Download Ampoterisina Liposomal (Ambisome) DESCRIPCIÓN Am B Isome

Ampoterisina Liposomal (Ambisome)
DESCRIPCIÓN
Am B Isome para inyección es un producto liofilizado estéril, apirógena para infusión
intravenosa. Cada vial contiene 50 mg de anfotericina B, USP, intercalado en una
membrana liposómica que consiste en aproximadamente 213 mg de fosfatidilcolina
de soja hidrogenada; 52 mg de colesterol, NF; 84 mg de diestearoilfosfatidilglicerol;
0,64 mg de alfa-tocoferol, USP; junto con 900 mg de sacarosa, NF; y 27 mg de
succinato disódico hexahidratado como tampón.Después de la reconstitución con
agua estéril para inyección, USP, el pH resultante de la suspensión está entre 5-6.
Am B Isome es un verdadero sistema de administración de fármacos en liposomas
bicapa única. Los liposomas están cerradas, vesículas esféricas creadas mezclando
proporciones específicas de sustancias anfofılicos tales como fosfolípidos y colesterol
de manera que se organizan en múltiples membranas bicapa concéntricas cuando se
hidrata en soluciones acuosas. Liposomas única bicapa se forman entonces por
microemulsión
de
vesículas
multilamelares
utilizando
un
homogeneizador. Am B Isome consta de estos liposomas bicapa unilamelares con
anfotericina B intercaladas dentro de la membrana. Debido a la naturaleza y cantidad
de sustancias anfofılicos utilizados, y el resto lipófilo en la molécula de la anfotericina
B, el fármaco es una parte integral de la estructura global de las Am B liposomas
Isome. Am B Isome contiene liposomas verdaderos que son menos de 100 nm de
diámetro. Una representación esquemática del liposoma se presenta a continuación.
Nota: la encapsulación liposomal o incorporación en un complejo lipídico puede afectar
sustancialmente las propiedades funcionales de un fármaco en relación con los de la
fármaco no encapsulado o no lípidos de drogas asociado.Además, diferentes de
liposomas o productos de lípidos complejo con un ingrediente activo común pueden
variar de unos a otros en la composición química y forma física de la componente
lipídico. Tales diferencias pueden afectar a las propiedades funcionales de estos
productos de drogas.
La anfotericina B es un polieno, antibiótico antifúngico macrocíclico producido a partir
de una cepa de Streptomyces nodosus . La anfotericina B se designa químicamente
como:
[1R-(1R *, 3S *, 5R *, 6R *, 9R *, 11R *, 15S *, 16R *, 17R *, 18S *, ácido (CAS No. 139789-3).
La anfotericina B tiene una fórmula molecular de C 47 H 73 NO 17 y un peso molecular
de 924,09.
La estructura de la anfotericina B se muestra a continuación:
MICROBIOLOGÍA
Mecanismo de acción
La anfotericina B, el ingrediente activo de Am B Isome, actúa mediante la unión al
componente de esterol, ergosterol, de la membrana celular de los hongos
susceptibles. Se forma canales transmembrana que conducen a alteraciones en la
permeabilidad celular a través de la que los iones monovalentes (Na +, K +, H +, y Cl-)
de fugas fuera de la célula dando como resultado la muerte celular. Si bien la
anfotericina B tiene una mayor afinidad por el componente de ergosterol de la
membrana celular de los hongos, sino que también se puede unir al componente
colesterol de la célula de mamífero que conduce a la citotoxicidad. Am B Isome, la
preparación liposomal de anfotericina B, se ha demostrado que penetra la pared
celular de ambas formas extracelulares e intracelulares de los hongos susceptibles.
Actividad in vitro e in vivo
Am B Isome ha demostrado in vitro una actividad comparable a la anfotericina B contra
los
siguientes
organismos: Aspergillus fumigatus,
Aspergillus
flavus,
Candida albicans, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida
tropicalis), Cryptococcus neoformans, y Blastomyces dermatitidis.
Resistencia a las Drogas
Los mutantes con una susceptibilidad reducida a la anfotericina B han sido aislados de
varias especies de hongos después de paso en serie en medio de cultivo que contiene
el fármaco, y de algunos pacientes que reciben terapia prolongada. Estudios de
combinación de fármacos in vitro y in vivo sugieren que los imidazoles pueden inducir
resistencia a la anfotericina B. Sin embargo, la relevancia clínica de resistencia a los
medicamentos no se ha establecido.
Pruebas de Susceptibilidad
Métodos estandarizados de in vitro pruebas de sensibilidad antifúngica se han
desarrollado para las levaduras de prueba (1, 2, 3) y hongos filamentosos (4, 5). La
relevancia clínica de los resultados de la prueba no siempre es clara.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacocinética
El ensayo utilizado para medir la anfotericina B en el suero después de la
administración de Am B Isome no distingue anfotericina B que forma un complejo con
los fosfolípidos de Am B Isome de anfotericina B que es no complejado. El perfil
farmacocinético de anfotericina B después de la administración de Am B Isome se
basa en las concentraciones séricas totales de anfotericina B. El perfil farmacocinético
de la anfotericina B se determinó en pacientes neutropénicos febriles con cáncer y
Trasplante de médula ósea que recibieron infusiones de 1-2 horas de 1 a 5 mg / kg /
día Am B Isome de 3 a 20 días.
La farmacocinética de anfotericina B después de la administración de Am B Isome es
no lineal de tal manera que hay un mayor que incremento proporcional en las
concentraciones en suero con un aumento de la dosis de 1 a 5 mg / kg / día. Los
parámetros farmacocinéticos de la anfotericina B totales (media ± DE) después de la
primera dosis y en el estado estacionario se muestran en la siguiente tabla.
Parámetros farmacocinéticos de AmBisome
Dosis
1
2.5
5
(mg / kg / día):
Día
1
Última
1
Última
1
Última
n=8
n=7
n=7
n=7
n = 12
n=9
7,3 ± 3,8
12,2 ± 4,9 17,2 ± 7,1 31,4 ± 17,8 57,6 ± 21
83 ± 35,2
60 ± 20
Parámetros
C max (mcg / ml)
AUC 0-24 (mcg • hora / 27 ± 14
65 ± 33
197 ± 183 269 ± 96
555 ± 311
8,1 ± 2,3
6.3 ± 2
6,8 ± 2,1
mL)
t ½ (h)
10.7 ± 6.4 7 ± 2,1
V SS (L / kg)
0,44
± 0,14
± 0,40
± 0,16
± 0,16
± 0,10
0,27
0,05
0,37
0,09
0,10
0,07
39 ± 22
17 ± 6
51 ± 44
22 ± 15
21 ± 14
11 ± 6
Cl (ml / h / kg)
6,4 ± 2,1
±
Distribución
Sobre la base de las concentraciones de anfotericina B totales medidas dentro de un
intervalo de dosificación (24 horas) después de la administración de Am B Isome, la
vida media promedio fue de 7 a 10 horas. Sin embargo, en base a la concentración de
anfotericina B total medido hasta 49 días después de la administración de
Am B Isome, la vida media promedio fue de 100 a 153 horas. La vida media de
eliminación terminal larga es probablemente una lenta redistribución desde los
tejidos. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron generalmente
dentro de 4 días de dosificación.
Aunque la variable, la media de las concentraciones mínimas de anfotericina B
permanecieron relativamente constantes con la administración repetida de la misma
dosis en el rango de 1 a 5 mg / kg / día, indicando que no hay acumulación del fármaco
significativa en el suero.
Metabolismo
Las vías metabólicas de anfotericina B después de la administración de Am B no son
conocidos Isome.
Excreción
El aclaramiento medio en el estado estacionario fue independiente de la dosis. La
excreción de anfotericina B después de la administración de Am B Isome no se ha
estudiado.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Insuficiencia renal
El efecto de la insuficiencia renal sobre la distribución de la anfotericina B después de
la administración de Am B Isome no se ha estudiado. Sin embargo, Am B Isome se ha
administrado con éxito a pacientes con insuficiencia renal pre-existente
(ver DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS ).
Insuficiencia hepática
El efecto de la insuficiencia hepática sobre la disposición de la anfotericina B después
de la administración de Am B Isome no se conoce.
Los pacientes pediátricos y ancianos
La farmacocinética de anfotericina B después de la administración de Am B Isome en
pacientes pediátricos y ancianos no se ha estudiado, sin embargo, Am B Isome se ha
utilizado en pacientes pediátricos y ancianos (verDESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
CLÍNICOS ).
Género y Etnicidad
El efecto del sexo o la etnia sobre la farmacocinética de anfotericina B después de la
administración de Am B Isome no se conoce.
INDICACIONES Y USO
Am B Isome se indica lo siguiente:
•
Tratamiento empírico de presunta infección por hongos en pacientes neutropénicos febriles,.
•
El tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes infectados por el VIH (ver DESCRIPCIÓN DE
LOS ESTUDIOS CLÍNICOS ).
•
Tratamiento
de
pacientes
con Aspergillus especies, Candida especies
y
/
o Cryptococcus infecciones de especies (ver más arriba para el tratamiento de la meningitis
criptocócica) resistentes a anfotericina B desoxicolato, o en pacientes en los que la insuficiencia
renal o toxicidad inaceptable impide el uso de anfotericina B desoxicolato.
•
El tratamiento de la leishmaniasis visceral. En los pacientes inmunocomprometidos con
leishmaniasis visceral tratado con Am B Isome, las tasas de recaída fueron de alta tras la liquidación
inicial de parásitos (ver DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS ).
Consulte DOSIS Y ADMINISTRACION para las dosis recomendadas por indicación.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS
Once estudios clínicos que apoyan la eficacia y seguridad de Am B se llevaron a cabo
Isome. Este programa clínico incluyó dos estudios controlados y no controlados . Estos
estudios, que involucró a 2.171 pacientes, incluidos los pacientes con micosis
sistémicas confirmadas, la terapia empírica, y la leishmaniasis visceral.
Mil novecientos cuarenta y seis episodios fueron evaluables para la eficacia, de los
cuales 1280 (302 pediátricos y 978 adultos) fueron tratados con Am B Isome.
Tres ensayos de terapia empírica controlado comparó la eficacia y seguridad de
Am B Isome a la anfotericina B. Uno de estos estudios se realizó en una población
pediátrica, uno en adultos, y un tercero en pacientes de 2 años o más.Además, un
ensayo de terapia empírica controlado que compara la seguridad de Am B Isome a
Abelcet ® (complejo lipídico de anfotericina B) se llevó a cabo en pacientes de 2 años o
más.
Un ensayo controlado comparó la eficacia y seguridad de Am B Isome a la anfotericina
B en pacientes con VIH con meningitis criptocócica.
Un estudio de uso compasivo incluyó a pacientes que habían fracasado al tratamiento
desoxicolato de anfotericina B o que no pudieron recibir anfotericina B desoxicolato a
causa de la insuficiencia renal.
Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles
Estudie 94-0-002, un estudio doble ciego aleatorizado y multicéntrico comparativo,
se evaluó la eficacia de Am B Isome (1,5-6 mg / kg / día) en comparación con
anfotericina B desoxicolato (0.3-1.2 mg / kg / día) en el tratamiento empírico de 687
pacientes adultos y pediátricos con neutropenia febril que estaban a pesar de haber
recibido por lo menos 96 horas de terapia antibacteriana de amplio espectro. El éxito
terapéutico deseado (a) la resolución de la fiebre durante el período de neutropenia,
(b) la ausencia de una infección micótica emergente, (c) la supervivencia del paciente
durante al menos 7 días después de la terapia, (d) ninguna interrupción del
tratamiento debido a la toxicidad o la falta de eficacia, y (e) la resolución de cualquier
infección por hongos-estudio entrada.
Las tasas de éxito terapéutico global de Am B Isome y el desoxicolato de anfotericina
B fueron equivalentes. Los resultados se resumen en la siguiente tabla. Nota: Las
categorías que se presentan a continuación no son mutuamente excluyentes.
Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles: Estudio
aleatorizado, doble ciego en 687 pacientes
AmBisome La anfotericina
B
*
8 y 10 pacientes, respectivamente, fueron tratados como fallos debidos a la
interrupción prematura solo.
Número de pacientes que recibieron al menos una 343
344
dosis del fármaco del estudio
Éxito global
171 (49,9%) 169 (49,1%)
Resolución Fiebre durante
199 (58%)
200 (58,1%)
período neutropénico
Sin tratamiento la infección micótica emergente
300 (87,5%) 301 (87,7%)
La supervivencia a través de 7 días después de la
318 (92,7%) 308 (89,5%)
fármaco del estudio
Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles: Estudio
aleatorizado, doble ciego en 687 pacientes
AmBisome La anfotericina
B
El fármaco de estudio no prematuramente
294 (85,7%) 280 (81,4%)
interrumpieron el tratamiento debido a la toxicidad
o la falta de eficacia *
Esta equivalencia terapéutica tenía ninguna relación aparente para el uso de la
profilaxis antifúngicos antes del estudio o factores estimulantes de colonias
granulocíticas concomitantes.
La incidencia de micológicamente confirmados y clínicamente diagnosticados,
infecciones fúngicas emergentes se presentan en la siguiente tabla. Am B Isome y
anfotericina B se encontró que eran equivalentes con respecto al número total de
infecciones fúngicas emergentes.
Terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles: Emergent
Infecciones por hongos
AmBisome La anfotericina
B
Número de pacientes que recibieron al menos una 343
344
dosis del fármaco del estudio
Infección micótica micológico confirmado
11 (3,2%)
27 (7,8%)
Infección micótica clínicamente diagnosticado
32 (9,3%)
16 (4,7%)
Total de las infecciones por hongos emergente
43 (12,5%) 43 (12,5%)
Infecciones fúngicas micológicamente confirmados en estudio la entrada se curaron
en 8 de 11 pacientes en el Am B grupo Isome y 7 de 10 en el grupo de anfotericina B.
Estudiar 97-0-034, un estudio doble ciego aleatorizado y multicéntrico comparativo,
evaluó la seguridad de Am B Isome (3 y 5 mg / kg / día) en comparación con el complejo
lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / día ) en el tratamiento empírico de 202 adultos y
42 pacientes neutropénicos pediátricos. Ciento sesenta y seis pacientes recibieron
Am B Isome (85 pacientes recibieron 3 mg / kg / día y 81 recibieron 5 mg / kg / día) y 78
pacientes recibieron anfotericina B complejo lipídico. Los pacientes del estudio fueron
febril a pesar de haber recibido por lo menos 72 horas de terapia antibacteriana de
amplio espectro. El criterio de valoración principal del estudio fue la seguridad. El
estudio no fue diseñado para sacar conclusiones estadísticamente significativas
relacionadas con la eficacia comparativa, y de hecho, Abelcet no está etiquetado para
esta indicación.
Dos de apoyo aleatorio prospectivo, de etiqueta abierta, los estudios multicéntricos
comparativos examinó la eficacia de dos dosis de Am B Isome (1 y 3 mg / kg / día) en
comparación con anfotericina B desoxicolato (1 mg / kg / día) en el tratamiento de
pacientes neutropénicos con presuntas infecciones fúngicas. Estos pacientes fueron
sometidos a quimioterapia como parte de un trasplante de médula ósea o enfermedad
hematológica tenido. Estudie 104-10 pacientes adultos matriculados (n =
134). Estudio 104-14 reclutó a pacientes pediátricos (n = 214). Ambos estudios
apoyan la eficacia de la equivalencia Am B Isome y anfotericina B como terapia
empírica en pacientes neutropénicos febriles.
El tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes infectados por VIH.
Estudie 94-0-013, un estudio doble ciego aleatorizado y multicéntrico comparativo,
se evaluó la eficacia de Am B Isome a dosis (3 y 6 mg / kg / día) en comparación con
anfotericina B desoxicolato (0,7 mg / kg / día) para el tratamiento de la meningitis
criptocócica en 266 adultos y un pacientes con VIH pediátricos (el paciente pediátrico
recibió anfotericina B desoxicolato). De los 267 pacientes tratados, 86 recibieron
Am B Isome 3 mg / kg / día, 94 recibieron 6 mg / kg / día y 87 recibieron anfotericina B
desoxicolato; meningitis criptocócica fue documentado por un cultivo de LCR positivo
al inicio del estudio en el 73, 85 y 76 los pacientes, respectivamente. Los pacientes
recibieron fármaco del estudio una vez al día durante un período de inducción de 11 a
21 días. Después de la inducción, todos los pacientes fueron cambiados a fluconazol
oral con 400 mg / día para los adultos y 200 mg / día para pacientes menores de 13
años de edad para completar las 10 semanas de terapia de protocolo-dirigido. Para los
pacientes micológicamente evaluables, definidos como todos los pacientes
aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio, tenían un
cultivo de LCR de referencia positivo, y tuvo al menos un cultivo de seguimiento, el
éxito fue evaluado en la semana 2 (es decir, 14 ± 4 días ), y se definió como la
conversión del cultivo de LCR. Las tasas de éxito a las 2 semanas de Am B Isome y
anfotericina B desoxicolato se resumen en la siguiente tabla:
Tasas de éxito a las 2 semanas (CSF Cultura de conversión) Estudio 94-0-013
AmBisome
AmBisome
La anfotericina B
3 mg / kg
6 mg / kg
0,7 mg / kg
*
97.5% Intervalo de confianza para la diferencia entre Am B Isome y las tasas de éxito de
anfotericina B. Un valor negativo está a favor de anfotericina B. Un valor positivo está a favor
de AmBisome.
35/60 (58,3%)
Éxito en la Semana 2 97,5%
-9,4%, 31%
36/75 (48%)
CI * = IC del 97,5% * =
29/61 (47,5%)
-18,8%, + 19,8%
Éxito a las 10 semanas se definió como éxito clínico en la semana 10, más la
conversión del cultivo de LCR en o antes de la semana 10. Las tasas de éxito a las 10
semanas en pacientes con cultivo positivo de línea de base para las especies de
Cryptococcus se resumen en la siguiente tabla y muestran que la eficacia de
Am B Isome 6 mg / kg / día se aproxima a la eficacia del régimen de desoxicolato de
anfotericina B. Estos datos no apoyan la conclusión de que AmBisome 3 mg / kg / día
es comparable en eficacia a la anfotericina B desoxicolato. La tabla también presenta
las tasas de supervivencia de 10 semanas para los pacientes tratados en este estudio.
Tasas de éxito y supervivencia de Cambio en la semana 10, Estudio 94-0-013
(ver texto para las definiciones)
AmBisome
AmBisome
La anfotericina
3 mg / kg
6 mg / kg
B
0,7 mg / kg
*
97.5% Intervalo de confianza para la diferencia entre Am B Isome y tarifas anfotericina
B. Un valor negativo está a favor de anfotericina B. Un valor positivo está a favor de
Am B Isome.
27/73 (37%)
El éxito en los pacientes con meningitis IC
97,5% * =
criptocócica documentado
42/85 (49%)
del IC
97,5% * =
40/76 (53%)
del
-33,7%, 2,4% -20,9%,
14,5%
74/86 (86%)
Las tasas de supervivencia
IC
85/94 (90%)
del IC
77/87 (89%)
del
97,5% * =
97,5% * =
-13,8%, 8,9% -8,3%, 12,2%
La incidencia de eventos adversos, cardiovasculares y renales relacionadas con la
infusión fue menor en los pacientes que recibieron Am B Isome comparación con
anfotericina B desoxicolato (ver REACCIONES ADVERSASsección para más detalles),
por lo que los riesgos y beneficios (ventajas y desventajas) de las diferentes
anfotericina B formulaciones se deben tomar en cuenta al seleccionar un régimen de
tratamiento del paciente.
El tratamiento de pacientes con Aspergillus Especies, Candida especies y /
o Cryptococcus Especies infecciones resistentes a anfotericina B
desoxicolato, o en pacientes en Insuficiencia renal o toxicidad inaceptable
impide el uso de anfotericina B desoxicolato
Am B Isome se evaluó en un estudio de uso compasivo en pacientes hospitalizados
con infecciones sistémicas por hongos. Estos pacientes ya sea tenido infecciones
fúngicas refractarias a la anfotericina B desoxicolato, hayan tolerado el uso de
anfotericina B desoxicolato, o ha tenido insuficiencia renal preexistente. El
reclutamiento de pacientes involucrados 140 episodios infecciosos en 133 pacientes,
con 53 episodios evaluables para respuesta micológica y 91 episodios evaluables para
el resultado clínico. El éxito clínico y la erradicación micológica se produjeron en
algunos pacientes con aspergilosis documentado, candidiasis, criptococosis y.
El tratamiento de la leishmaniasis visceral
Am B Isome se ha estudiado en pacientes con leishmaniasis visceral que se infectaron
en la cuenca mediterránea con documentada o presunta Leishmania infantum . Los
estudios clínicos no han aportado datos concluyentes con respecto a la eficacia frente
a L. donovani o L. chagasi .
Am B Isome logra altas tasas de aclaramiento aguda parásito en pacientes
inmunocompetentes cuando se administraron dosis totales de 12 a 30 mg / kg. La
mayoría de estos pacientes inmunocompetentes permanecieron libres de recaídas
durante períodos de seguimiento de 6 meses o más. Mientras liquidación aguda
parásito se logró en la mayoría de los pacientes inmunodeprimidos que recibieron
dosis totales de 30 a 40 mg / kg, la mayoría de estos pacientes se observaron a recaer
en los 6 meses siguientes a la finalización de la terapia. De los 21 pacientes
inmunocomprometidos estudiados, 17 estaban coinfectados por el VIH,
aproximadamente la mitad de los pacientes infectados por el VIH tiene SIDA. La
siguiente tabla presenta una comparación de las tasas de eficacia entre los pacientes
inmunocompetentes e inmunocomprometidos infectados en la cuenca del
Mediterráneo que no tenía ningún tratamiento previo o tratamiento a distancia antes
de la leishmaniasis visceral. La eficacia se expresa como tanto la eliminación del
parásito aguda al final de la terapia (EOT) y el éxito como general (aclaramiento sin
recaída) durante el período de seguimiento (F / U) de más de 6 meses para los
pacientes inmunocompetentes e inmunodeficientes:
AmBisome Eficacia en la leishmaniasis visceral
Pacientes inmunocompetentes
Éxito global
Número de pacientes Parásito (%)
Liquidación en (%) En F / T
el EOT
87
86/87 (98,9)
83/86 (96,5)
Los pacientes inmunocomprometidos
Régimen
Dosis total
Parásito (%)
Éxito
Liquidación en global
el EOT
(%) En F
/T
100 mg / día
29 a 38,9 mg / kg 10/10 (100)
2/10 (20)
X 21 días
4 mg / kg / día, días 1-5, 40 mg / kg
8/9 (88,9)
0/7 (0)
18/19 (94,7)
2/17
y 10, 17, 24, 31, 38
TOTALES
(11.8)
Cuando se sigue durante 6 meses o más después del tratamiento, la tasa global de
éxito entre los pacientes inmunocompetentes fue del 96,5% y la tasa general de
éxito entre los pacientes inmunodeprimidos fue del 11,8%, debido a la recaída en la
mayoría de los pacientes. Aunque los informes de casos han sugerido que puede
haber un papel para la terapia a largo plazo para prevenir las recaídas en pacientes con
VIH coinfectados (López-Dupla, et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 657-659), no
hay datos hasta la fecha que documentan la eficacia o la seguridad de los cursos
repetidos de Am B Isome o de terapia de mantenimiento con este fármaco en los
pacientes inmunodeprimidos.
CONTRAINDICACIONES
Am B Isome está contraindicado en aquellos pacientes que han demostrado
hipersensibilidad o han conocido a la anfotericina B desoxicolato o cualesquiera otros
constituyentes del producto a menos que, en opinión del médico, el beneficio del
tratamiento supera el riesgo.
ADVERTENCIAS
Se ha reportado anafilaxia con anfotericina B desoxicolato y otros medicamentos que
contienen B-anfotericina, incluyendo Am B Isome. Si se produce una reacción
anafiláctica grave, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente y el paciente no
debe recibir más inyecciones de Am B Isome.
PRECAUCIONES
General
Al igual que con cualquier producto que contiene anfotericina B-el fármaco debe ser
administrado por personal con formación médica. Durante el periodo inicial de
tratamiento, los pacientes deben estar bajo estrecha observación clínica. Am B Isome
ha demostrado ser significativamente menos tóxica que la anfotericina B
desoxicolato, sin embargo, todavía se pueden producir eventos adversos.
Pruebas de laboratorio
El manejo del paciente debe incluir una evaluación analítica de la función renal,
hepática y hematopoyética y electrolitos séricos (especialmente magnesio y potasio).
Drug-laboratorio Interacciones: fosfato sérico falsa elevación
Falsas elevaciones de fosfato sérico pueden ocurrir cuando las muestras de los
pacientes que recibieron Am B Isome se analizaron mediante el ensayo PHOSm (por
ejemplo, se utiliza en analizadores Beckman Coulter Synchron LX20 como el). Este
ensayo ha sido diseñado para la determinación cuantitativa de fósforo inorgánico en
muestras de suero humano, plasma u orina.
Interacciones medicamentosas
No hay estudios clínicos formales sobre interacciones de fármacos se han llevado a
cabo con Am B Isome. Sin embargo, las siguientes drogas se sabe que interactúan con
anfotericina B y puede interactuar con Am B Isome:
Agentes Antineoplásicos
El uso concurrente de agentes antineoplásicos puede aumentar el potencial de
toxicidad renal, broncospasmo e hipotensión. Agentes antineoplásicos deben
administrarse concomitantemente con precaución.
Los corticosteroides y corticotropina (ACTH)
El uso concurrente de corticosteroides y ACTH puede potenciar la hipopotasemia que
podría predisponer al paciente a una disfunción cardiaca. Si se utiliza de forma
concomitante, los electrolitos séricos y la función cardíaca deben ser estrechamente
monitorizados.
Digitalis Glycosides
El uso concomitante puede inducir hipopotasemia y puede potenciar la toxicidad
digitálica. Cuando se administra de forma concomitante, los niveles séricos de potasio
deben vigilarse estrechamente.
La flucitosina
El uso concomitante de flucitosina puede aumentar la toxicidad de flucitosina
posiblemente por el aumento de su captación celular y / o alterar su excreción renal.
Los azoles (por ejemplo, ketoconazol, miconazol, clotrimazol, el fluconazol, etc)
In vitro e in vivo de los estudios en animales de que la combinación de anfotericina B e
imidazoles sugieren que imidazoles pueden inducir resistencia a los hongos a la
anfotericina B. La terapia de combinación debe administrarse con precaución,
especialmente en pacientes inmunocomprometidos.
Transfusiones de leucocitos
Toxicidad pulmonar aguda ha sido reportada en pacientes que
simultáneamente la anfotericina B y leucocitos transfusiones intravenosas.
reciben
Otros medicamentos nefrotóxicos
El uso concurrente de anfotericina B y otros medicamentos nefrotóxicos puede
aumentar el potencial de toxicidad renal inducida por fármacos. El seguimiento
intensivo de la función renal se recomienda en pacientes que requieren una
combinación de medicamentos nefrotóxicos.
Relajantes del músculo esquelético
Hipopotasemia inducida por anfotericina B puede aumentar el efecto de los relajantes
musculares curariforme (p.ej. tubocurarina) debido a la hipopotasemia. Cuando se
administra de forma concomitante, los niveles séricos de potasio deben vigilarse
estrechamente.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No hay estudios a largo plazo en animales se han realizado para evaluar el potencial
carcinogénico de Am B Isome. Am B Isome no ha sido probado para determinar su
potencial mutagénico. Un segmento I estudio de reproducción en ratas encontró un
ciclo estral anormal (diestro prolongada) y disminuyó el número de cuerpos lúteos en
los grupos de dosis alta (10 y 15 mg / kg, dosis equivalentes a dosis humanas de 1,6 y
2,4 mg / kg basados en el cuerpo consideraciones área de superficie). Am B Isome no
afectó la fertilidad o el día de la cópula. No hubo efectos sobre la función reproductora
masculina.
Embarazo categoría B
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de Am B Isome en mujeres
embarazadas. Las infecciones fúngicas sistémicas han sido tratados con éxito en
mujeres embarazadas con anfotericina B desoxicolato, pero el número de casos
reportados ha sido pequeña.
Segmento II de los estudios realizados en ratas y conejos no han llegado a la
conclusión de que Am B Isome tenía ningún potencial teratogénico en estas
especies. En ratas, la dosis no tóxica materna de Am B se estimó Isome a ser de 5 mg /
kg (equivalente a 0,16 a 0,8 veces el rango clínica recomendada en humanos de dosis
de 1 a 5 mg / kg) y en conejos, 3 mg / kg (equivalente a 0,2 a 1 veces el rango de dosis
clínica recomendada en humanos), basado en la corrección de área de superficie
corporal. Los conejos que recibieron las dosis más altas, (equivalente a 0,5 a 2 veces la
dosis recomendada en humanos) de Am B Isome experimentaron una tasa de abortos
espontáneos más alto que hicieron los grupos de control. Am B Isome sólo debe
utilizarse durante el embarazo si los posibles beneficios que se derivan superan a los
riesgos potenciales involucrados.
Madres lactantes
Muchos fármacos se excretan en la leche humana. Sin embargo, no se sabe si
Am B Isome se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones
adversas graves en los lactantes alimentados con leche materna, se debe decidir si se
suspende la lactancia o si se debe suspender el fármaco, teniendo en cuenta la
importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
Los pacientes pediátricos, la edad de 1 mes a 16 años, con sospecha de infección por
hongos (tratamiento empírico), confirmaron las infecciones sistémicas por hongos o
con leishmaniasis visceral han sido tratados con éxito con AmB Isome. En los estudios
que incluyeron a 302 pacientes pediátricos administrados Am B Isome, no había
pruebas de ninguna diferencia en la eficacia o la seguridad de Am B Isome
comparación con los adultos. Dado que los pacientes pediátricos han recibido
Am B Isome a dosis comparables a las utilizadas en adultos sobre la base del peso
corporal por kilogramo, no se requiere ajuste de dosis en esta población. La seguridad
y eficacia en pacientes pediátricos menores de un mes no se han establecido
(Ver DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS - Terapia empírica en pacientes
neutropénicos febriles y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ).
Los pacientes de edad avanzada
La experiencia con Am B Isome en los ancianos (65 años o más) comprendía 72
pacientes. No ha sido necesario alterar la dosis de Am B Isome para esta población. Al
igual que con la mayoría de los otros fármacos, los pacientes de edad avanzada que
reciben Am B Isome deben ser monitorizados cuidadosamente.
REACCIONES ADVERSAS
Los siguientes eventos adversos se basan en la experiencia de 592 pacientes adultos
(295 tratados con Am B Isome y 297 tratados con anfotericina B desoxicolato) y 95
pacientes pediátricos (48 tratados con Am B Isome y 47 tratados con anfotericina B
desoxicolato) en el Estudio 94 -0-002, un estudio aleatorizado, doble ciego,
multicéntrico en pacientes neutropénicos febriles,. Am B Isome y anfotericina B se
infundieron más de dos horas.
La incidencia de eventos adversos comunes (incidencia de 10% o mayor) que ocurren
con Am B Isome comparación con anfotericina B desoxicolato, independientemente
de su relación con el fármaco del estudio, se muestra en la siguiente tabla:
Estudio
empírico
frecuentes
Terapia
94-0-002
Reacciones
adversas
Eventos Adversos por Sistema Corporal AmBisome La anfotericina B
n = 343
n = 344
%
%
Dolor abdominal
19.8
21.8
Astenia
13.1
10.8
El dolor de espalda
Transfusión de sangre reaccionar.
12
18.4
7.3
18.6
Escalofríos
Infección
47.5
11.1
75.9
9.3
Dolor
14
12.8
Septicemia
14
11.3
Dolor de pecho
Hipertensión
12
7.9
11.6
16.3
Hipotensión
14.3
21.5
Taquicardia
13.4
20.9
Diarrea
30.3
27.3
La hemorragia gastrointestinal
9.9
11.3
Náusea
39.7
38.7
Vómitos
31.8
43.9
La fosfatasa alcalina aumentó
22.2
19.2
ALT (SGPT) aumentó
AST (SGOT) mayor
14.6
12.8
14
12.8
Bilirrubinemia
18.1
19.2
BUN aumentado
La creatinina aumentó
21
22.4
31.1
42.2
Edema
La hiperglucemia
14.3
23
14.8
27.9
La hipernatremia
4.1
11
Hipervolemia
La hipocalcemia
12.2
18.4
15.4
20.9
La hipopotasemia
La hipomagnesemia
42.9
20.4
50.6
25.6
Organismo en general
Sistema Cardiovascular
Sistema digestivo
Trastornos Metabólicos y Nutricionales
Edema periférico
14.6
17.2
Ansiedad
13.7
11
Confusión
Dolor de cabeza
11.4
19.8
13.4
20.9
Insomnio
17.2
14.2
Aumento de la tos
17.8
21.8
La disnea
Epistaxis
23
14.9
29.1
20.1
Hipoxia
Trastorno pulmonar
7.6
17.8
14.8
17.4
El derrame pleural
12.5
9.6
Rinitis
11.1
11
Prurito
10.8
10.2
Erupción
24.8
24.4
Sudación
7
10.8
14
14
Sistema nervioso
Sistema respiratorio
Piel y anexos
Sistema Urogenital
Hematuria
Am B Isome fue bien tolerado. Am B Isome tenía una menor incidencia de escalofríos,
hipertensión, hipotensión, taquicardia, hipoxia, hipokalemia, y diversos eventos
relacionados con la disminución de la función renal en comparación con anfotericina B
desoxicolato.
En los pacientes pediátricos (de 16 años de edad o menos) en este estudio doble
ciego, Am B Isome comparación con anfotericina B desoxicolato tenían una menor
incidencia de hipopotasemia (37% versus 55%), escalofríos (29% versus 68%),
vómitos (27% versus 55%) y la hipertensión (10% versus 21%). Tendencias
similares, aunque con una incidencia algo menor, se observaron en abierto,
aleatorizado Estudio 104-14 involucrando 205 pacientes pediátricos con neutropenia
febril (141 tratados con Am B Isome y 64 tratados con anfotericina B
desoxicolato). Los pacientes pediátricos parecen tener una mayor tolerancia de las
personas mayores por los efectos nefrotóxicos de la anfotericina B desoxicolato.
Los siguientes eventos adversos se basan en la experiencia de 244 pacientes (202
adultos y 42 pacientes pediátricos) de los cuales 85 pacientes fueron tratados con
Am B Isome 3 mg / kg, 81 pacientes fueron tratados con Am BIsome 5 mg / kg y 78
pacientes tratado con anfotericina B complejo lipídico 5 mg / kg en Estudio 97-0-034,
un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico en febril, pacientes
neutropénicos. Am B Isome y anfotericina B complejo lipídico se infundieron más de
dos horas. La incidencia de eventos adversos que ocurren en más del 10% de los
sujetos en uno o ambos brazos, independientemente de la relación con el fármaco del
estudio se resumen en la siguiente tabla:
Estudio empírico Terapia 97-0-034 Reacciones adversas frecuentes
lipídica
Eventos Adversos por Sistema AmBisome AmBisome Complejo
3
mg
/
kg
/
5
mg
/
kg
/
anfotericina
B
Corporal
día
n = 85
día
n = 81
5 mg / kg / día
n = 78
%
%
%
Dolor abdominal
12.9
9.9
11.5
Astenia
Escalofríos / rigidez
8.2
40
6.2
48.1
11.5
89.7
Septicemia
12.9
7.4
11.5
Reacción a transfusión
10.6
8.6
5.1
Dolor de pecho
Hipertensión
8.2
10.6
11.1
19.8
6.4
23.1
Hipotensión
10.6
7.4
19.2
Taquicardia
9.4
18.5
23.1
Diarrea
15.3
17.3
14.1
Náusea
25.9
29.6
37.2
Organismo en general
Sistema Cardiovascular
Sistema digestivo
de
Vómitos
22.4
25.9
30.8
Trastornos Metabólicos y Nutricionales
La fosfatasa alcalina aumentó
7.1
8.6
12.8
Bilirrubinemia
BUN aumentado
16.5
20
11.1
18.5
11.5
28.2
La creatinina aumentó
20
18.5
48.7
Edema
La hiperglucemia
12.9
8.2
12.3
8.6
12.8
14.1
Hipervolemia
La hipocalcemia
8.2
10.6
11.1
4.9
14.1
5.1
La hipopotasemia
37.6
43.2
39.7
15.3
25.9
15.4
hepática 10.6
7.4
11.5
Ansiedad
10.6
7.4
9
Confusión
12.9
8.6
3.8
Dolor de cabeza
9.4
17.3
10.3
La disnea
Epistaxis
17.6
10.6
22.2
8.6
23.1
14.1
Hipoxia
7.1
6.2
20.5
Trastorno pulmonar
14.1
13.6
15.4
23.5
22.2
14.1
La hipomagnesemia
Pruebas
de
función
anormales
Sistema nervioso
Sistema respiratorio
Piel y anexos
Erupción
Los siguientes eventos adversos se basan en la experiencia de 267 pacientes (266
pacientes adultos y 1 paciente pediátrico) de los cuales 86 pacientes fueron tratados
con Am B Isome 3 mg / kg, 94 pacientes fueron tratados con AmB Isome 6 mg / kg y 87
pacientes tratados con anfotericina B desoxicolato 0,7 mg / kg en el Estudio 94-0-013
un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparativo, en el tratamiento de
la meningitis criptocócica en pacientes VIH positivos. La incidencia de eventos
adversos que ocurren en más del 10% de los sujetos en uno o ambos brazos,
independientemente de la relación con el fármaco del estudio se resumen en la
siguiente tabla:
Meningitis criptocócica Estudio Terapia 94-0-013 Reacciones adversas frecuentes
AmBisome
La anfotericina B
Eventos Adversos por Sistema Corporal AmBisome
3 mg / kg / día 6 mg / kg / día 0,7 mg / kg / día
n = 94
n = 86
n = 87
%
%
%
Dolor abdominal
7
7.4
10.3
Infección
12.8
11.7
6.9
Complicación de procedimiento
8.1
9.6
10.3
9.3
10.6
25.3
Anorexia
14
9.6
11.5
Estreñimiento
Diarrea
15.1
10.5
14.9
16
20.7
10.3
Náusea
16.3
21.3
25.3
Vómitos
10.5
21.3
20.7
Anemia
Leucopenia
26.7
15.1
47.9
17
43.7
17.2
La trombocitopenia
5.8
12.8
6.9
Bilirrubinemia
0
8.5
12.6
BUN aumentado
La creatinina aumentó
9.3
18.6
7.4
39.4
10.3
43.7
La hiperglucemia
La hipocalcemia
9.3
12.8
12.8
17
17.2
13.8
La hipopotasemia
La hipomagnesemia
31.4
29.1
51.1
48.9
48.3
40.2
La hiponatremia
11.6
8.5
9.2
Organismo en general
Sistema Cardiovascular
Flebitis
Sistema digestivo
Sistema hemático y linfático
Trastornos Metabólicos y Nutricionales
Pruebas de función hepática anormales
12.8
4.3
9.2
Mareo
7
8.5
10.3
Insomnio
22.1
17
20.7
8.1
2.1
10.3
4.7
11.7
4.6
Sistema nervioso
Sistema respiratorio
Aumento de la tos
Piel y anexos
Erupción
Reacciones relacionadas con la perfusión
En el Estudio 94-0-002, el estudio grande, doble ciego en pacientes neutropénicos
febriles pediátricos y adultos, sin premedicación para evitar la reacción relacionada
con la infusión se administra antes de la primera dosis del fármaco del estudio (día
1). Am B los pacientes tratados con Isome tuvieron una menor incidencia de la fiebre
relacionada con la infusión (17% versus 44%), escalofríos / rigidez (18% versus
54%) y vómitos (6% versus 8%) en el día 1, en comparación con anfotericina B
desoxicolato los pacientes tratados.
La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión en el Día 1 en pacientes
pediátricos y adultos se resume en el siguiente cuadro:
Incidencia del día 1 de infusión relacionados reacciones (IRR) Por Edad del
paciente
Pacientes
Pacientes Adultos
pediátricos (> 16 años)
(≤ 16 años
de edad)
AmBisome
La
AmBisome La
anfotericina
anfotericina
B
B
*
Día 1 aumentó la temperatura corporal por encima de la temperatura tomada dentro de 1
Incidencia del día 1 de infusión relacionados reacciones (IRR) Por Edad del
paciente
Pacientes
Pacientes Adultos
pediátricos (> 16 años)
(≤ 16 años
de edad)
AmBisome
La
AmBisome La
anfotericina
anfotericina
B
B
hora antes de la infusión (temperatura preinfusión) o por encima del valor más bajo de
infusión (sin temperatura preinfusión grabado).
Número total de pacientes 48
47
295
297
22 (47%)
52 (18%)
128 (43%)
22 (47%)
59 (20%)
165 (56%)
Los pacientes con náuseas 4 (8%)
4 (9%)
38 (13%)
31 (10%)
Los pacientes con vómitos 2 (4%)
7 (15%)
19 (6%)
21 (7%)
Los pacientes con otras 10 (21%)
13 (28%)
47 (16%)
69 (23%)
que recibieron al menos
una dosis del fármaco del
estudio
Los
pacientes
con 6 (13%)
fiebre *Aumento ≥ 1,0 o C
Los
pacientes
con 4 (8%)
escalofríos / rigidez
reacciones
Eventos cardiorrespiratorios, a excepción de la vasodilatación (rubor), durante todas
las infusiones de fármacos del estudio fueron más frecuentes en los pacientes
tratados con anfotericina B como se resume en el siguiente cuadro:
Incidencia de Infusión cardiorrespiratorios relacionados Eventos
Evento
AmBisome
n = 343
La anfotericina B
n = 344
Incidencia de Infusión cardiorrespiratorios relacionados Eventos
AmBisome
La anfotericina B
n = 343
n = 344
Hipotensión
12 (3,5%)
28 (8,1%)
Taquicardia
8 (2,3%)
43 (12,5%)
Hipertensión
8 (2,3%)
39 (11,3%)
Vasodilatación
18 (5,2%)
2 (0,6%)
La disnea
16 (4,7%)
25 (7,3%)
La hiperventilación
4 (1,2%)
17 (4,9%)
Hipoxia
1 (0,3%)
22 (6,4%)
Evento
El porcentaje de pacientes que recibieron medicamentos, ya sea para el tratamiento o
prevención de reacciones relacionadas con la perfusión (por ejemplo, acetaminofeno,
difenhidramina, meperidina y hidrocortisona) fue menor en Am B Isome pacientes
tratados en comparación con los pacientes tratados con desoxicolato de anfotericina
B.
En el estudio empírico 97-0-034 terapia, el día 1, en donde no se administró
premedicación, la incidencia global de acontecimientos relacionados con la infusión de
escalofríos / rigidez fue significativamente menor en los pacientes administrados
Am B Isome comparación con anfotericina B complejo lipídico. Fiebre, escalofríos /
rigidez y la hipoxia fueron significativamente más bajos para cada Am B grupo Isome
en comparación con el grupo de anfotericina B complejo lipídico. La infusión de
eventos relacionados con la hipoxia se reportó el 11,5% de los pacientes tratados con
complejos de lípidos de anfotericina B en comparación con el 0% de los pacientes
administrados 3 mg / kg por día Am B Isome y el 1,2% de los pacientes tratados con 5
mg / kg por día Am B Isome .
Incidencia del día 1 de infusión relacionados reacciones (IRR) escalofríos / rigidez
Terapia empírica Estudio 97-0-034
Complejo
lipídico
anfotericina B
AmBisome
de
5 mg / kg / día
3 mg / kg / 5 mg / kg / AMBOS
Número total de pacientes
día
día
85
81
166
78
Los pacientes con escalofríos / 16 (18,8%) 19 (23,5%)
35
62 (79,5%)
rigidez (día 1)
(21,1%)
Los
pacientes
con
otras
reacciones notables:
Fiebre (≥ 1 o C de aumento de 20 (23,5%)
temperatura)
16 (19,8%) 36
(21,7%)
45 (57,7%)
Náusea
9 (10,6%)
7 (8,6%)
16 (9,6%) 9 (11,5%)
Vómitos
5 (5,9%)
5 (6,2%)
10 (6%)
Hipertensión
Taquicardia
4 (4,7%)
2 (2,4%)
7 (8,6%)
8 (9,9%)
11 (6,6%) 12 (15,4%)
10 (6%) 14 (17,9%)
La disnea
4 (4,7%)
8 (9,9%)
12 (7,2%) 8 (10,3%)
Hipoxia
0
1 (1,2%)
1 (<1%)
11 (14,1%)
9 (11,5%)
Día 1 aumentó la temperatura corporal por encima de la temperatura tomada dentro
de 1 hora antes de la infusión (temperatura preinfusión) o por encima del valor más
bajo de infusión (sin temperatura preinfusión grabado).
Los pacientes no se les administró premedicación para prevenir las reacciones
relacionadas con la infusión antes del día 1 del estudio de infusión de medicamentos.
En el Estudio 94-0-013, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego
comparando Am B Isome y anfotericina B desoxicolato como tratamiento inicial de la
meningitis criptocócica, premedicación para evitar que se les permitía reacciones
relacionadas con la perfusión. Am B pacientes tratados Isome tuvieron una menor
incidencia de fiebre, frialdad / rigidez y los eventos adversos respiratorios que se
resumen en la siguiente tabla:
La incidencia de reacciones relacionadas con la infusión de
estudios 94-0-013
Am B Isome 3 Am B Isome 6 La
mg / kg
mg / kg
anfotericina
B
Número total de pacientes que 86
94
87
8 (9%)
24 (28%)
8 (9%)
42 (48%)
recibieron al menos una dosis del
fármaco del estudio
Los pacientes con aumento de la 6 (7%)
fiebre de> 1 º C
Los pacientes con escalofríos / 5 (6%)
rigidez
Los pacientes con náuseas
11 (13%)
13 (14%)
18 (20%)
Los pacientes con vómitos
14 (16%)
13 (14%)
16 (18%)
Eventos adversos respiratorios
0
1 (1%)
8 (9%)
Ha habido algunos informes de enrojecimiento, dolor de espalda con o sin opresión en
el pecho, y el dolor en el pecho asociado con Am B administración Isome; en ocasiones
esto ha sido grave. Cuando se observaron estos síntomas, la reacción se desarrolló
dentro de unos pocos minutos después del inicio de la infusión y desapareció
rápidamente cuando se detuvo la infusión. Los síntomas no ocurren con cada dosis y
por lo general no se repitan en las administraciones subsiguientes cuando se ralentiza
la velocidad de infusión.
La toxicidad y la suspensión de las dosis
En el Estudio 94-0-002, se observó una incidencia significativamente menor de grado
3 o 4 de toxicidad en el Am B grupo Isome en comparación con el grupo de anfotericina
B. Además, casi tres veces más pacientes que recibieron anfotericina B requieren una
reducción de la dosis debido a la toxicidad o la interrupción del fármaco del estudio
debido a una reacción relacionada con la infusión en comparación con las
administradas Am B Isome.
En el estudio de tratamiento empírico 97-0-034, una mayor proporción de pacientes
en el grupo de anfotericina B complejo lipídico descontinuado el medicamento del
estudio debido a un evento adverso que en las Am B grupos Isome.
Eventos adversos menos frecuentes
Los siguientes eventos adversos han sido reportados en el 2% y el 10% de
Am B Isome pacientes tratados que reciben quimioterapia o trasplante de médula
ósea, o ha tenido enfermedad del VIH en seis ensayos clínicos comparativos:
Organismo en general
Abdomen agrandado, reacción alérgica, celulitis, mediada por células reacción
inmunológica, edema facial, enfermedad injerto contra huésped, malestar general,
dolor de cuello, y complicaciones del procedimiento .
Cardiovascular System
Arritmia, fibrilación auricular, bradicardia, paro cardiaco, cardiomegalia, hemorragia,
hipotensión postural, enfermedad valvular cardíaca, enfermedad vascular y
vasodilatación (rubor).
Sistema digestivo
La anorexia, estreñimiento, sequedad de boca / nariz, dispepsia, disfagia, eructos,
incontinencia fecal, flatulencia, hemorroides, goma / hemorragia oral, hematemesis,
daño hepatocelular, hepatomegalia, pruebas de función hepática anormal, íleo,
mucositis, trastorno rectal, estomatitis, estomatitis ulcerativa y enfermedad hepática
veno-oclusiva .
Hematológicas y sistema linfático
La anemia, trastorno de la coagulación, equimosis, sobrecarga de líquidos, petequias,
la protrombina disminuyó, aumentó la protrombina, y trombocitopenia.
Metabólicas y nutricionales Trastornos
Acidosis, amilasa aumentó, hipercloremia, hiperpotasemia, hipermagnesemia,
hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de la
lactato deshidrogenasa, nitrógeno no proteico (NPN) se incrementó, y alcalosis
respiratoria.
Sistema musculoesquelético
Artralgia, dolor de huesos, distonía, mialgia, y rigores.
Sistema nervioso
La agitación, coma, convulsiones, tos, depresión, disestesia, mareos, alucinaciones,
nerviosismo, parestesia, somnolencia, pensamiento anormal, y temblor.
Sistema respiratorio
El asma, atelectasia, hemoptisis, hipo, hiperventilación, síntomas de tipo gripal,
edema pulmonar, faringitis, neumonía, insuficiencia respiratoria, insuficiencia
respiratoria, y la sinusitis.
Piel y apéndices
La alopecia, piel seca, herpes simplex, inflamación en el lugar de inyección, erupción
maculopapular, púrpura, decoloración de la piel, trastornos de la piel, úlceras en la piel,
urticaria y erupción vesículo.
Órganos de los sentidos
La conjuntivitis, sequedad en los ojos, y hemorragia ocular.
Sistema Urogenital
La función renal anormal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal aguda, disuria,
insuficiencia renal, nefropatía tóxica, incontinencia urinaria, y hemorragia vaginal.
Experiencia post-comercialización
Las siguientes reacciones adversas poco frecuentes se han reportado en la vigilancia
posterior a la comercialización, además de los mencionados anteriormente:
angioedema, eritema, urticaria, broncoespasmo, cianosis / hipoventilación, edema
pulmonar, agranulocitosis, cistitis hemorrágica y rabdomiolisis.
Valores de Laboratorio Clínico
El efecto de Am B Isome sobre la función renal y hepática y en los electrolitos séricos
se evaluó a partir de los valores de laboratorio medidos repetidamente en el Estudio
94-0-002. La frecuencia y magnitud de las anomalías de las pruebas hepáticas fueron
similares en las Am B grupos Isome y anfotericina B. La nefrotoxicidad se definió como
el aumento de los valores de creatinina 100% o más respecto a los niveles previos al
tratamiento en pacientes pediátricos, y el aumento de los valores de creatinina 100%
o más respecto a los niveles previos al tratamiento en pacientes adultos siempre que
la concentración pico de creatinina era> 1,2 mg / dl. La hipopotasemia se define como
los niveles de potasio ≤ 2,5 mmol / l en cualquier momento durante el tratamiento.
La incidencia de nefrotoxicidad, significa la concentración máxima de la creatinina
sérica, el cambio medio desde la basal en la creatinina sérica y, la incidencia de
hipopotasemia en el estudio aleatorizado, doble ciego fueron inferiores en el
Am B grupo Isome como se resume en el siguiente cuadro:
Estudie 94-0-002 Evidencia Laboratorio de nefrotoxicidad
AmBisome La
anfotericina B
Número total de pacientes que recibieron al menos 343
344
una dosis del fármaco del estudio
La nefrotoxicidad
64 (18,7%) 116 (33,7%)
Creatinina medias de los picos
1,24 mg / dl 1,52 mg / dl
Estudie 94-0-002 Evidencia Laboratorio de nefrotoxicidad
AmBisome La
anfotericina B
El cambio medio desde el inicio de la creatinina
0,48 mg / dl 0,77 mg / dl
La hipopotasemia
23 (6,7%)
40 (11,6%)
El efecto de Am B Isome (3 mg / kg / día) vs anfotericina B (0,6 mg / kg / día) sobre la
función renal en pacientes adultos que participaron en este estudio se ilustra en la
siguiente figura:
En el estudio de tratamiento empírico 97-0-034, la incidencia de nefrotoxicidad,
medida por el aumento de la creatinina sérica respecto al valor basal fue
significativamente menor en los pacientes administrados Am B Isome (grupos de
dosis individuales y combinados) en comparación con anfotericina B complejo lipídico.
La incidencia de nefrotoxicidad
Terapia empírica Estudio 97-0-034
Complejo
AmBisome
lipídico
de
anfotericina B
5 mg / kg / día
3 mg / kg / 5 mg / kg / AMBOS
día
Número
total
de 85
día
81
166
78
pacientes
Número de nefrotoxicidad
1,5 X valor de creatinina 25 (29,4%) 21 (25,9%) 46
sérica basal
(27,7%)
2X valor de creatinina 12 (14,1%) 12 (14,8%) 24
sérica basal
49 (62,8%)
33 (42,3%)
(14,5%)
El siguiente gráfico muestra las concentraciones promedio de creatinina sérica en el
estudio de uso compasivo y muestra que hay una caída de las concentraciones previas
al tratamiento para todos los pacientes, especialmente aquellos con (más de 1,7 mg /
dl) las concentraciones de creatinina tratamiento previo elevados.
La incidencia de nefrotoxicidad en el Estudio 94-0-013, ensayo comparativo en la
meningitis criptocócica fue menor en las Am B Isome grupos, como se muestra en la
siguiente tabla:
Evidencia Laboratorio de Estudio de nefrotoxicidad 94-0-013
Am B Isome Am B Isome La
3 mg / kg 6 mg / kg anfotericina B
Número
total
de
pacientes
que 86
94
87
recibieron al menos una dosis del
fármaco del estudio
Número de nefrotoxicidad
(%)
1,5 X creatinina sérica basal
30 (35%)
44 (47%)
52 (60%)
2 X basal de creatinina en suero
12 (14%)
20 (21%)
29 (33%)
SOBREDOSIS
La toxicidad de Am B Isome debido a la sobredosis no se ha definido. Dosis diarias
repetidas de hasta 10 mg / kg en pacientes pediátricos y 15 mg / kg en pacientes
adultos se han administrado en ensayos clínicos sin toxicidad relacionada con la dosis
informado.
Administración
Si se produce una sobredosis, la administración cesará inmediatamente. Las medidas
sintomáticas deben instituir. Particular atención debe darse a la vigilancia de la
función renal. La hemodiálisis o diálisis peritoneal no parecen afectar de forma
significativa la eliminación de Am B Isome.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Am B Isome debe administrarse por infusión intravenosa, usando un dispositivo de
infusión controlada, durante un período de aproximadamente 120 minutos.
Un filtro de membrana en línea puede ser utilizada para la infusión intravenosa de
Am B Isome, disponiéndose el diámetro medio de poro del filtro no sea inferior a
1,0 micras .
NOTA: Una línea intravenosa existente debe ser lavada con dextrosa al 5%
antes de la infusión de AmBisome. Si esto no es factible, AmBisome debe ser
administrado a través de una línea distinta.
Tiempo de la infusión se puede reducir a unos 60 minutos en pacientes en los que el
tratamiento es bien tolerado. Si el paciente experimenta molestias durante la
infusión, la duración de la infusión puede ser aumentada.
La dosis inicial recomendada de Am B Isome para cada indicación para pacientes
adultos y pediátricos es el siguiente:
Indicación
Dosis (mg /
kg / día)
La terapia empírica
3
Las infecciones fúngicas sistémicas:
3-5
Aspergilo
Candida
Cryptococcus
La meningitis criptocócica en pacientes infectados por el 6
VIH (verDESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS )
La dosificación y la velocidad de infusión debe ser individualizada a las necesidades de
la paciente específico para garantizar la máxima eficacia y reducir al mínimo las
toxicidades sistémicas o eventos adversos.
Las dosis recomendadas para la leishmaniasis visceral se presentan a continuación:
Leishmaniasis Visceral
Dosis (mg / kg / día)
3 días (1-5) y
Los pacientes inmunocompetentes
3 en los días 14, 21
Los pacientes inmunocomprometidos
4 (días 1-5) y
4 en los días 10, 17, 24, 31, 38
Para los pacientes inmunocompetentes que no logran aclaramiento parasitario
con la dosis recomendada, un curso de repetición del tratamiento puede ser útil.
Para los pacientes inmunodeprimidos que hacen parásitos no claros o que sufren
recaídas, asesoramiento de expertos en relación con el tratamiento adicional se
recomienda. Para obtener información adicional, consulteDESCRIPCIÓN DE LOS
ESTUDIOS CLÍNICOS .
Instrucciones para la reconstitución, filtración y dilución
Lea esta sección detenidamente antes de la reconstitución Comenzando
Am B Isome debe ser reconstituido utilizando agua estéril para inyección, USP (sin un
agente bacteriostático). Viales de Am B Isome que contiene 50 mg de anfotericina B
se preparan como sigue:
Reconstitución
1. Añadir asépticamente 12 ml de agua estéril para inyección, USP a cada Am B Isome
vial para producir una preparación que contiene 4 mg de anfotericina B / ml.
PRECAUCIÓN: NO reconstituir con solución salina o ADD SALINA PARA LA
CONCENTRACIÓN reconstituido, o mezclar con otros fármacos. El uso de
cualquier otra solución que los recomendados, o la presencia de un agente
bacteriostático en la solución, puede causar la precipitación de Am B Isome.
2. Inmediatamente después de la adición de agua, agitar enérgicamente el
vial durante 30 segundos para dispersar completamente el Am B Isome. Am B Isome
forma una suspensión translúcida amarilla. Inspeccione visualmente el vial para
detectar partículas y continuar agitando hasta que esté completamente disperso.
La filtración y dilución
3. Calcular la cantidad de reconstituida (4 mg / ml) Am B Isome ser diluidas.
4. Retirar esta cantidad de reconstituido Am B Isome en una jeringa estéril.
5. Coloque el filtro de 5 micrones, siempre, a la jeringa. Inyectar el contenido de la
jeringa a través del filtro, en la cantidad apropiada de dextrosa al 5%. (Utilice sólo un
filtro por vial del Am B Isome.)
6. Am B Isome debe ser diluido con dextrosa al 5% a una concentración final de 1 a 2
mg / ml antes de la administración. Las concentraciones más bajas (0,2 a 0,5 mg / ml)
pueden ser apropiados para los bebés y niños pequeños para proporcionar un
volumen suficiente para perfusión. DESCARTAR VIALES parcialmente utilizados .
ALMACENAMIENTO DE AmBisome
Los frascos sin abrir de material liofilizado se almacenarán a temperaturas de hasta 25
° C (77 ° F).
El almacenamiento de concentrado reconstituido Producto
El concentrado de producto reconstituido puede conservarse durante un máximo de
24 horas a 2 º -8 º C (36 º -46 º F) después de la reconstitución con agua estéril para
inyección, USP. No lo congele.
El almacenamiento de producto diluido
La inyección de Am B Isome debe comenzar dentro de las 6 horas de la dilución con
dextrosa al 5%.
Al igual que con todos los productos de drogas parenterales, el reconstituido
Am B Isome debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración
antes de su administración, siempre que permitan la solución y el envase. No utilice
material si existe alguna evidencia de precipitación o partículas extrañas. La técnica
aséptica debe ser estrictamente observado en todo el manejo ya que ningún agente
conservante o bacteriostático está presente en Am B Isome o en los materiales
especificados para la reconstitución y dilución.
PRESENTACIONES
Am B Isome inyectable está disponible en cajas de cartón de los viales individuales
(equivalentes a 50 mg de anfotericina B) y en paquetes de diez cartones de los viales
individuales
(NDC 0469-3051-30).
Cada caja contiene un pre-envasados, filtro de 5 micrones estéril desechable.