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TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Maria Rosario Luquin Piudo
Consultor de Neurologia. Departamento de Neurologia y Neurocirugia. Clinica
Universiad de Navarra. Avenida de Pio XII 36, Pamplona, España
Correspondencia:
Maria Rosario Luquin
Departamento de Neurologia y Neurocirugia
Clínica Universidad de Navarra
Avenida de Pio XII 36, Pamplona
e-mail: [email protected]
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Tratamiento farmacologico de la enfermedad de Parkinson
La gran mayoría de los tratamientos farmacológicos disponibles para la enfermedad de
Parkinson estan orientados a restablecer el contenido de dopamina estriatal. Otro
abordaje terapéutico en continuo desarrollo, consiste en el diseño de fármacos que
frenen la evolución progresiva de la EP. En la actualidad disponemos de un número
considerable de fármacos que consiguen mejorar los síntomas de la enfermedad y en
consecuenica la calidad de vida de los pacientes durante varios años. Cuando las
terapias farmacológicas convencionales fallan, existen otras opciones de tratamiento
como la cirugía o los sistemas de infusion continua de levodopa o apomorfina.
Tratratamientos neuroprotectores
El término neuroprotección hace referencia a cualquier maniobra terapeutica que logre
frenar la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc que tiene lugar
en la EP. La mayoría de las terapias ensayadas en pacientes con EP con un objetivo
neuroprotector, se basan en los resultados obtenidos en modelos experimentales de EP.
Sin embargo, muchos de los estudios que han mostrado su eficacia en el laboratorio,
han fallado cuando se han aplicado a la clínica. Esta falta de correlación entre los datos
experimentales y la práctica clínica es difícil de explicar, pero probablemente se deba a
que los modelos animales distan mucho de ser modelos reales de la EP. Por otro lado,
no hay que perder de vista que en muchos casos las terapias neuroprotectoras se inican
cuando en la SNpc exista ya existe una pérdida neuronal superior al 50% y en esas
circunstancias es muy difícil que las terapias con potencial neuroprotector sean eficaces.
Entre las terapias neuropretoectoras los agentes antioxidantes han sido ampliamente
estudiados ya que existe evidencia de que los mecanismos oxidativos están
incrementados en las neuronas dopaminérgicas de la SNpc de los pacientes con EP.
Recientemente se ha realizado un estudio de inicio retardado con rasagilina que es un
inhibidor de la MAO-B. Este estudio ha demostrado que los pacientes que inician
precozmente el tratamiento con rasaglina, presentan a los 12 meses unas escalas de
incapaciadad motora menores que los que inician el tratamiento 6 meses más tarde.
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Estos estudios indican que la rasagilina es un fármaco modificador de la evolución de la
enfermedad, pero no desmuestran su acción neuroprotectora, si bien existen numerosos
estudios experiementales que lo han demostrado. Se han realizado también estudios
abietos y doble ciego con fármacos potencialmente neuroprotectores como como
Coezima Q10, vitamina E, agentes antiapototicos, antagonistas de los receptores de
glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) y bloqueantes de la liberacion de glutamato,
antiinflamatorios (Minociclina, inhibidores de la Cox-2) e incluso agonistas
dopaminérgicos. Sin embargo, actualmente ninguno de ellos ha desmotrado tener un
efecto neuroprotector.
Tratamiento sintomático
Una vez establecido el diagnóstico de EP, la pregunta siguiente es decidir si debemos
iniciar un tratamiento farmacologico, y con qué fármaco o fármacos. Hasta hace no
mucho tiempo la decisión de iniciar o no un tratamiento venía determinada por el grado
de incapacidad funcional que le producia al paciente. Sin embargo, en el momento
actual la mayoría de expertos en el tratamiento de la EP son partidarios de iniciar el
tratamiento tan pronto como se establece el diagnóstico. Es necesario señalar que
aunque pueden establecerse unas pautas generales de actuación, el tratamiento debe
individulizarse para cada sujeto.
A continuación describiremos los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento
de la EP, su eficacia, indicaciones y limitaciones y también sus efectos secundadios.
Farmacos Anticolinérgicos
Son los fármacos que primero se utilizaron para el tratamiento de la EP. Aunque
incialmente se consideraron fármacos especialmente útiles en el control del temblor, los
pocos estudios de que disponemos han puesto de manifiesto que la rigidez y la
bradicinesia son los síntomas que más mejoran. Su mecanismo de acción esta asociado
a la hiperactividad colinérgica que se crea en los ganglios basales como consecuencia de
la pérdida del tono dopaminérgico estriatal.
Son fármacos muy poco utilizados actualmente por su escaso efecto antiparkinsoniano y
el número importante de efectos secundarios que producen, entre los que cabe descatar:
sequedad de boca, estreñimiento, borrosidad de visión, alteraciones cognitivas (pérdida
de memoria, confusión, alucinaciones que pueden llegar a confundirse con un cuadro
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demencial) y retención urinaria (sobre todos en los varones). Es importante señalar que
una vez que se introducen, es muy difícil retiralos y si se eliminan bruscamente puede
aaparecer un incremento de los síntomas sobre todo del temblor (fenómeo de rebote).
Por otro lado, existen estudios que han demostrado que el tratamiento prolongado con
anticolinergicos puede favorecer el desarrollo de patología tipo Alzheimer en los
pacientes con EP, lo que hace que muchos facultativos desaconsejen su uso.
Inhibidores de la MAO-B
Disponemos en el mercado de dos fármacos con actividad IMAO y acción
antiparkinsoniana: selegilina y rasaglina. Ambos son inhibidores irreversible de la
MAOB y su acción antiparkinsoniana esta asociada al bloqueo de una de las vias de
metabolización de la dopamina, lo que se traduce en un aumento de los niveles de
dopamina en el estriado. Ambas moléculas y en especial rasagilina tienen una actividad
antipoptótica lo que le confiere propiedades neuroprotectoras en modelos animales de
EP. Ambas moleculas, pueden producir un “efecto queso” si se utilizan a dosis altas ya
que pierden su selectividad por la isoforma B y producen un incremento de los niveles
plasmáticos de tiramina. Este efecto es más frecuente con seleglina que con rasagalina.
Se recomienda no utilzar selegilina ni rasaglina cuando el paciente esté tomando
inhibidores de recaptación de serotonina, ya que estos fármacos pueden favorecer el
desarrollo de un síndrome serotonérgico caracterizado con hipertensión arterial,
sudoración excesiva, mioclonías generalizadas y disminución del nivel de conciencia.
Rasagilina es un fármaco muy utilzado en pacientes con EP de reciente diagnóstico y
síntomas parkinsonianos leves. Su acción antiparkinsoniana es leve. La dosis
recomendada es de 1 mg/día en una sola dosis matutina. En general se tolera bien sin
grandes efectos secundarios. A diferencia de selegilina, en su metabolización no se
generan compuestos con actividad anfetaminica por lo que no produce insomnio.
Rasagilina ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras
leves, con una eficacia similar al inhibidor de la catecol-orto-metil-transferasa (COMT)
entacapona. Su administración asociada a levodopa proporciona un incremento del
numero de horas “on” de 1-1.5 horas.
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Algunos estudios han demostrado que seleglina a dosis de 10 mg/día mejora el freezing
de la marcha en pacientes parkinsonianos.
Levodopa
Es un precursor de la dopamina y asociada con un inhibidor de la dopa decarboxilasa
(IDD, carbidopa o benserazida) periferica es el fármaco más eficaz para controlar los
síntomas motores de la enfermedad. Tras su administración por vía oral se absorbe en el
tracto gastrointestinal (duodeno) utilizando un sistema de transporte activo y saturable
que comparte con los aminoacidos de cadena larga de la dieta. Atraviesa la barrera
hematoencefálica y se convierte en dopamina en las terminales dopaminérgicas
nigroestriadas, donde se almacena en las vesículas presinápticas hasta su liberación. La
levodopa + IDD resulta eficaz en cualquier estadio de la EP. La rigidez y la bradicinesia
son los síntomas que más mejoran mientras que el temblor y los síntomas axiales
(trastornos posturales y del equilibrio, disfagia, freezing, etc) responden en menor
medida. Aunque todos los pacientes con EP mantienen una respuesta favorable de sus
síntomas a la levodopa, no todos ellos mantiene una respuesta estable. Al cabo de 2-5
años de tratamiento alrededor de un 80% de los pacientes desarrollan complicaciones
motoras en forma de fluctuaciones y movimientos involuntarios o discinesias (sobre
todo en pacientes que incian su enfermedad antes de los 60 años) que tienen un impacto
negativo en la calidad de vida de los pacientes. Las fluctuaciones motoras referidas en la
literatura como fenomenos “on-off” son una sucesión de respuestas de corta duración
que aparecen con cada una de las dosis de levodopa. Mejoran inicialmente cuando se
administra la levodopa fuera de las comidas, lo que sugiere que la gran mayoría de las
fluctuaciones motoras tienen un origen farmacocinético. La supresión de las
fluctuaciones motoras en sujetos tratados con infusiones duodenales de levodopa
(DUODOPA) apoyan esta hipótesis.
La asociación de levodopa+IDD supone que el 80-90% de la levodopa alcance el
sistema nervioso central (SNC) y una pequeña cantidad es metabolizada por la COMT
hacia dopamina. Por ello en los últimos años disponemos de un preparado
farmacológico
que
combina
levodopa+carbidopa+entacapona.
Esta
asociación
proporciona una mayor biodisponiblidad central de levodopa e incremento del número
de horas “on” en 1.5 horas.
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La gran cantidad de radicales libres que se generan en el metabolismo de la dopamina,
hizo pensar a algunos investigadores que la levodopa podría acelerar el curso progresivo
de la enfermedad. Ello hizo que durante muchos años el tratamiento con levodopa se
retrasara hasta que el paciente desarrollara un cierto grado de incapacidad motora. Sin
embargo, al dia de hoy no existe ninguna evidencia sobre la toxicidad de la levodopa
por lo que debe ser indicada cuando el paciente la precise para poder realizar una vida
activa.
La mayoria de las guías terapeuticas indican que la levodopa+IDD (200-1000 mg,
repartido en 3 o 4 dosis) debe ser el tratamiento de inicio en pacientes con EP y edad
superior a 70 años. En sujetos jovenes y en menores de 70 años, deben utilizarse
agonistas dopaminérgicos como primera opción de tratamiento y añadir levodopa+IDD
cuando los síntomas no estan bien controlados (ver apartado de agonistas
dopaminérgicos). Deben utlizarse las dosis más bajas posibles.
No existe evidencia científica que justifique la utilización de la triple combinacion
(levodopa+IDD+entacapona) en pacientes en los que inicia la terapia con levodopa. La
triple combinacion esta indicada solo pacientes con EP y fluctuaciones motoras.
Los efectos secundarios más importantes de la levodopa son las nauseas, vómitos,
hipotensión ortostática, somnolencia, discinesias y alucinaciones. La utilización de
domperidona (30 mg/día en 3 dosis 30 minutos antes de las comidas) conjuntamente
con levodopa, controla de forma eficaz las manifestaciones gastrointestinales.
Agonistas dopaminérgicos
Actúan estimulando directamente los receptores dopaminérgicos, que se encuentran en
la membrana celular de neuronas de proyección estriatales. Existen diferencias entre los
distintos agonistas dopaminérgicos en base a su afinidad por los diferentes subtipos de
receptores (D1, D2 o D3), su estructura química (ergóticos y no ergóticos), afinidad por
los receptores y vida plasmática media. Los agonistas ergóticos (bromocriptina, lisuride,
pergolida y cabergolina) pueden producir reacciones fibróticas serosas o valvulares
cardíacas por lo que su utilización en la clínica es muy escasa y son siempre fármacos
de segunda elección. Cuando se utilizan es necesario realizar una ecografía cardíaca
cada 3 meses. Los no ergóticos (ropinirol, pramipexol y rotigotina) son los más
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utilizados. Todos ellos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la EP inicial,
sin que existan datos que indiquen la superioridad de uno frente a otro con respecto a la
mejoría de los síntomas parkinsonianos o menor incidencia de discinesias. Algunos
estudios han demostrado que pramipexole tienen una cierta accción antidepresiva y
mejora también la apatía. Rotogotina mejora las escalas de sueño, la acinesia matutina y
también el humor, por lo que estaría indicado en pacientes con EP y problemas
nocturnos. La rotigotina se administra en forma de parches subcutáneos lo que es de
utilidad en el post-operatorio de los pacientes con EP o en sujetos con intolerancia
gastrointestinal. Existen en el mercado preparados de ropinirol y pramipexol de
liberación retardada. Las dosis aconsejadas son equivalentes a las utilizadas en el caso
de preparados de liberación inmediata. Los preparados de liberación retardada se
administran en una sola dosis por la mañana. Los agonistas dopaminérgicos producen
más efectos secundarios que la levodopa y los más frecuentes son: náuseas, vómitos
hipotensión ortostática, edemas maleolares, alucinaciones, ataques de sueño y trastornos
del control de los impulsos (ludopatia, conductas de hipersexualidad, comidas
compulsivas en forma de atracones, ect). El trastorno del control de impulsos es más
frecuente en varones jovenes y su aparición obliga a disminuir o interrumpir el
tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Algunos casos mejoran con Amantadine.
Los agonistas dopaminérgicos nunca deben retirarse de forma brusca ya que pueden
aparecer síntomas de gran apatia y ansiedad de difícil control (síndrome de retirada
brusca de agonistas dopaminérgicos) o un síndrome neuroléptico maligno (menos
frecuente). Los agonistas dopaminérgicos son los fármacos de elección y en
monoterapia en el tratamiento inicial pacientes con EP de inicio antes de los 65 años ya
que producen menos compliaciones motoras (flututaciones y discinesias) que la
levodopa. Aunque en un principio se hipotetizó que esta menor incidencia de
complicaciones era debida a una acción neuroprotectora de los agonistas
dopaminergicos, estudios posteriores no han confirmado esta hipótesis.
Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson con complicaciones
motoras
La gran mayoría de los pacientes con EP desarrollan al cabo de una media de 5 años de
tratamiento, complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias,
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que en algunos casos son de difícil control. Algunos pacientes mejoran al llevar a cabo
una redistribución proteica de los alimentos e ingerir la medicación fuera de las
comidas. Si estas medidas fallan hay que proceder a un reajuste farmacológico.
En pacientes con fluctuaciones leves pueden utilizarse Selegilina (10 mg/día) o
Rasagilina (1 mg/día) asociado a las dosis habituales de levodopa+IDD. Ambos
fármacos proporcionan un incremento de 1-1.5 horas de tiempo “on” al día y no
intesifican de manera significativa las discinesias.
La sustitución de los preparados de levodopa/carbidopa por preparados que contengan
además entacapone, aumentar el número diario de dosis
de levodopa o asociar
agonistas dopaminérgicos en el caso de que el paciente no los esté tomando, pueden ser
de utilidad en algunos casos. Se recomienda la administración de agonistas
dopaminérgicos de vida media larga, no ergóticos, para reducir las fluctuaciones y
discinesias, ya que estos proporcionan una estimulación dopaminérgica más mantenida
y fisiológica. No existen estudios que hayan demostrado mayor eficacia de un agonista
dopaminérgico sobre otro con respecto al control de las fluctuaciones motoras. Las
dosis de agonistas dopaminérgicos a utilizar en pacientes con flutuaciones motoras son
similares a las recomendadas para pacientes en monoterapia con agonistas
dopaminergicos.
La
apomorfina
es
un
agonista
dopaminérgico
que
puede
administrarse
subcutaneamente. Dosis de entre 1-5 mg producen una mejoría de los síntomas motores
que dura alrededor de 60-90 minutos. Es un fármaco muy útil como “rescate” de los
periodos “off”. Los efectos secundarios más frecuentes son las nauseas y los vómitos.
Se han descrito tambien casos de anemia hemolítica.
Otras alternativas para el tratamiento de las fluctuaciones motoras graves consiste en la
administración de apomorfina subcutanea en infusión continua o de levodopa duodenal
(DUODOPA). Esta última requiere la realización de una gastrostomía. De esta manera
la levodopa alcanza directamente el duodeno evitando así el vaciamiento gástrico.
Ambas formas de administración reducen de forma significativa las fluctuaciones
motoras y en menor grado las discinesias.
La amantadina (100-300 mg/dia) es un fármaco con actividad antiglutamatergica entre
otras que reduce de forma significativa la intensidad de las discinesias. Puede producir
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edemas maleolares, confusion e insomnio. Debe administrrse con precaución en sujetos
con insificiencia renal.
Preguntas de autoevaluación
1. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson debe inicarse
1. Cuando la enfermeadad produzca una limitacion funcional importante
2. En los casos que tienen temblor el tratamiento puede retrasarse varios años
3. Cuando se realiza el diagnóstico (*)
4. Cuando aparezcan caidas
5. Cuando aprezcan síntomas depresivos
2. Cual de las siguientes afirmaciones es cierta con repecto a los anticolinergicos
1. Son los fármacos de primera elección en el tratamiento de pacientes jóvenes
2. El temblor es el síntoma que más mejoran
3. Pueden producir confusion, alucinaciones y pérdida de memoria (*)
4. Son neuroprotectores
5. Siempre deben administrarse asociados a levodopa
3. Los agonistas dopaminérgicos ergoticos pueden producir
1. Nauseas y vómitos
2. Hipotensión ortostatica
3. Fibrosis valvular cardíaca
4. Alucinaciones
5. Todas las anteriores son ciertas (*)
4. de las siguientes afirmaciones NO es cierta con respecto a la levodopa
1. Puede ser neurotóxica y acelera la progresión de la enfermedad (*)
2. Es la primera opción de tratamietno para los pacientes con EP mayores de 70
años
3. Todos los pacientes con EP responde de forma favorable a su administración
4. Es el fármaco antiparkinsoniano más eficaz y potente que disponemos
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5. Siempre debe administrarse asociado a un inhbidor de la dopa decarboxilasa
periférica
5. ¿Cual de las siguientes afirmaciones es falsa?
1. Los agonistas dopaminergicos en monoterapia es el tratamiento de elección en
pacientes con EP jóvenes
2. El inhibidor de la MAOB rasagilina ha demostrado tener un efecto
neuroprotector (*)
3. La asociacion rasagilina a l-dopa en pacientes reduce las fluctuaciones motoras
en pacientes con EP.
4. Los agonistas dopaminergicos ergóticos no son fármacos de primera elección
5. Los IMAOB no deben administrarse con inhibidores de la recaptacion de
serotonina porque pueden producir un sindrome serotonérgico
6. ¿Cual de los siguientes efectos secundarios se asocian con el tratamiento con
agonistas dopaminergicos?
1. Nauseas y vómitos
2. Alucinaciones
3. Trastono del control de impulsos
4. Somnolencia diurna
5. Todos los anteriores (*)
7. Cual de los siguientes agonistas dopaminergicos puede administrarse en forma de
parches transdérmicos?
1. Pergolide
2. Cabergolina
3. Rotigotina (*)
4. Pramipexole
5. Ropinirole
8. Cual es la indicación principal de la infusión subcutanea de apomorfina
1. Pacientes con EP y demencia
2. Pacientes con EP y alucinaciones
3. Pacientes con EP y fluctuaciones motoras y discinesias (*)
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4. Pacientes con EP e intolerancia a la levodopa
5. Pacientes con EP de reciente diagnóstico
9. ¿Cual de las siguientes opciones de tratamiento puede aplicarse a pacientes con EP y
fluctuaciones motoras?
1. Asociar rasaglinia a la levodopa
2. Sustituir levodopa+ carbidopa por levodopa+carbidopa+entacapone
3. Asociar a la levodopa agonistas dopaminérgicos
4. Utilizar apomorfina en bolus
5. Todos son validas (*)
10. Un paciente de 73 años es diagnosticado de enfermedad de Parkinson. En su
opinión con qué fármaco iniciaría el tratamiento farmacologico
1. Anticolinergicos
2. Rasagilina
3. Levodopa+IDD (*)
4. Agonistas dopmainergicos
5. Entacapone
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