grasa fecal medida mediante
el test clásico de Van de Kamer. Sin embargo, esta prueba tiene varios inconvenientes importantes que limitan su
aplicabilidad clínica. Los pacientes deben
seguir una dieta estándar que contiene
alrededor de 100 g de grasa al día durante
5 días consecutivos y recoger la totalidad
de las heces producidas en los últimos
3 días. Esto no es fácil de cumplir para
muchos pacientes. La recogida de las heces durante esos 3 días es necesaria para
permitir un período suficientemente
largo con el fin de evitar errores y variabilidad. Pero no solo el cumplimiento del
paciente es una importante limitación en
la cuantificación de la grasa fecal; también
es complejo el manejo de las muestras en
el laboratorio. Las muestras recogidas
esos 3 días deben homogeneizarse primero, para procesarse posteriormente de
forma manual, lo que hace que la prueba
sea desagradable e incómoda. Un nuevo
método basado en la técnica del infrarrojo cercano mediante un análisis de
espectrometría por infrarrojos (NIRA)
ha simplificado enormemente el proceso
de cuantificación de la grasa fecal y, por
tanto, ayuda a su aplicación en la práctica
clínica5. No obstante, las dificultades asociadas con el cumplimiento del paciente
y la homogeneización de las muestras
siguen pendientes de resolución.
Se ha desarrollado un test de aliento
optimizado con triglicéridos marcados
con 13C (13C-MTG) como una alternativa a la CAG para el diagnóstico de la
55
FIGURA 4-1. Fundamento del test de aliento
con triglicéridos marcados con 13C (13C-MTG).
insuficiencia pancreática en la rutina
clínica6. En esta prueba, se administra
por vía oral un sustrato marcado junto
con una comida de prueba. Después de
la hidrólisis intraduodenal del sustrato
por las enzimas pancreáticas específicas,
los metabolitos marcados con 13C se liberan, se absorben en la luz intestinal y
se metabolizan en el hígado. Como consecuencia del metabolismo hepático, se
libera el 13CO2, que se elimina en el aire
espirado (fig. 4-1). La cantidad de 13CO2
exhalado, que refleja de forma indirecta
la función pancreática exocrina, se debe
medir mediante espectrometría de masas
o, menos aconsejable, mediante análisis
de infrarrojos. Según el protocolo desarrollado por nuestro grupo, se mezcla en
una comida de prueba sólida, que contiene 16 g de grasa, un total de 250 mg
de 13C-MTG6. Se recogen las muestras de
aliento en tubos de 10 ml antes (muestra basal) y en intervalos de 15 o 30 min
durante 6 h después de la ingesta de
la comida. Entre 20-30 min antes de la
comida se administra una dosis única
56
de un procinético (p. ej., metoclopramida) por vía oral para evitar artefactos
en relación con el vaciamiento gástrico.
Mediante espectrometría de masas se
mide la cantidad de 13CO2 en las muestras de aliento obtenidas. El resultado de
la prueba se expresa como la cantidad
total de 13CO2 recuperado a lo largo de
6 h. La sensibilidad diagnóstica del test
de aliento con 13C-MTG para determinar
maldigestión grasa es mayor del 90%6.
Este test es también muy eficaz para
diagnosticar insuficiencia pancreática
exocrina secundaria, como tras una resección gástrica total o parcial o después
de una duodenectomía. Este test es fácil de aplicar en la rutina clínica; también
es muy robusto y reproducible. Además,
esta prueba no solo es útil en el diagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina, sino también para monitorizar la
eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en estos pacientes6.
A pesar de que tanto el test de aliento
con 13CO2 como la CAG son los métodos
de elección para el diagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina, ninguno
de ellos está ampliamente disponible en
la prácti­ca clínica. Algunos aspectos prácticos pueden ayudar en el manejo de estos
pacientes. En primer lugar, la probabilidad de insuficiencia pancreát­ica exocrina
después de una pancreatitis necrotizante grave, una cirugía gastrointestinal y
pancreática, así como en pacientes con
tumores de cabeza de páncreas es mayor
del 80%. Por ello, en estos casos no es
necesaria ninguna prueba diagnóstica
antes de iniciar el tratamiento enzimático
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 4-2. Imagen mediante ultrasonografía
endoscópica de una pancreatitis crónica
calcificante (señalada por la flecha amarilla sobre
las calcificaciones intraductales).
sustitutivo. En segundo lugar, se sabe
que existe una gran correlación entre la
función pancreática y los hallazgos morfológicos en los pacientes con pancreatitis
crónica avanzada. De hecho, la mayoría
de los pacientes con pancreatitis crónica
calcificante y dilatación del conducto
pancrático principal requieren tratamiento enzimático sustitutivo (fig. 4-2)7. En
este contexto, los hallazgos morfológicos
pueden utilizarse como un método in­
directo para diagnosticar la insuficiencia
pancreática exocrina. Finalmente, un
estudio reciente de nuestro grupo ha
demostrado que mediante la evaluación
de una serie de marcadores nutricionales
en sangre periférica se puede predecir la
presencia de insuficiencia pancreática
exocrina. En concreto, niveles bajos de
magnesio, hemoglobina, prealbúmina y
proteína fijadora del retinol, junto con
niveles elevados de hemoglobina glucosilada, se asociaron a insuficiencia pancreática exocrina8.
Capítulo 4 Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA
PANCREÁTICA EXOCRINA
57
apoya la prescripción de tratamiento
enzimático sustitutivo en todos los
pacientes con insuficiencia pancreática
exocrina independientemente del graEl objetivo del tratamiento enzimático
do de esteatorrea y la presencia o no de
sustitutivo con enzimas pancreáticas es
síntomas asociados, con el fin de evitar
controlar los síntomas relacionados con
déficits nutricionales.
la maldigestión, pero sobre todo lograr
un estado nutricional normal. El trata- Modificaciones dietéticas en pacientes
miento se basa en la administración oral con insuficiencia pancreática exocrina
de enzimas pancreáticas exógenas. Las
El enfoque inicial clásico en pacientes con
modificaciones en la dieta fueron consiinsuficiencia pancreática exocrina era resderadas como un factor clave en el tratringir la ingesta de grasa, con la idea de
tamiento de la insuficiencia pancreática
disminuir la esteatorrea. En este contexto,
exocrina; sin embargo, en la actualidad
se suele recomendar una dieta con mesu utilidad es más que discutible.
nos de 20 g de grasa al día. Sin embargo,
una restricción en la ingesta de grasa se
Indicaciones del tratamiento
relaciona con una ingesta insuficiente de
enzimático sustitutivo
vitaminas liposolubles, que, de hecho, son
Las indicaciones clásicas para el trata- mal absorbidas en pacientes con insufimiento enzimático sustitutivo en pacien- ciencia pancreática exocrina6. Además,
tes con insuficiencia pancreática exocri- estudios sobre el comportamiento de enna son una excreción diaria fecal de más zimas endógenas y exógenas durante su
de 15 g de grasa con una dieta con un tránsito por el intestino delgado muestran
contenido en grasa de unos 100 g diarios que la vida media de la actividad enzimáy la presencia de síntomas relacionados tica se ve reforzada por la presencia de sus
con la esteatorrea9. La indicación del tra- respectivos sustratos11. Ello significa que
tamiento en pacientes con insuficiencia para mantener la actividad de la lipasa
pancreática exocrina asintomática o con durante el tránsito intestinal es necesaria
una excreción de grasa inferior a 15 g la presencia de triglicéridos en la dieta. De
diarios era controvertida. Sin embargo, hecho, un modelo experimental de insuun estudio reciente ha demostrado que ficiencia pancreática exocrina en perros
pacientes con esteatorrea asintomática demostró que la digestión y la absorción
con una excreción de grasa fecal inferior de grasas fue mayor cuando los suplea 15 g/día presentan niveles bajos de pa- mentos de enzimas se tomaron junto con
rámetros nutricionales como vitaminas una dieta rica en grasa, en comparación
liposolubles, prealbúmina y ferritina, con un dieta baja en grasa12. Como conque pueden normalizar con tratamien- secuencia de todo ello, se debe evitar la
to enzimático sustitutivo10. Este estudio restricción de grasas como norma en el
58
manejo de pacientes con insuficiencia
pancreática exocrina.
Se recomienda realizar comidas frecuentes, en pequeña cuantía, evitando
alimentos difíciles de digerir (p. ej.,
legumbres). Una dieta rica en fibra
parece aumentar la secreción de lipasa
pancreática, pero también inhibe su actividad en más de un 50%. Por ello, su
utilidad en pacientes con insuficiencia
pancreática exocrina es muy discutida y,
de hecho, no se considera adecuada13. Los
triglicéridos de cadena media, que son
absorbidos directamente por la mucosa
intestinal, pueden ser útiles en casos aislados para proporcionar un aporte extra de calorías en pacientes con pérdida
de peso, y para reducir la esteatorrea en
pacientes con una pobre respuesta al
tratamiento enzimático sustitutivo. Por
último, los pacientes pueden requerir
suplementos de vitaminas liposolubles.
Conceptos clave para un adecuado
tratamiento enzimático sustitutivo
La secreción de enzimas pancreáticas
aumenta rápidamente, hasta seis veces
por encima de los niveles interdigestivos, en respuesta a una comida, y
alcanzan los valores máximos entre 20
y 60 min tras la ingesta14. A partir de ese
momento, la secreción disminuye hasta
un incremento de tres a cuatro veces por
encima de los niveles interdigestivos y se
mantienen en ese nivel entre 3 y 4 h antes
de volver a los niveles interdigestivos.
En un sujeto sano se produce una secreción máxima de 3.000-6.000 UI/min
de lipasa, con una secreción media de
Enfermedades comunes del páncreas
2.000-4.000 UI/min de lipasa después de
la ingestión de una comida normal15.
De esta forma, durante 3 h tras una comida normal el páncreas sano produce
entre 360.000 y 720.000 UI de lipasa,
equivalentes a una secreción de entre
1.080.000 y 2.160.000 USP o Eur. Ph.
U de lipasa. El tratamiento enzimático
sustitutivo pautado debería ser capaz de
imitar este patrón en los pacientes con
insuficiencia pancreática exocrina.
Ninguno de los preparados comercializados de enzimas pancreáticas es capaz
de aportar estas cantidades de lipasa activa en la luz duodenal en un número
aceptable de cápsulas con cada comida.
Sin embargo, debido al posible efecto
de la lipasa gástrica y, sobre todo, a la
secreción exocrina pancreática residual,
la digestión y la absorción de nutrientes
mejoran de manera significativa, e incluso puede llegar a normalizarse en la mayoría de los pacientes con insuficiencia
pancreática exocrina mediante los tratamientos disponibles en la actualidad.
Para evitar la esteatorrea, los preparados
de enzimas deben ser capaces de aportar,
junto con las comidas, al menos 30.000
UI de lipasa activa (90.000 USP o Eur.
Ph. U) a nivel duodenal15,16. Este objetivo puede lograrse de manera óptima
con la administración de preparaciones
de enzimas con cubierta entérica en
forma de minimicroesferas. Las enzimas administradas en preparados sin
cubierta entérica son inactivadas por la
secreción ácida gástrica, mientras que
preparados en esferas o tabletas de un
tamaño > 2 mm no pasan al duodeno
Capítulo 4 Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de manera paralela a la comida para una
adecuada digestión.
Con base en el concepto de que las
enzimas deben ejercer su acción sobre
la comida ingerida, y que su vaciamiento gástrico debe ocurrir en paralelo con
los nutrientes para optimizar la digestión y la absorción, el tratamiento enzimático sustitutivo ha de administrarse
junto con las comidas y los snacks. Un
estudio abierto, prospectivo, aleatorizado, comparativo y cruzado que incluía
a 24 pacientes con pancreatitis crónica
con maldigestión grasa secundaria a insuficiencia pancreática exocrina evaluó el
efecto del esquema de administración de
las enzimas pancreáticas17. La eficacia del
tratamiento fue significativamente mayor cuando las enzimas se administraban
a lo largo de la comida o justo después de
comer, en comparación con su administración justo antes de las comidas17.
Eficacia del tratamiento enzimático
sustitutivo en la insuficiencia
pancreática exocrina
Los preparados enzimáticos en forma
de minimicroesferas con recubrimiento
entérico están considerados como los
más elaborados dentro de aquellos disponibles comercialmente. Diversos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con
pancreatitis crónica, fibrosis quística
o tras cirugía pancreática han demostrado la eficacia de este tipo de preparados a dosis en rango de entre 40.000
y 80.000 USP o Eur. Ph. U con las tres
comidas principales (mitad de dosis con
59
las comidas menores) en la mejoría de
la digestión grasa y proteica, así como
en la reducción del número de deposiciones y en la ganancia ponderal de los
pacientes6,18-22.
Factores asociados a una eficacia
insuficiente del tratamiento
enzimático sustitutivo
A pesar del uso de preparaciones enzimáticas con recubrimiento entérico
en minimicroesferas, la digestión no se
llega a normalizar en casi la mitad de
los pacientes23. Existen algunos factores
relacionados con una pobre respuesta
al tratamiento, sin conseguir eliminar
la esteatorrea, como el incumplimiento
del propio tratamiento por parte del paciente, un estado de hiperacidez en la luz
intestinal o la presencia de un sobrecrecimiento bacteriano24. El cumplimiento
del tratamiento por parte de los pacientes es un factor crucial en el manejo de
la insuficiencia pancreática exocrina.
Los pacientes deben entender tanto la
importancia del tratamiento como el
modo y el momento en que deben ser
administrados los fermentos17. Además,
la dosis pautada de enzimas debe ser lo
suficientemente alta, y es necesaria una
dosis mínima de 40.000-50.000 USP o
Eur. Ph. U de lipasa por comida, con la
mitad de esa dosis por snack9,10.
La secreción pancreática anormalmente baja de bicarbonato en pacientes
con insuficiencia pancreática exocrina
se asocia con un pH ácido en el intestino proximal. Un pH por debajo de 4 se
asocia con una inactivación irreversible
60
de la lipasa pancreática endógena y de
la exógena no recubierta, así como con la
precipitación de las sales biliares, lo que
contribuye a la maldigestión grasa 25.
Además, las enzimas pancreáticas con
cubierta entérica para ser liberadas necesitan un pH > 5, lo que puede ocurrir en
los segmentos más distales del intestino
delgado en pacientes con una secreción
baja de bicarbonato, asociada a una menor eficacia terapéutica26.
Hasta un 40% de los pacientes con
insuficiencia pancreática exocrina secundaria a una pancreatitis crónica
presentan un estado de sobrecrecimiento bacteriano asociado27. Esto se
debe probablemente a un defecto en la
función interdigestiva «protectora» de
la motilidad gastrointestinal y de la secreción biliopancreática. De hecho, en
los pacientes con pancreatitis crónica se
ha demostrado que pueden perder la sincronía fisiológica entre la motilidad gastrointestinal interdigestiva y la secreción
pancreática. Este fenómeno, junto con
una secreción de enzimas pancreáticas
notablemente disminuida, puede favorecer el desarrollo del sobrecrecimiento
bacteriano28.
Optimización del tratamiento
enzimático sustitutivo
El primer paso para garantizar la eficacia
del tratamiento enzimático sustitutivo de
pacientes con insuficiencia pancreática
exocrina es confirmar que los pacientes están realizando correctamente el
tratamiento. En segundo lugar, la dosis
de enzimas debe ser lo suficientemente
Enfermedades comunes del páncreas
alta; se precisa la administración de una
dosis mínima de 40.000 a 50.000 Eur.
Ph. U de lipasa por comida y 20.000 a
25.000 Eur. Ph. U de lipasa por snack.
En casos de respuesta insuficiente, puede intentarse inhibir la secreción ácida
gástrica y, si esto no es suficiente para
normalizar el estado nutricional del paciente, incrementar la dosis de enzimas
administradas. Por último, en aquellos
pacientes no respondedores debe valorarse la presencia de un sobrecrecimiento
bacteriano y, en caso positivo, ser tratado
convenientemente (fig. 4-3).
Como se mencionó previamente, un
pH intraduodenal bajo puede inactivar
la lipasa endógena y la exógena no recubierta, evitar la liberación de lipasa
activa de los gránulos recubiertos en el
interior del intestino proximal y conducir a una precipitación de las sales
biliares. La inhibición de la secreción
ácida gástrica, mediante un incremento
del pH intragástrico y, por tanto, la disminución de la carga de ácido intraduodenal, mejora la eficacia del tratamiento
enzimático sustitutivo. La combinación
de pancreatina en minimicroesferas con
cubierta entérica y de un antagonista
de los receptores H2 o de un inhibidor de
la bomba de protones ha mostrado ser
beneficiosa en pacientes con fibrosis
quística29,30. Recientemente, un estudio
ha demostrado el modo en que la adición
de un inhibidor de la bomba de protones
consigue mejorar o incluso normalizar la
digestión grasa en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina y respuesta
incompleta al tratamiento enzimático
Capítulo 4 Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina
61
FIGURA 4-3. Recomendaciones
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
actuales para el tratamiento
enzimático sustitutivo en pacientes
con insuficiencia pancreática exocrina.
sustitutivo en forma de minimicroesferas
con cubierta entérica23. Este tratamiento combinado no debe ser utilizado en
pacientes con una respuesta óptima al
tratamiento aislado con enzimas23.
Independientemente del tratamiento
pautado, la evaluación de la respuesta
al tratamiento se basa en parámetros
clínicos, como la ganancia o ausencia
de pérdida de peso y la mejoría de los
síntomas de la esteatorrea. Sin embargo,
se ha demostrado recientemente que esta evaluación clínica no es apropiada,
y solo la normalización de la digestión
grasa, demostrada mediante métodos
objetivos, como la normalización del
CAG, del test del aliento con 13C-MTG
o de parámetros nutricionales, asegura
un estado nutricional normal en pacientes con insuficiencia pancreática
exocrina6,10.
Tratamiento de la insuficiencia
pancreática exocrina en pacientes
operados
En la mayoría de los pacientes, tras gastrectomía o duodenopancreatectomía se
desarrolla una insuficiencia pancreática
exocrina31,32. Se han implicado múltiples
factores, entre ellos la disminución de la
estimulación de la secreción pancreática
posprandial debida a la interrupción de
los reflejos neuronales y la reducción
de la liberación de colecistoquinina; la
disminución primaria de la secreción
pancreática; la llegada de partículas de
nutrientes grandes, difíciles de digerir,
a la luz yeyunal debido a la resección
pilórica, y la asincronía entre el vaciamiento gástrico y la secreción biliopancreática31-33. A pesar de la importancia
de la insuficiencia pancreática exocrina
en el estado nutricional de los pacientes
62
operados, existen pocos estudios que hayan evaluado la utilidad del tratamiento
enzimático sustitutivo, y se dispone de
pocos datos sobre cuál es la mejor preparación de enzimas en este tipo de pacientes33. Las enzimas con cubierta entérica
en microesferas han mostrado capacidad
de asociarse a un mayor incremento de
peso con respecto a las no recubiertas en
aquellos pacientes sometidos a duodenopancreatectomía34. Además, un ensayo
clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con
insuficiencia pancreática exocrina tras
cirugía pancreática ha demostrado una
gran eficacia del tratamiento enzimático
sustitutivo en forma de minimicroesferas con cubierta entérica en dosis de
75.000 Eur. Ph. U de lipasa con cada comida y 50.000 Eur. Ph. U con snacks22.
La inhibición de la secreción ácida gástrica con un inhibidor de la bomba de
protones puede ser de ayuda en aquellos
pacientes con respuesta incompleta al
tratamiento con enzimas en monoterapia. De acuerdo con estos datos, y como
regla general, la insuficiencia pancreática
exocrina posquirúrgica debe manejarse
de forma similar a la asociada a la pancreatitis crónica.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
5
Avances en pancreatitis autoinmune
E. C. Vaquero
Resumen
La pancreatitis autoinmune (PAI) es una enfermedad infrecuente pero que es necesario
conocer, principalmente por dos motivos: tiene un tratamiento efectivo y puede ser
causa de masa pancreática, con lo que puede asociarse a resecciones pancreáticas
injustificadas al simular patología tumoral. Se han descrito dos tipos de PAI. La PAI de
tipo 1 cuya descripción histológica corresponde a la pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria, o PAI sin lesiones epiteliales granulocíticas, es la manifestación pancreática
de la enfermedad sistémica asociada a IgG4, por ello presenta con frecuencia afectación
de otros órganos (con mayor frecuencia la vía biliar). Su diagnóstico sin biopsia
pancreática es posible, y el tratamiento corticoideo es efectivo pero tiene tendencia a
la recidiva. La de tipo 2 es una enfermedad propiamente pancreática, sin afectación
de otros órganos, no diagnosticable sin biopsia pancreática; corresponde al subtipo
histológico de pancreatitis ductocéntrica idiopática o PAI con lesiones epiteliales granulocíticas, no suele recidivar tras tratamiento y se ha descrito una mayor asociación
con enfermedad inflamatoria intestinal que en el caso de la PAI de tipo 1. Actualmente
el diagnóstico se basa en criterios radiológicos, analíticos, anatomopatológicos y de
respuesta a tratamiento, basados en la literatura científica y en el consenso de expertos.
El tratamiento de elección de la PAI son los corticoides, que se asocian a una remisión
completa de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas. En caso de recidiva
no está claro el papel de fármacos inmunosupresores. El rituximab es un tratamiento
prometedor, dada su alta eficacia en series de casos.
Palabras clave: pancreatitis autoinmune, enfermedad sistémica asociada a
IgG4, pancreatitis autoinmune de tipo 1,
pancreatitis autoinmune de tipo 2, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria,
pancreatitis ductocéntrica idiopática.
INTRODUCCIÓN
El término pancreatitis autoinmune
(PAI) fue propuesto en 1995 por Yoshida
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
et al. tras describir una serie de pacientes
con pancreatitis que presentaban estenosis difusa del conducto de Wirsung,
aumento del tamaño pancreático, hipergammaglobulinemia y buena respuesta
a corticoides1. En 2001, Hamano et al.
describieron en estos pacientes la elevación de IgG4 en suero2, y este hallazgo se
convertiría posteriormente en un marcador serológico y tisular3 de gran valor
para el diagnóstico de la enfermedad.
65
66
En la última década ha habido contribuciones relevantes en cuanto a su
patogenia, diagnóstico y tratamiento.
Una de ellas ha sido definir la existencia
de dos clases de PAI, la de tipo 1 y la de
tipo 2, como entidades distintas 4-6. La
primera se ha reconocido como la manifestación pancreática de la llamada «enfermedad sistémica asociada a IgG4»7,8,
en tanto que la segunda se considera una
enfermedad específica del páncreas. Su
correcta catalogación es importante, ya
que marcará la evolución, el pronóstico y el tratamiento. En esta revisión
detallamos los acuerdos actuales para la
clasificación, las herramientas diagnósticas y las recomendaciones terapéuticas
para la PAI.
DEFINICIÓN
Enfermedades comunes del páncreas
la misma. Un sondeo nacional llevado a
cabo en Japón estima su prevalencia en
0,82 casos por cada 100.000 habitantes9.
Sin embargo, el número de casos es más
significativo cuando el análisis se realiza
de acuerdo con los informes anatomopatológicos de las resecciones pancreáticas,
según los cuales el 3-5% de las pancreatectomías llevadas a cabo por sospecha
de cáncer de páncreas10-13 y el 11-21% de
las realizadas por patología pancreática
benigna10,11,14,15 corresponden a PAI. Estas cifras ponen de relieve que, a pesar
de su baja frecuencia, la PAI conlleva
cirugía innecesaria en un porcentaje no
despreciable de casos.
La forma de tipo 1 es más frecuente
que la de tipo 2. En Asia, casi la totalidad
de las PAI descritas son de tipo 116, en
tanto que en EE. UU. y Europa representan en torno al 80-90% de los casos17.
No obstante, según estudios anatomopatológicos de la pieza pancreática, el
porcentaje descrito de PAI de tipo 2 alcanza el 28-40% del total de las PAI18-20.
Ello denota la especial dificultad diagnóstica de la forma de tipo 2, dada la
necesidad de muestra histológica para
confirmar su diagnóstico.
En 2010, durante el congreso de la International Association of Pancreatology
(IAP) celebrado en Fukuoka, un grupo
de expertos definió la PAI como una
forma particular de pancreatitis que a
menudo se manifiesta como ictericia
obstructiva asociada o no a masa pancreática. Cursa con cambios histológicos
característicos consistentes en infiltrado
linfoplasmocitario y fibrosis y presenta
una respuesta excelente al tratamiento TIPOS DE PANCREATITIS
AUTOINMUNE
con corticoides5.
EPIDEMIOLOGÍA
La PAI es una enfermedad muy poco
frecuente. Es difícil, sin embargo, proporcionar un dato preciso de su prevalencia dada la dificultad diagnóstica de
Uno de los avances destacables de los
últimos años ha sido categorizar la
enfermedad en los tipos 1 y 25. Ambos
subtipos presentan características histopatológicas y clínicas propias4,16,18,21,22.
La tabla 5-1 resume las principales
67
Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune
TABLA 5-1. Características diferenciales entre la pancreatitis autoinmune (PAI)
de tipo 1 y la de tipo 2
Nomenclatura histológica
Edad
Sexo
Síntomas:
• Ictericia obstructiva
• Dolor abdominal
Aumento de tamaño del páncreas
(focal o segmentario)
Elevación de nivel de IgG4 en suero
IgG4 en páncreas (> 10/CGA)
Afectación de otros órganos
Asociación a EII
Respuesta a corticoides
Recaídas
PAI de tipo 1
PELP
PAI sin LEG
6.ª década de la vida
Hombres > mujeres
PAI de tipo 2
PDCI
PAI con LEG
4.ª-5.ª décadas de la vida
Hombres = mujeres
Frecuente
Infrecuente
Frecuente
Frecuente
Frecuente
Frecuente
Frecuente
Sí
Sí
Infrecuente (2-6%)
Buena
Frecuente
No
No
No
Frecuente (10-30%)
Buena
Infrecuente
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
EII, enfermedad inflamatoria intestinal; LEG, lesiones epiteliales granulocíticas; PDCI, pancreatitis ductocéntrica
idiopática; PELP, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria.
diferencias entre ellos. La PAI de tipo 1,
cuya descripción histológica corresponde a la pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria o PAI sin lesiones epiteliales
granulocíticas, se manifiesta a menudo
en forma de ictericia obstructiva, es más
frecuente en hombres que en mujeres
(3-4:1), muestra un pico de presentación
durante la sexta década de vida y cursa
por lo general con elevación de IgG4 en
suero. A menudo existe afectación de
otros órganos, por lo que este subtipo se
considera la manifestación pancreática
de una enfermedad sistémica asociada
a IgG4. Es característica la resolución
de las manifestaciones pancreáticas y
extrapancreáticas con corticoides. No
obstante, la recurrencia de la enfermedad en estos pacientes es elevada tras el
cese del tratamiento esteroideo (31%)17
o tras resección quirúrgica pancreática
(41%)23.
La pancreatitis de tipo 2 corresponde al
subtipo histológico de pancreatitis ductocéntrica idiopática o PAI con lesiones epiteliales granulocíticas. En estos casos, la
enfermedad afecta a pacientes una década
más jóvenes que en la de tipo 1, no muestra predilección por el sexo, no cursa con
elevación sérica significativa de IgG4, no
se asocia a afectación de otros órganos y,
en el 11-30% de los casos, se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal (colitis
ulcerosa más frecuente que enfermedad
de Crohn). La respuesta al tratamiento
con corticoides es buena y las recaídas
al retirar el tratamiento esteroideo son
infrecuentes (8%)17. Dado que la PAI de
tipo 2 carece de marcadores serológicos
(no aumento de IgG4) y de afectación de
otros órganos, su diagnóstico definitivo
precisa estudio histológico del páncreas.
Ello explica que sea diagnosticada con
menos frecuencia que la de tipo 1.
68
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La presentación clínica varía en función del
tipo de PAI y del tiempo de evolución de la
enfermedad. En el subtipo 1 en fase activa,
la manifestación inicial más frecuente es la
ictericia obstructiva indolora, la cual puede
ser causada por una masa inflamatoria en
la cabeza pancreática o por afectación de
la vía biliar como parte del síndrome asociado a IgG424,25. La presentación en forma
de ictericia obstructiva hace realmente
complejo el diagnóstico diferencial con el
cáncer de páncreas y el colangiocarcinoma.
El dolor abdominal y la pancreatitis aguda
o recurrente son otras posibles manifestaciones de la PAI, en especial de la de tipo
219 y de las formas con afectación focal26.
Con los años, la PAI puede evolucionar
a pancreatitis crónica con atrofia y calcificaciones pancreáticas27,28 y desarrollar
insuficiencia pancreática exocrina y endocrina21. El aumento focal de la cabeza
pancreática, la ausencia de estenosis en el
conducto de Wirsung y la historia de pancreatitis recurrente se han asociado a una
más rápida progresión hacia pancreatitis
crónica (30% a los 10 años en ausencia de
estos dos factores y 60% a los 10 años en
presencia de estos dos factores)27.
Ocasionalmente, la PAI se identifica
incidentalmente mediante una prueba de
imagen o por la existencia de hiperamilasemia mantenida tras una pancreatitis
aguda26.
AFECTACIÓN DE OTROS ÓRGANOS
La PAI de tipo 1 es a menudo una manifestación de la «enfermedad sistémica asociada a IgG4». Esta entidad se ha
Enfermedades comunes del páncreas
reconocido como una afectación sistémica
que puede implicar múltiples órganos.
La participación de otros órganos se reconoce por la aparición de tumefacción
o formación de masa en el o los órganos
afectados, la existencia de hallazgos histológicos típicos (infiltración linfoplasmocitaria densa con abundantes células
plasmáticas IgG4, fibrosis estoriforme,
flebitis obliterativa, hipereosinofilia) y el
aumento sérico de IgG4 (≥ 135 mg/dl)29,30.
La infiltración tisular de IgG4 se considera positiva cuando existen ≥ 10 células
plasmáticas inmunorreactivas para IgG4
por campo de gran aumento (CGA) y
cuando la proporción de células IgG4/
IgG total ≥ 40%. Cabe precisar que la
existencia aislada de IgG4 en el tejido no
es suficiente para establecer el diagnóstico de enfermedad asociada a IgG4, ya
que diversas enfermedades inflamatorias
(p. ej., artritis reumatoide, colangitis esclerosante, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis autoinmune, rinosinusitis, enfermedad de
Rosai-Dorfman, plasmocitosis cutánea,
etc.) y neoplásicas (linfoma, neoplasias
pancreatobiliares) pueden también presentar abundantes células plasmáticas
IgG4+30. Los criterios establecidos para
el diagnóstico de enfermedad asociada
a IgG4 son los siguientes: 1) diagnóstico
«definitivo» cuando existen tres criterios
(masa o tumefacción, histología positiva
y serología positiva); 2) diagnóstico «posible» si existe masa o tumefacción con
signos histológicos compatibles pero sin
elevación sérica de IgG4, y 3) diagnóstico «probable» cuando existe masa o
tumefacción y elevación sérica de IgG4
69
Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune
TABLA 5-2. Afectación de diferentes
órganos en la enfermedad sistémica
asociada a IgG4
Órgano afectado
Páncreas
Vía biliar
Glándulas submaxilares
Glándulas lacrimales
y salivales
Tiroides
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Aorta
Retroperitoneo
Hígado
Órbitas oculares
Riñón
Mediastino
Pulmón
Hipófisis
Piel
Patología
Pancreatitis autoinmune
Colangiopatía por IgG4
Tumor de Kuttner
Enfermedad de Mikulicz
Tiroiditis de Riedel,
tiroiditis de Hashimoto
Aortitis, periaortitis
Fibrosis retroperitoneal
Seudotumores hepáticos
Seudotumores
Nefritis intersticial
Fibrosis mediastínica
Neumonitis intersticial
Hipofisitis autoinmune
Seudolinfoma cutáneo
pero el estudio histológico es negativo o
no está disponible8.
Las manifestaciones extrapancreáticas
pueden preceder, coexistir o presentarse
de manera metacrónica a la PAI. Se ha
descrito afectación por IgG4 en casi todos los tejidos del organismo (tabla 5-2).
La afectación más frecuente es la de la vía
biliar (colangiopatía por IgG4), la cual se
manifiesta como ictericia obstructiva y,
en ocasiones, fiebre. Estos casos plantean
un diagnóstico diferencial difícil con la
colangitis esclerosante y el colangiocarcinoma31. La enfermedad en los diferentes
órganos suele desarrollarse de manera
subaguda y presenta buena respuesta a
corticoides. Además de aumento de IgG4
en suero, la elevación sérica de IgE y la
hipereosinofilia son hallazgos característicos que se identifican en el 50-86% de
los pacientes32,33.
Una última consideración es que no
cualquier trastorno autoinmune (p. ej.,
artritis reumatoide, psoriasis, síndrome
de Sjögren, linfoma, colitis ulcerosa)
puede incluirse como parte del síndrome
asociado a IgG4, ya que no comparten
los mismos mecanismos patogénicos
ni cumplen los criterios clínicos ni histológicos establecidos8.
HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
La PAI presenta cambios histológicos
en el páncreas bien definidos que son
fácilmente distinguibles de los cambios
ocurridos en la pancreatitis crónica de
etiología alcohólica u obstructiva. Algunos son hallazgos comunes a los tipos 1
y 2 y otros sirven para distinguir ambos34.
Hallazgos comunes en las PAI
de tipos 1 y 2
La infiltración linfoplasmocitaria y el
estroma celular inflamatorio son hallazgos muy característicos de la PAI
(fig. 5-1A). El infiltrado linfoplasmocitario es denso y se acentúa en torno a
los ductos de pequeño tamaño con compresión de la luz ductal pero sin destruir
el epitelio ductal. Ello ocasiona una
imagen ductal en herradura o estrella
muy característica de la PAI que difiere
de la dilatación ductal observada en la
pancreatitis crónica de otro origen.
La infiltración linfoplasmocitaria se
extiende de forma difusa en el parénquima pancreático, donde se acompaña de
fibrosis y destrucción acinar. El resultado
es un estroma celular inflamatorio, en
el cual abundan los linfocitos, las células plasmáticas y áreas parcheadas de
­eosinófilos, propio de la PAI, pero no
de otros tipos de pancreatitis crónica.
70
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 5-1. A. Extenso infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis periductal en un paciente con pancreatitis
autoinmune (PAI) de tipo 1. La inmunohistoquímica revela abundantes células plasmáticas IgG4+ (objetivo
40 ×). B. Lesión epitelial granulocítica que destruye el epitelio ductal en un paciente con PAI de tipo 2
(objetivo 200 ×).
Hallazgos característicos
de la PAI de tipo 1
La fibrosis estoriforme, la flebitis obliterativa, los folículos linfoides prominentes y las células plasmáticas IgG4+
son hallazgos muy característicos de la
PAI de tipo 1, aunque también se observan en menor proporción en la de tipo 2.
La fibrosis estoriforme, o arremolinada, es un tipo peculiar de fibrosis ocasionada por un entramado de fibras cortas
de colágeno entrelazadas en diversas
direcciones e infiltradas por un denso
componente linfoplasmocitario, con
predominio en torno a venas y ductos.
Este patrón se describe en el 90% de las
PAI de tipo 1 y el 29% de las de tipo 2.
La flebitis obliterativa traduce la inflamación de las venas por infiltración
linfoplasmocitaria y consiguiente obstrucción de la luz vascular. Si bien es difícil de reconocer, su identificación es de
gran interés por ser un signo patognomónico de PAI. Esta alteración se describe en el 90% de las PAI de tipo 1 y en
el 57% de las de tipo 2.
La existencia de agregados y folículos
linfoides prominentes en el parénquima
y grasa peripancreática es otro hecho
característico de la PAI (100% en el tipo
1 y 47% en el 2), pero que también se
observa en aproximadamente la mitad
de los casos de pancreatitis crónica alcohólica y pancreatitis crónica obstructiva.
La detección de abundantes células
plasmáticas IgG4+ (≥ 10 células IgG4 +/
CGA) es un dato clave en el diagnóstico de PAI de tipo 1, en tanto que en la
PAI de tipo 2 no existen células plasmáticas IgG4+ o son poco abundantes (< 10/
CGA). No obstante, cabe considerar que
la existencia de células IgG4+ no es un
dato específico de PAI, ya que pueden observarse en otras formas de pancreatitis
Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune
crónica (11-57%) y en el adenocarcinoma ductal de páncreas (12-47%).
Hallazgo característico
de la PAI de tipo 2
Las lesiones epiteliales granulocíticas
son patognomónicas de la PAI de tipo 2
(fig. 5-1B). Estas lesiones consisten en
infiltrados de neutrófilos en los ductos de
mediano y pequeño tamaño; las células
inflamatorias ocasionan la obliteración
de la luz ductal y la destrucción acinar.
HALLAZGOS EN LAS PRUEBAS
DE IMAGEN (fig. 5-2)
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La PAI ocasiona cambios parenquimatosos y ductales característicos que
pueden ser identificados mediante diversas pruebas de imagen. La tomografía
71
computarizada (TC) con contraste intravenoso es la prueba de elección inicial,
ya que, además de para identificar las
alteraciones que caracterizan la PAI, es
también útil para el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas (p. ej., para detectar metástasis hepáticas) y para
identificar la afectación de otros órganos
como parte de la enfermedad sistémica
asociada a IgG435,36.
Los hallazgos parenquimatosos típicos de PAI observados en la TC son el
­aumento difuso del páncreas con pérdida de la lobularidad (imagen de páncreas
«en salchicha») y la hipoatenuación del
parénquima en la fase pancreática con
realce tardío durante la fase venosa37. La
PAI puede también manifestarse como
una masa focal pancreática hipodensa,
FIGURA 5-2. A. Imagen del páncreas en fase arterial obtenida mediante pancreatografía por resonancia
magnética (RM) en un paciente con PAI. El páncreas muestra aumento difuso del tamaño, con pérdida
de la lobularidad, que le da aspecto de páncreas «en salchicha». Las flechas amarillas señalan halo hipointenso
que rodea la cola del páncreas. Las flechas naranjas indican lesiones hipointensas en el riñón correspondientes
a infiltrados inflamatorios por afectación de IgG4. B. Imagen colangiográfica por RM en el mismo paciente.
El colédoco muestra estenosis distal con dilatación proximal secundaria a compresión de la vía biliar a su paso
por la cabeza del páncreas. El conducto de Wirsung ofrece una morfología irregular, con trayecto tortuoso a
nivel de la cola pancreática. Imágenes cedidas por el Dr. Juan Ramón Ayuso, Hospital Clínic de Barcelona.
72
y es en estos casos cuando el diagnóstico
diferencial con el cáncer de páncreas es
más complicado.
En la resonancia magnética (RM)
es característico observar el páncreas
aumentado de tamaño, hipointenso en
secuencias potenciadas en T1 en comparación con el tejido pancreático no
afecto o con el hígado, hiperintenso en
secuencias potenciadas en T2 y con real­
ce tardío en fase venosa.
El halo periférico peripancreático es un
hallazgo muy característico de la PAI y que
no se identifica en el cáncer de páncreas38.
Esta imagen se encuentra en el 12-40% de
los pacientes y se manifiesta como una
cápsula hipodensa en la TC e hipointensa
en secuencias T1 y T2 en la RM.
La wirsungrafía mediante RM y la
colangiografía retrógrada (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica [CPRE]) son útiles para identificar
cambios ductales característicos de la
PAI y realizar el diagnóstico diferencial
con el cáncer de páncreas39. Los hallazgos ductales característicos de la PAI
son los siguientes: 1) estenosis larga del
conducto de Wirsung (afectación > 1/3
del conducto de Wirsung); 2) ausencia
de dilatación proximal a la dilatación,
y 3) estenosis irregular, arrosariada o
múltiple (difusa o focal) del conducto
de Wirsung 39,40. La elección entre RM
o CPRE depende del área geográfica y
del centro hospitalario. La CPRE es la
prueba de elección en Asia y la técnica
recomendada para el diagnóstico de PAI
según el Consenso Internacional de los
Criterios Diagnósticos (CICD)5. Su uso
Enfermedades comunes del páncreas
sería aconsejable en casos en que la TC no
pueda identificar imágenes típicas de PAI
y exista la duda diagnóstica con el cáncer
de páncreas41. La ventaja que ofrece la
CPRE con respecto a la RM es que aporta
una mejor visualización del conducto de
Wirsung, especialmente de los tramos
estenosados que no pueden ser visualizados mediante la RM42. Por otro lado,
las ventajas de la RM son la de ser una
técnica menos invasiva y la de aportar
información ductal y parenquimatosa.
Otra prueba de gran valor en el diagnóstico de la PAI es la ecoendoscopia, ya
que además ofrece la posibilidad de conseguir muestra pancreática. El hallazgo
típico es el aumento difuso del páncreas
con patrón hipoecoico homogéneo o
una masa focal hipoecoica en ausencia
de signos característicos de pancreatitis
crónica43,44. En cuanto a la obtención de
muestra pancreática a través de ecoendoscopia, el CICD5 recomienda obtener
biopsia tru-cut pancreática y no mediante
punción con aguja fina, dada la dificultad
de la punción en obtener material suficiente para un estudio anatomopatológico adecuado45-47. Sin embargo, en contra
de esta recomendación, otros trabajos
describen que la punción con aguja fina
es capaz de proporcionar muestra suficiente de tejido pancreático para identificar los cambios histológicos característicos de la PAI48,49. Otros trabajos señalan
la baja eficiencia diagnóstica de la biopsia
pancreática, la cual ofrece un diagnóstico
de PAI en solo el 26% de los casos50. Ello
se atribuye a la distribución parcheada
de la enfermedad; se ha descrito que solo
73
Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune
el 18% de los casos muestran una afectación difusa del parénquima y en el 82%
restante las áreas afectas se distribuyen
entre otras histológicamente normales51.
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DATOS SEROLÓGICOS
Actualmente carecemos de marcadores
serológicos específicos para el diagnóstico de PAI. La elevación sérica de IgG4
es un dato característico de la PAI de
tipo 1. No obstante, su interpretación
merece algunas reflexiones en cuanto a
su sensibilidad y su especificidad diagnóstica52. La ausencia de elevación de
IgG4 en suero no excluye el diagnóstico
de PAI. Algunos estudios describen que
el 50-77% de pacientes con esta pancreatitis cursan con niveles normales de
IgG453-55. El subtipo 2 nunca cursa con
aumento significativo de IgG4 y, entre los
pacientes con PAI de tipo 1, un 25% son
seronegativos para IgG453. En referencia
a su especificidad, esta viene determinada
en gran parte por el nivel de corte establecido, y es importante considerar que la
IgG4 puede hallarse elevada en otras patologías pancreáticas (especialmente en
cáncer de páncreas y pancreatitis crónica)
y extrapancreáticas (dermatitis atópica,
asma, pénfigo, parasitosis). Para valores
de IgG4 > 135 mg/dl, la especificidad de
la IgG4 es limitada (79-93%)56,57, por lo
que con este nivel de corte se identifican
como positivos el 5% de los sujetos controles y el 10% de los pacientes con cáncer
de páncreas57. Si se establece un nivel de
corte superior a dos veces la normalidad
(IgG4 > 280 mg/dl), ningún control y
solo el 1% de los pacientes con cáncer
de páncreas muestran IgG4 elevada; en
tales casos, la especificidad de este marcador es del 99%57. Por el momento no
disponemos de datos epidemiológicos
que definan la precisión diagnóstica de la
IgG4 en España, y los datos procedentes
de diversos estudios son muy heterogéneos según el área geográfica, el nivel de
corte o el tipo de PAI analizada52.
Otros hallazgos serológicos presentes
en la PAI de tipo 1 son la hipergammaglobulinemia, la elevación de IgG total, la
existencia de anticuerpos antinucleares y
de factor reumatoide, la hipereosinofilia,
la elevación de IgE y la disminución de
IgM e IgA, aunque ninguno de ellos se
ha incluido en el sistema CICD.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es conseguir
la desaparición de los síntomas y la resolución de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas. Aunque algunos
pacientes mejoran espontáneamente,
se ha comprobado que el tratamiento
reduce las complicaciones relacionadas
con la enfermedad (32 frente a 70%)58 y
aumenta la tasa de remisión (98 frente a
74%)59 en comparación con los pacientes no tratados. El tratamiento inicial de
elección se basa en los corticoides y está
indicado en la fase activa de la enfermedad, pero no en una fase postaguda en
la que la pancreatitis ha evolucionado
hacia la cronicidad, excepto cuando existan manifestaciones extrapancreáticas
asociadas. Las indicaciones para iniciar
74
el tratamiento son ictericia obstructiva por estenosis del colédoco debido a
aumento de la cabeza pancreática, afectación extrapancreática (p. ej., colangiopatía por IgG4, fibrosis retroperitoneal,
nefritis tubulointersticial, neumonía intersticial), dolor abdominal, pancreatitis
recurrente y como prueba para confirmación diagnóstica5,59,60. Las insuficiencias
endocrina61 y exocrina62 también pueden
ser una indicación terapéutica, ya que
muestran recuperación en la mayoría de
los casos tras tratamiento con corticoides.
En caso de que exista ictericia obstructiva está indicada la colocación de
una prótesis biliar, la cual podrá retirarse
en la mayoría de casos 4-6 semanas después de haber iniciado el tratamiento
con corticoides.
Aunque no existe un protocolo terapéutico estandarizado, la mayoría de las
pautas recomiendan utilizar prednisona
en una dosis inicial de 30-40 mg/día (o
0,5 mg/kg/día) durante 2 semanas63 y,
tras confirmar que ha habido respuesta radiológica y clínica, continuar con
descenso gradual de la dosis durante los
siguientes 3-4 meses. Sin embargo, dada
la elevada recurrencia de la PAI tras el
cese del tratamiento (31% en la de tipo 1
y 9% en la de tipo 2)17, algunos grupos
recomiendan mantener el tratamiento a
largo plazo (6-24 meses) con corticoides
en dosis bajas (2,5-5 mg/día), lo cual reduce la tasa de recaídas al 9%59. En caso de
recurrencia, se puede realizar un segundo
tratamiento con corticoides en monoterapia o corticoides en combinación con
un inmunomodulador como azatioprina,
Enfermedades comunes del páncreas
metotrexato, ciclosporina, 6-mercaptopurina, ciclofosfamida o micofenolato, el
cual ha mostrado ser efectivo en el 97% de
los casos59. Estos datos contrastan, sin embargo, con un reciente estudio de la Clínica Mayo donde se describe que el 50%
de los pacientes que reciben un segundo
tratamiento por recaída de la enfermedad
no responderán o mostrarán intolerancia
a este segundo tratamiento64. En estos
pacientes, el tratamiento con rituximab
(un anticuerpo anti-CD20) resulta una
alternativa muy efectiva para conseguir
la remisión de la enfermedad64,65.
Se consideran factores predictivos de
recurrencia la estenosis proximal del
conducto biliar y la elevación persistente
de IgG417.
DIAGNÓSTICO
La IAP elaboró en 2010 el CICD de
la PAI 5. Este documento unifica los
criterios diagnósticos definidos hasta
entonces por diversas sociedades (japonesa, coreana, asiática, Clínica Mayo,
Mannheim, italiana). El CDI establece
el diagnóstico de PAI mediante la combinación de uno o más de los siguientes aspectos: 1) hallazgos en la imagen
a) del parénquima pancreático (mediante
TC o RM) y b) del conducto pancreático (mediante CPRE); 2) serología (IgG,
IgG4, anticuerpos antinucleares); 3) afectación de otros órganos; 4) histología del
páncreas, y 5) respuesta a corticoides.
Cada uno de estos aspectos se categoriza en los niveles 1 y 2, según su fiabilidad diagnóstica (v. tablas 5-3 y 5-4).
75
Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
TABLA 5-3. Criterios de nivel 1 y 2 para el diagnóstico de la pancreatitis autoinmune (PAI)
de tipo 1 según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5
P
Criterio
Imagen del
Parénquima
Nivel 1
Típica: aumento difuso con
realce retardado
D
Imagen Ductal
S
Serología
AOO
Afectación de
Otros Órganos
H
Histología del
páncreas
Rt
Respuesta a
tratamiento
con esteroidesb
Estenosis larga (> 1/3) o
múltiple del CW sin dilatación
distal
IgG4 > × 2 (> 270 mg/dl) sobre
el límite alto de la normalidad
a)Histología (≥ 3 de los
siguientes):
1. Marcada infiltración
linfoplasmocitaria sin
infiltración granulocítica
2. Fibrosis estoriforme
3. Flebitis obliterativa
4. 10 células plasmáticas IgG4
positivas/CGA
O
b)Imagen (≥ 1 de los
siguientes):
1. Estenosis biliar proximal
(hiliar/intrahepática)
segmentaria/múltiple
o proximal y distal
2. Fibrosis retroperitoneal
Pancreatitis esclerosante
linfoplasmocitaria (PELP)
—mediante biopsia o
resección— (≥ 3 de los
siguientes):
1. Infiltrado linfoplasmocitario
periductal sin infiltración
granulocítica
2. Flebitis obliterativa
3. Fibrosis estoriforme
4.≥ 10 células plasmáticas IgG4
positivas/CGA
Resolución radiológica rápida
(≤ 2 semanas) o marcada
mejoría de las manifestaciones
pancreáticas/extrapancreáticas
Nivel 2
Indeterminada (incluye forma
atípicaa): aumento focal con
realce retardado
Estenosis segmentaria/focal
del CW sin dilatación distal
(diámetro < 5 mm)
IgG4 ×1-2 (135-270 mg/dl) sobre
el límite alto de la normalidad
a)Histología. Incluye biopsia de la
papila del conducto biliar (ambos
de los siguientes):
1. Marcada infiltración
linfoplasmocitaria sin
infiltración granulocítica
2. 10 células IgG4 positivas/CGA
O
b)Evidencia clínica o radiológica
(≥ 1 de los siguientes):
1. Aumento simétrico de
glándulas salivales o lacrimales
2. Afectación radiológica renal
descrita en asociación con
la PAI
Pancreatitis esclerosante
linfoplasmocitaria (PELP)
—mediante biopsia— (≥ 2 de los
siguientes):
1. Infiltrado linfoplasmocitario
periductal sin infiltración
granulocítica
2. Flebitis obliterativa
3. Fibrosis estoriforme
4.≥ 10 células plasmáticas IgG4
positivas/CGA
Forma atípica: masa de baja densidad, dilatación ductal o atrofia pancreática distal. Estos hallazgos atípicos en un paciente
con ictericia obstructiva son muy sugestivos de cáncer de páncreas. Estos casos deben ser considerados cáncer
de páncreas, a menos que existan importantes evidencias colaterales de PAI y se haya realizado un exhaustivo
diagnóstico para descartar malignidad.
b
El tratamiento con corticoides solo debe realizarse tras un estudio exhaustivo que descarte el cáncer de páncreas, incluida
la ecoendoscopia con biopsia para obtención de muestra pancreática.
CGA, campo gran aumento; CW, conducto de Wirsung.
a
76
Enfermedades comunes del páncreas
TABLA 5-4. Criterios de nivel 1 y 2 para el diagnóstico de la pancreatitis autoinmune (PAI)
de tipo 2 según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5
P
Criterio
Imagen del
Parénquima
Nivel 1
Típica: aumento difuso con realce
retardado
D
Imagen Ductal
AOO
Afectación de Otros
Órganos
Histología del
páncreas (mediante
biopsia/resección)
Estenosis larga (> 1/3) o múltiple
del CW sin dilatación distal
marcada
H
Rt √
Respuesta a
tratamiento con
corticoidesb
Pancreatitis ductocéntrica
idiopática (PDCI) (2 de los
siguientes):
1. Infiltración granulocítica de la
pared ductal (LEG) con o sin
inflamación acinar granulocítica
2. Pocas o ninguna célula
plasmática IgG4 positiva (0-10
células/CGA)
Resolución radiológica rápida (≤ 2
semanas) o marcada mejoría de
las manifestaciones pancreáticas
Nivel 2
Indeterminada (incluye forma
atípicaa): aumento focal con
realce retardado
Estenosis segmentaria/focal
del CW sin dilatación distal
marcada (diámetro < 5 mm)
Enfermedad inflamatoria
intestinal
2 de los siguientes:
1. Infiltración acinar
granulocítica y
linfoplasmocitaria
2. Pocas o ninguna célula
plasmática IgG4 positivas
(0-10 células/CGA)
Forma atípica: véase la nota correspondiente en la tabla 5-3.
Véase la nota correspondiente en la tabla 5-3.
a
b
TABLA 5-5. Diagnóstico definitivo o probable de pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 1
según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5
Diagnóstico
PAI de tipo 1
definitiva
PAI de tipo 1
probable
Base del diagnóstico
Histología
Evidencia por imagen
Típica/indeterminada
Imagen
Típica
Indeterminada
Indeterminada
Respuesta a
corticoides
Indeterminada
Evidencia colateral
Confirmación histológica de
PELP (nivel 1 H)
Cualquier nivel 1 no D o nivel 2
Más de 2 niveles 1 (+ nivel 2 Da)
Nivel 1 S/AOO + Rt o nivel 1 D
+ nivel 2 S/AOO/H + Rt
Nivel 2 S/AOO/H + Rt
Aunque el nivel D (ductal) se ha establecido como nivel 2, en este caso el nivel 2 D cuenta con valor de nivel 1.
AOO, afectación de otros órganos; H, histología; PELP, pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria; Rt, respuesta a
tratamiento con corticoides; S, serología.
a
Tras aplicar estos criterios se puede
llegar al diagnóstico definitivo o probable de PAI de tipo 1 o 2, aunque en
algunos casos no es posible distinguir
entre ambos, y en tal caso se trata de PAI
indeterminada (tablas 5-5 a 5-7). Estos
criterios permiten establecer el diagnóstico definitivo de pancreatitis de tipo 1
sin necesidad de incluir la histología.
Por el contrario, la de tipo 2 requiere
confirmación histológica para llegar al
diagnóstico definitivo.
77
Capítulo 5 Avances en pancreatitis autoinmune
TABLA 5-6. Diagnóstico definitivo o probable de pancreatitis autoinmune (PAI) de tipo 2
según el Consenso Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5
Diagnóstico
PAI de tipo 2 definitiva
Evidencia por imagen
Típica/indeterminada
PAI de tipo 2 probable
Típica/indeterminada
Evidencia colateral
Confirmación histológica de PDCI (nivel 1 H)
o enfermedad inflamatoria intestinal + nivel
2 H + Rt
Nivel 2 H o enfermedad inflamatoria
intestinal + Rt
H, histología; PDCI, pancreatitis ductocéntrica idiopática; Rt, respuesta a tratamiento con corticoides.
TABLA 5-7. Diagnóstico de pancreatitis autoinmune (PAI) indeterminada según el Consenso
Internacional de los Criterios Diagnósticos (CICD)5
Diagnóstico
PAI indeterminada
Evidencia por imagen
Típica/indeterminada
Evidencia colateral (solo casos D, nivel 1 o 2)
D1/2 + Rt
Rt, respuesta a tratamiento con corticoides.
RIESGO ASOCIADO
DE NEOPLASIAS EN PACIENTES
CON PANCREATITIS AUTOINMUNE
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Algunos trabajos describen una mayor
incidencia de neoplasias en diversos órganos, como estómago, pulmón y próstata, en los pacientes con PAI, especialmente durante el primer año siguiente al
diagnóstico17,66. Otros estudios también
señalan la asociación de PAI con el desarrollo de neoplasia papilar mucinosa
intraductal de páncreas67-69.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
6
Diagnóstico y tratamiento de las lesiones
quísticas del páncreas
A. Kadayifci y W. R. Brugge
Resumen
La incidencia de lesiones quísticas del páncreas (LQP) está aumentando progresivamente desde hace unos años. Las LQP muestran una gran variabilidad en cuanto a
características clínicas y también en las pruebas de imagen. Por otra parte, el diagnóstico y la diferenciación de estas lesiones son cruciales por el riesgo de desarrollo de
cáncer de algunas de ellas.
Habitualmente las LQP se diagnostican y diferencian, en primer lugar, por técnicas
de imagen convencionales como ecografía abdominal, tomografía computarizada y
resonancia magnética. Sin embargo, su capacidad de distinguir entre lesiones benignas
y malignas sigue siendo limitada. La ultrasonografía endoscópica (USE) podría ser
más útil en el diagnóstico y diferenciación de las LQP por su alta resolución, aunque
fundamentalmente su gran ventaja reside en la posibilidad de realizar punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de dichas lesiones para realizar análisis bioquímico,
citológico e incluso de ADN del líquido intraquístico, lo que puede ayudar a clarificar
el diagnóstico y su clasificación. Las opciones terapéuticas de las LQP son: control
evolutivo mediante técnicas de imagen, tratamiento endoscópico o resección quirúrgica. No obstante, la toma de decisiones no siempre es fácil debido a las limitaciones
en las técnicas actuales, tanto de imagen como de diagnóstico citológico e histológico.
A medida que otras opciones diagnósticas y de manejo no invasivas estén disponibles,
la toma de decisiones será mucho más fácil en estos pacientes.
Palabras clave: páncreas, lesiones quísticas, seudoquiste, quiste mucinoso,
neoplasias mucinosas papilares intraductales, ultrasonografía endoscópica (USE).
INTRODUCCIÓN
Las LQP son un grupo amplio de tumores pancreáticos con características demográficas, morfológicas, histológicas y
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
clínicas variables. En los últimos años ha
aumentado considerablemente el número de pacientes con LQP. Esta prevalencia
creciente podría deberse a una mejora
significativa de las técnicas de imagen,
al mayor conocimiento de su existencia
y al aumento de la esperanza de vida en
los países desarrollados. Además, cada
vez se descubren más LQP en pacientes
asintomáticos1. Los estudios basados en
83
84
pruebas de imagen describen una prevalencia de LQP entre el 1,2 y el 19%1-3.
Así, de 24.039 pacientes a quienes se
practicó una tomografía computarizada
(TC) o resonancia magnética (RM), 290
(1,2%) presentaban LQP en ausencia de
antecedentes de pancreatitis en la mayor
parte de casos4. En una serie de autopsias
de 300 pacientes, se encontraron 186 lesiones quísticas en 73 de ellos (24,3%)5.
La prevalencia de LQP aumenta con la
edad2.
A grandes rasgos, las LQP pueden
clasificarse en dos grupos: neoplásicas y
no neoplásicas (cuadro 6-1). Los quistes
neoplásicos suelen denominarse neoplasias quísticas del páncreas (NQP).
Es importante distinguir los quistes no
neoplásicos de los neoplásicos, y los no
CUADRO 6-1. Clasificación de las lesiones
quísticas del páncreas
Quistes no neoplásicos
Seudoquiste
Quiste simple o congénito
Quiste de retención
Quistes neoplásicos (neoplasias quísticas
del páncreas)
Lesiones quísticas mucinosas
Neoplasia mucinosa papilar intraductal
Cistoadenoma mucinoso
Lesiones neoplásicas quísticas no mucinosas
Cistoadenoma seroso
Neoplasia sólida-seudopapilar
Neoplasia neuroendocrina quística
Neoplasia quística de células acinares
Otras lesiones neoplásicas
Adenocarcinoma ductal con degeneración
quística
Enfermedades comunes del páncreas
mucinosos de los mucinosos porque
estos últimos se consideran lesiones
precancerosas. Por lo general, los quistes no neoplásicos representan hasta el
80% de todas las LQP. No obstante, la
tasa de NQP aumenta significativamente con la edad1,4. En los últimos años,
tanto los métodos diagnósticos como
los algoritmos de manejo y opciones
terapéuticas para las LQP se han desarrollado enormemente. En este capítulo
revisaremos los tipos principales de LQP
de acuerdo con los últimos avances en el
diagnóstico y tratamiento.
QUISTES NO NEOPLÁSICOS:
SEUDOQUISTES
Los seudoquistes pancreáticos son colecciones de líquido de características inflamatorias asociados a pancreatitis. Se desarrollan mayoritariamente en hombres
adultos como complicación de pancreatitis aguda alcohólica, biliar o traumática6. El término «seudoquiste» hace
referencia al hecho de que estas lesiones
quísticas carecen de revestimiento epitelial y, por tanto, no son auténticos quistes. Los acúmulos de líquido adyacentes
al páncreas son la complicación más frecuente de la pancreatitis aguda y crónica.
En el curso de una pancreatitis aguda,
se producen con frecuencia acúmulos
focales de líquido alrededor del páncreas
que carecen de pared de tejido de granulación o fibroso7. El desarrollo de una
pared bien definida compuesta por tejido
de granulación o fibroso diferencia los
Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
seudoquistes de los acúmulos focales de
líquido comentados anteriormente. La
formación del seudoquiste suele precisar
al menos 4 semanas desde el debut de la
pancreatitis aguda. En ocasiones se desarrollan seudoquistes de forma insidiosa
en pacientes con pancreatitis crónica sin
antecedentes de pancreatitis aguda8. Los
seudoquistes suelen contener un líquido
muy rico en enzimas pancreáticas y habitualmente son estériles. Suelen ser únicos
pero en el 10% de los casos son múltiples. Habitualmente tienen forma ovalada o redondeada, aunque algunos son
irregulares y multiloculados (fig. 6-1). Su
tamaño oscila entre 2 y 20 cm6-8.
Los seudoquistes pancreáticos pequeños suelen estar íntimamente relacionados con el páncreas y rodeados por
una pared fina. Los seudoquistes grandes
pueden ocupar espacios adyacentes al estómago o páncreas o incluso extenderse
a zonas lejanas al páncreas, incluyendo
el tórax. Las paredes de los seudoquistes
están siempre compuestas por fibrosis
85
y tejido inflamatorio. La mayoría de
los seudoquistes del páncreas tienen su
origen en una rotura de sistema ductal
pancreático y se mantienen por la llegada
continua de la secreción pancreática a
partir de dicha fuga7.
Los síntomas asociados a los seudoquistes en el seno de una pancreatitis
crónica son habitualmente leves. Los
más frecuentes son dolor abdominal
recidivante, saciedad precoz, náuseas y
vómitos. Por lo general, el tamaño y el
tiempo de persistencia del seudoquiste
son los factores predictivos más importantes de la aparición de síntomas9. En
los seudoquistes grandes, puede existir
una masa palpable percibida por el propio paciente o el médico explorador. Como resultado de la compresión gástrica,
se observa pérdida de peso en el 20% de
los pacientes, a causa tanto de ingesta escasa como de maldigestión. En el 10% de
los pacientes puede aparecer colestasis,
que se manifiesta por ictericia, coluria,
prurito y heces acólicas. La aparición de
FIGURA 6-1. Esquema de los detalles morfológicos de las lesiones quísticas pancreáticas más frecuentes.
86
la colestasis suele ser lenta, debida a la
compresión del conducto biliar por el
seudoquiste o por el propio páncreas inflamado. La fiebre es infrecuente en los
seudoquistes crónicos o no complicados,
de forma que su presencia debe hacer
sospechar una infección de los mismos10.
Diagnóstico
Los seudoquistes pancreáticos se diagnostican habitualmente por el contexto
clínico del paciente, aunque en algunos
casos en que el episodio de pancreatitis
aguda ha pasado desapercibido, o cuando existe una pancreatitis crónica leve, el
diagnóstico puede ser más difícil.
La ecografía abdominal suele ser el
método de elección en el estudio inicial
de los seudoquistes. Por lo general, aparecen en forma de estructura anecoica
con refuerzo acústico posterior. La sensibilidad de la ecografía es inferior a
la de la TC, que alcanza el 90-100% en la
detección de seudoquistes pancreáticos.
Una lesión redondeada, llena de líquido
y rodeada por una pared gruesa y densa
adyacente al páncreas en la TC abdominal de un paciente con antecedentes de
pancreatitis es prácticamente diagnóstica de seudoquiste pancreático6. Típicamente, el páncreas adyacente muestra
signos de pancreatitis aguda o crónica.
Los seudoquistes de gran tamaño pueden
localizarse en el mediastino o la pelvis,
o afectar al mesenterio. Aunque suelen
ser uniloculares, en ocasiones existen
tractos fibrosos dentro del seudoquiste
que causan múltiples tabicaciones. La
cavidad del seudoquiste también puede
Enfermedades comunes del páncreas
contener detritus o sangre, que aparecen
como áreas de alta atenuación dentro de
la cavidad llena de líquido. Por técnicas
de imagen, y en ausencia del análisis del
contenido intraquístico, puede resultar
difícil o imposible distinguir entre un
seudoquiste y un cistoadenoma mucinoso. La TC puede aportar información sobre las estructuras circundantes y poner
de manifiesto alteraciones adicionales.
La RM y colangiopancreatografía por
resonancia magnética (CPRM) también
son métodos diagnósticos sensibles, pero
no suelen añadir información adicional
a la TC 11. La colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica (CPRE) no
debe utilizarse en el diagnóstico de los
seudoquistes, pero resulta útil para su
tratamiento en algunos casos.
La ultrasonografía endoscópica (USE)
se utiliza, en general, para el estudio
de LQP ya detectadas por otras técnicas de imagen y es muy útil en el diagnóstico diferencial entre los seudoquistes y
otras LQP12. Los seudoquistes aparecen
como estructuras anecoicas llenas de
líquido adyacentes al tracto digestivo
superior y al páncreas. Los acúmulos de
líquido iniciales asociados a la pancreatitis aguda no están rodeados por pared,
mientras que los seudoquistes muestran con frecuencia un halo hiperecoico
grueso. La presencia de calcificaciones en
la pared de una LQP es altamente sugestivo de cistoadenoma mucinoso (CAM),
más que de seudoquiste. Es frecuente
la presencia de un material denso en la
porción declive de la cavidad, que puede
corresponder a detritus, sangre o material
Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
FIGURA 6-2. Seudoquiste pancreático de una sola
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cavidad y 7 cm de diámetro, con detritus en su interior.
necrótico (fig. 6-2). La exploración con
Doppler-color de la pared de un seudoquiste con frecuencia revela múltiples
vasos, que pueden ser prominentes, o
incluso varices paragástricas. El análisis
del líquido intraquístico obtenido por
punción aspirativa con aguja fina guiada por USE en tiempo real (USE-PAAF)
permite diferenciar los seudoquistes de
los quistes neoplásicos en más del 90%
de los casos (fig. 6-3)10. Así, una concentración elevada de amilasa en el líquido
aspirado indica conexión de la lesión con
el sistema ductal pancreático y ayuda a
confirmar el diagnóstico de seudoquiste.
Los seudoquistes suelen tener concentraciones relativamente bajas de antígeno
carcinoembrionario (CEA), lo cual resulta útil para distinguirlos de la neoplasia
mucinosa papilar intraductal (NMPI)
y del CAM13. El análisis del líquido aspirado de un seudoquiste revela detritus,
histiocitos y células inflamatorias. Por el
contrario, si existen células epiteliales,
hay que sospechar que se trata de una
87
FIGURA 6-3. Aspiración con aguja fina guiada
por ultrasonografía endoscópica de un seudoquiste
en paciente con pancreatitis crónica enólica.
La amilasa del líquido intraquístico estaba muy
elevada y la citología resultó negativa para células
malignas (no se identificaron células epiteliales).
neoplasia quística, no un seudoquiste13.
La presencia de granulocitos en el líquido
aspirado apunta a infección aguda.
Tratamiento
Los exudados peripancreáticos que
aparecen en la pancreatitis aguda suelen
resolverse espontáneamente. De la misma forma, si no existe una disrupción
del sistema ductal, los seudoquistes también pueden solucionarse de forma espontánea. Los seudoquistes pequeños,
de diámetro inferior a 4 cm, a menudo
desaparecen solos y casi nunca se asocian
a complicaciones, pero, en general, los
seudoquistes de mayor tamaño son sintomáticos o causan complicaciones. La resolución espontánea de los seudoquistes
se produce por drenaje al tubo digestivo o
al conducto pancreático. En estudios longitudinales a largo plazo, menos del 10%
de los pacientes sufren complicaciones.
Las indicaciones principales de drenaje
88
de los seudoquistes son su persistencia
o la aparición de complicaciones (infección, hemorragia, obstrucción biliar). El
40% de los seudoquistes menores de 6 cm
precisan ser drenados14.
El drenaje de los seudoquistes pancreáticos puede llevarse a cabo mediante
distintas técnicas15. Es posible insertar
un tubo de drenaje en la cavidad por vía
percutánea bajo control por TC/ecografía
(drenaje externo). La tasa de éxito a corto
plazo de esta intervención, relativamente
sencilla, es muy alta, pero conlleva un
riesgo elevado de infección y resulta poco
confortable para el paciente6. El drenaje
quirúrgico de los seudoquistes se consigue creando una fístula o comunicación
entre la cavidad del seudoquiste y el estómago o intestino delgado. La tasa global
de éxito del drenaje quirúrgico es muy
alta, pero se trata de una técnica invasiva
con una alta tasa de complicaciones. Por
tanto, debería reservarse para aquellos
pacientes que no toleran otros métodos
de drenaje o cuando estos han fracasado16.
El drenaje de los seudoquistes pancreáticos mediante técnicas endoscópicas
es el método preferido actualmente 17.
Puede realizarse por un abordaje transpapilar con CPRE o directamente a través del estómago o la pared duodenal.
El abordaje transpapilar con drenaje
puede realizarse cuando el seudoquiste
se comunica con el conducto pancreático principal, habitualmente en la cabeza
del páncreas. Este abordaje también ha
demostrado ser eficaz para drenar seudoquistes infectados o los asociados a
estenosis o extravasaciones del conducto
Enfermedades comunes del páncreas
pancreático principal18. Cuando el seudoquiste se sitúa adyacente a la pared
gastroduodenal se usa un abordaje transgástrico o duodenal. La USE se utiliza para determinar el tamaño, la localización
y espesor de la pared del seudoquiste.
Una pared de espesor mayor de 1 cm y
la presencia de grandes vasos o varices,
puestos de manifiesto por la USE, son
contraindicaciones relativas del drenaje
endoscópico. La USE es imprescindible cuando el seudoquiste no protruye
en la pared del tubo digestivo. Para el
drenaje guiado por USE debe utilizarse
un endoscopio lineal terapéutico. Esta
técnica de drenaje es también útil en
los seudoquistes infectados o incluso
cuando existe necrosis (necrosectomía
endoscópica). Para ello es necesario crear
una cistogastrostomía o duodenostomía
con la ayuda de un balón de dilatación
y creando una fístula que se mantiene
abierta gracias a la colocación de una o
varias prótesis (fig. 6-4). Globalmente,
la tasa de complicaciones del drenaje
FIGURA 6-4. Quistogastrostomía endoscópica tras
dilatación con balón; se aprecia claramente la fístula.
89
Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
endoscópico electivo está en torno al 10% de todas las NQP. Un estudio po13%, con tasas de éxito superiores al 90% blacional realizado en Corea describió las
y de recidiva inferiores al 10%10.
proporciones de NQP como: NMPI 41%,
CAM 25,2%, NSS 18,3%, CAS 15,2%, y
NEOPLASIAS QUÍSTICAS
otras 0,3%1,19. Es importante diferenciar
DEL PÁNCREAS
entre los diferentes tipos de LQP, ya que
El cuadro 6-1 muestra la clasificación su diagnóstico y tratamiento son disde las NQP. Los cuatro tipos principa- tintos (tabla 6-1).
les de NPQ son: neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI), cistoadenoma Cistoadenoma mucinoso
mucinoso (CAM), cistoadenoma seroso El CAM se define como una neoplasia
(CAS) y neoplasia sólida-seudopapilar epitelial formadora de una cavidad
(NSS). Por su alta prevalencia y su im- quística que habitualmente carece de
portancia clínica, la NMPI se trata aparte comunicación con el conducto panen el capítulo 7. La proporción de NQP creático y está compuesta por epitelio
varía según la población estudiada. Así, cilíndrico productor de mucina y un
en los países occidentales los CAS supo- estroma subyacente de tipo ovárico1,20.
nen el 32-39%; los CAM, el 10-45%; las Prácticamente todos los CAM están roNMPI, el 21-33%, y las NSS, menos del deados por una capa gruesa de células
TABLA 6-1. Características de las lesiones quísticas pancreáticas más frecuentes
Parámetros
Factores
demográficos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Localización
TC/RM
NMPI (NMPI-CP
Seudoquiste
y NMPI-RS)
Abuso de alcohol,
Mediana edad y
antecedentes
edad avanzada
de pancreatitis,
sexo masculino,
mediana edad
Frecuente en la
Frecuente en
cola del páncreas,
la cabeza del
único, tamaño de
páncreas; puede
pequeño a muy
ser incidental y
grande
multifocal
Habitualmente,
unilocular,
cambios
inflamatorios del
parénquima
CAM
Sexo femenino,
mediana edad
CAS
Habitualmente,
mujeres de edad
avanzada
Cuerpo y cola del
páncreas, lesión
única, incidental
Todo el páncreas,
muchos quistes
pequeños
(microquistes)
o bien oligo-/
macroquístico
Quistes grandes con Microquístico,
NMPI-CP:
múltiples quistes
tabiques gruesos,
afectación difusa
pequeños, cicatriz
calcificaciones
o focal del CPP
fibrosa central con
periféricas,
NMPI-RS: quiste
calcificaciones,
engrosamiento de
o racimo de
en ocasiones
la pared
quistes, puede
oligoquístico
ser multifocal,
comunicación
ductal
(Continúa)
90
Enfermedades comunes del páncreas
TABLA 6-1. Características de las lesiones quísticas pancreáticas más frecuentes (cont.)
Parámetros
Hallazgos de la
USE
Citología
NMPI (NMPI-CP
Seudoquiste
y NMPI-RS)
NMPI-CP:
Lesión quística
dilatación del
de una sola
CPP, ocasionales
cavidad, anecoica
nódulos
y de paredes
hiperecoicos
gruesas, cambios
que nacen de la
inflamatorios del
pared ductal
parénquima
NMPI-RS:
pequeños
acúmulos en
racimo de uvas
de RS dilatadas,
ocasionales
nódulos murales
Mucina de
Restos
aspecto coloide,
degenerativos,
tinciones
células
de mucina
inflamatorias,
positivas
histiocitos
Células epiteliales
No hay células
mucinosas con
epiteliales
atipia de grado
variable
Celularidad escasa
Análisis del
No espeso,
líquido quístico
transparente
o verdoso o
marronáceo,
no mucinoso,
en ocasiones
hemorrágico
Concentración de
CEA muy baja,
amilasa y lipasa
habitualmente
elevadas
Endomicroscopia Aún no descritos
confocal
Espeso, viscoso,
con moco
Concentración
de CEA
habitualmente
elevada
La amilasa puede
estar elevada en
cerca del 60%
Positivo para
mutación de
KRAS (80%)
Estructuras
vellosas
epiteliales
Sin red vascular
CAM
Lesión
macroquística
con pocos
tabiques
En ocasiones
calcificaciones
focales periféricas
Sin dilatación
ductal
Pueden observarse
proyecciones
papilares atípicas
CAS
Múltiples áreas
quísticas pequeñas
y anecoicas, y
aspecto en «panal
de abejas», a veces
fibrosis central o
calcificaciones
Células epiteliales
mucinosas con
atipia de grado
variable
Mucina de aspecto
coloide
Positiva para las
tinciones de
mucina
Habitualmente
acelular y no
diagnóstica
Pequeños acúmulos
de células con
morfología
cuboidal poco
definida
Positiva para
la tinción de
glucógeno,
negativa para
mucina
Transparente
y no espeso,
puede ser
hemorrágico
Concentraciones
de CEA y amilasa
muy bajas
Espeso, viscoso, con
moco
Concentración
de CEA
habitualmente
elevada
Positivo para
mutación de
KRAS (14%)
Negativo para
mutación de
GNAS
Estructuras vellosas
epiteliales
Sin red vascular
Pared quística
engrosada, red
vascular
Bandas fibrosas
CAM, cistoadenoma mucinoso; CAS, cistoadenoma seroso; CEA, antígeno carcinoembrionario; CPP, conducto pancreático
principal; NMPI, neoplasia mucinosa papilar intraductal; RM, resonancia magnética; RS, rama secundaria; TC,
tomografía computarizada; USE, ultrasonografía endoscópica.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
fusiformes que contienen receptores
de progesterona y estrógenos. El tejido
denso similar al ovárico puede simular
un hamartoma ovárico y, en ocasiones,
un sarcoma. La posible procedencia del
tejido ovárico del componente estromal de los CAM está respaldada por
su morfología y tendencia a presentar
luteinización. Se ha propuesto la hipótesis de que estroma ovárico ectópico
incorporado al páncreas durante la embriogénesis podría liberar hormonas
y factores de crecimiento, causando
la proliferación y formación de quistes del epitelio adyacente. El epitelio
de transición mucinoso es el origen
de casi todas las neoplasias malignas
originadas en los CAM. De un modo
similar a las NMPI, los CAM se clasifican según el grado de displasia:
1) CAM con displasia leve o moderada;
2) CAM con displasia de alto grado,
y 3) CAM con carcinoma invasivo
asociado21,22.
Macroscópicamente, los CAM se presentan en forma de masas redondeadas
únicas y pueden ser uniloculares o multiloculares. La cavidad quística contiene
mucina espesa o una mezcla de mucina
y material hemorrágico-necrótico. Como se ha comentado anteriormente, no
existe comunicación entre el tumor y
el sistema ductal, a menos que se haya
formado una fístula, hecho que puede
ocurrir con relativa frecuencia. En este
sentido, un estudio japonés multicéntrico, demostró comunicación con el
conducto pancreático en el 18,1% (25
de 138) de los pacientes con CAM23.
91
Los CAM aparecen casi exclusivamente en mujeres, con una incidencia
máxima en la quinta década de la vida.
Habitualmente se localizan en el cuerpo
y la cola del páncreas. Se ha descrito que
hasta la tercera parte de los CAM alberga un carcinoma invasivo. Los factores
de riesgo para la presencia de neoplasia
maligna son gran tamaño tumoral, masas o nódulos murales asociados y edad
avanzada. La presencia de calcificaciones
periféricas, engrosamiento de la pared
y tabiques gruesos también puede ser
indicativa de degeneración maligna.
Cerca del 30% de los pacientes no tiene síntomas ni signos en relación con
el tumor24. Los pacientes sintomáticos
refieren dolor abdominal, masa palpable,
pérdida de peso, anorexia, cansancio o
ictericia. Algunos pueden debutar con
pancreatitis. Los resultados de los análisis
de laboratorio habituales suelen ser inespecíficos. Aquellos con obstrucción del
conducto biliar muestran alteraciones de
la función hepática de tipo colestásico25.
Desde el punto de vista morfológico,
en la TC, los CAM aparecen en forma de
lesiones quísticas grandes con tabiques
finos que se visualizan mejor con la administración de contraste intravenoso. Es
posible observar calcificaciones situadas
en la periferia de la lesión en contraste con
las calcificaciones estrelladas y centrales
de los CAS. En la RM, los quistes tienen
una alta intensidad de señal (blancos) en
las secuencias T2. Las secuencias T1 con
administración de gadolinio intravenoso
consiguen una mejor visualización de
las paredes y tabiques. En un estudio
92
realizado en 52 pacientes con CAM, la
presencia de estos tres hallazgos conllevó
un riesgo de malignidad del 95%26.
En la exploración con USE, los CAM
se presentan como lesiones quísticas
de paredes finas, tabicadas y llenas de
líquido, de 1-2 cm o más de diámetro3.
Casi nunca se observa comunicación
con el sistema ductal del páncreas. El
aumento de tamaño y la presencia de
irregularidades o engrosamiento de la
pared, así como la existencia de masas
sólidas intraquísticas adyacentes son hallazgos indicativos de neoplasia maligna.
La concentración de CEA en el líquido
intraquístico es elevada debido a secreción del epitelio mucinoso. La distinción
entre CAM y NMPI es imposible a partir
de la citología del líquido intraquístico.
Las guías actuales recomiendan el tratamiento quirúrgico de todos los CAM, a
menos que haya contraindicaciones para
la intervención27. En CAM < 4 cm sin
nódulos murales, se recomienda la resección laparoscópica, así como resecciones
conservadoras de parénquima y pancreatectomía distal con preservación del
bazo. La resección quirúrgica es curativa
en la práctica totalidad de los pacientes
con CAM no invasivo y, en este caso, no
se requiere vigilancia tras la resección,
al contrario que en la NMPI. En los
CAM con carcinoma invasivo asociado,
el pronóstico depende de la extensión
del componente invasivo, estadio del
tumor y posibilidad de resección. Las
tasas de supervivencia a 2 y 5 años de
los pacientes con CAM y carcinoma invasivo asociado tratados con resección
Enfermedades comunes del páncreas
quirúrgica son aproximadamente del
67 y del 50%, respectivamente1. En los
pacientes no candidatos a cirugía o en
aquellos que rechazan la cirugía podría
plantearse tratamiento mediante ablación del quiste guiada por USE, aunque
en la actualidad no existe evidencia de la
capacidad curativa de esta técnica.
Cistoadenoma seroso
Los CAS son neoplasias quísticas que
tienen su origen en las células centro­
acinares y están compuestas por células
epiteliales cuboidales, ricas en glucógeno.
Las cavidades quísticas contienen líquido
seroso. Según el grado de displasia, las
neoplasias serosas quísticas se clasifican
en CAS o cistoadenocarcinoma seroso, extremadamente infrecuente. Los CAS son
más frecuentes en mujeres entre la quinta y
la sexta décadas de la vida, y las localizaciones predominantes son el cuerpo y la cola
del páncreas. A pesar de ser benignas, estas
lesiones tienden a crecer lentamente y pueden alcanzar un diámetro considerable28.
Cerca del 90% de los pacientes con
síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL)
desarrollan CAS. El 70% de estas lesiones
presenta una mutación en el gen VHL29.
Al contrario, las mutaciones de KRAS casi nunca se observan en los CAS. Se trata
de lesiones que prácticamente siempre
son benignas, de forma que solo se han
descrito 25 casos de malignización en la
literatura médica.
Los CAS suelen ser lesiones únicas,
redondeadas, con diámetro que en ocasiones supera los 20 cm. Al corte, las
cavidades quísticas están compuestas
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Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
por numerosos microquistes llenos de
líquido seroso (v. fig. 6-1) y revestidas por
una sola capa de células epiteliales de tipo
cuboidal. A menudo el centro de la lesión
contiene una cicatriz fibronodular densa
formada por tejido hialinizado acelular y
unos pocos acúmulos de quistes minúsculos. Contienen abundantes receptores vasculares del factor de crecimiento epitelial,
y una estructura vascular compleja hace la
función de soporte de la lesión. Los CAS no
se comunican con el conducto pancreático.
Según la clasificación de la OMS de
2010, existen cuatro variantes de tumores
serosos del páncreas con componente
epitelial idéntico al del CAS: CAS macroquístico, adenoma seroso sólido, asociado al VHL y neoplasia neuroendocrina
serosa mixta. Los CAS macroquísticos se
caracterizan por estar formados por una
o pocas cavidades quísticas y se localizan
con mayor frecuencia en la cabeza del
páncreas. Los adenomas serosos sólidos
son neoplasias bien delimitadas con un
aspecto macroscópico sólido en las que
las células se organizan en pequeños acinos alrededor de una mínima luz central.
La variante asociada al VHL hace
referencia a múltiples CAS y variantes
macroquísticas que aparecen en pacientes con VHL. En estos pacientes los CAS
afectan típicamente al páncreas de forma
difusa30. La neoplasia neuroendocrina
serosa mixta es un tipo infrecuente de
CAS que se caracteriza por la asociación
de CAS y neoplasia neuroendocrina, ya
sea en forma de lesiones independientes
o mixtas. Esta asociación es altamente
sugestiva de VHL (el 10-17% de estos
93
pacientes presentan uno o varios tumores neuroendocrinos pancreáticos).
La mayoría de los pacientes con CAS
no tienen síntomas ni signos al diagnóstico. Los pacientes sintomáticos pueden presentar dolor abdominal, masa
palpable, anorexia, ictericia, cansancio/
malestar general o pérdida de peso.
En la TC y RM, los CAS presentan la
imagen microquística clásica o bien, y de
forma menos frecuente, son oligoquísticos (fig. 6-5). Las lesiones microquísticas
están compuestas por múltiples quistes
de pequeño tamaño y una cicatriz fibrosa
FIGURA 6-5. Imágenes de tomografía
computarizada de un cistoadenoma seroso.
A. Vista axial. Obsérvense los tabiques que nacen
de la cicatriz central. B. Vista sagital. Destaca
la imagen de alta intensidad focal dentro del quiste,
correspondiente a hemorragia (flecha).
94
central con calcificaciones, que aparece hasta en el 30% de los casos y que,
si existe, se considera patognomónica.
En algunos casos, el conjunto de múltiples microquistes más el componente
denso y fibroso de la cicatriz confiere a
estas lesiones un aspecto casi sólido en
la TC. El patrón oligoquístico es a menudo difícil o imposible de distinguir de
los CAM en TC/RM por las similitudes
morfológicas31.
En la imagen de USE, el CAS típico
tiene múltiples áreas quísticas pequeñas y anecoicas, y tabiques finos. Por
las características vasculares de estas
lesiones, el líquido aspirado mediante
USE-PAAF suele ser hemático o contener
macrófagos cargados de hemosiderina.
La concentración de CEA es baja en el
líquido intraquístico. La rentabilidad de
la citología obtenida por USE-PAAF es
baja32. En cambio, parece que por microscopia confocal (ELC) con sonda intraquística puede obtenerse una imagen
de la red vascular capilar subepitelial que
es muy típica del CAS (sensibilidad del
63% y especificidad del 100%), tal como
se demuestra en un estudio reciente que
incluyó a 18 pacientes (fig. 6-6).
El pronóstico de los pacientes con
CAS es excelente. Incluso en los casos
muy infrecuentes de cistoadenocarcinoma seroso se han descrito supervivencias prolongadas tras la resección.
Actualmente, las indicaciones propuestas de resección quirúrgica son: presencia de síntomas, tamaño superior a 4 cm
y, obviamente, ausencia de certeza sobre
el tipo de neoplasia quística. Aunque
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 6-6. Red vascular en la pared de la
cavidad quística, puesta de manifiesto mediante
endomicroscopia confocal en un paciente con
cistoadenoma seroso. (Por cortesía del Dr. Bertrand
Napoléon, Hôpital Jean Mermoz, Lyon, Francia;
estudio clínico CONTACT.)
el aumento de tamaño de la lesión no
indica necesariamente que exista degeneración maligna, parece ser que los
CAS grandes crecen más rápido y, por
tanto, tienen más probabilidad de causar
síntomas28,30.
Neoplasia sólida-seudopapilar
La NSS es una neoplasia de bajo grado
de malignidad, compuesta por células
epiteliales monomorfas que forman
estructuras sólidas y seudopapilares.
Microscópicamente, consta de un componente seudopapilar sólido y de otro
hemorrágico-necrótico que puede formar una cavidad quística. La porción
sólida está formada por células monoformas pobremente cohesionadas y
bandas de estroma mixoide con vasos
sanguíneos de paredes finas. Cuando las
células neoplásicas mal cohesionadas se
desprenden, las células restantes y el estroma forman las seudopapilas. No hay
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Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
mucina, y el glucógeno no es abundante
en las células de estos tumores. Macroscópicamente, las NSS son masas grandes,
redondeadas y únicas (tamaño medio
8-10 cm), están bien delimitadas y a menudo tienen cierta fluctuación al tacto.
La sección de la pieza pone de manifiesto áreas sólidas lobuladas y zonas con
una mezcla de hemorragia, necrosis y
degeneración quística. A menudo estas
tumoraciones sufren una degeneración
quística hemorrágica33.
Aunque no existan criterios histológicos de malignidad como invasión
perineural o vascular o infiltración del
parénquima circundante, las NSS pueden metastatizar. Por este motivo, todas
las NSS se clasifican como neoplasias
malignas de bajo grado34. Aparecen mayoritariamente en mujeres jóvenes con
edad media al diagnóstico entre los 30 y
los 40 años. Los pacientes sintomáticos
presentan dolor, masa palpable, anorexia,
náuseas/vómitos, ictericia o pérdida de
peso. No se ha demostrado una localización preferente en el páncreas.
En la TC, las NSS aparecen en forma
de masas encapsuladas bien delimitadas
con áreas variables de tejido blando y
focos necróticos, sin tabicación. La cápsula suele ser gruesa y capta contraste, y
pueden existir calcificaciones periféricas
hasta en el 30% de los casos. En la RM,
este tipo de tumor se presenta como una
masa bien definida con una mezcla de
intensidad de señal alta y baja en T1 y T2,
lo que refleja la naturaleza heterogénea
de estas lesiones. Si las cavidades contienen restos hemáticos, muestran una
95
intensidad de señal alta en T1, y baja o
heterogénea en T235.
En la USE, las NSS suelen aparecer
como masas hipoecoicas bien definidas,
sólidas, sólido-quísticas o predominantemente quísticas, en algunos casos con
calcificaciones en su interior. La precisión diagnóstica de la USE-PAAF en
las NSS es del 65%. El líquido intratumoral aspirado muestra en ocasiones
restos necróticos. Los niveles de CEA del
líquido intratumoral son bajos, como
reflejo de la naturaleza no mucinosa del
epitelio36.
El tratamiento fundamental es la cirugía. La resección quirúrgica completa es
curativa en el 85-95% de los pacientes1.
Incluso en casos con invasión local, recidiva o metástasis, se han documentado
supervivencias prolongadas37. No existen
factores predictivos biológicos o morfológicos claros de buen o mal pronóstico;
sin embargo, se han propuesto como
indicadores de mal pronóstico la edad
avanzada y la existencia de aneuploidía
en el ADN.
Aproximación global al manejo
de las lesiones quísticas del páncreas
Se han sugerido múltiples algoritmos
para el manejo de las LQP (fig. 6-7)14,38.
Todos ellos hacen hincapié en el tamaño
y la morfología de la lesión quística. Ante
una LQP, el primer punto, y más importante, es diferenciar entre seudoquiste y
neoplasia quística (NQP). El diagnóstico de seudoquiste se basa fundamentalmente en los datos clínicos del paciente
(antecedente de pancreatitis) y en la
96
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 6-7. Algoritmo propuesto para el manejo de las lesiones quísticas del páncreas. CAM,
cistoadenoma mucinoso; CAS, cistoadenoma seroso; NMPI, neoplasia mucinosa papilar intraductal;
NMPI-CP, NMPI del conducto principal; NMPI-RS, NMPI de rama secundaria; RM, resonancia magnética;
TC, tomografía computarizada; TNE, tumores neuroendocrinos; USE, ultrasonografía endoscópica.
información adicional procedente de
parámetros bioquímicos y de las pruebas de imagen. Sin embargo, pacientes
con NQP pueden presentarse con pancreatitis, y aquellos con seudoquistes no
siempre tienen antecedentes claros de
pancreatitis; por tanto, en ocasiones los
datos clínicos no solo no son de ayuda
sino que pueden crear confusión. Una
vez descartado el seudoquiste (en este
caso, el análisis del líquido obtenido por
USE-PAAF suele ser muy informativo,
por el aspecto macroscópico marronáceo del líquido, la presencia de células
inflamatorias y los niveles elevados
de amilasas), hay que determinar el tipo de NQP: mucinoso (NMPI y CAM)
o seroso (CAS). En caso de que se trate
de una NMPI, debe considerarse la intervención quirúrgica según los criterios
de las guías actuales de manejo de estos tumores. Los CAM deben operarse
siempre. Si se trata de una lesión de tipo
seroso, no está indicada la cirugía, a no
ser que se trate de lesiones de gran tamaño (> 4 cm) o sintomáticas.
En el momento actual, no existen
criterios basados en la evidencia sobre
la indicación de USE-PAAF en las LQP.
Por lo general, no es necesario practicar
USE-PAAF de todas las lesiones quísticas
si el diagnóstico es claro por las pruebas
de imagen. En caso de incertidumbre
diagnóstica, hay que analizar el líquido
Capítulo 6 Diagnóstico y tratamiento de las lesiones quísticas del páncreas
intraquístico para análisis citológico y
medición de CEA, KRAS y GNAS. Cada
determinación puede hacerse con menos
de 0,3 ml de líquido. La posible malignidad de una lesión quística solo puede
confirmarse mediante el estudio citológico del líquido obtenido por USE-PAAF.
La búsqueda de mutaciones del ADN
en el líquido intraquístico podría complementar los resultados de la citología,
especialmente si la cantidad de líquido
disponible es muy escasa.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
7
Tumor mucinoso papilar intraductal
O. Sendino, I. Araujo y G. Fernández-Esparrach
Resumen
La aparición de nuevas técnicas de imagen no invasivas y el mayor conocimiento de la
entidad han contribuido a que el diagnóstico de tumor mucinoso papilar intraductal
(TMPI) haya aumentado exponencialmente en la última década. El diagnóstico
diferencial de este tumor con la pancreatitis crónica obstructiva, otras neoplasias
quísticas mucinosas del páncreas o incluso el adenocarcinoma es a menudo difícil y
supone todo un reto. Por otra parte, los TMPI son lesiones malignas o premalignas,
por lo que el diagnóstico preoperatorio correcto tiene un gran impacto clínico tanto
sobre el pronóstico como en la decisión terapéutica. Sin embargo, los TMPI son un
grupo heterogéneo de neoplasias con distinto comportamiento según su histología.
En los últimos años ha aparecido una gran cantidad de información que ha sido
recogida en varios consensos internacionales de expertos, entre los que el más reciente
es el de Fukuoka. Debido a que los niveles de evidencia actuales son bajos, este consenso propone unas recomendaciones útiles a la hora de planificar el tratamiento y/o
el seguimiento de los pacientes que presentan estas lesiones. En general, el TMPI de
conducto principal debe tratarse quirúrgicamente por la elevada frecuencia de displasia de alto grado y carcinoma invasivo en el momento del diagnóstico. Respecto
al TMPI de rama secundaria, la actitud es cada vez más conservadora y la decisión
quirúrgica se reserva para aquellos casos que presentan signos de elevado riesgo
de malignidad. La edad es una variable que debe considerarse y, en algunos casos,
puede condicionar la decisión.
Palabras clave: tumor mucinoso papilar de nuevas técnicas de imagen no invasiintraductal (TMPI), neoplasia mucinosa, vas que permiten obtener imágenes de
quistes de páncreas.
gran resolución tanto del parénquima
como de los conductos pancreáticos ha
contribuido a que esta entidad sea recoINTRODUCCIÓN
nocida cada vez con mayor frecuencia2.
Desde los primeros casos de TMPI de El diagnóstico diferencial de los TMPI
páncreas descritos en 1982 por Ohashi y con la pancreatitis crónica obstructiva,
Maruyama1, el interés por este tumor pan- los cistoadenomas o el adenocarcinoma
creático ha ido en aumento. La aparición es a menudo difícil. Por otra parte, los
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
99
100
TMPI son lesiones malignas o premalignas, por lo que un diagnóstico correcto tiene un gran impacto clínico tanto
sobre el pronóstico como en la decisión
terapéutica. Por este motivo, muchos estudios se han centrado en la descripción
de las características morfológicas que
sugieren el diagnóstico y, en segundo
lugar, en la caracterización de los signos
sospechosos de degeneración neoplásica. En los últimos años se ha recopilado
una gran cantidad de información que
finalmente ha sido recogida en varios
consensos internacionales de expertos;
el más reciente es el de Fukuoka3. Debido
a que los niveles de evidencia actuales son
bajos, este consenso propone unas recomendaciones útiles a la hora de planificar
el tratamiento y/o el seguimiento de los
pacientes que presentan esta entidad.
El objetivo de esta revisión es describir
las características histológicas, clínicas y
morfológicas de estos tumores. Se dedica especial atención a la descripción
de aquellas características que permiten
sugerir un diagnóstico preoperatorio de
malignidad y establecer el diagnóstico
diferencial con la pancreatitis crónica,
entidad a la que se asocian en muchas
ocasiones.
Enfermedades comunes del páncreas
aspectos. En 1996, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció una
nueva nomenclatura para los tumores
pancreáticos en virtud de la cual los
términos «tumor productor de muci­
na» o «ectasia mucinosa intraductal»
deben ser reemplazados por «neoplasia
o tumor mucinoso papilar intraductal»4
al considerar este último como una entidad clínica única que, además, debe
diferenciarse de otros tumores quísticos
mucinosos del páncreas5-10. En la última clasificación de la OMS de 2010, el
TMPI pancreático se define como una
neoplasia epitelial intraductal visible
constituida por células productoras de
mucina, a menudo caracterizada por la
dilatación segmentaria o difusa de los
ductos pancreáticos, el crecimiento papilar intraductal y la secreción de moco.
EPIDEMIOLOGÍA Y GENÉTICA
En la última década se ha producido un
aumento en el diagnóstico de TMPI, como muestran los resultados de las series
quirúrgicas. Actualmente, en los centros
con un gran volumen de intervenciones,
el 10-20% de todas las resecciones pancreáticas son debidas a TMPI11-14. Además, este grupo de lesiones representa un
20-50% de las neoplasias quísticas panDEFINICIÓN
creáticas, pero solo el 1% de los cánceres
La definición de TMPI del páncreas ha de páncreas15,16.
Contrariamente a lo que ocurre con
supuesto durante mucho tiempo un
problema debido a la diversidad de la otras neoplasias pancreáticas, estos tunomenclatura empleada y al tipo de le- mores se localizan más frecuentemente
siones que incluye. Afortunadamente, en en la cabeza del páncreas y alcanzan
la actualidad existe consenso en ambos la máxima prevalencia entre la sexta y
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
la séptima décadas de la vida. Aunque
los estudios iniciales sugerían un predominio en los hombres de 3:2, los datos
actuales muestran una incidencia similar
entre ambos sexos17.
Los TMPI son lesiones premalignas.
Hasta el 50% de los pacientes presentan
carcinoma invasivo, y el 75%, displasia
severa/carcinoma in situ en el momento
de la intervención18,19. Existe una secuencia hiperplasia-adenoma-carcinoma cuya historia natural no se conoce bien,
aunque se sabe que su progresión es extremadamente lenta.
Estos tumores son neoplasias de tipo
ductal y, por tanto, expresan marcadores
de las líneas celulares ductales y glucoproteínas tipo MUC. Las alteraciones
moleculares que caracterizan los adenocarcinomas ductales, como la mutación
de KRAS y de p53, la expresión de EGFR
y ERBB2 y la pérdida de CDKN2A, también están presentes en los TMPI, pero
con menor frecuencia; son más prevalentes en aquellos TMPI con mayor grado de
displasia. Así, la proporción de TMPI con
mutación del gen KRAS aumenta progresivamente con la secuencia epitelio
normal e hiperplasia papilar/displasia
leve/displasia severa-carcinoma in situ
y carcinoma invasivo (17, 29 y 57%, respectivamente)20,21. Otro gen que se ha
implicado en la tumorogénesis del carcinoma de páncreas es el gen supresor
DPC4. A diferencia del adenocarcinoma ductal de páncreas, en el que el gen
DPC4 se encuentra inactivado en más
de la mitad de los casos, en la mayoría
de los TMPI sí está presente la expresión
101
de DPC4, lo que sugiere una diferencia
fundamental en la carcinogénesis de estos
tumores y explica, quizá, el curso más
benigno de estos últimos22. En pacientes
con síndrome de Peutz-Jeghers y TMPI
se ha observado la inactivación alélica de
STK11.
Cada vez hay más evidencia de que
los pacientes con TMPI tienen un mayor
riesgo de presentar un cáncer primario
extrapancreático que los pacientes con
adenocarcinoma ductal convencional.
Desde la publicación del primer caso,
diversos estudios han demostrado que
entre el 10 y el 40% de los pacientes con
TMPI presentan una neoplasia extrapancreática; los cánceres colorrectal, gástrico, de pulmón y de mama son los más
frecuentes. En un estudio italiano reciente que incluyó a 390 pacientes con TMPI,
la asociación de neoplasias extrapancreáticas fue del 23,6%; las más frecuentes
eran el cáncer colorrectal, el carcinoma
de células renales y el cáncer de tiroides.
Además, en su mayoría existía un diagnóstico previo (80,4%) y en una minoría
eran sincrónicos (14,4%) y metacrónicos
(5,2%)23. Los factores de riesgo descritos
para la aparición de dichas neoplasias
en pacientes con TMPI son varios, y entre los más frecuentes destacan la edad
avanzada y la historia familiar de cáncer
colorrectal o gástrico. La presentación de
una neoplasia extrapancreática en estos
pacientes se asocia a un peor pronóstico24 y la elevada frecuencia de pólipos
de colon descrita en pacientes con TMPI
(24%) hace recomendable la realización
de colonoscopias en estos pacientes25.
102
CLASIFICACIÓN
Los TMPI representan un grupo heterogéneo de neoplasias que se caracterizan por una proliferación intraductal
de células columnares productoras de
mucina. En el TMPI, el epitelio neoplásico puede ser liso o formar estructuras
papilares (fig. 7-1) y puede originarse
en el epitelio del conducto pancreático
FIGURA 7-1. A. Imagen macroscópica de
formaciones papilares (asterisco) dentro del
conducto pancreático principal dilatado (puntas
de flecha). B. Imagen microscópica de formaciones
papilares intraductales. Hematoxilina-eosina ×100.
Enfermedades comunes del páncreas
principal (TMPI de conducto principal,
21-36%), de ramas secundarias (TMPI
de rama secundaria, 38-48%) o de los
dos (TMPI mixto, 28-41%)4-6 (tabla 7-1).
Aún no está claro si el tipo mixto representa una progresión del tipo de conducto principal, del tipo rama secundaria
o es una enfermedad diferente con un
perfil característico26. En el consenso de
Sendai se estableció que la terminología
más adecuada podría ser «predominio de
tipo conducto principal» o «predominio
de tipo rama secundaria»27 (fig. 7-2).
El TMPI de conducto principal se caracteriza por una dilatación segmentaria
o difusa del conducto pancreático principal > 5 mm, sin otras causas de obstrucción. El 65% de estos tumores se localizan
en la cabeza pancreática. Recientemente
se ha establecido un valor de corte de
5 mm, ya que aumenta la sensibilidad
del diagnóstico de TMPI sin disminuir la
especificidad3. Una dilatación de 5-9 mm
es considerada un signo preocupante,
mientras que un conducto pancreático
principal > 10 mm es un signo de riesgo de degeneración. En el momento del
diagnóstico, el 60% presentan displasia
de alto grado, y el 45%, carcinoma invasivo asociado28-30. Globalmente, en el
10-20% de los pacientes la enfermedad
tiene una distribución multifocal.
El TMPI de conducto secundario
se caracteriza por la presencia de quistes > 5 mm de diámetro que se comunican con el conducto pancreático
principal o con una rama secundaria.
La mayoría de estas lesiones se localizan
en la cabeza pancreática o en el proceso
103
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
TABLA 7-1. Características histológicas y morfológicas de los tipos de tumores mucinosos
papilares intraductales agrupados según la afectación macroscópica del conducto pancreático
principal o de las ramas secundarias
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Aspecto microscópico
Tipo histológico
Localización
Hallazgos morfológicos
Pronóstico
Tipo «conductos secundarios»
Ectasia ductal mucinosa
Foveolar gástrico
Cuerpo y cola del páncreas
Múltiples quistes
Mejor (adenomas)
FIGURA 7-2. A. Hallazgos típicos de un
tumor mucinoso papilar intraductal de rama
secundaria en la ultrasonografía endoscópica.
B. Colangiopancreatografía por resonancia
magnética: presencia de quistes (flechas)
en comunicación con el conducto pancreático,
que no se encuentra dilatado (puntas de flecha).
Tipo «conducto principal»
Neoplasia papilar intraductal
Intestinal
Cabeza del páncreas
Dilatación del conducto de Wirsung
Peor (carcinomas)
uncinado y en el 30% de los casos se
identifican quistes en varias (> 2) áreas
pancreáticas14,31. La revisión de 7 series
realizada en el consenso de Sendai 27
muestra una frecuencia de malignidad
del 6-46%, con una media del 25%, y
una frecuencia de cáncer invasivo del
0-31%, con una media del 15%.
El TMPI mixto presenta criterios de
ambos y tiene una presentación clínica
y un pronóstico similar al TMPI de conducto principal.
En función del grado de atipia citológica, los TMPI pueden presentar displasia de bajo grado, displasia moderada
(intermedio o borderline), displasia de
alto grado (carcinoma in situ) y carcinoma invasivo (fig. 7-3). Desde el consenso
internacional de Fukuoka se recomienda
abandonar el término de carcinoma in
situ en favor del de displasia de alto grado y reservar el término de malignidad
para el carcinoma invasivo, tal y como
se recoge en la clasificación más reciente
de la OMS32. En caso de que una lesión
presente varios grados de displasia, se
considerará el mayor grado de displasia
presente.
104
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 7-3. A. Imágenes microscópicas de tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI) de rama
secundaria con diferentes grados de displasia: epitelio columnar sin displasia con núcleos regulares
sin atipia dispuestos en la base (zona entre las posiciones horarias de las 12 y las 3, flecha entera), displasia
leve con estratificación de núcleos con poca atipia (zona entre las posiciones horarias de las 3 y las 6, flecha
discontinua) y displasia moderada con desorganización del epitelio que presenta atipia nuclear (zona entre
las posiciones horarias de las 6 y las 9, flecha punteada). Hematoxilina-eosina ×200. B. Imagen microscópica
de TMPI con displasia de alto grado: formación micropapilar con atipia nuclear de alto grado y mitosis.
Hematoxilina-eosina ×400.
Histológicamente, los TMPI no invasies negativo para MUC1. La mayoría
15
vos pueden clasificarse en cuatro tipos :
de los TMPI de rama principal son de
1.Tipo gástrico: es virtualmente indiseste tipo. Estas lesiones presentan
tinguible de la mucosa gástrica. Exhabitualmente displasia moderada o
presa MUC5AC y MUC6, con negatide alto grado y degeneración hacia
vidad para MUC1 y MUC2. Tiene una
carcinoma con más frecuencia que
baja actividad proliferativa (habituallos de tipo gástrico; habitualmente se
mente, displasia de bajo grado) y ratrata de carcinomas de tipo coloide o
ramente presenta una transformación
mucinoso.
maligna en forma de adenocarcinoma 3.Tipo pancreático-biliar: se caracteriza
por una compleja configuración papitubular. Sin embargo, cuando un adelar. Suele presentar un grado de atipia
nocarcinoma invasivo se origina en un
mayor que el observado en los TMPI
TMPI de tipo gástrico, la supervivende tipo intestinal y habitualmente se
cia es menor. La mayoría de los TMPI
califica como carcinoma in situ, como
de rama secundaria son de este tipo.
2.Tipo intestinal: muy similar morfolómínimo. Esta variante se caracteriza
gicamente a los adenomas vellosos del
por la expresión de MUC1/MUC5AC
colon. Expresa los marcadores intesy la falta de expresión de MUC2/
tinales CDX2, MUC2 y MUC5AC y
CDX2. Los carcinomas invasivos que
105
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
surgen de este grupo suelen ser de tipo
tubular y tienen en general un comportamiento más agresivo.
4.Tipo oncocítico: posee una arquitectura similar a los pancreático-biliares,
pero presenta unas papilas morfológicamente más complejas. Suele tener
un elevado grado de displasia y expresa habitualmente MUC1 y MUC6.
A pesar de su naturaleza altamente
proliferativa, estas lesiones son poco
invasivas. Se caracterizan también por
la falta de expresión de mutaciones de
KRAS.
En cuanto a los carcinomas invasivos
que se originan en un TMPI, pueden
distinguirse dos subtipos histológicos:
tubular y coloide. Esta distinción tiene
importancia desde el punto de vista
pronóstico, ya que los carcinomas coloides con diferenciación intestinal tienen
mejor pronóstico que los carcinomas tubulares. En lugar de hablar de carcinoma
mínimamente invasivo en un TMPI, sería más apropiado clasificarlos de acuerdo con los protocolos convencionales de
estadificación y utilizar las categorías T1a
(≤ 0,5 cm), T1b (de > 0,5 cm a < 1 cm)
y T1c (1-2 cm)32.
computarizada [TC] o resonancia mag­
nética [RM]) indicadas para el estudio de
otras patologías (urológicas, ginecológicas, vasculares, etc.). Cuando son sintomáticos, los TMPI se pueden presentar
con dolor abdominal (55%), pérdida de
peso (45%), ictericia (17%), pancreatitis
(15%), diabetes o esteatorrea, síntomas
que son comunes a otras patologías pancreáticas como la pancreatitis crónica
(fig. 7-4). En los casos del tipo «conducto
principal», la diabetes mellitus y los episodios previos de pancreatitis aguda son
más frecuentes que en el tipo «conductos
secundarios»34. En cualquier caso, no es
infrecuente que los pacientes refieran
estos síntomas durante varios años;
la duración de los síntomas antes del
diagnóstico es más larga en los casos de
tipo «conductos secundarios» que en los
del «conducto principal» (media de 24 y
12 meses, respectivamente).
DIAGNÓSTICO
No existen estudios comparativos y a doble ciego que hayan evaluado la utilidad
de las diferentes técnicas de imagen en el
diagnóstico de los TMPI, por lo que no
existen conclusiones definitivas al respecto. De todas formas, y puesto que en
CLÍNICA
muchos casos las imágenes no son patogAproximadamente el 25% de los pacien- nomónicas, probablemente el índice de
tes con un TMPI de conducto principal sospecha es uno de los factores que más
y la mayor parte de los que tienen un influyen en la rentabilidad de la técnica.
TMPI de rama secundaria están asin- Como hemos comentado anteriormente,
tomáticos 33. El hallazgo incidental en la mayoría de las lesiones quísticas panestos pacientes se hace al ser someti- creáticas se detectan de forma incidental.
dos a pruebas de imagen (tomografía En general, los consensos de expertos
106
Enfermedades comunes del páncreas
FIGURA 7-4. Diferencias y similitudes entre el tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI)
y la pancreatitis crónica desde el punto de vista clínico y patológico. DAG, displasia de alto grado.
sugieren que la colangiopancreatografía
por RM (colangio-RM) es la técnica de
imagen de elección para la detección
y caracterización de las lesiones quísticas pancreáticas, siendo superior a la
TC multidetector3,27. La ultrasonografía
endoscópica (USE) es otra técnica de
elección que presenta una sensibilidad
para la detección y caracterización de las
lesiones quísticas pancreáticas muy similar a la de la colangio-RM, pero, además,
ofrece la oportunidad de una punción
aspirativa con aguja fina (PAAF) dirigida por USE, que permite el análisis del
líquido intraquístico obtenido.
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) ha sido considerada durante muchos años la técnica de
elección en el diagnóstico de los TMPI,
pero no está exenta de morbilidad y mortalidad y tiene limitaciones importantes,
por lo que en el momento actual no debe
utilizarse solo con fines diagnósticos. Si
bien es cierto que permite identificar el
signo patognomónico de esta entidad
(salida de material mucoide a través de
la papila), este signo solo está presente en
el 45-80% de los casos según las series34,35
y también puede objetivarse durante la
realización de la USE, por lo que la CPRE
107
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
no se considera indicada como técnica
diagnóstica.
Además del diagnóstico, las técnicas
de imagen permiten en algunos casos
sospechar preoperatoriamente la existencia de degeneración maligna. Un metaanálisis reciente36 publicado en 2014
demostró que la presencia de nódulos
murales aumentaba la probabilidad de
que un TMPI de rama secundaria fuera
maligno con una odds ratio (OR) de 6,
seguido por la dilatación del conducto
de Wirsung > 9 mm (OR 3,4), el engrosamiento parietal (OR 2,3) y el tamaño
del quiste superior a 3 cm (OR 2,3). En
la tabla 7-2 se describen las características morfológicas sugestivas de degeneración maligna de los TMPI de rama
secundaria.
Técnicas de imagen
Colangiopancreatografía
por resonancia magnética
La resolución de contraste de la colangioRM facilita una muy buena visualización de los septos (70%) y los nódulos
murales (80%) que se caracterizan por
una señal T2 atenuada, así como la
comunicación ductal (80%)37-39. Respecto a la visualización de material
mucoide (que en las imágenes T2 presenta una señal muy parecida a la del
jugo pancreático) en el interior de los
canalículos, hasta el momento ninguna
secuencia ha demostrado su eficacia. La
comunicación del quiste con el conducto
pancreático puede ser difícil de visualizar
por colangio-RM, pero el uso de secretina facilita la visualización de la comunicación de los TMPI de rama secundaria
con el conducto pancreático principal.
Por otra parte, la valoración del tamaño
de los quistes durante el seguimiento es
muy reproducible con colangio-RM. De
forma global, la precisión de la colangioRM en el diagnóstico de las diferentes
lesiones quísticas pancreáticas se sitúa en
torno al 50%40. La colangio-RM permite
además el estudio de extensión locorregional de los tumores degenerados, así
como valorar su resecabilidad. En cuanto
a la predicción de malignidad, un diámetro del conducto pancreático principal > 6 mm identifica correctamente los
casos de TMPI maligno (en esta categoría
se encuentran tanto el carcinoma in situ
TABLA 7-2. Criterios clínicos y de imagen de riesgo de malignización para los tumores mucinosos
papilares intraductales de rama secundaria según el consenso internacional de Fukuoka
Signos de alto riesgo
Ictericia
Componente sólido hipercaptante
CPP ≥ 10 mm
CPP, conducto pancreático principal.
Hallazgos preocupantes
Pancreatitis
Quiste ≥ 3 cm
CPP 5-9 mm
Engrosamiento hipercaptante de la pared
Nódulos murales no hipercaptantes
Cambio brusco del tamaño del CPP + atrofia distal
Presencia de ganglios
108
FIGURA 7-5. Imagen ecoendoscópica de mucina
en el interior del conducto principal dilatado.
como el invasivo) con una sensibilidad
del 83% y una especificidad del 59%41.
Ultrasonografía endoscópica
El aspecto ecoendoscópico más característico de los TMPI es la presencia de un
conducto pancreático principal dilatado
con mucina en su interior (fig. 7-5)42. La
sensibilidad, la especificidad, el valor
predictivo positivo y el valor predictivo
negativo de la USE en el diagnóstico de
TMPI son del 86, 99, 78 y 99%, respectivamente43. Cuando el diagnóstico por
imagen es más dudoso, la obtención de
material mucoide por punción guiada
por USE (USE-PAAF) es altamente sugestiva de TMPI44.
Varios autores han investigado la utilidad de la USE en la diferenciación de
TMPI benignos y malignos. Sugiyama
et al.45 y Kubo et al.46, tras examinar pre­
operatoriamente con USE a 28 y 51 pacientes, respectivamente, con sospecha
de TMPI, describieron tres características ecoendoscópicas que sugieren la
Enfermedades comunes del páncreas
existencia de malignización: conducto pancreático principal > 10 mm de
diámetro, tumor quístico > 40 mm y
nódulos > 10 mm en la pared de los
conductos. De acuerdo con estos criterios, la USE diagnosticó correctamente
a 44 pacientes (10/13 malignos y 34/38
benignos), con precisión, sensibilidad y
especificidad del 86, 77 y 89%, respectivamente. La USE no pudo distinguir
correctamente los casos con carcinoma
in situ, lo cual pone de manifiesto las
limitaciones de esta técnica, como de
las demás, en el diagnóstico de las fases
precoces de la degeneración neoplásica
de los TMPI.
En cuanto a los TMPI invasivos, y tal
y como era previsible, no existen diferencias significativas entre la precisión
diagnóstica de la USE y la TC (rotura de
la pared del conducto pancreático principal y extensión al parénquima, masa
intrapancreática, invasión del duodeno
o de la vía biliar principal, presencia de
ganglios peripancreáticos metastásicos o
extensión extrapancreática)47.
El valor añadido de la USE frente
a las otras técnicas de imagen reside
en la posibilidad de realizar una PAAF
de los nódulos murales y del contenido de los quistes. Sin embargo, el
análisis citológico de las muestras obtenidas mediante USE-PAAF presenta
una precisión diagnóstica solo ligeramente superior a las técnicas de imagen
(50-60%) debido a la baja celularidad
que se obtiene habitualmente con la
PAAF convencional44,48. Por ello, la determinación de marcadores tumorales,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
fundamentalmente el antígeno carcinoembrionario (CEA), puede aportar
más información para realizar el diagnóstico diferencial de las lesiones quísticas pancreáticas, si bien los resultados
de los estudios publicados son heterogéneos. En un estudio clásico, Brugge
et al. 49 propusieron un valor de corte
de 192 para CEA en el líquido pancreático, con una sensibilidad del 75%,
una especificidad del 84% y una precisión diagnóstica global del 79% en el
diagnóstico diferencial entre neoplasia
quística mucinosa y no mucinosa. En
un metaanálisis que incluyó 12 estudios
con un total de 450 pacientes, un CEA
menor de 5 sugería el diagnóstico de lesión no mucinosa con una sensibilidad
de 50% y una especificidad del 95%50.
Se han intentado varias estrategias
para mejorar la sensibilidad de la USEPAAF de estas lesiones. El cepillado
guiado por ecoendoscopia ha demostrado que permite obtener una mayor
celularidad que la punción convencional
(62-73 frente a 23-36%)51. Sin embargo, es técnicamente difícil realizar un
cepillado de lesiones localizadas en la
cabeza pancreática y, por otro lado, el
índice de complicaciones, sobre todo de
hemorragia poscepillado, es bastante alto
(5%), de manera que la USE-PAAF no se
ha extendido como técnica diagnóstica
habitual.
Recientemente se ha publicado un estudio donde se realiza endomicroscopia
confocal guiada por ecoendoscopia de las
lesiones quísticas mediante la introducción de una minisonda a través de una
109
FIGURA 7-6. Aspecto de un tumor mucinoso
papilar intraductal con microscopia confocal
donde se observa la apariencia de las formaciones
papilares intraquísticas. (Por cortesía del Dr. Bertrand
Napoleón.)
aguja de 19 G52 (fig. 7-6). Este estudio
ha demostrado una sensibilidad del 59%
para el diagnóstico de neoplasias quísticas pancreáticas con una elevada tasa
de complicaciones (9%). Se requieren
más estudios en el futuro para evaluar el
impacto de la endomicroscopia confocal
en el diagnóstico de estas lesiones.
Diagnóstico diferencial
Cistoadenoma
El TMPI de rama secundaria se presenta
en muchas ocasiones como un quiste único de características inespecíficas hallado
de forma incidental. Por este motivo,
debe realizarse el diagnóstico diferencial
con cualquier lesión que pueda manifestarse como un quiste unilocular; el más
frecuente es el cistoadenoma (tanto seroso como mucinoso). A pesar de compartir la naturaleza mucinosa, el cisto­
adenoma mucinoso presenta diferencias
clinicopatológicas claras que permiten
110
Enfermedades comunes del páncreas
TABLA 7-3. Diagnóstico diferencial del tumor mucinoso papilar intraductal de rama
secundaria y del cistoadenoma mucinoso
Característica
Sexo (% mujeres)
Edad (década de la vida)
Síntomas
Localización
Multifocalidad
Aspecto
Comunicación con el CPP
CPP
TMPI
Cistoadenoma mucinoso
∼ 55%
6.ª, 7.ª
Poco frecuentes
Cabeza del páncreas
Sí
En «racimo de uvas»
Sí
Normal o dilatado > 5 mm
> 95%
4.ª, 5.ª
∼ 50%
Cuerpo/cola del páncreas
No
Naranja
Rara
Normal o desviado
CPP, conducto pancreático principal.
diferenciarlo del TMPI. Tiene un estroma
de tipo ovárico característico y raramente
se encuentra en varones y localizado en
la cabeza del páncreas. La presencia de
más un quiste y la existencia de una comunicación con el conducto pancreático
principal son sugestivas de TMPI, aunque
la comunicación no siempre se observa
(tabla 7-3). El análisis citológico y los
niveles de CEA y amilasas obtenidos con
la USE-PAAF pueden ser útiles49,50.
Pancreatitis crónica
El diagnóstico diferencial del TMPI y
la pancreatitis crónica es en ocasiones
difícil, sobre todo si se tiene en cuenta
que ambas entidades pueden coexistir.
A pesar de que la pancreatitis crónica
tiene una etiopatogenia muy diferente
y se caracteriza histológicamente por la
sustitución del parénquima pancreático
normal por fibrosis y atrofia glandular,
clínicamente puede manifiestarse con
síntomas muy parecidos (v. fig. 7-4).
En el cuadro 7-1 se describen los hallazgos morfológicos más característicos
de ambas entidades en las técnicas de
CUADRO 7-1. Características morfológicas
del tumor mucinoso papilar intraductal (TMPI)
y de la pancreatitis crónica
TMPI
Dilatación del CPP*
Dilatación de ramas secundarias
Quistes* en comunicación con el CPP
Mucina intracanalicular
Ausencia de calcificaciones
Ausencia de estenosis de conductos
Pancreatitis crónica
Alteraciones del parénquima
Aspecto lobulillar
Márgenes irregulares
Puntos hiperecogénicos
Tractos hiperecogénicos
Calcificaciones parenquimatosas
Presencia de quistes*
Alteraciones de los conductos
Irregularidad del CPP
Estenosis del CPP
Dilatación del CPP*
Paredes hiperecogénicas
Colaterales visibles
Cálculos intraductales
Hallazgos comunes a ambas entidades por las técnicas
de imagen habituales.
CPP, conducto pancreático principal.
*
111
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
imagen53. Como puede verse resaltado en
rojo, la presencia de cavidades quísticas
y la dilatación del conducto pancreático
principal son comunes a ambas. Por
ello, en el diagnóstico diferencial de una
lesión quística en comunicación con el
conducto pancreático debe incluirse el
seudoquiste pancreático, especialmente
en los pacientes que refieren historia
previa de pancreatitis.
Clásicamente se consideraba que la
presencia de calcificaciones solo tenía
lugar en la pancreatitis crónica. Sin embargo, y por el hecho de que ambas entidades pueden coexistir, la existencia de
calcificaciones no permite descartar que
se trate de un TMPI. La dificultad para
diferenciar ambas entidades comporta el
riesgo de retrasar el diagnóstico de TMPI,
con las consiguientes implicaciones pronósticas54. Aunque no existe literatura al
respecto, es posible que en muchos casos
diagnosticados de pancreatitis crónica
coexista un TMPI, lo que implicaría una
prevalencia más elevada que la comunicada hasta el momento.
TRATAMIENTO
Las recomendaciones terapéuticas han
cambiado de forma considerable en las
dos últimas décadas. Hasta 1990, la cirugía se indicaba de forma generalizada,
pero en muchos casos solo existía displasia de bajo grado en la pieza. Desde
2006, la resección se recomienda para
todos los casos con TMPI de conducto
principal que reúnen la doble condición
de ser buenos candidatos quirúrgicos
y presentar una buena probabilidad de
supervivencia3,27. Esta actitud se sustenta
en la frecuencia observada de malignidad (carcinoma in situ e invasivo), que
oscila entre el 60 y el 92% con una media
del 70%, 2/3 de los cuales corresponden a un cáncer invasivo14,30,31. Un signo
que añade preocupación es la presencia
de un conducto de Wirsung dilatado
(5-9 mm). En estos casos, de forma similar a los casos de TMPI de rama secundaria, resulta más prudente indicar una
USE (para estratificar mejor el riesgo)
antes de establecer indicación quirúrgica
inmediata.
En los casos de rama secundaria, el
manejo en el momento actual es más
conservador. Este cambio se ha producido al constatar la baja incidencia de
malignidad en las piezas de resección
cuando se aplican criterios menos restrictivos y con un bajo valor predictivo
positivo. De hecho, de cada cinco pacientes que eran operados, solamente
uno presentaba una lesión avanzada55.
De este modo, la cirugía se reserva para
los casos que presentan signos de alto
riesgo (v. tablas 7-2 y 7-4). Otro factor
TABLA 7-4. Indicación de cirugía
para los tumores mucinosos papilares
intraductales de rama secundaria según
los diferentes consensos internacionales
Sendai, 2006
Síntomas atribuibles
a los quistes
Quiste > 30 mm
CPP > 6 mm
Nódulos intramurales
Fukuoka, 2012
Componente sólido
hipercaptante
CPP ≥ 10 mm
Quistes ≥ 2 cm en
pacientes jóvenes
CPP, conducto pancreático principal.
112
que debe tenerse en cuenta es la edad
de los pacientes, de manera que debe
considerarse la posibilidad de cirugía en
los pacientes jóvenes con quistes > 2 cm
Enfermedades comunes del páncreas
(fig. 7-7). Se ha propuesto que el rápido aumento del tamaño del quiste y la
presencia de atipia severa comportan
un mayor riesgo de malignidad, por lo
FIGURA 7-7. Algoritmo de tratamiento y seguimiento de los tumores mucinosos papilares intraductales
en función de la presencia de signos de riesgo y del tamaño de los quistes. DD, diagnóstico diferencial;
RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; USE, ultrasonografía endoscópica. (Adaptado
de las recomendaciones de Fukuoka.)
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
que ambos parámetros han de incluirse
entre los factores de riesgo. Los casos
con hallazgos preocupantes (v. tabla 7-2)
deben ser evaluados por USE para estratificar mejor su riesgo. Los casos con
quistes > 3 cm pero sin hallazgos preocupantes también pueden ser explorados con USE para verificar la ausencia
de engrosamientos parietales o nódulos
murales.
Todos los pacientes con quistes de menos de 3 cm y sin signos preocupantes
deben someterse a seguimiento según
su tamaño.
Tipos de cirugía
La pancreatectomía con resección linfática es la técnica de elección cuando se
sospecha la existencia de un carcinoma
invasivo. En caso de afectación difusa
del conducto de Wirsung, se recomienda
realizar una pancreatectomía total asociada a menudo a esplenectomía. Sin
embargo, la evaluación preoperatoria
presenta ciertas dificultades, como se ha
comentado anteriormente. En las lesiones de pequeño tamaño sin ninguna sospecha de malignidad analítica, clínica ni
radiológica, se puede plantear una resección parcial, siempre supeditada a la exploración peroperatoria de los márgenes
de la pieza de resección.
La idea de realizar una pancreatectomía total de entrada, en base a que
el TMPI es una lesión frecuentemente
multicéntrica, ha quedado relegada
debido a la elevada morbilidad y las
consecuencias clínicas que comporta
este proceder (insuficiencia exocrina y
113
endocrina pancreática). Más allá de estas
consecuencias, no se ha demostrado que
la resección de un TMPI maligno mediante pancreatectomía total sea superior
a la observada con la pancreatectomía
parcial56. Respecto a la aparición de una
lesión metacrónica pancreática maligna,
todavía no se ha demostrado si la realización de una pancreatectomía total profiláctica es razonable. En algunos casos de
TMPI de rama secundaria susceptibles
de tratamiento quirúrgico, se ha descrito la realización de una resección local
(enucleación o resección segmentaria).
La implementación rutinaria de estudio intraoperatorio de los márgenes
de resección por congelación está ampliamente recomendada. Si los márgenes
intraoperatorios son positivos para displasia de alto grado, debería ampliarse
la resección hasta obtener al menos displasia moderada o incluso realizar una
pancreatectomía total. Cuando el análisis
anatomopatológico final demuestra invasión o márgenes positivos para displasia de alto grado no detectados en el
estudio intraoperatorio, debe indicarse
una nueva cirugía en los pacientes considerados buenos candidatos quirúrgicos.
El objetivo de la resección pancreática
limitada es preservar la función pancreática exocrina y endocrina. Sin embargo,
este tipo de resección tiene sus problemas: mayor dificultad técnica y una
elevada incidencia de complicaciones
postoperatorias como las fístulas pancreáticas, además del riesgo de recurrencia. Algunas de las técnicas quirúrgicas
parciales se detallan en la tabla 7-5.
114
Enfermedades comunes del páncreas
TABLA 7-5. Diferentes técnicas quirúrgicas
utilizadas en el tratamiento del tumor
mucinoso papilar intraductal (TMPI)
Localización
del TMPI
Cabeza del
páncreas
Cuerpo del
páncreas
Cola del
páncreas
Técnica quirúrgica
Resección de la cabeza del páncreas
con preservación duodenal
Duodenopancreatectomía cefálica
Pancreatectomía ventral
Resección del proceso uncinado
Pancreatectomía dorsal
Segmentectomía media
Pancreatectomía distal con
preservación del bazo
Pancreatectomía distal con
esplenectomía
SEGUIMIENTO
La decisión de realizar seguimiento en
lugar de cirugía es, en ocasiones, una
cuestión de juicio clínico basado en la
edad del paciente, las comorbilidades y
la estimación del riesgo de degeneración
maligna de la lesión. Ha quedado claro
que el riesgo de cáncer es elevado en los
casos de TMPI de conducto principal,
pero menor en los de TMPI de ramas
secundarias. La técnica de imagen utilizada en el seguimiento debe proporcionar información adecuada relativa a:
1) tamaño de la lesión; 2) tamaño del
conducto principal, y 3) presencia de nódulos murales. Los dos primeros criterios
pueden ser evaluados satisfactoriamente
por la TC y la colangio-RM, pero la USE
es mejor para la evaluación de los nódulos murales. La figura 7-7 muestra en
forma de algoritmo el manejo del TMPI
de rama secundaria. Si no se considera la
cirugía por la ausencia de hallazgos preocupantes, los intervalos de seguimiento
no han sido claramente establecidos. De
hecho, en el consenso más reciente de
Fukuoka se establecieron unos intervalos más espaciados que en el consenso
previo y que dependen del tamaño de la
lesión quística3. En la tabla 7-6 se describen los intervalos de seguimiento
recomendados para algunas situaciones
especiales con familiares afectos o después de la resección quirúrgica.
TABLA 7-6. Intervalos de seguimiento para algunas situaciones clínicas especiales
recomendados en Fukuoka
Situación
Diagnóstico inicial
≥ 2 familiares de
primer grado
afectos
Posresección
Intervalos de seguimiento
Sin signos de alto riesgo: RM/colangio-RM a los 3-6 meses para comprobar
estabilidad
En caso de progresión o antecedentes familiares de adenocarcinoma hereditario:
RM/colangio-RM anualmente o cada 3-9 meses
Con hallazgos preocupantes: cirugía
Sin hallazgos preocupantes: RM/colangio-RM cada 3 meses y USE anual durante
los primeros 2 años
En caso de estabilidad: cada 6 meses
Sin lesiones residuales: a los 2 y 5 años
Con displasia en el margen de resección: cada 6 meses
Colangio-RM, colangiopancreatografía por resonancia magnética; USE, ultrasonografía endoscópica.
Capítulo 7 Tumor mucinoso papilar intraductal
115
FIGURA 7-8. Probabilidad de
supervivencia de los pacientes
con tumores mucinosos papilares
intraductales en función del grado
de displasia. (Adaptado de Adet et al.57.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
PRONÓSTICO
El pronóstico de los TMPI benignos resecados quirúrgicamente es excelente, con
una supervivencia a los 10 años > 95%,
tanto en los de conducto pancreático
principal como en los de rama secundaria. Por otro lado, la supervivencia a los 5
años de los pacientes con TMPI malignos
resecados es del 40-50%, marcadamente
superior a la descrita para el adenocarcinoma ductal de páncreas31,57 (fig. 7-8).
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C
A
P
Í
T
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L
O
8
Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo
V. Rebours
Resumen
A pesar del mal pronóstico del adenocarcinoma de páncreas, su escasa incidencia en la
población general hace que no existan programas de cribado universal. Sin embargo,
existen poblaciones de alto riesgo, como los síndromes de predisposición hereditaria
de tumores, la pancreatitis hereditaria y el cáncer pancreático familiar, todos ellos
asociados a mutaciones de diferentes genes, como BRCA2 o PRSS1 entre otros.
No existen recomendaciones definitivas sobre cuándo debe iniciarse el programa de
cribado, qué intervalo es el más adecuado e incluso a qué poblaciones debe aplicarse.
Además, tampoco hay información suficiente respecto a la relación coste-beneficio
de dichos programas.
Este capítulo pone sobre la mesa el debate a través de la revisión de la literatura
existente y de las recomendaciones de los consensos o conferencias de expertos sobre
el tema.
Palabras clave: adenocarcinoma de páncreas, cribado, pancreatitis hereditaria,
cáncer de páncreas familiar, síndromes
de cáncer familiar.
INTRODUCCIÓN
El adenocarcinoma ductal del páncreas
(cáncer de páncreas [CP]) sigue siendo
la cuarta causa de muerte por cáncer en
EE. UU.1 y uno de los cánceres más mortales en el mundo. Aunque los tratamientos
han mejorado, la supervivencia media a
los 5 años es < 5%. Sin embargo, la escasa
incidencia del CP en la población general
hace que no se apliquen programas de
cribado a nivel poblacional. Desde hace
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
unos 10 años, algunos centros terciarios
ofrecen estos programas a pacientes con
riesgo elevado de CP: antecedentes familiares de CP o una predisposición
genética identificable. No obstante, el
protocolo específico del programa sigue
siendo objeto de debate, pues no existen
estudios de coste-efectividad y las series
publicadas no permiten confirmar que
los programas de cribado de pacientes
de alto riesgo disminuyan la mortalidad.
Las recomendaciones publicadas sobre
cribado de CP se basan principalmente
en la evidencia de aumento del riesgo del
cáncer en ciertos individuos, más que en
la eficacia probada de los programas de
detección precoz.
119
120
Una conferencia de consenso en 2011
(reunión del Cancer of the Pancreas
Screening Study [CAPS]) que contó con
50 expertos de todo el mundo concluyó
que las personas con alto riesgo de CP
deben seguir un programa de cribado
a excepción de que no sean candidatas
a posibles tratamientos quirúrgicos 2.
Se recomendó una estrategia multidisciplinar, combinando detección y tratamiento en centros de gran volumen.
La predisposición hereditaria al CP se
da en tres situaciones clínicas distintas:
1) síndromes hereditarios que predisponen a tumores; 2) síndromes asociados a
inflamación crónica del páncreas (pancreatitis hereditaria [PH]), y 3) cáncer de
páncreas familiar (CPF). Se estima que
estas tres situaciones podrían representar
cerca del 10% de todos los casos de CP.
El mayor o menor riesgo de desarrollar CP cuando existen antecedentes familiares depende del número de
familiares en primer grado con CP3. Se
ha calculado que este riesgo es 6,4 veces
mayor en personas con dos familiares de
primer grado con CP, y 32 veces mayor
en aquellos con tres o más familiares de
primer grado con CP4. Además, el riesgo
aumenta en familias con CP de aparición en edad temprana en comparación
con las familias donde los individuos
afectados son de más edad (edad < 50
años, riesgo relativo [RR] = 9,3). En la
conferencia de expertos de 2011 se subrayó que no existe consenso respecto
a la necesidad de aplicar protocolos de
cribado cuando, aunque haya familiares
con CP en edad temprana, estos no sean
Enfermedades comunes del páncreas
de primer grado, así como tampoco en
pacientes con diabetes de debut2.
¿QUIÉN TIENE QUE SOMETERSE
A PROTOCOLOS DE CRIBADO
DE CP?
Síndromes de cáncer familiar
Los síndromes de cáncer familiar con
asociación conocida a un mayor riesgo
de CP son el cáncer hereditario de mama
y ovario (CHMO), síndrome familiar del
melanoma múltiple con lunares atípicos,
síndrome de Peutz-Jeghers, carcinoma
colorrectal hereditario no polipósico
(CCNPH) y poliposis adenomatosa familiar (PAF). Se calcula que el 15-20%
de los casos de CP hereditario está en
relación con estos síndromes5.
Las mutaciones germinales del gen
BRCA2 están implicadas en el cáncer de
mama-ovario hereditario y representan
la causa más importante de CP heredado,
(5-17% de las familias con CP familiar)6,7.
El riesgo relativo (RR) de CP en portadores de la mutación del gen BRCA2 es
de 3,5 (intervalo de confianza [IC] al
95%, 1,87-6,58)8. En individuos de ascendencia judía y antecedentes familiares
de CP hay que plantear el consejo genético y determinar si existe la mutación
6174delT del gen BRCA2, presente en el
1% de los judíos asquenazíes y el 4% de
los pacientes con CP9,10. No se ha demostrado que el riesgo de CP esté aumentado en los portadores de la mutación
del gen BRCA1, aunque en un estudio
de cohortes se demostró un discreto incremento del riesgo de CP (RR = 2,3) en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 8 Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo
estos individuos11. Tampoco hay consenso para proponer cribado de CP en
los portadores de mutaciones del BRCA2
sin antecedentes familiares de CP o en
portadores de la mutación del BRCA1
sin familiares de primer grado con CP.
Se ha descrito que el PALB2, que se
une al BRCA2, es un gen de susceptibilidad. Se encontraron mutaciones del
PALB2 en el 3% de los pacientes con CPF
en Europa y EE. UU.12. Por otra parte, se
encuentran mutaciones germinales del
gen p16 (CDKN2A) en familias con síndrome familiar del melanoma múltiple
con lunares atípicos, enfermedad autosómica recesiva. El riesgo de CP en los
portadores de la mutación del gen p16
se calcula que es unas 13-22 veces mayor
que en la población general13.
El síndrome de Peutz-Jeghers es una
enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones germinales del gen
supresor tumoral STK11. El riesgo de
desarrollar CP es 132 veces mayor que
en la población general14.
Los pacientes con mutaciones en los
genes de reparación de errores de replicación (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2;
síndrome de Lynch) tienen un riesgo
calculado del 3,7% de desarrollar CP a
lo largo de la vida (8,6 veces mayor)15.
Los individuos con PAF también tienen
más riesgo de sufrir CP. Se ha estimado
que el RR era de 4,6 (IC al 95%, 1,2-11,4)
en los afectados16.
Recientemente se han identificado
mutaciones heterocigóticas germinales
del gen de la ataxia-telangiectasia (ATM)
en dos familias con CP familiar. La
121
prevalencia de mutaciones del ATM en la
población estadounidense con CP familiar es del 2,4% (4 de 166), pero esta cifra
aumenta al 4,6% (4 de 87) en las familias
con tres o más miembros afectados17.
Cáncer de páncreas familiar (CPF)
El CPF se diagnostica cuando existen dos
o más familiares de primer grado con CP
sin criterios de otros síndromes de tumores hereditarios. Esta definición podría
extenderse a familias con CP en tres o
más familiares de cualquier grado. En el
momento actual no se conoce ningún gen
específico asociado al CPF. Sin embargo,
de acuerdo con los casos descritos, se ha
identificado un patrón de herencia autosómica dominante en el 58-80% de las
familias con CPF18-20. Los estudios realizados a partir de los registros EUROPAC
(European Registry of Hereditary Pancreatitis and FaPaCa) y FaPaCa (registro
poblacional de CPF en Alemania) han
descrito un fenómeno de anticipación
en el 59 y el 85%, respectivamente, sobre
todo, de las familias con CP familiar.
Así, los pacientes de generaciones más
recientes desarrollan la enfermedad unos
10 años antes que sus familiares.
El tabaquismo es un factor de riesgo
reconocido en el CPF, especialmente
en pacientes < 50 años, en los cuales
aumenta el riesgo de CP en unas 2-3,7
veces respecto a la predisposición heredada y reduce la edad de inicio en
10 años aproximadamente20. El riesgo
de CP parece ser más alto en miembros de familias con CPF de inicio precoz
(< 50 años), comparado con familias
122
con edad de inicio > 50 años. Según los
datos procedentes de este mismo registro, el riesgo de desarrollar CP a lo largo
de la vida es del 38% para personas con
tres familiares de primer grado afectados
si uno de estos ha sido diagnosticado
antes de los 50 años de edad.
Pancreatitis hereditaria (PH)
La PH es una causa infrecuente de pancreatitis crónica. La prevalencia es de
0,3/100.000 en los países occidentales.
Esta enfermedad se debe a mutaciones
en el gen PRSS1, localizado en el brazo
largo del cromosoma 7, que codifica el
tripsinógeno catiónico. El patrón de herencia es autosómico dominante con penetrancia incompleta (80%). Desde 1996
se han descrito más de 30 mutaciones.
Las tres más frecuentes son R122H, N29I
y A16V. Los primeros síntomas aparecen
en la infancia, la mayoría antes de los
10 años. Los síntomas principales son
dolor pancreático y pancreatitis aguda
(> 70%). La edad media de aparición de
los cambios morfológicos de la glándula,
como las calcificaciones, es de los 22 a los
25 años. La insuficiencia pancreática exocrina y la endocrina acontecen en el 34 y
el 26% de los pacientes a una edad mediana de 29 y 38 años, respectivamente21.
El diagnóstico de PH se define por
la presencia de una mutación en el
gen del tripsinógeno catiónico (con o
sin manifestaciones clínicas o radiológicas de pancreatitis crónica) (criterio
genético) o por la presencia de pancreatitis crónica con historia familiar
Enfermedades comunes del páncreas
(criterio genealógico y clínico). La historia familiar debe cumplir uno de los
siguientes criterios: pancreatitis aguda
de repetición o pancreatitis crónica en
dos familiares de primer grado, o en tres
o más familiares de segundo grado en
dos o más generaciones y en ausencia de
factores desencadenantes tras un estudio
diagnóstico negativo respecto a etiologías conocidas de pancreatitis crónica.
Independientemente de su causa, la
pancreatitis crónica es un factor de riesgo del adenocarcinoma de páncreas. En
1993, una primera serie incluyó pacientes
de 6 países, de 1946 a 1989, con una mediana de seguimiento de 7 años. La causa
de la pancreatitis crónica era conocida en
el 83%. El segundo estudio fue monocéntrico y el período de inclusión abarcó de
1973 a 1997. La mediana del seguimiento fue 9 años. Todos los pacientes eran
alcohólicos y tenían pancreatitis crónica
demostrada con criterios validados. Ambos estudios describen un aumento del
riesgo de CP, con una tasa de incidencia
estandarizada (TIE) de 16,5 (11,1-23,7)
y 27 (7,3-68,3), respectivamente. A los
10 y 20 años del inicio de la pancreatitis
crónica, la tasa de riesgo de cáncer fue del
1,8 y del 4%, respectivamente22,23.
El riesgo de adenocarcinoma de páncreas en pacientes con PH ha sido descrito en tres estudios epidemiológicos.
El primero incluyó 10 países europeos,
Japón y EE. UU. y a 246 pacientes 24.
En el 30% de ellos se estudiaron posibles mutaciones de PRSS1, pero no en
otros genes que participan en la cascada
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 8 Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo
enzimática de la tripsina, como son
CFTR y SPINK1. En este grupo se diagnosticaron ocho cánceres. La TIE fue
de 53 (23-105). En el segundo estudio
(EUROPAC), que incluyó a 418 pacientes, el riesgo acumulado de cáncer fue
del 9,8% (3,6-16) y del 18,8% (8,6-29) a
los 60 y 70 años de edad, respectivamente25. En el estudio poblacional francés de
pacientes con PH, el riesgo acumulado
a los 50, 60 y 75 años fue del 10% (IC
al 95%: 1-18%), del 18,7% (IC al 95%:
3-32%) y del 53,5% (IC al 95%: 7-76%),
respectivamente. La PH se asoció a un
riesgo relativo y absoluto elevado de
adenocarcinoma de páncreas en comparación con la población general (TIE:
87; IC al 95%: 42-114). La TIE fue de
69 (IC al 95%: 25-150) para los varones y 142 (IC al 95%: 38-229) para las
mujeres. El sexo, tipo de mutación de
PRSS1, patrón de herencia de PRSS1 y
la presencia de mutaciones de SPINK1 y
CFTR no se asociaron a un mayor riesgo
de adenocarcinoma de páncreas, pero sí
el tabaquismo y la diabetes mellitus (RR:
13; IC al 95%: 3-65). El RR de cáncer en
los fumadores fue de 8,55 (IC al 95%:
1-70), con un riesgo acumulado superior
al 50% a los 70 años26. En el estudio de
Lowenfels et al., el tabaquismo se asoció
a un riesgo doble de CP con respecto a
la población no fumadora. Además, el
CP aparecía 20 años antes en fumadores
que en no fumadores. En conjunto, estos
resultados apoyan la recomendación a
los pacientes con PH de evitar el tabaco
o de dejar de fumar27.
123
¿CÓMO REALIZAR EL CRIBADO
DE CP?
Consejo genético y test genéticos
Antes de realizar el análisis molecular
y proponer pruebas de cribado de cáncer, debe realizarse consejo genético a
pacientes y familiares. Los objetivos del
consejo genético son explicar el riesgo
real de CP, qué mutaciones conocidas predisponen al mismo, las medidas
preventivas en caso de existir, así como
los riesgos, beneficios y aspectos psicológicos de los programas de cribado en
pacientes y familiares. El impacto social y
psicológico de la aplicación de estos programas es importante y son necesarios,
por tanto, mecanismos de apoyo tanto
para el paciente como para su familia.
Para evaluar el riesgo de CP se requiere un árbol genealógico preciso que abarque al menos tres generaciones. Todos
los casos de cáncer referidos tienen que
ser confirmados mediante el análisis de
historiales médicos (y el informe anatomopatológico). En estudios de cohortes,
hasta el 20% de los casos de presunto CP
referidos en familiares no eran tales, sino
otros tipos de cáncer18.
Según el árbol genealógico definitivo,
se proponen o no test genéticos en busca
de los síndromes de CP hereditario, tras
obtener el consentimiento informado,
como recomiendan las guías clínicas. La
conferencia de expertos de 2011 recomendó analizar las mutaciones germinales de BRCA2, PALB2 y ATM en los
pacientes con CPF y en sus familiares.
124
El análisis de la mutación de CDKN2A
puede estar también indicado, especialmente en familias con melanoma-CP2.
El análisis de otros genes que confieren predisposición para el CP solo está
justificado si los antecedentes familiares
son indicativos del síndrome tumoral
asociado y en la familia se ha producido
al menos un caso de CP2.
Como no existe tratamiento específico
para prevenir el CP, la mejor estrategia
preventiva es reducir los factores de riesgo (abstinencia de tabaco)
Anatomía patológica: lesiones
de interés
Las lesiones que pretenden hallar los
programas de cribado consisten en CP
resecable inicial, con ganglios negativos, y dos de las lesiones pancreáticas
precancerosas no invasivas: neoplasia
intraepitelial pancreática (PanIN, del
inglés pancreatic intraductal neoplasm)
y neoplasia mucinosa papilar intraductal
(NMPI). El modelo de progresión de la
tumorogénesis pancreática para el carcinoma ductal de páncreas esporádico
está bien descrito. Estudios morfológicos
y genéticos posteriores han demostrado
que las lesiones intraductales displásicas
no invasivas, denominadas «neoplasia
intraepitelial pancreática» (PanIN), son
precursoras del carcinoma ductal infiltrante. Se cree que las PanIN progresan
desde displasia de bajo grado (PanIN-1A
y PanIN-1B) a displasia moderada (PanIN-2) y displasia de alto grado o carcinoma in situ (PanIN-3). La PanIN es,
con mucho, la lesión precursora más
Enfermedades comunes del páncreas
frecuente del CP (esporádico y CPF).
Afecta a los conductos pancreáticos de
menor tamaño (< 5 mm) y no suele ser
visible en pruebas de imagen.
Las NMPI consisten en dilatación de
conductos (> 5 mm), ya sea en las ramas o el conducto pancreático principal
que llegan a formar cavidades quísticas.
Pueden detectarse mediante técnicas
radiológicas y de imagen habituales. Se
sabe que estos dos tipos de lesión pueden
coexistir.
Los estudios de piezas quirúrgicas
pancreáticas procedentes de pacientes
con CPF han demostrado que lesiones
precursoras multifocales están presentes en la mayoría de las piezas y que
las PanIN, especialmente las PanIN-3,
son notablemente más frecuentes en
los casos familiares que en las muestras
procedentes de pacientes con CP esporádico. Las NMPI también parecen ser más
frecuentes en casos familiares que en los
esporádicos28,29. Ambas, NMPI y PanIN,
se asocian con atrofia parenquimatosa
lobulillar, que es probablemente el origen de las alteraciones tipo pancreatitis
crónica observadas en los estudios de
imagen de estos pacientes28. Brune et al.
describieron la presencia de PanIN en el
10,7% de los pacientes con antecedentes
familiares floridos de adenocarcinoma
de páncreas sin pancreatitis crónica pero con atrofia parenquimatosa en grado
variable. La ultrasonografía endoscópica
(USE) es la única técnica que ha demostrado utilidad para identificar alteraciones correspondientes a PanIN. Respecto a la NMPI, se ha propuesto que la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 8 Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo
presencia de NMPI de rama secundaria
(NMPI-RS) podría ser un indicador potencial del desarrollo de CP concomitante en personas cuyas familias presentan
CPF, como ya había sido descrito para la
NMPI esporádica30,31.
En el caso de la PH, el mayor riesgo
de adenocarcinoma pancreático se ha
atribuido a la larga evolución del proceso
inflamatorio pancreático. Con referencia
a la relación entre inflamación crónica y
cáncer, varios estudios han demostrado
una prevalencia e incidencia mayores
de lesiones de PanIN en pacientes con
pancreatitis crónica alcohólica, respecto
a la población general. En todos estos estudios las lesiones presentaban displasia
de bajo grado32-34. Se observó también
que la frecuencia y el grado de displasia
de las PanIN no estaban relacionados
con el grado de fibrosis ni la duración de
la enfermedad, pero sí con el grado de la
inflamación ductal34. Se cree que la regeneración y la proliferación continua del
epitelio promueven la carcinogénesis. En
estos estudios no se encontró correlación
entre la incidencia de lesiones de PanIN
y mutaciones KRAS, duración de la enfermedad ni presencia de calcificaciones.
En un estudio realizado en 13 pacientes
con PH sin sospecha de neoplasia, intervenidos por complicaciones en relación
con la pancreatitis crónica, 10 piezas
(77%) presentaron PanIN (mediana de
edad de 24 años). Las lesiones PanIN-1, 2
y 3 se encontraron en el 83, el 66 y el 42%
de los pacientes, respectivamente. Esta
frecuencia es muy superior a la encontrada en el páncreas de personas sanas de
125
la misma edad o en la pancreatitis crónica alcohólica. Algunas de estas lesiones
se diagnosticaron durante la infancia.
El análisis inmunohistoquímico mostró
que las PanIN se asociaban a alteraciones
de la regulación del ciclo celular (ciclina
D1 y Ki-67) y de la apoptosis (p53)35.
¿Cuándo debe iniciarse el programa
de cribado?
No existen recomendaciones definitivas en la literatura médica. En caso
de los familiares de pacientes de CPF,
la mayoría de los expertos recomienda
iniciar el programa de cribado a los 50
años2 o bien 10 años antes de la edad
del caso índice (si fue antes de los 50
años). En la PH debida a mutaciones de
PRSS1, el cribado debería comenzar a
los 40 años debido a que la aparición de
CP es más temprana en esta enfermedad2. Los fumadores con antecedentes
familiares de CP tienen mayor riesgo de
desarrollar CP que los no fumadores,
pero no existe consenso respecto a qué
edad iniciar el cribado. Tampoco existe
consenso sobre hasta qué edad deben
realizarse exploraciones de cribado en
pacientes de alto riesgo sin lesiones
pancreáticas.
Programa de cribado para las
personas de alto riesgo
En la última década se han propuesto
distintos protocolos. El resumen de resultados publicado por el grupo CAPS
mostró que el rendimiento diagnóstico
ha oscilado entre el 1,3 y el 50%. De
1.040 pacientes sometidos a cribado, se
126
detectó y resecó una lesión pancreática
en 70 (6,7%). La anomalía detectada con
mayor frecuencia fueron pequeñas lesiones quísticas correspondientes a NMPIRS (34 y 53% de los pacientes de 50-59 y
60-69 años de edad, respectivamente)11.
Apenas se detectaron masas sólidas (20
de las 70 resecciones mostraron un adenocarcinoma ductal pancreático)18,36,37.
El 40% (8/20) de estos CP no se detectaron en la exploración inicial sino durante
el seguimiento.
La USE y la resonancia magnética
(RM) se consideran las técnicas de imagen más precisas para detectar pequeñas
lesiones pancreáticas, tanto sólidas como
quísticas, además de no irradiar, lo cual
es importante para los individuos que
tienen que someterse a múltiples exploraciones a lo largo de la vida. Existen
muy pocos estudios que valoren el rendimiento diagnóstico de las pruebas de
imagen en los programas de cribado en
este contexto clínico. El estudio prospectivo CAPS3 comparó a doble ciego
la tomografía computarizada (TC) estándar, RM/colangiopancreatografía por
RM (CPRM) con secretina y USE en un
programa de detección sistemática38. La
USE y la RM resultaron mejores que
la TC en la detección de lesiones pancreáticas pequeñas, especialmente de las
quísticas, con una concordancia buena o
excelente entre las dos técnicas respecto
al número de lesiones, tamaño y localización de las mismas. La USE, RM/CPRM
y TC identificaron lesiones pancreáticas
en el 42,6, 33,3 y 11% de los pacientes
estudiados, respectivamente38.
Enfermedades comunes del páncreas
Sin embargo, el diagnóstico incorrecto de lesiones identificadas por USE y/o
RM no es infrecuente, especialmente en
las exploraciones de cribado. La vigilancia del CP puede ser eficaz para detectar
lesiones preneoplásicas avanzadas y cáncer asintomático, pero requiere un centro terciario con médicos especializados,
sobre todo en USE, pues esta técnica es
muy operador-dependiente. Por tanto,
los programas de cribado pueden no ser
aplicables a todos los centros. En la pieza
de resección, algunas lesiones quísticas
eran cistoadenomas serosos benignos
o PanIN con displasia de bajo grado
asociada con atrofia parenquimatosa
centrolobulillar18,39. Este hecho subraya
los riesgos del tratamiento excesivo con
el uso de las pruebas de detección sistemática disponibles en el momento
actual.
El papel de la punción aspirativa con
aguja fina guiada por USE (USE-PAAF)
en la evaluación de lesiones sólidas o
quísticas en pacientes asintomáticos
sigue siendo objeto de debate, y no hay
consenso sobre su uso en los programas
de vigilancia. El examen citológico del
material obtenido por USE-PAAF procedente de pequeños quistes o lesiones
sólidas pancreáticas tiene una utilidad
limitada debido a la frecuente escasez
celular de las muestras. Por otra parte,
la poca cantidad de líquido obtenido de
las lesiones quísticas pequeñas no suele
ser suficiente para la determinación de
marcadores y tampoco es posible obtener muestras de todas las lesiones en el
caso de NMPI-RS múltiples. El test ideal
Capítulo 8 Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo
probablemente estaría en relación con la
detección de mutaciones asociadas con
la oncogénesis pancreática en el líquido
intraquístico o el jugo pancreático.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Intervalo adecuado para el cribado
Aunque no existe consenso, de acuerdo
con la conferencia CAPS, podría plantearse el cribado mediante USE y RM
con una frecuencia anual. En caso de
NMPI-RS confirmada, podría acortarse
el tiempo entre las revisiones (6 meses)
según la medida de la lesión de mayor
tamaño2.
Indicación y tipo de cirugía
No hay consenso sobre qué lesiones
identificadas en el cribado requieren
cirugía ni tampoco sobre el momento
y la extensión de la misma. Los escasos
trabajos publicados se basan en un número limitado de pacientes. Debido a
los riesgos de la pancreatectomía, no se
recomienda la cirugía profiláctica en personas asintomáticas de alto riesgo sin lesiones identificables. Sin embargo, existe
controversia sobre si las personas en riesgo con pequeñas lesiones quísticas o sólidas indeterminadas (PAAF negativa para
malignidad) asintomáticas deberían ser
vigiladas o sometidas a una resección, así
como sobre el tipo de cirugía que habría
que plantear en este último supuesto. En
lo que sí hay consenso es en que, cuando
está indicada, la cirugía pancreática tiene
que realizarse en un centro especializado
con gran volumen de pacientes40.
Las lesiones sólidas evidentes (≥ 1 cm,
o visualizadas mediante varias técnicas
127
de imagen) son sospechosas de neoplasia maligna y hay que recomendar su
resección. Sin embargo, y especialmente cuando se utiliza la USE, es posible
detectar lesiones sólidas dudosas que
pueden corresponder a áreas de fibrosis
pancreática regional focal. Así pues, la
decisión de extirpar una lesión de acuerdo únicamente con los hallazgos de la
USE debe meditarse detenidamente. Se
aconseja la confirmación de la lesión mediante una segunda técnica de imagen.
En la conferencia de expertos de 2011,
no se alcanzó el consenso respecto a si
habría que resecar las pequeñas lesiones
sólidas detectadas únicamente mediante USE. No obstante, la mayoría de las
lesiones identificadas en las pruebas de
detección sistemática son quísticas, y la
mayoría corresponden a NMPI-RS con
displasia de bajo grado. En este sentido,
el consenso de Sendai estableció los criterios de riesgo de degeneración maligna
de las NMPI (en individuos sin riesgo
hereditario de CP)41. Según esta guía, en
pacientes con sospecha de NMPI-RS,
debe plantearse la resección si el paciente tiene síntomas atribuibles al quiste o
quistes, si estos son > 3 cm de diámetro o contienen nódulos murales41. Por
lógica, si estas son las recomendaciones
para individuos sin antecedentes familiares de CP, estos umbrales de resección
deberían ser iguales o más bajos para los
individuos con antecedentes familiares
evidentes. Aunque no se llegó al consenso sobre el criterio del tamaño para la
resección en NMPI-RS u otras lesiones
quísticas en individuos de alto riesgo, la
128
mayoría de los expertos de la conferencia
de 2011 estuvieron de acuerdo en que
habría que plantear cirugía ante la sospecha de NMPI-RS de tamaño ≥ 2 cm.
Sin embargo, en el examen anatomopatológico de la pieza quirúrgica de pacientes sometidos a resecciones de NMPI
menores de 1 cm es posible identificar
lesiones PanIN-339,42. Por otra parte, se
ha identificado displasia de alto grado y
afectación del conducto principal en las
piezas de resección de una o más NMPIRS de pequeño tamaño (< 3 cm)39,42. No
obstante, en el momento actual no hay
datos suficientes para ampliar los criterios del umbral quirúrgico en pacientes
con lesiones identificadas en las pruebas
de cribado.
Como se ha comentado anteriormente, no hay que recomendar la pancreatectomía total profiláctica a pacientes
asintomáticos en riesgo sin anomalías
morfológicas, por la notable morbilidad
de la intervención y la penetrancia incompleta y variable del CP en los distintos grupos de CPF. Una vez encontrada
una lesión pancreática (con más de una
prueba de imagen) dudosa en cuanto a
malignidad, el tipo más adecuado de intervención quirúrgica sigue siendo objeto
de debate. Algunos centros recomiendan
la pancreatectomía total si se confirma
que la lesión morfológica es precancerosa o CP, pues a menudo existen lesiones
precancerosas multifocales o neoplasias
en zonas distintas en los pacientes con
riesgo de CP. Sin embargo, la conferencia de expertos de 2011 recomendó la
pancreatectomía parcial y seguir con la
Enfermedades comunes del páncreas
vigilancia habitual para el páncreas restante. La actitud definitiva debería variar
según el informe anatomopatológico de
la lesión: pancreatectomía total en caso
de lesiones PanIN-3, y planteamiento
individual en PanIN-2. En cualquier caso, la decisión debe tomarse en el seno
de una discusión multidisciplinar e incluir como parámetros a considerar el
consumo de tabaco asociado y la edad
del paciente.
Pancreatitis hereditaria: detección
sistemática especial
La elevada prevalencia de PanIN puede
tener implicaciones clínicas en el manejo
de los pacientes con PH con el fin de
prevenir el desarrollo de cáncer. Brune
et al. describieron lesiones PanIN en
el 10,7% de los pacientes con historia
familiar de adenocarcinoma de páncreas
sin pancreatitis crónica. La USE resultó
útil para identificar PanIN, que con frecuencia se asocia a atrofia parenquimatosa en grado variable y fibrosis focal28.
Brentnall et al. propusieron un patrón
morfológico específico para los pacientes
con alto riesgo de adenocarcinoma de
páncreas según la USE, pero los cambios
descritos son inespecíficos y podrían ser
similares a las lesiones de la pancreatitis
crónica o alcoholismo crónico36,37. Es
conocido que la utilidad diagnóstica de
la USE disminuye drásticamente en pacientes con pancreatitis crónica porque
las alteraciones intraductales y tisulares
asociadas a la inflamación crónica y fibrosis (grandes cantidades de fibrosis
y calcificaciones) impiden la detección
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 8 Cribado de cáncer de páncreas: a quién y cómo
precoz de lesiones precursoras de neoplasia. Por extrapolación, la valoración
del parénquima en pacientes con PH es
muy arriesgada.
Las recomendaciones publicadas
hace poco tiempo por el grupo CAPS
no mencionaban específicamente a los
pacientes con PH2. De acuerdo con la
literatura médica, puede proponerse cribado de CP con periodicidad anual a los
pacientes con PH > 40 años y realizarse
en un centro médico experto en la atención a pacientes con PH. Aunque no hay
evidencia científica, TC y RM serían las
técnicas a utilizar pues las calcificaciones
reducen enormemente la rentabilidad
de la USE. No obstante, en ausencia de
calcificaciones puede asociarse la USE.
De todas formas, no hay estudios que
hayan evaluado de forma prospectiva la
utilidad de ninguna técnica de imagen en
este grupo de pacientes. Por otra parte,
no hay marcadores tumorales específicos en suero, heces o jugo pancreático,
solos o combinados, que permitan la
detección precoz de lesiones en la PH.
El beneficio de someter a los pacientes
de PH a las pruebas de cribado probablemente mejore con el desarrollo del
análisis proteómico 43. Se ha sugerido
que las mutaciones KRAS presentes en
prácticamente todos los pacientes con
cáncer podrían resultar útiles. Sin embargo, un estudio de seguimiento a
4 años de pacientes con pancreatitis crónica no encontró aumento significativo
de las mutaciones del gen KRAS en el
jugo pancreático44. Una serie quirúrgica
francesa de pacientes con PH describió
129
una densidad elevada de PanIN35 en estos
casos. Este dato sugiere que quizá sería
posible detectar PanIN en biopsias quirúrgicas de la cola del páncreas de estos
pacientes con una alta sensibilidad. El
momento adecuado para realizar dicha
biopsia quirúrgica sigue siendo objeto de
debate, y deben tenerse en cuenta la edad
del paciente y la presencia de factores de
riesgo de PanIN, como tabaquismo, así
como los resultados de las técnicas de
imagen. En cualquier caso, en pacientes
asintomáticos la decisión debe basarse
siempre en la opinión de un grupo de
expertos que valore individualmente a
cada paciente.
En presencia de PanIN-3 en la pieza
de resección podría plantearse una pancreatectomía total preventiva.
ANÁLISIS COSTE-BENEFICIO
DE LOS PROGRAMAS DE CRIBADO
Y DE LAS INTERVENCIONES
EN PACIENTES DE ALTO RIESGO
Existe muy poca información acerca
de la rentabilidad de los programas de
cribado de CP en individuos de alto
riesgo. Los resultados de dos estudios
de coste-efectividad en este contexto
en miembros asintomáticos de familias
con CP hereditario ilustran claramente
la falta de información al respecto: cuál
es el umbral de riesgo óptimo para empezar el programa de cribado, cuál es la
historia natural de las lesiones PanIN o
la rentabilidad de los biomarcadores,
qué técnica usar y cuáles son los efectos
perjudiciales de un programa de estas
características.
130
Rulyak et al. utilizaron un análisis de
decisión para comparar la utilidad de la
USE en la detección de displasia pancreática con la conducta expectante (no
realización de pruebas) en una cohorte
hipotética de 100 miembros de familias
con CPF. En este estudio, la USE demostró ser mejor opción que la abstención45.
En cambio, en un estudio llevado a cabo
por Rubenstein et al. en 2007 empleando
un modelo de Markov, la estrategia abstencionista fue mejor que la pancreatectomía profiláctica en estos pacientes46.
CONCLUSIONES
El cribado del adenocarcinoma pancreático debe recomendarse en personas de
alto riesgo: síndromes de predisposición
hereditaria a tumores, PH y CPF. Estas
situaciones son bastante infrecuentes y
complejas. Los programas de cribado
deben realizarse siempre en centros
terciarios con médicos dedicados a los
trastornos pancreáticos y, a ser posible,
siguiendo protocolos estandarizados. No
obstante, el protocolo ideal sigue siendo
objeto de debate, no existe información
definitiva sobre la relación coste-eficacia
de dichos programas y tampoco se ha
demostrado que su aplicación a los pacientes de alto riesgo se traduzca en una
disminución de la mortalidad por CP.
La conferencia de consenso de expertos de 2011 (reunión CAPS) propuso
muchas recomendaciones. No obstante,
existen aún múltiples interrogantes sobre este tema. Probablemente las investigaciones futuras deberían centrarse
Enfermedades comunes del páncreas
en el uso de biomarcadores, pruebas
de imagen moleculares, epidemiología
genética, etc.
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L
O
9
Tratamiento médico del cáncer de páncreas
J. Maurel
Resumen
El cáncer de páncreas (CP) metastásico es una enfermedad heterogénea. Aunque
FOLFIRINOX (combinación de leucovorina, 5-fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino) y la combinación de gemcitabina/nab-paclitaxel pueden considerarse tratamiento estándar en primera línea en pacientes con buen estado general (escala Eastern
Cooperative Oncology Group-Performance Status [ECOG PS] de 0-1 y < 70 años),
el tratamiento con gemcitabina en monoterapia debe entenderse como estándar
en pacientes de > 70 años sin criterios de fragilidad o ECOG PS de 2. Deberían
promoverse estudios clínicos prospectivos que tuvieran en cuenta biomarcadores que
permitieran diferenciar de forma clara el subtipo epitelial (sensible a quimioterapia)
del mesenquimal (resistente a quimioterapia). Estos dos subtipos no son homogéneos
y podrían ayudar a entender el fenómeno de resistencia adquirida a quimioterapia.
Palabras clave: adenocarcinoma de
páncreas, quimioterapia, tratamiento
paliativo, FOLFIRINOX, gemcitabina,
nab-paclitaxel, supervivencia.
INTRODUCCIÓN
El tratamiento del CP es diferente según
el estadio clínico definido por tomografía computarizada (TC) multicorte. El
15-20% de los casos se consideran resecables; el 5%, borderline resecables; el 10%
son localmente avanzados, y el 65-70%
de los casos son metastásicos. La presente
revisión se centra en el CP metastásico.
FACTORES PRONÓSTICOS
La anamnesis de estos pacientes debe
incluir aspectos que permitan evaluar
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
los requerimientos analgésicos y la
intensidad del dolor mediante escalas
analógicas. También debe evaluarse la
pérdida de peso —superior o inferior al
10%— en los 3 meses previos al diagnóstico. El estudio de extensión se realiza
con TC toracoabdominal y debe obtenerse siempre diagnóstico citológico. La
determinación de los niveles de CA19.9
puede ayudar en la evaluación de la eficacia de los tratamientos, aunque solo los
criterios RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors; RECIST 1.1)
son válidos para la evaluación de eficacia en los ensayos clínicos. La evaluación
del estado general de los pacientes con
la escala Eastern Cooperative Oncology
Group-Performance Status (ECOG PS)
133
134
es fundamental para establecer la estrategia de tratamiento, ya que el pronóstico
de los pacientes es distinto en función de
su puntuación en dicha escala1. Los pacientes con presentación sincrónica raras
veces presentan ECOG PS de 0 (pacientes
asintomáticos y capaces de realizar las
actividades físicas previas al diagnóstico).
Los pacientes con síntomas relacionados
con la enfermedad, pero capaces de rea­
lizar las actividades físicas previas al
diagnóstico, presentan un ECOG PS de
1. Los pacientes con ECOG PS de 2 son
ambulatorios en más del 50% del horario
diurno, pero no son capaces de desarrollar las actividades físicas habituales. La
mediana de supervivencia de estos pacientes oscila entre 2-4 meses y a menudo
se los excluye en los estudios aleatorizados de fase III. Los pacientes ancianos
(> 70 años) sin comorbilidades con
ECOG preservado (de 0 o 1) presentan
el mismo pronóstico que el resto de
pacientes con CP, pero la tolerancia y la
eficacia de tratamientos más intensivos
no está bien definida2; por tanto, deberían diseñarse estudios dirigidos específicamente hacia este grupo de pacientes.
En la analítica es importante recoger los
niveles de albúmina, ya que los niveles
bajos (< 3,5 g/l) se han asociado a un
peor pronóstico3.
Enfermedades comunes del páncreas
metastásico. En este estudio, más del 70%
de los pacientes presentaba un ECOG
PS de 2. El 23% de los pacientes tratados
con gemcitabina alcanzaron un beneficio
clínico, mientras que este solo se obtuvo
en el 4,8% del grupo tratado con 5-FU
(p = 0,002). La mediana de tiempo hasta
la progresión y la supervivencia global
fueron estadísticamente superiores en el
grupo tratado con gemcitabina (9 frente
a 4 semanas, p = 0,0002; y 5,65 frente a
4,41 meses, p = 0,002)4.
En los últimos años se han evaluado
múltiples pautas frente a gemcitabina
en monoterapia en estudios de fase III
(tabla 9-1). Sin embargo, las combinaciones de gemcitabina con oxaliplatino 5, capecitabina 6, pemetrexet7 o
inhibidores de topoisomerasa8,9 no han
demostrado eficacia en CP frente a
gemcitabina en monoterapia. El avance
en el conocimiento de las alteraciones
moleculares ha permitido desarrollar
terapias dirigidas en CP. Los inhibidores
del EGFR10,11 y los inhibidores del factor
de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF)12,13 no han demostrado eficacia
en CP metastásico.
Los pacientes con ECOG PS de 0 y
ECOG PS de 1 de < 70 años son tributarios de tratamiento con FOLFIRINOX14
o gemcitabina/nab-paclitaxel15.
En los pacientes con ECOG PS de 2 o
≥ 70 años, pero sin criterios de morbiliTRATAMIENTO DEL CÁNCER
dad, la gemcitabina en monoterapia pueDE PÁNCREAS METASTÁSICO
de considerarse el tratamiento de elecBurris et al. publicaron un estudio que ción, ya que esta población de pacientes
permitió establecer la gemcitabina co- no está suficientemente representada en
mo el tratamiento estándar en el CP los dos estudios aleatorizados14,15.
135
Capítulo 9 Tratamiento médico del cáncer de páncreas
TABLA 9-1. Estudios de fase III en el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico
Tratamiento experimental (TE)
Oxaliplatino + G
G en infusión continua
Capecitabina + G
Pemetrexed + G
Irinotecán + G
Exatecán + G
Erlotinib + G
Cetuximab + G
Bevacizumab + G
Axitinib + G
Abraxane® + G
FOLFIRINOX
N.° de pacientes
833
HR (IC al 95%)
NR
533
565
360
349
569
766
602
632
861
342
0,78 (0,66-0,93)
0,98 (0,82-1,18)
NR
NR
0,82 (0,69-0,99)
1,06 (0,91-1,23)
1,04 (0,88-1,24)
1,01 (0,78-1,3)
0,72 (0,62-0,83)
0,57 (0,45-0,73)
Mediana de supervivencia
en meses (TE frente a G)
5,7 frente a 4,9
6,2 frente a 4,9
7,1 frente a 6,2
6,3 frente a 6,2
6,3 frente a 6,6
6,7 frente a 6,2
6,2 frente a 5,9
6,3 frente a 5,9
5,8 frente a 5,9
8,3 frente a 8,5
8,5 frente a 6,7
11,1 frente a 6,8
G, gemcitabina; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; NR, no reportado.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Por último, los pacientes de ≥ 85 o
≥ 70 años con ECOG PS > 2 y criterios de fragilidad son tributarios de
tratamiento de soporte y la mediana
de supervivencia es inferior a 2 meses. Estas medidas de soporte deben realizarse
también en los pacientes candidatos a
tratamiento activo con quimioterapia.
El CP se asocia con frecuencia a intenso
dolor que requiere el uso de opiáceos. Las
opciones de tratamiento del CP metastásico se resumen en la figura 9-1.
A pesar de la eficacia de la combinación de gemcitabina/nab-paclitaxel y de
FOLFIRINOX (23-31% de respuestas
objetivas, respectivamente), el tiempo
hasta progresión es de 6-7 meses; la mediana de supervivencia, de 11 meses y
FIGURA 9-1. Estrategias de tratamiento en función del estado general (según la escala Eastern Cooperative
Oncology Group-Performance Status [ECOG PS]), de la edad y de las comorbilidades de los pacientes.
136
la supervivencia a 2 años es < 10%. Por
tanto, a pesar de incrementar las respuestas objetivas, el tratamiento se considera paliativo y las curaciones, anecdóticas. Una consecuencia intrínseca a
estos resultados de primera línea es que
solo el 30% de los pacientes es sensible
inicialmente a la quimioterapia y que
prácticamente el 100% de los pacientes
tratados adquiere resistencia en los 12
meses posteriores al tratamiento. No hay
evidencia en ensayos aleatorizados frente
a soporte de que, tras progresión a los
dos esquemas estándar (FOLFIRINOX
y gemcitabina/nab-paclitaxel), ningún
fármaco haya demostrado eficacia en
CP en segunda línea. El único estudio
aleatorizado en segunda línea frente a
soporte tras progresión a gemcitabina
se cerró debido a un lento reclutamiento
de casos16.
BASES BIOLÓGICAS
DE LA RESISTENCIA
A LOS TRATAMIENTOS
CON QUIMIOTERAPIA
Y TERAPIAS DIRIGIDAS
El CP es una enfermedad biológica compleja en la que coexisten mutaciones de
KRAS (> 90%), p53 (> 52%), CDKN2A
(23%) y SMAD 4 (22%)17, alteraciones
en la expresión de distintos micro-ARN18
y cambios en la activación o represión
de proteínas críticas implicadas en la
resistencia a tratamientos de quimioterapia y nuevos fármacos (fig. 9-2).
Es muy importante entender que los
tratamientos, ya sean de quimioterapia
o con terapias dirigidas, pueden alterar
Enfermedades comunes del páncreas
tanto el porcentaje de mutaciones como la expresión de los micro-ARN y la
función de estas proteínas críticas. Por
tanto, la información biológica del CP
hay que tratarla desde el conocimiento de que es un proceso dinámico que
cambia a medida que realizamos los
tratamientos. Distintos biomarcadores
han intentado separar en modelos preclínicos la población de pacientes sensibles de los resistentes a quimioterapia
(fundamentalmente, gemcitabina) y
terapias dirigidas. Entre las terapias
dirigidas testadas en líneas celulares de
CP se encuentran agonistas de TRAIL;
inhibidores de los receptores con función
tirosina-cinasa (RTK) de membrana,
como EGFR, HER-3, IGF-1R y c-MET;
otros receptores de membrana, como los
de las vías de Hedgehog, NOTCH, WNT
y TGF-B1; downstream pathways, como
ERK, PI3K, AKT, mTORC, PTEN, RAC1,
RAL, JAK2/STAT-3, o factores de transcripción nuclear, como NF-kB, TCF-4
y ZEB1. Recientemente se ha intentado
diferenciar al menos dos subtipos de CP:
el clásico o epitelial y el mesenquimal19.
Esta sencilla clasificación permite separar un grupo de CP (epitelial), sensible
a tratamientos con inhibidores de MEK/
PI3K, de un grupo más resistente que, sin
embargo, sería sensible a inhibidores de
ZEB1 (mesenquimal)20. Esta diferenciación entre CP epitelial y mesenquimal
también permite distinguir entre CP
sensibles a gemcitabina (epitelial) y resistentes (mesenquimal)21. La adquisición
del fenotipo mesenquimal se ha asociado
a la activación de las vías de Notch, ZEB1
Capítulo 9 Tratamiento médico del cáncer de páncreas
137
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 9-2. Carcinoma pancreático. Interacción con el estroma y linfocitos activados. A. Potenciales
mecanismos de resistencia asociados a diferenciación epitelio-mesénquima con incremento de b-catenina y
ZEB1 en el núcleo. B. Potenciales mecanismos de resistencia asociados a diferenciación epitelio-mesénquima
sin expresión de b-catenina y expresión de ZEB1 en el núcleo. CAF, fibroblastos asociados a cáncer; CD,
célula dendrítica; CT, célula tumoral; RTK, receptor tirosina-cinasa; TCR, receptor de células T.
y NF-kB22. A pesar de los datos in vitro,
no hay una evidencia clínica de que estos
subtipos reflejen una diferencia en cuanto a la sensibilidad a la quimioterapia o
las terapias dirigidas. Hay tres aspectos, al
menos, que han de tenerse en cuenta en
CP para desarrollar estos biomarcadores
en clínica. Por un lado, una definición
clara de estos biomarcadores que permita diferenciar el patrón epitelial del mesenquimal no está establecida y distintos
estudios in vitro consideran las mismas
líneas tumorales en un grupo o en el otro
en función de los biomarcadores que se
138
utilizan. Segundo, el papel del estroma
acompañante a las células epiteliales, no
evaluado, obviamente, en los estudios in
vitro, puede incidir en clínica de forma
distinta a los estudios preclínicos. Para
ello es importante desarrollar estudios
en modelos ortotópicos que permitan estudiar, en un modelo lo más parecido a la
clínica, los agentes utilizados en las líneas
celulares. Por último, la evaluación de
biomarcadores en pacientes metastásicos
con enfermedad sincrónica presenta una
dificultad técnica a la hora de obtener
biopsias que permitan reproducir en la
práctica clínica los datos obtenidos por
los biomarcadores in vitro.
DESARROLLO DE NUEVOS
DISEÑOS CLÍNICOS EN CÁNCER
DE PÁNCREAS
Enfermedades comunes del páncreas
al tratamiento estándar. El criterio de
valoración (o end-point) pueden ser
respuestas objetivas (RECIST 1.1) o
la supervivencia libre de progresión
(PFS, del inglés progression-free survival), pero si se utiliza la PFS se deberían aplicar criterios de estratificación.
• Estudios basados en biomarcadores.
Este tipo de estudios trata a los pacientes con un esquema específico (estándar o experimental) y establece a
priori unas diferencias en la respuesta
o en la PFS en función de la firma de
los biomarcadores establecida previamente, de manera que el porcentaje
de pacientes con marcadores favorables y desfavorables reciba el mismo
tratamiento. Las diferencias esperadas
entre los dos grupos de pacientes en
función de los biomarcadores definen
el tamaño muestral.
Ninguno de los estudios realizados en
CP con terapias dirigidas ha utilizado
estas estrategias. La evaluación de biomarcadores en pacientes metastásicos
con enfermedad sincrónica presenta una
dificultad técnica a la hora de obtener
biopsias que permitan profundizar en
clínica los datos obtenidos por los biomarcadores in vitro. La biopsia tru-cut
guiada por ecoendoscopia podría obtener biopsias suficientes para proporcionar esta información y diseñar este tipo
de estudios.
Como ha quedado patente en el primer
punto, el desarrollo de las terapias dirigidas en CP no ha permitido la aprobación
de ninguna terapia dirigida (excepto erlotinib). Por tanto, en CP parece claro que
los datos obtenidos en los estudios preclínicos deberían ser validados en clínica
en estudios traslacionales. Este tipo de
trabajos no se han realizado nunca en estudios aleatorizados en CP. Dos estrategias
podrían desarrollarse de forma precoz en
estudios de fase II aleatorizados antes de
la realización de los estudios de fase III.
• Estudios con enriquecimiento de población en función de biomarcadores
favorables. Este tipo de estudio alea- BIBLIOGRAFÍA
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Papel de la CPRE en los pacientes
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A. L. Vargas G, P. Gil y M. Pérez-Miranda
Resumen
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) está indicada en la
pancreatitis aguda biliar con carácter urgente, cuando aquella se asocia a colangitis
aguda, y con carácter electivo en los pacientes con coledocolitiasis retenida o con
colecistectomía previa. La CPRE es también una importante alternativa a la colecistectomía en el tratamiento electivo de la pancreatitis aguda biliar en los pacientes
de alto riesgo quirúrgico. La pancreatitis aguda recidivante secundaria a pancreas
divisum, microlitiasis o disfunción del esfínter de Oddi puede tratarse mediante
CPRE con esfinterotomía. Por otra parte, la CPRE con inserción de prótesis en
el conducto pancreático y extracción de pancreatolitiasis es menos invasiva que la
cirugía para el dolor refractario a tratamiento médico secundario a la pancreatitis
crónica con estenosis o litiasis del conducto pancreático principal, aunque su
eficacia a largo plazo es inferior. El tercer campo de aplicación de la CPRE en las
enfermedades del páncreas, además de las pancreatitis aguda y crónica, es la obstrucción biliar neoplásica, cuya causa más común es el cáncer de páncreas. El drenaje
biliar mediante prótesis metálicas insertadas por CPRE es el tratamiento paliativo
de elección en los pacientes con cáncer de páncreas. El drenaje biliar preoperatorio
mediante prótesis plásticas solo debe utilizarse en caso de colangitis, ictericia
sintomática o demora quirúrgica, ya que no es eficaz para disminuir la incidencia
de complicaciones posquirúrgicas.
Palabras clave: colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica (CPRE), esfinterotomía, prótesis, pancreatitis aguda,
pancreatitis crónica, cáncer de páncreas,
ictericia obstructiva, drenaje biliar, tratamiento endoscópico.
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
INTRODUCCIÓN
La CPRE tiene un importante papel en
el tratamiento de algunos pacientes con
pancreatitis aguda o crónica y de la mayoría de los pacientes con obstrucción biliar
neoplásica, cuya causa más frecuente es
141
142
el cáncer de páncreas. Históricamente, la
CPRE ha tenido también un papel diagnóstico en estos tres contextos clínicos.
Hoy día, sin embargo, el papel diagnóstico
de la CPRE en la enfermedad pancreática
ha sido asumido por la ultrasonografía
endoscópica (USE), la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM)
y la tomografía computarizada (TC).
CPRE EN LA PANCREATITIS AGUDA
La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad frecuente, con una incidencia cercana a los 50 casos por cada 100.000 ha­bitantes en nuestro medio. Su causa más
común es la litiasis biliar (40-70%). Se
postula que la obstrucción del conducto
pancreático por la presencia de un cálculo en la papila o por el edema producido tras el paso del cálculo a su través
podría ser el mecanismo que origina y
mantiene el proceso inflamatorio del
páncreas. Aunque la CPRE permite la
extracción de la coledocolitiasis y el restablecimiento del drenaje biliar, su papel
en la PA es controvertido. La indicación
y el momento de realizarla dependen no
solo de la etiología de la PA, sino de su
forma de presentación y curso clínico.
CPRE urgente en la pancreatitis
aguda biliar
La mayoría de las PA son cuadros leves
o moderados que evolucionan de forma
satisfactoria con un tratamiento conservador. No obstante, hasta el 15-20% de
las PA son graves, con una tasa de mortalidad del 10-50% y con un elevado riesgo
de complicaciones1.
Enfermedades comunes del páncreas
En la mayoría de los pacientes con
PA por coledocolitiasis, los cálculos pasan espontáneamente al duodeno. Sin
embargo, en algunos casos los cálculos
originan obstrucción persistente, con el
consiguiente desarrollo de pancreatitis
grave y/o colangitis. Todavía no está del
todo resuelta la cuestión de si la CPRE en
las primeras 24-72 h en la PA biliar disminuye el riesgo de progresión a PA de
mayor gravedad. Neptolemos et al.2 evaluaron los beneficios de la CPRE junto
con la esfinterotomía endoscópica (EE)
frente a un tratamiento conservador
en pacientes con probable PA biliar. Se
observó que los pacientes con PA grave
a quienes se les realizó CPRE en las primeras 72 h tras el ingreso tuvieron una
menor morbilidad y estancia hospitalaria
(24 frente a 61%; p < 0,05) que en el
tratamiento conservador.
Fan et al.3 analizaron a 195 pacientes
con sospecha de PA biliar estratificados
según los criterios pronósticos de Ranson. En un grupo se realizó CPRE en
las primeras 24 h y en el resto se llevó a
cabo tratamiento conservador (excepto
en los casos en los que desarrollaban
colangitis). Se objetivó una tasa de morbilidad significativamente menor en el
grupo de CPRE urgente (16 frente a 33%;
p = 0,03), así como una disminución en
la mortalidad (2 frente a 8%; p = 0,009).
No queda claro en estos estudios si los
pacientes con PA grave y ausencia de
colangitis aguda se podrían beneficiar
de una CPRE en las primeras 24-72 h.
En este sentido, Fölsch et al.4 analizaron
el papel de la CPRE en pacientes con
143
Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática
TABLA 10-1. Ensayos clínicos controlados sobre la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) urgente en la pancreatitis aguda biliar
1988
1993
1997
2007
Neoptolemos et al.2
Fan et al.3
Fölsch et al.4
Oria5
Leicester
Hong-Kong
Alemania
Argentina
Reducción significativa
Morbilidad
Mortalidad
Sí
No
Sí
No
No
No
No
No
Pronóstico grave
↓ sepsis biliar
Colangitis = excluido
Colangitis = excluido
Se indican autor (y referencia), procedencia, conclusión global y hallazgos relevantes específicos de cada estudio.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
PA biliar, con exclusión de los casos que
podrían obtener un mayor beneficio
con esta técnica, como son aquellos con
BT > 5 mg/dl. En este estudio multicéntrico no se objetivó ningún beneficio
en la realización de CPRE urgente en
pacientes con PA sin obstrucción biliar
ni sepsis.
Los resultados, en parte discrepantes, de estos estudios se resumen en la
tabla 10-1. Puede concluirse que está
indicado realizar CPRE urgente con
esfinterotomía a los pacientes con PA
de etiología biliar y colangitis asociada
(fig. 10-1). La coledocolitiasis por sí sola
o sus marcadores indirectos (dilatación
de la vía biliar y la ictericia obstructiva)
son indicación de CPRE, pero, como se
explica más adelante, esta indicación
no tiene necesariamente un carácter
urgente5. Solamente las coledocolitiasis
que causan colangitis inciden de una
FIGURA 10-1. Esfinterotomía endoscópica (EE) urgente en pancreatitis aguda (PA) biliar asociada
a colangitis aguda. Cálculo impactado en la papila (A). La EE (B) y la extracción del cálculo (C) liberan
la obstrucción del conducto pancreático y de la vía biliar, con la consiguiente resolución de la colangitis
aguda, con lo que disminuye la gravedad de la PA.
144
Enfermedades comunes del páncreas
Otra opción terapéutica alternativa
a la CPRE en este contexto es la colangiografía intraoperatoria asociada a la
extracción laparoscópica de la coledoAbsoluta
colitiasis, un procedimiento quirúrgico
• Colangitis asociada a PA
más complejo que la CPRE y cuyo uso
Relativa*
aún no se ha generalizado. Cuando se
• Ictericia obstructiva
• Criterios pronósticos de gravedad:
practica colangiografía intraoperatoria
• Precozmente: PA < 72 h
sin la opción de extracción laparoscópica
• Endoscopista: > 50 EE/año
de la coledocolitiasis, una colangiografía
• Con EE sistemática
positiva obliga a reconvertir el procediNo indicada
miento a cirugía abierta o a realizar una
• PA de etiología no biliar
• PA biliar sin criterios de gravedad
CPRE intraoperatoria o postoperatoria.
En nuestra experiencia, la opción más
*Indicación sin consenso unánime. Se citan los factores
que aumentan la eficacia de la CPRE en esta indicación.
costo-efectiva es someter a CPRE pre­
EE, esfinterotomía endoscópica.
operatoria al pequeño grupo de pacientes con PA y coledocolitiasis persistente
forma directa en la gravedad de la PA, confirmada por USE o CPRM. No obsreversible mediante CPRE (cuadro 10-1). tante, este esquema terapéutico varía de
un centro a otro según la experiencia
CPRE electiva en la pancreatitis
multidisciplinar de cada uno.
aguda biliar
CPRE electiva sin colecistectomía
CPRE electiva asociada
a colecistectomía laparoscópica
La EE aislada es, si cabe, más eficaz
Una vez resuelto el episodio de PA, el tra- que la propia colecistectomía para
tamiento se dirige a prevenir la recidiva prevenir la recidiva de la PA biliar7. La
y a eliminar la causa subyacente. El tra- incidencia de nuevos episodios de PA
tamiento de elección de la PA biliar es la tras una EE es del 2%, frente al 5-10%
colecistectomía, preferiblemente por vía de recidivas tras una colecistectomía. Sin
laparoscópica. La necesidad de una CPRE embargo, dada la baja morbimortalidad
con intencionalidad terapéutica debe re- de la colecistectomía y su eficacia para
servarse para la minoría de pacientes que prevenir los demás síntomas y complipresentan coledocolitiasis demostrada en caciones asociados a la litiasis biliar, la
la ecografía abdominal, USE o CPRM. EE debe reservarse solo para pacientes de
Puede considerarse también la CPRE alto riesgo quirúrgico (fig. 10-2). Puede
en pacientes con predictores clínico- considerarse también cuando se prevé
analíticos de alto riesgo, como ictericia una demora quirúrgica superior a los 3
con BT > 4 mg/dl asociada a dilatación meses. Por ejemplo, en la PA biliar que
ocurre durante la gestación, la EE parece
biliar evidenciada por ecografía6.
CUADRO 10-1. Indicaciones de
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
(CPRE) urgente en la pancreatitis aguda (PA)
Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática
145
FIGURA 10-2. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) electiva por pancreatitis aguda
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
(PA). Vía biliar no dilatada (4 mm) con una estenosis relativa a nivel de la papila (A, flecha), aparentemente
sin cálculos. Pequeño defecto de repleción en el colédoco distal a mayor aumento (B, círculo). Tras
la esfinterotomía endoscópica (EE), se objetiva la salida de un minúsculo fragmento de barro biliar con drenaje
de contraste y bilis al duodeno (C). Aunque la colangiografía no demuestre cálculos en el colédoco, la EE
parece aumentar la eficacia de la CPRE urgente en la PA biliar y prevenir los episodios recidivantes.
un gesto menos agresivo que la colecistectomía, que puede así practicarse de
forma electiva tras el alumbramiento. En
la PA necrotizante de etiología biliar, una
EE elimina el riesgo de recidiva durante
el tiempo necesario para la resolución
de la inflamación peripancreática, que
puede dificultar la colecistectomía.
Al margen de los pacientes no aptos
para colecistectomía y de quienes —por
un motivo u otro— van a experimentar una demora significativa, la CPRE
con EE sistemática tiene un papel muy
destacado en los pacientes ya colecistectomizados que vuelven a sufrir un
episodio de PA. Las causas más habituales son la coledocolitiasis residual o
recurrente y la disfunción del esfínter
de Oddi, que puede ser previa al primer
episodio de PA. En cualquier caso, tanto
la litiasis residual como la disfunción
del esfínter de Oddi de tipo I o estenosis
papilar (que cursa con dilatación del
colédoco) se resuelven mediante la EE,
de ahí la conveniencia de practicarla de
forma sistemática, siendo prescindible
la realización de manometría biliar para
confirmar la alteración motora. En el
caso de disfunción del esfínter de Oddi
de tipo II (sin dilatación del colédoco), se
146
considera que son tributarios de EE los
pacientes con presión basal del esfínter
anormalmente elevada (> 40 mmHg),
lo que hace necesaria la realización de
manometría para seleccionarlos; no obstante, recientemente se ha informado
de que en estos pacientes la indicación
empírica de EE es mejor estrategia que
la decidida por manometría8. En todas
las situaciones la EE se realiza sobre el
segmento biliar del esfínter de Oddi,
que se ha mostrado con eficacia similar
a la esfinterotomía combinada de los
segmentos biliar y pancreático para la
prevención de la recidiva de la PA9. Por
todo ello, el recurso a la USE y CPRM
para prescindir de la CPRE en caso de
no encontrar coledocolitiasis carece
de sentido en los pacientes colecistectomizados que sufren PA recidivante, ya
que la finalidad de la CPRE en este caso
es la EE.
CPRE electiva en la pancreatitis
recidivante idiopática
Algunos autores sugieren prescindir de
pruebas diagnósticas invasivas tras un
único episodio leve de PA idiopática10.
Sin embargo, cuando la etiología biliar
es la más prevalente en la población,
la microlitiasis resulta la etiología más
frecuente de PA sin causa aparente, y el
cociente riesgo-beneficio para la CPRE
con EE se invierte, por lo que puede ser
una opción que deba tenerse en cuenta11.
Cuando no hay indicios ecográficos o
bioquímicos de etiología biliar de una
PA idiopática (microcristales), lo más
razonable es utilizar antes algún método
Enfermedades comunes del páncreas
menos invasivo (sondaje duodenal,
CPRM, USE) que permita llegar a un
diagnóstico. De este modo, la CPRE se
puede obviar en los casos en que se detectan diagnósticos de PA alternativos
(p. ej., cáncer de páncreas) o practicarse
solo con carácter terapéutico (p. ej., en
el pancreas divisum). Con un estudio de
imagen sofisticado negativo, los casos
con al menos un apoyo bioquímico para microcristales podrían considerarse
para EE 12, o bien directamente para
colecistectomía.
En resumen, las causas más frecuentes
de PA considerada inicialmente como
idiopática son la presencia de microcristales y la disfunción del esfínter de
Oddi12, que con frecuencia coexisten.
La EE es eficaz para prevenir la recidiva
de la PA en ambos casos. La actitud de
proceder a CPRE con eventual EE debe individualizarse para cada paciente
(edad, número, frecuencia y gravedad de
los episodios previos, etc.) en cada centro
(modalidades diagnósticas alternativas
disponibles y experiencia en CPRE). La
práctica de CPRE ante un único episodio
leve de PA tras un estudio negativo mediante historia clínica y analítica completas, USE y CPRM no parece justificada.
Por el contrario, sí es razonable proceder
a la CPRE cuando las técnicas de imagen
no invasivas demuestran la existencia de
una patología subsidiaria de tratamiento endoscópico, existen datos, al menos
indirectos, de PA por microcristales o
el antecedente de varios episodios previos con un estudio exhaustivo negativo
(cuadro 10-2).
Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática
CUADRO 10-2. Indicaciones de
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
(CPRE) electiva en la pancreatitis aguda
Asociada a colecistectomía*
Sospecha fundada o confirmada
de coledocolitiasis:
• Preoperatoriamente:
• Métodos indirectos → alteraciones
PFH/ecografía
• Métodos directos → CPRM/USE
• Intraoperatoriamente:
• Igual a los anteriores + CIO
• Postoperatoriamente:
• CIO o recidiva sintomática (PA,
ictericia obstructiva)
Como alternativa a la colecistectomía**
• Paciente de alto riesgo quirúrgico
con vesícula in situ
• Paciente colecistectomizado con recidiva
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de PA biliar
• Demora para colecistectomía > 3 meses (embarazo, pancreatitis
necrotizante)
• En la pancreatitis aguda idiopática
• CPRE diagnóstica + terapéutica:
episodios recidivantes con estudio
completo negativo
• CPRE terapéutica (EE u otras):
etiología definida o sospecha fundada
de microcristales
*PA de etiología biliar. CPRE con EE selectiva (en caso
de coledocolitiasis).
**PA de etiología biliar: CPRE con EE sistemática
(con y sin coledocolitiasis).
CIO, colangiografía intraoperatoria; CPRM,
colangiopancreatografía por resonancia magnética;
EE, esfinterotomía endoscópica; PA, pancreatitis aguda; PFH,
pruebas de función hepática; USE, ultrasonografía endoscópica.
CPRE EN LA PANCREATITIS
CRÓNICA
Origen del dolor en la pancreatitis
crónica
La pancreatitis crónica (PC) es una
enfermedad inflamatoria del páncreas
147
caracterizada por cambios morfológicos
irreversibles que provocan típicamente
dolor y/o pérdida permanente de la función pancreática exocrina y endocrina.
El diagnóstico debe realizarse mediante
datos clínicos, métodos de imagen y/o
pruebas funcionales13. Se trata de una patología infradiagnosticada donde el dolor
epigástrico recurrente es el síntoma más
frecuente en el momento del diagnóstico, ya que se presenta en el 75% de los
pacientes con PC a lo largo de su vida14.
El tratamiento endoscópico de la PC
tiene como objetivo principal aliviar el
dolor, que suele ser de etiología multifactorial: remodelación de los nervios
del páncreas, neuropatía, aumento de la
presión intraductal, isquemia pancreática, etc. Las complicaciones tales como
seudoquistes, estenosis de la vía biliar
principal y cáncer de páncreas también
pueden ser causa de dolor y, por tanto,
objetivos del tratamiento endoscópico15.
En el dolor de origen pancreático, el
tratamiento endoscópico se ha de considerar una vez que se han intentado otros
medios para su control (analgesia según
escalones de Organización Mundial de
la Salud [OMS], eliminación de factores
etiológicos tóxicos como alcohol y tabaco, tratamiento sustitutivo con enzimas
pancreáticas) sin conseguir una respuesta clínica adecuada. El objetivo del
tratamiento endoscópico es la remisión
del dolor mediante diferentes procedimientos, entre ellos el bloqueo del plexo
celíaco guiado por USE o la CPRE para
descompresión del conducto pancreático
principal (CPP) en caso de estenosis
148
ERRNVPHGLFRVRUJ
y cálculos intraductales. Puede utilizarse
litotricia extracorpórea para facilitar su
extracción.
Intervenciones endoscópicas y manejo
del dolor en pancreatitis crónica
Ensayos controlados aleatorizados han
demostrado un adecuado control del dolor pancreático con tratamiento endoscópico en el 15% de los pacientes, frente
al 34% con tratamiento quirúrgico. Por
tanto, ninguna de las opciones es plenamente satisfactoria. De todas formas, estos resultados no son extrapolables a todos los pacientes con pancreatitis crónica
y dependen de la presencia y el tipo de
estenosis ductal, la presencia de cálculos
intraductales, etc.16,17 (tabla 10-2).
La cirugía en pacientes con PC tiene
una tasa de morbilidad del 18-53% y una
mortalidad del 0-5% para las resecciones y del 0-4% en el drenaje del CPP18.
El tratamiento endoscópico tiene una
morbilidad del 3-9% y una mortalidad
del 0-0,5%19,20.
La elección de tratamiento, endoscópico o quirúrgico, debe siempre realizarse
Enfermedades comunes del páncreas
por un equipo multidisciplinario y según
la experiencia del centro.
Cálculos pancreáticos
Existen diversas clasificaciones de los cálculos pancreáticos de acuerdo con su radiopacidad (radiolúcidos/radiopacos) y
ubicación (cabeza, cuerpo, cola, en CPP,
ramas secundarias o intraparenquimatosas)21. Para cálculos mayores de 5 mm en
el CPP, se recomienda litotricia extracorpórea con ondas de choque seguida de
extracción endoscópica de los fragmentos, tratamiento que resulta efectivo en el
90% de los casos. En centros con mayor
experiencia en esta técnica y en cálculos
menores de 5 mm puede intentarse la
extracción sin fragmentación previa.
Estenosis del conducto pancreático
principal
Las estenosis del CPP pueden ser únicas, múltiples, dominantes (provocan
dilatación > 6 mm CPP) y no dominantes. El tratamiento endoscópico se
realiza mediante dilatación y colocación
de endoprótesis (stents), de plástico y/o
TABLA 10-2. Ensayos clínicos controlados sobre tratamiento endoscópico de descompresión
en la pancreatitis crónica no complicada*
Autor y año
Seguimiento
Tratamiento
Pacientes (n)
Respuesta (%)
Completa
Parcial
Dite16, 2003
5 años
CPRE Cirugía
36
36
6 años
LEOC + CPRE
19
Derivación quirúrgica
20
Dumonceau17, 2007
4 años
LEOC LEOC + CPRE
26
29
15
46
16
16
40
35
58
ND
34
52
Cahen14,15, 2007
55
ND
*Se indican los autores y el año del ensayo, la duración del seguimiento clínico, el número de pacientes incluidos y la tasa
de respuesta analgésica.
CPRE, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; LEOC, litotricia extracorpórea con ondas de choque;
ND, no disponible.
Adaptada de Dumonceau et al., 201313.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática
metálicos, y es técnicamente posible en
el 85-98% de los casos.
Se recomienda la colocación de un
stent de plástico 10 French (F, equivalente
a 3 mm) en las estenosis dominantes, con
recambios programados durante 1 año
incluso en pacientes asintomáticos, para
prevenir complicaciones provocadas por
la obstrucción del stent. La colocación
de stents simultáneos se plantea en los
pacientes con estenosis del CPP persistente después de 1 año de tratamiento
con stent único15. Una duración inferior
a este período y stents de menor calibre
han demostrado ser poco efectivos.
El manejo endoscópico resulta seguro
y efectivo en el 57% en los pacientes con
pancreatitis crónica obstructiva y es la
técnica de elección en pacientes inoperables o que rehúsan un tratamiento
quirúrgico17. De hecho, las intervenciones quirúrgicas pueden acarrear consecuencias importantes tras una cirugía de
resección pancreática.
También pueden tratarse las estenosis
del CPP con prótesis metálicas totalmente cubiertas. Estudios preliminares han
demostrado que son seguras, con resolución de la estenosis y mejoría del dolor en
la mayor parte de los pacientes tratados15.
El éxito clínico se evalúa mediante la
medida de la respuesta clínica según escalas del dolor.
149
a fibrosis, compresión por seudoquiste
o neoplasia. Se recomienda tratamiento
en caso de estenosis sintomáticas, cirrosis
biliar secundaria, cálculos biliares, progresión de la estenosis o elevación asintomática de fosfatasa alcalina más de dos a
tres veces por encima de su rango normal
y/o bilirrubina sérica elevada durante
más de 1 mes15. Siempre debe descartarse
una etiología maligna de estas estenosis
con la toma de muestras por cepillado.
Se recomienda tratamiento de las estenosis con stents plásticos simultáneos,
y se aconsejan recambios periódicos programados (cada 3 meses) para evitar la
obstrucción de los mismos y el riesgo
consiguiente de colangitis15. Pueden emplearse también stents metálicos autoexpandibles totalmente recubiertos, que
se mantienen permeables durante más
tiempo, y así se evita cierto número de
exploraciones.
En el caso de estenosis recidivantes, a
pesar del tratamiento endoscópico, debe
valorarse el drenaje biliar quirúrgico.
CPRE EN LA OBSTRUCCIÓN
BILIAR NEOPLÁSICA
Síndrome de obstrucción biliar
neoplásica
El adenocarcinoma ductal de páncreas
representa el 90% de las neoplasias pancreáticas y es la causa más frecuente de
Estenosis biliares relacionadas
obstrucción biliar neoplásica. El síncon pancreatitis crónica
drome clínico con el que típicamente se
La obstrucción biliar complica el cur- manifiesta es la «ictericia indolora». La
so de una pancreatitis crónica en el ictericia es la manifestación del cáncer
3-23% de los pacientes. Puede deberse de páncreas que con más frecuencia lleva
150
a su diagnóstico y constituye el objetivo principal del tratamiento paliativo,
único enfoque terapéutico posible para
muchos de los pacientes. La ictericia en
el cáncer de páncreas se debe casi siempre
a obstrucción de la vía biliar por una estenosis secundaria a infiltración tumoral
a la altura del colédoco medio y distal y
se asocia a prurito, riesgo de colangitis
y otras alteraciones con un impacto clínico menos evidente, como malabsorción y deterioro de la inmunidad y de la
función renal. Su paliación repercute en
una mejoría significativa de la calidad de
vida22, y es necesaria para administrar la
quimioterapia, bien sea neoadyuvante o
paliativa. Hay que recordar que solo el
10-20% de los pacientes son tributarios
de exéresis quirúrgica con intención radical y potencialmente curables.
Tratamiento endoscópico paliativo
Durante las tres últimas décadas, la inserción de prótesis por vía endoscópica
mediante la CPRE ha ido ganando terreno hasta establecerse como el método
paliativo de elección de la ictericia obstructiva secundaria al cáncer de páncreas.
La inserción endoscópica de prótesis
permite la resolución de la ictericia en
más del 90% de los casos con una tasa
de complicaciones del 5-10%, habitualmente leves23,24. Esta eficacia es igual a la
de la cirugía23,25 y el drenaje percutáneo26,
mientras que las complicaciones inmediatas son significativamente menores.
Una vez liberada la prótesis a través
de la estenosis del conducto biliar, la
bilis drena a través de la misma hasta el
Enfermedades comunes del páncreas
duodeno. Clínicamente, la «despigmentación» (desaparición del tinte ictérico)
suele ser evidente a partir del tercer o
cuarto día y la bilirrubina vuelve a los
niveles normales al cabo de una semana, aunque este tiempo varía en función
de la duración e intensidad de la elevación previa y de la presencia o no de lesión parenquimatosa hepática asociada.
Tipos de prótesis biliares
Los resultados de la CPRE en la paliación
de la ictericia obstructiva secundaria al
cáncer de páncreas se ven muy influenciados por el tipo de prótesis implantada.
Existen tres tipos de prótesis biliares: plásticas, metálicas y metálicas recubiertas.
Prótesis plásticas
El modelo más usado se denomina «tipo
Ámsterdam», y consiste en un cilindro
recto con una luz en su interior y dos solapas para anclarla a través de la estenosis. El
calibre más común es el de 10 F (3 mm).
Las prótesis plásticas fueron las primeras en desarrollarse. Sus principales ventajas son su bajo coste y la posibilidad de
extraerlas mediante la CPRE. Su principal
inconveniente es que se obstruyen por el
depósito de barro biliar, siendo su permeabilidad media de 4 meses24. La probabilidad de obstruirse es proporcional al
tiempo transcurrido desde su inserción.
La obstrucción de la prótesis conlleva la
recidiva de la ictericia, frecuentemente
asociada a signos y síntomas de infección
(colangitis), y obliga a recambiarla mediante una nueva CPRE. Todo ello implica un deterioro en la calidad de vida
Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática
151
de los pacientes y ocasionalmente puede
contribuir a la muerte del paciente a causa de la enfermedad de base.
Se han probado múltiples estrategias para prevenir el taponamiento de
las prótesis plásticas por barro biliar,
como modificar su diseño y el material
plástico del que están hechas o añadir
tratamientos farmacológicos. La única
que ha mejorado, en parte, el problema
ha sido la de aumentar el calibre hasta
10 F (las prótesis de menor diámetro se
obstruyen antes), sin que las de mayor
calibre mejoren los resultados.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Son relativamente sencillas de implantar,
ya que ello se hace en su forma «comprimida», con un diámetro de entre
6-7 F. Permanecen permeables mucho
más tiempo que las prótesis plásticas, ya
que alcanzan diámetros muy superiores
(24-30 F, equivalente a 8-10 mm). Su permeabilidad media es de unos 7-8 meses, y
el porcentaje de oclusiones está en torno
al 20%. Estas cifras son, respectivamente, el doble y la mitad de las equivalentes obtenidas con prótesis de plástico23
(4 meses y 40% de las oclusiones).
El mayor inconveniente de las prótesis
metálicas es que provocan una reacción
Prótesis metálicas
hiperplásica del tejido circundante,
Están constituidas por una malla metálica que acaba por englobarlas, con lo que
cilíndrica autoexpandible y globalmente su extracción endoscópica se hace casi
son muy parecidas a los stents coronarios. imposible (fig. 10-3). A este fenómeno
FIGURA 10-3. Prótesis biliar metálica en cáncer de páncreas. Infiltración de la malla metálica
de la prótesis por tejido hiperplásico tumoral (A, flecha) a nivel del colédoco distal, que provoca dilatación
del árbol biliar proximalmente. Se restablece el drenaje biliar mediante la inserción de una nueva prótesis
metálica cubierta dentro de la previa (B, flechas), lo que se manifiesta por el vaciamiento inmediato
de contraste al duodeno (B, *).
152
se le denomina «ingrowth» (infiltración)
o «embedding» (imbibición o incrustamiento). El ingrowth es el principal
mecanismo de disfunción de las prótesis
metálicas y ocurre tanto con tejido tumoral como con tejido no tumoral. Por
este motivo se ha evitado utilizar prótesis
metálicas en estenosis benignas, ya que
la infiltración termina por taponarlas al
cabo de 1-2 años. La incrustación de la
prótesis (embedding) obligaba a cirugías
muy complejas para su extracción y para prevenir así la aparición de colangitis
recidivantes. La consecuencia práctica es
que los endoscopistas han sido reacios a
utilizar estas prótesis de entrada durante
la CPRE, ya que no siempre estaba claro
entonces el diagnóstico de malignidad o
la posibilidad de resección de la lesión.
Las prótesis metálicas, desarrolladas
en los años noventa, no acabaron de
cumplir sus expectativas a pesar de su
coste significativamente mayor. En la
práctica, casi siempre obligaban a una
segunda CPRE para recambio electivo
de una prótesis plástica previa, una vez
establecido de forma concluyente el carácter maligno y no resecable de la lesión.
Prótesis metálicas recubiertas
Durante la última década, el fenómeno
del ingrowth se ha logrado prevenir mediante el recubrimiento de la malla de
las prótesis metálicas con membranas
de material plástico27. Aunque algunos
estudios comparativos sugieren la superioridad de estas prótesis metálicas recubiertas frente a las no cubiertas27, en la
mayoría de las series la tasa de disfunción
(recidiva de la ictericia o colangitis) ha
Enfermedades comunes del páncreas
sido prácticamente la misma28. El motivo
ha sido la migración espontánea hacia el
duodeno de estas prótesis. Otro problema
añadido es un posible aumento de la incidencia de colecistitis (por obstrucción del
conducto cístico) o de pancreatitis (por
obstrucción del conducto pancreático),
ambas en cualquier caso muy bajas.
Aunque el resultado clínico, por tanto,
no es superior al de las prótesis metálicas
convencionales, las prótesis metálicas recubiertas pueden extraerse endoscópicamente con bastante facilidad29. Ello ha
hecho que la incertidumbre que frenaba
el uso de prótesis metálicas de entrada, y
obligaba a una segunda CPRE, ya no sea
tan relevante. La inserción de una prótesis metálica recubierta ante una estenosis
altamente sospechosa de malignidad no
solo no dificulta una posterior cirugía
con intención radical (el cirujano puede
extraer la prótesis fácilmente), sino que
parece la estrategia más costo-eficaz29.
Drenaje biliar preoperatorio
La ictericia aumenta el riesgo de complicaciones sépticas, entre otras, de la
cirugía de resección pancreática. Este
dato ha llevado a plantearse la hipótesis
de si la descompresión biliar previa a la
cirugía podría disminuir de forma eficaz
la incidencia de complicaciones posquirúrgicas. Aunque algunos trabajos en
los que se ha probado esta hipótesis han
sugerido un posible beneficio del drenaje
biliar preoperatorio, los estudios mejor
diseñados no han demostrado ventajas
cuando el drenaje biliar se ha llevado a
cabo con prótesis plásticas30. Si la incidencia de complicaciones post-CPRE
Capítulo 10 Papel de la CPRE en los pacientes con enfermedad pancreática
era elevada, el drenaje preoperatorio
resultaba incluso perjudicial.
Por tanto, en la práctica, el drenaje
preoperatorio mediante prótesis plásticas
no está indicado de rutina en aquellos pacientes operables con cáncer de páncreas
e ictericia en los que la cirugía pueda programarse en el plazo de 2 semanas. Queda
todavía por determinar si la incidencia de
complicaciones posquirúrgicas pudiese
disminuir cuando la CPRE la llevan a cabo operadores expertos mediante prótesis
metálicas cubiertas28. En los pacientes en
quienes la ictericia se presenta con signos
de colangitis, o bien van a ser sometidos
a quimioterapia neoadyuvante o están
sintomáticos y la cirugía no puede llevarse a cabo antes de 2 semanas (circunstancia bastante habitual en la práctica), la
descompresión biliar mediante prótesis
endoscópicas estaría indicada.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
AGRADECIMIENTO
El equipo editorial y los autores del capítulo agradecen al Dr. Ponce su valiosa
contribución en los apartados donde se
hace alusión a la disfunción del esfínter
de Oddi.
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