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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2:
Conclusiones del Congreso Internacional de la
EM de 2014
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
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Público destinatarioal que va dirigido
Esta actividad está dirigida a neurólogos.
Declaración de objetivo
El objetivo de esta actividad es proporcionar las conclusiones de los expertos respecto a los nuevos datos de ensayos clínicos
sobre los nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad de la esclerosis múltiple tal y como se presentaron en el congreso
de 2014 de los Comités europeo y americano para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple.
Objetivos de aprendizaje
Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de:
1. Debatir los resultados de los principales ensayos clínicos del Congreso ACTRIMS-ECTRIMS 2014.
2. Desarrollar estrategias para aplicar los nuevos datos en el tratamiento de la esclerosis múltiple en la práctica médica.
Información sobre el autor/facultad y declaraciones financieras
La política de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai se basa en garantizar la objetividad, equilibrio, independencia,
transparencia y rigor científico en todas las actividades educativas patrocinadas por CME. Todos aquellos que participen en
la planificación o puesta en práctica de una actividad patrocinada deben revelar a la audiencia cualquier relación financiera
relevante y ayudar a resolver cualquier conflicto de interés que pueda surgir de esta relación. Los ponentes deben realizar una
declaración coherente a la audiencia de sus debates sobre medicamentos y dispositivos no identificados o no aprobados. Esta
información estará disponible como parte del material del curso.
Stephen Krieger, MD
Profesor adjunto de Neurología; Director del Programa de residencia de Neurología, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai,
Centro médico Mount Sinai, Centro Corinne Goldsmith Dickinson para la Esclerosis Múltiple, Hospital Mount Sinai, Nueva York,
Nueva York
Declaración: Stephen Krieger, MD, ha declarado tener las siguientes relaciones financieras relevantes:
Ha trabajado como consejero o asesor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme
Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc.
Ha actuado como orador o miembro de la oficina de oradores para: Genzyme Corporation; Teva Neuroscience, Inc.
El Dr. Krieger no pretende debatir usos no indicados de fármacos, dispositivos médicos, componentes biológicos o diagnósticos
aprobados por la FDA para su uso en Estados Unidos.
El Dr. Krieger no pretende debatir acerca de fármacos, dispositivos médicos, componentes biológicos o diagnósticos en
investigación no aprobados por la FDA para su uso en Estados Unidos.
Información sobre el editor y declaraciones financieras
Ron Schaumburg, MA
Director científico, Medscape, LLC
Declaración: Ron Schaumburg, MA, ha declarado no tener relaciones financieras relevantes.
Pg.2
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Información sobre el escritor y declaraciones financieras
Andrew N. Wilner, MD
Neurohospitalista, Departamento de Neurología, Hospital Lawrence and Memorial, New London, Connecticut
Declaración: Andrew N. Wilner, MD, ha declarado no tener relaciones financieras relevantes.
Información sobre el Comité Directivo y declaraciones financieras
Stephen Krieger, MD
Como se describe en la parte superior.
Mathias Buttmann, MD
Neurólogo consultor sénior, Jefe de la Clínica ambulatoria de la EM, Jefe adjunto del Grupo de Investigación Médica de la
Esclerosis Múltiple, Departamento de Neurología, Universidad de Würzburg, Alemania.
Declaración: Mathias Buttmann, MD, ha declarado tener las siguientes relaciones financieras relevantes:
Ha trabajado como consejero o asesor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck
Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma
Ha recibido becas para la investigación médica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation
Patricia K. Coyle, MD
Vicepresidenta, Asuntos Médicos; Directora, Centro de cuidados completos de la EM, Universidad de Stony Brook, Stony Brook,
Nueva York
Declaración: Patricia K. Coyle, MD, ha declarado tener las siguientes relaciones financieras relevantes:
Ha trabajado como consejera o asesora para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; EMD
Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories, Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi;
Teva Neuroscience, Inc.
Ha recibido becas para la investigación médica de: Actelion Pharmaceuticals, Ltd.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa
Therapeutics, Inc.
Catedrático Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath
Catedrático de Neurología, Centro de Neurociencia y Traumatología, Escuela de Medicina y Odontología Barts and The London,
Londres, Reino Unido.
Declaración: Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, ha declarado tener las siguientes relaciones financieras
relevantes:
Ha trabajado como consejero o asesor para: FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation; Sanofi; GW Pharmaceuticals; Ironwood
Pharmaceuticals, Inc.; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Synthon BV; Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Ha formado parte del Comité Directivo de: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Teva Pharmaceuticals USA; Biogen Idec
Inc.; AbbVie Inc.
Xavier Montalban, MD, PhD
Catedrático de Neurología, Universidad Autónoma; Director, Departamento de Neurología/Neuroinmunología, Hospital
Universitario Vall d’Hebron; Director, Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña, Barcelona, España
Declaración: Xavier Montalban, MD, PhD, ha declarado tener las siguientes relaciones financieras relevantes:
Ha trabajado como consejero o asesor para: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.;
Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva
Pharmaceuticals USA
Ha actuado como orador o miembro de la oficina de oradores para: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals;
Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation;
Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
Ha recibido becas para investigación médica de: Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec
Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva
Pharmaceuticals USA
Claire S. Riley, MD
Profesora adjunta de Neurología, Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York
Declaración: Claire S. Riley, MD, ha declarado tener las siguientes relaciones financieras relevantes:
Ha trabajado como consejera o asesora para: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva
Neuroscience, Inc.
Información sobre planificadores/revisores adicionales y declaraciones financieras
Revisor de CME
Nafeez Zawahir, MD
Director clínico de CME, Medscape, LLC
Declaración: Nafeez Zawahir, MD, ha declarado no tener relaciones financieras relevantes.
Información del revisor
Michelle Fabian, MD
Profesor adjunto de Neurología, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.
Declaración: Michelle Fabian, MD, ha declarado no tener relaciones financieras relevantes.
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Introducción
El Congreso conjunto del Comité Americano para el Tratamiento e Investigación de la Esclerosis Múltiple (ACTRIMS) y el Comité
Europeo para el Tratamiento e Investigación de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) de 2014 tuvo lugar en Boston, Massachusetts, a
mediados de septiembre.
Durante este evento científico que se desarrolló durante cuatro días, unos 9000 asistentes presenciaron más de 1000
presentaciones de plataformas y carteles que ofrecían las últimas ideas en un área sometida a cambios constantes como es la del
tratamiento de la esclerosis múltiple (EM).
Este informe resume algunas de las nuevas interpretaciones sobre la fisiopatología de la EM, observa los datos de ensayos clínicos
clave sobre los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) emergentes y proporciona las conclusiones de los expertos
sobre cómo estos desarrollos podrían afectar a la práctica médica en el presente y en un futuro cercano.
Parte 1: Resultados de ensayos clínicos
Anticuerpos monoclonales
Uno de los tratamientos más efectivos para la EM remitente-recurrente (EMRR) es una infusión mensual de natalizumab, un
anticuerpo monoclonal que se une a las integrinas α4 en los linfocitos. El natalizumab tiene una gran eficacia y permite una gran
adherencia, ya que solo requiere infusiones mensuales. Sin embargo, el natalizumab debe usarse con cuidado, ya que se le asocia
con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección cerebral potencialmente mortal causada por el virus JC. El
riesgo de LMP aumenta conforme a la duración del tratamiento, el uso previo de medicamentos inmunodepresores y la presencia
de anticuerpos del virus JC, especialmente a títulos altos. Por consiguiente, continúa la búsqueda de otros agentes que ofrezcan
una excelente eficacia, pero que estén libres del riesgo de LMP y otros efectos adversos.
Alemtuzumab
El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD52 humanizado que debilita los linfocitos T y B. Se ha aprobado en más de
30 países, pero fue rechazado en un principio por la US Food and Drug Administration (Agencia estadounidense de alimentos y
medicamentos, FDA, por sus siglas en inglés). Se han vuelto a enviar datos clínicos sobre el alemtuzumab a la FDA y la decisión
sobre este escrito (octubre de 2014) aún está pendiente.
En el Congreso ACTRIMS-ECTRIMS de 2014, los investigadores, dirigidos por Eva Havrdova, MD, Doctora en la Universidad de
Praga, República Checa, resumieron los resultados de un seguimiento de tres años de los ensayos CARE-MS 1 y CARE-MS 2 con
alemtuzumab en la EMRR.[1]En ambos estudios, los pacientes recibieron 12 mg/d de alemtuzumab intravenoso durante cinco días
consecutivos seguido de un tratamiento 1 año más tarde durante 3 días consecutivos. De los 349 pacientes del ensayo CARE-MS 1
y de los 393 del ensayo CARE-MS 2 a los que se siguió durante tres años, solo el 18 % y el 20 %, respectivamente, cumplieron con
la definición establecida por el protocolo de actividad de la EM recurrente y requirieron de nuevo el tratamiento en el tercer año.
El resto de pacientes tuvieron un efecto duradero del tratamiento inicial durante el primer y segundo año. En el grupo del ensayo
CARE-MS 1, tras tres años de seguimiento, el 65 % ya estaba libre de la enfermedad clínica, el 40 % ya no presentaba actividad en
las resonancias magnéticas (IRM) y el 30 % ya no mostraba ningún tipo de actividad de EM. En el grupo del ensayo CARE-MS 2, el
50% estaba libre de la enfermedad clínica, el 40 % ya no presentaba actividad en las resonancias magnéticas (IRM) y el 23 % ya no
mostraba ningún tipo de actividad de EM. Están pendientes los datos de seguimiento tras 4 años de tratamiento.
Daclizumab
Ludwig Kappos, MD, del Hospital universitario de Basilea, Suiza, presentó los resultados de DECIDE, un ensayo con control activo,
con doble simulación, doble ciego, aleatorizado de un proceso de alto rendimiento (HYP, por sus siglas en inglés) de daclizumab
frente a interferón β-1a en la EMRR.[2] Daclizumab HYP es un anticuerpo monoclonal humanizado del isotipo lgG1 específico para
la subunidad alfa CD25 del receptor de interleucina (IL)-2 en los linfocitos T. Daclizumab fomenta el cambio de la señalización
del receptor de IL-2 hacia el IL-2R de afinidad intermedia e inhibe las respuestas de los linfocitos T activados. Asimismo, expande
la población de las células NK (natural killer o “asesina natural” en español) de CD56bright. Daclizumab HYP tiene un perfil de
glicosilación diferente a las anteriores versiones de daclizumab, una modificación que reduce la actividad citotóxica celular
dependiente de los anticuerpos.[3]
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
El ensayo DECIDE incluyó a 1841 sujetos (con una edad media de 36,3 años, un 68 % de ellos eran mujeres, con una puntuación
media de 2,5 en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad [EDSS, por sus siglas en inglés]) en 245 centros de estudio en 28
países. A un cuarenta y uno por ciento de los sujetos ya se les había administrado un tratamiento con TME. Los sujetos recibieron
150 mg de daclizumab HYP subcutáneo (SC) cada 4 semanas (n=919) o 30 mg de interferón β-1a intramuscularmente (IM) de
forma semanal (n=922). Daclizumab HYP redujo el criterio de evaluación primario de la tasa anualizada de recaída en un 45 %
comparado con el interferón β-1a. En lo que se refiere a las medidas de IRM, en comparación con el interferón en la semana
96, los pacientes tratados con daclizumab HYP experimentaron una reducción del 54 % en las lesiones de T2 nuevas o que
estuvieran recientemente en crecimiento, una reducción del 65 % de las lesiones dilatadas por gadolinio y un 52 % de reducción
de las lesiones de T1. El cambio anualizado del volumen cerebral total fue del 0,56 % con interferón β-1a frente a un 0,52 % con
daclizumab HYP (P <0,0001). En los dos grupos, se registró la misma progresión confirmada de la discapacidad durante tres meses,
pero el riesgo de una discapacidad confirmada durante seis meses descendió un 27 % con daclizumab en comparación con el
interferón (P =0,03). En la semana 96, la puntuación Z de la Escala Funcional Compuesta para la Esclerosis Múltiple fue 0,055
con interferón β-1a frente a 0,091 con daclizumab HYP (P =0,0007). La Escala del Impacto de la Esclerosis Múltiple mostró una
reducción del 24 % con daclizumab HYP frente al interferón β-1a, que fue también importante desde el punto de vista estadístico.
En lo que respecta a la seguridad, los efectos adversos ocurrieron en un 15 % de los casos del grupo de daclizumab HYP frente a
un 10 % en el grupo de interferón β-1a. Los efectos adversos cutáneos sucedieron en un 37 % de los casos con daclizumab HYP
frente a un 19 % de los casos con interferón β-1a. Estos efectos implicaron eritema y picores, y eran reversibles con esteroides o
con la interrupción del tratamiento. No se registraron infecciones oportunistas. En el grupo del daclizumab HYP, el 59 % mostraron
resultados anómalos en la prueba de la función hepática. Hubo una muerte en el grupo de daclizumab HYP y 4 en el grupo de
placebo: ninguna muerte se consideró que estaba vinculada con el tratamiento.
Conforme a los alentadores resultados de DECIDE y la importante reducción de la tasa anualizada de recaída observada en el
ensayo anterior SELECT controlado por placebo aleatorizado de 12 meses de duración[3] , daclizumab puede que se presente
pronto ante la FDA para que valoren su aprobación como tratamiento para la EMRR. En su presentación, el Dr. Kappos afirmó:
«Daclizumab tiene el potencial para convertirse en la nueva opción de tratamiento mensual para pacientes con EM recurrente».
Ocrelizumab
Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal de linfocitos B anti-CD20 humanizado que se encuentra en estos momentos en
ensayos clínicos de fase 3 para la EMRR y para la EM progresiva primaria (EMPP). En un ensayo de fase 2 con control activo y
controlado por placebo, aleatorizado para la EMRR, el ocrelizumab descendió el número de lesiones dilatadas por gadolinio en un
89 % con una dosis de 600 mg y en un 96 % con una dosis de 2000 mg.[4] Para evaluar los efectos del ocrelizumab en los linfocitos
B, el ocrelizumab se administró en dosis de 0, 10, 50 y 100 mg/kg a macacos cangrejeros.[5] Tras dos infusiones administradas con
un intervalo de dos semanas, los linfocitos B en sangre periférica (CD3-CD40+) se suprimieron hasta alcanzar niveles indetectables.
La recuperación con la dosis de 10 mg/kg comenzó en la semana 6 y con las dosis de 50 mg/kg y 100 mg/kg en la semana 14.
La supresión media del tejido linfoide en la semana 20 con la dosis de 100 mg fue del 52 % (médula ósea), 0,8 % (bazo) y 3%
(ganglios linfáticos). La supresión de linfocitos B en linfoide y periférica se recuperó por completo en la semana 43.
RPC1063
Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) que interactúa con 4 de los 5 receptores conocidos de
S1P (S1P1, 3, 4, 5).[6] Fingolimod está diseñado para reducir la actividad inflamatoria de la EM al asimilar los receptores S1P1 y, con
ello, inhibir la salida de los linfocitos T y B de los ganglios linfáticos. El fingolimod también se une a los receptores de S1P en el
sistema nervioso central (SNC), lo que puede iniciar una neuroprotección a su vez.[6]
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En un esfuerzo por mejorar la eficacia y la seguridad del fingolimod, se está desarrollando un modulador del receptor de S1P
más selectivo, el RPC1063. RADIANCE, un ensayo controlado por placebo, doble ciego, aleatorizado sobre la EMRR, incluyó a 258
pacientes aleatorizados 1:1:1 a una dosis baja de RPC1063 (0,5 mg; n=87), una dosis alta (1,0 mg; n=83) o placebo (n=88) durante
24 semanas.[7] Casi todos los pacientes (98 %) completaron el ensayo. Ambas dosis de RPC1063 lograron el criterio de evaluación
primario de reducir las lesiones acumulativas dilatadas por gadolinio en las IRM durante las semanas 12-24 en comparación con
el placebo. El número de lesiones por IRM fue 11,1 (± 29,9) para placebo frente a 1,5 (± 3,7) para la dosis baja de RPC1063 y 1,5
(± 3,4) para la dosis alta de RPC1063 (P <0,0001 para ambas dosis frente a placebo). El RPC1063 redujo también el número de
lesiones dilatadas por gadolinio en la semana 24 frente al placebo: placebo (3,2+9,8), dosis baja (0,3 + 0,9) y dosis alta (0,2 + 0,6)
(P <0,0001 para ambas dosis frente a placebo). Asimismo, las lesiones de T2 nuevas/crecientes acumulativas se redujeron con el
RPC1063 desde la semana 12 a la 24: placebo (9,0 + 20,9), dosis baja (1,4 + 3,2) y dosis alta (0,8 + 1,9) (P <0,0001 para ambas dosis
frente a placebo). El RPC1063 demostró una tendencia a la reducción de la tasa anualizada de recaída (dosis baja, 31 %, P =0,27;
dosis alta, 53 %, P =0,053). Respecto a los efectos adversos, las reducciones máximas en el ritmo cardíaco por hora durante las seis
primeras horas tras la primera dosis de RPC1063 fueron de <2 pulsaciones por minuto (ppm) a partir del valor inicial. No hubo
ejemplos de bradicardia <45 ppm. Los tres pacientes a los que se administró RPC1063 manifestaron aumentos pasajeros de la
alanina aminotransferasa ≥ 3 veces superiores al límite superior de lo que se considera normal, pero fueron descendiendo a pesar
de la continuación del tratamiento. Ninguno de los pacientes mostró efectos adversos cardíacos, pulmonares u oftalmológicos
significativos. La parte de la fase 3 del ensayo RADIANCE que compara el RPC1063 con el interferón β-1a está en marcha.
MOR103
El MOR103 es un medicamento nuevo en una fase de desarrollo temprana, se trata de un anticuerpo monoclonal que se une al
factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-LCR).[8] Los experimentos en la encefalomielitis equina sugieren
que la inhibición de GM-LCR puede ser un enfoque efectivo para el tratamiento de la EM. El MOR103 se evaluó en 31 adultos
con EMRR o EM progresiva secundaria (EMSP) con recaídas en un estudio de seguridad de aumento de dosis de fase 1b. En este
ensayo controlado por placebo, doble ciego, los sujetos recibieron una infusión IV de placebo (n=6) o MOR103 en dosis de 0,5
mg/kg (n=8), 1 mg/kg (n=8) o 2 mg/kg (n=9) cada dos semanas. Los efectos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes
fueron nasofaringitis y cefaleas. Aunque los efectos adversos se dieron en un 100 % de los grupos de pacientes con placebo,
0,5 mg/kg y 1 mg/kg y en un 89 % en el grupo de 2 mg/kg, ninguno de los pacientes interrumpió el estudio debido a estos
efectos adversos. No hubo ninguna reacción relacionada con la infusión ni ninguna muerte. Las recaídas de la EM ocurrieron en
3 pacientes con placebo, 5 pacientes del grupo de 0,5 mg/kg, 1 paciente del grupo de 1 mg/kg y ninguno del grupo de 2 mg/kg.
No se desarrollaron anticuerpos contra el MOR103. Los estudios farmacocinéticos revelaron una vida media terminal de 17 días y
aumentos de la dosis lineal en la concentración de suero.
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
Parte 2: Nuevos datos sobre los TME actuales
Pérdida de volumen cerebral y fingolimod
Una medida actual de eficacia del tratamiento en los ensayos clínicos sobre la EMRR es la actividad libre de enfermedad (también
llamada no evidencia de actividad de la enfermedad o NEDA), que se define normalmente como una ausencia de recaídas
clínicas, progresión de la discapacidad y actividad de IRM. Tradicionalmente, la pérdida de volumen cerebral no se ha incluido
en esta definición (en gran parte porque es difícil de medir usando la tecnología de imágenes actual). No obstante, la pérdida de
volumen cerebral comienza pronto en la EM y se refleja en daños continuos en el sistema nervioso central. Para evaluar el efecto
del fingolimod en la pérdida de volumen cerebral, se pusieron en común los resultados del segundo año de los ensayos de fase
3 FREEDOMS[9] Y FREEDOMS II[10].[11] En este análisis, el 31 % de los 783 sujetos que recibieron la dosis de 0,5 mg de fingolimod
frente a al 9,9 % de los 773 sujetos que recibieron placebo mostraron estar libres de la enfermedad basándose en la definición
tradicional (razón de momios [OR, por sus siglas en inglés] 4,7; P <0,0001). Cuando la definición se alteró para incluir la pérdida del
volumen cerebral (al menos 0,4 % por año), el 19,7 % de los sujetos a los que se les había administrado fingolimod estaban libres
de la enfermedad frente al 5,3 % de los sujetos tratados con placebo (OR 4,41; P <0,0001). (La pérdida de volumen cerebral en
individuos normales es de aproximadamente un 0,2 % al año). Estos datos sugieren que la pérdida de volumen cerebral debería
considerarse como una medida de eficacia, objetiva y sensible para los ensayos clínicos y para la vigilancia del paciente.
Acetato de glatiramero
Jeffrey Cohen, MD, director del Mellen Center, Clínica de Cleveland, Cleveland, Ohio, presentó los resultados del ensayo de 9
meses de duración, doble ciego y aleatorizado GATE, que comparaba la fórmula genérica del acetato de glatiramero con la versión
de marca (Copaxone®; Teva Neuroscience, North Wales, Pensilvania).[12] Los sujetos se encontraban entre los 18 y 55 años, habían
tenido al menos una recaída el año anterior y mostraban de 1 a 15 lesiones dilatadas por gadolinio en las IRM. Los 794 sujetos
(66 % mujeres) se aleatorizaron 4,3:4,3:1 con acetato de glatiramero genérico (n=353), Copaxone (n=357) o placebo (n=84). La
media de lesiones dilatadas por gadolinio en T1, el criterio de evaluación primario, fue de 0,42 (acetato de glatiramero genérico)
frente a 0,39 (Copaxone), lo que estaba dentro del margen de equivalencia predeterminado y era significativamente menor que
con el grupo de placebo (P <0,001). Las tasas anualizadas de recaída fueron similares en los tres grupos de estudio: 0,31 (acetato
de glatiramero genérico), 0,41 (Copaxone) y 0,39 (placebo). La EDSS se mostró estable en los tres grupos. Los efectos adversos
fueron similares en lo que se refiere a la frecuencia y a la gravedad con el acetato de glatiramero genérico y el Copaxone. Los
dolores, picores, rojeces, hinchazones o bultos fueron peores con el acetato de glatiramero genérico y el Copaxone que con el
placebo. Los datos de eficacia y seguridad de los dos años están pendientes. El acetato de glatiramero genérico aún no ha sido
aprobado por la FDA o por la Agencia de Medicamentos Europea.
El acetato de glatiramero para la EMRR se aprobó originalmente en dosis de 20 mg/mL al día. Para mejorar la adherencia, se
desarrolló una fórmula con una dosis mayor (40 mg/mL 3 veces a la semana). La nueva preparación recibió la aprobación de
la FDA en enero de 2014. Se evaluaron las percepciones de los pacientes respecto a la conveniencia de una fórmula que se
administrara con menos frecuencia pero con una dosis mayor en el estudio GLACIER.[13] Los pacientes (N=209, 82 % mujeres, edad
media de 51 años) mayores de 18 años con EMRR y puntuación de EDSS de 0 a 5,5 tratados con acetato de glatiramero durante
al menos 6 meses se aleatorizaron 1:1 para continuar con la dosis de 20 mg/mL de acetato de glatiramero o para cambiar a la
dosis de 40 mg/mL del mismo durante 4 meses. En el valor inicial, el 87 % de los sujetos esperaban que la dosis de 40 mg/mL
acetato de glatiramero resultara más apropiada que la de 20 mg/mL, el 8 % no esperaba diferencias y el 3 % pensaban que sería
menos conveniente. Los 9 puntos del cuestionario de satisfacción con el tratamiento cambiaron en 1,75 desde el valor inicial en el
grupo de 20 mg/mL de acetato de glatiramero y en 8,75 en el grupo de 40 mg/mL de acetato de glatiramero, lo que supuso una
confirmación de las expectativas de los pacientes de que una inyección administrada con menor frecuencia pero con una dosis
mayor sería más conveniente.
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Interferón pegilado (Peginterferón)
En otro intento por mejorar la adherencia por medio de la disminución de la frecuencia de la dosis, se probó la eficacia del
peginterferón β-1a a modo de inyección administrada dos veces al mes.[14] En el estudio ADVANCE, 1512 pacientes con EMRR
se aleatorizaron 1:1:1 con 125 mg de peginterferón cada dos semanas, 125 mg cada cuatro semanas o placebo. Tras el primer
año, se cambió a los pacientes con placebo a una de las dosis de peginterferón. Un número significativamente menor de
pacientes tratados con peginterferón cada dos semanas tuvieron una recaída con una progresión sostenida de discapacidad
(n=6) en comparación con los tratados con placebo (n=24) durante el primer año, una reducción del 75 % (P <0,001). Asimismo,
la progresión sostenida de la discapacidad ocurrió en muchos menos pacientes (n=10) tratados con peginterferón cada dos
semanas desde el comienzo del estudio frente a aquellos que cambiaron a peginterferon tras el año de placebo (n=30; P =0,001).
La FDA aprobó el peginterferón en agosto de 2014.
Conclusión de expertos: Los nuevos agentes que surgen en los ensayos clínicos de fase avanzada sobre la EM ofrecerán a los
neurólogos cada vez más oportunidades y modalidades de tratamiento además de plantear una nueva variedad de desafíos. Los
anticuerpos monoclonales, incluidos el alemtuzumab y daclizumab, ejemplifican un enfoque moderno en la investigación médica
de la EM, ya que ambos usan nuevos mecanismos de acción para tratar la enfermedad, actuando contra los antígenos CD52
Y CD25, respectivamente, y ambos se han sometido a ensayos clínicos positivos diseñados para proporcionar comparaciones
directas con agentes inyectables aprobados. De igual modo, cada uno confiere un conjunto único de efectos secundarios y
requisitos de vigilancia y estamos esperando a que las autoridades reguladoras tomen una decisión respecto a cómo estos
agentes se pueden usar en la práctica. Ocrelizumab, el anticuerpo monoclonal de linfocitos B anti CD20, es el siguiente agente
que probablemente complete los ensayos de fase 3 a corto plazo y estos datos se anticipan con entusiasmo a tenor del éxito de
este agente en su ensayo clínico de fase 2. La información actualizada sobre fingolimod en lo que respecta a la atrofia cerebral
proporciona una visión sobre cómo este agente puede modular el curso de la EM más allá del efecto en las tasas de recaída y
las nuevas IRM. Asimismo, la novedad aprobada recientemente: las fórmulas de dosis administradas con menos frecuencia de
interferón y acetato de glatiramero ofrecen a los médicos la oportunidad de continuar usando agentes que tienen mecanismos de
acción ya conocidos y perfiles de seguridad de larga duración con una mejor programación de las dosis.
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
Parte 3: Biomarcadores, estratificación del riesgo y resultados personalizados
No existen biomarcadores disponibles, al margen de las IRM, que permiten a los médicos pronosticar la respuesta de un paciente
a uno de los tratamientos de la EM disponibles. Se están investigando también los biomarcadores que evaluán la respuesta de un
tratamiento en curso. La investigación del laboratorio del Dr. Suhayl Dhib-Jalbut en la Escuela de Medicina Rutgers Robert Wood
Johnson, New Brunswick, Nueva Jersey, sugiere que dos haplotipos del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase 2 pueden
ser biomarcadores útiles para pronosticar la respuesta clínica hacia el acetato de glatiramero.[15] Cuando los sujetos tienen tanto
el haplotipo HLA DR15+DQ6+ como el DR17-DQ2-, tienen un 71 % de posibilidades de responder ante el acetato de glatiramero.
Sin embargo, la combinación opuesta de HLA DR15-DQ6- y DR17+DQ2+ manifestó una tasa de respuesta de solo el 17 %. Otros
datos sugieren que un aumento en la IL-10 o IL-4 y una reducción de la IL-18, caspasa 1, o el factor de necrosis tumoral 3 a 6 meses
después de iniciar el tratamiento con acetato de glatiramero se correlaciona con la respuesta clínica.
Se han identificado también los biomarcadores candidatos para la respuesta ante el interferón.[15] Por ejemplo, los pacientes
tratados con interferón β-1b durante 12 meses que recayeron tenían niveles bastante más altos de IL-17A a los 6 meses (P =0,036).
De forma inversa, los pacientes que no padecieron recaídas mostraron niveles superiores del factor neurotrófico derivado del
cerebro a los 3 meses (P =0,028). Por un lado, un cambio del valor inicial de los niveles de la IL-4 se correlacionó inversamente con
la discapacidad y, por otro, un cambio del valor inicial de la proporción de IL-10/interferón γ se correlacionó inversamente con las
recaídas. Asimismo, los linfocitos T CXCR3+CD8+ disminuyeron con el tratamiento en pacientes que estaban libres de recaídas.
Se están investigando diversos biomarcadores para pronosticar la respuesta ante el tratamiento con natalizumab, incluyendo
la expresión de antígeno-4 muy tardía de los linfocitos T, la molécula de adhesión celular vascular-1 soluble, cadenas pesadas
y ligeras de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), fetuina-A en LCr, linfocitos B CD5+ en LCr y células CD34+ en
sangre.
En un estudio de los biomarcadores del LCR, los niveles de cadenas ligeras de neurofilamentos y la osteopontina se
correlacionaron con hallazgos en las IRM en 41 pacientes consecutivos con el síndrome clínico aislado.[16] Las medidas de IRM del
volumen cerebral se clasificaron como «bajo» o «alto» conforme al volumen de materia gris, el volumen de materia gris periférica,
el volumen de materia blanca y el volumen ventricular. Se estableció también un índice de cuerpo calloso. Los niveles más altos de
neurofilamentos en LCR se dieron en los pacientes con menor materia gris frente a los pacientes con un alto volumen de materia
gris (P =0,03) y un volumen bajo de materia gris periférica frente a un volumen alto de materia gris periférica (P =0,01). En un
análisis multivariado con covariables de edad, sexo, número de T2 y lesiones dilatadas, y número de bandas oligoclonales en LCR,
los niveles de neurofilamentos en LCR pronosticaron de forma independiente el volumen de materia gris (P =0,01) y el volumen de
materia gris periférica (P =0,008). Solo los niveles de osteopontina pronosticaron el índice de cuerpo calloso (P =0,05).
Las microARN circulantes (miARN) son moléculas de ARN monocatenarias no codificadoras que regulan la expresión genética y la
síntesis de proteínas, las cuales se pueden medir en plasma y en suero.[17] En el laboratorio del Dr. Howard Weiner en el Brigham
and Women´s Hospital, Harvard Medical School, Bostón, MA, se detectaron miARN circulantes que podían diferenciar la EMRR
de la EM progresiva. Asimismo, los pacientes de EM benigna tenían diferentes miARN al compararlos con los pacientes con EM
agrupados en relación con la puntuación de EDSS o con sujetos sanos. Las miARN también eran distintas en el mismo paciente
dependiendo de si el sujeto padecía o no lesiones dilatadas por gadolinio en IRM.
Una de las consecuencias médicas de administrar un tratamiento efectivo como el natalizumab es que se puede experimentar
una «reaparición» de la enfermedad cuando se para el tratamiento. [18] Puede que los pacientes tengan que interrumpir el
tratamiento con natalizumab debido al riesgo de LMP. Se ha observado una actividad alta de enfermedad inflamatoria tras
retirar el tratamiento con natalizumab y no está claro si esto representa un agravamiento de la EM subyacente o se trata de una
reacción inflamatoria a la interrupción del natalizumab. Se está investigando el mejor protocolo para pasar del natalizumab a otro
tratamiento.
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Conforme a muchos expertos, la mejor medida de eficacia de un TME es observar si un paciente está libre de actividad de la
enfermedad o, para usar la terminología actual, tiene NEDA. Este criterio compuesto de evaluación se debatió en diversas sesiones
durante el Congreso ACTRIMS-ECTRIMS de 2014.[11,19] Los ensayos clínicos de nuevos agentes modificadores de la enfermedad se
centran normalmente en la tasa anualizada de recaída, la progresión de la discapacidad y en las nuevas o crecientes lesiones de
T2 y en las lesiones de T1 dilatadas por gadolinio. Estos criterios se han aplicado en ensayos clínicos con alemtuzumab, cladribine,
dimetil, fumarato, fingolimod y la combinación de interferón β-1a y acetato de glatiramero. Conseguir estar libre de la enfermedad
detectable es un objetivo factible hasta en un 50 % de los pacientes de estos estudios. Se necesitan medicamentos con una
actividad antiinflamatoria más potente y propiedades neuroprotectoras para aumentar el porcentaje de pacientes que logran este
objetivo. El debate sobre si ampliar la definición de NEDA para incluir otros parámetros como la reducción de la atrofia cerebral
continúa en marcha.
Conclusión de expertos: A pesar de la disponibilidad de numerosos agentes aprobados para la EM que ofrecen una variedad
de mecanismos de acción, la capacidad de personalizar de verdad nuestras decisiones sobre el tratamiento de pacientes
individuales ha permanecido fuera de nuestro alcance. Los datos emergentes sobre biomarcadores pueden ayudarnos a mejorar
nuestros pronósticos para pacientes individuales y a vigilar los TME de una forma biológicamente más informada. La obra del
Dr. Dhib Jalbut es un paradigma para identificar haplotipos y perfiles inmunes que pronostiquen la respuesta ante el acetatato
de glatiramero y el interferón. Aunque no está aún disponible para el público, esta obra transmite una idea sobre los perfiles de
los biomarcadores que podremos llevar a cabo en el momento del diagnóstico de la EM o de la selección del tratamiento en un
futuro cercano. De forma similar, en lo que respecta al natalizumab, se ha prestado mucha atención a los biomarcadores de riesgo,
especialmente a los anticuerpos del virus JC y el riesgo de LMP, pero los biomarcadores para identificar posibles respuestas ante
este agente pueden ayudarnos también a maximizar su proporción de riesgos/beneficios para cada paciente. Los biomarcadores
serán esenciales no solo para la selección de tratamientos para la EM sino también en el terreno del diagnóstico y pronóstico. La
obra del Dr. Weiner en Harvard ilustra la tentadora posibilidad de poder identificar formas progresivas de la EM a través de perfiles
de microARN circulantes. Esto aportaría bastante a nuestro enfoque sobre la enfermedad progresiva, que se sigue describiendo
en la actualizad con base en la sintomatología clínica. Finalmente, también se necesitan biomarcadores del LCR de la actividad de
la enfermedad y de la gravedad de la EM. Aunque los análisis del líquido cefalorraquídeo respecto a las bandas oligoclonales y el
índice y la tasa de síntesis de lgG llevan mucho tiempo siendo parte del arsenal de diagnóstico, los nuevos biomarcadores tales
como la cadena ligera de neurofilamentos y la osteopontina pueden proporcionar también información sobre la gravedad de la
enfermedad de la que no disponemos en estos momentos.
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
Parte 4: Ciencia emergente de la EM
EM benigna
EM benigna es el término que se aplica a los pacientes que padecen EM de larga duración con pocas recaídas y una progresión
de la enfermedad limitada. Los investigadores compararon a 34 pacientes con EM benigna (EDSS ≤3, edad media de 46,9 años,
duración media de la enfermedad de 21,9 años) con 35 pacientes con EM no benigna (edad media de 49,1 años, duración de la
enfermedad de 20,4 años) y con 44 pacientes con EMSP (edad media de 54,8 años, duración de la enfermedad de 24,3 años). [20]
La carga lesional de materia blanca en T2 no difirió entre los dos grupos (P =0,06). El grosor cortical medio de todo el cerebro
fue bastante superior en su valor inicial en el grupo de la EM benigna (2365 mm) frente al grupo de EM no benigna (2298 mm)
y el grupo de EMSP (2262 mm; P <0,01). A los tres años, el grosor cortical fue superior en el grupo de la EM benigna (2,358 mm)
frente al grupo de EM no benigna (2298 mm) y el grupo de EMSP (2260 mm; P <0,05). Los volúmenes de materia gris profunda
normalizados eran bastante superiores en la EM benigna en su valor inicial (3,4) frente al grupo de la EM no benigna (3,2) y el
grupo de EMSP (3,2; P <0,01). A los dos años, los volúmenes de materia gris profunda normalizados eran bastante superiores en la
EM benigna (3,35) frente al grupo de la EM no benigna (3,17) y el grupo de EMSP (3,17; P <0,05). A los dos años, ambos grupos de
la EM no benigna y EMSP desarrollaron bastante más atrofia de la materia gris profunda (P <0,01) además de un adelgazamiento
cortical regional en los lóbulos temporales, lo cual no se observó en el grupo de EM benigna.
Reparación con oligodendrocitos
Como la mielina del SNC está dañada o destruida en la EM, entender los posibles mecanismos de reparación de la mielina por
medio de oligodendrocitos es crucial para evitar daños axonales irreversibles. En las médulas espinales de ratones, el tratamiento
con el factor de crecimiento transformante (TGF)β1 fomentó la proliferación de oligodendrocitos mientras la activina B ayudaba
en la maduración.[21] El contratamiento con TGFβ1 y activina B aumentó el número de oligodendrocitos maduros por señalización
a través del Smad2 y Smad3. Como respaldo a esta observación, la muestra de ratones de Smad3-/- redujo el número de células
maduras e inmaduras y retrasó la mielinización.
Las células progenitoras de oligodendrocitos se distribuyen a través del sistema nervioso central y son las primeras responsables
de la remielinización.[22] La citometría de flujo de los cerebros con factor-aR de crecimiento derivado de plaquetas murinas de
un adulto sugiere que las células progenitoras de oligodendrocitos vuelven a un transcriptoma como si fuera neonatal al estar
activadas. Dos genes del sistema inmunitario innato, el IL-1β y el CCL2, participan en la respuesta de activación. Las células
progenitoras de oligodendrocitos que expresan IL-1β o CCL2 son más móviles, lo que les permite viajar a la región desmielinizada
dañada. Las semaforinas de clase 3 y los patrones de orientación de la netrina-1 aumentan tras la desmielinización e influyen
en la migración y reclutamiento de células progenitoras de oligodendrocitos. La semaforina 3F es un atrayente mientras que la
semaforina 3A y la netrina-1 muestran efectos repelentes.
Fatiga
La disfunción neuronal y la inflamación pueden contribuir en la fatiga, un síntoma habitual de debilitamiento en muchos
pacientes que padecen EM.[23] La desmielienización aumenta la necesidad de energía, lo que se puede compensar mediante
una proliferación mitocondrial a corto plazo. Las células de memoria efectoras cambian de una fosforilación oxidativa a una
glucólisis aeróbica (conocida como el efecto Warburg), que puede facilitar funciones efectoras en las células proliferativas.
En la encefalomielitis autoinmune experimental, las alteraciones de 6 vías metabólicas principales y 44 metabolitos se han
correlacionado con la gravedad de la enfermedad. El lactato es la principal fuente de energía de las neuronas, administrada por
el transportador de monocarboxilato (MCT)-1, que se manifiesta en los oligodendrocitos. En los experimentos con ratones de
laboratorio, cuando el MCT-1 se suprime o reprime, la transferencia de lactato deteriorado deriva en la degeneración neuronal.
Genética
El Consorcio Internacional sobre genética de la EM informó de un estudio de replicación de un estudio anterior de todo el genoma
que incluía más de 80 000 polimorfismos de nucleótido simple (SNP, por sus siglas en inglés) en 19 217 pacientes y 17 842
sujetos de control.[24] La tecnología del estudio incluía la integración priorizada por la expresión y basada en datos para rasgos
complejos (DEPICT, por sus siglas en inglés) para el análisis de vías, datos de expresión de ARN de células inmunes del Proyecto de
variación inmunitaria y mapas epigenómicos de la Enciclopedia de proyectos de mapas de epigenoma y elementos del ADN. Se
identificaron más de 45 variantes nuevas de vulnerabilidad, con 10 moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)
y más de 150 SNP noCMH. La región EVI5 tenía hasta 4 variantes de vulnerabilidad recién identificadas. Los datos de 405 sujetos
con linfocitos T CD4 purificados y monocitos reveló que el 29 % de las variantes de EM con efectos de ARN pertenecen solo a los
monocitos y el otro 29 % a los linfocitos T. Los procesos de noTh1/Th17/Treg y mieloide, NK y CD8 también están implicados. Las
funciones de los linfocitos B y células dendríticas pueden verse también alteradas.
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Microbioma intestinal
Las anormalidades en el microbioma intestinal humano se han asociado con el autismo, la enfermedad de Crohn, la obesidad
y la diabetes del tipo 1, y pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y/o curso de la EM.[25] Dos centros de EM
translacionales de Norte América (el Mount Sinai en Nueva York y la Universidad de California en San Francisco [UCSF]) han
creado el Consorcio del Microbioma de la EM (MSMC, por sus siglas en inglés), una colaboración multidisciplinar autorizada por
el consejo de revisión para explorar el papel del microbioma en la EM. Hasta el momento, el MSMC ha recopilado y analizado
cientos de muestras. Los resultados iniciales demuestran diferencias importantes de nivel de género en el microbioma entre los
pacientes tratados o no tratados con acetato de glatiramero. Se han identificado también diferencias geográficas entre los centros
de la Costa Este (Mount Sinai) y de la Costa Oeste (UCSF), en las que se reflejan la influencia potencial del entorno y la dieta en la
composición del microbioma.
En un estudio pediátrico del microbioma intestinal, las muestras fecales de 20 niños con EMRR (10 niñas, 10 niños, duración
media de la enfermedad de 11 meses, EDSS media 2), se compararon con 16 sujetos de control (9 niñas, 7 niños).[26] Las bacterias
se identificaron por medio de la micromatriz multigenética PhyloChip™ G3. El análisis se realizó con las primeras heces del día
del niño, las cuales se introdujeron en hielo y se almacenaron a -80 °C. En comparación con los sujetos de control, los niños con
EM mostraban un enriquecimiento de proteobacterias (especies de Shigella y Escherichia) y firmicutes (especie Clostridium), y
reducción de firmicutes (Eubacterium rectale) y actinobacterias (especie Corynebacterium) (P <0,01). Otros factores distintos a la
EM que pueden haber influido en la flora del microbioma intestinal eran la exposición a antibióticos (2 casos, 1 sujeto de control),
corticoesteroides (8 casos, 2 sujetos de control) y fármacos inmunomoduladores o supresores (10 casos, 2 sujetos de control).
Los investigadores compararon el microbioma intestinal de 44 sujetos de control sanos del proyecto PhenoGenetic del Brigham
and Women’s Hospital (Boston, MA) con 53 pacientes del Partners MS Center (Brookline, MA; no tratados [n=22], tratados con
acetato de glatiramero [n=13] o tratados con interferón [n=18]).[27] Mediante la secuenciación de alto rendimiento, se determinó
que los pacientes de EM mostraron un aumento de los organismos unicelulares de Archaea methanobrevibacteriaceae frente a los
sujetos de control (P <0,00001). Asimismo, los niveles de género Butyricimonas fueron menores en los pacientes sin tratar que en
los sujetos de control. El Butyricimonas produce butirato con efectos antiinflamatorios. Los niveles de la familia Lachnospiraceae,
que también produce butirato, eran menores en los pacientes sin tratar que en los pacientes de EM tratados. Las células que
presentan antígenos de los pacientes de EM y los marcadores específicos de linfocitos T tales como el interferón γ, una citoquina
proinflamatoria asociada a la EM, estaban vinculados a la presencia o ausencia de Archaea.
Conclusión de expertos: La ciencia emergente respecto a la EM continúa arrojando luz sobre los principios genéticos de esta
enfermedad y sobre los mecanismos a través de los cuales el proceso de la enfermedad revela síntomas heterogéneos. Se sabe
que un porcentaje de los pacientes de EM pueden experimentar una forma «benigna» de la enfermedad, pero sigue existiendo
el desafío médico de pronosticar de forma prospectiva en quiénes es más probable que esto ocurra. La métrica moderna de IRM,
incluidos el volumen cortical y el volumen de materia gris profunda, puede ayudar a responder esta pregunta y puede instruirnos
en lo que respecta a los mecanismos intrínsecos de acumulación de la discapacidad o la falta de la misma en cada paciente. A
nivel celular, una mejor comprensión del ciclo vital del oligodendrocito y los mecanismos de reparación tiene el potencial de
producir dianas terapéuticas para la remielinización, que es el foco actual de la intensa investigación basada en ensayos clínicos y
preclínicos. Finalmente, el microbioma humano cada vez se entiende más como un potente modulador de la función inmunitaria
y su efecto potencial en la enfermedad autoinmune en general y en la EM en particular se está comenzando a dilucidar. El
microbioma de un individuo puede tener implicaciones de diagnóstico, pronóstico e incluso de tratamiento y diversos grupos,
incluido el MSMC, se están dedicando a esta área emergente en la investigación de la EM.
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Nuevos tratamientos para la EM, parte 2: Conclusiones del Congreso Internacional de la EM de 2014
Conclusiones
Si se aprueban los nuevos medicamentos en desarrollo, tales como el alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, RPC1063 y
el MOR103, que se encuentra en una etapa más temprana de desarrollo, expandirán el arsenal de tratamientos para la EM y
proporcionarán diferentes mecanismos de acción, y esperemos que beneficios adicionales al controlar la actividad de la EM. La
disponibilidad de preparaciones de acción prolongada tales como el peginterferón y el acetato de glatiramero, 40 mg 3 veces a la
semana, pueden mejorar la adherencia del paciente y maximizar la utilidad de estas modalidades de tratamiento bien asentadas.
La tecnología de IRM mejorada probablemente conducirá a la inclusión de la pérdida del volumen cerebral como medida rutinaria
de la actividad de la enfermedad. Como se muestra en FREEDOMS Y FREEDOMS II, agregar la pérdida de volumen cerebral como
criterio para la NEDA aumenta los impedimentos para un tratamiento efectivo, ya que las medidas de resultado más rigurosas
implican que menos pacientes se califiquen como «libres de enfermedad». Los avances en el desarrollo de biomarcadores, cuando
se agregan a los múltiples factores ya considerados al personalizar el tratamiento, pueden marcar el comienzo de una nueva era
caracterizada por una selección de los medicamentos más eficaz y mejores resultados de los pacientes.
En un futuro cercano, la investigación teórica sobre los biomarcadores se podrá aplicar al tratamiento médico de los pacientes con
EM. La investigación básica de los mecanismos de desarrollo de oligodendrocitos y reparación de mielina puede derivar en nuevas
vías de investigación terapéutica. La creación de un mapa de referencia genómico de más de 150 variantes de vulnerabilidad
prepara el terreno para una mejor comprensión de cómo y por qué la EM se desarrolla en cada individuo. Aunque el complemento
de microorganismos intestinales de un individuo puede verse afectado por el uso de antibióticos, por la dieta y otros factores, los
estudios iniciales sugieren que el microbioma intestinal puede desempeñar un papel importante en el desarrollo y la progresión
de la EM. Las investigaciones de todos estos aspectos presentadas en el Congreso ACTRIMS-ECTRIMS continúan aumentando
nuestros conocimientos y las posibilidades terapéuticas.
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