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THE VALENTINES II TRIAL
TÍTULO DEL ESTUDIO:
THE VALENTINES II TRIAL
OBJETIVO/S DEL ESTUDIO
El objetivo primário de este registro internacional, multicéntrico, es evaluar el éxito clínico y la
eficacia del tratamiento con balones liberadores de paclitaxel para lesiones de novo, en el
seguimiento a 6-9 meses. El éxito clínico se define como estar libre de eventos cardíacos
mayores (MACE: muerte, infarto (MI), revascularización de lesión diana (TLR),
revascularización de vaso diana (TVR) y trombosis del stent, tanto temprana como tardía
Además, una cohorte del Registro se someterá a un seguimiento angiográfico a los 6-9 meses
para evaluar, en la lesión y en el segmento, la pérdida luninal tardía y la reestenosis binaria
después del tratamiento con balón liberador de paclitaxel
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIONES DEL ESTUDIO
Hace treinta años, la aparición de la angioplastia con balón revolucionó la revascularización
coronaria, consolidándose como la principal modalidad para la intervención coronaria
percutánea. Sin embargo, la oclusión aguda y reestenosis causada por la retracción elástica
(elastic recoil), junto con la proliferación celular y la remodelación fueron principales
inconvenientes de la angioplastia con balón. La implantación de un stent intracoronario, hizo
frente a las disecciones y a la retracción elástica, y se convirtió en modo dominante de
intervencionismo. Pero se vio limitado por la trombosis del stent y el aumento de la hiperplasia
neointimal, y por lo tanto de la reestenosis intra-stent. Los stents liberadores de fármacos (DES)
reducen significativamente la neoplasia neointimal post implante del stent y reducen la necesidad
de una nueva revascularización. Sin embargo, en la era de los DES, el riesgo potencial de la
trombosis tardía del stent, la dependencia de la terapia doble antiplaquetaria prolongada, y la
persistencia de reestenosis en determinadas lesiones, llevó a la búsqueda de nuevas modalidades
de tratamiento que redujeran la reestenosis del stent sin las limitaciones asociadas con los DES.
En los últimos años, una nueva tecnología de balones liberadores de fármacos (DEB) se está
convirtiendo en una alternativa potencial para combatir la reestenosis. El paclitaxel fue
identificado como la principal droga de los DEB por su elevada capacidad de difundir a través de
las membranas celulares y de mantenerse dentro de la célula aproximadamente una semana. La
tecnología DEB ha demostrado seguridad y eficacia en el modelo porcino de reestenosis y en
ensayos clínicos aleatorios en pacientes con reestenosis intra-stent. Otros estudios de lesiones de
novo en vasos pequeños y bifurcaciones y en las lesiones en la arteria femoral superficial y por
debajo de la rodilla indican su seguridad y eficacia de la tecnología para indicaciones más
amplias. Sin embargo, esta nueva tecnología también tiene por delante nuevos desafíos en la
cinética de liberación de la droga, en su capacidad para superar el retroceso elástico y finalmente
comprobar su pudiera ser asociado con éxito a los stents no farmacoactivos.
Los avances recientes en el campo de la medicina intravascular han visto el surgimiento de la
tecnología del balón liberador de fármaco (DEB) como una alternativa viable para el tratamiento
de estenosis arteriales. A pesar de los stents, incluyendo los DES se han convertido en los
dispositivos de elección para el tratamiento de las estensosis coronarias, no todas las lesiones son
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adecuadas para su uso, como los vasos pequeños, las bifurcaciones y las lesiones calcificadas.
Además tampoco todos los pacientes pueden seguir una doble antiagregación de forma
prolongada.
La cuestión de si el uso del balón farmacoactivo (DEB) como terapia asociada a la angioplastia
con balón Standard (POBA) podría ser una alternativa a la implantación de un stent en lesiones
de novo coronarias, no se ha determinado.
El balón Dior ha demostrado en ensayos pre-clínicos su eficacia en lesiones de novo en vasos
pequeños y en lesiones de bifurcación, asimismo su eficacia también ha sido demostrada en
variso ensayos clínicos en el tratamiento de la restenosis intrastent.
El propósito del presente estudio es determinar la seguridad y eficacia del balón Dior como
complemento de la POBA para el tratamiento de lesiones de novo coronarias.
En el registro multicéntrico español, los pacientes con vasos pequeños (<2,5 mm) y reestenosis
intra-stent fueron tratados con Dior para evaluar la eficacia y seguridad del balón liberador de
paclitaxel en esos casos. 222 pacientes fueron incluidos en este registro. Los resultados a medio
plazo indican la seguridad y la eficacia del tratamiento con balón Dior en este escenario del
mundo real. La tasa de TLR fue del 8% y la de MACE del 11% en el subgrupo con restenosis
intrastent. En el subgrupo de vasos pequeños la tasa de TLR fue del 1,1% y la tasa de MACE fue
del 2,2% (Serra et al, EuroPCR 2010; Vaquerizo et al, EuroPCR 2010.).
El DEBIUT es un estudio multicéntrico, prospectivo, controlado y aleatorizado, que compara los
resultados del tratamiento DEB-Dior en la rama principal (MB) y secundaria (SB), e implante de
BMS en la MB con dos grupos control; un grupo de angioplastia simple con balón (POBA) en
lugar de balón farmacoactivo (DEB) y otro grupo con POBA en la SB y DES en la MB. En las
tres ramas se permitió la colocación de stents de rescate. La dilatación con balón se realizó
mediante técnica de "kissing-ballon". 120 pacientes se incluyeron en el ensayo. Los pacientes
tuvieron un seguimiento con angiografía a los 6 meses y seguimiento clínico hasta los 5 años.
Los resultados intermedios del estudio muestran una fuerte tendencia para lograr un resultado
favorable de la combinación de DEB y BMS en la rama principal (MB) y DEB en la rama
lateral (SB) frente a POBA en lugar de DEB en lo que respecta a la pérdida luminal tardía (Late
loss) (0.3/0.26mm en MB y SB -0.01mm vs 0.48m/0.25mm en MB y 0,11 mm en la SB), la tasa
de reestenosis binaria (0/9,1% en MB y 9.1% en la SB vs 2,9/8,6% en MB y 22,9% en el SB) y
revascularización de la lesión (15% vs 27%). La rama de DEB mostró una tasa comparable de
revascularización de la lesión (TLR) en relación a la rama POBA/DES. El uso de DEB
combinado con stents no farmacoactivos con tratamiento antiagregante doble durante 3 sólo
parece ser seguro en el tratamiento de lesiones de bifurcación con una 0% de trombosis del stent
Asimismo otros balones liberadores de fármacos también han demostrado su seguridad y
eficacia en estudios aleatorizados y ensayos clínicos. En el PACCOCATH ISR I, un estudio
aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, que utiliza DEB-paclitaxel para el tratamiento de la
reestenosis intra-stent, Scheller et al incluyeron a 52 pacientes con angina estable o inestable y
una lesión reestenótica de un BMS previo en única en una arteria coronaria. Los principales
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criterios de inclusión fueron una estenosis del diámetro ≤ 70% y <30 mm de longitud con un
diámetro de los vasos de 2,5-3,5 mm. El criterio principal de valoración fue el late loss
angiográfico en el segmento tratado. Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de reestenosis
binaria y los principales eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE). Los pacientes
fueron asignados aleatoriamente a someterse a angioplastia con balón, ya sea con un balón
recubierto de paclitaxel (3 mg paclitaxel/m2 de área de superficie del balón) o un balón standard
sin recubrimiento.
A los 6 meses, el late loss en el segmento tratado fue de 0.74±0.86mm en el grupo balón
convencional frente a 0.03 ± 0.48mm en el grupo DEB (p=0.002). Se observó un 43% (10/23) de
restenosis binaria en el grupo de balón sin fármaco, en comparación con un 5% (1/22) en el
grupo DEB (p = 0,002). A los 12 meses, la tasa de MACE fue del 31% en el grupo de balón sin
fármaco y del 4% en el grupo DEB, debido en principalmente a una menor tasa de TLR (p =
0,02). Los resultados conjuntos de los estudios PACOCATH ISR I y II con un seguimiento
completo a 2 años confirmaron estos buenos resultados.
El PEPCAD II es un estudio prospectivo, aleatorio, multicéntrico, que compara el balón
farmacoactivo SeQuen Please™ con el DES TaxusTM en el tratamiento de la reestenosis
intrastent (ISR) de BMS en arterias coronarias (diámetro de referencia, 2,5-3,5 mm, longitud de
la lesión: ≤ 22 mm). El objetivo primario fue el late loss angiográfico a los 6 meses y los
secundarios fueron el éxito del procedimiento (≤ 30%), la tasa de reestenosis binaria a los 6
meses, MACE de 6 meses, y MACE a 1 y 3 años. El DEB fue seguro y se asoció con una tasa
alta de éxito del procedimiento, y una reducción significativa del late loss a los 6 meses 0.19 ±
0.38mm para el DEB frente a 0.47 ± 0.71mm para el stent Taxus. La tasa de TLR fue del 3,1%
para el DEB frente a 16,7% para el stent Taxus p= 0,02. Al año la supervivencia libre de eventos
fue mejor en el grupo de DEB (p=0.01).
En el estudio PEPCAD I el Dr Unverdorben evaluó el tratamiento de la enfermedad de pequeño
vaso con DEB (SeQuen Please™) en 120 pacientes. Se observó una tasa de restenosis binaria del
5.5% y del 6.1% de MACE, resultado realmente buenos si se comparan con lo rpeviamente
publicado con la utilización de DES en vaso pequeño (restenosis binaria del 31.2% y MACE del
18.9%).
METODOLOGÍA
El estudio Valentines II es un registro internacional y multicéntrico, de pacientes que se
presentan electivamente con lesiones coronarias de novo ≤ 24 mm de longitud. Los pacientes
serán reclutados de hasta 50 centros en todo el mundo dentro de un período que comenzará el 14
de Febrero de 2011 y que terminará con el congreso CRT-USA (27 Febrero a 1 de Marzo de
2011), o con el reclutamiento de 100 pacientes, lo que ocurra primero. Los pacientes tendrán un
seguimiento clínico a los 6-9 meses. Una cohorte del estudio se someterá a un seguimiento
angiográfico a los 6-9 meses. La información general incluye las características clínicas y
angiográficas
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CRITERIOS MAYORES DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Criterios de inclusión:
- Los pacientes, hombres o mujeres, ≥ 18 años de edad;
- Los pacientes que presentan una o dos lesiones de novo en las arterias coronarias nativas
- El paciente tiene clínica de angina inestable y/o evidencia clínica de isquemia (ECG,
prueba de esfuerzo, etc);
- La lesión/es diana es/son un vaso nativo;
- Una o dos lesiones por paciente;
- Estenosis de la lesión diana >50%
Criterios de Exclusión:
- Paciente con infarto agudo de miocardio en las últimas 48h
- Lesiones del tronco común (proximales a la bifurcación Descendente
Anterior/Circunfleja)
- El paciente tiene comorbilidades con esperanza de vida < 8meses
- Lesiones > 24mm de longitud
- Lesiones que requieran implantar stent farmacoactivo o no farmacoactivo (antes del
tratamiento con balón farmacoactivo, que no sea una indicación de rescate)
- Lesiones en injertos de vena safena
- Pacientes con intolerancia al tratamiento antiagregante
- Lesiones reestenóticas o reestenosis intrastent
- Lesiones en bifurcaciones y lesiones en vasos pequeños (<2.5mm)
- Pacientes con más de dos lesiones que requieran tratamiento
La pre-dilatación con POBA es necesaria. Si el resultado es bueno angiográfico (definido por
una estenosis residual ≤ 30%, sin observa una disección que limite el flujo coronario y sin
precisar el implante de un stent), entonces, se sigue el procedimiento con el tratamaineot con el
DEB con el balón DIOR®.
En el caso de no obterner un buen resultado angiográfico tras utilizar el balón DIOR® se
permitirá el implante de un stent de rescate, sin embargo estos pacientes que requieran de
implante de stent de rescate tras el DIOR, quedarán excluidos del análisis del endpoint final. La
recomendación es utilizar los stents no farmacoactivos solamente para fines de rescate. La
información de esos pacientes se recogerá en el eCRF
DURACIÓN DE SEGUIMIENTO Y DESCRIPCIÓN:
Este registro multicéntrico de pacientes con 1 o 2 lesiones coronarias de novo evaluará los
resultados clínicos a los 6-9 meses de ser tratados con balón liberador de paclitaxel (DIOR ®).
Todos los pacientes serán seguidos durante 6-9 meses para evaluar los MACE con una cohorte
de pacientes sometidos a 6-9 meses de seguimiento angiográfico para evaluar la pérdida luminal
tardía angiográfica en el stent y en el segmento
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Tabla 1: Esquema de los seguimientos-contactos
En
el Previo
momento de alta
DEB
Datos demográficos del X
paciente y história médica
Evaluación clínica
X
Eventos adversos graves
X
X
Revisión del tartamiento
X
X
Coronariografía
X
al 6-9 meses
X
X
X
El seguimiento de los pacientes será telefónicamente o en una encuesta a los 6-9 meses después
del tratamiento con balón liberador de paclitaxel
ANÁLISIS DE DATOS
INDICE DE DATOS
- Seleccionar las variables clínicas, factores de riesgo y sus antecedentes médicos
- Resultados clínicos intra-hospitalrios
o Identificación mediante la presentación por pruebas funcionales positivas o
angina estable o inestable
o Tratamiento al ingreso, periprocedimiento y al alta
o Enzimas cardíacos
SEGUIMIENTO DE DATOS
Los datos del seguimiento se recogerán a los 6-9 meses después del tratamiento con balón
liberador de paclitaxel
- Datos clínicos (MACE: muerte, infarto, TVR y TLR) y trombosis del stent (temprana o
tardía)
o Las definiciones de trombosis definitivas y probables se harán de acuerdo con la
definición ARC (Academic Researh Consortium)
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El análisis estadístico se llevará a cabo por el the Cardiovascular Research Institute Data
Coordinating Center of the Washington Las variables categóricas se informaron como número y
frecuencias y se compararon mediante chi-cuadrado y Fischer. Las variables continuas se
informaron como media ± SEM y la compararon con el tests de Wilcoxon. Para los datos
categóricos, se utilizará el test de chi-cuadrado o de Fisher. Para determinar los predictores
independientes de eventos se utiliza la regresión logística para el análisis univariado y
multivariado, para las características clínicas (edad, sexo, factores de riesgo clínicos,
medicamentos, etc), y los datos angiográficos. Un valor de probabilidad <0.05 se consideró
estadísticamente significativa.
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RECOPILACION DE DATOS Y ANÁLISIS
Todos los datos para el análisis se recogerán a través de un sistema de captura electrónica de
datos y se analizaron en el Cardiovascular Research Institute Data Coordinating Center of the
Washington Hospital Center
TRATAMIENTOS ALTERNATIVO(S)
Los tratamientos alternativos incluyen la implantación del stent estándar, la implantación de DES
o BMS, la angiolastia con balón de corte, aterectomia, angioplastia con laser o cirugía de bypass
coronario.
GASTOS. REMUNERACIÓN DE SUJETOS
No se generan gastos adicionales por remuneración de los sujetos
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