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Antimicóticos. Grupo #8
 Mecanismo de acción_generalidades.
Excepto por la flucitosina (y tal vez la griseofulvina, que no
se muestra en la imagen), todos los antimicóticos
actualmente disponibles actúan sobre la membrana o la
pared celular de los hongos.
A. Antimicóticos Sistémicos
I.
Anfotericina B
Macrólido poliénico
Streptomyces nodosus
anfótero
producido
por
el
Actividad antimicótica y aplicaciones clínicas
La anfotericina B desoxicolato sigue siendo el fármaco
antimicótico con el espectro de acción más amplio. Tiene
actividad contra:
 Candida albicans
 Cryptococcus neoformans
 Histoplasma capsulatum
 Blastomyces dermatitidis
 Coccidioides immitis
 Aspergillus fumigatus
 Causantes de mucormicosis
Suele usarse como esquema inicial de inducción para
disminuir con rapidez la carga micótica y después se
sustituye por uno de los nuevos fármacos azólicos
Para el tratamiento de las enfermedades micóticas
sistémicas se administra anfoterecina B 0,3 a 1,5 mg/kg
cada 24h como una sola infusión IV durante 2-6 horas
Algunos de los efectos adversos comunes relacionados con
la infusión incluyen fiebre, escalofríos, náuseas, dolor de
cabeza y mialgias.
Las preparaciones de anfotericina B compuestas por
lípidos, incluyendo el complejo lipídico de anfotericina B (5
mg/kg cada 24h IV), la anfotericina B liposomal (3 a 6 mg/kg
cada 24h IV) y la anfotericina B de dispersión coloidal (de 3
a 4 mg/kg cada 24h IV), han disminuido la nefrotoxicidad y
generalmente se han asociado con un menor número de
reacciones relacionadas con la infusión comparado con la
anfotericina B desoxicolato. Múltiplos usos de la
anfotericina B liposomal han sido aprobados por la FDA y
parece ser la formulación lipídica mejor tolerada.
II.
Azoles
Principios generales
Fluconazol
El fluconazol (100 a 800 mg si VO/cada24h si IV) es el
fármaco de elección para muchas infecciones por Candida
localizadas, tales como infecciones del tracto urinario,
candidiasis bucal, candidiasis vaginal (dosis única de 150
mg). También es viable para las infecciones graves por
Candida diseminada (por ejemplo, la candidemia) y el
tratamiento de elección como tratamiento de
consolidación contra la meningitis criptocócica, tras un
curso inicial de 14 días de un producto de anfotericina B, o
como agente de segunda línea para el tratamiento primario
de la meningitis criptocócica (400 a 800 mg cada 24 h VO
durante 8 semanas, seguido de 200 mg VO cada 24 horas a
partir de entonces para el tratamiento de mantenimiento
crónico). Tiene menor interacción con enzimas hepáticas y
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mejor tolerancia gastrointestinal, así como el índice
terapéutico más amplio de los compuestos azólicos.
Itraconazol
Itraconazol (200 a 400 mg q24h PO) se utiliza para micosis
endémicas, como la coccidioidomicosis, histoplasmosis,
blastomicosis, y esporotricosis; alternativo para Aspergillus
y también se utiliza para tratar dermatofitos causales de
onicomicosis de las uñas de los pies (200 mg PO cada 24
horas durante 12 semanas) y las uñas de manos (200 mg
cada 12 horas durante 1 semana PO, con una interrupción
de 3-semanas, y luego un segundo curso de 200 mg cada 12
horas PO durante 1 semana). Las cápsulas se debe tomar
con alimentos, mientras que la formulación líquida se
absorbe mejor con el estómago vacío.
Posaconazol
Posaconazol (200 mg cada 8 horas PO para la profilaxis de
las infecciones fúngicas invasivas; 100 a 400 mg PO q12-24
para la candidiasis orofaríngea, 200 mg PO P6 o 400 mg q12
PO para mucormicosis). Aprobado por la FDA para la
profilaxis de la aspergilosis invasiva y candidiasis en
pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas
con enfermedad de injerto contra huésped o en pacientes
con neoplasias malignas hematológicas que experimentan
neutropenia prolongada de la quimioterapia, así como
candidiasis orofaríngea. También ha demostrado ser útil
para el tratamiento de mucormicosis. Administrar con
comida.
Voriconazol
Voriconazole (400 mg PO /día ó 200 mg IV PO q12h [100 mg
PO cada 12 horas si <40 kg]) tiene actividad contra todas las
especies de Aspergillus, Cándida, Scedosporium
apiospermum, y especies de Fusarium.
Una ventaja de voriconazol es la fácil transición de IV a la
terapia VO debido a su excelente biodisponibilidad. Las
dosis de mantenimiento se reduce en un 50% para los
pacientes con insuficiencia hepática moderada.
La alteración de la visión transitoria es un efecto adverso
frecuente (30%) de voriconazol.
Consideraciones Especiales
Náuseas, diarrea y erupciones son leves efectos
secundarios de los azoles. La hepatitis es rara pero es una
complicación grave. La terapia debe ser monitoreada de
cerca en el contexto de una función hepática
comprometida, y las PFH deben ser controladas
regularmente con el uso crónico.
Importantes inhibidores del metabolismo CYP3A4.
Todos son categoría C de embarazo, excepto Voricozanol
que es D.
III.
Equinocandinas
Tienen actividad contra Cándida y Aspergillus pero no
contra C. neoformans o los fármacos causales de
zigomicosis y mucormicosis
Caspofungina
El acetato de caspofungina (dosis de carga IV 70 mg,
seguido por 50 mg cada 24h IV) tiene actividad fungicida
contra la mayoría de Aspergillus y cándidas, incluyendo
cepas de Cándida resistentes a los azoles.
No tiene actividad destacable contra Cryptococcus,
Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, o especies de
mucor. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la
candidemia, aspergilosis invasiva refractaria, y como
terapia empírica en neutropenia febril.
Micafungina
Micafungina de sodio se utiliza para la candidemia (100-150
mg diarios IV), candidiasis esofágica (150 mg cada 24 h IV),
y como profilaxis contra hongos en los pacientes sometidos
a trasplante de células madre hematopoyéticas (50 mg cada
24 h IV). El espectro de actividad es similar al de la
anidulafungina y la caspofungina.
Algunos pacientes pueden tener elevado las PFH durante el
tratamiento.
Anidulafungina
La anidulafungina tiene aprobación de uso en candidiasis
esofágica e invasora, incluida la candidemia. Para el
tratamiento de candidemia y otras infecciones sistémicas
por Candida (absceso y peritonitis intraabdominal) se utiliza
una dosis de carga 200 mg IV, seguido por 100 mg cada 24
h, durante al menos 14 días después del último hemocultivo
positivo. La candidiasis esofágica se trata con una dosis de
carga de 100 mg, seguida de 50 mg al día, durante 14 días.
No tiene interacciones medicamentosas clínicamente
relevantes. No es necesario ajustar dosis en insuficiencia
renal o hepática.
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IV.
Flucitosina
La dosis es de 25 mg/kg VO cada 6 h en pacientes con
función renal normal. El espectro de actividad de la
flucitosina se restringe a Cryptococcus neoformans, algunos
hongos del género Candida y los mohos dermatiáceos que
causan la cromoblastomicosis. No se usa como fármacos
único por su sinergia demostrada con otros y para evitar la
aparición de resistencia secundaria. El uso clínico actual se
confina al tratamiento combinado, ya sea con anfotericina
B para la meningitis criptocócica o con itraconazol para
cromoblastomicosis.
Efectos adversos: el efecto más frecuente es la supresión
de la médula ósea relacionada con la dosis, causando
anemia, leucopenia y trombocitopenia. Ocurren
alteraciones de las enzimas hepáticas con menos
frecuencia. Como resultado de metabolismo por la flora
intestinal hacia la conversión de
flucitosina a 5fluorouracilo, el cual es un compuesto antineoplásico
tóxico, se puede presentar una forma de enterocolitis
tóxica, que se manifiesta con diarrea con sangre.
Tiene un margen terapéutico estrecho, con aumento de
riesgo de toxicidad a concentraciones mayores del fármaco
y aparición rápida de resistencia antes concentraciones
subterapéuticas.
La concentración máxima debe mantenerse entre 50 y 100
μg/mL. Se debe tener una estrecha monitorización de las
concentraciones séricas y es fundamental realizar ajustes
de dosis en insuficiencia renal. Se deben realizar PFH al
menos una vez a la semana.
A. Antimicóticos Sistémicos
Infecciones Mucocutáneas
I.
Orales
para
Terbinafina
Alilamina sintética, es fungicida ya que inhibe la síntesis de
ergosterol. Es aprobado por la FDA para el tratamiento de
las dermatofitosis, en especial la onicomicosis. Se utiliza la
dosis de 250 mg VO cada 24h, durante 6 semanas para la
onicomicosis en manos y por 12 semanas en pies. No se
utiliza generalmente para infecciones sistémicas.
No debe utilizarse en pacientes con cirrosis hepática o un
aclaramiento de creatinina de <50 ml/min.
II.
Griseofulvina
Fungistático muy insoluble, derivado de Penicillium. Su
único uso es en el tratamiento sistémico de las
dermatofitosis. Se administra en su forma microcristalina a
dosis de 1 g/día. La absorción mejora cuando se administra
con alimentos grasos. No se ha definido el mecanismo de
acción de la griseofulvina a nivel celular, pero se deposita
en la piel de nueva formación donde se une a la queratina y
la protege de nuevas infecciones. Puesto que su acción es
prevenir infecciones de esas nuevas estructuras cutáneas,
la griseofulvina se debe administrar durante 2-6 semanas
para las infecciones de piel y el pelo a fin de permitir la
sustitución de la queratina infectada por estructuras
resistentes. Las infecciones ungueales pueden requerir
tratamiento durante meses para permitir el crecimiento de
la nueva uña protegida y a menudo es seguido por recaídas.
Los efectos adversos suelen incluir un síndrome alérgico
similar a la enfermedad del suero, hepatitis e interacciones
farmacológicas con warfarina y fenobarbital. La
griseofulvina ha sido sustituida en gran parte por nuevos
medicamentos antimicóticos, como el itraconazol y la
terbinafina
B. Tratamiento Antimicótico Tópico
I.
Nistatina
Macrólido poliénico. Es muy tóxico para su administración
parenteral, por lo que se usa solo por vía tópica. Está
disponible en cremas, ungüentos, supositorios y otras. Es
activa contra casi todas las levaduras del género Candida y
se utiliza con mayor frecuencia para la supresión de
infecciones locales Algunas indicaciones comunes incluyen
el algodoncillo bucofaríngeo, candidiosis vaginal e
infecciones intertriginosas por Candida.
Para las
infecciones por Candida cutáneas se debe aplicar 2-4
veces/día, en caso de infecciones vaginales se debe insertar
una tableta vaginal al día al acostarse durante 2 semanas.
II.
Compuestos Azólicos Tópicos
Los dos compuestos azólicos utilizados más a menudo en
forma tópica son clotrimazol y miconazol. Ambos se usan
para la candidiosis vulvovaginal. En forma de crema,
ambos fármacos son útiles para las dermatofitosis,
incluidas la tiña corporal, la del pie y la inguinal. Hay formas
tópicas y en champú de ketoconazol, útiles en el
tratamiento de la dermatitis seborreica y pitiriasis
versicolor.
Alilaminas Tópicas
La terbinafina y la naftifina son alilaminas disponibles como
cremas tópicas. Ambas son eficaces para el tratamiento de
las tiñas crural y corporal.
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