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Neutropenia Febril
en Urgencias
Antonio Plata
Servicio Enfermedades Infecciosas
Neutropenia febril: Definición
NEUTROPENIA
Recuento absoluto de neutrófilos < 500/mm3 ó
Recuento de neutrófilos < 1000/mm3 si se
prevé un descenso a < 500 en las siguientes
48 horas
FEBRIL
Una determinación >38,3ºC o ≥2 determinaciones
38ºC en últimas 12 h. sin otra causa que la justifique
(transfusiones…)
Consideraciones Generales
La neutropenia febril es una urgencia médica que requiere siempre
evaluación inmediata
Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que presentan
fiebre tienen una infección oculta o evidente
La progresión de la infección en estos pacientes puede ser muy
rápida, por lo que deben recibir tratamiento antimicrobiano
empírico precoz, incluso en ausencia de datos de infección
El mejor tratamiento es el específico de la etiología de la fiebre
(infecciosa u otra), por lo que se debe perseguir el diagnóstico y
administrar el tratamiento causal
E. Punset. Ca de pulmon
70 años (2007) EPOC
Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de
evolucion sin foco aparente, no otros
sintomas
400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT
Constantes estables
L. Armstrong. Ca germinal
27 años (1998)
Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente
en la historia clínica ni en la exploracion
200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT
Bioquimica Creat 1.9 mg/dl
Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto
K. Minogue. Ca mama
37 años (2005)
Fiebre de 14 horas de evolucion, con
vómitos, diarrea profusa
100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT
Constantes estables
Factores de Riesgo de Infección
Determinantes
del riesgo y la
gravedad de la
infección
DURACION
Prolongada (>7 días)
leucemia aguda,
trasplante progenitores
No prolongada (<7 días)
tumores sólidos, linfoma
INTENSIDAD
MÁXIMO RIESGO
Neutropenia profunda (<100/mm3) y prolongada
Factores de
riesgo de
infección
adicionales
Disrupción de barreras: mucositis por quimio o
radioterapia, catéteres, sondas...
Hiperglucemia
Esteroides, otros inmunosupresores
Esplenectomía real o funcional,
hipogammaglobulinemia...
Factores genéticos
Etiología de la fiebre
10-50% de los pacientes van a tener uno o más episodios de fiebre
asociada a quimioterapia
La mayor parte de ellos (70%) no tendrán infección documentada
Sólo en el 30% se identificará la fuente de infección, generalmente a
través de los hemocultivos.
Espectro de la etiología
Predominio Gram +
Predominio de
60-70
Gram
negativos
Predominio de
80-90
Gram
positivos
Presencia G-
Actualidad
Aparición cada vez
más frecuente de Gresistentes
Evaluación diagnóstica inicial
ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA DETALLADA
Estadio de la enfermedad, tratamientos QT recibidos,
profilaxis utilizadas, tratamientos antibióticos previos e
infecciones (cultivos) previas. DIAS DESDE FIN DE QT
Valoración de la gravedad:constantes (PA, FC, FR, Sat02)
Exploración detallada: cavidad oral, senos, piel, catéter...
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma, GUCI y bioquímica hepática ¿PCR?¿PCT?
Radiografía de tórax
Ecografia abdominal, TAC torax/abdomen si focalidad
Hemocultivo previo a ATB y catéter central si es portador
Cultivo ante sospecha de focalidad
TIEMPO!!!
National Confidential Enquiry into Patient Outcome
and Death. (2008) For Better, for Worse?
NCEPOD, London.
Mayor mortalidad en aquellas neutropenias
febriles que se iniciaba el tratamiento
antibiotico más tarde
National Cancer Chemotherapy Advisory Group.
(2009) Chemotherapy Services in England: Ensuring
Quality and Safety. NCAG, London.
1 HORA (“door-to-needle time”)
80 pacientes
95 Hospitales Reino Unido
626 pacientes
26% menos de 1 hora
Clarke RT. British Journal of
Haematology 2011. 153, 773–779
94% menos de 1 hora (95% antibiotico
antes del resultado del hemograma)
Prevention and management of neutropenic sepsis in
cancer patients: Full needs assessment report (Sept 2012)
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13905/61102/6
1102.pdf
Característica
Severidad de la enfermedad
Multinational Association for
Supportive Care in Cancer (MASCC)
Ausencia de síntomas o leves
Síntomas moderados
Estratificación del riesgo
ALTO RIESGO
Neutropenia severa (<100) que se prevé
dure más de 7 días
Presencia de alguno de los siguientes
problemas médicos
Inestabilidad hemodinámica
Mucositis gastrointestinal que impide la
deglución o produce diarrea severa
Síntomas gastrointestinales (dolor
abdominal, nausea o vómitos o diarrea)
Alteración del estado de conciencia
Infeccion del catéter, especialmente del
trayecto
Nuevo infiltrado pulmonar, hipoxemia o
enfermedad pulmonar subyacente previa
Insuficiencia hepática (Transaminasas x5)
o insuficiencia renal (ClCr<30 ml/mto)
Puntos
5
3
Ausencia de hipotensión
5
EPOC
4
Tumor sólido o ausencia de
infección micótica previa en
hematológico
4
Paciente ambulatorio
3
Ausencia de deshidratación
3
Edad menor de 60 años
2
Score ≥21 predice un riesgo <5% para
complicaciones severas y una muy baja
mortalidad (<1%)
J. Klastersky. J Clin Oncol 2000; 18:3038
Árbol de decisión
NEUTROPENIA + FIEBRE
- Factores de RIESGO
- Foco infeccioso
- Signos de gravedad
- Ya hospitalizado
ALTO RIESGO
Antibióticos IV
Hospitalización
Vázquez L. Enf Inf Microbiol Clin
2005 Dec; 23 Suppl 5:19
Valoración URGENTE
1. Factores de riesgo
2. Episodio infeccioso
- Foco de infección
- Datos gravedad
Riesgo de complicaciones
>30% vs. <5%
No
- Revisión en 24 horas
- Reevaluación a los 3-5 días
- Hemocultivos
- No factores riesgo
- Fiebre sin foco
- Estabilidad clínica
- No hospitalizado
- Puede realizar AVD
BAJO RIESGO
- Nivel cultural aceptable
- Soporte familiar, tlf.
- Tolerancia vía oral
Antibióticos VO
Manejo ambulatorio
(AII)
Elección del tratamiento
Neutropenia Febril BAJO RIESGO
Bajo riesgo de desarrollar complicaciones
Pueden realizar tratamiento antimicrobiano oral (AI)
Posibilidad de seguimiento estrecho (Consulta, Teléfono)
Tto de elección: ciprofloxacino + amoxicilina-a. clavulánico (AI)
Otras posibilidades:
Ciprofloxacino + Clindamicina (BIII)
Moxifloxacino
G. Chamilos. Cancer 2005;103:2629–35
Elección del tratamiento
Antibioterapia empírica
con cefepime,
Imip/meropenem
o PPZ/TZB (AI)
Neutropenia
Febril
ALTO RIESGO
Añadir otros antimicrobianos (AG, FQ o Vancomicina) si existen complicaciones
(hipotensión, neumonía) o sospecha de resistencia
Vancomicina (u otros frente a G+) sólo en: sospecha de infeccion catéter, piel y
partes blandas, neumonia, inestabilidad hemodinámica….)
Modificaciones en el tratamiento empírico inicial: En paciente con sospecha de
gérmenes resistentes especialmente inestables o con cultivos positivos a
CEFEPIME ± AMINOGLUCOSIDO
→ VANCOMICINA → ANTIFUNGICO
dichos gérmenes
La focalidad de la fiebre
Si hay signos de gravedad
La epidemiología local
ELECCIÓN
DEL
TRATAMIENTO
Las tasas de resistencia locales
La existencia de brotes actuales/recientes
Duración de la neutropenia profunda
Infecciones previas del paciente
La función renal/hepática, interacciones, ef. adversos...
Elección del tratamiento
Neutropenia
Febril ALTO
Casos con diagnóstico
de Neutropenia
FebrilRIESGO
ingresados en planta
(2009, 2010 y 2011)
Grampositivos
Gramnegativos
Anaerobios
Total de ingresos: 2022
Mortalidad: 6 casos (6.2%)
Bacteroides sp.
S. coagulasa (-)
Gérmenes resistentes: 1
Klebsiella sp.
Clostridium sp.
Hemocultivos:
73
S.
aureus
6.6% de los hemocultivos +
16.6%
Pseudomonas
aeruginosa
Fusobacterium sp.
Streptococcus
sp. +:12
Hemocultivos
1.4% de todos los hemocultivos
Propionebacterium sp
S. pneumoniae
Gram negativos (10)
Gram positivos (4)
Anaerobios (1)
4%
Neutropenia febril: 80 E. coli
Staphylococcus sp.
S. pyogenes
E. coli: 5 casos
Enterococcus faecalis
Neumococo
S. Bovis
Streptococcus viridans
BLEE
K. pneumoniae: 2 casosEnterobacterias
S. Mitis
E. cloacae
P. aeruginosa: 3 casos
Enterococcus faecium
Corynebacterium sp.
Leuconostoc sp.
Lactobacillus sp.
Bacillus sp.
Hongos
Sobreinfecciones
Enterobacter
E. faeciumsp.
Stenotrophomonas maltophila Virus
VHS
Elección del tratamiento
Neutropenia Febril ALTO RIESGO
MONOTERAPIA
Betalactámicos con actividad frente a
P. aeruginosa
No diferencias
significativas (respuesta y
mortalidad) entre ambas
en ensayos clínicos (AI)
Cefalosporinas de 3ª o 4ª generación
(ceftazidima, cefepima)
TERAPIA COMBINADA
Piperacilina/tazobactam
Con aminoglucósido:
Betalactámico antipseudomonas
Imipenem/Meropenem
+
aminoglucósido
Con actividad G+:
TERAPIA COMBINADA
Betalactámico antipseudomonas
Infecciones complejas y un foco
+
infeccioso
vancomicina/linezolid/daptomicina
MONOTERAPIA
±
Fiebre sin foco o infecciones no
aminoglucósido
complicadas
Suspender posteriormente:
-Si no crecen gram (+) en hemocultivos a las 72-96 horas o
-Si no existe foco infeccioso típico (mucositis, piel, catéter)
Elección del tratamiento
TRATAMIENTO COMBINADO: Gram positivos
VANCOMICINA
¿Porqué?
LINEZOLID
DAPTOMICINA
Aumento de las infecciones por Gram+ frente a
gram- en los 90, actualmente siguen elevadas
Shock séptico por S. viridans resistente a
penicilina y S. Aureus MR
Estudio randomizados y varios metaanálisis
tratamiento combinado con glucopéptido
vs. monoterapia
Inicial como si la fiebre persiste a las 72 h
No se recomienda EN
GENERAL añadir
glucopéptidos ni al
régimen inicial ni si la
fiebre persiste 48-72
horas
No diferencias en mortalidad, gravedad ni
bacteriemia de brecha
No diferencias en tiempo de defervescencia
Más efectos adversos (nefrotoxicidad )
INDICACIONES (evidencia CIII)
Inestabilidad hemodinámica.
Sospecha clínica de infección relacionada con el catéter.
Colonización conocida por SARM.
Crecimiento en hemocultivos G(+) en espera de antibiograma
QT intensiva con altas dosis de citarabina
Instituciones con alta frecuencia de resistencia a betalactámicos
Elección del tratamiento
TRATAMIENTO COMBINADO: Aminoglucosidos
Permite reducir el espectro del betalactámico
Preservar tasas bajas de resistencia de P. aeruginosa
Amplía el espectro frente a bacterias resistentes
VENTAJAS DEL
TRATAMIENTO
COMBINADO CON
AMINOGLUCOSIDOS
RECOMENDADO
Actividad frente
a enterobacterias productoras de BLEE
• Pacientes con shock séptico (CIII)
Actividad frente a Enterobacter sp.
• Sospecha de gramnegativo resistente (CIII)
P. aeruginosa
• EnSinergia
una solafrente
dosisa (AI)
Recomendado tratamiento combinado en infecciones graves
NO RECOMENDADO
• Añadir AG a un régimen previo si fiebre persistente o bacteriemia (CIII)
• Neumonías (CIII)Podría prevenir desarrollo de resistencias durante el tratamiento
Actividad rápidamente bactericida (neutropenia)
Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad (AI) (suspender en 48-72 h)
INCONVENIENTES
Adaptación a focalidad (Pulmon, Hueso, SNC, abscesos)
Alternativa: quinolonas
Elección del tratamiento
Novahis
clínico
(No focalidad)
NEUTROPENIA FEBRIL
CRITERIOS INGRESO
Cefepime 2 gr/ 8 horas
Meropenem 2g/8h / Cefepime 2 gr/8h
SEPSIS GRAVE O
SHOCK SÉPTICO
SIN FOCALIDAD
+
Vancomicina (1g/12 h)/ Daptomicina (10 mg/kg/24 h)
+/Amikacina (20 mg/kg/24 h)
Elección del tratamiento
Novahis
clínico
Síndrome
(Con focalidad)
Tratamiento inicial
Comentarios
Cefepima+
Vancomicina/Daptomicina
Considerar retirada de catéter
– Infiltrado focal
– Infiltrado bilateral
Cefepima+ Levofloxacino
Cefepima+ Levofloxacino
Añadir cotrimoxazol si no profilaxis
• Focalidad abdominal
Piperacilina-tazobactam
Considerar tratamiento antifúngico
• Focalidad perianal
Piperacilina-tazobactam
Considerar tratamiento quirúrgico
• Catéter
• Neumonía
Antifungicos
RIESGO ENF. FUNGICA
INVASORA
Sólo en pacientes de alto riesgo
tras 4-7 días sin respuesta (fiebre)
a un tratamiento empirico correcto
Neutropenia prolongada
TPH alogénico no emparentado,
con incompatibilidad HLA o con
deplección de linfocitos T
EICH
Neutropénicos en tto con
corticoides (> 1 mg/Kg/día).
Tto con análogos de las purinas
Alteración concomitante de la
inmunidad celular (CD4 < 200/µl).
TRATAMIENTO EMPIRICO (imágenes
no compatibles, galactomanano neg)
Candina o Anfot B o Voriconazol (no
pfx)
TRATAMIENTO ANTICIPADO (TAC
senos o torax, galactomanano +…)
Voriconazol
(si profilaxis previa con azoles:
Candinas o Anfot B)
Varios
Éste tiene una
neutropenia febril
MEDIDAS A TOMAR
REDUCE
Días de neutropenia
Duración de la fiebre
Estancia hospitalaria
INCONVENIENTES
No mejora Supervivencia
Alto precio
Efectos secundarios
NO RECOMENDADO
IDSA
El lavado de manos es el medio más
eficaz para prevenir la trasmisión de
infecciones en el hospital
Las precauciones estándar de barrera
y de aislamiento serán iguales a las de
todos los pacientes
Los trasplantados de médula
alogénicos deben estar en una
habitación individual con filtro HEPA
(A-III)
Las plantas y las flores no deben
estar en las habitaciones de los
neutropenicos (aspergillus y
fusarium)(B III)
E. Punset. Ca de pulmon
MASCC 22 (>21)
70 años (2007) HTA
No factores de riesgo
Amoxic/clav + Ciprof
Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de
evolucion sin foco aparente, no otros
sintomas
400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT
Constantes estables
L. Armstrong. Ca germinal
MASCC 16 (<21)
27 años (1998)
Fiebre de horas de evolucion, no foco
aparente en la historia clínica ni en la
exploracion
Factores de riesgo
200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT
Meropenem/cefepime +
Daptomicina/vancomicina
Bioquimica Creat 1.9 mg/dl
+/- Aminoglucosido
Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto
MASCC 24 (>21)
Factores de riesgo
Cefepime
K. Minogue. Ca mama
37 años (2005)
Fiebre de 14 horas de evolucion, con
vómitos, diarrea profusa y mucositis oral
importante
100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT
Constantes estables
Conclusiones
La neutropenia febril es una URGENCIA MÉDICA donde síntomas y signos
pueden estar atenuados. Debemos empezar antibioterapia empírica lo antes
posible pero antes ¡¡¡HEMOCULTIVOS!!!
Debemos valorar el riesgo del enfermo (MASCC o IDSA) para decidir si ingreso
o domicilio
NO ADICIONAR tratamientos si persiste febril. Debemos diseñar el tratamiento
desde el principio según según las características y gravedad del paciente,
existencia de foco y características de la ecología local y del paciente
Inicialmente iniciaremos con:
Sin foco: Cefepime
Sepsis grave o Shock Séptico sin foco: Cefepime + Vancomicina/Daptomic.
Alérgicos a Penicilina: Aztreonam + Ciprofloxacino o Tigeciclina + Aminogluc.
Si factores para gérmenes BLEE: Meropenem por Cefepime. Si posible
infección catéter o colonización por SAMR: añadir Vancomicina/Daptomicina
No precisan aislamiento ni métodos de barrera especiales
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 May;32(5):679-89. doi: 10.1007/s10096-012-1794-4. Epub
2012 Dec 28.
Immediate versus deferred empirical antifungal (IDEA) therapy in high-risk patients
with febrile neutropenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter
study.
Maschmeyer G1, Heinz WJ, Hertenstein B, Horst HA, Requadt C, Wagner T, Cornely OA, Löffler
J, Ruhnke M; IDEA study investigators.
Collaborators (25)
Author information
Abstract
Empirical antifungal therapy is widely used in high-risk neutropenic hematology patients with fever
persisting for more than 4 days. This clinical trial assessed whether immediate empirical therapy
with voriconazole could lower the rates of invasive fungal infections (IFIs) compared with this
approach. In a double-blind, placebo-controlled, multicenter study, patients with acute leukemia
undergoing chemotherapy or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients
were randomized to broad-spectrum antibacterial therapy plus voriconazole (immediate) or
placebo (deferred) after the onset of neutropenic fever. If fever persisted for 96 h, patients were
switched to open-label intravenous voriconazole; oral treatment was permitted after 96 h. The
primary endpoint was the rate of proven/probable IFIs between Days 2 and 28 after fever onset in
the modified intent-to-treat (mITT) complete-case population. One hundred and forty-seven
patients were randomized to immediate (n = 81) or deferred (n = 66) voriconazole. In the mITT
population, six patients in the immediate group and nine in the deferred group developed
proven/probable IFI between Days 2 and 28 (p = 0.258). The safety profiles were similar in both
groups. While immediate empirical therapy with voriconazole appears to be safe
in febrileneutropenic high-risk patients, it was not associated with a significant reduction in IFIs
compared with therapy deferred for 96 h after fever onset.