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INDICE Pagina I.- TERAPIA CON ANTIDEPRESIVOS………………………….. A) ELECCION DEL ANTIDEPRESIVO……..………..….. CUADRO COMPARATIVO……………………...…... B) MANEJO DE ANTIDEPRESIVOS…………….….……. AJUSTE DOSIS……………………………………….… ASOCIACION ANTIDEPRESIVOS……….……….. POTENCIACION DE ACCION…………………….… c) TERMINO DEL TRATAMIENTO……………………….. 2 2 3 4 4 4 4 5 II.- USO DE ANTIDEPRESIVOS…………………………………. 1.- TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR…….……………. DEPRESION MELANCOLICA……………………..… DEPRESION ATIPICA……………………………….. 2.- TRASTORNO BIPOLAR…………….…………………… 3.- DISTIMIA……………………….…………………………. 4.- DEPRESION DELIRANTE……………………………… 5.- DEPRESION ASOCIADA A TOC…………..……….… 6.- DEPRESION ASOCIADA A BULIMIA………………. 7.- DEPRESION Y ANGUSTIA…………………………….. 6 6 6 7 7 8 8 9 9 9 III.- ESCITALOPRAM………………………………..…………….. A) FARMACOLOGIA PRECLINICA……….………………. 1.- SELECTIVIDAD SEROTONINERGICA………. 2.- MODELO DE DEPRESION EN ANIMALES... B) FARMACOLOGIA CLINICA……………………..……. 10 10 10 14 15 MONOGRAFÍA 23 MANUAL DE VENTAS 33 1 I.- TERAPIA CON ANTIDEPRESIVOS A) ELECCIÓN DEL ANTIDEPRESIVO El diagnóstico de un trastorno afectivo (episodio depresivo único o recurrente, fase depresiva de un trastorno bipolar, trastorno distímico) conduce a la evaluación del procedimiento terapéutico indicado en cada caso. Aunque en los últimos años se han aportado datos que apoyan la eficacia de determinadas técnicas psicoterapéuticas (psicoterapias cognitivo-conductual e interpersonal), nos centraremos en los recursos psicofarmacológicos disponibles para el tratamiento de los cuadros depresivos. La primera conclusión a la que cabe aludir se relaciona con la falta de un acuerdo general acerca de lo que pudiera considerarse el antidepresivo de elección en un paciente no tratado. Los expertos sí coinciden al afirmar: 1.- El antecedente de respuesta favorable a un fármaco antidepresivo en una fase previa es el mejor predictor de respuesta en una nueva fase 2.- También se puede tener en cuenta al respecto la existencia de antecedentes de respuesta a un determinado fármaco por parte de familiares cercanos afectos de trastornos depresivos. La consideración de que no existen diferencias significativas de eficacia entre los distintos antidepresivos disponibles plantea diversas cuestiones acerca de los procedimientos de selección del medicamento indicado: 1.- El perfil de efectos secundarios, la tolerabilidad y la posible toxicidad deben ser tenidos en cuenta a la hora de la elección, en particular cuando se trata a pacientes ancianos o que padecen algún tipo de patología orgánica que pudiese contraindicar el uso de determinados fármacos. En este sentido, los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos y su posible cardiotoxicidad, en combinación con el más benigno perfil de efectos secundarios de los ISRS, han llevado a que muchos expertos se decanten hacia estos últimos como antidepresivos de primera línea. 2.- La mayor toxicidad y riesgo vital de los antidepresivos clásicos en caso de sobredosis, sobre todo considerando el inherente riesgo de suicidio que llevan aparejados los trastornos afectivos. 3.- Costo del tratamiento con fármacos antidepresivos. 2 CUADRO COMARATIVO DE ANTIDEPRESIVOS Mecanismo de acción Fármaco Receptor Receptor Inhibición Inhibición Sel Dosis adrenérgico muscarínico NA 5-HT Bloqueo de Imipramina SERT y NA +++ +++ ++ +++ No 100-300 Amitriptilina ++++ +++++ ++++ + No 100-300 Clomipramina +++ ++++ + ++++ No 75-300 Venlafaxina -/+ -/+ +++ ++++ Sí 75-300 Nortriptilina ++ +++ +++ ++ No 100-175 Maprotilina +++ ++ +++++ - No 75-150 Lofepramina +++ ++ +++ ++ No 70-140 Reboxetina +/- - +++++ - Fluvoxamina -/+ + - +++++ Sí 100-200 Fluoxetina -/+ + - +++++ Sí 20-40 Paroxetina -/+ + - +++++ Sí 20-40 Sertralina -/+ -/+ - +++++ Sí 50-200 Citalopram -/+ -/+ - +++++ Sí 20-50 Escitalopran - - - Bloqueo 5HT2 Nefazodona Postsináptico - - - +++ Sí 200-600 Bloqueo Adreno. a 2 Mianserina + ++ ++ - No 60-120 Mirtazapina - - +++ +++ Sí 30-60 Fenelcina -/+ - +++ +++ No 30-90 Tranilcipromi na -/+ - +++ +++ No 10-40 Bloqueo NAT Bloqueo SERT Inhibición M.A.O. Sí 4-12 ++++++++ Sí 10-20 3 Inhibición Reversible M.A.O. Moclobemida +/- - +/- +/- Sí 300-900 B) MANEJO DE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Una vez establecidos el diagnóstico y la indicación del tratamiento antidepresivo como parte del plan terapéutico, se ofrecerán pautas claras acerca de la forma de inicio y posología y se advertirá de la posibilidad de reacciones adversas; es importante informar al paciente de la existencia de un período de latencia de respuesta, que oscila entre 2 y 4 semanas. Si no se aprecia respuesta en un plazo de 6-8 semanas, se pueden plantear varias posibilidades: 1. En primer lugar, se puede recurrir a un ajuste de la dosis del medicamento utilizado, en particular cuando se ha producido una respuesta parcial. En caso de ausencia de mejoría, estaría indicado un cambio de medicamento; en esta situación parece lógico optar por un cambio a un antidepresivo con diferente mecanismo de acción, aunque se ha comprobado que los no respondedores pueden mejorar cuando se utiliza otro fármaco perteneciente a la misma familia terapéutica (hasta un 50% de respuestas). 2. Otra opción consiste en la asociación del antidepresivo inicial con un segundo antidepresivo de diferente perfil de acción (por ejemplo, añadir un fármaco noradrenérgico al tratamiento con un serotoninérgico, combinar un ISRS con un tricíclico). 3. En casos de depresión resistente, se puede proceder a las diferentes estrategias de potenciación disponibles: añadir litio, hormonas tiroideas (triiodotironina), anticomiciales o psicoestimulantes. Se considera el litio como la posibilidad coadyuvante que ofrece las mayores posibilidades de respuesta, en un plazo que oscila entre varios días y tres semanas. 4 C) Termino del tratamiento Una vez obtenida la remisión comienza la denominada continuación (alrededor de 6 meses, 16-20 semanas). fase de Durante este periodo se debe mantener el tratamiento con el que se ha obtenido la respuesta, en la misma dosis pautada, para evitar la aparición de recaídas (frecuentes si se suspende precozmente la terapia). Finalizado este periodo, se debe valorar la conveniencia de prolongar el tratamiento, en la denominada fase de mantenimiento. Entre un 50 y un 85% de los pacientes que han sufrido un episodio depresivo mayor volverá a padecer al menos otro episodio. El objetivo del tratamiento de mantenimiento es prevenir la aparición de recidivas. Se valorará en este sentido el riesgo de recidivas y la gravedad de los episodios, así como la disposición del paciente. Aunque la decisión debe ser individualizada, se acepta: 1.- Que tras un episodio depresivo inicial o cuando existen antecedentes de episodios más distanciados (más de 5 años), el tratamiento se mantendrá entre 6 y 12 meses. 2.- Si los episodios están separados por menos de tres años, la terapia se prolongará entre 3 y 5 años. 3.- En los casos de recidivas frecuentes, el tratamiento puede ser indefinido. Cuando se proceda a la interrupción del tratamiento, convendrá hacerlo de una forma gradual en el curso de varias semanas. 5 II.- USO DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS EN DIFERENTES SITUACIONES CLÍNICAS 1. Tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) (Episodio único o recurrente) La existencia de antecedentes de respuesta terapéutica a un antidepresivo es el criterio fundamental que debe ser considerado en la elección del fármaco. No se cuenta actualmente con estudios que permitan asegurar la superioridad o indicación selectiva de ninguno de los fármacos antidepresivos disponibles, de modo que la decisión se sigue basando en el criterio clínico y en la consideración de la tolerancia y el perfil de efectos secundarios en cada tipo de pacientes. Así, por ejemplo, en pacientes ancianos o afectos de trastornos cardíacos parece aconsejable recurrir preferentemente a los ISRS, lo que no es obstáculo para que se puedan utilizar los heterocíclicos en determinados casos. Entre ellos, por su menor tendencia a provocar hipotensión ortostática, la nortriptilina ha sido recomendada repetidamente. Se ha señalado que el diagnóstico de “Depresión Mayor” conduce a resultados equívocos en los ensayos terapéuticos. La confusión provendría de su carácter heterogéneo, que incluiría diversos tipos de trastornos, y en particular del olvido de la consideración de la dimensión de melancolía o endogeneidad, que muchos clínicos consideran relacionada con una mejor expectativa de respuesta a los agentes antidepresivos, y en particular a los tricíclicos. Desde este punto de vista, serían necesarios más estudios que asegurasen la eficacia comparativa de los nuevos antidepresivos en los pacientes depresivos melancólicos; los datos disponibles apuntan hacia una eficacia equivalente. La depresión melancólica (Tabla I) habría quedado englobada en el confuso concepto de depresión mayor, y se habrían perdido con ello su potencialidad predictiva y su importancia en la definición nuclear de la patología afectiva. Por otro lado, frente a esos síntomas melancólicos, otros trastornos depresivos se caracterizan por una presentación clínica diferente. 6 TABLA I • • • • • • • • CARACTERÍSTICAS DE LA DEPRESIÓN MELANCÓLICA Tristeza vital, cualidad distinta del humor Autonomía del humor Anhedonia anticipatoria y consumatoria Inhibición psicomotriz o agitación Insomnio de tercera fase (despertar precoz) Disminución del apetito y el peso Ritmo circadiano con empeoramiento matutino Ideación deliroide, vivencias de culpa La denominada “Depresión Atípica” (Tabla II) muestra un menor porcentaje de respuesta a los antidepresivos tradicionales; en estos cuadros, se ha comprobado un mejor índice de respuestas a los inhibidores de la monoaminooxidasa. Algunos estudios apuntan hacia la posibilidad de que los ISRS sean también eficaces en el tratamiento de este tipo de trastornos. TABLA II CARACTERÍSTICAS DE LA DEPRESIÓN ATÍPICA • Ansiedad • Fatigabilidad, letargia • Empeoramiento vespertino • Síntomas vegetativos atípicos (aumento del apetito, hipersomnia) • Irritabilidad, sensibilidad al rechazo • Hiperreactividad emocional, reactividad del humor • Hiperactividad • Síntomas histéricos, fóbicos o hipocondríacos 2. Tratamiento de las fases depresivas del trastorno bipolar Los fármacos fundamentales en el tratamiento del “Trastorno Bipolar” son los denominados estabilizadores del estado de ánimo, y sobre todo el litio, que tiene una demostrada eficacia en cuanto a la disminución de la intensidad y frecuencia de las fases depresivas, maníacas e hipomaníacas que caracterizan el curso de esta enfermedad. 7 Todos los antidepresivos pueden inducir un viraje desde el polo depresivo hacia el maníaco; incluso los pacientes que sólo han padecido fases depresivas pueden sufrir síntomas maniformes en respuesta a la acción de este tipo de fármacos. Hoy en día se considera que dicho potencial es similar para los diversos antidepresivos, aunque probablemente falten estudios comparativos entre las diversas sustancias. El bupropion ha sido recomendado para el tratamiento de los síntomas depresivos de los pacientes bipolares, en relación con un menor riesgo de desencadenamiento de manía. Son los antidepresivos tricíclicos los que han sido objeto de mayor número de estudios clínicos en el tratamiento de la depresión bipolar. Acerca de la utilidad de los ISRS en este tipo de enfermos, los datos existentes parecen avalar su eficacia y seguridad. Los antidepresivos deben ser usados en combinación con el agente estabilizador que haya sido seleccionado para el mantenimiento (carbonato de litio, ácido valproico o carbamazepina). Debido al riesgo de precipitar un viraje maníaco y a que su uso ha sido relacionado con la inducción de aceleramiento de fases (pacientes cicladores rápidos, definidos como aquellos que sufren 4 ó más fases en un año) o estados mixtos, se recomienda que los antidepresivos sean utilizados sólo en caso de necesidad, en la dosis eficaz más baja y mantenidos durante el menor tiempo posible. 3. Tratamiento de la Distimia El concepto de “Distimia” sólo resulta parcialmente coextensivo con el tradicional de Depresión Neurótica; su definición respecto al Episodio Depresivo Mayor en términos de menor gravedad y mayor duración, la alta comorbilidad entre ambos trastornos (Depresión doble) y las controversias acerca de su naturaleza e hipotética relación con los trastornos de personalidad son factores que explican en parte la falta de acuerdo acerca de la utilidad de los tratamientos disponibles. No obstante, diversos estudios apuntan hacia la conveniencia de recurrir a tricíclicos, ISRS o IMAO como tratamiento de la distimia, y señalan un alto índice de respuestas. El solapamiento con el concepto de depresión atípica explica que se haya defendido la ventaja comparativa de los IMAO. 4. Tratamiento de la depresión delirante Cuando el trastorno depresivo se acompaña de síntomas psicóticos, el clínico debe optar entre dos posibilidades terapéuticas: la asociación de un 8 antidepresivo del tipo ISRS y un neuroléptico (en dosis menores a las habituales en otros trastornos) o la terapia electroconvulsiva. 5. Tratamiento de trastornos depresivos asociados con trastornos obsesivo-compulsivos Se debe recurrir al uso de antidepresivos de perfil serotoninérgico, como la clomipramina o los ISRS. Las dosis utilizadas suelen ser superiores a las habituales en los trastornos depresivos. 6. Tratamiento de trastornos depresivos asociados a bulimia nerviosa El antidepresivo de elección en estos casos es la fluoxetina, en una dosis de 60 mg diarios. Los nuevos ISRS cada día se utilizan más, dado su mejor perfil farmacológico y menos efectos secundarios. 7. Comorbilidad entre trastornos depresivos y trastorno de angustia (Crisis de pánico) Han mostrado eficacia en ambas patologías los tricíclicos imipramina y clomipramina y los diversos ISRS. Por la mayor frecuencia de reacciones adversas, incluyendo un incremento inicial de la angustia, se recomienda comenzar los tratamientos con dosis menores y proceder después a un ajuste gradual, aunque la respuesta se suele obtener con dosis similares a las que se consideran eficaces en los trastornos afectivos. COMENTE EL ROL DE LOS ISRS EN LA TERAPIA DE LA DEPRESION ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------EXPLIQUE COMO TERMINARIA UN TRATAMIENTO ------------------------------------------------------------------ 9 III.- ESCITALOPRAM A) Farmacología preclínica Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han reemplazado ampliamente a los antiguoa antidepresivos tricíclicos, combinando buena eficacia y una ventaja clave, que es el perfil favorable e efectos adversos. Además han demostrado eficacia en terapia de la ansiedad. Figura Nº 1 Figura Nº 2 Es el s-(+)-citalopran que corresponde al s-enantiomero del citalopram. Actúa por inhibición competitiva específica del transportador de membrana de la serotonina. Así bloquea la recaptación de serotonina. No actuando sobre las proteínas transportadoras de otras monoaminas. Esto se puede demostrar por su baja afinidad a ellas 1.- Selectividad serotoninérgica En la tabla Nº 1 y las figuras Nº 3 y 4 se puede apreciar la gran afinidad por las proteínas transportadoras para 5-HT comparada con DA y NA. 10 Tabla 1 Figura 3 11 Figura 4 El Escitalopran además, no tiene actividad significativa en más de 140 receptores sobre su sitio de unión. Ver tabla Nº 2. De tal manera el Escitalopram puede ser considerado el ISRS más selectivo actualmente disponible. 12 Tabla Nª 2 13 2.- Modelo de depresión y ansiedad en animales El escitalopram ha demostrado gran eficacia antidepresiva en modelos animales. La figura Nº 5 muestra su efecto sobre el comportamiento exploratorio de los ratones, el cual mejora a dosis dependientes. Figura Nº 5 En la figura Nº 6 se aprecia mejoría en la respuesta al pánico y en la figura Nº 7 podemos ver inhibición de la vocalización inducida por Shock. Figura Nº 6 14 Figura Nº 7 B) Farmacología clínica Escitalopran presenta una farmacocinética similar al citalopran (Fig. 8) Figura Nº 8 fig En la figura Nº 9 se comprueba diferencia estadisticamente significativa de escitalopran comparado con placebo en depresión Mayor . 15 Figura Nº 9 Las figuras Nº 10, 11, 12, 13, 14 y 15 muestran diferencia significativa en varios estudios de escitalopram versus citalopram en TDM. Figura Nº 10 Figura Nº 11 16 Figura Nº 12 Figura Nº 13 …COMENTE SOBRE LA SELECTIVIDAD DE ESCITALOPRAM ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ARGUMENTE RESPECTO A EFICACIA DE ESCITALOPRAM ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 17 Figura Nº 14 Figura Nº 15 En las figuras Nº 16 y 17 se aprecia diferencia significativa entre escitalopram y citalopram en MDD 18 Figura Nº 16 Figura Nº 17 En la tabla Nº 3 se puede apreciar un análisis numérico por síntomas con escitalopram, en la cual se aprecia mejoría en todos y significancia estadística en la mayoría. 19 ta Tabla Nº 3 COMPARE ESCITALOPRAM VERSUS CITALOPRAM ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Respecto a los efectos secundarios se puede apreciar en la figura Nº 18 que la prevalencia puntual de nauseas en el tiempo fue similar para escitalopram en relación al placebo. 20 Figura Nº 18 En la tabla Nº 4 se puede ver que el porcentaje de abandono es similar para escitalopram, citalopram y placebo. Tabla Nº 4 En la figura Nº 19 se puede ver que los cambios en el peso fueron comparables con placebo. 21 Figura Nº 19 Dr. Reynaldo Becerra B Director Médico Bagó Chile 22 NEOPRESOL Antidepresivo COMPOSICIÓN Cada comprimido recubierto contiene: Escitalopram (como oxalato) 10 mg o 20 mg Excipientes: Copolividona VA 64, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, colorante D&C amarillo Nº 10 laca alumínica, colorante FD&C azul Nº 1 laca alumínica, copolímero de alcohol polivinílico-polietileno, dióxido de titanio c.s. FÓRMULA QUÍMICA-ESTRUCTURAL Escitalopram: C20H21FN2O INDICACIONES 23 Tratamiento del desorden depresivo mayor y de mantenimiento para evitar la recaída. Tratamiento de la crisis de pánico con o sin agorafobia. Tratamiento de la ansiedad social. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Acción farmacológica: El escitalopram es inhibidor selectivo de la recaptura de la serotonina (ISRS), único mecanismo de acción probable para explicar los efectos farmacológicos y clínicos del escitalopram. Su selectividad le confiere la propiedad de tener escaso o nulo efecto sobre la recaptura de noradrenalina, dopamina y el ácido gamma aminobutírico (GABA). Además, en contraste con muchos antidepresivos tricíclicos y algunos de los otros ISRSs el escitalopram no tiene o tiene muy baja afinidad por receptores tales como: 5HT2; D1 Y D2; adrenorreceptores alfa 1 y 2; betarreceptores; receptores a la histamina H1; muscarínicos; benzodiazepínicos y opioides. Esta ausencia de efectos sobre los receptores descriptos puede explicar la menor incidencia de efectos adversos asociados a la terapia con escitalopram, en comparación con los efectos tradicionales de los antidepresivos tricíclicos. Además, si estos efectos llegan a presentarse, son leves y transitorios. Farmacocinética: Absorción: La absorción de escitalopram es casi completa e independiente de la ingesta de alimentos. Su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 80%. En dosis de 10 mg diarios, el estado de equilibrio se alcanza en aproximadamente una semana, obteniéndose concentraciones promedio de equilibrio de 50 nmol/L (20-125 nmol/L). El tiempo promedio para alcanzar la concentración máxima es de 4 horas después de múltiples dosis. Distribución: El volumen aparente de distribución después de la administración oral es de 12-26 L/Kg. La unión a proteínas plasmáticas de escitalopram y sus principales metabolitos es inferior al 80%. Metabolismo: Escitalopram es metabolizado en el hígado a metabolitos desmetilado y didesmetilado, ambos farmacológicamente activos. Alternativamente, el nitrógeno se puede oxidar para formar el metabolito Nóxido. Tanto la molécula original como los metabolitos se excretan 24 parcialmente como glucurónidos. Tras la administración de dosis múltiples las concentraciones medias de los metabolitos desmetilado y didesmetilado son de 28-31% y < 5% de la concentración de escitalopram, respectivamente. La biotransformación está mediada principalmente por CYP2C19 así como también puede intervenir CYP3A4 y CYP2D6. Se ha observado que los metabolizadores lentos vía CYP2C19 presentan el doble de la concentración plasmática de escitalopram en comparación con los metabolizadores rápidos. No se observaron cambios significativos de la exposición en los metabolizadores lentos vía CYP2D6. Excreción: La vida media de eliminación es aproximadamente de 30 horas y el clearance plasmático oral es aproximadamente 0,6 L/min. Casi la totalidad de escitalopram es excretado por la orina en forma de metabolitos. Una pequeña cantidad es excretada por la heces. En insuficiencia hepática, la vida media del citalopram racémico fue aproximadamente dos veces mayor (83 versus 37 horas) y la concentración media en estado de equilibrio fue aproximadamente 60% más alta que en pacientes con función hepática normal. En pacientes con insuficiencia renal (10-53 ml/min) se ha observado que el citalopram racémico presenta una mayor vida media y un menor incremento de la exposición. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos no han sido estudiadas, pero podrían estar elevadas. El escitalopram se elimina más lentamente en pacientes ancianos (> 65 años). La Biodisponibilidad (AUC) es aproximadamente 50% más alta en pacientes ancianos en comparación con jóvenes. POSOLOGIA, DOSIFICACION Y MODO DE ADMINISTRACION NEOPRESOL® se administra en dosis única diaria y puede ingerirse con o sin alimentos. 25 Adultos: La dosis habitual es de 10 mg una vez al día. Según la respuesta individual del paciente la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg. Generalmente el efecto antidepresivo se obtiene entre 2 y 4 semanas de tratamiento, aunque suele observarse un inicio del efecto terapéutico antes de ese periodo. Después de resolver los síntomas del episodio agudo, se requiere de un tratamiento no menor a 6 meses para la consolidación de la respuesta. Tratamiento de trastornos de pánico: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis única de 5 mg diarios durante la primera semana, antes de incrementar la dosis a 10 mg diarios. Según la respuesta individual del paciente, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg. La respuesta máxima se obtiene a los tres meses de tratamiento. La dosis usual es de 10 mg diarios. Normalmente se requieren 2-4 semanas para el alivio de los síntomas. Posteriormente, dependiendo de la respuesta individual del paciente, la dosis puede ser disminuida a 5 mg diarios o aumentada hasta un máximo de 20 mg al día. Pacientes ancianos (> 65 años de edad) / Función hepática reducida: Dado que se ha demostrado una vida media más larga y una depuración reducida de escitalopram en los ancianos y/o pacientes con función hepática reducida, se recomienda una dosis inicial de 5 mg durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Según la respuesta individual del paciente, se puede aumentar la dosis hasta 10 mg. Los tratamientos pueden durar entre 3 a 6 meses. Función renal reducida: No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se disponen todavía de datos en la función renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min). Niños y adolescentes (< 18 años): El escitalopram no está recomendado en niños y adolescentes, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población. 26 CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación y tratamiento concomitante con inhibidores no selectivos de la Monoamino Oxidasa (IMAO). ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Se recomienda considerar las siguientes advertencias y precauciones relacionadas con el grupo terapéutico de los ISRSs (inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina). En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4.400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones siquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%). Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar. Este medicamento no debe administrarse a menores de 18 años de edad. Se ha visto que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Algunos pacientes con trastornos de pánico pueden presentar un aumento de la ansiedad al inicio del tratamiento con antidepresivos. Esta reacción paradójica normalmente desaparece dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento continuo. Se recomienda administrar una dosis inicial baja para reducir la probabilidad de un efecto ansiogénico. El tratamiento debe ser interrumpido en pacientes que desarrollen convulsiones. Los ISRSs no se deben administrar en pacientes con epilepsia inestable y los pacientes con epilepsia controlada deben ser cuidadosamente monitoreados. Los ISRSs se deben utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de manía/hipomanía. La administración de ISRSs se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle una fase maniaca. 27 En pacientes con diabetes, el tratamiento con un ISRS puede alterar el control glicémico (hipoglicemia o hiperglicemia). En estos casos, puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o de los hipoglicemiantes orales. Con ISRSs se han descrito alteraciones del sangrado cutáneo como equimosis y púrpura. Se recomienda precaución en pacientes tratados con ISRSs que reciban concomitantemente fármacos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo antipsicóticos atípicos y fenotiacinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroidales), ticlopidina y dipiridamol, así como en pacientes con antecedentes de alteraciones hemáticas. Síndrome serotoninérgico: Se aconseja precaución si escitalopram es usado concomitantemente con medicamentos serotogénicos, tales como sumatriptan y sus derivados, tramadol y triptófano. En raros casos, el síndrome serotoninérgico (caracterizado por agitación, temblores, mioclonos e hipertermia) ha sido reportado en pacientes que usan ISRSs concomitantemente con medicamentos serotoninérgicos, en cuyo caso deben discontinuarse inmediatamente ambos fármacos e iniciar un tratamiento sintomático. La experiencia clínica sobre la administración concomitante de ISRS y Terapia electroconvulsiva es limitada, por lo que se recomienda precaución. Ante la descontinuación de la terapia con escitalopram, la dosis debe reducirse gradualmente durante un periodo de una o dos semanas para evitar posibles efectos derivados de la suspensión del tratamiento, tales como mareos, cefalea y náuseas. Sin embargo, aunque estos efectos pueden ocurrir al suspender el tratamiento, la evidencia preclínica y clínica sugiere que los ISRS’s no causan dependencia. Escitalopram no altera ni la función intelectual ni el rendimiento psicomotor. No obstante, al igual que con cualquier fármaco psicoactivo, se recomienda advertir a los pacientes sobre la potencial influencia del medicamento en su capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria. Embarazo: Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales del escitalopram sobre el desarrollo embrionario y fetal parto o desarrollo posnatal durante la exposición considerada en exceso de dosis clínicamente relevantes. Estudios en animales no han mostrado evidencia de potencial mutagénico o teratogénico. Escitalopram no afecta la función reproductora o las condiciones perinatales. Sin embargo, no se recomienda su uso en 28 mujeres embarazadas, por lo que se tendrá que evaluar la relación riesgo/beneficio en cada caso particular. Lactancia: A pesar de no contar con estudios contundentes en cuanto a la excreción de escitalopram en la leche materna, algunos de esos estudios realizados demuestran que el porcentaje transmitido a los lactantes es menor al 10% y en algunos se encontraron nulas. Sin embargo, no se recomienda su uso durante la lactancia. EFECTOS SECUNDARIOS En general leves, transitorios, más notorios la primera o segunda semana de tratamiento. En general se atenúan cuando mejora la depresión. Los eventos adversos más frecuentes asociados a la terapia con escitalopram han sido cefalea, náuseas, diarrea y sequedad bucal. Con menor frecuencia, se ha observado disminución del apetito, insomnio, somnolencia, mareos, sinusitis, constipación, sudoración, fatiga, pirexia o trastornos del sabor, disminución de la libido, anorgasmia en mujeres, trastorno de la eyaculación, impotencia, bostezos, diarrea, estreñimiento. Otros efectos secundarios, asociados a los ISRS son hipotensión postural, hiponatremia, secreción inadecuada de ADH, visión borrosa, reacciones anafilácticas, artralgia, mialgia, convulsiones, alteraciones del movimiento, síndrome serotoninérgico, retención urinaria, galactorrea, disfunción sexual, erupción cutánea, equimosis, prurito y angioedema. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Se han notificado casos de reacciones graves en pacientes que recibían un ISRS en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa no selectiva (IMAO) o con el IMAO reversible (IMAR) moclobemida y también en pacientes que han dejado de tomar un ISRS y han iniciado tratamiento con un IMAO. Escitalopram no se debe administrar en combinación con un IMAO. El tratamiento con escitalopram se puede iniciar 14 días después de interrumpir el tratamiento con un IMAO irreversible y como mínimo un día después de interrumpir el tratamiento con el IMAO reversible (IMAR) moclobemida. Debe respetarse un descanso mínimo de 7 días entre la descontinuación del tratamiento con escitalopram y el inicio de un tratamiento con un IMAO o un IMAR (no selectivo). 29 La administración conjunta con fármacos serotoninérgicos (por ejemplo tramadol o sumatriptán) puede provocar un síndrome serotoninérgico. Se ha informado de casos de potenciación de efectos cuando los ISRS se han administrado con litio o triptófano, por lo que la administración concomitante de ISRSs con estos fármacos debe realizarse con precaución. La administración conjunta de fármacos que inhiben el metabolismo hepático, especialmente la CYP2C19, conduce a un aumento de las concentraciones plasmáticas de escitalopram. Se recomienda precaución con la utilización conjunta de omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, ticlopidina o cimetidina, donde podría ser necesaria una reducción de la dosis de escitalopram. Escitalopram es un inhibidor moderado de la enzima CYP2D6. Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente otros fármacos de estrecho margen terapéutico cuyo metabolismo sea catalizado principalmente por esta enzima, tales como flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina, clomipramina, nortriptilina, risperidona, tioridazina o haloperidol. Puede ser necesario un ajuste de la dosificación. En estudios de interacción farmacocinética con citalopram racémico no se han observado interacciones clínicamente importantes en la farmacocinética de ketoconazol, carbamazepina, triazolam, teofilina, warfarina, levomepromazina, litio y digoxina. Sin embargo para carbamazepina warfarina y litio puede existir un riesgo de interacción farmacodinámica. La administración concomitante con hierba de San Juan puede aumentar la incidencia de reacciones adversas. ALTERACIONES EN PRUEBAS DE LABORATORIO No se han registrado alteraciones significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio durante el tratamiento con escitalopram, incluyendo parámetros hepáticos, incluso con dosis elevadas de escitalopram. SOBREDOSIFICACION Síntomas: Los síntomas de sobredosificación observados con citalopram racémico (> 600 mg) son mareos, temblor, agitación, somnolencia, estupor, convulsiones, taquicardia, cambios en el segmento ST-T del ECG, ensanchamiento del complejo QRS, intervalo QT prolongado, arritmias, 30 depresión respiratoria, vómito, rabdomiólisis, acidosis metabólica e hipocalemia. Es previsible que la sobredosificación con escitalopram presente la misma sintomatología. Tratamiento: No existe un antídoto específico. El tratamiento es fundamentalmente sintomático y de sostén. Se recomienda establecer y mantener la permeabilidad de las vías aéreas, asegurar la oxigenación adecuada y la función respiratoria. El lavado gástrico se debe realizar lo antes posible tras la ingestión oral del medicamento. Se recomienda controlar los signos vitales y cardiacos además de establecer las medidas de apoyo sintomático. PRESENTACIONES (Las autorizadas en el registro) 31 32 MANUAL DE VENTAS Neopresol De acuerdo a la estrategia de compañía de potenciar nuestra Línea Neuropsiquiátrica, para enfocarnos en mercados de buen precio promedio y con comportamiento crónico de la prescripción, es que estamos lanzando Neopresol (escitalopram) el más moderno y selectivo inhibidor de recaptura de serotonina, es el isómero activo del Citalopram. Indicado en el tratamiento de la Depresión, tratamiento de los trastornos de pánico, tratamiento de fobia social y tratamiento de los trastornos de ansiedad. ANÁLISIS DE MERCADO Hoy en día los médicos cuentan con un gran abanico de drogas, para el tratamiento de la depresión, pero sin duda el tratamiento de primera línea son los ISRS, por su eficacia y en general bajo potencial de efectos adversos. Ahora si analizamos lo que ocurre con las distintas drogas pertenecientes a esta familia (ISRS) puede verse cómo ha evolucionado positivamente el escitalopram. En nuestro mercado existen 6 marcas de Escitalopram: Lexapro de laboratorio Lundbeck, Ipran de laboratorio Recalcine, Celtium de laboratorio Saval, Ectiban de laboratorio Chile, Zepaz de laboratorio Royal Pharma y recientemente NeoZentius de laboratorio Pharma Investi. Escitalopram, como principio activo es reconocido por los especialistas, por su efectividad y buena tolerancia, lo que se traduce en la buena evolución de ventas del principio activo, que crece año tras año en unidades y valores. La venta al año como principio activo alcanza a las 164.669 unidades, equivalentes a US$ 3.752.000. El producto con mayor venta en unidades y valores es Lexapro que vende 98.954 unidades al año que equivalen a US$ 2.390.000 (63,9 %). El segundo producto del segmento es Ipran vende 27.173 unidades al año que equivalen a US$ 684.106 (18,2 %). 33 PRESCRIPCIONES DROGAS Sertralina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Dic-05 28.3 21.1 7.1 22.9 Mar-06 28.0 21.3 10.3 22.3 TRIMESTRES Jun-06 28.6 19.5 12.2 19.8 Sep-06 28.2 18.8 13.4 20.0 Dic-06 26.1 17.1 16.6 19.7 VENTA DROGAS EN UNIDADES Sertralina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Dic-05 69,156 52,457 31,443 57,277 TRIMESTRES Mar-06 Jun-06 65,189 70,742 48,852 48,319 34,129 39,641 52,941 52,521 Sep-06 68,472 47,517 43,908 56,884 Dic-06 68,908 47,394 46,991 56,946 VENTA DROGAS EN DOLARES Sertralina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Dic-05 Mar-06 1,034,228 1,110,678 768,289 744,299 596,899 TRIMESTRES Jun-06 Sep-06 Dic-06 1,281,982 1,250,817 1,328,802 777,761 827,613 808,860 816,444 778,309 576,189 910,376 657,261 989,984 642,523 1,073,678 636,476 34 PRESCRIPCIONES EN SU SEGMENTO % Participación Prescripciones Trimestres Dic-05 Mar-06 Jun-06 Sep-06 Mat Dic-05 Dic-06 SEGMENTO LEXAPRO CELTIUM IPRAN ECTIBAN ZEPAZ NEOZENTIUS LUN SVL DGT CIAE1 P.I Dic-06 1.3 1.5 1.5 1.5 1.4 1.4 1.6 4.2 0.4 2.6 0.0 0.7 0.0 5.5 2.6 3.0 1.0 1.1 0.1 2.2 1.2 2.8 0.0 0.9 0.0 4.3 2.0 2.8 0.4 0.8 0.0 5.2 2.4 2.7 0.8 1.2 0.0 5.5 2.4 3.1 1.0 1.3 0.0 6.7 3.5 3.3 1.7 1.2 0.3 VENTA EN UNIDADES (SEGMENTO) MAT Dic-05 Dic-06 SEGMENTO 0.5 0.5 LEXAPRO TABL 10 MG x 28 TABL 10 MG x 14 IPRAN TABL 10 MG x 30 TABL 20 MG x 30 CELTIUM TABL.REC 10 MG x 30 ECTIBAN TABL 10 MG x 30 ZEPAZ TABL 10 MG x 30 NEOZENTIUS TABL.REC 10 MG x 28 TABL.REC 20 MG x 28 7.2 95.2 4.8 2.0 73.0 27.0 0.3 100.0 0.0 100.0 0.4 100.0 0.0 0.0 0.0 9.1 93.2 6.8 2.5 78.4 21.6 2.1 100.0 0.9 100.0 0.5 100.0 0.1 81.6 18.4 MAT Dic-05 TRIMESTRES Mar-06 Jun-06 Sep-06 Dic-05 Dic-06 Dic-06 1,034,621 74,086 70,539 3,547 20,737 15,135 5,602 3,318 3,318 80 0 3,955 4 0 0 0 1,084,586 98,954 9,221 6,744 27,173 21,309 5,864 22,297 22,297 10,105 10 5,553.0 6 587 0 0 268,187 21,401 20,681 72 5,689 4,173 1,516 2,734 2,734 80 80 1,539 1,539 0 0 0 257,279 21,524 20,751 773 6,224 4,786 1,438 4,137 4,137 847 847 1,397 1,397 0 0 0 269,016 24,156 21,699 2,457 6,735 5,122 1,613 5,114 5,114 2,186 2,186 1,450 1,450 0 0 0 276,441 281,850 25,717 27,557 24,154 25,606 1,563 1,951 7,031 7,183 5,706 5,695 1,325 1,488 6,146 6,900 6,146 6,900 3,516 3,556 3,516 3,556 1,455 1,251 1,455 1,251 43 544 0 0 0 0 102,176 164,669 31,443 34,129 39,641 43,908 46,991 35 VENTA EN VALORES SEGMENTO (DÓLARES) % PARTICIPACION MAT Dic-05 Dic-06 SEGMENTO LEXAPRO 2.18 10.13 2.35 12.09 TABL 10 MG x 28 TABL 10 MG x 14 96.4 3.6 IPRAN LUN DGT TABL 10 MG x 30 TABL 20 MG x 30 CELTIUM SVL MAT Dic-05 Dic-06 VENTA EN DOLARES TRIMESTRES Dic-05 Mar-06 Jun-06 Sep-06 Dic-06 16,836,018 1,705,135 19,745,916 2,386,368 4,798,559 516,293 4,618,661 505,027 4,864,402 585,381 5,013,664 628,109 5,249,190 667,852 95.2 4.8 1,643,119 62,016 2,272,280 114,088 501,846 14,447 490,040 14,987 538,196 47,185 604,339 23,770 639,705 28,147 2.94 3.46 494,185 684,106 144,951 155,387 168,728 170,878 189,115 58.0 42.1 65.7 34.3 286,378 207,807 449,388 234,718 85,865 59,086 98,467 56,920 104,897 63,831 118,398 52,480 127,627 61,488 0.35 2.01 59,727 397,787 49,394 74,065 90,704 108,965 124,053 TABL.RECUBIE 10 MG x 30 100.0 100.0 59,727 397,787 49,394 74,065 90,704 108,965 124,053 ECTIBAN 0.01 0.80 1,514 157,673 1,514 14,914 35,724 51,622 55,413 TABL 10 MG x 30 100.0 100.0 1,514 157,673 1,514 14,914 35,724 51,622 55,413 ZEPAZ 0.47 0.57 79,407 113,091 32,147 28,916 29,839 29,547 24,790 100.0 100.0 CI_ AE1 TABL 10 MG x 30 NEOZENTIUS P_I 0.00 TABL.RECUBIE 10 MG x 28 TABL.RECUBIE 20 MG x 28 0.0 0.0 79,407 113,091 32,147 28,916 29,839 29,547 24,790 0 0 13,318 0 0 0 863 12,455 69.9 30.1 0 0 9,305 4,013 0 0 0 0 0 0 519 344 8,786 3,669 2,339,968 3,752,343 744,299 778,309 910,376 989,984 1,073,678 PRECIOS COMPETENCIA C.VERDE AHUMADA S&B 10 MG X 28 CP 22,605 17,480 21,190 10 MG x 14 CP 10 MG x 30 CP 16,954 14,070 15,870 11,490 14,190 13,190 20 MG x 30 CP 19,440 22,990 19,440 10 MG x 30 CP 16,505 12,750 15,470 ALPES CHEME 10 MG x 30 CP 18,100 18,010 16,965 15,750 21,280 28,560 12,180 22,400 38,080 14,760 19,500 35,700 LABORATORIO LEXAPRO IPRAN CELTIUM ZEPAZ ECTIBAN NEO ZENTIUS LUNDBECK DRUGTECH SAVAL CHILE P.INVESTI PRESENTACION 10 MG x 30 CP 10 MG x 28 CP 20 MG x 28 CP 36 ANÁLISIS DE COMPETENCIA NEOPRESOL v/s Lexapro NEOPRESOL proporciona un importante ahorro en el tratamiento, ya que Lexapro es un 106 % más caro que Neopresol. (llevado a 30 días de tratamiento) El precio público de Neopresol es de $11.000 y Lexapro tiene un costo de $21.190. Además Neopresol proporciona el tratamiento mensual a diferencia de Lexapro que sólo tiene presentación por 28 comprimidos. Esto en la practica significa que con Neopresol el paciente disminuye a la mitad el costo de su tratamiento. NEOPRESOL v/s Ipran NEOPRESOL proporciona un importante ahorro en el tratamiento, ya que Ipran es un 20 % más caro que Neopresol. El precio público de Neopresol es $11.000 e Ipran tiene un costo de $13.190. Esto en la practica significa que con Neopresol el paciente tiene en un año, más de dos meses gratis de tratamiento versus Ipran. 37 NEOPRESOL v/s Celtium NEOPRESOL proporciona un importante ahorro en el tratamiento, ya que Celtium es un 41 % más caro que Neopresol. El precio público de Neopresol es de $11.000 y Celtium tiene un costo de $15.470. Esto en la practica significa que con Neopresol el paciente tiene en un año, 5 meses gratis de tratamiento, versus Celtium. ESTRATEGIA PROMOCIONAL Posicionamiento: El ISRS más selectivo, rápido y potente. Frase promocional: 38 NECESIDADES Los médicos tienen necesidad de contar con terapias modernas y efectivas para tratar la Depresión: Que permitan tratar a un gran número de pacientes independientemente del tipo y severidad de la depresión. Que minimicen la ocurrencia de efectos adversos no deseados. Que cumplan con requerimientos de calidad y seguridad. Con un costo de tratamiento al alcance de la gran mayoría de sus pacientes. De gran potencia que permitan asegurar el éxito terapéutico. Con una marca fácil de recordar y prescribir. SONDEOS Algunos sondeos que nos permitirán investigar las necesidades que motivan la prescripción son: De todos los atributos que entrega Neopresol a Ud. y su paciente ¿cuál le pareció más interesante? 39 Específicamente: Especialmente en estos tiempos, y pensando en el carácter crónico de la terapia antidepresiovo ¿qué le parece el hecho de que Neopresol cuente con un menor costo de tratamiento? ¿Qué le parece que Neopresol sea elaborado con los más exigentes parámetros de calidad? ¿Cómo ayuda a su paciente, el hecho que Neopresol alivia en forma rápida la sintomatología de la depresión? ¿De que manera contribuye al cumplimiento de la terapia el hecho que Neopresol, por su gran especificidad minimice la ocurrencia de efectos adversos? ¿Qué le parece que Neopresol cuente con código Braille en su envase? ¿Cómo aprecia Ud. a Neopresol, una marca fácil de recordar, que le ayudará a renovar su arsenal terapéutico? 40 ARGUMENTOS PROMOCIONALES. Que nos permitirán apoyar cuando el médico manifieste la necesidad: Neopresol inhibe selectivamente la actividad del transportador de serotonina, permite una mínima incidencia de efectos adversos. Neopresol por su rápida acción, aproximadamente a la semana de tratamiento, permite al paciente comenzar a recuperar la calidad de vida que se ve tan afectada con la depresión. Neopresol es elaborado con los más exigentes estándares de calidad, lo que permite tener la tranquilidad de prescribir un producto de máxima calidad. Neopresol tiene un costo de $11.000 la presentación de 30 comprimidos. Otorga un importante ahorro para el paciente v/s el producto líder existente en el mercado (Lexapro 106 % más caro). Mayor número de pacientes puede acceder a una mejor terapia. Neopresol, cuenta con código Braille en su envase, como una forma de aporte social a los pacientes no videntes del país. Neopresol es una nueva marca, que permite renovar su recetario con una marca fácil de recordar. 41 MANEJO DE ACITUDES INDIFERENCIA “Ya estoy usando Lexapro hace tiempo y me ha ido bien” Ya veo que Ud. utiliza la droga, pero me gustaría comentarle que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por su alto costo y esto conlleva a un fracaso de la terapia. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto DE CALIDAD que le proporciona un IMPORTANTE AHORRO para el paciente? “Sí Claro”. Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. Por esto es que Neopresol tiene una importante ventaja en el costo de tratamiento. Ya que el producto que usted menciona es 106 % más caro que Neopresol, lo que se traduce en que Neopresol cuesta la mitad que el producto que menciona. “Ya me cambié a Celtium y me ha ido bien” Ya veo que Ud. utiliza la droga, le comento que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por el costo elevado de la terapia, considerando la duración de las terapias con este tipo de medicamentos. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto DE CALIDAD que le proporciona un IMPORTANTE AHORRO para su paciente? “Sí Claro”. 42 Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. Por esto es que Neopresol tiene un costo de $11.000, lo que se traduce en que el producto que usted menciona es un 41 % más caro que Neopresol, lo que finalmente favorece el éxito terapéutico. ESCEPTICISMO “No creo que otro Escitalopram sea igual en efectividad al que utilizo”. Neopresol es igualmente efectivo. Laboratorio Bagó, que es la primera multilatina farmacéutica y exporta a los 5 continentes, tiene sus plantas farmacéuticas, tanto en Chile como las de otros países de América, certificadas bajo las normas GMP de la OMS y en Chile su control de calidad (que se rige por las farmacopeas de mayor exigencia en el mundo) es de referencia externa lo que asegura su calidad y efectividad, pero además a un precio alcanzable para la mayoría de sus pacientes. “Todos dicen lo mismo, que son los más económicos”. Neopresol, efectivamente es más económico, y para apoyar lo que estoy afirmando, permítame mostrarle esta tabla comparativa, que está basada en precios de cadena de los distintos productos donde se demuestra lo conveniente que es para su paciente, por lo tanto más pacientes pueden acceder a una mejor terapia. OBJECIONES “Está bien, pero es un Escitalopram más”. Entiendo su punto de vista, sin embargo Neopresol, no es un Escitalopram más... el objetivo de lanzar Neopresol, es proporcionarle a usted un producto de ALTISIMA CALIDAD que permita que muchos pacientes que hasta ahora no podían acceder al mejor tratamiento antidepresivo por el elevado costo, sí puedan hacerlo. 43