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Prostate Cancer Survivorship: Role of
Supervivencia al cáncer de próstata: La función de la
Chemotherapy and Androgen-deprivation Therapy, quimioterapia y la terapia de privación androgénica,
Part 2
parte 2
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Professional Oncology Education
Educación Oncológica Profesional
Prostate Cancer Survivorship: Role of
Supervivencia al cáncer de próstata: La función de la
Chemotherapy and Androgen-deprivation Therapy, quimioterapia y la terapia de privación androgénica,
Part 2
parte 2
Time:
Duración:
Farshid Dayyani, M.D., Ph.D.
Dr. Farshid Dayyani, Ph.D.
Assistant Professor
Profesor Adjunto
Genitourinary Medical Oncology
Oncología Médica Genitourinaria
The University of Texas MD Anderson Cancer
MD Anderson Cancer Center de la Universidad de
Center
Texas
Hi, my name is Farshid Dayyani. I’m [an] assistant Hola, soy el Dr. Farshid Dayyani, profesor adjunto del
professor in Genitourinary Medical Oncology at The Departamento de Oncología Médica Genitourinaria en
University of Texas MD Anderson Cancer Center. el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de
This is a talk on prostate cancer survivorship, Texas. y hablaré de la supervivencia al cáncer de
examining the role of chemotherapy and androgen- próstata, la función de la quimioterapia y la privación
deprivation in prostate cancer. This is a two-part talk androgénica en este tipo de cáncer. Esta es la segunda
and that would be Part 2.
de dos partes.
1
One of the most important side effects associated with Uno de los principales efectos secundarios de la
long-term androgen-deprivation and castration is the privación androgénica a largo plazo y de la castración
induction of bone loss. As we know from conditions es la pérdida ósea. En personas mayores con
such as osteoporosis in elderly, bone loss ree --- leads osteoporosis, la pérdida ósea conduce a un aumento
to an increased risk of fractures. And androgen- del riesgo de fracturas. La privación de andrógenos
deprivation does reduce the bone marrow density, reduce la densidad mineral ósea, lo que también
which corresponds to increased fracture risk. aumenta el riesgo de fracturas. Los marcadores
Serologic markers show that there is increase in bone serológicos indican un aumento en el recambio óseo y
turnover and we know that the duration of castration el tiempo desde la castración se correlaciona con el
correlates with the actual fracture risk. But bone riesgo de fractura. Los cambios óseos pueden ocurrir
changes are observed as early as six months after apenas seis meses después de iniciar la terapia de
initiation of androgen-deprivation.
And without privación androgénica, o TPA. Sin tratamiento, uno de
treatment, one in five men on androgen-deprivation will cada cinco pacientes en terapia de privación puede
have fractures because of secondary osteoporosis. sufrir fracturas por osteoporosis secundaria.
The etiology of androgen-deprivation-induced bone La etiología de la pérdida inducida por la privación
loss is multifactorial. The major cause obviously is the obedece a varios factores. La causa principal es
primary purpose of androgen-deprivation and this is justamente el propósito de la terapia de privación
suppression of testosterone and hypogonadism. But androgénica: suprimir la testosterona y el
contributing factors are tobacco abuse, ethanol abuse. hipogonadismo. Otros factores que contribuyen son el
Many of our patients with prostate cancer do receive tabaquismo y el abuso de alcohol. Muchos de nuestros
glucocorticoids, specifically prednisone, for various pacientes con cáncer de próstata reciben
reasons, such as pain palliation, but they also have a glucocorticoides, especialmente prednisona, por
low dietary intake of calcium and vitamin D. And diversas razones, como la paliación del dolor, pero
correlating with the fatigue that comes with ADT and también tienen una baja ingesta de calcio y vitamina D.
other factors, they have a sedentary lifestyle which En correlación con la fatiga causada por la TPA y otros
contributes to osteoporosis.
factores, llevan una vida sedentaria que contribuye a la
osteoporosis.
2
Physicians treating patients with ADT should establish Los médicos que traten a sus pacientes con TPA deben
a pre-treatment bone mineral density, usually done by establecer una densidad mineral ósea antes del
a DEXA scan, and then repeat as appropriate in tratamiento, por lo general con una densitometría
regular intervals, which is usually done on an annual repetida a intervalos regulares, usualmente anuales. El
basis. The best treatment is prevention. And that mejor tratamiento es la prevención, lo cual requiere
affects lifestyle modifications that refer to the risk modificar el estilo de vida en cuanto a los factores de
factors I mentioned before. Patients should be riesgo mencionados. Los pacientes deben ejercitarse
advised to do regular es --- exercise weight-bearing regularmente con pesas de cuatro a cinco veces por
four to five times a week. If they are smoking, we semana. Si fuman, debe ayudárselos con programas
should help them with smoking cessation programs. para dejar de fumar. Debemos alentarlos a reducir el
We should encourage them to reduce their ethanol consumo de alcohol y cafeína, y recetarles
and caffeine consumption and prescribe supplements suplementos de calcio y vitamina D para aumentar su
for calcium and vitamin D to increase the dietary ingesta dietética.
intake.
In terms of pharmacologic treatment for ADT-induced En cuanto al tratamiento farmacológico para la
osteoporosis, we have two classes of drugs available. osteoporosis inducida por TPA, disponemos de dos
Both of them inhibit osteoclasts. The more traditional clases de fármacos que inhiben los osteoclastos. El
one and longer available is treatment with más tradicional es el tratamiento con bifosfonatos, que
bisphosphonates which go to the bone, bind to the --- actúan sobre el hueso, se unen a determinados
certain residues in the bone, and inhibit osteoclasts residuos óseos, inhibiendo la unión de los osteoclastos
from binding to the bone and resorbing it. Osteoclasts al hueso e impidiendo su resorción. Los osteoclastos
are the cells in the bone that do affect the degra --- son células óseas que afectan la degradación del
degradation of bone. There have been several hueso. Existen varias clases de bifosfonatos,
classes of bisphosphonates, PO and IV formats, and administrados por boca o vía intravenosa, y muchos
many of them have shown activity in men undergoing han demostrado prevenir o incluso revertir la pérdida
ADT in terms of preventing or even reversing bone ósea en pacientes tratados con TPA.
loss.
3
I will just quickly go through some of the more common A continuación describiré brevemente los más
ones. The oldest one, pamidronate, was compared comunes. El pamidronato se comparó con el placebo
with placebo in men who underwent LHRH agonist- en la supresión androgénica inducida por agonistas de
induced androgen sep --- supple --- suppression. la hormona liberadora de gonadotropina. El
Pamidronate was given every three months as a pamidronato se administró cada tres meses con una
standard dose of 60 [mg], which is lower than we use dosis estándar de 60 mg, menor que la utilizada en
for metastatic patients. Annual evaluation with DEXA pacientes metastásicos. En la evaluación anual con
scans and CTs and we saw 8.5% decrease in men densitometrías y tomografías observamos una
who received androgen-deprivation alone. But there reducción del 8.5% con la privación androgénica
was no significant bone loss with pamidronate; únicamente, pero ninguna pérdida ósea significativa
therefore, actually preventing 8.5% decrease in bone con el pamidronato, que por lo tanto previene esa
loss. A more modern bisphosphonate that is more pérdida del 8.5%. Un bifosfonato más reciente de uso
commonly used is zoledronic acid. This was given común es el ácido zoledrónico. Se administraron 4 mg
every three months at 4 mg, which is the standard cada tres meses, que es la dosis estándar, hasta por
dose, for up to a year. And with zoledronic acid, the un año. Con el ácido zoledrónico, la densidad mineral
bone marrow density actually increased by 5.6% in the ósea aumentó un 5.6% en el grupo de tratamiento pero,
treatment group. But as expected, with ADT alone, the como cabe esperar, se redujo en el caso de la TPA
bone marrow density decreased.
únicamente.
Similar results, but with a less frequent regimen, which En otro estudio con un régimen menos frecuente, lo
might be important because of toxicities of que puede ser importante dada la toxicidad de los
bisphosphonates, in --- in --- in --- in the first trial, Zo --- bifosfonatos, se administró Zometa® o ácido
®
Zometa , or zoledronic acid, was given as a single zoledrónico como dosis única en casos de cáncer de
dose to men with high-risk prostate cancer and a T próstata de alto riesgo y puntuación T inferior a menos
score of less than 2.5. Those are the men at high --- 2.5. Esos son los pacientes con mayor riesgo de
highest risk for fractures. And after a year, intere --- int fracturas. Después de un año, en los pacientes tratados
--- interestingly enough, the bone marrow density in con Zometa® o ácido zoledrónico, la densidad mineral
®
those who were treated with Zometa , or zoledronic ósea aumentó en un 4% y en el grupo de TPA
acid, had gone up by 4% but, again, as expected, únicamente se redujo en un 3.1%, como era de
decreased by 3.1% in the ADT alone group. For esperar. Para pacientes que prefieren evitar los
patients who do not like IV drugs, there is alendronate fármacos intravenosos, el alendronato es una píldora
which is a pill that patients take once a week. And semanal. En otro ensayo aleatorizado, se administró
again, there is a randomized trial where alendronate alendronato una vez por semana a la dosis estándar de
was given on a weekly basis at the standard dose of 70 mg con TPA, en comparación con placebo. Se
70 mg with ADT, compared to placebo. And we did obtuvo un aumento moderado pero significativo de la
saw [speaker intended to say “see”] a modest but densidad mineral ósea en los pacientes que recibieron
significant increase in bone marrow density in those alendronato,
con
una
leve
disminución
patients who did receive alendronate, with a slight, but estadísticamente significativa de la densidad mineral
still sta --- statistically significant decrease in bone ósea con la privación de andrógenos. Considerando los
marrow density with androgen-deprivation. So these cuatro ensayos, sus diversos regímenes, dosis y
four trials taken together, various regimens, various frecuencias, los bifosfonatos al menos previenen la
doses, various frequencies, but altogether we can see reducción de la densidad mineral ósea y en muchos
that bisphosphonates at least prevent and in many casos hasta la aumentan combinados con la privación
cases increase bone marrow density when combine androgénica.
with androgen-deprivation.
4
Important to know are the side effects and the adverse Deben tenerse en cuenta los efectos secundarios y los
events of bisphosphonates. One of the very important eventos adversos de los bifosfonatos. Uno de los
ones, although not very common, is the osteonecrosis principales, aunque poco común, es la osteonecrosis
of the jaw. This is defined as open bone in the --- in mandibular, que se define como hueso abierto en la
the jaw that is healing very slowly. It’s associated with mandíbula de lenta curación. Está asociada con
dental procedures and has mainly been observed in procedimientos dentales y ha sido observada en
patients who had tooth extractions while being treated extracciones dentales de pacientes tratados con
with bob --- bisphosphonates. Therefore, dental health bifosfonatos. Por lo tanto, el cuidado de la salud dental
care is very important. And any major invasive es muy importante. Todo procedimiento invasivo mayor
procedures should be taken care of before the patients debe realizarse antes de comenzar el tratamiento con
are initiated on bisphosphonates. Nephrotoxicity is bifosfonatos. La nefrotoxicidad es dependiente de la
well described, is dose-dependent, but also rate- dosis y de la tasa; es decir, a infusiones más rápidas,
dependent, meaning faster infusions of higher mayor probabilidad de inducirla, al igual que con las
likelihood of inducing nephrotoxicity. And higher doses dosis más altas. Para los bifosfonatos como el ácido
induce higher rates. For bisphosphonates, such zoledrónico, con buena actividad contra la pérdida ósea
aszole --- zoledronic acid, with good activity against inducida por TPA, hay pautas para ajustar la dosis
ADT-induced bone loss, there are guidelines to adjust según el aclaramiento de creatinina y la función renal,
the dose based on the creatinine clearance and renal por lo que más pacientes pueden recibir tratamiento.
function so more patients are able to receive Debido a que los bifosfonatos reducen la resorción de
treatment. Based on the mechanism of action which is los huesos, que son la principal reserva de calcio del
reducing bone resorption, the major reservoir for organismo, uno de sus efectos secundarios es la
calcium in the body, one can easily see that one of the hipocalcemia o reducción de los niveles séricos de
side effects of bisphosphonates is hypocalcemia, calcio. Estos deben controlarse atentamente y
reduction in calcium ser --- serum calcium levels. So reponerse según necesidad. Al utilizar ácido
this should be followed very closely and repleted as zoledrónico, a veces el paciente presenta reacciones
needed. Sometimes with zoledronic acid, during the agudas durante las primeras 24 horas, que se
first 24 hours, the patient will have acute phase manifiestan como fiebre, escalofríos y síntomas
reactions that manifest with fever, chills, flu like gripales. Si ocurren, pueden tratarse sintomáticamente
symptoms. Those should be recognized and can be con acetaminofén o antiinflamatorios no esteroideos.
treated with symptomatically acetaminophen or
NSAIDS.
5
Less or far less common toxicities that still should be Existen otros problemas mucho menos frecuentes que
recognized because they might be urgent are ocular deben identificarse porque pueden ser urgentes: las
toxicities such as conjunctivitis. The physician should toxicidades oculares, como la conjuntivitis. El médico
be aware that the patient received bisphosphonates debe tener en cuenta que el paciente recibió
and needs to urgently refer him to Ophthalmology for bifosfonatos y referirlo urgentemente a un oftalmólogo
treatment. Musculoskeletal pain delay --- is delayed, para su tratamiento. El dolor musculoesquelético tardío
occurs later than the acute phase reactions and might se produce luego de las reacciones agudas y puede
go on and persist even after therapy is stopped. persistir aun después de terminar la terapia. El
Treatment is symptomatically.
Cardiovascular tratamiento es sintomático. Se han informado
toxicities have been reported, such as atrial fibrillation. toxicidades cardiovasculares, como la fibrilación
But given the rare occurrence as well as patients’ auricular. Sin embargo, dada su baja incidencia y las
comorbidities, it is controversial whether they are comorbilidades de los pacientes, es controvertido si
actually induced by bisphosphonates.
puede ser inducida por los bifosfonatos.
Denosumab is a newer agent, a newer class of agent El denosumab es un agente más nuevo. Esta nueva
that was introduced in the pre --- prevention of bone clase se introdujo para prevenir la pérdida ósea en
loss in men undergoing ADT. It is a humanized pacientes de TPA. Es un anticuerpo monoclonal
monoclonal antibody. And it principally binds to what humanizado. Principalmente se une al ligando RANK,
is called a RANK ligand, the receptor activator of el activador del receptor del factor nuclear kappa B.
nuclear factor kappa B ligand. RANK ligand is one of Este ligando es un importante regulador de la función y
the major regulators of osteoclast function and la formación de osteoclastos. A diferencia de los
formation. As opposed to the bisphosphonates, bifosfonatos, el denosumab fue aprobado por la
denosumab was actually approved by the European Comisión Europea y la FDA para prevenir la pérdida de
Commission as well as the FDA to prevent bone loss masa ósea en hombres con cáncer de próstata y riesgo
in men with prostate cancer at risk for fractures. And de fracturas. Más específicamente, aquellos en terapia
this specifically means those undergoing androgen- de privación androgénica.
deprivation therapy.
6
Here, a cartoon to illustrate the mechanism of action. Esta ilustración describe su mecanismo de acción. Los
The bone-forming cells in the body, the osteoblasts, osteoblastos o células formadoras de hueso interactúan
have a close interaction with the bone-resorbing cells, estrechamente con los osteoclastos o células de
the osteoclasts, and this interaction is mainly mediated resorción ósea, y esta interacción es mediada
by RANK ligand that we already touched upon. RANK principalmente por el ligando RANK, el cual se une a
ligand goes and binds to receptors on the osteoclasts receptores en los osteoclastos e induce su maduración
and induces their maturation and function. So y función. El denosumab actúa uniéndose a los
denosumab, the way it works is binds these ligands ligandos, evitando de este modo que se unan a los
here and prevents them from binding here to osteoclastos y los activen.
osteoclasts and activating them.
There is a large published trial in non-metastatic Este es un importante ensayo sobre cáncer de próstata
prostate cancer in patients who were treated on --- no metastásico en pacientes tratados con privación
with androgen-deprivation or orchiectomy. Patients androgénica u orquiectomía. Se inscribieron pacientes
were enrolled when they had a T-score of less than 1 con puntuación T inferior a 1, los de mayor riesgo de
which puts them at a higher risk for fractures. fracturas. Se administró una baja dosis de 60 mg de
Denosumab was given at the lower dose of 60 mg denosumab cada seis meses. Para garantizar la
every six months. Obviously, no bisphosphonates ausencia de interferencia, no se utilizaron bifosfonatos.
were allowed su --- such that there was no El criterio de valoración primario fue la densidad
interference. And the primary endpoint was bone mineral ósea en la columna lumbar, claramente
marrow density in the lumbar spine. This was clearly alcanzado en el ensayo. Luego de un año, el grupo
met in this trial. The treatment group with denosumab tratado con denosumab logró un aumento del 5.6% en
have a 5.6% increase in bone marrow density at year la densidad mineral ósea, mientras el grupo de placebo
1, whereas the placebo-treated patients had a tuvo una disminución del 1%. Un criterio de valoración
decrease of minus 1%. More clinically important más clínicamente relevante que la pérdida de densidad
endpoint than --- than a bone marrow density loss is es la ocurrencia de fracturas vertebrales, que fueron
the actual occurrence of vertebral fractures. And those menos frecuentes en los pacientes que recibieron
were also significantly less common in patients treated denosumab en lugar de placebo. De hecho, al tercer
with denosumab, rather than the placebo. As a matter año en el grupo de placebo hubo una duplicación de la
of fact, there was more than a two-fold increase in the incidencia acumulada de fracturas vertebrales.
placebo arm at year 3 in terms of cumulative incidence
of vertebral fractures.
7
I will illustrate that in --- in a few slides here. The Veamos algunas gráficas ilustrativas. En el grupo de
primary endpoint shown here, the loss of bone marrow control se observa una pérdida de densidad mineral
density seen with the control group over time in the ósea en la columna lumbar a lo largo del tiempo, pero
lumbar spine, whereas we see a early and sustained con el denosumab hubo un claro aumento inicial y
benefit with denosumab up to three years’ follow-up. sostenido hasta el tercer año de seguimiento. Los
Other parameters such as total hip also showed the resultados para la cadera también mostraron un
benefit…
beneficio…
…femoral neck, although to a smaller extent; and the … al igual que en el cuello femoral, en grado menor, y
radius.
en el radio.
8
This graph shows that the endpoint of new vertebral El criterio de valoración de nuevas fracturas vertebrales
fractures was significant over time with an early onset. fue considerable en el tiempo, con una aparición
Already at one year, we had an increase of about 2% temprana, pues al año era de casi el 2% para el grupo
in --- in the placebo-treated patients that went up to de placebo, y luego continuó aumentando hasta casi el
almost 4%. And the benefit was sustained over time 4%. En el grupo de denosumab, el beneficio se
mantuvo.
with denosumab.
The toxicities of denosumab are partially similar to La toxicidad del denosumab es en parte similar a la
those seen with bisphosphonates.
Importantly, observada con los bifosfonatos. Debe destacarse que
osteonecrosis of the jaw has been reported with the el uso de denosumab puede producir osteonecrosis
use of denosumab. Its occurrence is rare when given mandibular. Su ocurrencia es poco frecuente a las
at the doses used to prevent bone loss, which is 60 mg dosis que previenen la pérdida de masa ósea, 60 mg
every six months as SubQ injection. But at higher cada seis meses por inyección subcutánea. A dosis
doses, when we use it for metastatic prostate cancer, más altas como las utilizadas en el cáncer de próstata
which is 120 mg every four weeks, and especially in metastásico —120 mg cada cuatro semanas— y
the head-to-head comparison with zoledronic acid, the especialmente en comparación con el ácido
occurrence was at least as high or maybe a little bit zoledrónico, la incidencia fue similar o superior: del 1.5
higher, around 1.5 to 2%. We will not discuss this al 2%. No obstante, este no es el tema central de esta
further here because it’s not part of the topic. Based presentación. Según la patología, la fisiopatología y el
on the pathology and the pathophysiology and the mecanismo de acción, sabemos que la inhibición de
mechanism of action, we know osteoclast inhibition osteoclastos induce hipocalcemia. Por lo tanto, el
induces hypocalcemia. And therefore, treatment with tratamiento con denosumab también está asociado con
denosumab also is associated with hypogly --- ella. Deben controlarse los niveles de calcio al
hypocalcemia. Calcium levels should be checked comenzar el tratamiento y luego corregirlos
before treatment starts and regularly afterwards and periódicamente.
corrected as needed.
9
There is possibly an increase in the rate of infections Es posible que la tasa de infecciones aumente, porque
because the RANK receptor is not only expressed on el receptor RANK no sólo se expresa en los
the osteoblast, but, also on a subset of immune cells osteoblastos, sino también en inmunocitos como las
such as B cells, T cells, and antigen-presenting células B, células T y células dendríticas presentadoras
dendritic cells. In the FREEDOM trial, which evaluated de antígenos. El ensayo FREEDOM evaluó el
denosumab in postmenopausal women, there was denosumab en mujeres posmenopáusicas, y se
about a four-fold increase in serious skin infections observó un aumento de cuatro veces en infecciones
with denosumab, compared to placebo. Although as graves de la piel en comparación con el placebo. Sin
you can see, the absolute rates were fairly low at embargo, las tasas absolutas fueron bastante bajas, del
0.4%. The larger already presented HALT trial in men 0.4%. En el ensayo HALT sobre cáncer de próstata no
of non-metastatic prostate cancer, the difference was metastásico ya mencionado, la diferencia no fue
not statistically significant. But numerically, there were estadísticamente significativa. En cifras absolutas, hubo
more serious infections and urinary tract infections in más infecciones graves del tracto urinario en el grupo
those men treated with denosumab. One have to --- tratado con denosumab. Dado que su ocurrencia es tan
One has to realize that since the occurrence is so rare, infrecuente, es difícil cuantificar su significación
it will be difficult to show statistical significance. But estadística, pero debemos estar conscientes del
one should be at least aware of the increased risk aumento de riesgo. La comparación con el riesgo de
possibility. The comparison of infection risk with infección de los bifosfonatos no es concluyente debido
bisphosphonates is inconclusive because of conflicting a datos contradictorios y por el momento no existen
data and at this point we cannot make any definitive afirmaciones definitivas.
statements.
Other possible concerns with antibody treatment would Otras posibles inquietudes son los anticuerpos
be neutralizing antibodies which would diminish the neutralizantes, que pueden reducir la eficacia del
efficacy of the drug, but this risk is fairly low with tratamiento, pero este riesgo es bastante bajo con el
denosumab since it is a humanized antibody. And in denosumab, ya que es un anticuerpo humanizado. En
the large published trials that we already went over, los grandes ensayos ya mencionados no se observaron
there were no significant increases or detectable rates incrementos significativos o detectables de anticuerpos
of neutralizing antibodies. As opposed to neutralizantes. A diferencia de los bifosfonatos, el
bisphosphonates, there is no contraindication for denosumab no está contraindicado en pacientes con
denosumab to be given in patients with impaired renal función renal deteriorada. Sin embargo, el médico debe
function. But the clinician should be aware that in tener en cuenta que en estos pacientes la tasa de
patients with impaired renal function, the rate of hipocalcemia es más alta, por lo que debe prestarse
hypocalcemia is higher, so there should be special especial atención a los niveles de calcio durante el
attention given to calcium levels during the course of tratamiento.
treatment.
10
Less dangerous but more potentially aggravating side Los efectos secundarios menos peligrosos pero
effects of androgen-deprivation are of endocrine potencialmente más agravantes de la privación son los
nature. Vasomotor symptoms, such as hot flashes, endócrinos. Los síntomas vasomotores, como los
they are defined as sudden onset of any of these or sofocos, son una manifestación repentina de uno o más
the combination of any of these symptoms, such as de los siguientes signos: aumento subjetivo de la
subjective increase in the body temperature, reddening temperatura corporal, enrojecimiento de la piel, sudor y
of the skin, sweating, chills. It is thought that escalofríos. Se cree que la interferencia en la
interference with the hypothalamic thermoregulation termorregulación hipotalámica produce cambios en la
leads to these changes in the body temperature. They temperatura corporal. Pueden ser espontáneos o ser
can occur spontaneously or induced by specific inducidos por desencadenantes específicos, como una
triggers, for example, a cup of coffee or change in the taza de café o un cambio en la temperatura ambiente.
environmental temperature. Up to 80% of the men are Hasta el 80% de los hombres se ven afectados, pero el
affected. But it is important to know that there is a rango de su gravedad es muy amplio y su efecto sobre
wide range of severity and, therefore, the degree to la calidad de vida de los pacientes es muy variado.
which the quality of life is impaired is very varied Algunos informan que no pueden conciliar el sueño y
between the men. Some --- Some men report that otros los padecen apenas una vez a la semana.
they cannot sleep and they are suffering from it and
while others report only once a week.
For those who have more significant impairment in Para aquellos con mayor deterioro de la calidad de
their quality of life, one can discuss pharmacologic vida, puede considerarse el tratamiento farmacológico.
treatment. And the recommendations are mainly Las recomendaciones se basan principalmente en el
based on those that are derived from treatment of hot tratamiento de sofocos en mujeres menopáusicas. Los
flashes in menopausal women. Effective drugs include fármacos más eficaces son la progesterona, que
progesterone with 80 to 90% reduction in the reduce la frecuencia de los sofocos en un 80 a un 90%,
frequency of hot flashes. And cyproterone, 95% has y la ciproterona, que los reduce en un 95%. El
been reported in reduction of hot flashes. The problem problema con estos agentes es que causan aumento
with these agents is, as you can see, weight gain, de peso, que ya está asociado a la privación
which is already associated with androgen-deprivation, androgénica. Aún más importante, la ciproterona está
but more importantly, cardiovascular events and clots asociada a coágulos y eventos cardiovasculares. Estos
that are seen with cyproterone. So these medications fármacos tienen efectos secundarios potencialmente
have potentially clinically dangerous side effects that peligrosos que deben evaluarse en relación al beneficio
has to be com --- outweighed against the benefit of de reducir los sofocos. Los inhibidores selectivos de
reducing hot flashes. More commonly prescribed, recaptación de serotonina, como la venlafaxina, son
better tolerated SSRIs such as venlafaxine, very más recetados y mejor tolerados, pero producen
prevalent side effects of dry mouth and some nausea. sequedad bucal y náuseas. La gabapentina, que se
Gabapentin is used for various conditions including utiliza en varias enfermedades, tales como las
neuropathies, might cause dizziness, but is associated neuropatías, puede causar mareos, pero mejora los
with about half of --- of the patients re --- with sofocos en la mitad de los pacientes. Los estrógenos
improving their hot flashes. Estrogens are also también son eficaces y hasta un 83% informa una
effective.
Up to 83% have been reported mejoría. Provoca hinchazón mamaria y sensibilidad de
improvement. The problem is breast swelling, nipple los pezones, y puede empeorar los síntomas, sobre
tenderness, and especially with patients who are on todo en pacientes que toman antiandrógenos.
anti-androgens might have worsening of the
symptoms.
11
Other agents used commonly but without evidence are Aunque los ensayos aleatorizados no han demostrado
clonidine, that have not been shown to be effective in su eficacia, otro agente comúnmente utilizado es la
randomized trials. Acupuncture has some activity in clonidina. La acupuntura tuvo cierta eficacia en
the small Phase 2 trials and could be tried. Many ensayos reducidos de fase 2 y puede probarse. Se han
natural products, soy products, vitamins, herbal sugerido productos naturales, derivados de la soya,
remedies have been suggested, but there is no well- vitaminas y remedios herbales, pero ningún ensayo
designed prospective trial to demonstrate the efficacy. prospectivo bien diseñado ha demostrado su eficacia.
And at this point, they cannot be recommended.
Por lo tanto, no pueden recomendarse.
In summary, taking together how to treat hot flashes En síntesis, el tratamiento de los sofocos puede tener
which might be very important for patients undergoing gran importancia para los pacientes en terapia de
androgen-deprivation, we have, as I showed you, we privación androgénica. Por ello, es necesario evaluar la
have to balance the severity of the symptoms against gravedad de los síntomas frente a los posibles efectos
the potential serious side effects, such as strokes and secundarios graves, como el ACV y los coágulos. En
clots of the therapy. As a general rule, one might start general, empezar con inhibidores selectivos de
with the better tolerated SSRIs, such as venlafaxine. recaptación de serotonina bien tolerados, como la
And in more refractory cases that are severe, move to venlafaxina. En casos más refractarios y graves,
cambiar por ejemplo a la progesterona.
an agent such as progesterone.
12
Fatigue is a very important and prevalent side effect of La fatiga es un efecto secundario importante y
androgen-deprivation. It’s a subjective decrease in the prevaleciente en la privación androgénica. Es una
energy and is a very significant adverse event with disminución subjetiva de la energía y es un efecto
ADT in these men. It can appear as early as three adverso considerable de la TPA. Puede aparecer tres
months after starting the treatment and has been meses después de comenzar el tratamiento y ha
shown to be independent of other co-factors such as demostrado ser independiente de otros cofactores
anemia or neuropsychiatric issues such as depression. como la anemia y de problemas neuropsiquiátricos
Even when we account for those co-factors, there is como la depresión. Aun teniendo en cuenta esos
still a significant increase in fatigue in patients treated cofactores, en los pacientes de TPA hay un aumento
with ADT. Regular moderate exercise has been notable de la fatiga. El ejercicio moderado y regular ha
shown to be beneficial, as I already mentioned for demostrado ser beneficioso, tal como en el caso de
other side effects such as muscle loss.
otros efectos secundarios, como la pérdida muscular.
A few --- couple of slides just to show you the data. Veamos los datos de estas gráficas. Sabemos que el
We know that continuous hormone treatment tratamiento hormonal continuo aumenta el índice de
increases the rate of chronic fatigue and total fatigue fatiga crónica y la puntuación de fatiga total. Esta
score. And down here, we see this is also time- gráfica muestra que la fatiga depende del tiempo: a
dependent, meaning the longer the duration, the mayor duración, mayor es el porcentaje de pacientes
higher the percentage of patients who are reporting que informan de fatiga crónica.
chronic fatigue.
13
Body image changes, again, less dangerous, but Los cambios de imagen corporal son menos riesgosos,
possibly very aggravating the quality of life and might pero potencialmente muy agravantes de la calidad de
lead to emotional distress. They should also be vida y pueden conducir a angustia emocional, por lo
discussed with the patient prior to starting androgen- que deben evaluarse con el paciente antes de iniciar
deprivation. Gynecomastia is caused by relative TPA. La ginecomastia es causada por la relativa
abundance of estrogen that is not counterbalanced abundancia de estrógenos no contrarrestados por la
with testosterone anymore. As mentioned before, it is testosterona. Se observa con mayor frecuencia con
more commonly seen with antiandrogens alone, antiandrógenos únicamente, asociada con sensibilidad
associated with breast tenderness, and depending on mamaria. Según su severidad, pueden considerarse
how severe the condition is, treatment with radiation, tratamientos con radioterapia, cirugía citorreductora,
cytoreductive surgery,
but for --- also moduladores selectivos de receptores de estrógenos,
pharmacologically with serotonin with SERMs, such as como el tamoxifeno, o inhibidores de la aromatasa.
tamoxifen or AIs might be considered, and these are Estos fármacos suelen utilizarse en la mujer.
drugs that we usually use in me --- in women.
Other body image changes that are possibly interfering Otros cambios de imagen corporal que interfieren en la
with the patient’s quality of life are thinning of the body calidad de vida son la reducción del vello,
hair, mainly in the face and the body, but the scalp hair principalmente en la cara y el cuerpo, aunque el cabello
might actually regrow. And for men, very disturbing puede volver a crecer. Para los hombres también es
sometimes is the decrease in the size of genitalia that muy preocupante la disminución en el tamaño de los
is commonly observed after long-term treatment with genitales, que frecuentemente se observa después de
androgen-deprivation.
un tratamiento a largo plazo.
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Neuropsychiatric changes have been described. Se han mencionado cambios neuropsiquiátricos. En
Decrease in testosterone levels are associated with hombres de mayor edad, un menor nivel de
cognitive decline in older men and the cognitive pe --- testosterona se asocia a un deterioro cognitivo, y la
performance has been shown to be associated with terapia de privación androgénica a largo plazo está
androgen-deprivation but only after long-term ligada al rendimiento cognitivo. Si se extiende menos
treatment. Probably --- Possibly less than two mon --- de dos años, posiblemente no lo afecte. En pacientes
two years will not affect the cognition. The problem is de edad avanzada, las comorbilidades subyacentes y la
that these are elderly patients and underlying edad son factores que contribuyen a estos cambios
comorbidities and age are likely contributing factors to neuropsicológicos. Una vez que se tienen en cuenta, la
these neuropsychological changes. And once we TPA por sí sola no parece aumentar el riesgo de
actually do account for those, then ADT alone does not condiciones médicas como la depresión.
seem to actually increase the risk for conditions, such
as depression in our patients.
I mentioned the anemia when I was talking about Previamente, al referirme a la fatiga, mencioné la
fatigue before. Anemia is seen in about 90% of the anemia, la cual se observa en un 90% de los pacientes
men at some point during the treatment with androgen- en algún momento del tratamiento de privación. En la
deprivation. In most cases, it is mild to moderate and mayoría de los casos, es leve o moderada y no
does not require any treatment such as transfusions or requiere ningún tratamiento, como transfusiones o
gra --- growth factors. As I already told you, it is not factores de crecimiento. No está correlacionada con la
correlated with fatigue, even normalizing for anemia fatiga, incluso al normalizar la fatiga por anemia y por el
and degree of it. The patient will have independently grado de la anemia. La pérdida de energía del paciente
loss of energy. On the laboratory finding, we see a es independiente. Las pruebas de laboratorio pueden
normochromic, normocytic anemia. So if we do see mostrar anemia normocrómica o normocítica, de modo
other forms of anemia, that should warrant further que si se detecta otro tipo de anemia, se requerirán
work-up to look for the cause.
exámenes adicionales para buscar la causa.
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In summary, over the pa --- past two talks, we talked En resumen, en estas dos presentaciones me referí a
about the role of cytotoxic chemotherapy which is very la función de la quimioterapia citotóxica, que está muy
well established in metastatic prostate cancer but so bien establecida en el tratamiento del cáncer de
far, unfortunately, has not shown any survival benefit próstata metastásico, pero que desafortunadamente
in localized prostate cancer. Clinical trials are aún no ha demostrado ningún beneficio de
ongoing. We concluded that androgen-deprivation supervivencia en el cáncer de próstata localizado. Esto
therapy is the main therapeutic approach with men se está estudiando. La conclusión es que la terapia de
with prostate cancer and is widely used if --- with --- in privación androgénica es el principal enfoque
men with localized prostate cancer, especially in the terapéutico para el cáncer de próstata, y se utiliza
setting of external beam radiation. We have to be ampliamente en el cáncer de próstata localizado, sobre
aware of the risk and benefits of androgen-deprivation todo con radioterapia de haz externo. Debemos tener
in non-metastatic prostate cancer. And those have to en cuenta sus riesgos y beneficios en el cáncer de
be discussed with the patients prior to initiation of próstata no metastásico, que también deben evaluarse
therapy to avoid surprises.
con el paciente antes de iniciarla, a fin de evitar
sorpresas.
Although not li --- life-threatening, some of the side Aunque no amenazan la vida, sus efectos secundarios
effects of androgen-deprivation might severely impact pueden perjudicar la calidad de vida del paciente:
the quality of life of the patients, and these include disfunción eréctil, pérdida de masa muscular, aumento
erectile dysfunction, muscle loss, increase in adipose de tejido adiposo, disminución de energía, fatiga,
tissue, decreased energy and fatigue, neuropsychiatric problemas neuropsiquiátricos como deterioro cognitivo,
issues such as a decline in cognition --- cognition, ginecomastia, disminución del tamaño de los genitales,
gynecomastia, decreased genitalia size, body hair menor vello corporal y anemia.
thinning, and anemia.
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But we should also be aware of the potentially serious Debemos tener en cuenta los efectos secundarios
side effects and early treat them, and those include potencialmente graves y tratarlos temprano, como
osteoporosis and vertebral fractures. And we should osteoporosis y fracturas vertebrales; recetar vitamina D
have our patients on vitamin D and calcium y suplementos de calcio; alentar cambios de estilo de
supplementation. We should encourage lifestyle vida, como el ejercicio regular, dejar de fumar, reducir
changes, such as regular exercise, tobacco cessation, el consumo de alcohol, etc.; y considerar el tratamiento
reduce ethanol consume and such. And think about farmacológico de la pérdida de masa ósea en pacientes
pharmacologic treatment of bone loss on --- for men de TPA. Mencioné que el denosumab ha sido aprobado
on ADT, and we know --- we concluded that por la FDA para prevenir la osteoporosis, y que
denosumab is actually FDA-approved for the diversos bifosfonatos, como el ácido zoledrónico, han
osteoporosis prevention. And we also know that demostrado ser eficaces, aunque esta indicación no
several bisphosphonates, such as zoledronic acid está aprobada por la FDA. La enfermedad
have been shown to be effective, although not FDA- cardiovascular, aunque es muy significativa y
approved for this indication. Cardiovascular disease, clínicamente relevante, no está asociada de forma
although very significant and clinically relevant, has not concluyente con la privación androgénica. Por el
been conclusively shown to be associated with momento, sus beneficios relativos probablemente
androgen-deprivation. And at this point, the relative superen el riesgo de muerte cardiovascular de la
benefits probably outweigh the risk of androgen- privación de andrógenos. Por último, la diabetes, la
deprivation with respect to cardiovascular death. resistencia insulínica y los cambios metabólicos tales
Finally, diabetes, insulin resistance, and metabolic como la hiperlipidemia han sido asociados con la TPA y
changes such as h --- hyperlipidemia have been deben ser atentamente vigilados y tratados. Aquí
associated with ADT and should be closely monitored finaliza la presentación. Gracias por su atención.
and treated. This concludes the talk for --- here. I Agradeceremos sus comentarios.
thank you for your attention and welcome all your
feedback.
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