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Vol. 37 Mayo 2013
sobre inmunoterapia con alérgenos (ITA)
Pensando
globalmente
y actuando
localmente durante
los últimos 50 años

informe clínico
Una técnica innovadora en la investigación
de la alergia: La cámara de exposición alergénica

Informe científico
¿Qué impacto tiene la seroepidemiología de los
pacientes sensibilizados a los ácaros del polvo
doméstico a la hora de elegir productos de ITA?
Editorial
50 años colaborando con alergólogos de todo el mundo
La enfermedad alérgica es una de las áreas más difíciles de
la medicina moderna, ya que personifica la compleja interacción
entre los factores genéticos y ambientales. A pesar de nuestros
continuos progresos en la comprensión de los mecanismos de
acción del sistema inmunitario y de disponer de un gran volumen
de datos epidemiológicos, es el alergólogo quien finalmente
se enfrenta (ante el paciente) a la expresión fenotípica de una
compleja cadena de eventos que se pueden haber iniciado décadas
antes. Aunque algunos de los síntomas de las enfermedades
alérgicas respiratorias pueden parecer muy fáciles de definir y de
puntuar, el parámetro clave es la heterogeneidad entre individuos
e intrínseca a cada individuo. Para decidir un tratamiento,
el alergólogo tiene que construir la historia de la enfermedad
del paciente y posteriormente aplicar sus conocimientos de los
alérgenos locales, las condiciones climáticas y los hábitos diarios.
No obstante, la experiencia y los conocimientos locales del
alergólogo se sustentan en los progresos mundiales realizados en
materia de investigación de la enfermedad alérgica. Por ejemplo, el
uso de una cámara de exposición al alérgeno permite actualmente
a los investigadores eliminar una serie de fuentes de variabilidad
y observar mejor la eficacia de la inmunoterapia con alérgenos1.
En el grupo de trabajo Alergias y Enfermedades Alérgicas: Trabas
al tratamiento reunido en Davos (Suiza) en julio de 20122,
los participantes destacaron la necesidad del enfoque integrado
para comprender fenotipos complejos. El grupo de trabajo destacó
la necesidad de (i) comprender mejor las interacciones entre
los microbios, los contaminantes y el sistema inmunitario, (ii)
subcatalogar mejor las enfermedades alérgicas e (iii) interactuar
más con los grupos de pacientes, los médicos de atención primaria
y los responsables políticos.
Después de colaborar durante 50 años con alergólogos en más
de 50 países, en Stallergenes estamos convencidos de que
la combinación entre productos modernos de inmunoterapia con
alérgenos y “habilidades detectivescas” de los alergólogos ayudará
a dar respuesta a las necesidades específicas de nuestros
pacientes.
Olivier de Beaumont MD.
Director Corporativo de Asuntos Médicos, Stallergenes S.A.
1 Devillier P. et al. The allergen challenge chamber: a valuable tool for optimizing
the clinical development of pollen immunotherapy. Allergy 2011;66:163-9
2 Ring J et al. Davos declaration: allergy as a global problem. Allergy 2012;67:141-3
Índice
Hechos relevantes
4
Escuchemos y aprendamos de los alergólogos
Dra. M. Grosclaude, Dra. K. Pavlova, Profesor E. Pastorello
Informe científico
¿Qué impacto tiene la seroepidemiología
de los pacientes sensibilizados a los ácaros
del polvo doméstico a la hora de elegir
productos de ITA?
Dr.Thierry Batard
7
Acerca del paciente
Alergia a los ácaros: Limitaciones en el diagnóstico
y tratamiento
C. Rolland, Profesor E. Valovirta
10
Informe clínico
12
Una técnica innovadora en la investigación de la alergia:
La cámara de exposición alergénica
Profesor P. Devillier
¿Qué estrategias de tratamiento son mejores para los pacientes polisensibilizados?
Dr. M. Calderon, Dra. Linda Cox
14
Foro
Australia: Un nuevo enfoque hacia a los pacientes
polisensibilizados
Profesor S. Van Nunen
16
Revista de prensa
18
Departamento de Comunicación de Stallergenes
Directora de la publicación: Cécile Hilaire.
Redactora jefe: Lise Lemonnier.
Redactora jefe adjunta: Kirsten Vangsgaard.
Comité de redacción: Olivier de Beaumont, Marie David,
Philippe Moingeon, Tarik Yalaoui, Nadia Bouaffi.
Realización: Biotech Communication, Dr David Fraser
Diseño: Signature s. r. o.
Fotos: Istockphoto (p. 4, 7, 9, 10, 13, 14, 19), Fotolia (p. 6, 16, 17),
Stallergenes (p. 12, 15, 18)
Editor: Stallergenes, 6 rue Alexis de Tocqueville - 92183 Antony Cedex, France.
ISSN: 1952-9147 - Printing: 16,500 copies (distribution in 8 languages).
Imprenta: bis‘Art - Servon.
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autorización previa y por escrito de STALLERGENES, constituyendo en caso contrario el incumplimiento de los artículos L335-2 y siguientes del Código de Propiedad Intelectual.
Hechos relevantes
Escuchemos y aprendamos
de los alergólogos
Expressions entrevistó recientemente a médicos de tres países diferentes para preguntarles
sobre su práctica clínica actual y su uso de la inmunoterapia con alérgenos (ITA).
Entrevistamos al Profesor Elide Pastorello del Ospedale Niguarda (Milán, Italia), a la Dra. Ksenia
Pavlova del Instituto Ruso de Inmunología y Alergología (Moscú) y a la Dra. Martine Grosclaude,
que actualmente trabaja en el Centro Claude Bernard (Guilherand-Granges, Francia) después
de trabajar 25 años en el Hospital Universitario Lyon Sud.
Martine Grosclaude: Tengo que estar
segura de que un producto de ITA es
seguro y eficaz. Mi experiencia clínica
me demuestra que la ITA tiene un efecto
modificador de la enfermedad: reduce,
por ejemplo, la hiperreactividad bronquial
y el uso de medicación de rescate en
los niños que trato. También me resulta
útil disponer de información actualizada
sobre el mecanismo celular de la ITSL
comparado con la ITSC. Por ejemplo,
me interesa saber que las mucosas
sublingual y bucal tienen características
que favorecen la tolerancia inmunológica,
como un bajo número de mastocitos y
eosinófilos y un alto número de células
presentadoras de antígeno con un
fenotipo tolerogénico. Por supuesto, la
ITSC también es eficaz, pero siempre
comporta el riesgo de las reacciones
adversas sistémicas.
De hecho, participé en la Fase II del
famoso estudio de Clavel et al., uno
de los primeros estudios clínicos de
formulaciones modernas de ITSL en
gotas. Enseguida me di cuenta de que
se trataba de algo innovador y valioso,
y estaba segura de que influiría en mi
práctica clínica. Comparado con la
ITSC, las gotas eran aceptadas mucho
más fácilmente por los pacientes –
especialmente por los niños. Según mi
experiencia, los pacientes suelen preferir
la comodidad de la ITSL a las molestias
de la ITSC.
Expressions: ¿Puede describir
una situación clínica en la que la
información o la asistencia prestada
por una compañía biofarmacéutica
(por ejemplo, la composición y
naturaleza de sus productos, los
últimos estudios clínicos, etc.) le haya
ayudado a tomar una decisión sobre
el tratamiento antes de iniciar un ciclo
de inmunoterapia con alérgenos (ITA)?
“Según mi experiencia,
los pacientes suelen
preferir la comodidad
de la ITSL a las molestias
de la ITSC”
Martine Grosclaude
4–5
Elide Pastorello: Cuando tengo que
decidir un tratamiento que comporta
el inicio de un ciclo de ITA, en primer
lugar consulto la bibliografía científica
y luego realizo un análisis de riesgobeneficio para cada caso. Antes de tomar
una decisión es útil recopilar datos y
publicaciones sobre los últimos estudios
de un producto específico; en este
sentido, el papel del proveedor de ITA es
fundamental para ayudar a los médicos
en la práctica clínica diaria. A la hora de
elegir un tratamiento también considero
fundamental conocer la composición
de los productos de ITA. Creo que los
estudios clínicos de ITA patrocinados
por las industrias farmacéuticas
deberían abordar temas tan interesantes
como la demostración de eficacia por
subgrupos (por ejemplo, pacientes
polisensibilizados, pacientes alérgicos
con poliposis nasal y pacientes con
síntomas graves).
Martine Grosclaude: Yo miro las pruebas
de los estudios clínicos de un producto
en particular, de una formulación o de un
enfoque terapéutico. Tanto los estudios
impulsados por patrocinadores como los
estudios formulados por un investigador
son interesantes. También me importa
saber qué extractos de alérgenos hay en
una formulación de ITA.
Expressions: ¿Qué información
resulta útil a la hora de elegir entre
inmunoterapia sublingual (ITSL),
inmunoterapia subcutánea (ITSC)
y farmacoterapia? ¿Qué argumento
le convenció para recetar ITSL a un
paciente por primera vez?
Elide Pastorello: Mis decisiones
a la hora de elegir tratamiento están
estandarizadas y se basan tanto en mi
experiencia clínica como en los resultados
científicos. En mi práctica clínica utilizo
productos de ITA de alta calidad.
Concretamente, administro ITSC
a los pacientes con historial de anafilaxia
por veneno de himenópteros e ITSL
(combinada con farmacoterapia) para
tratar todo tipo de alergias respiratorias.
Cuando se utilizan conjuntamente
medicación sintomática e ITA se obtiene
incluso un control más completo de los
síntomas del paciente. En el caso de las
alergias respiratorias, la aparición de una
serie de reacciones anafilácticas graves
en un paciente joven me convenció para
cambiar de la ITSC a la ITSL. A pesar de
usar una dosis muy reducida, el paciente
presentó el mismo tipo de reacción tres
veces seguidas, así que decidí cambiar
y tratar a este paciente con ITSL.
Ksenia Pavlova: Mi elección entre ITSC,
ITSL o farmacoterapia depende del
cuadro clínico de la enfermedad y del
perfil de cada paciente: de si la ITA está
indicada, de si el paciente es un adulto
o un niño y de sus probabilidades de
cumplimiento del tratamiento. Primero
veo al paciente y luego decido un método
de tratamiento adecuado. Una vez fijado
el procedimiento, examino los diversos
productos disponibles. Aunque los datos
clínicos sobre eficacia y seguridad son muy
importantes, la experiencia de la “vida real”
tiene un impacto nada despreciable. Si veo
que la calidad de un producto se mantiene
año tras año, que es eficaz y se tolera bien,
me doy por satisfecha.
la alergia respiratoria. Para los médicos,
la posibilidad de utilizar una especialidad
farmacéutica registrada tranquiliza
respecto a su perfil de seguridad y a su
eficacia demostrada.
Expressions: ¿De qué manera influye
en su práctica clínica la información
que recibe a través de presentaciones
y simposios a nivel nacional y/o
congresos médicos internacionales?
Expressions: ¿Cuál es la principal
expectativa de sus pacientes cuando
comienzan un ciclo de ITA?
Elide Pastorello: El valor de la información
depende de dos factores clave: de que
el estudio presentado sea robusto y de
que el grupo de investigación que lo ha
realizado sea sólido. Sin embargo, para
la práctica clínica me suelo referir a datos
obtenidos directamente de la bibliografía
científica, que me resulta más útil y
creíble.
Martine Grosclaude: Es muy importante
poder interactuar con los investigadores,
los líderes de opinión y los colegas en
congresos nacionales e internacionales.
Para un médico ocupado, es difícil
mantenerse al día en bibliografía
científica. En un congreso, puedo
prestar atención a las últimas novedades,
discutir con los colegas y hacer preguntas
a los presentadores, lo cual me resulta
imposible cuando leo un artículo de una
revista por la noche después de un largo
día de trabajo.
Ksenia Pavlova: La información de los
simposios tiene mucho impacto, plantea
nuevos enfoques e información relevante
que trato de aplicar en mi práctica clínica.
Expressions: ¿Cómo cambia su
práctica clínica la aparición de
nuevos productos autorizados
con un alto nivel de evidencia clínica?
Elide Pastorello: Los productos de
ITA autorizados representan un gran
avance en el campo del tratamiento de
Martine Grosclaude: Ha sido útil ver
las pruebas de los estudios clínicos
sobre la relación entre la dosis (diaria
y acumulada) por un lado, y la eficacia
y la seguridad por el otro. Los resultados
más recientes de los estudios clínicos
plurianual/estacional a largo plazo
muestran un efecto de arrastre de la ITA
una vez finalizado el tratamiento que
respalda su administración durante
3 a 5 años/estaciones.
Martine Grosclaude: Mis pacientes
son muy exigentes: esperan eficacia,
seguridad, comodidad y ¡bastante
reembolso! Si el producto no es seguro o
fácil de tomar, no lo tomarán, y la eficacia
será baja. Y si el coste para el paciente es
un problema, el cumplimiento también
podría serlo.
Elide Pastorello: Las expectativas
de los pacientes se ven influidas
por el médico. Yo destaco todos los
aspectos importantes y positivos
del tratamiento con ITA, como su
eficacia demostrada y su buen
“Aunque los datos clínicos
sobre eficacia y seguridad
son muy importantes,
la experiencia de la “vida
real“ tiene un impacto
nada despreciable.”
Ksenia Pavlova
perfil de seguridad. En algunos
casos de polisensibilización o de
empeoramiento de los síntomas,
como ocurre en el asma, es imposible
responder completamente a las
inquietudes del paciente. Sin embargo,
es importante asegurarles que
se llevará a cabo un tratamiento
encaminado a solucionar el problema.
expressions no37
Informe científico
Hechos relevantes
Ksenia Pavlova: En pocas palabras,
mis pacientes esperan poder vivir una
vida normal. Quieren dejar de tomar
medicamentos sintomáticos, o por
lo menos disminuir las enormes
cantidades que tomaban antes de
iniciar un tratamiento de ITA.
“Los productos de ITA
autorizados representan
un gran avance en
el campo del tratamiento
de la alergia respiratoria.”
Elide Pastorello
Expressions: ¿Cuáles son las principales preguntas que plantean sus
pacientes cuando comienzan un tratamiento de ITA?
Elide Pastorello: La pregunta principal
se refiere al perfil de seguridad del
producto. Mis pacientes quieren conocer
los posibles efectos secundarios de
la ITA y cómo se debe administrar
exactamente el producto.
Ksenia Pavlova: Todos mis pacientes
quieren saber cuánto tiempo tardará
en hacer efecto la ITA. ¿Se sentirán mejor
desde la primera estación después de
iniciar un tratamiento? ¿Durante cuánto
tiempo tendrán que tomarlo? ¿Cuáles
son los posibles efectos adversos?
¿La ITA altera el sistema inmunitario
(especialmente las defensas contra los
virus)? Y, por supuesto, los pacientes
también quieren saber cuánto les va
a costar el tratamiento.
conceptos básicos. También hay muchas
investigaciones interesantes sobre
coadyuvantes, y estudios clínicos que
aportan pruebas que indican que la ITA
reduce los síntomas del asma y ralentiza
el desarrollo de nuevas sensibilizaciones.
Martine Grosclaude: Mis pacientes
siempre plantean muchas preguntas
y por eso les proporciono respuestas
detalladas. Una vez que entienden los
mensajes a “llevarse a casa”, tienden
a comprometerse a fondo. Mi experiencia
es que un alto nivel de compromiso con
la ITSL conlleva un buen cumplimiento.
Por el contrario, muchos de mis
pacientes veían la ITSC como una
molestia que debían padecer. Creo que
esta diferencia de actitud explica por qué
mi número de casos aumentó en un 30%
después de cambiar a la ITSL.
Elide Pastorello: Desafortunadamente,
las instituciones italianas y europeas no
han prestado suficiente atención
e importancia a la ITA y a su capacidad
para actuar sobre el curso natural de
los síntomas de la enfermedad y para
controlar síntomas graves en pacientes
que no responden suficientemente
a la farmacoterapia. Hasta la fecha,
estos conceptos básicos han tenido un
impacto limitado en las directrices y en la
opinión de la comunidad científica, por lo
que se sigue viendo la ITA con una cierta
indiferencia.
Expressions: ¿Cómo le gustaría
que mejorara el nivel de apoyo e
información sobre la ITA a los médicos
en su país?
Martine Grosclaude: Es importante que
siga circulando información reciente
y organizar reuniones nacionales
e internacionales. Las cosas son
siempre más claras en el idioma local.
También espero con interés recibir más
información sobre la investigación de los
mecanismos celulares e inmunológicos
en ITA, como por ejemplo el papel de
los receptores del tipo Toll. A veces la
información biológica es difícil de seguir,
pero es importante comprender los
Ksenia Pavlova: A pesar de que en Rusia
las universidades de medicina dan
cursos de ITA, la concienciación de este
enfoque entre los médicos y sobre todo
entre los pacientes no es suficiente.
Me gustaría que hubiera una fuente
de información sobre la ITA, tal vez una
“línea directa” donde cualquiera pudiera
llamar para hacer preguntas. En cuanto
a los médicos especialistas, necesitamos
más oportunidades de diálogo
y retroalimentación sobre los aspectos
prácticos de la ITA.
¿Qué impacto tiene la seroepidemiología de los pacientes sensibilizados
a los ácaros del polvo doméstico
a la hora de elegir productos de ITA?
Dr.Thierry Batard. Jefe del Departamento de Metodología y caracterización estructural
de Alérgenos, División I+D, Stallergenes SA, Antony, Francia
La inmunoterapia con alérgenos
moderna (ITA) se caracteriza por varios
temas importantes, como la realización
a gran escala de estudios clínicos a doble
ciego controlados con placebo; el uso de
nuevas técnicas de investigación como,
por ejemplo, la cámara de exposición
alergénica que se describe en otra
sección de esta misma edición de
Expressions; la separación molecular,
la espectrometría de masas
y la proteómica en general; y la
fabricación de productos de ITA
estandarizados y registrados como
especialidades farmacéuticas.
Los productos de inmunoterapia con
alérgenos tienen que ser seguros
y eficaces. Ambos parámetros dependen
de la naturaleza y de la composición
del producto final (basado en extractos
alergénicos estandarizados bien
caracterizados procedentes de procesos
reproducibles de fabricación), y de
la medida en que el producto coincida
con los patrones de alergia observada en
los pacientes. El presente artículo ilustra
por qué se ha desarrollado un producto
de ITA moderno para pacientes con
enfermedades respiratorias alérgicas
provocadas por alérgenos de los ácaros
del polvo doméstico.
En primer lugar, un producto de ITA
eficaz debe reflejar el entorno natural
al que están expuestos los pacientes.
Casi toda la investigación y el desarrollo
de productos contra la alergia a los
ácaros se ha realizado con dos especies
de ácaros prominentes en el ámbito
doméstico de Europa y Norteamérica:
Dermatophagoides pteronyssinus (Dpte)
6–7
2.4%
94.5%
3.1%
Figura 1
Resultados de los estudios ImmunoCAP sobre los
anticuerpos IgE frente a los alérgenos Der p 1 y Der f
1 obtenidos a partir de un estudio seroepidemiológico
realizado en 7 países con pacientes alérgicos a los
ácaros del polvo doméstico. Los valores se refieren a los
porcentajes de individuos con anticuerpos IgE frente al
(a los) alérgeno(s) en cuestión6.
y Dermatophagoides farinae (Dfar).
Aunque existen algunas situaciones
extremas (como la ausencia casi total
de Dfar registrada en los hogares del
Reino Unido y los bajos niveles de Dpte
registrados en las regiones alpinas de
Europa)1,2, la mayoría de los hogares en
Europa, América del Norte y las regiones
de Asia y el Pacífico tienen Dpte y Dfar aunque las proporciones relativas de las
dos especies varían de un lugar a otro.
En segundo lugar, un producto de ITA
eficaz debe contener toda la gama de
alérgenos y los epítopos a los que el
paciente está sensibilizado. El resultado
de las pruebas cutáneas y/o de los
estudios específicos de inmunoglobulina
E en sangre3,4,5 muestran que la
gran mayoría de los pacientes están
sensibilizados a alérgenos Dpte y Dfar.
Por ejemplo, Baron-Bodo et al.6 utilizaron
estudios ImmunoCAP para mostrar
que hasta el 94,5% de los pacientes
expressions no37
Un producto de ITA eficaz
debe reflejar el entorno
natural al que está
expuesto el paciente.
4
10
μg/mg (Der p 1 y Der p 2)
3
8
2
6
4
1
Der p 21
Der p 14
*
las materias primas y los productos
acabados de la ITA moderna están
ampliamente caracterizados mediante
técnicas proteómicas (como HPLC-MS
y electroforesis bidimensional en gel)
y estudios inmunológicos/Allergome
(como los immunodot-blots y estudios
de proliferación de linfocitos T).
Del mismo modo, los productos finales
solo se liberan después de verificar
la actividad alergénica apropiada,
el contenido de alérgeno principal
y el perfil electroforético.
En resumidas cuentas, como resultado
de lo anterior, se puede deducir que las
alergias respiratorias inducidas por los
ácaros del polvo doméstico se deben
tratar con un producto que contenga
una amplia gama de mezclas definidas y
caracterizadas de alérgenos Dpte y Dfar.
1 Colloff, MJ. 2009. Dust mites. CSIRO Publishing
and Springer Science, Dordrecht, The Netherlands.
583 pp. ISBN 978-9-481-2223-3.
2 Thomas WR. Geography of house dust mite
allergens. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2010; 28:
211-224.
3 Biliotti G et al. Mites and house dust allergy.
Clin. Allergy 1972; 2: 109-113.
4 Moxnes A et al. A new, purified Dermatophagoides
farinae allergen preparation. Evaluation with SPT
and RAST techniques. Allergy 1984; 39: 339-349.
5 Boner AL et al. Skin and serum reactivity to
some storage mites in children sensitive to
Dermatophagoides pteronyssinus. Ann. Allergy
1989; 63: 82-84.
6 Baron-Bodo V et al. Absence of IgE
neosensitization in house dust mite allergic
patients following sublingual immunotherapy. Clin.
Exp. Allergy 2012; 42: 1510-1518.
7 Pittner G et al. Component-resolved diagnosis
of house-dust mite allergy with purified natural
and recombinant mite allergens. Clin. Exp. Allergy
2004; 34: 597-603.
8 Chruszcz M et al. J. Mol. Biol. 2009; 386: 520-530.
9 Johannessen BR et al. FEBS Lett. 2005; 579:
1208-1212.
10 Batard T et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;
127(suppl1): AB150.
11 Tourdot S et al. Evaluation of therapeutic
sublingual vaccines in a murine model of chronic
house dust mite allergic airway inflammation. Clin.
Exp. Allergy 2011;41:1784–1792.
ns
50
ns
30
125-136.
El uso de técnicas que permiten el análisis molecular hace
que ahora sea posible obtener información inmunológica
y estructural detallada de las proteínas individuales presentes
en los extractos de cuerpos y/o excrementos de ácaros 12,13.
A menudo, antes de la caracterización en profundidad se
necesita purificar las proteínas que nos interesan mediante
técnicas cromatográficas.
ns
20
10
Dpte 50µg
12 Thomas WR, Hales BJ, Smith WA. House dust
mite allergens in asthma and allergy. Trends Mol.
Med. 2010; 16: 321-328.
13 Cui Y. Structural biology of mite allergens. Mol Biol
Rep. 2012 Oct 9.
14 Hales BJ, Martin AC, Pearce LJ, Laing IA, Hayden
CM, Goldblatt J, Le Souëf PN, Thomas WR. IgE
and IgG anti-house dust mite specificities in
allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2006;
118: 361-367.
15 Thomas WR, Heinrich TK, Smith WA, Hales BJ.
Pyroglyphid house dust mite allergens.Protein Pept
Lett. 2007; 14: 943-953.
16 Weghofer M, Thomas WR, Kronqvist M, Mari A,
Purohit A, Pauli G, Horak F, Grönlund H, van Hage M,
Valenta R,Vrtala S.Variability of IgE reactivity profiles
among European mite allergic patients. Eur. J. Clin.
Invest. 2008; 38: 959-965.
17 Chruszcz M, Chapman MD, Vailes LD, Stura
EA, Saint-Remy JM, Minor W, Pomés A. Crystal
structures of mite allergens Der f 1 and Der p 1
reveal differences in surface-exposed residues
that may influence antibody binding. J. Mol. Biol.
2009; 386: 520-530.
18 Naik MT, Chang CF, Kuo IC, Kung CC, Yi FC, Chua
KY, Huang TH. Roles of structure and structural
dynamics in the antibody recognition of the
allergen proteins: an NMR study on Blomia
tropicalis major allergen. Structure 2008; 16:
Caracterización molecular de los alérgenos de los ácaros
del polvo doméstico: técnicas científicas modernas para
el buen funcionamiento de la ITA.
40
PBS
8–9
0
Figura 2
Niveles de alérgenos D. pteronyssinus en los cuerpos (barras azules) y en las heces (barras rojas) dependiendo del alérgeno10
0
una amplia gama de alérgenos y epítopos
influye mucho en cómo se preparan
los extractos de ácaros del polvo. De
hecho, algunos grupos de alérgenos
clínicamente importantes están
exclusivamente o predominantemente
presentes en los cuerpos de los ácaros
(como Der p 2) y otros exclusivamente
o predominantemente presentes en
las heces (como Der p 1) (Figura 2)10.
Dado que los pacientes pueden estar
expuestos a ácaros vivos,
ácaros muertos y heces de ácaros
(como se confirma en sus perfiles de
sensibilización a alérgenos derivados
de cuerpos y heces), cuando se requiere
una amplia cobertura inmunológica es
necesario hacer la extracción empleando
los cuerpos y las heces.
Por último, los resultados de los
Der p 13
Der p 10
Der p 9
Der p 8
Der p 5
Der p 2
Der p 1
0
Der p 20
2
ng/mg (Der p 5, 8-10, 13-14 & 20-21)
12
Cuerpos purificados (flotación)
14
Índice Penh
presentan IgE específica en sangre a
los alérgenos Der p 1 y Der f 1 (Figura 1).
Aunque se han caracterizado más de
20 grupos de alérgenos en extractos de
Dpte y/o Dfar, no todos se encuentran
en ambas especies. Por ejemplo, en Dfar
se ha descrito un alérgeno gelsolina/
villina de Grupo 16 y en Dpte no. Además,
incluso cuando los alérgenos del mismo
grupo están presentes en ambas
especies, el grado de identidad de la
secuencia primaria y de la reactividad
cruzada a los alérgenos nunca es total.
Por consiguiente, Pittner et al.7 estudiaron
la serología de un grupo representativo
de pacientes alérgicos a los ácaros
del polvo doméstico, y demostraron
mediante el uso de estudios de inhibición
dot-blot que el extracto de Dfar no inhibía
completamente el enlace de la IgE al
Dpte, y viceversa. La caracterización
detallada de las diferencias en las
estructuras primarias y tridimensionales
de proteínas de ácaros alergénicos en
general confirma que, además, es poco
probable que la reactividad cruzada sea
completa8,9. Por lo tanto, la probabilidad
de que un extracto 100% Dfar (o 100%
Dpte) tenga una actividad inmunológica
óptima en los pacientes es baja, ya que la
mayoría de ellos están sensibilizados
a alérgenos tanto de Dpte como de Dfar.
En tercer lugar, la necesidad de presentar
Heces purificadas (filtración)
Informe científico
Dfar 50µg
Controles
Figura 3
Dificultad respiratoria (según el índice Penh) en ratones individuales (representados por puntos) expuestos
a metacolina después de ser desensibilizados únicamente mediante extracto de Dpte, de Dfar y de una mezcla
de extractos de Dpte y Dfar, frente a ratones tratados con PBS y ratones sanos (control)11
experimentos preclínicos que reflejan
de cerca la situación del paciente también
respaldan los anteriores argumentos.
Tourdot et al.11 sensibilizaron ratones
Babl/c a Dpte y Dfar. A los animales se
les administró ITA sublingual (ITSL) con
extractos de Dpte, de Dfar o mixtos
(Dpte/Dfar). Por la hiperreactividad de
las vías respiratorias y los infiltrados
pulmonares inflamatorios, la mezcla
Dpte/Dfar se asoció a una mayor eficacia
que la administración de extractos de
Dpte o de Dfar solos (Figura 3).
El uso de mezclas de alérgenos amplias,
con múltiples componentes, no significa
que los productos no estén bien
definidos o que su composición varíe
de lote a lote. Garantizar la seguridad
de los productos implica una amplia
caracterización de los procesos de
cultivo, extracción, purificación y
formulación. Por razones de seguridad,
los productos de ITSL modernos con
ácaros del polvo doméstico deberían
ser ácaros cultivados en condiciones
estandarizadas y controladas en un
medio de cultivo de calidad farmacéutica
libre de componentes animales. Además,
Los alérgenos de proteínas individuales de diferentes ácaros
se pueden considerar grupos, cuyos miembros realizan
la misma función y presentan estructuras similares
(aunque generalmente no idénticas). Por ejemplo, los
alérgenos de los ácaros del polvo doméstico del grupo 1
y del grupo 2 son proteasas de cisteína y proteínas de tipo
C2 de la enfermedad de Niemann-Pick, respectivamente. Más
del 50% de los pacientes presentan una IgE reactiva
a los alérgenos del grupo 1 y grupo 2, lo que los convierte en
alérgenos principales. Otros alérgenos de Dermatophagoides
(como los grupos 4, 5, 7 y 21) se enlazan a las IgE con menos
frecuencia y por lo tanto se conocen como alérgenos de
potencia media o baja. Curiosamente, en una zona geográfica
determinada, esta jerarquía de alergenicidad de los grupos de
Dermatophagoides parece ser la misma en pacientes adultos
y pediátricos y no parece depender de los anticuerpos IgG
o de factores clínicos como el asma exacerbada14.
Sin embargo, existen diferencias geográficas o ambientales:
mientras que en Japón y África15 la IgE que enlaza con
el alérgeno Der p 10 se encuentra con frecuencia en la sangre,
en Europa esto no ocurre casi nunca16.
Aunque se puede obtener o derivar una gran cantidad
de información de la secuencia de aminoácidos de una
proteína alergénica, otras técnicas científicas pueden
proporcionar datos estructurales directos. Se puede
determinar una proteína de estructura tridimensional
por análisis de difracción de rayos X17 (después de la
cristalización) o por resonancia magnética nuclear de
alta resolución (para proteínas en solución)18. En efecto,
la determinación de las estructuras cristalinas de los
alérgenos Der p 1 y Der f 1 ha revelado diferencias en las
regiones expuestas a la superficie que pueden afectar al
enlace con la IgE14. Este tipo de información inmunológica
y estructural resulta útil para validar los productos
de ITA existentes.
expressions no37
Acerca del paciente
Alergia a los ácaros:
Limitaciones en el diagnóstico
y tratamiento
Expressions entrevista a Christine Rolland (Directora de la Asociación Asma y Alergias, Francia,
y Vicepresidente de la Federación Europea de Asociaciones de Pacientes de Alergia y Enfermedades
Respiratorias), y al Profesor Erkka Valovirta (Pediatra y alergólogo pediátrico del Departamento
de Enfermedades pulmonares y de la Clínica de alergología de la Universidad de Turku, Finlandia)
acerca de los resultados de su reciente investigación a escala europea sobre la percepción
y la experiencia de los pacientes respecto a la alergia a los ácaros del polvo doméstico1.
Expressions: Puede hablarnos primero
del diseño del estudio?
Erkka Valovirta: En la fase inicial de
la investigación se realizó una encuesta
anónima online a una muestra
representativa de población general
(adultos) en cuatro países europeos:
Alemania, España, Francia e Italia.
Un total de 4.016 adultos completaron
un cuestionario de 37 preguntas.
En una segunda fase, cinco participantes
de cada país respondieron a una
entrevista telefónica de una hora
en su lengua materna.
Expressions: ¿Cuáles fueron los
principales resultados de la encuesta
sobre la prevalencia potencial de la
alergia a los ácaros domésticos?
10 – 11
Christine Rolland: Descubrimos que
en el conjunto de los cuatro países,
el 57% de la población encuestada
había experimentado síntomas nasales,
oculares y/o respiratorios compatibles
con la alergia a los ácaros domésticos.
El porcentaje era bastante estable
de un país a otro, situándose entre el
50% y el 59%. El 15% de la población
general de la encuesta había sido
diagnosticado de alergia a los ácaros por
un alergólogo y un 23% sospechaba que
era alérgico a los ácaros.
Expressions: ¿No sabemos ya
lo suficiente acerca de los pacientes
alérgicos y sus expectativas? ¿Qué
hay de diferente en las condiciones
inducidas por los ácaros del polvo
doméstico?
Christine Rolland: Sabemos más acerca
de las alergias intermitentes al polen
y la forma en que se perciben. Gracias
a la información cada vez más accesible
sobre las estaciones polínicas y las
previsiones de recuento de polen en
los medios de comunicación, el público
general conoce el concepto de alergia
inducida por el polen. Los resultados
de nuestro estudio muestran que la
situación es muy diferente en la alergia
a los ácaros del polvo; una enfermedad
realmente insidiosa, con niveles de
concienciación muy diferentes, ¡incluso
entre los pacientes diagnosticados de
alergia a los ácaros por un médico!
Erkka Valovirta: Nuestra encuesta
reveló que casi la mitad de los pacientes
diagnosticados de alergia a los ácaros
del polvo doméstico (47%) presentaron
síntomas durante todo el año. Sin
embargo, la alergia intermitente
a los ácaros puede darse en distintos
momentos del año, lo que complica
el diagnóstico si esto coincide, por
ejemplo, con infecciones virales
de las vías respiratorias o con un pico
“Creo que la alergia
la causan el polvo
y los ácaros del polvo
doméstico.“
Varón 26 años,
Alemania1
polínico. Los resultados de la segunda
parte del estudio sugieren el hecho
de que padecer síntomas durante todo
el año lleva a los pacientes a creer que
tienen que “aceptar” su enfermedad
“No tiene sentido
revolcarse en la miseria,
así no se puede vivir.“
Varón 32 años, Francia 1
y “hacer frente” a dichos síntomas. Existe
la idea errónea de que las alergias al polen
con picos claramente identificables son
necesariamente mucho más graves que
las alergias a los alérgenos de interior,
principalmente a los ácaros y a los
epitelios. Las personas que padecen un
nivel alto y constante de síntomas de
alergia a los ácaros del polvo pueden,
con el tiempo, notarlos menos, pero
esto no significa que los síntomas hayan
desaparecido.
Christine Rolland: Otra diferencia se
refiere a la confusión que hay respecto
a la causa de la alergia, incluso entre los
pacientes diagnosticados. Por ejemplo,
solo el 63% de estos pacientes considera
que los ácaros son la causa de sus
síntomas. En otras palabras, el 37% de
los pacientes con diagnóstico médico de
alergia a los ácaros del polvo doméstico
considera que ésta ¡no causa sus
síntomas! Y esto a pesar del hecho de que
el 87% de los pacientes diagnosticados
considera estar bien informado acerca
de los síntomas de la alergia a los ácaros.
Tampoco está claro el papel de los
ácaros del polvo doméstico, en particular,
respecto al polvo en general como
detonante de los síntomas alérgicos.
Expressions: ¿Cuáles fueron los
principales resultados de la fase
de entrevista detallada?
Christine Rolland: Destacó sobre todo
el peso de la enfermedad. Los enfermos
hablaron de diversa forma de sentirse
enfermos, cansados e irritables todo el
día, y mencionaron la vergüenza que les
causaba la aparición repentina, y a veces
muy intensa, de síntomas incontrolables.
Al mismo tiempo, lo acompañaban de un
sentimiento de resignación a la alergia
a los ácaros: el 64% de los pacientes
encuestados cree que tiene que vivir con
la enfermedad y soportar síntomas como
la falta de aire “conociendo sus límites”
y cambiando sus actividades.
Erkka Valovirta: En general, la encuesta
reveló una falta de correspondencia
entre las ideas y las acciones de la gente.
Aunque más del 80% de la población
encuestada manifestó que gestionar de
manera adecuada la alergia a los ácaros
requiere consultar con un especialista,
y el 67% estuvo de acuerdo en que
la alergia a los ácaros constituye un
“obstáculo importante”, solo el 50% dijo
que tan pronto como aparecieran los
síntomas de la alergia iría a consultar
a un médico.
Expressions: ¿Había grandes
diferencias entre los cuatro países
estudiados?
Christine Rolland: En general, no.
Las percepciones y las actitudes eran
bastante uniformes. Los pacientes
diagnosticados tienden a no quejarse
de su enfermedad. Los encuestados
españoles destacaron por calificar
de más eficaz la inmunoterapia con
alérgenos (ITA). Curiosamente, los cinco
dependiendo del país), seguido del
tratamiento con ITA (23% - 48%),
los antihistamínicos y corticoides
(10% - 19 %), otros medicamentos con
receta (5% - 7%) y los medicamentos de
venta libre (4% - 7%).
Erkka Valovirta: La evitación del alérgeno
es un aspecto interesante. En general,
el 84% de la población encuestada
considera que la alergia a los ácaros del
polvo se puede controlar con medidas
de higiene. Sin embargo, una revisión
sistemática reciente indica que esta
hipótesis aún no ha sido validada2.
Las entrevistas detalladas en la segunda
parte de la encuesta revelan que los
pacientes se dan cuenta de que el polvo
es omnipresente, a pesar de la limpieza.
E incluso si en el hogar los niveles de polvo
y ácaros son bajos, no siempre ocurre
lo mismo en el lugar de trabajo
o en otros ámbitos sociales.
Expressions: ¿Cuáles fueron las
conclusiones generales del estudio?
Christine Rolland: Los resultados del
estudio pusieron de relieve la necesidad
de adoptar más medidas educativas
sobre las causas de la enfermedad
“No veo ninguna mejora desde que cambié
mis hábitos de limpieza. Yo me ocupo de la limpieza
de la casa, que es grande y abierta. Pero siempre
hay polvo, y creo que los ácaros están ocultos en él.
Limpio mucho, pero no podría decir si mi alergia
va a mejor o a peor.”
Mujer 54 años, Alemania 1
encuestados españoles entrevistados en
más detalle habían recibido o estaban
recibiendo ITA y tenían una opinión
positiva de este tratamiento.
Expressions: Ya que acaba
de mencionar la ITA, ¿qué dicen
los resultados de la encuesta sobre
el tratamiento de la alergia a los ácaros
del polvo doméstico?
Christine Rolland: La población de estudio
en su conjunto clasificó como más eficaz
la evitación del alérgeno (32% - 48%,
alérgica respiratoria inducida por los
ácaros del polvo doméstico y las opciones
de tratamiento disponibles. La naturaleza
insidiosa de la enfermedad podría explicar
la falta de concienciación, de diagnóstico
y de tratamiento, a pesar de presentar
síntomas muy evidentes.
1 Valovirta E. et al. Perceptions and Experience of
House Dust Mite Allergy in a European Survey.
European Respiratory Disease, 2012;8:123-8.
2 Gøtzsche PC, Johansen HK. House dust mite
control measures for asthma: systematic review.
Allergy. 2008;63:646-59.
expressions no37
Informe clínico
Una técnica innovadora
en la investigación de la alergia:
La cámara de exposición alergénica
Actualmente se está utilizando una gama de técnicas científicas avanzadas para explorar y validar
la inmunoterapia con alérgenos por vía sublingual (ITSL). Expressions entrevista al Profesor Philippe
Devillier (Foch Hospital, Suresnes, Francia) sobre el uso de una nueva herramienta clínica para
evaluar la eficacia de la ITSL: La cámara de exposición al alérgeno.
Expressions: Profesor Devillier,
en la Reunión Anual EAACI de 2012
dio una conferencia sobre la cámara
de exposición alergénica.
¿Esto significa que la mayoría de
los alergólogos no está demasiado
familiarizado con la cámara de
exposición alergénica como
herramienta de trabajo clínico?
Durante algún tiempo estas cámaras se
utilizaron para investigar medicamentos
farmacológicos, pero rara vez para
el desarrollo clínico de productos
de inmunoterapia con alérgenos
(ITA). Actualmente las cosas están
cambiando1.
Una cámara
de exposición alergénica
permite exponer
a los sujetos a un nivel
definido y controlado
de aeroalérgeno.
Professor Devillier: Una cámara de
exposición alergénica permite exponer
a los sujetos a un nivel definido y
controlado de aeroalérgeno. Por
razones éticas y de comodidad, el
experimento suele durar unas pocas
horas. Los participantes anotan el
tipo y la intensidad de sus síntomas
cada 10 ó 15 minutos. También
permite tomar muestras biológicas
para la caracterización bioquímica
e inmunológica. Dependiendo del
diseño de los estudios, participantes
que pueden haber estado recibiendo
productos de ITA desde hace varias
semanas o meses pueden ser expuestos
al alérgeno en diferentes momentos
para estudiar el efecto del tratamiento
en el tiempo.
Professor Devillier: La mayoría de los
alergólogos están familiarizados con
el concepto de exposición al alérgeno
o “prueba de provocación”. En el
diagnóstico de las alergias respiratorias
el “patrón oro” sigue siendo exponer
directamente al paciente a un solo
aeroalérgeno inhalado conocido,
porque los prick tests y los niveles de
IgE específica en sangre, aunque son
pertinentes, en este contexto son una
orientación indirecta. Sin embargo, estas
pruebas de provocación bien definidas
no son factibles en la práctica clínica
habitual. En cambio, muchos alergólogos
no son conscientes del amplio abanico
de exposiciones a alérgenos que
se pueden realizar y controlar con
las cámaras, ¡que pueden albergar
hasta a un centenar de participantes!
12 – 13
Expressions: ¿En qué consiste la
cámara de exposición al alérgeno?
Expressions: ¿Los pacientes
se ven expuestos de repente
a concentraciones de alérgenos
importantes en la vida real?
Professor Devillier: En algunos casos,
sí. Las personas que son alérgicas a los
epitelios sabrán que suelen comenzar
a estornudar poco después de entrar
en una casa donde vive un gato o un
perro. Pero, de nuevo, me gustaría
hacer hincapié en que la cámara de
exposición alergénica no es un sustituto
de los estudios clínicos en la “vida real”.
Es una herramienta complementaria
para estudiar el mecanismo de la
enfermedad, elegir la dosis adecuada
de un producto con alérgenos y medir
la amplitud y el inicio de los efectos
terapéuticos de una forma muy analítica.
Expressions: ¿Por qué los estudios
de exposición natural no bastan para
estudiar los productos de ITA?
Professor Devillier: En los estudios con
exposición natural a aeroalérgenos
(es decir, alérgenos del polen
o de los ácaros del polvo doméstico),
las variaciones entre individuos y entre
centros introducen heterogeneidad
y complican la interpretación de
los datos clínicos. Esto incluye (i)
variaciones día a día, semana a semana
y año a año en el recuento de alérgenos,
(ii) diferencias en la frecuencia y los
tipos de uso de medicación de rescate,
y (iii) diferencias laborales, culturales
y estacionales que afectan a la cantidad
de tiempo que las personas pasan al
aire libre o en interiores. El uso de una
cámara de exposición alergénica elimina
algunas de estas variables que inducen
a confusión. Como se selecciona a
todos los participantes para alcanzar
un nivel de síntomas predefinido en
dicha cámara, se les expone al mismo
nivel de alérgeno y se les prohíbe tomar
medicamentos de rescate durante
la prueba, los investigadores pueden
estimar el efecto “puro” del tratamiento
de ITA.
Es una herramienta
suplementaria para estudiar el funcionamiento
de la enfermedad
Expressions: ¿Puede describir
brevemente un estudio con cámara
de exposición alergénica en el campo
de la ITA?
Professor Devillier: El profesor Friedrich
Horak es uno de los pioneros en este
campo. En uno de sus estudios realizado
en Viena con otros colegas (incluido yo
mismo), utilizó la cámara de exposición
alergénica para llevar a cabo un estudio
aleatorizado a doble ciego controlado
con placebo del inicio y modo de acción
de un comprimido sublingual2 de 300 IR
de polen de cinco gramíneas administrado una vez al día. Se asignó al azar un
total de 89 pacientes adultos alérgicos
al polen a un tratamiento diario de un
comprimido con extracto de polen de
gramíneas o un comprimido de placebo.
Fueron expuestos al alérgeno (durante
varias horas) en diferentes momentos
puntuales: antes del tratamiento (es decir, al inicio del estudio), al cabo de una
semana, y al cabo de un mes, dos meses
y cuatro meses de tratamiento. El estudio se realizó durante el invierno para
que la exposición natural al polen de
gramíneas no interfiriera en los
resultados. Los valiosos datos generados
por este estudio nos llevaron a diseñar
un estudio similar para determinar
las características de seguridad
y dosis-respuesta de la ITSL a los ácaros
del polvo doméstico. Se distribuyó un
total de 355 pacientes al azar en cuatro
grupos paralelos (placebo y comprimidos sublinguales de 100 IR, 300 IR
y 500 IR). Todos los sujetos padecían
rinitis alérgica a los ácaros del polvo
doméstico, mal controlada con
tratamientos farmacológicos, desde
hacía por lo menos un año (según
indicaban los prick tests positivos y los
análisis de IgE específica en sangre
para D. pteronyssinus y/o D. farinae).
La cámara de exposición alergénica se
utilizó para determinar el nivel mínimo
de síntomas de los pacientes en el
momento inicial (es decir, antes de
iniciar la ITSL) y de nuevo al cabo de
6 meses de tratamiento. Actualmente
estamos analizando los resultados
de este estudio.
Expressions: ¿Cómo pueden
combinarse los experimentos en la
cámara de exposición alergénica con
los estudios de exposición natural?
Professor Devillier: Las directrices de
la Agencia Europea de Medicamentos3
estipulan que las pruebas de
provocación se pueden utilizar como
criterios primarios de valoración en la
fase inicial de los estudios de Fase II de
búsqueda de dosis para determinar, por
ejemplo, si la dosis óptima de eficacia y
seguridad del alérgeno es de 100, 300
ó 500 IR. En los alérgenos estacionales,
la información que se obtiene mediante
el uso de la cámara extiende el período
de investigación a todo el año y puede
acelerar el calendario de los estudios
pivotales de exposición natural, de
manera que éstos puedan centrarse en
comparar la dosis óptima y activa con el
placebo en condiciones de “vida real”, el
paso previo al registro y la autorización
de comercialización.
Expressions: ¿Cómo ve el futuro
en este campo?
Professor Devillier: Además de los
estudios de búsqueda de dosis y de
inicio de acción que he mencionado,
el uso de una cámara de exposición
alergénica permite examinar y
caracterizar a los pacientes alérgicos
antes de incluirlos en estudios de
exposición natural. Esto significa que se
podrán incluir en los estudios pacientes
con alergias graves para estudiar
sintomatologías verdaderamente
importantes y estimar mejor la amplitud
de los efectos del tratamiento. Además,
es prácticamente seguro que la cámara
de exposición alergénica se utilizará
para evaluar los efectos modificadores
de la ITA sobre la enfermedad a largo
plazo y para estudiar biomarcadores de
“respuesta” y “falta de respuesta”
al tratamiento.
1 Devillier P. et al. The allergen challenge chamber:
a valuable tool for optimizing the clinical
development of pollen immunotherapy. Allergy
2011;66:163-9.
2 Horak F. et al. Early onset of action of a 5-grasspollen 300-IR sublingual immunotherapy tablet
evaluated in an allergen challenge chamber.
J Allergy Clin Immunol 2009:124:471-477
3 Committee for Medicinal Products for Human Use
at the European Medicines Agency. Guideline on
the clinical development of products for specific
immunotherapy for the treatment of allergic
diseases. London, UK, Nov 2008 Draft
CHMP/EWP/18504/2006.
expressions no37
Informe clínico
¿Qué estrategias de tratamiento
son mejores para los pacientes
polisensibilizados?
Expressions entrevista al Dr. Moisés Calderón (Imperial College London NHLI, Royal Brompton Hospital,
Londres, Reino Unido) y a la Dra. Linda Cox (Nova Southeastern University, Davie, FL, EE.UU.) para
plantearles un tema candente en la práctica clínica: ¿cómo debe aplicarse la inmunoterapia
con alérgenos en pacientes polisensibilizados?
Expressions: ¿Por qué este tema
suscita tanto interés últimamente?1
Dr. Calderon: En parte porque
actualmente existe un producto
de inmunoterapia sublingual con un
único alérgeno de polen de gramíneas
registrado como especialidad
farmacéutica en distintos países.
Los estudios clínicos pivotales
necesarios para obtener la autorización
de registro se realizaron en sujetos
predominantemente polisensibilizados,
tanto adultos como niños. El alto nivel de
evidencia de dichos estudios ha llevado a
la gente a preguntarse si los preparados
multialergénicos no registrados,
(ya sean subcutáneos o sublinguales)
ofrecen el mismo nivel de fiabilidad.
Dra. Cox: En una matriz de dos por dos:
inmunoterapia con un solo alérgeno
en pacientes monosensibilizados,
inmunoterapia con un solo alérgeno
en pacientes polisensibilizados,
inmunoterapia con múltiples alérgenos
en pacientes monosensibilizados
e inmunoterapia con múltiples alérgenos
en pacientes polisensibilizados, la
tercera opción se puede descartar,
ya que no hay razón para administrar
mezclas de alérgenos a pacientes
“El médico debería
adoptar un enfoque
basado en las pruebas.”
Moises Calderon
14 – 15
“La mayoría de los
pacientes europeos
y estadounidenses que
consultan a un alergólogo
están polisensibilizados.”
Linda Cox
pacientes desarrollan síntomas clínicos
frente a un alérgeno al cual están
sensibilizados. La referencia sigue
siendo la exposición directa al alérgeno,
aunque a menudo no se realiza por
razones prácticas. Debo añadir que
aunque los tratamientos registrados
de ITA con un solo alérgeno, pero con
extractos de diferentes pólenes de
gramíneas (aunque relacionados),
son sin duda eficaces, los pacientes
polisensibilizados que participaron en
los estudios clínicos no se manifestaron
necesariamente polialérgicos durante la
estación polínica6,7.
Expressions: Dra. Cox, ¿podría resumir
la posición de EE.UU.?
monosensibilizados, siendo la única
opción lógica la inmunoterapia con un
solo alérgeno. Por lo tanto, el debate se
centra en el paciente polisensibilizado.
Expressions: ¿Qué prevalencia
de polisensibilización presentan
los pacientes atendidos
por alergólogos?
Dra. Cox: La mayoría de los pacientes
de Europa y EE.UU. que consultan
a un alergólogo están polisensibilizados
(entre un 60% y 95%)2,3. Lo cual no
resulta sorprendente, ya que el 15%
- 20% de la población general está
monosensibilizada y un 12% - 20% está
polisensibilizada4,5.
Expressions: ¿Es lo mismo
“polisensibilización” que “
polialergia”?
Dr. Calderon: No. Polisensibilización
significa que el sistema inmunitario
de un paciente en particular puede
reconocer proteínas externas
potencialmente perjudiciales, mientras
que polialergia es que ese mismo
paciente sensibilizado presente
síntomas clínicos al ser expuesto
a un alérgeno en particular. En general,
los prick tests y los análisis de IgE
específica en sangre suelen orientar
de forma precisa para identificar el tipo
de sensibilización de los pacientes.
Pero cabe recordar que no todos los
Dra. Cox: La tercera actualización
de la Guía Práctica Estadounidense
en inmunoterapia con alérgenos
de diciembre de 2010, se basa
esencialmente en la administración
subcutánea de mezclas de alérgenos8.
Una vez que los alérgenos relevantes
en un paciente polisensibilizado
se identifican, se puede formular
una mezcla que tenga en cuenta la
reactividad cruzada del alérgeno, la dosis
óptima (entre 5 y 20 microgramos de
cada alérgeno principal por inyección)
y, por último, la degradación enzimática
potencial de la Guía Práctica también
hace hincapié en la importancia de
elegir los alérgenos relevantes, ya que
“los alérgenos a los que reaccionan
los anticuerpos IgE, pero que no son
clínicamente relevantes, podrían diluir
los componentes alérgenos esenciales
del extracto de inmunoterapia haciendo
que sea menos eficaz”. Estudios
realizados con vacunas también
sugieren que cuando están presentes
demasiados componentes existe
competencia por las células inmunitarias
diana.
Expressions: Dr. Calderón, ¿podría
resumir la posición europea?
Dr. Calderon: La opinión de consenso
europea9 es que un paciente
polisensibilizado no es necesariamente
polialérgico. El médico debe identificar
la alergia clínicamente más molesta
(si es imposible evitar el alérgeno)
y luego tratarla con el alérgeno
correspondiente.
Expressions: ¿Existe posibilidad
de consenso con la ITSL sobre
esta cuestión?
Dr Calderon: Es demasiado pronto
para hacer recomendaciones, pero
es posible imaginar un estudio clínico
robusto con una formulación ITSL
estandarizada de entre dos y cuatro
componentes distintos bien definidos.
Nuestra última revisión10 mostró que
existen pocos resultados de estudios
clínicos robustos de inmunoterapia con
múltiples alérgenos (tanto en ITSL como
en ITSC). Cuando el profesional examina
los resultados de la inmunoterapia
con múltiples alérgenos y con un solo
alérgeno en pacientes polisensibilizados,
debería adoptar un enfoque basado
en la evidencia11. En los pacientes
polisensibilizados sobre todo, con rinitis
alérgica estacional, la administración por
vía subcutánea y sublingual de extractos
de un tipo de polen de gramínea,
o de varios pólenes estrechamente
relacionados entre sí, resulta muy eficaz
y segura. No obstante, y a pesar de
que la vasta experiencia de los EE.UU.
sugiere que esto puede funcionar, el
uso de mezclas de alérgenos de ácaros
muy diferentes (como por ejemplo,
ácaros+polen+epitelio) requiere pruebas
más sólidas procedentes de estudios
clínicos a doble ciego controlados con
placebo. Por supuesto, e importante,
probadas en diferentes poblaciones
de pacientes.
Dra Cox: Estoy de acuerdo en que
estas cuestiones se resolverán a
través de estudios bien diseñados con
extractos de alérgenos bien definidos
que contengan alérgenos individuales
o múltiples. En última instancia, las
pruebas de los estudios clínicos y la
extensa experiencia de la práctica clínica
nos darán la misma respuesta, siempre
y cuando hagamos las preguntas
correctas.
1 I mmunotherapy for the Polysensitized Patient:
Balancing the Evidence with Experience.
Workshop 22 at the XXII World Allergy Congress,
December 2011.
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expressions no37
Foro
Australia: Un nuevo
enfoque hacia los
pacientes polisensibilizados
Entrevista a la Profesora adjunta de la clínica Sheryl van Nunen (responsable del equipo
de especialistas del Departamento de Inmunología Clínica y Alergia, Royal North Shore Hospital,
Sydney NSW, Australia)
Expressions: Profesora van Nunen,
usted es sin duda consciente del
debate en curso1,2 sobre si es mejor
tratar a los pacientes polisensibilizados (y potencialmente polialérgicos)
con inmunoterapia de un solo alérgeno
(un enfoque típicamente europeo3)
o de múltiples alérgenos (un enfoque
típicamente norteamericano4).
¿Cuál es la situación en Australia?
Sheryl van Nunen: En Australia
y en Nueva Zelanda, la proporción
de sensibilización en la población
general se acerca a los límites
máximos recopilados en las encuestas
realizadas en Europa (de 16,2% a 19,6%
monosensibilizados y de 12.8% a 25.3%
polisensibilizados5) y en los Estados
Unidos (15,5% monosensibilizados y
38,8% polisensibilizados6). Lo mismo
ocurre con los perfiles de sensibilización
de mis pacientes: la mitad están
polisensibilizados a 2-4 alérgenos
y alrededor de una cuarta parte
(a menudo aquellos con la enfermedad
más grave) están sensibilizados
a 5 ó más alérgenos. Esto puede ser
debido a nuestras largas estaciones
polínicas: junio es el único mes en que
es poco probable encontrar polen
en el aire7. Otro factor podrían ser los
altos niveles de alérgenos de ácaros
del polvo doméstico. Los niveles más
altos se encuentran en las regiones
húmedas y costeras de Australia, pero
también hay hogares con “altos niveles
de alérgenos” en regiones interiores
secas8. El perfil de sensibilización cambia
con la edad; los niños australianos
menores de 6 años son más propensos
a estar monosensibilizados a un único
aeroalérgeno (principalmente ácaros),
mientras que los niños más mayores
y los adultos son más propensos
a estar polisensibilizados9.
Expressions: ¿Cómo se investigan
la polisensibilización y la polialergia
en Australia?
Sheryl van Nunen: La sensibilización
a los alérgenos se determina mediante
prick tests cutáneos y/o análisis de IgE
específicas al alérgeno. Dada la limitada
formación en prick tests cutáneos que
había hasta hace poco, los médicos
de atención primaria han optado por
las pruebas serológicas. Sin embargo,
actualmente la Sociedad Australiana
de Inmunología Clínica y Alergia (ASCIA) ofrece recursos a través de la web
para generar un mayor interés entre los
médicos de atención primaria. Por el
contrario, los especialistas en enfermedades alérgicas prefieren los prick tests
cutáneos: la inmediatez de los resultados de la primera consulta ofrece una
excelente oportunidad para la educación
del paciente.
Basándonos en el patrón de sensibilización, definimos la sensibilidad clínica
concienciando sobre la relación temporal
entre los síntomas y la exposición a los
alérgenos. Cuando se sospecha del polen, puede ser difícil determinar la causa
debido a la superposición de estaciones
polínicas. A menudo resulta válido
comparar los recuentos diferenciales
con los síntomas diarios del paciente.
La exposición nasal directa o conjuntiva al alérgeno no se realizan de forma
rutinaria.
Calculo que alrededor
del 60% de mis colegas
australianos prefiere el
“enfoque francotirador“,
donde el médico trata
de anular el efecto de los
principales alérgenos
a los que el paciente
es clínicamente
sensible.
Expressions: ¿Qué opciones de
tratamiento se ofrecen a los pacientes
en Australia una vez se ha establecido
su sensibilización a los alérgenos
y el perfil de la enfermedad alérgica?
Sheryl van Nunen: El enfoque australiano
es básicamente “información ARIA”.
Se instruye al paciente en medidas de
evitación/erradicación del alérgeno
cuando ello sea factible. Generalmente
se recomienda farmacoterapia
suplementaria. Si ésta es mal tolerada
o poco eficaz, se aconseja ITA. El médico
explica entonces al paciente y su familia
los riesgos y beneficios, ventajas
y desventajas respectivos de la ITSL
y de la ITSC.
Expressions: Según su experiencia,
¿cómo se posicionan los médicos
australianos respecto al debate
de inmunoterapia con alérgeno único
o con múltiples alérgenos?
Sheryl van Nunen: Depende de las
preferencias y la experiencia personales.
Calculo que alrededor del 60% de
mis colegas australianos prefiere el
“enfoque francotirador”, donde el
médico trata de anular el efecto de
los principales alérgenos a los que el
paciente es clínicamente sensible. El
“enfoque ametralladora” administra
conjuntamente una pequeña cantidad
de alérgenos (de 2 a 4) no relacionados
16 – 17
entre sí y con una clara relevancia
clínica. Este enfoque es todavía más
específico y científicamente justificable
que el “enfoque escopeta” practicado
en Norteamérica, donde los preparados
individuales del paciente contienen un
promedio de 8 alérgenos10.
Estimo que del 40% de pacientes que
reciben inmunoterapia con alérgenos
múltiples en Australia, la mitad está
tomando mezclas de alérgenos
relacionados y la otra mitad mezclas
de alérgenos no relacionados.
Expressions: ¿Han cambiado las
prácticas de tratamiento en Australia
en los últimos años?
Sheryl van Nunen: ¡Espero que la
ITA continúe cambiando tanto como
lo ha hecho durante los últimos 15
años! En 1999, hice un recuento de los
miembros de ASCIA y vi que muy pocos
pacientes habían recibido inmunoterapia
sublingual. Actualmente tengo la
impresión de que más del 30% de los
pacientes que necesitan ITA reciben
ITSL. Y es sólo un promedio,
ya que en mi propio departamento hay
más receptores de ITSL que de ITSC.
Este cambio se ha visto impulsado
gracias a la disponibilidad de productos
de ITSL de eficacia y seguridad
demostradas, y respaldado por un
cambio social que conlleva un mayor
número de pacientes implicados en el
cuidado de su propia salud y de familias
faltas de tiempo que prefieren las
terapias en el propio domicilio.
La aceptación de la ITSL está dando
lugar a un mayor interés por parte de los
pacientes y de los médicos de atención
primaria en los tratamientos de ITA.
Expressions: ¿Y cómo cree usted
que cambiarán las prácticas
de tratamiento en los próximos años?
Sheryl van Nunen: Australia tiende
claramente hacia el uso de la
inmunoterapia de un solo alérgeno.
Sin embargo, hay un par de factores
que pueden fomentar un mayor recurso
al “enfoque ametralladora”. En primer
lugar, dado que se sabe que la ITSL es
más segura que la ITSC, los médicos
están más dispuestos a probar mezclas.
En segundo lugar, el cambio climático
podría estar alterando el espectro de
sensibilización a los aeroalérgenos
(actualmente está en curso en toda
Australia una encuesta coordinada por
Janet Davies -UQ- de prevalencia de
sensibilización al polen de gramíneas
subtropicales). Con todo, es una época
emocionante para los pacientes y los
médicos.
1 Calderón MA, Cox L, Casale TB, Moingeon
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immunotherapy strategies in polysensitized
patients: looking at the published evidence.
J Allergy Clin Immunol. 2012;129:929-34.
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Nine Locations in Australia. ACI Int 2000;
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expressions no37
Revista de prensa
Gestión y práctica médica de la inmunoterapia sublingual en pacientes
con alergia respiratoria inducida por los ácaros del polvo doméstico.
Ausencia de IgE de neosensibilización en pacientes alérgicos a los ácaros
del polvo después de recibir inmunoterapia sublingual.
Trebuchon F et al. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012;25:193-206.
Baron-Bodo et al. Clin Exp Allergy 2012;42:1510-1518
Una de las críticas a la inmunoterapia
con alergenos (ITA) es el supuesto
riesgo de desarrollar nuevas
sensibilizaciones (neosensibilización)
a los componentes presentes en los
preparados de alérgenos a los que el
paciente no estaba sensibilizado antes
del inicio de la ITA. La mayoría de las
formulaciones de ITA son mezclas de
alérgenos de diferentes fuentes (por
ejemplo, ácaros del polvo doméstico
y polen) o de fuentes incluso
estrechamente relacionadas (por ejemplo, extractos de
Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides
farinae, o pólenes de diferentes gramíneas). Sin embargo,
los pacientes rara vez se sensibilizarán a todos los
alergenos de un preparado. La cuestión es clínicamente
significativa ya que se ha sugerido que la ITA subcutánea
con extractos de ácaros podría inducir la sensibilización
de la IgE a alergenos relacionados con alimentos de
reacción cruzada con los alérgenos secundarios Der p 10
y Der f 10. Para abordar este asunto de los ácaros en ITSL,
Baron-Bodo supervisó el estado de sensibilización
en una cohorte de 509 pacientes alérgicos a los ácaros
inscritos en un estudio a escala europea de Fase II/III
de dos años de duración. Aunque los niveles de IgG4
y de IgE específica a los ácaros aumentaron de 1,5
a 4 veces en el grupo activo (no se observaron cambios
significativos en el grupo de placebo), el patrón de unión
de la IgE a los alérgenos purificados de ácaros no cambió
significativamente durante el curso de la ITSL.
Es importante destacar que no se registraron respuestas
IgE de novo al grupo de alérgenos 1, 2 ó 10 en pacientes
que no eran sensibles a estos antes de la ITSL.
Vale la pena leer este trabajo porque demuestra
la ausencia de IgEs de neosensibilización durante
ITSL y subraya una vez más el buen perfil
de seguridad de la ITSL.
Prevención y control del asma y la alergia infantil en la UE desde
el punto de vista de la salud pública: urge llenar lagunas.
Samolinski B et al. Allergy 2012;67:726-731
Este documento trata sobre
un estudio multicéntrico
postautorización de la inmunoterapia
con alérgenos en la “vida real” en
Francia. Aunque los estudios clínicos
aleatorizados a doble ciego,
y controlados con placebo son
siempre el “patrón oro” para
analizar la seguridad y la eficacia
del tratamiento, los estudios
postautorización pueden generar
información igualmente útil para el tratamiento del
paciente y, de hecho, para el diseño de estudios clínicos.
Sin ser intervencionista, Trebuchon hace un análisis
retrospectivo de un total de 1.289 pacientes con rinitis
alérgica inducida por los ácaros del polvo doméstico,
consultando a 139 médicos (la mayoría de ellos
alergólogos y neumólogos) sobre una amplia gama de
parámetros: perfil clínico, sensibilizaciones, duración
y frecuencia del tratamiento a los ácaros con ITSL,
cumplimiento del tratamiento, uso de medicamentos,
eficacia (percibida por el paciente y por el médico)
y satisfacción del paciente. Los resultados del estudio
muestran que los pacientes generalmente estaban
polisensibilizados, tenían rinitis alérgica persistente de
moderada a grave (de acuerdo con las directrices ARIA)
y con frecuencia tenían asma concomitante. En resumen,
Trebuchon puso de manifiesto que la ITSL a los ácaros
parecía eficaz y segura en esta población, que a su vez
presentaba un buen cumplimiento y altos niveles de
satisfacción. Uno de los hallazgos más sorprendentes en
un área controvertida de “modificación de la enfermedad”
fue la fuerte caída del uso de medicación sintomática
después del inicio de la ITSL. El 38% de los pacientes a
los que se había prescrito recientemente antihistamínicos
dejó de necesitar esta medicación antes de la última visita
del estudio.
Vale la pena leer este trabajo porque hace hincapié
en el valor de los datos “del mundo real” en
inmunoterapia con alérgenos, es decir, los datos
recogidos durante el tratamiento del paciente en
lugar de los obtenidos en los estudios clínicos.
¿Qué factor debería decidir la elección del alérgeno en inmunoterapia
en los pacientes polisensibilizados?
Ciprandi G. et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109:147-149
Los lectores recordarán que
Expressions hizo un seguimiento
del programa de salud pública de la
Presidencia polaca del Consejo de la
Unión Europea de julio a diciembre de
2011. Este programa se centraba en las
enfermedades respiratorias crónicas
no infecciosas, y por lo tanto, el asma
y la rinitis alérgicas. La revista Allergy
publicó el contenido del seminario
del gobierno polaco del 20 y 21 de
Septiembre y de la 6 ª Reunión General de la OMS “Alianza
Global contra las Enfermedades Respiratorias Crónicas”
del 23 y 24 de septiembre (ambos celebrados en
Varsovia); así como del Consejo de Empleo, Política Social,
Sanidad y Consumidores (EPSCO) del 2 de diciembre
de 2011. El informe de Samolinski es un análisis de los
problemas socioeconómicos, políticos, epidemiológicos,
tecnológicos y médicos que afectan a la prevención
y el control del asma y la alergia (especialmente en
los niños). Recuerda convenientemente al lector que
durante los últimos años, la Unión Europea ha iniciado
muchos proyectos y redes de investigación de interés
18 – 19
para los alergólogos. Estas iniciativas incluyen el proyecto
Predicta, que estudia la interacción entre las infecciones
virales agudas, la respuesta inmunitaria y la inflamación
crónica; la Red de Excelencia Global en Europa para
la Alergia y el Asma (GA2LEN) que desde entonces
ha publicado más de 80 artículos de opinión, guías
prácticas e informes de los grupos de trabajo; así como
los “Mecanismos de evolución de la alergia” (MeDALL),
un consorcio de 23 socios públicos y privados. Aunque
el documento de Samolinski es más bien un catálogo de
problemas y una “lista de deseos” que una propuesta
de soluciones concretas, será interesante comprobar
dentro de tres o cuatro años si la Presidencia polaca
ha catalizado proyectos tan importantes como los
mencionados anteriormente.
Vale la pena leer este trabajo porque demuestra que
las políticas y los proyectos de la Unión Europea
pueden identificar exhaustivamente las necesidades
no satisfechas y, (a pesar de los prolongados
tiempos de respuesta), iniciar proyectos eficaces
en materia de salud pública, prácticas médicas
e investigación biomédica.
Esta breve publicación de Ciprandi
et al. es un ejemplo oportuno
de los puntos planteados en un
reciente artículo Rostrum publicado
por autores norteamericanos y
europeos aparecido en el JACI
en relación al debate sobre si los
pacientes polisensibilizados se tratan
mejor con (i) muchos alérgenos
simultáneamente o (ii) con un
alérgeno único, el más relevante
clínicamente (es decir, el enfoque norteamericano frente
al enfoque europeo). Al analizar sus datos de los ensayos
clínicos, Ciprandi et al. observa una discrepancia que invita
a la reflexión entre la prevalencia de sensibilizaciones
concretas a alérgenos (polen de gramíneas, de árboles,
de malezas, ácaros Dermatophagoides y epitelio de gato
y perro) y la frecuencia con la que el médico tratante
receta la inmunoterapia con alérgenos (ITA). Más del 80%
de los pacientes sensibilizados a los ácaros recibió ITA,
mientras que en los pacientes con sensibilización al polen
de gramíneas esta cifra estaba por debajo del 50%.
Los porcentajes eran aún más bajos en el polen de árboles
y de hierbas y malezas y demás alérgenos. Aunque
Ciprandi et al. no dan una explicación a esta discrepancia,
sugieren que las tasas de éxito de la ITA podrían
incrementarse con una mejor caracterización del perfil de
sensibilización del paciente y, por supuesto, de la alergia
clínicamente relevante.
Vale la pena leer este trabajo porque ilustra que
la ITA es eficaz en pacientes polisensibilizados pero
que es necesario seguir trabajando para que
los preparados de ITA coincidan con
el perfil clínico y biológico del paciente.
expressions no37
Mayo 2013
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