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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN
NATALIZUMAB
Esclerosis múltiple
Servicio de Farmacia
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Tysabri® (natalizumab)
Indicación clínica solicitada: incluidas en ficha técnica
Autores / Revisores: Ana Samper, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia.
Fecha: Enero 2008.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Se ha solicitado tratamiento para 4 pacientes
directamente al Comité Asesor Regional de Esclerosis Múltiple sin presentar solicitud
de inclusión previa a la Comisión de Farmacia.
Fecha recepción de la solicitud: Noviembre 2007
Petición a título: Servicio de Farmacia
Justificación de la solicitud: Evaluación anterior a la tramitación al comité asesor
regional
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Natalizumab
Nombre comercial: Tysabri®
Laboratorio: Elan Pharma Internacional
Grupo terapéutico: L04AA Inmunosupresores selectivos
Vía de administración: intravenosa
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario con receta médica
Vía de registro: EMEA
Forma farmacéutica y dosis
Tysabri®
perfusión
300
mg
vial
Unidades Código
por
envase
sol
1
560365
PVP+IVA
por unidad
1762,70 €
4.- RESUMEN DESCRIPTIVO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE
Clásicamente se distinguen 2 formas principales de comienzo de la EM:
- La forma Recidivante Remitente (EMRR) 80-85% de pacientes que cursa
con brotes episódicos de disfunción neurológica. Estos brotes son episodios de
disfunción neurológica aguda que duran al menos 24 h aunque a veces duran varios
días y remiten en semanas.
- La forma Primariamente Progresiva (EMPP) que afecta a casi el resto de
pacientes y que se manifiesta como deterioro progresivo sin exacerbaciones ni
remisiones.
Hay una 3ª variedad la Secundariamente Progresiva (EMSP) que es una forma
evolutiva tardía tras 10-15 años del comienzo de la EMRR y que se caracteriza por un
1
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
deterioro creciente de la función neurológica con o sin brotes sobreañadidos.
Hay otras formas menos frecuentes como la Progresiva Recidivante que desde el
inicio es progresivo y experimentan recaidas.
Actualmente hay:
- Tratamiento de las exacerbaciones o brotes
- Tratamiento del curso de la enfermedad
- Tratamiento de las exacerbaciones o brotes:
El tratamiento de elección es la 6- metil prednisolona 1g diario durante 3-5 días
seguidos de descenso oral durante 7-10 días.
- Tratamiento del curso de la enfermedad:
Los fármacos disponibles sólo son útiles en las formas RR y las SP con brotes y no en
las PP ni en las SP sin recaidas. Los medicamentos de elección son : Interferones
beta, acetato de glatirameno, azatioprina, mitoxantrona y natalizumab
-
-
-
-
Los interferones beta: Son efectivos en la EMRR activas y deja de ser
eficaz cuando no se consigue la reducción del 30% de la tasa de
brotes o cuando se asiste a un incremento progresivo en la puntuación
EDSS
El acetato de glatirameno: Es útil en la reducción de brotes dentro del
rango obtenido con los interferones beta. Sus indicaciones son
similares a las de estos
Azatioprina: En monoterapia es una alternativa a los interferones beta
en las EM con brotes en la forma EMRR. La evidencia de eficacia es
menor que con los interferones beta. Además tiene riesgo oncogénico.
Mitoxantrona: En formas RR muy agresivas o formas SP con brotes
que no responden a interferones beta. Tiene potencial cardiotóxico
Actualmente la EMSP se trata con interferones beta. La EMPP no tiene tratamiento
más que sintomático y de rehabilitación.
5.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
5.1 Mecanismo de acción.
Natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión que se une
a la subunidad alfa-4 de las integrinas humanas, profusamente expresada en la
superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el
natalizumab se une a la integrina alfa-4-beta-1. Al unirse a integrinas evita la migración
de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso
inflamado.
Un mecanismo de acción complementario de natalizumab sería la supresión de
las reacciones inflamatorias en curso, en los tejidos afectados, mediante la inhibición
de la interacción de los leucocitos (con expresión alfa-4) con sus ligandos en la matriz
extracelular y en las células parenquimatosas. De este modo, el natalizumab puede
suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el
reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados.
En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados
atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). La migración de leucocitos a través de
la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células
inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular. El bloqueo de las
interacciones moleculares de alfa-4-beta-1 con sus dianas reduce la actividad
inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas
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células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la
extensión de las lesiones inflamatorias
5.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEM y PS: Septiembre 2006
Natalizumab esta indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en
monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa para:
• Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un
interferón beta
• Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida
EMEA: Enero 2006. Mismas indicaciones que la AEM y PS.
FDA: Tratamiento de pacientes con EM recidivante para retrasar el desarrollo de
incapacidad física y reducir la aparición de exacerbaciones.
5.3 Posología, forma de preparación y administración
Los pacientes tratados con natalizumab deben recibir la tarjeta de alerta
especial. La posología recomendada de natalizumab es:
Adultos: Natalizumab 300 mg en perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas.
Ancianos: No se recomienda el uso de natalizumab en pacientes mayores de 65 años
debido a la falta de datos en esta población.
Niños y adolescentes: Natalizumab está contraindicado en niños y adolescentes
Insuficiencia renal y hepática Los mecanismos de eliminación y los resultados de los
análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que no serían necesarios ajustes de
la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
5.4 Farmacocinética.
Tras la administración repetida por vía intravenosa de una dosis de 300 mg de
natalizumab a pacientes con EM, la concentración sérica máxima media observada fue
110 ± 52 µg/ml. La media de las concentraciones promedio de natalizumab en el
estado de equilibrio durante el periodo de administración osciló entre 23 µg/ml y 29
µg/ml. El tiempo previsto hasta alcanzar el estado de equilibrio fue de
aproximadamente 36 semanas.
En pacientes con EM que recibieron dosis de entre 3 y 6 mg/kg de
natalizumab el aclaramiento en el estado de equilibrio fue de 13,1 ± 5,0 ml/h, con
una semivida de 16 ± 4 días. Se investigraron los efectos sobre la farmacocinética del
peso corporal, edad, sexo, función hepática y renal y prerrenal. Sólo el peso corporal
y la presencia de anticuerpos antinatalizumab resultaron influir sobre la eliminación de
natalizumab. Se observó que el peso corporal influyó sobre el aclaramiento de un
modo menos que proporcional, de forma que un cambio del 43 % en el peso corporal
dio lugar a un cambio del 31 % al 34 % del aclaramiento. El cambio del aclaramiento
no fue clínicamente significativo. La presencia de anticuerpos antinatalizumab
persistentes supuso un aumento de 3 veces el aclaramiento, coherente con las
concentraciones séricas de natalizumab reducidas que se observan en los pacientes
con resultados positivos persistentes en los análisis de anticuerpos.
No se ha estudiado la farmacocinética del natalizumab en pacientes pediátricos
con EM ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
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6.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
6.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMEA y del informe CEDER de la FDA. En
los mismos se describen 2 ensayos pivotales.
• Ensayo C1801 (AFFIRM)
• Ensayo C1802 (SENTINEL)
6.1.1. Resultados de los ensayos clínicos pivotales.
• Ensayo C1081 (AFFIRM): A Randomized, Placebo-Controlled Trial of
Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of
Medicine. 2006 Mar 2 ; 354(9):899-910.
Nº de pacientes: 942
Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, controlado con placebo. Se trata de un estudio
realizado sobre pacientes adultos con esclerosis múltiple (EM) recidivante que son tratados con
natalizumab o placebo durante 2 años.
Grupo activo: Natalizumab 300 mg en PC cada 4 semanas
Grupo control: Placebo
La randomización se realiza a razón 2:1 natalizumab: placebo.
Criterios de inclusión: Pacientes adultos diagnosticados de EM recidivante con puntuaciones de
0 a 5 en la escala de incapacidad (EDSS). Pacientes con puntuaciones superiores en la escala
EDSS indicativas de patología severa. Pacientes con lesiones características de esclerosis
confirmadas por resonancia magnética. Pacientes que experimentaron al menos 1 recaída
clínicamente documentada antes de iniciar el estudio.
Criterios de exclusión: Pacientes con patología caracterizada como EM primaria y secundaria
progresiva o EM recidivante progresiva. Pacientes que experimentaron recaída hasta 50 días antes
de la administración de la primera dosis del fármaco asignado. Pacientes en tratamiento con
ciclosporina o mitoxantrone durante el año previo al inicio del estudio. Pacientes en tratamiento con
interferon beta, glatiramero, ciclosporina, azatioprina, metotrexato o inmunoglobuinas intravenosas
(durante los 6 meses previos)
Tipo de análisis: por intención de tratar.
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Variable principal al año
- Tasa de recaída (AAR) al año en
valor absoluto (nº de recaídas)
- Porcentaje de reducción
Objetivos secundarios al año
Porcentaje de pacientes libres de
recaídas
Variable principal a los 2 años
Probabilidad acumulada de progresión
sostenida de la incapacidad (1)
Objetivos secundarios a los 2 años
Ausencia de lesiones hipertensas
nuevas detectadas por RMN T2
Ausencia de lesiones detectadas por
RMN con gadolinio
Natalizumab
300 mg PC
N(589)
Placebo
N (582)
0.261
(0.211-0.0.323)
0.805
(0.669-0.969)
68%
p
<0.001
76%
53%
<0.001
Placebo
N (582)
p
17%
29%
<0.001
57%
15%
<0.001
97%
72%
<0.001
Natalizumab
mg PC
N(589)
300
(1) Incremento de 1 punto o más en la escala EDSS o incremento de 1,5 puntos o
más respecto a la puntuación base mantenido 16 semanas.
Natalizumab reduce el riesgo de
progresión
de
incapacidad
sostenida en un 42% a los 2
años (hazard ratio, 0.58; IC95%
(0.43-0.77). La probabilidad
acumulada de progresión fue de
un 17% en el grupo de
natalizumab y 29% en el grupo
placebo.
Tras el análisis de los resultados de este estudio podemos afirmar que la
utilización natalizumab en pacientes con EM recidivante puede ofrecer ciertos
beneficios. Natalizumab demuestra superioridad frente a placebo en el tratamiento de
la EM recidivante en pacientes muy concretos (con cierto grado de incapacidad EDSS
de 0 a 5).
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El estudio proporciona evidencia de que natalizumab reduce de forma
significativa:
• Progresión de la incapacidad física
• Número de recaidas
• Formación de lesiones propias de pacientes con EM recidivante (visualizadas
por RMN)
En estudios publicados anteriormente, en los que se analiza el papel de
interferón beta o glatiramero en el tratamiento de la EM recidivante, se observa que
ninguno de los dos fármacos tiene efecto relevante sobre la progresión de la
incapacidad física. La reducción de la tasa de recidiva demostrada de interferon y
glatiramero es tres veces inferior a la observada en pacientes tratados con
natalizumab.
Conclusiones
Tras el análisis de las variables se puede afirmar que natalizumab es eficaz y
muestra superioridad frente a placebo en el tratamiento de la EM recidivante.
SENTINEL C1802
Referencia: Natalizumab plus Interferon Beta-1 a for Relapsing Multiple Sclerosis
Rudick R. et als. N Engl J Med.2006 Mar 2 ; 354 (9): 911-23
Nº de pacientes: 1171
Diseño: fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, controlado con placebo, de grupos
paralelos. Estudio diseñado para determinar la eficacia y seguridad de natalizumab como
terapia añadida a interferón beta 1a frente a placebo en pacientes con EM recidivante
Tratamiento grupo activo: - Natalizumab 300 mg en PC cada 4 semanas + Interferón beta 1a
30 mcg IM semanal.
Tratamiento grupo control: - Placebo
Criterios de inclusión: Pacientes adultos diagnosticados de EM recidivante con puntuaciones
en la escala EDDSS entre 0 y 5. Pacientes con lesiones propias de EM confirmadas con RMN.
Pacientes con EM diagnosticada en tratamiento con interferon beta 1 A durante al menos 12
meses antes de la randomización.
Criterios de exclusión: Pacientes EM primaria o secundaria progresiva y pacientes con EM
recidivante progresiva. Pacientes que experimentaron al menos una recidiva hasta los 15 días
previos al inicio del estudio. Pacientes tratados con terapia modificadora diferente a interferon
beta 1a intramuscular mensual durante las 12 semanas previas a la randomización.
Tipo de análisis: por intención de tratar
Nota: Se define recidiva como el desarrollo de síntomas neurológicos nuevos o recurrentes no
asociados a fiebre o infección durante al menos 24 horas y acompañados de nuevos hallazgos
neurológicos.
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variable principal al año
- Tasa de recaída (AAR) al año en
valor absoluto (nº de recaídas)
- Porcentaje de reducción
Interferon beta
1a
+
Natalizumab
300 mg
N(516)
Interferon
beta 1a
N (487)
0,38
0.82
54%
--
0.5
2.1
76%
0.1
0.8
p
<0.001
Objetivos secundarios al año
- Media de lesiones hiperintensas
nuevas detectadas por RMN T2
- Porcentaje de reducción
- Número de lesiones detectadas por
RMN con gadolinio
- Porcentaje de reducción
- Porcentaje de pacientes libres de
recaídas
-
<0.001
88%
<0.001
67%
46%
<0.001
Interferon beta
1a
+
Natalizumab
300 mg
N(516)
Interferon
beta 1a
N (487)
p
23%
29%
-
- Tasa de recaída (AAR) al año en
valor absoluto (nº de recaídas)
0.34
0.75
-
- Porcentaje de reducción
55%
-
0.9
5.4
< 0.001
83%
0.1
-0.9
-
89%
54%
-32%
< 0.001
Variable principal a los 2 años
-Probabilidad acumulada de progresión
sostenida de la incapacidad (1)
Objetivos secundarios a los 2
años- Tasa de recaída (AAR) al año
en
valor absoluto (nº de recaídas)
- Número de lesiones hipertensas
nuevas detectadas por RMN T2
- Porcentaje reducción lesiones
- Número de lesiones detectadas por
RMN con gadolinio
- Porcentaje de reducción de lesiones
- Porcentaje de pacientes libres de
recaídas
1) Incremento de 1 punto o más en la escala EDSS o incremento de 1,5 puntos o más
respecto a la puntuación base mantenido 12 semanas.
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
El hazard-ratio de progresión
sostenida en el grupo de
natalizumab
+
interferón
comparado con el grupo que
recibe interferón sólo fue 0.76
(IC95%; 0.61-0.96)
Los resultados más importantes a tener en cuenta en este estudio son los
siguientes:
• La terapia combinada con natalizumab reduce la tasa de recaída a los 2 años
en un 55% respecto a interferón sólo.
• La reducción del número de lesiones confirmadas por RMN de gadolinio fue
de un 83% con la terapia combinada y aproximadamente una tercera parte de
los pacientes asignados a terapia combinada no desarrollaron lesiones
nuevas en 2 años.
• Se comunicaron 2 casos de LMP grave, uno de ellos con resultado de muerte
en el grupo tratado con natalizumab. Esto hace que el ensayo clínico
SENTINEL se interrumpa.
• Se realizó un estudio extensivo de seguridad (ver artículo de Yousry et al.
incluido en la parte de seguridad de este informe) en el que no se identificaron
nuevos casos de LMP en pacientes que estaban siendo tratados con
natalizumab en otros ensayos clínicos.
Conclusión:
La terapia combinada de natalizumab asociado a interferón beta muestra cierta
eficacia frente a interferón en monoterapia, en pacientes en tratamiento mensual con
interferón beta con EM en progresión. Sin embargo, la aparición de LMP grave en 2
pacientes (1 caso con resultado mortal), impide la finalización del ensayo.
6.2. EVALUACIÓN DE FUENTES SECUNDARIAS
1.- Revista Prescrire
La revista Prescrire, realiza una revisión del tratamiento de la EM en el nº 92
publicado en diciembre de 2007 en su versión inglesa. En esta revisión se hace
referencia al uso de natalizumab en pacientes con EM recidivante. Además se
resumen los aspectos más importantes, recogidos en los ensayos clínicos,
relacionados con la utilización de interferon y glatiramero en el tratamiento de esta
patología.
8
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Fármaco
Disminución de
exacerbaciones
Progresión de
incapacidad
frente a placebo
Interferón beta
1 cada 2-3 años
Glatiramero
1 cada 3 años
No ventajas (progresión
similar)
No ventajas demostradas
Natalizumab
1 cada 2 años
No ventajas tangibles
Efectos adversos
No comunicados
Necrosis cutánea
Reacciones sistémicas
(20%)
Dolor pecho (10%)
Leucoencefalopatía
(LMP)
La revista Prescrire en su versión francesa, concretamente en el nº 285
publicado en julio de 2007 informa acerca de la utilización de natalizumab tanto en 1ª
línea (pacientes con EM en placa) como en 2ª línea (pacientes donde el tratamiento
con interferón beta fracasa).
Las conclusiones de los autores del artículo son similares a las de la revisión
de EM publicada en la versión inglesa de diciembre de 2007. La mejora terapéutica
aportada por natalizumab respecto a interferón, en pacientes con EM recidivante, no
está lo suficientemente demostrada en términos de eficacia.
Además natalizumab
muestra un perfil de efectos adversos preocupante, ya que los efectos adversos
reportados en los ensayos clínicos son potencialmente mortales y poco conocidos.
2.- Guías Nice
La Guía Nice, publicada en agosto de 2007, resume y analiza los resultados
más importantes de los ensayos clínicos pivotales (destacados en la primera parte de
este informe) y de otros ensayos comparativos indirectos (natalizumab vs interferón o
glatiramero) que demuestran cierta eficacia de natalizumab en pacientes con EM
recidivante. Los autores recomiendan natalizumab como una posible opción de
tratamiento sólo en casos de EM recidivante activa y grave, en pacientes que
experimenten 2 o más recaídas incapacitantes en un año y aquéllos con 1 o más
lesiones confirmadas por RMN o que experimenten un incremento significativo en las
lesiones T2 en comparación a las RMN basal
2.- Guía Clearing-House
Tanto las conclusiones como las recomendaciones de uso de natalizumab en
EM recidivante son similares a las realizadas por los autores de las guías Nice.
7. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
7.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos
En ensayos controlados con placebo en 1.617 pacientes con EM tratados con
natalizumab durante un máximo de 2 años (placebo: 1.135), se produjeron
acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en el 5,8 % de los
pacientes tratados con natalizumab (placebo: 4,8 %). Durante el período de 2 años, el
43,5 % de los pacientes tratados con natalizumab experimentó reacciones
farmacológicas adversas (placebo: 39,6 %).
Las reacciones adversas, más comunes, comunicadas en el transcurso de los
ensayos clínicos fueron:
• Frecuentes (> 1/100, < 1/10): infección urinaria, nasofaringitis, urticaria,
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
cefaleas, vómitos, náuseas, fiebre, mareos, artralgia, temblores.
• Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): hipersensibilidad
Cabe destacar además:
Reacciones de hipersensibilidad: se observaron en el 4 % de los pacientes. En menos
del 1 % de los pacientes que recibieron natalizumab se observaron reacciones
anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron
normalmente durante la perfusión o durante la hora siguiente (en 23% de los
pacientes).
Inmunogenicidad
En el 10% de los pacientes se detectaron anticuerpos antinatalizumab en los
ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años.
Aproximadamente un 6 % de los pacientes desarrolló anticuerpos antinatalizumab
persistentes. La persistencia de los anticuerpos se asoció a una disminución
considerable de la eficacia de natalizumab y a un aumento de la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad. Dado que la eficacia puede reducirse y la incidencia
de reacciones de hipersensibilidad o relacionadas con la perfusión puede aumentar,
en los pacientes con anticuerpos persistentes el tratamiento debe suspenderse.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
En los ensayos clínicos pivotales (AFFIRM y SENTINEL) se comunicaron
algunos casos de LMP. La LMP suele provocar una discapacidad grave e incluso la
muerte.
En el ensayo clínico pivotal SENTINEL aparecieron dos casos de LMP, en
pacientes con EM que llevaban recibiendo tratamiento concomitante con interferón
beta-1a durante más de 2 años. El primer caso de LMP fue diagnosticado, tras la
conclusión del ensayo clínico, en el transcurso de un estudio abierto de seguridad de
natalizumab e interferon beta. El paciente que experimentó LMP había recibido 37
dosis de natalizumab. El segundo caso, apareció durante el ensayo pivotal SENTINEL,
en un paciente que había recibido 29 dosis de natalizumab.
Posteriormente, en otro ensayo, se comunicó otro caso de LMP con resultado
de muerte en un paciente con Enfermedad de Crohn, con tratamientos
inmunodepresores prolongados previos y linfopenia asociada, que había recibido 8
infusiones de natalizumab.
Aunque todos los casos de LMP se produjeron en pacientes que utilizaban al
mismo tiempo fármacos inmunomoduladores o que presentaban signos
inmunodepresión, sigue siendo posible que el riesgo de LMP se asociara sólo al
natalizumab.
Conclusión
No existe información suficiente acerca del perfil de seguridad de natalizumab.
Los efectos adversos comunicados son poco conocidos y potencialmente graves,
sobre todo en tratamientos a largo plazo. Por eso, es necesaria la realización de
ensayos clínicos a largo plazo en los que se defina mejor el perfil de seguridad de
natalizumab en EM.
7.2 Efectos secundarios descritos tras su comercialización
No se han descrito efectos secundarios postcomercialización
10
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
7.3 Fuentes secundarias sobre seguridad
A continuación, se evalúan los datos de seguridad de natalizumab publicados
en distintas fuentes secundarias.
Referencia: Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive
multifocalleukoencephalopathy.Yousry TA et al. N Engl J Med 2006; 354: 924-33
La aparición de 2 casos de LMP en pacientes con EM (estudio SENTINEL)
provocó la suspensión de la administración de natalizumab y la realización de este
estudio extensivo de seguridad. El objetivo principal del mismo fue evaluar la aparición
de nuevos casos de LMP en pacientes tratados con natalizumab en varios ensayos
clínicos. Aparece publicado en marzo de 2007 en “The New England Journal of
Medicine”. Los aspectos más destacados del mismo son los siguientes:
• Se incluyeron 3417 pacientes con EM, enfermedad de Crohn o artritis
reumatoide que recibieron tratamiento prolongado con natalizumab
recientemente, en distintos ensayos clínicos (AFFIRM, SENTINEL, ENACT,
ENCORE, etc.)
• Para evaluar el desarrollo de LMP en cada paciente se analizó: historia
clínica, examen físico, RMN cerebral y la presencia de virus JC (DNA) en
líquido cefalorraquídeo (LCR). La evaluación la realizó un comité
independiente clasificando a los pacientes sospechosos de LMP como:
confirmado (diagnóstico LMP confirmado), indeterminado (no es posible
descartar LMP) o descartado (LMP descartada)
Resultados
• 3116 pacientes (91%) recibieron una media de 18 dosis mensuales de
natalizumab. De estos 3116, 44 pacientes presentaron síntomas clínicos,
RMN anormal y niveles plasmáticos de DNA viral elevados, sospechosos de
LMP
• La LMP fue descartada en 43 de los 44 pacientes sospechosos. Solamente
fueron confirmados los tres casos de LMP reportados en los ensayos clínicos
(SENTINEL Y ENACT)
•
Ningún paciente mostró niveles detectables de virus JC en LCR
Limitaciones del estudio
• El método de detección del virus JC en LCR es 100% específico, pero no lo
suficientemente sensible como para confirmar el diagnóstico de LMP. Por
eso, no se descarta la posibilidad de desarrollar LMP en pacientes con DNA
viral indetectable en LCR ya que la LMP puede estar presente sin
manifestarse (LMP subclínica o LMP latente)
• El análisis de seguridad desarrollado no está diseñado como un estudio
epidemiológico prospectivo.
• Se desconoce la duración de exposición a natalizumab requerida para
desarrollar LMP.
11
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Conclusiones
Tras la revisión detallada de los posibles casos de LMP encontrados en este
estudio se concluye que:
• No aparecen nuevos casos de LMP en pacientes con EM, enfermedad de
Crohn o artritis reumatoide tratados con natalizumab.
• El riesgo de LMP alcanza valores entorno a 1 por cada 1000 pacientes
tratados con natalizumab durante una media de 18 meses.
• Se desconoce el riesgo de LMP asociado a tratamiento de larga duración
(superior a 18 meses) con natalizumab
Referencia: Natalizumab for Multiple Sclerosis Ransohoff R et al. N Engl J Med 2007;
356: 2622-9
En este artículo se discuten los beneficios de la terapia con natalizumab en
pacientes con EM recidivante, la eficacia del mismo y se revisan los efectos adversos
potenciales del natalizumab cuya aparición conlleva ciertos riesgos asociados.
En este sentido el autor confirma las conclusiones incluidas en este informe
(eficacia y seguridad). A continuación se resumen los aspectos más destacados:
• No está claro que el riesgo LMP aumente, disminuya o permanezca constante
tras una terapia prolongada con natalizumab
• La duración óptima del tratamiento con natalizumab se desconoce
• La administración de natalizumab debe reservarse para: pacientes con 1 o
más recaídas el último año con o sin lesiones cerebrales confirmadas por
RMN o pacientes en los que las alternativas terapéuticas existentes sean
inefectivas o mal toleradas.
Referencia: Quantifying the risks and benefits of natalizumab in relapsing multiple
sclerosis. Dorsey E.R. et al. Neurology 2007; 68: 1524 -1528
El objetivo principal de este estudio es cuantificar los riesgos y beneficios de
natalizumab en EM recidivante utilizando como unidad de medida los años de vida
ajustados a calidad (QALYs). Los autores además desarrollan una cuantificación
análoga para el interferón beta y la comparan con natalizumab. Las fuentes de datos
fueron los resultados del estudio AFFIRM (natalizumab) y PRIMS (interferón)
Health effect of natalizumab (A) and interferon beta-1a (B) over 2 years per person treated
with relapsing MS based on clinical trial result and the estimated risk of progressive multifocal
trial result and the estimated risk of PML.
12
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
La ganancia de QALYs con natalizumab (reducción de recidivas y progresión
de la incapacidad) superan a las pérdidas de QALYs por LMP. Sólo se observa una
pérdida de 0.001 QALYs a los dos años respecto a la ganancia de 0.003 QALYs que
supone el uso de natalizumab.
Conclusiones de los autores
1.- El riesgo de desarrollar LMP tras tratamiento prolongado con natalizumab se
desconoce (análisis tras 2 años de tratamiento sólo). Podría ser superior al riesgo de
LMP de referencia calculado en los ensayos clínicos pivotales.
Si se analizaran los datos de seguridad del programa TOUCH (The Tysabri
Outreach Unified Commitment to Health) se obtendrían mejores estimaciones del
riesgo de LMP a largo plazo.
2.- La comparación, en cuanto a efectos beneficiosos, entre natalizumab e interferón
beta muestra resultados similares en ambos fármacos. Sin embargo, las poblaciones
estudiadas presentan ciertas diferencias que impiden comparar adecuadamente los
efectos beneficiosos tanto de natalizumab como de interferón beta.
3.- Es necesario realizar estudios observacionales a largo plazo para determinar el
riesgo de LMP asociado al tratamiento prolongado con natalizumab así como estudios
comparativos directos de natalizumab vs interferon
7.4 Precauciones de empleo en casos especiales
7.4.1. Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al natalizumab o a alguno de los excipientes
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Pacientes con un riesgo elevado de infecciones oportunistas (en tratamiento
con inmunosupresores o que presentan inmunodepresión por tratamientos
previos, como mitoxantrona o ciclofosfamida)
• Tratamiento combinado con interferones beta o con acetato de glatirámero.
7.4.2.- Advertencias y precauciones especiales de empleo
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
El uso de natalizumab se ha asociado a un incremento del riesgo de LMP.
Debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparición
o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran ser indicativos de
LMP. Si aparecen síntomas neurológicos, deberá interrumpirse la administración hasta
que se haya descartado una LMP. Una vez que el médico haya descartado una LMP,
podrá reanudarse la administración de natalizumab.
Si un paciente presenta LMP, deberá suspenderse permanentemente la
administración de natalizumab.
8. AREA ECONÓMICA
8.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste
incremental.
13
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
• Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
POR PACIENTE
Natalizumab
Interferon beta 1 A
Precio unitario (PVP+IVA)
Posología
Número viales / jeringas
Coste tratamiento mensual
Coste tratamiento anual
Coste incremental anual
respecto a la terapia de
referencia
1762,70 €
300 mg cada mes
1
1762,7 €
21.152 €
10.144 €
229,34 €
30 mcg / 7 días
1
917,36 €
11.008 €
-
Tomando como referencia el ensayo pivotal C1802 (SENTINEL), para la
variable principal con significación y suponiendo que se utiliza 1 vial mensual de
natalizumab por paciente, se calcula un coste incremental anual por paciente de
10.144 € respecto a interferon beta 1 A. El cálculo del coste eficacia incremental no
procede.
9.- AREA DE CONCLUSIONES
9.1 Resumen de los aspectos más significativos.
• En el ensayo pivotal AFFIRM, natalizumab en monoterapia muestra
superioridad frente a placebo en el tratamiento de pacientes con EM
recidivante, con cierto grado de incapacidad. En este estudio se demuestra
que natalizumab reduce de forma significativa la progresión de la
incapacidad física, el desarrollo de recidivas y la formación de lesiones
características de la EM recidivante. En este caso, no se comunicó la
aparición de LMP en el grupo tratado con natalizumab en monoterapia
• En el ensayo pivotal SENTINEL, natalizumab muestra cierta eficacia en
pacientes con EM recidivante en progresión en tratamiento previo con
interferón beta 1 A. Natalizumab, administrado como terapia combinada
junto a interferón beta, reduce la progresión de la enfermedad en cuanto a
incapacidad, tasa de recaída y número de lesiones propias de EM. Sin
embargo la aparición de 2 casos de LMP pone en entredicho la seguridad
de la terapia combinada.
• La estimación de la probabilidad acumulada de progresión mantenida de la
discapacidad para el grupo placebo del estudio AFFIRM, es igual que la
del grupo control con interferón beta 1A del estudio SENTINEL, por lo que
parece que los individuos incluidos en los ensayos, tienen una gran
variabilidad en cuanto al nivel basal de la escala EDSS (0-5), cosa que
compromete extrapolar los resultados obtenidos a la clínica diaria y habrá
de tenerse en cuenta.
• No existen estudios comparativos directos entre natalizumab y glatirameno
o interferón beta, lo que dificulta su posicionamiento terapéutico
•
El perfil de efectos adversos de natalizumab es preocupante y poco
conocido, sobre todo a largo plazo. Durante el transcurso de los ensayos
14
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
clínicos se comunican reacciones adversas graves y potencialmente
mortales como es el caso de la LMP. En el ensayo pivotal SENTINEL se
comunican 2 casos de LMP grave, una de ellos con resultado de muerte
que provoca la suspensión del uso de natalizumab
• La información subyacente del análisis de las fuentes secundarias nos
permite afirmar que natalizumab constituye una opción de tratamiento de
eficacia insuficientemente demostrada en monoterapia, cuya seguridad a
largo plazo es poco conocida. Además, el uso de natalizumab estaría
restringido a pacientes con EM recidivante en los que el tratamiento con
interferón hubiera fracasado ya que es en este grupo de pacientes, donde
natalizumab demuestra cierta eficacia. También podría utilizarse en
pacientes con EM recidivante activa y grave.
9.2 Conclusiones.
1.- Natalizumab en monoterapia demuestra ser eficaz frente a placebo en el
tratamiento de la EM recidivante grave. No existen datos de eficacia frente a interferón
o glatiramero.
2.- En terapia combinada con interferón, natalizumab muestra cierta eficacia frente a
interferón en el tratamiento de la EM recidivante aunque han aparecido varios casos
de LMP.
3.- En el Servicio Murciano de Salud, se ha creado hace un año, una Comisión
Regional Asesora para el tratamiento de Esclerosis Múltiple, en la que el hospital sólo
tiene participación con un representante médico. En su seno es donde se autorizan los
tratamientos de estos pacientes. En el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca se
encuentra ubicada la Unidad Regional de Esclerosis Múltiple.
10.- BIBLIOGRAFÍA
1.-Polman et al. A randomized, placebo controlled trial of natalizumab for relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med.2006 Mar 1; 354 (9): 899-910 C1801 AFFIRM
2.- Rudick et al. Natalizumab plus interferon-beta 1 A for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med.2006 Mar 2 ; 354 (9): 911-23 C1802 SENTINEL
3.-Anónimo. Multiple Sclerosis. Interferon beta for some serious forms. Prescrire
International December 2007 16 (92). Translation from Rev Prescrire September
2007; 27 (287): 677-682
4.-Anónimo. Natalizumab (Tysabri). Sclérose en plaques: une AMM imprudente. Revue
Prescribe 2007; 27 (285): 494-497
5.-Natalizumab for the treatment of adults with highly active relapsing remitting multiple
sclerosis. NICE guidance August 2007. National Health and Clinical Excellence.
www.nice.org.uk
6.-Natalizumab for the treatment of adults with highly active relapsing remitting multiple
sclerosis. National Guideline Clearinghouse. August 2007. www.guideline.gov
7.-Yousry TA et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive
multifocalleukoencephalopathy.. N Engl J Med 2006 ; 354: 924-33
8.-Ransohoff R et al .Natalizumab for Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2007;356 : 26229.-Tratamiento farmacológico de la esclerosis múltiple. ITSS 2007;31(4):111-117
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Expanded Disability Status Scale (EDSS)
0= examen neurológico normal (todos los ítems de FS son de cero).
1.0= ninguna incapacidad pero signos mínimos sólamente en un apartado de la FS.
1.5= ninguna incapacidad pero signos mínimos en más de un apartado de la FS.
2.0= incapacidad mínima en un apartado de la FS (al menos uno con puntuación de
2).
2.5= incapacidad mínima (dos apartados de la FS puntuando 2).
3.0= incapacidad moderada en un FS (un FS puntúa 3 pero los otros entre 0 y 1). El
paciente deambula sin dificultad.
3.5= deambula sin limitaciones pero tiene moderada incapacidad en una FS (una tiene
un grado 3) o bien tiene una o dos FS que puntúan un grado 2 o bien dos FS puntúan
un grado 3 o bien 5 FS tienen un grado 2 aunque el resto estén entre 0 y 1.
4.0= deambula sin limitaciones, es autosuficiente, y se mueve de un lado para otro
alrededor de 12 horas por día pese a una incapacidad relativamente importante de
acuerdo con un grado 4 en una FS (las restantes entre 0 y 1). Capaz de caminar sin
ayuda o descanso unos 500 metros.
4.5= deambula plenamente sin ayuda, va de un lado para otro gran parte del día,
capaz de trabajar un día completo, pero tiene ciertas limitaciones para una actividad
plena, o bien requiere un mínimo de ayuda. El paciente tiene una incapacidad
relativamente importante, por lo general con un apartado de FS de grado 4 (los
restantes entre 0 y 1) o bien una combinación alta de los demás apartados. Es capaz
de caminar sin ayuda ni descanso alrededor de 300 metros.
5.0= camina sin ayuda o descanso en torno a unos 200 metros; su incapacidad es
suficiente para afectarle en funciones de la vida diaria, v.g. trabajar todo el día sin
medidas especiales. Los equivalentes FS habituales son uno de grado 5 sólamente,
los otros entre 0 y 1 o bien combinaciones de grados inferiores por lo general
superiores a un grado 4.
5.5= camina sin ayuda o descanso por espacio de unos 100 metros; la incapacidad es
lo suficientemente grave como para impedirle plenamente las actividades de la vida
diaria. El equivalente FS habitual es de un solo grado 5, otros de 0 a 1, o bien una
combinación de grados inferiores por encima del nivel 4.
6.0= requiere ayuda constante, bien unilateral o de forma intermitente (bastón, muleta
o abrazadera) para caminar en torno a 100 metros, sin o con descanso. Los
equivalentes FS representan combinaciones con más de dos FS de grado 3.
6.5= ayuda bilateral constante (bastones, muletas o abrazaderas) para caminar unos
20 metros sin descanso. El FS habitual equivale a combinaciones con más de dos FS
de grado 3+.
7.0= incapaz de caminar más de unos pasos, incluso con ayuda, básicamente
confinado a silla de ruedas y posibilidad de trasladarse de ésta a otro lugar, o puede
manejarse para ir al lavabo durante 12 horas al día. El equivalente FS habitual son
combinaciones de dos o más de un FS de grado 4+. Muy raramente síndrome
piramidal grado 5 sólamente.
7.5= incapaz de caminar más de unos pasos. Limitado a silla de ruedas. Puede
necesitar ayuda para salir de ella. No puede impulsarse en una silla normal pudiendo
requerir un vehículo motorizado. El equivalente FS habitual son combinaciones con
más de un FS de grado 4+.
8.0= básicamente limitado a la cama o a una silla, aunque puede dar alguna vuelta en
la silla de ruedas, puede mantenerse fuera de la cama gran parte del día y es capaz
de realizar gran parte de las actividades de la vida diaria. Generalmente usa con
eficacia los brazos. El equivalente FS habitual es una combinación de varios sistemas
en grado 4.
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
8.5= básicamente confinado en cama la mayor parte del día, tiene un cierto uso útil de
uno o ambos brazos, capaz de realizar algunas actividades propias. El FS habitual
equivale a combinaciones diversas generalmente de una grado 4+.
9.0= paciente inválido en cama, puede comunicarse y comer. El equivalente FS
habitual son combinaciones de un grado 4+ para la mayor parte de los apartados.
9.5= totalmente inválido en cama, incapaz de comunicarse o bien comer o tragar. El
equivalente FS habitualmente son combinaciones de casi todas las funciones en grado
4+.
10= muerte por esclerosis múltiple.
Reference: http://www.revneurol.com/ind.asp?Vol=28&Num=10&i=e
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