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Enfermedad ósea en cáncer de próstata
avanzado: Bifosfonatos
(Ácido Zoledrónico).
María José Méndez Vidal
Servicio de Oncología Médica
Hospital Reina Sofía Córdoba
Metástasis óseas en cáncer de próstata
• Hueso: sitio más frecuente de metástasis
– Lesiones aparecen primero en esqueleto axial. Blásticas/líticas.
– Principal fuente de morbilidad asociada a cáncer de próstata
– Microambiente favorable para célula tumoral
el “círculo vicioso”
de la metástasis ósea
y el crec. de la cel.
Tumoral en la M.O.[1]
PTHrP
IL-6
PGE2
TNF
M-CSF
1. Roodman GD, et al. N Engl J Med. 2004;15:1655-1664.
BMP
PDGF
FGFs
IGFs
TGF-β
RANKL
Complicaciones esqueléticas
asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas
Complicaciones esqueléticas
asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas:
•Cirugías ortopédicas
Complicaciones esqueléticas
asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas:
•Cirugías ortopédicas
•Radioterapia
Complicaciones esqueléticas
asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas:
•Cirugías ortopédicas
•Radioterapia
•Compresiones medulares (parálisis)
Complicaciones esqueléticas
asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas:
•Cirugías ortopédicas
•Radioterapia
•Compresiones medulares (parálisis)
•Hipercalcemia
Complicaciones esqueléticas
asociadas con las metástasis óseas
•Fracturas patológicas:
•Cirugías ortopédicas
•Radioterapia
•Compresiones medulares (parálisis)
•Hipercalcemias:
•Otras:
– Dolor óseo generalizado o localizado
– Dificultades para la movilidad
– Infiltración de médula ósea (Anemia,
Leucopenia, Trombopenia)
Saad F. Cancer 2007. 15;110
Incidencia de complicaciones óseas (SREs)
en Ensayos clínicos
Breast cancer†
68
Multiple
myeloma‡
Prostate
cancer†
Lung
cancer/Others‡
51
49
48
0
20
40
60
Patients with SREs (%)*
*Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid
randomized trials; †24 months; ‡21 months.
Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27.
80
Prevalencia de ERES en ensayos clínicos cáncer de próstata
(Grupo Placebo)
Total ERES
49 %
Radioterapia
33%
Fracturas
25%
Hipercalcemia
1%
Cirugía del hueso
4%
Compresión medular
8%
Observación 24 meses
Bifosfonatos y metástasis óseas
• Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura
central (PCP) que se une a hueso y una cadena lateral
variable.
• Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la
actividad osteoclástica y la proliferación.
• 25-40% de la dosis se excreta por riñón.
• Escasa biodisponibilidad oral.
• Alivian dolor.
• Representan el estandar en tratamiento y prevención de
ERE en cáncer de próstata.
Potencia relativa de los bifosfonatos
Zoledronic acid
103
Ibandronate
Risedronate
Alendronate
102
Pamidronate
Neridronate
101 Clodronate
100
Etidronate
100
101
102
103
Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.
104
105
Potencia relativa al pamidronato disódico in vivo
(rata hipercalcémica), escala lineal
Potencias relativas de los bisfosfonatos1
Potencias de los bisfosfonatos
900
847
800
700
600
500
400
300
200
100
0,05
1,00
2,77
7,44
35,90
43,60
0
clodronatopamidronatoolpadronatoalendronatorisedronatoibandronato ZOMETA
(ácido zoledrónico)
1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate
compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
Acido Zoledrónico
•
•
El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos de alta
potencia
Bisfosfonato heterocíclico, con contenido de nitrógeno, compuesto por:
– Una estructura central bisfosfonato
– Una cadena lateral formada por un anillo imidazólico que contiene dos
átomos de nitrógeno cuya posición es crítica
OH
O
N
P
N
OH
O
OH
P
HO
OH
Seguridad y efectos secundarios
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
10% efectos adversos
Dolor espalda
Náuseas
Astenia
Artralgias (20%)
Fiebre
NTA
Sind gripal (20%) primera infusión
Ajustar dosis si aclaramiento <60ml/min
Infusión no inferior a 15 minutos
OTM baja incidencia. Valoracion bucodental previa a
tratamiento.
Estadios del cáncer de próstata
Death
PSA/Tumour Burden
Treatment of
Bone Mets
Initial Diagnosis
and Therapy ADT
TreatmentInduced
Bone Loss
SRE
Bone Mets
Prevention of
Bone Mets
HRPC
Time
ADT, androgen-deprivation therapy; HRPC, hormone-refractory prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; SRE, skeletal-related event
Etapas del desarrollo del Ac Zoledrónico en pacientes con cáncer
de prostata
• Ensayo clínico 039
– Pacientes hormono-resistentes
• Datos de los subestudios retrospectivos del ensayo 039
• Estudios en pacientes hormonosensibles
• Ensayos clínicos en adyuvancia ZEUS
– Prevención de metástasis óseas, accion antitumoral
A. Zoledrónico en cáncer de
próstata HR y metástasis óseas
DISEÑO DEL ENSAYO CLINICO
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
639
pts
CPHR
0
Saad et al. JNCI 2002;94:1458
Saad et al. JNCI 2004; 96:879
Zoledronic acid q3wk
Placebo q3wk
15 months
Core analysis
24 months
Final analysis
Complicaciones esqueléticas
33
Percent of patients
35
30
26
25
25
20
17
15
8
10
4
5
6
7
4
2
0
1
0
Radiation to
bone
Fractures
Spinal cord
compression
Zoled acid 4 mg (N = 214)
Saad et al. JNCI 2004;
96:879
Antineoplastic
therapy
Surgery to bone
Placebo (N = 208)
Hypercalcemia
Patients Without Event (%)
Tiempo hasta 1er SRE en Cancer Prostata: Zoledronico vs
Placebo
100
Median, Days P Value
Zol acid, 4 mg
Placebo
80
488
321
.009
60
40
167 days
20
0
0
No. at Risk
Zoledronic Acid
4 mg
214
Placebo 208
120
149
128
240
360
480
600
720
Days From Start of Treatment
97
78
70
44
47
32
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.
35
20
3
3
Ensayo pivotal Acido Zoledronico:
• Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las
complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer
de próstata y metástasis óseas”25% reducción en nº
pacientes con EREs (P = .021)
• Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01)
Riesgo de desarrollar una complicación osea
Placebo
Cumulative expected
Bone Complications
(n) per 100 patients
Zoledronic acid 4 mg
120
P = 0.002
100
80
60
40
20
0
3
6
9 12 15 18 21 24
Months since randomization
Major PP, et al. ASCO : Prostate Cancer symposium. 2005; Abstract 282.
27
Cambios en la escala de dolor
Mean change in Brief Pain Inventory (BPI) score from baseline in patients with
prostate cancer compared with placebo
Schulman C et al. EAU 2005; abstract 567
Importancia del tratamiento precoz de las complicaciones
óseas
•
Los pacientes que han tenido un ERE tienen mayor
riesgo de tener otras complicaciones (HR = 2.08)1
•
Los pacientes pueden tener mejores resultados si el
tratamiento con bisfosfonatos es iniciada antes y se
previenen los ERES
1. Conte PF, et al. European Society of Medical Oncology. 2004. Abstract
463PD.
Estudios retrospectivos de beneficio Zoledrónico en metástasis
óseas iniciales
• Conclusiones
– Reducción dolor en CPHR
– Reducción a largo plazo de EREs independientemente
del número de metástasis o escala dolor.
– Mayor reducción de EREs si se inicia antes de aparición
del dolor.
Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer
Symposium:
A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 234.
A. Zoledrónico en cáncer de
próstata HS y metástasis óseas
Prevención pérdida masa ósea en
hormonosensibles
• Pacientes recibiendo ADT, zoledrónico incrementa
densidad ósea y t hasta ERE.
• Disminuye morbilidad y mejora calidad de vida.
Polascik TJ. 2005 Urology. 661054-9
NCCN Prostate cancer
Zolud
ESTUDIO OBSERVACIONAL, PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO
OBJETIVOS
• EVENTOS ÓSEOS: FRACTURAS, COMPRESIÓN
MEDULAR
• ANALGÉSICA: MEJORÍA DOLOR Y MOVILIDAD
• SECUNDARIOS: ESTADO FUNCIONAL Y CALIDAD DE
VIDA
TANTO EN HORMONOSENSIBLE COMO EN HORMONORESISTENTE!
Zolud
o PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA EN SUPRESIÓN
ANDROGÉNICA. HORMONOSENSIBLE (36%) Y HORMONORESISTENTE
(64%) 218 pacientes.
o METÁSTASIS ÓSEAS
o ESTADO GENERAL ACEPTABLE
– ECOG ≤ 2. KARNOFSKY ≥ 70%
o DOLOR ÓSEO POR LAS METÁSTASIS
o NO FRACTURAS NI Radioterapia EN EL MES PREVIO
o NO BIFOSFONATOS PREVIOS
Zolud
Disminución significativa del dolor (EVA)
La calidad de vida mejoró en todos los pacientes
Marcadores óseos
Zoledronic Acid Normalizes NTX Levels in a Majority of Patients With Prostate
Cancer at 3 Months
Proportion of patients, %
80
Normal NTX
Elevated NTX
Normalized NTX
Elevated NTX
70
60
50
40
30
20
10
0
Baseline
3 months
*Mean NTX/CR is reported as nmol/mmol. NTX = N-telopeptide of type I
collagen; CR = Creatinine.
Lipton A, et al. Presented at: 31st European Society of Medical Oncology (ESMO)
Congress; 29 September-3 October 2006; Istanbul, Turkey. Abstract 870P.
Normalization of Elevated NTX Levels With
Zoledronic Acid Treatment Correlates With a Survival
Benefit in Patients With Bone Metastases From
Prostate Cancer
– Normalization of NTX levels correlated with increased overall
survival compared with patients whose NTX levels remained
elevated at 3 months
NTX = N-telopeptide of type I collagen; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at
3 months; E-N = Patients whose NTX levels normalized at 3 months from elevated baseline
levels. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer
Symposium:A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract
235.
A. Zoledrónico en cáncer de próstata
de alto riesgo
Estudio ZEUS
•
•
•
•
Prevención o retraso en metástasis óseas
1300 pacientes
Aleatorizado prospectivo
Pacientes de alto riesgo. (gleason 8-10), N+, PSA
>20 M0
• Zoledrónico cada 3 meses, 48 meses + supls Ca vs
solo supls.
• No datos en ASCO 09
Uso óptimo de los bifosfonatos en las
metástasis óseas
• Todos los pacientes con ca. de próstata y
metástasis óseas podrían beneficiarse con su
uso para prevenir complicaciones óseas (se
recomienda que haya fracasado a una linea
hormonal).
• Una vez iniciado debe continuarse siempre que
sea bien tolerado o hasta disminución PS.
• No administrar si IR severa (Creat. >3)
• Los marcadores óseos pueden predecir el
paciente de riesgo para EREs.
• Su potencial en la prevención de M1 óseas en
pacientes sin lesiones evidentes no está
aclarado.