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 Neutropenia febril Enfrentamiento actual “Un Enfoque racional” Dra. Ana María Álvarez Palma Jefa Unidad de Infectología Servicio de Pediatría Hospital San Juan de Dios San@ago-­‐Chile 2014 Importancia del tema •  América La;na: Cada día mayor Nº niños con cáncer •  Sobrevida cáncer infan@l: 70% •  Neutropenia Febril: Problema salud prevalente y una complicación frecuente •  LLA se es@ma 6 episodios de NF en periodo de QT • 
EMERGENCIA INFECTOLÓGICA Causa importante de morbimortalidad en el paciente con cáncer. Responsabilidad de todo el equipo médico que a@ende niños Manejo estándar de NF A inicios de la década del 70 la terapia an@bió@ca empírica precoz resultó en una importante disminución de la mortalidad por infecciones bacterianas especialmente por Gram(-­‐) de 90 a < de 50%. Gentamicina, Carbenicilina. Schimpff S.. N Engl J Med.1971;284:1061–1066. Klastersky J. Curr Ther Res 1971; 13: 174–233 Bodey GP. Cancer. 1978;41:1610–1622. Estudios actuales indican que en más de 40.000 episodios de NF manejados en forma intrahospitalaria la mortalidad es de aproximadamente 9.5% Kuderer NM. Cancer 106:2258-­‐2266, 2006 Años 80-­‐90 Nace la unión europea Cae el muro de Berlín La película ET gana cuatro Oscars Se estrena la serie de TV infan@l “Plaza Sésamo” que hasta el día de hoy persiste. Sally Ride es la primera mujer en viajar al espacio en el transbordador Challenger. Se lanzan en Europa los teléfonos móviles Década 80/90 •  Clínicos reconocen que una gran can@dad de pacientes con NF siguen un curso sin incidentes y podrían no requerir hospitalización prolongada para el tratamiento AB •  Desarrollo de inves@gaciones des@nadas a predecir el curso clínico que seguirán los episodios de NF CATEGORIZACION DE RIESGO ALTO BAJO Factores a incluir en las categorizaciones de riesgo Específicos del paciente: Específicos del tratamiento Específicos del Episodio de NF •  Edad •  Tipo de Cáncer •  Estado de la enfermedad •  Tipo y @empo de QT •  Cuanpa de la fiebre •  Hipotensión •  Mucosi@s •  Hto-­‐Hb •  PCR Enfoque Manejo estándar Manejo actual Paciente con NF Enfoque racional Hospitalización ATB empírico e.v. Enfrentamiento actual de la NF (I) •  Aplicar modelos de predicción de riesgo de IBI –  Manejo ambulatorio en NFBR –  Iden@ficar Infecciones Bacterianas Invasoras –  Aplicar modelos de predicción de sepsis severa •  Diagnos@co e@ológico Incorporación de nuevas herramientas diagnós@cas Biología molecular •  Impacto de las infecciones respiratorias virales en la evolución de estos pacientes •  Diagnós@co microbiológico molecular para avanzar en el diagnós@co de sepsis. Modelos de predicción de riesgo de NF validados en adultos Neutropenia febril de Bajo Riesgo(NFBR) . Talco2 JA. Arch Intern Med 148:2561-­‐2568, 1988 KlasterskyJ. J Clin Oncol. 2000;18:3038–3051 Estudios prospec@vos han demostrado que pacientes categorizados de NFBR. Complicaciones son<de 5% y mortalidad es < a 2% Klastersky J, et al: J Clin Oncol 24:4129-­‐4134, 2006 Kern WV: Risk Clin Infect Dis 42:533-­‐540, 2006 Innes HE et al Br J Cancer 89:43-­‐49, 2003 Uys A,Support Care Cancer 12:555-­‐560, 2004 Regla de Talcoc • 
Talcoc JA, Siegel RD, Finberg R, et al: Risk assessment in cancer pa@ents with fever and neutropenia:A prospec@ve, two-­‐center valida@on of a predic@on rule. J Clin Oncol 10:316-­‐322, 1992 MASCC Scoring System The Mul;na;onal Associa;on for Suppor;ve Care in Cancer Iden;fy Pa;ents With Cancer and Febrile Neutropenia Low Risk of Medical Complica;ons Puntaje máximo: 26; puntaje ≥ 21 indica un bajo riesgo de complicaciones médicas J Clin Oncol 18:3038-­‐3051, 2000 Support Care Cancer12:555-­‐560 2004 Haematologica 91:215-­‐222, 2006 Int J AnMmicrob Agents 30:S51–S59, 2007 (suppl 1) . Eur J Cancer Care (Engl) 16:475-­‐483, 2007 Support Care Cancer 16:841-­‐846,2008 Hong Kong Med J 16:34-­‐37, 2010 Support Care Cancer 19:1625-­‐1635, 2011 Support Care Cancer 19:1151-­‐1158, 2011 Guias IDSA update 2010 Manejo Ambulatorio de NF • 
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Categorización de riesgo según MASCC.
B-­‐I Pacientes de Bajo riesgo= MASCC > 21 ptos B-­‐I – Neutropenia breve duración – No existencia de co-­‐morbilidades
– Clínicamente estables •  Categorización de riesgo indicara: – Tipo de tratamiento an@bió@co empírico a usar ORAL-­‐IV – Lugar de tratamiento ambulatorio u hospitalizado – Duración del tratamiento A-­‐II Pacientes con NFBR ,seleccionados cuidadosamente son candidatos a tratamiento empírico ambulatorio oral/i.v. J Clin Oncol 2013; 31:794-­‐810. •  Categorización de bajo riesgo pacientes de acuerdo a modelos validados •  MASCC score> 21 ptos •  Talcov grupo 4 Si no @ene otros factores de riesgo MANEJO AMBULATORIO SEGURO •  NFBR Manejo Ambulatorio Inicio precoz de tratamiento AB (< 1 hrs del ingreso) ya sea oral o IV con monitorización por lo menos de 4 hrs antes de decidir conducta defini@va •  Tratamiento AB empírico oral validado •  Fluoroquinolona+Amoxicilina/ac clavulanico •  Fluoroquinolona+clindamicina si hay alergia a PNC NO Fluoroquinolona si comenzó fiebre estando con profilaxis. ¿Qué pasa en pediatría? Modelos de categorización de riesgo validados en pacientes pediátricos The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the
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Modelo de predicción de riesgo de Infección bacteriana invasora en niños con cáncer PINDA CHILE Alto Riesgo Bajo riesgo Presencia de dos factores de riesgo cualquiera Presencia de alguno de los siguientes factores como factor único: a)  PCR > 90 b)  Hipotensión c)  Recaída de Leucemia d)  Leucemia no linfoblás@ca Ausencia de factores de riesgo Presencia de alguno de los sgtes factores como factor único a)  < 7 días desde día final de úl@ma quimioterapia b)  Recuento plaquetas < 50.000 Santolaya ME et al. Clin Infect Dis 2002; 35:678-83
Validación prospec;va del modelo de predicción de riesgo IBI (263 episodios) •  Sensibilidad 92% Especificidad 76% •  VPP 82% VPN 90% Diagnós;co de Bajo Riesgo episodios neutropenia febril Santolaya ME et al. Clin Infect Dis 2002; 35:678-83
Diagnós;co y tratamiento de la neutropenia febril en niños con cáncer. Consenso de la Sociedad La@noamericana de Infectología Pediátrica. SLIPE 2010 Autores principales: Hugo Paganini † (ArgenMna), María Elena Santolaya de P. (Chile) Coautores Martha Álvarez (Colombia), Manuel de Jesús Araña Rosaínz (Cuba), Ricardo Arteaga Bonilla (Bolivia), Aníbal Bonilla (Ecuador), Miguela Caniza (E.U.A.), Fabianne Carlesse (Brasil), Pio López L (Colombia), Lourdes Dueñas de Chicas (El Salvador), Tirza de León (Panamá), José Marcó del Pont (ArgenMna), Mario Melgar (Guatemala), Laura Naranjo (Venezuela), Carla Odio (Costa Rica), Mónica Rodríguez (Paraguay), Marcelo Scopinaro (ArgenMna) • 
En los episodios de bajo riesgo, diagnos@co cer@ficado de infección viral y ausencia de criterios de gravedad, se jus@fica suspender el tratamiento an@microbiano (AII) El tratamiento ambulatorio de los niños con NF de bajo riesgo es una alterna;va ú;l y confortable para el paciente, que se prac;cará si la realidad ins;tucional de atención de estos niños es apropiada (A I) • 
J Clin Oncol 2012; 30:4427-­‐4438. Conclusiones –  Adoptar un modelo de categorización de riesgo validado e incorporarlo en el manejo ru@nario del paciente . (1C) –  NFBR considerar manejo ambulatorio o alta precoz si existe infraestructura que asegure cuidadosa monitorización y seguimiento. ( 2B) –  Considerar tratamiento an@bió@co oral si el niño es capaz de tolerar esa vía.
( 2B) Teuffel et al.Ann Oncol.2011,22:2358-­‐65 Ahmed et al.Pediatric Blood Cancer.2007;786-­‐92 Santolaya et al.J.Clinic Oncol;2004;22:3784-­‐89 Manji et al.Support care cancer.2012;20:1135-­‐45 Support Care Cancer 2012;20:1135-­‐45 • 
Outpa;ent and oral an;bio;c management of low-­‐risk febrile neutropenia are effec;ve in children a systema;c review of prospec;ve trials Meta-­‐análisis –  16 arpculos •  8 RCT y 8 prospec@vos noR •  Episodios de NFBR –  1078 manejados en forma ambulatoria –  785 tratados con AB orales • 
Obje@vos –  Evaluar eficacia del tratamiento ambulatorio versus hospitalizados –  Comparar terapia oral versus IV en igual población Manejo ambulatorio y manejo con an;bió;cos orales en niños con NFBR son efec;vos y seguros Manejo de NFBR nuevas modalidades terapéu;cas •  Modalidades: –  Tratamientos abreviados –  Tratamientos secuenciales •  IV/oral •  Hospitalizado/ambulatorio •  Tratamientos secuenciales –  Eficacia similar a modalidad hospitalizado –  Mejor evolución psicosocial –  Menores costos para los pacientes y los servicios de Salud Petrilli et al.Pediatric Inf Dis 1993;12:330-­‐40. Cohen K et al. J Pediatr Hematol 7Oncol 1995;17:325-­‐30 Santolaya et al. Clin Infect Dis 1997;25:92-­‐7 J Clin Oncol 2004;22:3784-­‐9 Mullen et al.Br J Haematol 2001;112:832-­‐7 Lehnbecher et al.InfecMon 2002;30:17-­‐21 Paganini et al Cancer 2000;88:2848-­‐52 2001;91:1563-­‐7 2003;97:1775-­‐80 ¿Qué pasa con la calidad de vida? Calidad de vida Explora estrategia de manejo de NF
Adultos Ø  Tratamiento hospitalizado con AB IV Ø  Tratamiento oral en casa posterior a inicio tratamiento EV en hospital Ø  Tratamiento ambulatorio completo IV Ø  Tratamiento completo oral Support Care Cancer 2012;20:2755-­‐64 ü  75% prefieren tratamiento a m b u l a t o r i o , c o n g r a n variabilidad individual de preferencias Niños Br J Cancer.2011;105(5):606-­‐611 Mejor evaluación ü  Hospitalizacion con alta precoz ü  Ambulatorio con tratamiento IV ¿ y los costos? Pediatrics 2011;127;e279 Enfrentamiento actual de la NF (I) •  Aplicar modelos de predicción de riesgo de IBI –  Manejo ambulatorio en NFBR –  Iden;ficar Infecciones Bacterianas Invasoras –  Aplicar modelos de predicción de sepsis severa •  Diagnos@co e@ológico Incorporación de nuevas herramientas diagnós@cas Biología molecular •  Impacto de las infecciones respiratorias virales en la evolución de estos pacientes •  Diagnós@co microbiológico molecular para avanzar en el diagnós@co de sepsis. Neutropenia
Febril
Bajo Riesgo
30%
Alto Riesgo
70%
Sin Sepsis
75%
Sepsis
25%
Fallece
Mortalidad global 2.5% Mortalidad NFAR 6% Mortalidad sepsis 15% No Fallece
Santolaya ME et al.J Clin Oncol 2004;22:3784-­‐8 J Clin Infect Dis 2002;35:678-­‐83 Ped Infect Dis. 2007 Actualmente •  Esfuerzos están dirigidos a buscar modelos de predicción de riesgo de sepsis en niños con cáncer, neutropenia •  Enfrentar estos episodios precozmente y en forma más agresiva –  Ingreso inmediato a UCIP –  U@lización de esquemas AM que cubran agentes R, para posteriormente de -­‐ escalar y Consenso SLIPE 2011 Rev Chil Infect 2011; 28 (Supl 1): 10-­‐38 A I Paganini H.Cancer 2007 Santolaya ME PIDJ 2007 Santolaya ME PIDJ 2013 Enfrentamiento actual de la NF (I) •  Aplicar modelos de predicción de riesgo de IBI –  Manejo ambulatorio en NFBR –  Iden;ficar Infecciones Bacterianas Invasoras –  Aplicar modelos de predicción de sepsis severa •  Diagnós;co e;ológico Incorporación de nuevas herramientas diagnós;cas Biología molecular •  Impacto de las infecciones respiratorias virales en la evolución de estos pacientes •  Diagnós@co microbiológico molecular para avanzar en el diagnós@co de sepsis. Antecedentes Ø  El diagnós@co e@ológico es crí@co para el tratamiento oportuno y adecuado de la NF en niños con cáncer. Ø  Los hemocul@vos son posi@vos en 10-­‐30% de los episodios. Bacterias
Virus?
Bacterias??
Hongos???
Sensibilidad y Especificidad de las técnicas u;lizadas para detección de virus respiratorios Técnica Sensibilidad (%) Especificidad (%) Inmunofluorescencia 70 98 IF + Cul@vo 72 98 Biología Molecular 94 98 J Clin Microbiol 2009;47:2812-­‐817 Detección de virus respiratorios en niños con neutropenia febril (n=508) Diagnós;co e;ológico Episodios de neutropenia febril Torres JP y cols. IDSA 2010, Vancouver, Canadá Detección de virus respiratorios en niños con neutropenia febril Comparación entre virus respiratorios en episodios de NF en niños Presentación y evolución clínica Conclusión •  Las virus respiratorios son los principales agentes detectados en este grupo de pacientes, tanto en NF de alto y bajo riesgo de IBI. •  Pacientes con detección virus respiratorio, sin detección convencional o molecular de infección bacteriana tuvieron evolución favorable •  Los episodios de NF causados por coinfecciones respiratorias virales y coinfecciones virus respiratorio-­‐bacteria no fueron más severas. •  Conocer precozmente la e;ología de las NF ayudaría a op;mizar el manejo de estos pacientes y disminuir el uso de an;bió;cos. Neutropenia Febril Día 1 Evaluación riesgo sepsis e IBI + estudio microbiologico + RPC viral y bacteriana Bajo Riesgo IBI Alto Riesgo IBI An@microbianos VirusResp (+) Bacteria (-­‐) Virus(+) Bacteria (+) VirusResp (-­‐) Bacteria (+) An@microbianos Virus Resp (-­‐) Bacteria (-­‐) D/C ATB Alta Control Ambula-­‐
torio Completar ATB Tratamiento 7-­‐10 d Completar ATB Tratamiento 7-­‐10 d Intervención 1 Día 5 Virus Resp (+) Bacteria (-­‐) Intervención 2 Intervención 3 Virus Resp (+) Bacteria (+) Virus Resp (-­‐) Bacteria (+) Virus Resp (-­‐) Bacteria (-­‐) Aleatorización D/C ATB Observación hospitalizar 7d Día 4 Día 3 Aleatorización Con@nuar ATB Hospitalizar 7 d Con@nuar ATB Evaluación Clínica y Lab Día 4 Desfavorable Favorable Sospecha Infección Fúngica Completar ATB hospitalizado Aleatorización Tto. Precoz RAN, RAM, PCR, Cul@vos, imágenes, GM, RPC fúngica Tto. Empirico Tratamiento an@fúngico Tabla 2. (Intervención 1). Niños con episodios de neutropenia febril de bajo riesgo con infección por un virus respiratorio demostrada, randomizados a recibir o no tratamiento an;microbiano a par;r del día 3 de evolución Caracterís;cas Tipo de Intervención Suspensión Mantención an@microbianos an@microbianos (n = 18) (n = 10 ) Días de hospitalización, mediana (p25 -­‐ 75) 5 6 Días de fiebre, mediana (p25 -­‐ 75) 2 3 Días de an@microbianos, mediana (p25 -­‐ 75) 3 7 18 (100) 10 (100) Infección bacteriana invasora Demostrada 0 0 Probable Posible 0 0 0 0 Reinstalación de an@microbiano, n (%) 0 0 Reingreso hospitalario, n (%) 0 0 Evolución favorable, n (%) Tabla 3. (Intervención 2). Niños con episodios de neutropenia febril de alto riesgo con infección por un virus respiratorio demostrada, randomizados a recibir o no tratamiento an;microbiano a par;r del día 3 de evolución Caracterís;cas Tipo de Intervención Suspensión ATB Con ATB Días de hospitalización, mediana (p25 -­‐ 75) 6 6,5 Días de an@microbianos, mediana ( p25 -­‐ 75) 3 Días de fiebre, mediana (p25 -­‐ 75) Evolución favorable (n ;%) Infección bacteriana invasora Demostrada Probable Posible Reinstalación de an@microbianos, n (%) (n = 40 ) 2 (n =27 ) 2 7 37 (93) 26 (96) 0 1 (4) 0 0 2 (5) 3 (8) 0 Desarrollo de sepsis, n (%) 0 1 (4) Fallece, n (%) 0 0 Ingreso a UCI. N (%) 0 1 (4) Enfrentamiento actual de la NF (II) •  Elección AM empírico inicial –  Conocimiento de la Epidemiología local –  Aplicar categorización de riesgo •  Manejo infecciones fúngicas Empírico versus pre-­‐emp@ve •  Otras terapias Cambio en la epidemiologia de las NF en las úl;mas 2 décadas Causas: • 
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Nuevos tratamientos quimioterápicos Mayor intensidad y duración de la neutropenia Presión de selección por el uso de profilaxis an@microbiana Mayor uso de CVC Mayor uso de procedimientos invasivos Hospitalizaciones prolongadas Castagnola E et al.Expert Opin Emerging Drugs.2013;18:263-­‐278 Hughes W T et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-­‐51 Ramphal R. Clin Infect Dis 2004; 39:S25-­‐S31. Evolución de la Epidemiología •  Década de los 80 predominio de Bacilos Gram (-­‐) • 
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E.Coli Klebsiella pneumoniae Pseudomona aeruginosa •  Décadas posteriores,aumento de cocaceas Gram (+) •  Staphylococcus coagulasa (-­‐) •  Staphylococcus aureus •  Streptococcus grupo viridans •  Actualmente en AL tendencia a: – 
aumento de Gram (+) –  Infecciones polimicrobianas –  Aumento infecciones por agentes R, que se asocian a > mortalidad Marchek O, Lancet 2002; 359:723-­‐5. Santolaya et al.Rev Chil Infect 2005; 22: S79-­‐S111. Ann hematol 2012;91:115-­‐21 Epidemiología episodios NF Solis Y;Alvarez AM
Rev Chil Infect 2012
E;ología bacteriana Episodios NF PINDA 2012-­‐2014 NF=392 episodios Cul@vos(+) en muestras invasoras= 71 (18.2%) NFAR=96% Gram(-­‐)=44.9% Gram(+) = 50.8% Agentes más frecuentes: E.Coli 29.5% Stafilococcus Coag(-­‐) 17 % Stafilococcus aureus 17 % Klebsiella sp
14 % Streptococcus viridans
12.6% Enterococo 4.2% Pseudomona sp 1.4 % otros 8.5% Tratamiento an;microbiano empírico inicial del niño con neutropenia y fiebre. *El tratamiento deberá elegirse en base a las caracterís@cas epidemiológicas del lugar. **Se recomienda agregar vancomicina a los pacientes con: sospecha clínica de infección asociada a CVC, infección de piel y tejidos blandos en áreas donde exista una tasa de S. aureus resistente a meMcilina de la comunidad > al 15%, infección osteo arMcular, infección en los tres úl@mos meses por S. pneumoniae resistente a efalosporinas de 3ª generación, evidencia de sepsis y bacteriemia por cocáceas gramposiMvas, previo a la iden@ficación final y evaluación de suscep@bilidad. ***Opta@vo. Rev Chil Infect 2011; 28 (Supl 1): 10-­‐38 Enfrentamiento actual de la NF (II) •  Elección AM empírico inicial –  Conocimiento de la Epidemiología local –  Aplicar categorización de riesgo •  Manejo infecciones fúngicas Empírico versus pre-­‐emp@ve •  Otras terapias Tratamiento an;fúngico Paciente con NF persistente Empírico: – 
– 
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Pre-­‐emp;ve: con vo AM empírico sin foco clínico microbiología (-­‐) imagenes (-­‐) • 
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Beck-­‐Sague el al.J Infect Dis 1993 Bodey el al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992. Pizzo et al.Am J Med 1982 EORTC-­‐IATCG.Am J Med 1989 –  Síntomas clínicos –  Imágenes –  Biomarcadores Galactomanano 1,3 Beta-­‐D-­‐glucan • 
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Girmenia C et al.J Clin Oncol 2010;28:667-­‐74 Cordonnier C.Clin Infect Dis 2009;48:1042-­‐51 Ambas estrategias no son excluyentes Tabla 4. (Intervención 3). Niños con episodios de neutropenia febril de alto riesgo con mantención de fiebre y neutropenia al día 4 de evolución, randomizados a recibir terapia an;fúngica pre emp;ve versus empírica Caracterís;cas Días de hospitalización, mediana (p25-­‐75) Días de fiebre, mediana (p25 -­‐ 75) Días de an@fúngicos, mediana (p25 -­‐ 75) Evolución favorable (n ;%) Infección fúngica invasora Demostrada Probable Posible Requiere inicio an@fúngico, n (%) Requiere modificación an@fúngico, n (%) Ingreso a UCI, n (%) Fallece, n (%) Tipo de Intervención Pre -­‐ emp@ve Empírico (n = 16 ) (n = 25 ) 22 21 14 10 3 12 14 (88) 22 (88) 2 (13) 2 (8) 1 (6) 3 (12) 0 3 (12) 8 (50) 0 4 (25) 6 (24) 3 (19) 6 (24) 2 (13) 3 (12) NF: otras terapias •  Factores esCmulantes de colonias » 
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Aapro MS.et al Eur j Cancer 2011;47:8-­‐32 SmithTJ et al J Clin Oncol 2006;24:3187-­‐205 Berghmans T et al.Suppotr Care 2002;10:181-­‐8 Mitchell PL et al.J Clin Oncol 1997;15:1163-­‐70 •  Transfusión de Granulocitos »  Strauss RG.Br J Haematol 2012;158:299-­‐303 No hay bases para su indicación No existe recomendación •  GGIV »  Young JH et al.Infect Dis Drug Targets 2011;11:13-­‐10 No hay estudios que demuestren eficacia Falta camino por recorrer •  Debemos es@mular a los diferentes grupos de trabajo regionales, a manejar a los pacientes de una manera uniforme y más racional . ya que…. •  Tenemos en La@no América, bases cienpficas sólidas ,con modelos de predicción de riesgo, validados, tanto para IBI como de sepsis y mortalidad, con buen nivel de evidencia, para u@lizar en el manejo de nuestros pacientes •  El manejo ambulatorio en los pacientes con NFBR, es posible, seguro y eficaz, con diferentes modalidades y con diferentes esquemas an@microbianos •  En NFBR, el diagnós@co cer@ficado de infección viral y ausencia de criterios de gravedad, permi@rá suspender el tratamiento an@microbiano •  Existen publicaciones que muestran la Epidemiología local Sin embargo…. •  Debemos esforzarnos en el uso racional de AM para evitar aumento de cepas R, u@lizando la epidemiología local •  Debemos incorporar a intensivistas en el manejo precoz de niños con factores de riesgo de sepsis y muerte •  U@lizar todas las herramientas disponibles para llegar a un diagnós;co e;ológico no solo viral o bacteriano, sino también de infecciones fúngicas Gracias Dra. Ana María Alvarez Palma Jefa Unidad de Infectologia Servicio de Pediatria Hospital San Juan de Dios San@ago-­‐Chile