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EN ESTE NUMERO .., Redacción: CADIME Escuela Andaluza de Salud Publica. 1 • Utilización de Medicamentos Enfermedad de Parkinson: una aproximación al tratamiento ~~~9~¡~ 6'~~,Gf:;~58N~Wo4 Los avances producidos en los últimos mios el/ el tratam iento de la enferme dad de Park inson han beneficiado de f orma signifi co üva a la inmensa mayoría de los pacientes. El artículo p resenta una respu esta actualizada a dos impa rtant es cuestiones : ¿cú(//ulo debe iniciarse el tratamiento ? y ¿ COI/ qué fármaco ? }J • Utilización de Medicamentos Enfermedad de Parkinson: Una aproximación al tratam iento z w :::!: ::3 en w a:: o ~ i -- INTRODUCCIÓN La enfermedad de Parkinson (EP) es un proceso dege- Q U 2 f ~ ~ g ~ i. "c ¡¡ ~ o ~ flBoN!n reeoéuuco Andaluz (BTA) es una publicaCión blmestra}. que de rorrnd grdtUJra sedestmaa los 5CIi1¡rdnos de AndfJlucfacon r=llm dE: InfDrmar y conwbUlr a promover f'i liSO racional de ¡;¡ § los me<kamemos. EstebOo'erin es ~ Medicamentos ¡1.5.D.8.! . miembro d~ Id Soóeddd (ntf'rnanona! de BoletrnesIndependientes eJe ~ '" ~ ~ 9 ~ La enfe rmedad de Parkinson (EP) es un proceso degenerativo, crónico y progresivo, del S.N.e. Aunque se ha propuesto la utilización de distintos fárma cos: ant ícolin érgic os, selegilina, agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, lisurida y pergolida) , etc; la terapéutica CO II levodopa sigue siendo el tratamiento principal y más eficaz de la EP. En el presente artículo se realiza una aproximación al tratamiento de la EP. distinguiendo cuatro situaciones: en el paciente recién diagnosticado. cuando se precisa U1l tratamiento definitivo con levodopa, cuando aparecen flu ctuaciones en la respuesta a la levodopa y. por último. el tratamiento del muy incapacitado. Escuela Andaluza deSalud Pública nerativo del S.N.C. de carácter crónico y progresivo (1-7). La causa que origina la enfermedad es desconocida, hay ciertas hipótesis a este respecto aún pendientes de ratificar (4,8). En cuanto a la fisiopatología de la EP, se conoce que aparece como consecuencia de una degeneración de las neuronas de la sustancia negra encargadas de la síntesis de dopamina, lo que da lugar a un déficit de dopamina, responsable de los síntomas motores de la enfermedad (4,5,8,9). La prevalencia de la EP aumenta con la edad , de manera que afecta a un 1% de la población mayor de 65 años, estimándose que aparecen al año 20 casos nuevos por cada 100.000 habitantes (4). La EP se ca racteriza clínicamente por la aparición de temblor de reposo (generalmente, unilateral en su inicio) , rigidez, acinesia (lentitud de movimientos) y trastornos de la postura (tronco y extremidades en flexión, alterac ión de los reflejos posturales) (4,5,7,8). Se trata de un síndrome , siendo los criterios para su diagnóstico fundamentalmente clínicos ; ninguno de los síntomas es específico de la EP, por lo que es preciso realizar un diagn óstico diferenc ial, debiéndose excluir otra s causas de parkinsonismo (en espec ial, el secundario a la utilización de ciertos medicamentos) (2). El diagnóstico debe realizarse por el especialista (neurólogo); a pesar de ello, se observa un alto índice de fallos en el mismo por parte de éstos (2). Los profesionales de atención primaria, ante la sospecha de EP, deben remitir al paciente al especialista para su estudio (4). TRATAMIENTO En la actualidad se dispone de medios terapéuticos que permiten beneficiar de forma significativa a la inmensa mayoría de los pacientes (2,4). El principal objetivo del tratamiento de la EP es mantener la mayor funcionalidad del paciente durante el mayor tiempo posible (3-5). El tratamiento es individualizado, dependiendo de los síntomas y el estadio de la enfermedad que presente; sin olvidar la edad y las expectativas del paciente (3-5). En el presente artículo el tratamiento de la EP se ha estructurado en los siguientes apartados: a) en el paciente recién diagnosticado; b) cuando se precisa un tratamiento definitivo con levodopa; c) cuando aparecen fluctuaciones en la respuesta a la levodopa; y d) tratamiento del muy incapacitado. En el paciente recién diagnosticado Habitualmente, en las primeras etapas de la EP no es necesario ningún tratamiento; en la mayoría de los pacientes basta con una explicación de la naturaleza, la evolución y el pronóstico de la enfermedad (2,3). Sin embargo, al final, todos los pacientes acabarán precisando la administración de levodopa (junto a un inhibidor de la dopa-decarboxilasa) (2). Hasta hace poco tiempo se pensaba que el tratamiento con levodopa no afectaba a la evolución de la enfermedad (10), en los últimos tiempos existe una tendencia a retrasar en lo posible la administración de levodopa, hasta que los síntomas de la enfermedad interfieran con las actividades diarias del paciente, debido a que: - el tratamiento con levodopa presenta una eficacia limitada en el tiempo, - los efectos adversos del tratamiento pueden ser más molestos que los síntomas de la EP, - algunas evidencias sugieren que el tratamiento con levodopa podría acelerar la progresión de la enfermedad (2,6-9,11 ,12). ANTI COLlNÉRGICOS Const ituyen el tratamiento más antiguo de la EP (4,7). En nuestro país se encuentran comercializados para el 6 7so/ 7er AN DA l 1996; 12 (2) tratamiento de la EP, los siguientes anticolinérgicos : bornaprina, biperideno, difenhidramina, metixeno, prociclidina y trihexifenidilo (13); aunque parece que su uso en el tratamiento de la EP no está muy extendido en nuestro medio. Los anticolinérgicos resultan espec ialmente útiles en mejorar el temblor (en especial el temblor de actitud), síntoma inicial predominante en enfermos jóvenes (2-6,8). El principal inconven iente de esta terapéutica viene dado por sus efectos secundarios: sequedad de boca -que puede ser útil en EP, ya que muchos pacientes presentan salivación excesiva- y estreñimiento; también se han asociado a cuadros de confusión y alucinaciones , (que desaconsejan absolutamente su uso en pacientes con deterioro cognitivo, y relativamente en ancianos) (3-8). La interrupción del tratamiento con estos fármacos no debe ser brusca (2). fieran con las actividades diarias del paciente (2,5,8). Se administra en combinac ión con un inhibidor de la dopa- decarboxilasa como carbidopa (co-careldopa ; Sinemet®) o benserazida (co-beneldopa; Madopar®), lo que permite disminuir tanto la destrucción periférica de levodopa como sus efectos secundarios periféricos como nauseas y v ómitos (2,3,5-8,18). Su administración junto a comidas ricas en proteínas disminuye la absorción de levodopa, por lo que sí el paciente lo tolera, se adrninistrará con el estómago vacío (3,58,18). Se inicia el tratamiento con dosis bajas, ajustando progresivamente la dosis en función de la respuesta y de las características del paciente (edad, sexo , peso) (2,5). Si pese a todo lo anterior, persisten las nauseas y vómitos, la administración de domperidona (que no atraviesa la barrera hematoencefálica) puede dism inuirlos (2,5,18). SELEGILlNA Se trata de un inhibidor de la monoamino oxidasa B (MAO B), utilizado en el tratamiento de la EP ya que al disminuir la destrucción de dopamina, aumenta la cantidad de neurotransmisor disponible a nivel de la sinapsis (2-5,7). Su efecto como monoterapia de la EP no está definitivamente establecido, así mientras que en estudios iniciales parecía actuar previniendo la progresión de la enfermedad (acción neuroprotectora) (14), en estudios posteriores se observó que su acción era preferentemente sintomática (15). OTRO S AGENTE S La amantadina inhibe la recaptaci ón de dopamina libre a nivel de la sinapsis neuronal (4,5). En España no está oficialmente aceptada su indicación como tratamiento de la EP; mientras que en otros países, constituye una terapéutica muy utilizada en el tratamiento de los síntomas iniciales al mejorar la bradicinesia, el temblor y la rigidez (3) . No obstante , su efecto general sobre la EP es limitado, ya que a menudo se observa desarrollo de tolerancia a los efectos del medicamento tras 2 ó 3 meses de tratamiento (4,5,7,8). Cuando se precisa un tratamiento definitivo LEVO DOPA Constituye el tratamiento principal y más eficaz de la EP (2,4,5,79 ,11 ,12,17); a pesar de lo cual, tal como se ha comentado con anterioridad, generalmente se tiende a retrasar su inicio hasta que los síntomas inter- Cuando aparecen fluctuaciones en la respuesta alalevodopa Durante todo el tiempo de tratamiento con levodopa la dosis se continúa ajustando a la respuesta y las necesidades del paciente. Desafortunadamente, tras un período variable -habitualmente de 4 a 5 años- en el que la mayoría de los pacientes experimentan una buena respuesta al tratamiento ("luna de miel"), los síntomas y la discapacidad vuelven progresivamente a aparecer (2-5,6,8,18). Aproximadamente en el 50% de los pacientes, tras unos 8 años de tratamiento con levodopa, aparecen discinesias junto a fases de reactivación de los síntomas, que se asocian al final del efecto de la dosis de levodopa (2-9,11,12,18). Algunos pacientes sufren también contracturas fijas de manos o piernas que pueden ser muy dolorosas y debilitadoras; con frecuencia, aparecen en la mañana temprano antes de tomar la dosis de levodopa o cuando el efecto de la dosis comienza a desaparecer al final del día (2,6). Tradicionalmente estas fluctuaciones en la respuesta a la levodopa se tratan incrementando la frecuencia de administración, lo que permite reducir la incidencia de los fenómenos asociados al deterioro del final de dosis (2,5,7,8,18). Por el contrario, otras fluctuaciones en la respuesta que se asocian a cambios en los niveles plasmáticos de levodopa -el denominado fenómeno ''yo-yo''- normalmente , no suelen responder a estas intervenciones sobre la dosificación (2). PREPARADOS DE LEVODOPA DE L1BERACION RETARDADA r: La formulaciones de liberación retardada de levodopa retrasan su absorción, produciendo concentraciones plasmáticas más estables (8,12); llevan asociado un inhibidor de la destrucción periférica de dopamina (co-caveldopa ; Sinemet® Retard). Estos preparados disminuyen el deterioro asociado al final de la dosis, con lo que parece se mejora la acinesia nocturna grave, siendo preferidas por este motivo por la mayoría de los pacientes (2,12). Existen algunas evidencias que respaldan la utilización de levodopa en formulaciones de liberación retardada desde el inicio del tratamiento, ya que pueden prevenir, retrasar o reducir las fluctuaciones en la respuesta motora y las discinesias (5,12). No obstante, hasta la fecha no se dispone de estudios clínicos que permitan responder de forma definitiva a esta cuestión (2,6). AGON ISTAS DOPAM INERGICOS Son derivados del ergot , en el momento actual se encuentran disponibles en España bromocriptina, lisurida y pergolida (13). Actúan directamente a nivel postsináptico, por lo que no precisan su transformación cerebral en sustancias activas (2,3,5,6 ,9). Existen pocos estudios comparativos entre estos agentes, Jos disponibles están limitados a un pequeño número de pacientes (2). Aunque pre sentan ciertas diferencias en su meca nismo de acción, la eficacia clínica es similar; siendo la única diferencia en la práctica que la pergolida presenta una mayor vida media (2,5,19). Cualquiera de los tres agentes causan con frecuenciaefectosadversosdopaminérgicos periféricos gastrointestinales, por lo que se deben introducir de forma gradual en el tratamiento; a veces, permiten disminuir la dosis de levodopa administrada (2,3,9). Su utilización desde el inicio del tratamiento de la EP, con anterioridad a la terapia con levodopa, es un tema controvertido (2,5 ,8). Así , hay autores que apoyan su uso como monoterapia desde el principio , argumentando que mejoran la sintomatología y retrasan la introducción de la levodopa en el tratamiento (4,7 ,9,11,12,18,19). Mientras otros apoyan utilizarlos en asoc iación a la levodopa cuando aparezcan fluctuac iones en la respuesta, ya que en ésta situación presentan ventajas más claras : disminución de la incidencia de efectos adversos , de fluctuac iones en la movilidad y de discinesias (3-5,7-9) . ApOMORFINA Se trata de un potente agonista de los receptores dopaminérgicos D1 y D2 (2,4,20), nocomercializadoen nuestropaís. Su principal utilidad (administrada por vía subcutáneao nasal) es el tratamientointermitente de los fenómenos de bloqueo súbitos ('1enómenos off'),permitiendouna remisión de los síntomasduranteunos45 minutos, mientras surte efecto la dosis de levodopa (2,20). Producefrecuentemente nauseas y vómitos, por lo que se debe iniciar -previamente a su uso- tratamiento con domperidona (20). Tratamiento del paciente muy incapacitado Usualmente estos pacientes prec isan la admin istración repet ida de levodopa varias veces al día ; asociada en algunos casos a selegilina o a un agonista dopaminérgico. Los anticolinérgicos están absolutamente desaconsejados en pacientes con deterioro cognitivo, y relativamente en ancianos, debido a sus efectos adversos : confusión y alucinaciones (2). Según algunos estudios, el uso de selegilina asoc iado a levodopa, mejora de forma temporal la respuesta a ésta (especialmente en pacientes con fluctuaciones en la respuesta) ; permitiendo, en algunos casos, reducir la dosis de levodopa admin istrada (3,5 ,16). Sin embargo , los resultados de un estudio reciente sobre el uso de selegilina asociado a levodopa en pacientes con formas precoces de EP, ponen en tela de juicio lo anterior; ya que, en dicho estudio se encontró que el uso de selegilina aumentaba tanto los abandonos como consecuencia de efectos adversos como la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con selegilina y levodopa (21) . TRATAMIENTO COADYUVANTE El papel de la fisioterapia, logopedia y terapia ocupacional en pacientes con EP no ha sido definitivamente establecido (2) . Los estudios disponibles no permiten establecer su utilidad; en cualquier caso , parece que deben ser continuados para que se mantengan sus beneficios (2,5 ,6,18). La depresión es un problema frecuente en la EP, ya que afecta al 40 al 50% de los pacientes en algún momento de la enfermedad. Normalmente, puede ser tratada mediante la administración de un antidepresivo tricíclico (2). Según los distintos estudios, la prevalencia de demencia en pacientes con enfermedad de Parkinson varía entre el 20-77%. Losagonistasdopaminérgicos no deben utilizarseen estos pacientes,ya que pueden aumentar la confusión y provocar alucinaciones (2). Cuando aparecen síntomas psicóticos, y aunque la experiencia clínica es todavía limitada, parece que la utilización de clozapina (antipsicótico con menor potencial de orig inar efectos extrapiramidales) puede ser particularmente útil (5,17,22) . APOYOS SOCIALES Existenciertosgrupos de apoyosocial que proporcionan servicios de información y apoyo psicológico que mejoran la calidad de vida de los pacientes y de las personas que los cuidan, siempre necesitados de respaldo (2,5). Lasiguientedirección es de una asociación de Parkinson de ámbito nacional, que puede tener interés cuando se precisan estas importantes medidas adicionales a las farmacológicas: PARKINSON ESPAÑA La Torre 14 08006 - BARCELONA TIf. 93 1 4160320 Fax. 93 /4161060. CONCLUSIONES - El diagnóstico de la EP es fundamentalmente clínico , debiendo realizarse por un espec ialista. - El objetivo principal del tratamiento es mantener al paciente con la mayor funcionalidad durante el mayor tiempo posible. En la actualidad se dispone de medios terapéuticos que permiten beneficiar de forma significativa a la inmensa mayoría de los pacientes . - El tratam iento de la EP es individualizado dependiendo de los síntomas, el estadio de la enfermedad , edad y expectativas del paciente. - La levodopa constituye el tratamiento principal y más eficaz de la EP. A pesar de ello, existe una tendencia a retrasar en lo posible el inicio del tratamiento con este fármaco hasta que los síntomas del pacientes interfieran con sus actividades diarias. - Son necesarios más estudios que establezcan la utilidad e indicaciones, tanto de la selegilina como de los agonistas dopam inérgicos, en el tratamiento de la EP. - El principal objetivo de los profesionales de atención primaria debe ser la detección precoz de la EP, Yante la menor sospecha enviar al paciente al especialista para su estudio. - De forma adicional, dichos profesionales pueden contribuiren el tratamientointegralde la EP,colaborandoen lasupervisión y en la detección de posibles complicaciones o efectos adversos, y evitando la prescripción en estos pacientes de fármacos causantes de cuadros de parkinsonismo secundario. Es también importante vigilar la posible aparición de interacciones con otros tratamientos prescritos. - Los servicios proporcionados por los grupos de apoyo social (Asociaciones de Parkinson) pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes. 7Jol7er ANDA L 1996; 12 (2) 7 BI BL/ O GRA FIA 1- Marsd en Ca, Parkinson 's aisesse. 11· Lieberman A. Dopa mine ag enis/s used 17- Parkl.'1son 's Disease Rese arch Group In as m ono lhe rap y 1.'1 de novo Park inson s ttie Uniled Klngdorn Comp ariSOflS 01 trere- t.ence: 1990, 1: 948-51. d isees e peuents. Neurolog y 1992, po utic« elfecls ol /evod opa. /evodopa and 2- Orugs lor Parkinsen 's d isease re vie wed . 12 (sup p I 4) 3 7·40 selegif¡(:e. an d Orug Ther B ulf 1995: 33(7):49 -52. 12· RodmtzkV RL. The use 01Sinem elf!Y w¡Jh early, mi/d Pstk inscc's diseese. tbree CR in 3 - Sweeney PJ. Parkinson 's disease: tne manageme nt 01mil d lo modera - txomocnptine in ,m tie nls .vear imenm repo n BMJ 1993, 30 7.469-72. le Parkinson 's aiseese. 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MEDICAMENTOS ANTlPARKINSONIANOS DISPONIBLES EN ESPAÑA MEDICAMENTO AGENTES ANTI CO Ll NERGICOS Born apr ína Bíperideno Dífenhidram ina Melíx eno Procíclídína Tnh ex ífenid ílo OTROS AGENTES1 Amantadina' Selegilina LEV OD OPA Levodopa - Bense razida Lev odopa - Ca rbido pa ESPECIALIDADES 1 LABORATOR IO DOSIS INICIAL Sormodre n® (Kn oll) Akineton® (Kno ll) Benadryl® (Warn er Wellcome) Tremaril® (Sand oz) Kemadren® (Gayoso Wellcome ) Artane® (Cyanam íd Iber ica) 2 mg 1 8 2 mg I 8 25 mg 1 6-8 2 ,5 mg 1 8 5 mg 1 12 2 mg 18 h h h h h h Amanladina L1orenl e® Plur imen® (As Ia Médica) 100mg /12h 5 mg l 24 h Ma dopai® (S yntex Latino) Sinem et® (Du Pont Pharma) indivídualizada individualizada AGONISTAS DOPAMINERGICOS laclismine® (Serono) Parlodel® (Sandoz) Dopergin® (SChering) Pharke n® (Lilly) Bromocriptina Lisurida Pergolida l ,25mg /24 h 0,1 rng / 24 h 0.05mg / 24 h • No fjg ura entra su s ind ic ac iones aprobadas el trat am ie nto del Parkinso n. Fuen te 13 En la revisión del presente artículo ha participado como consultor el Dr. D. Bias J. Morales Gordo. Especialista en Neurología. Unidad Clínica de Parkinson y movimientos anor males. Hospi tal Universitario San Cecilio. Granada. Programa del Servicio And al uz de Salud dirigido po r la Escuel a Anda luza de Salud Pu b lica CONSEJO DE REDACCION REDAQ OR JEFE: José M ' Recalde Mt\m IQue. SECRET. REDACOON: Ant on io Ma tas Hoces. Redacción CADIME; v-cto na Jltn én ez Esplnola. Marta del Mar L~ Inez San(hez. AntoniO MalaS Hocos, Maria r oresa Nlolo Rod riguez, Jose M arJa Recdlde M anriq ue. 8 Bo/ 7<!r AN DA l ÚlNSOOllf RmA COON MaMl"O AgtJ"l<'C aneja, Vlctor BolNar Ga.1IaOO. Juan Ramón Casl.Jl!o fl>rraróO, Jo\Ii'! A Durán QUin tana, úVior Gailarn Martlnez, Pablo Gard.3 tóoez, ¡¡",fael An<¡el GIl R~'as, Mar;" IsabeIt ucef'dGonzillez,Mlgúel lv1df~ de TO'T€'S,. Fra rx::isco.¡v1artín e.lRon'lero. Antoeio Peinado A1varez. J.ulio Romero Gonlalez, Manueldel.J R= Fr.... Jo\Ii'!Sdnd1ez Morallo, Javl'" Sepúlveda Garcia de la Torre. DISEÑO GRAFlCO: P"blo Gallego . CÓrdobil. FOTOCOMPOSICION: Porrad a, S.l. Granada IMPRESION: Coparlgraf. S Coop And G/anada 1996; 12 (2)