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TRASPLANTE HEPATICO
PEDIATRICO EN LA UNIVERSIDAD
DE PITTSBURGH: 1980-2000
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Javier Bueno
John Fung
Jorge Reyes
INTRODUCCION
El primer trasplante hepático en la edad pediátrica se realizó en un paciente con atresia de
vías biliares en 1963. Sin embargo, no fue hasta
1967 cuando se obtuvo la primera supervivencia
prolongada en un niño con hepatoma que falleció 13 meses después por metástasis1,2. La inmunosupresión utilizada fue azatriopina (AZA) y
prednisona (PRED) después de haber comprobado su efectividad en el trasplante renal3. Este
régimen inmunosupresor fue el de elección entre 1967 y 1980. En este periodo, el 70% de los
pacientes que recibieron un injerto hepático fallecieron en el primer año de postoperatorio. Estos pobres resultados se debieron a múltiples factores, destacando entre los principales: errores
técnicos, calidad de los líquidos de preservación, mala selección de los donantes, la asunción
de que la disfunción hepática era siempre debida a rechazo sin tener en cuenta otros factores, y
por supuesto la ausencia de regímenes de inmunosupresión efectivos. En el inicio de la década
de los años 80, y con la introducción de la ciclosporina (CyA) como principal agente inmunosupresor, las supervivencias a 5 años se incrementaron de un 20% con AZA/PRED a un 60-70%4,5,
erigiéndose el trasplante hepático ortotópico en
el tratamiento universal para aquellos pacientes
con enfermedad hepática terminal. Un mayor
conocimiento en el manejo clínico, la adquisición de experiencia quirúrgica, la utilización de
nuevas soluciones de preservación y la introducción de nuevos inmunosupresores han mejorado la supervivencia y la calidad de vida de los
pacientes trasplantados. En la edad pediátrica,
también aportó un cambio cualitativo importante la estandarización de la reconstrucción biliar
en forma de hepático-yeyunostomía en Y de
Roux 4.
En este capítulo enfocaremos cuál ha sido la
evolución del trasplante hepático pediátrico en la
Universidad de Pittsburgh, en donde se comenzó el programa de trasplante hepático con el traslado del Dr. Thomas Starzl, pionero en este campo, desde la Universidad de Denver (Colorado)
en el año 1980. Desde entonces se han realizado
más de 5000 trasplantes hepáticos, de los cuales
aproximadamente un 20% se hicieron a la población pediátrica. En este capítulo incluiremos los
diferentes pasos adoptados en nuestra universidad para mejorar las supervivencias, haciendo
especial hincapié en los temas de mayor controversia.
INDICACIONES
La indicación, con diferencia, más frecuente para el trasplante hepático pediátrico fue la
atresia de vías biliares extrahepática con un porcentaje superior al 50%, seguido de los errores
innatos del metabolismo, como la deficiencia de
alfa 1 antitripsina, y el fallo hepático agudo fulminante de diferentes etiologías o criptogenético. Le siguen en frecuencia las enfermedades
colestáticas como la hepatitis neonatal y el Síndrome de Alagille. Un pequeño porcentaje de
pacientes se trasplantó por tumores hepáticos
malignos.
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AVANCES TECNICOS
Donación: La técnica de extracción ha evolucionado desde una disección meticulosa del hilio
hepático, hasta la actualidad en que se realiza la
técnica rápida. Tras visualizar y valorar la viabilidad del órgano y la posible existencia de anomalías
anatómicas arteriales, no se realiza disección hiliar.
Se moviliza el hígado, seccionando los ligamentos
que le unen al peritoneo, y una vez heparinizado
el donante (200-300 unidades de heparina /kg. peso),
se introduce una cánula a través de la aorta infrarrenal, a través de la cual se perfunde con la solución de preservación (50 ml/kg. de solución de Wisconsin) previo clampaje de la aorta intratorácica.
Inmediatamente, se secciona la vena cava suprahepática en el tórax para evitar la congestión del hígado, y se enfría el órgano con pilé, hasta comprobar que el drenaje venoso de la vena cava es claro.
Después de la transección del colédoco, se irriga
con suero salino la vía biliar a través de la vesícula
biliar escindida y se extrae el órgano en bloque. Se
perfunde con solución de Wisconsin a través de la
vena porta (también se puede realizar en el campo
quirúrgico a través de la vena mesentérica inferior
o superior), y vía biliar en una batea. Es esencial
extraer vasos ilíacos o carotídeos por si se necesita
reconstrucción arterial o existen complicaciones
postoperatorias que requieran su utilización (trombosis). Se prepara el órgano en la cirugía de banco
y se reconstruyen las posibles variantes anatómicas de la arteria si existiesen.
La escasez de donantes pediátricos y el incremento en la indicación del trasplante hepático ha
producido un dramático desequilibrio entre la
oferta y la demanda, con el consiguiente aumento del tiempo en lista de espera y del número de
éxitus en la misma. Para evitar o disminuir este
desequilibrio se introdujeron las técnicas de reducción hepática que permiten la utilización de
donantes pediátricos o adultos que incluso superan en 10 veces el peso del receptor. Inicialmente,
con estas técnicas de partición del hígado se utilizaron más frecuentemente el lóbulo izquierdo o
derecho o el segmento lateral izquierdo y se eliminaba la porción restante. No obstante, si bien
se podía disminuir el tiempo en lista de espera,
no se incrementaba el número de donantes cadavéricos, y además se producía un perjuicio en las
listas de espera de adultos.
Pichlmayr en 1988, demostró la viabilidad técnica de la división de un hígado cadavérico de
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adulto en dos hemi-hígados (técnica de split) y su
utilización en dos receptores diferentes, uno adulto y uno pediátrico6. En 1989 introdujimos esta
técnica de split en nuestro centro. Inicialmente la
separación se realizaba en la cirugía de banco con
arteriograma y colangiograma (técnica ex vivo).
En 1996 comenzamos a realizar la misma técnica
pero durante la cirugía del donante (técnica insitu)7. La división del hígado se realizaba siguiendo la división anatómica de Couinaud y Bismuth
a través de la cisura portal mayor preservando
segmentos 2, 3 y 4 para el paciente pediátrico o a
través del lígamento redondo y ligamento falciforme preservando los segmentos 2 y 3 para el
paciente pediátrico8,9 El tronco de la arteria hepática, vena porta y conducto biliar común se preservaban para el lado derecho del injerto, aunque
en ocasiones el tronco de la arteria permanecía
con el segmento lateral izquierdo.
En 1997 también comenzamos el programa de
trasplante con donante vivo realizando la misma
técnica que la realizada en el split in- situ.
Receptor: La técnica consiste en 3 pasos: hepatectomía del receptor, fase anhepática e implante
con la realización de las anastomosis vasculares y
del conducto biliar.
El abordaje es a través de una incisión subcostal bilateral ampliada al lado derecho, y con
extensión en la línea media superior. Si bien en
las primeras etapas se realizaba la hepatectomía
con técnica estándar mediante extirpación de la
cava retrohepática y utilización de bypass porto-sistémico en niños con peso superior a los 15
kg, la técnica de elección actual es la hepatectomía del hígado enfermo con preservación de la
vena cava retrohepática según técnica de piggyback10. De este modo, se obvia la anastomosis de
la vena cava inferior y se permite el clampaje
parcial y no total de la vena cava superior, favoreciendo una mayor estabilidad hemodinámica
del receptor por mejorar el retorno venoso al
corazón. Si la indicación del trasplante son tumores malignos, hay que valorar la realización
de la técnica estándar.
Los pacientes pediátricos toleran hemodinámicamente bien el camplaje de la vena porta salvo excepciones. Realizamos shunt porto-cava en
aquellos pacientes que por presentar enfermedades agudas (ej.; hepatitis fulminante) no han desarrollado circulación colateral por hipertensión
portal o en defectos metabólicos (ej.; defectos en
el ciclo de la urea). Ligamos siempre la vena coronaria, rama de la vena porta para que no robe flujo a la misma y por tanto disminuir el riesgo de
trombosis.
En el implante, realizamos la anastomosis de
la vena cava con las venas hepáticas sobre la vena
media e izquierda o bien sobre la unión de las tres
venas según el calibre. Si el flujo de la arteria hepática es pobre o la arteria es de muy pequeño
calibre, entonces es necesario interponer un injerto arterial a la aorta infrarrenal o supracelíaco
para la realización de la anastomosis. La vena porta
es anastomosada término-terminal. Para la vía biliar, siempre realizamos una anastomosis bilioentérica en Y de Roux.
IMPACTO DE TACROLIMUS
El FK-506 o tacrolimus (TAC) procede del Streptomyces tsukubaensis, posee una estructura molecular y un lugar de unión diferentes a la CyA,
aunque su modo de acción es similar al de la CyA,
inhibiendo la respuesta proliferativa de los linfocitos T a antígenos específicos11.
Los datos aportados en el inicio de la década
de los años 90 tras realizar un ensayo clínico con
TAC en nuestra Universidad comparándolo con
CyA12, así como de los datos obtenidos del ensayo americano y europeo13,14, hizo que la FDA
aprobase su utilización clínica en 1994. Entre sus
ventajas destaca la posibilidad de revertir el rechazo agudo esteroide resistente tanto en niños
como en adultos, además de la habilidad de “rescatar ” injertos hepáticos con rechazo agudo en
pacientes tratados con CyA con el simple cambio
de los fármacos, y controlar el rechazo crónico en
pacientes que reciben CyA15-19.
En el análisis realizado en nuestra Universidad con 1000 pacientes (16.6 % en edad pediátrica) trasplantados entre 1989-1992 con TAC, las
mejores supervivencias se alcanzaron en el grupo
de edad entre 2 y 18 años (supervivencia del paciente e injerto a 7 años del 91% y 85% respectivamente)20. La incidencia de rechazo crónico disminuyó enormemente (1.6%) y ocurrió en el
contexto de haber disminuído la inmunosupresión por infecciones. Solo un 2% de la población
pediátrica desarrolló fallo renal requiriendo diálisis o trasplante renal.
COMPARACION DE TACROLIMUS Y CICLOSPORINA
En un seguimiento a largo plazo de 233 de
nuestros pacientes pediátricos con trasplante hepático y TAC realizados entre 1989-1994 y comparados a 120 pacientes trasplantados con CyA entre 1988-1989, se alcanzaron supervivencias
mayores del paciente e injerto con TAC versus CyA
(a los 9 años de 85.4% y 68.3% versus 78.9% y 60.8%
respectivamente) (P=0.001 y P=0.0003)21 (Figs.
78.1 y 78.2).
La mayoría de los éxitus ocurrieron en los 3
primeros meses postrasplante. Con ambos medicamentos la supervivencia fue menor en los niños
de dos años de edad comparado con los mayores
de dos años. Más del 80% de los retrasplantes se
realizaron en los 3 primeros meses, siendo las principales causas el fallo primario del injerto y la
trombosis de la arteria hepática. La tasa de retrasplantes fue menor con TAC que con CyA (12%
versus 22.5%) (P=0.01) y la supervivencia a 7 años
tras los mismos fue similar en ambos grupos (55.6%
versus 52%). La supervivencia de los pacientes
retrasplantados fue mejor en aquellos casos en que
se realizó por trombosis arterial y en el periodo
postoperatorio inmediato.
El porcentaje de pacientes que desarrolló rechazo fue similar tanto con TAC como con CyA
(57%). Sin embargo, existió una menor incidencia
de rechazo agudo por paciente con TAC (0.97) que
con CyA (1.5)(p=0.002) y una disminución significativa de rechazo esteroide-resistente (3.1% en
TAC vs 8.6% en CyA) (p=0.0001). Esta menor necesidad de esteroides impactó en un beneficio estético y por tanto una mejoría de la calidad de
vida de los niños con la desaparición de las facies
cushingoide, ginecomastia e hiperplasia gingival
Fig. 70.1 — Supervivencia de pacientes pediátricos con trasplante hepático y TAC (n=233) realizados entre 1989-1994 y pacientes con CyA
(n=120) trasplantados entre 1988-1989.
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con esteroides o de nutrición parenteral total.
CONVERSION DE CYA A TAC
Fig. 70.2 — Supervivencia del injerto hepático con tacrolimus (n=233)
(periodo 1989-1994) y con ciclosporina (n=120) (1988-1989).
que causa la CyA. La dosis media de esteroides
requerida también fue menor en el grupo de TAC
y el número de pacientes destetados de los mismos fue mayor (78% a 1 año con TAC, 9% con
CyA) (p=0.0001) (Fig. 78.3). El destete precoz de
esteroides mejoró el desarrollo y crecimiento de
los pacientes.
Dentro de los efectos adversos de los fármacos se observó:
• Hipertensión: menor incidencia y severidad
de la misma (necesidad de más de una medicación hipertensiva) con TAC (p=0.0001),
debido en parte a la menor necesidad y al
rápido destete de los esteroides en los pacientes con TAC.
• Hiperpotasemia: La existencia de hiperpotasemia que precisó tratamiento con fludrocortisona fue del 54% y 7% a 1 y 7 años. En
los pacientes con CyA fue más leve.
• Diabetes: Todos los niños de ambos grupos
están normoglicémicos y libres de insulina.
No obstante, el 23.6% de los niños con TAC
precisaron insulina durante algún periodo
de tiempo corto tras tratamiento intensivo
Fig. 78.3 — El porcentaje de pacientes trasplantados y destetados de
esteroides fue mayor con tacrolimus que con ciclosporina (p=0.0001).
960
Entre 1989 y 1996, 73 receptores pediátricos que
recibieron CyA se convirtieron a TAC por rechazo agudo (n=22) o rechazo crónico (n=51)22. La
edad media a la conversión fue de 10.2 años y a
una media de 3.5 + 2.9 años postrasplante. El 25%
de los pacientes habían sido retrasplantados. Se
utilizó TAC intravenoso en rechazo agudo moderado o severo con un blanco terapéutico de niveles del fármaco en sangre de 20 ng/ml. Para rechazo crónico se retiró la CyA 24 horas antes de
comenzar la administración de tacrolimus. La
dosis oral fue de 0.2 a 0.4 mg/kg./día con un blanco terapéutico de 15 ng/ml. Si el paciente estaba
con prednisona y/o azatriopina, no se modificaron sus dosis hasta que el rechazo fue controlado
y posteriormente se destetaron. La supervivencia
actuarial global a 8 años fue de 74.6%. Para pacientes convertidos por rechazo agudo la supervivencia a 8 años para paciente e injerto fue de 95.5%
y 91%, y 75% y 53% para pacientes con rechazo
crónico (Fig. 78.4).
Tras la conversión, hubo un incremento gradual en el destete de los esteroides de 31% a los 6
meses a 78 % a los 72 meses. Un 75% de los pacientes fueron destetados de los esteroides impactando positivamente en una mejora estética y de
la hipertensión. También mejoró el crecimiento y
desarrollo en los niños menores de 12 años, con
una mayor evidencia en niños que en niñas. Cinco pacientes desarrollaron enfermedad linfopro-
Fig. 78.4 — Supervivencia del injerto en 73 receptores pediátricos que
se convirtieron de ciclosporina a tacrolimus por rechazo agudo (n=22)
o rechazo crónico (n=51).
liferativa postrasplante (ELPT) después de la conversión.
DESTETE DE INMUNOSUPRESION
El Dr. Starzl describió la posibilidad de adquirir un estado libre de inmunosupresión en pacientes con injerto hepático/23. La adquisición de
ese estado de tolerancia al injerto hepático se pudo
comprobar en pacientes que habían dejado de
tomar los fármacos entre 5 y 13 años post-traplante.
También en pacientes a los cuales se les había retirado la inmunosupresión por complicaciones graves de la misma. La retirada de la inmunosupresión es uno de los pilares fundamentales en el
manejo clínico de las ELPT o de otras infecciones
que comprometen la vida del paciente24,25. Estas
observaciones animaron a que se realizara un ensayo clínico prospectivo de destete en receptores
de injerto hepático previamente seleccionados26,27.
Estos pacientes fueron minuciosamente controlados ante la posibilidad de que ocurriese rechazo. El riesgo de rechazo tras un destete temprano
y abrupto fue descrito por Sandborn28, con una
incidencia del 50% en 12 pacientes cuya inmunosupresión era de triple terapia con CyA. El destete se llevo a cabo a los 3 años del trasplante, y se
produjeron 2 éxitus.
Los pacientes que no toman inmunosupresores “motu proprio” y sin supervisión médica
son característicamente los adolescentes y merecen un apartado especial. Esta indisciplina conlleva una incidencia mayor de rechazo agudo y/o
crónico.
Protocolo de destete: Los criterios de inclusión fueron: (1) > 5 años postrasplante 2) > 2 años
sin rechazo, 3) ausencia de rechazo crónico o agudo en biopsia de control 4) descartar problemas
vasculares, vía biliar o recurrencia de enfermedad
en el injerto. En primera instancia se retiraba la
azatriopina si el paciente estaba con triple inmunosupresión. La dosis de PRED se disminuía mensualmente a un 25-50%. La disminución de TAC o
CyA se realizó mensualmente 10-25 % de manera
similar. Se realizó monitorización de AST, ALT,
GGTP y bilirrubina sérica semanalmente cuando
se realizaban modificaciones en la dosificación. Si
existía incremento de tales parámetros se realizaba biopsia. El tratamiento del rechazo era reinstaurar la inmunosupresión basal con o sin bolo
de esteroides.
Treinta y tres niños se incluyeron es el estudio
protocolizado de destete. De los 33 niños, 4 habían desarrollado rechazo fácil de tratar durante el
destete, 16 estaban en proceso de destete y en 13
se había cesado completamente la inmunosupresión (Fig. 78.5).
Se retiró totalmente la inmunosupresión en 58
receptores pediátricos de un injerto hepático. Los
13 pacientes mencionados como parte del protocolo de destete, y en 45 pacientes a los cuales se
les retiró abruptamente por complicaciones de la
misma (tabla 78.1).
La edad media de los pacientes cuando se les
retiró la inmunosupresión era de 5.7 años (rango:
0.6-17.9 años) y a una media postrasplante de 392
días (rango:50-4442 días). El seguimiento medio
fue de 1942 días (rango 4-3653). La inmunosupresión al tiempo de su retirada era monoterapia con
TAC (n=35) o CyA (n=2), doble terapia con TAC/
PRED (n=11) y CyA/PRED (n=5) y triple terapia
con TAC/PRED/AZA (n=2) y CyA/PRED/AZA
(n=3).
Supervivencias del paciente e injerto: 53 (95%) de
los 58 niños están vivos. No se produjeron fallecimientos o pérdidas del injerto en el grupo del
protocolo. Los pacientes que fallecieron fueron
pacientes con ELPT y la causa fue la propia ELPT
(n=4) y rechazo crónico (n=1). En este último
paciente la inmunosupresión fue reiniciada 28 días
después de su cese, y falleció 14 meses después y
libre de enfermedad.
Impacto sobre complicaciones de la inmunosupresión: Se resolvieron completamente en el 93% de
los pacientes.
Fig. 78.5 — Pacientes en protocolo de destete de inmunosupresión. De
33 niños incluidos en el estudio protocolizado, 4 desarrollaron rechazo,
16 estaban en proceso de destete y en 13 pacientes se había cesado
completamente de la inmunosupresión.
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Fig. 78.7 — De los pacientes que rechazarón tras cesar la
inmunosupresión, el 54% rechazó en el primer mes, el 33% entre 1-6
meses y el 13% después de 6 meses.
Rechazo tras la retirada de inmunosupresión: El
53% de los niños desarrollaron rechazo agudo
confirmado histológicamente a un tiempo medio
de 28 días (rango: 5-1865días) (Fig. 78.6).
El rechazo fue tratado con éxito en todos los
pacientes con tratamiento estándar. La reintroducción de la inmunosupresión basal fue el único tratamiento requerido en la mayoría de los casos. El
54% rechazó en el primer mes, el 33% entre 1-6
meses y el 13 % pacientes después de 6 meses tras
cesar la inmunosupresión (los más tardíos fueron
a 2.5 y 5.1 años post-retirada) (Fig. 78.7).
Todos estaban con TAC. Ninguno de los pacientes con CyA desarrollaron rechazo. El 67% de
los pacientes del grupo no protocolizado rechazaron versus solo un paciente (8%) del grupo de
protocolo que rechazó 77 días tras la retirada de
los fármacos.
En nuestra experiencia, el riesgo acumulativo
de desarrollar rechazo en el grupo de protocolo
fue del 7% a 1 y 5 años comparado al 66%, y 69%
a 1 y 5 años del grupo no protocolizado
(p=0.0004). Esto se explica por realizar la retirada
en estadIos más precoces, así en 7 pacientes se
Fig. 78.6 — Incidencia de rechazo tras retirada de inmunosupresión en
58 pacientes bajo protocolo (n=13) o por complicaciones (n=35). El
53% de los niños desarrollaron rechazo agudo confirmado
histológicamente a un tiempo medio de 28 días (rango: 5-1865días).
962
retiró la inmunosupresión en el primer mes y de
ellos 6 rechazaron entre 6 y 202 días pos-retirada.
Curiosamente, dentro del grupo protocolizado, los pacientes con ELPT tuvieron más riesgo
de desarrollar rechazo comparado con los pacientes en los que se había retirado la inmunosupresión por otras causas. Este hecho se puede explicar porque estos pacientes habían tenido una
incidencia mayor de rechazo previo a la retirada
de la inmunosupresión y por tanto una mayor
inmunosupresión, incluso algunos habían requerido la utilización de OKT3, factor de riesgo para
el desarrollo de la ELPT29.
Impacto del rechazo previo a la retirada: El 53%
de los pacientes tenían historia de rechazo previo
a la retirada de la inmunosupresión, a una media
de 119 días (rango: 5 -1799 días). De estos, el 68%
desarrolló rechazo después de la retirada, mientras que del grupo de pacientes que no habían
desarrollado rechazo, el 37% rechazaron (p<0.05).
Estado actual de los pacientes: 26(49%) de los 53
supervivientes están completamente destetados de
la inmunosupresión. Estos pacientes han permanecido sin inmunosupresión una media de 2280
días (rango: 4-3635). Los pacientes restantes (25
del grupo no protocolizado y 1 del grupo protocolizado) permanecen con TAC (n=20) y TAC/
PRED (n=7) y se reinició en todos ellos por rechazo.
En conclusión, la retirada total de inmunosupresión en niños se puede realizar bajo protocolo o en pacientes con efectos adversos severos
de la inmunosupresión bajo supervisión médica. Factores de riesgo para el desarrollo de rechazo son la retirada brusca y precoz de la inmunosupresión; la existencia de rechazos previos
el hecho de retirar la inmunosupresión en pacientes con ELPT.
NO COMPLIANCE
La etapa de la adolescencia es una etapa de
rebeldía donde se produce un cambio importante cualitativo a nivel estético y emocional. Por ello,
no es infrecuente hallar en los adolescentes receptores de un trasplante hepático, casos en que
han dejado la medicación “motu proprio” y sin
supervisión médica. Este gravísimo problema ha
de sospecharse en adolescentes con rechazos frecuentes, o que aún rechazando el injerto presentan niveles séricos elevados de inmunosupresores (se administran dosis altas de los fármacos
previos a su ingreso para no ser detectados), o
niveles bajos o indetectables para la dosis que supuestamente deberían de administrarse. Además
de su cuadro clínico, deben tratarse los problemas psiquiátricos y psico-sociales que puedan
afectar al paciente y realizar un seguimiento muy
estrecho para evitar recurrencias que no son infrecuentes. La pérdida del injerto o el fallecimiento del paciente son el desenlace final si no se
tratan de forma contundente y precoz.
Entre 1984 y 1993, se documentaron un total
de 33 episodios de no compliance en 28 pacientes
(15 mujeres y 13 varones) trasplantados30. La edad
medía de los pacientes al diagnóstico fue de 14.8
años (rango:10-20 años) y los episodios ocurrieron a una media de 6.5 años postrasplante (rango:1.4-14.9 años). En aquellos pacientes con recurrencia, el segundo episodio de no compliance
ocurrió a una media de 2.1 años (rango: 0.6-3.9
años) con respecto al primer episodio. Once de
los pacientes recibían inmunosupresión con CyA
y 17 con TAC (9 de los cuales habían sido convertidos de CyA). La media de episodios de rechazo
del injerto antes del diagnóstico de no compliance fue de 2.2 (rango:0-6 episodios). Es importante
incidir que el 79% de los pacientes tenían una historia psiquiátrica o psico-social relevante. En 18
de los pacientes se realizó biopsia del injerto con
los siguientes hallazgos: rechazo (n=8), rechazo
asociado a hepatitis (n=3), hepatitis (n=5), y pericolangitis (n=2). El tratamiento consistió en la
reinstauración de la inmunosupresión basal en 22
pacientes y 6 fueron convertidos de CYA a TAC.
Se produjo un fallo del injerto debido a rechazo
crónico en cuatro pacientes y en un paciente tratado de rechazo agudo por rotura de un aneurisma de la arteria hepática. Se retrasplantaron tres
pacientes, de los cuales dos recayeron en su comportamiento. Hubo dos éxitus, uno por rechazo
crónico y otro un paciente con aneurisma de la
arteria hepática.
INFECCIONES POSTRASPLANTE
Existen múltiples factores predisponentes a la
infección en los receptores de un injerto hepático. Existe una mayor tasa de infección intraabdominal en los retrasplantes y reintervenciones, y
su incidencia es proporcional al tiempo operatorio. Suelen ser bacterianas y/o fúngicas, por ello
ha de administrarse antifúngicos profilácticos en
las situaciones de riesgo mencionadas.
La mayoría de las infecciones ocurren en los
primeros 6 meses postrasplante. Las infecciones
precoces en los primeros 30 días suelen ser bacterianas o fúngicas, por la existencia de los factores
predisponentes ya mencionados y la extensa monitorización que requieren en el postoperatorio
inmediato. En periodos intermedios (1-6 meses)
suelen ser por enfermedades víricas transmitidas
por el donante, o transfusiones de hemoderivados como cytomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV). En esta fase también se solían
manifestar las neumonías intersticiales por Pneumocistis carinii, aunque su incidencia es anecdótica desde la introducción de la profilaxis con trimetropin-sulfametoxazol. A partir de los 6 meses,
puede ser por complicaciones tardías de la cirugía como colangitis por estenosis de la vía biliar,
absceso por trombosis tardía de la arteria o ELPT.
Aunque la infección por virus respiratorio sincitial puede ocurrir en cualquier momento, los
síntomas pueden ser más severos si la infección
ocurre en las primeras tres semanas postrasplante. En el periodo 1985-1991 su incidencia fue del
3.5%, y su tiempo de aparición medio fue a los 24
días postrasplante31. Lo mismo ocurrió en las infecciones por parainfluenza e influenza con una tasa
del 5.6% en el mismo periodo32. El pronóstico fue
peor a menor edad del paciente y si la infección
ocurría en el primer mes del trasplante. La infección por adenovirus en el mismo periodo fue del
10%, con una sintomatología que varió desde fiebre, gastroenteritis o cistitis en cuadros menos
agresivos, a cuadro severo con hepatitis o neumonía. La infección fue invasiva en el 40% de los
pacientes, y de estos fallecieron el 50%33. Nuestra
recomendación en este tipo de infecciones por
adenovirus, o virus adquiridos de la comunidad
en estadios precoces postrasplante es disminuir
963
la inmunosupresión cuando existe infección sintomática.
El CMV es el patógeno viral más importante
que causa infección tras el trasplante de órganos
sólidos. Cuando el trasplante se realiza en edades
tempranas, un alto porcentaje de estos pacientes
poseen una serología negativa para CMV y EBV, y
por tanto más susceptibles a contraer infección
(primoinfección) si obtienen un órgano con serología positiva. Las primoinfecciones son más severas que las reinfecciones (receptores de serología
CMV positiva con infección). La morbi-mortalidad
causada inicialmente por CMV fue alta, pero con
la introducción de profilaxis antivírica la mortalidad ha disminuido enormemente. De 65 pacientes
trasplantados a finales de la década de los 80, debido a la falta de protocolos profilácticos efectivos,
26 desarrollaron la enfermedad. En 21 pacientes la
enfermedad fue invasiva, con una incidencia del
70% de hepatitis, un 30% de neumonitis y un 20%
de éxitus34. Inicialmente, la profilaxis fue con aciclovir, y posteriormente con ganciclovir intravenoso
(10 m/kg./día) durante 2 semanas asociado a aciclovir oral (800 mg/m2 cuatro veces diariamente)
durante 50 semanas. Con esta profilaxis se cubría
no solo CMV, sino también EBV. Tras realizar un
estudio randomizado prospectivo con este régimen
profiláctico y comparándolo a pacientes con ganciclovir intravenoso durante 2 semanas, comprobamos que la incidencia de enfermedad era menor
en el último grupo, incluso para el grupo serológico de alto riesgo35. La incidencia de infección por
EBV fue la misma. Por ello recomendamos una
profilaxis de 2 semanas con ganciclovir intravenoso. Actualmente, si existe sospecha de infección,
realizamos antigenemia para CMV (pp65) en sangre periférica36.
Entre 1981-1998, solo 3 pacientes desarrollaron
infección por Criptosporidium y se manejó bien
clínicamente37.
Nuestro actual protocolo es administrar durante 2 días antibióticos de amplio espectro (ampicilina y cefotaxima), ganciclovir intravenoso
durante 2 semanas excepto si donante y receptor
son serológicamente negativos, trimetroprim-sulfametoxazol a días alternos, y nistatina oral mientras se administren esteroides.
ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE
La ELPT es una enfermedad causada en la
mayoría de las ocasiones por el EBV que infecta a
los linfocitos B. El déficit que existe en la inmunidad celular (linfocitos T) por el estado de inmu964
nosupresión es determinante. Lo que inicialmente es una infección, por la replicación descontrolada del virus en los linfocitos B, evoluciona hasta
producir verdaderos linfomas, inicialmente polimorfos y en una etapa más tardía monomorfos.
Es mucho más frecuente en la población pediátrica que adulta38. Inicialmente, sus síntomas son fiebre y síntomas generales de viriasis, con un síndrome similar al de la mononucleosis infecciosa.
La incidencia de ELPT no fue diferente en pacientes con TAC (13.7%) y CyA (8.3 %) (p=NS) a
diferencia de otras series39. Sin embargo, la supervivencia a 5 años en estos pacientes fue mejor
para los niños con TAC (81.2%) que con CyA (50%)
(P<0.04)21. La edad media al diagnóstico con TAC
fue de 5.5 años (rango:0.6-15 años). Es de interés
señalar que en pacientes con TAC, la incidencia
fue mayor en el periodo 1989-1993 (14%) que entre 1994 y 1996 (9%)40, pues la falta de experiencia
clínica en la utilización del fármaco hizo que los
niveles de TAC alcanzados en el primer periodo
fueran más altos, mientras que en el segundo se
ajustaron sus dosis. Uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad
fue poseer serología pretrasplante negativa a EBV
(84%). La aparición de la enfermedad ocurrió a
una media de 10,1 meses postrasplante (rango: 1.7
— 63 meses). La enfermedad afectó los ganglios
linfáticos (n= 21), tracto gastrointestinal (n=15),
hígado (n=10), bazo (n=2), pulmón (n=2), cerebro, oído medio, lengua, y laringe (n=1). Desde
el punto de vista histológico, la clasificación fue
de hiperplasia linfoide difusa (n=3), polimórfico
(n=24), monomórfico (n=6), linfoma maligno
(n=3). La tasa global de mortalidad fue del 22%,
atribuyéndose a la propia enfermedad el 14% de
los éxitus, mientras que el 8% restante falleció
debido a otras causas. La utilización de técnicas
de “hibridación in-situ” para el ARN del EBV
(EBER) (Fisher Scientific,Pittsburgh, PA) en el estudio histopatológico fueron importantes para el
diagnóstico.
El manejo clínico inicial de la ELPT se realizó
con disminución o supresión de TAC o CYA y tratamiento antivírico intravenoso (ganciclovir o aciclovir) entre 2 y 7 semanas. Si al paciente se le
administraba PRED, se disminuyó su dosis. Si no
había respuesta, se utilizaba interferon alfa, a pesar de que se ha involucrado su uso con un aumento en la incidencia de rechazo. Si la enfermedad no cedía se trataba con quimioterapia y/o
radiación en pacientes con el diagnóstico de lin-
foma. Cuando se producía rechazo confirmado
histológicamente o bien se aumentaba la dosis de
TAC o se trataba de manera convencional con esteroides.
Desde 1995 se ha introducido la gammaglobulina hiperinmune para CMV, por poseer títulos altos de anticuerpos contra EBV (Cytogam;
Medimmune, Inc., Gaithersburg,MD) como parte del tratamiento.
Recientemente, introdujimos la técnica semicuantitativa de PCR-EBV para determinar la carga viral del virus en sangre periférica41,42. Cargas
virales superiores a 200 copias del genoma/100.000
linfocitos de sangre periférica fueron considerados de alto riesgo de desarrollar ELPT. Valores
entre 1000 y 5000 fueron consistentes con el desarrollo de la enfermedad, y se trataron como hemos descrito anteriormente. El aclaramiento de
la carga viral se correlaciona con la desaparición
de la enfermedad y su valor negativo tiene valor
predictivo43.
TRASPLANTE HEPÁTICO CON TÉCNICA DE SPLIT
El éxito del trasplante hepático en niños con
fallo hepático ha condicionado un aumento de
candidatos y por ello un aumento de la estancia y
mortalidad en lista de espera.
Como mencionamos anteriormente, existen
dos modalidades de partición, la técnica ex-vivo
(en cirugía de banco) y la técnica in-situ. Entre
1989 y 1998 se realizaron en nuestra institución 54
trasplantes con la técnica de partición. Veinticuatro receptores fueron pediátricos y 30 adultos44.
En todos los receptores pediátricos el injerto se
componía del segmento lateral izquierdo. Se realizaron 12 pacientes con técnica ex-vivo (edad
media de 7.3 años) y 12 con técnica in-situ (edad
media de 2.3 años). Doce pacientes (50%) permanecían en la unidad de cuidados intensivos (9 exvivo, 3 in situ) al momento del trasplante. La selección del donante estuvo marcada por unas
determinadas condiciones: estabilidad hemodinámica, mínima o nula dosis de vasopresores, parada cardiaca menor de 30 minutos, edad entre 10 y
50 años, GOT y GPT < de 250 UI. Todos los donantes fueron de grupo sanguíneo idéntico al receptor. En todos los receptores pediátricos se realizó hepatectomía con técnica de piggyback. La
supervivencia a 1 año del paciente e injerto en el
grupo in-situ fue del 100% y 83% y en el ex-vivo
del 64% y 45% respectivamente (p=0.02 y 0.15).
Hubo 8 complicaciones mayores en los niños, por
fallo primario del injerto (n=3) (2 ex-vivo,1 in situ),
trombosis arteria hepática (n=3) (2 ex-vivo, 1 in
situ) o biliares (n=1) (ex-vivo). Fallecieron 3 pacientes (ex-vivo) por fuga biliar, herniación cerebral
o durante el retrasplante respectivamente. Seis
pacientes necesitaron retrasplante(4 ex-vivo y 2
in situ) por fallo primario del injerto (n=3) o trombosis de la arteria hepática (n=3), dos de ellas tardías (12 y 14 meses).
TRASPLANTE HEPÁTICO Y QUIMIOTERAPIA POR
HEPATOBLASTOMA Y CANCER HEPATOCELULAR EN
EDAD PEDIÁTRICA Y ADOLESCENCIA
Los tumores hepáticos en la edad pediátrica
son raros, con una incidencia del 1% de todos los
cánceres. El hepatoblastoma es el tumor más frecuente y dobla en incidencia al hepatocarcinoma
(HCC). El trasplante hepático puede ser opción
terapéutica en tumores hepáticos malignos no
resecables y sin evidencia de metástasis. Entre 1981
y 1998, 31(3.5%) de 880 pacientes que recibieron
un injerto hepático presentaban tumores hepáticos malignos (hepatoblastoma (n=12) (39%) y
HCC (n=19)(61%))45. En los HCC, 17 eran tipo
adulto y dos fibrolamelar. La edad estaba comprendida entre 0.8 y 15 años. La indicación del
trasplante fue el tumor primario hepático en 24
pacientes (los 12 hepatoblastomas y 12 de 19 HCC),
mientras que en 7 pacientes con HCC el hallazgo
fue “incidental” en el hígado resecado. Los pacientes con hepatoblastoma no tenían hepatopatía
previa, sin embargo los pacientes con HCC habían sido diagnosticados de tirosinemia (n=4), colestasis familiar intrahepática (n=3), hepatitis B
crónica (n=2), enfermedades metabólicas/autoinmunes (n=2), Enfermedad de Wilson (n=1),
enfermedad de Niemman Pick (n=1) y cirrosis
criptogenética (n=1). De los 12 pacientes con hepatoblastoma, en 11 el nivel de alfa-proteína era
superior a límites normales según la edad y variaba entre 1594 ng/ml y 1.064.680, ng/ml y en 10 de
11 pacientes con HCC a los que se le realizó la
determinación estaba por encima de su valor normal, con un rango entre 380 y 170.000 ng/ml.
Dieciocho pacientes (11 con hepatoblastoma
y 7 con HCC) recibieron quimioterapia sistémica
con diferentes protocolos en diferentes hospitales antes de ser referidos a nuestra institución. Si
965
había existido respuesta al tratamiento se les mantenía el mismo protocolo, si no se administraba
quimioterapia intraarterial (4 pacientes con hepatoblastoma y 3 con HCC) a través de la arteria
hepática vía arteria femoral por el equipo de radiología intervencionista, a intervalos de 4-6 semanas hasta que se obtenía un órgano46. La quimioterapia se administró intraarterial porque
prácticamente el 100% de los tumores hepáticos
tienen su aporte sanguíneo de la arteria, a diferencia del hígado sano en que el 80% del flujo
proviene de la vena porta. Los fármacos y dosis
fueron Doxorrubicina 30 mg/m2 y cisplatino 125
mg/m2. Mensualmente se realizó determinación
de alfa proteína y TAC abdominal para documentar la respuesta al tratamiento. Se obtuvo respuesta radiológica al tratamiento en cinco de los siete pacientes y necrosis parcial o total del tumor
en todos los pacientes. Esta modalidad de tratamiento no estuvo exenta de complicaciones con
dos trombosis de la arteria hepática y úlcera duodenal (n=1). Una vez transplantado el paciente,
el protocolo de quimioterapia postrasplante consistía en administrar por vía sistémica doxorrubicina a 30 mg/ m2 mensual entre 6 y 12 meses. El
día de la administración de la quimioterapia se
cesaba la inmunosupresión. A 18 pacientes se les
realizó hepatectomía total con linfadenectomía
baja hiliar y en 11 pacientes se realizó hepatectomía nativa estándar con trasplante ortotópico. Los
estadios TNM del hígado resecado en pacientes
con hepatoblastoma fueron I (n=0), II (n=2), III
(n=1), estadío IVA (n=5), y estadio IVB (n=4). La
quimioterapia intraarterial fue efectiva en todos
los pacientes con hepatoblastoma tratados. La
supervivencia a 1 y 5 años fue de 92% y 83% respectivamente (Figs. 78.8 y 78.9).
Fig. 78.8 — El 53% de los pacientes tenían historia de rechazo previo
a la retirada de la inmunosupresión. De estos, el 68% desarrolló rechazo
después de la retirada, mientras que del grupo de pacientes que no
habían desarrollado rechazo, el 37% rechazaron (p<0.05).
966
Fig. 78.9 — La supervivencia a 1 y 5 años en hepatoblastoma fue de
92% y 83%, y en hepatocarcinoma de 79% y 63%.
Dentro del grupo IV, dos pacientes tenían invasión venosa, dos invasión de los ganglios linfáticos, dos enfermedad metastásica y dos invadían
el epiplon y el diafragma. Los dos pacientes que
fallecieron tenían invasión vascular y alta sospecha de metástasis pulmonares al momento del trasplante, como se confirmó posteriormente, y fallecieron a 1 y 35 meses postrasplante.
El tamaño del tumor (> o < 4 cm) no fue un
predictor para la recurrencia. De los 8 pacientes
con invasión venosa (7 portal y uno de la vena
hepática) solo 2 fallecieron. Por la supervivencia,
pacientes con afectación de los ganglios linfáticos, invasión venosa mayor, márgenes de resección positivos y diseminación local son indicación
de trasplante, no así los que tienen metástasis
pulmonares.
La quimioterapia intraarterial en pacientes con
HCC solo fue efectiva en 1 de 3 pacientes. La supervivencia a 1 y 5 años fue del 79% y 63% respectivamente (fig. 9). Nueve de los 19 pacientes
fallecieron, 6 por recurrencia del tumor y 3 por
causas diferentes y no relacionadas con el mismo.
El comportamiento en niños del HCC fue similar
al de adultos. Los factores que impactaron negativamente en la supervivencia fueron el tamaño
del tumor, ganglios infiltrados e invasión vascular mayor. Cuando el estadio fue grados I-III se
obtuvieron buenas supervivencias, sin embargo
en estadios IVA fueron peor aunque pueden mejorar los resultados con quimioterapia intraarterial y si no existe invasión vascular, a diferencia de
lo que ocurre en el hepatoblastoma.
Solo 3 de 13 pacientes con hemangioendotelioma que fueron referidos a nuestra institución
para trasplante hepático recibieron un injerto47.
Los 10 restantes recibieron otra modalidad de tratamiento como resecciones quirúrgicas o embolización entre otras.
UTILIZACION DE OXIGENO HIPERBARICO EN
TROMBOSIS DE LA ARTERIA HEPATICA
La trombosis de la arteria hepática puede ser
una causa muy importante de morbi-mortalidad.
Aunque a veces es asintomática, lo más frecuente
es que produzca fallo hepático o complicaciones
sépticas y/o biliares, requiriendo un trasplante
urgente. Por estudios experimentales, el tratamiento con oxígeno hiperbárico (HBO) puede disminuir el síndrome de isquemia-reperfusión, probablemente favoreciendo la formación de
colaterales arteriales. En 1994 se comenzó un protocolo de tratamiento con HBO en trombosis precoces de la arteria hepática y se compararon a las
del grupo de trasplante pediátrico entre 1989 y
199448. La duración del tratamiento con HBO fue
de 2 semanas o hasta que los síntomas de isquemia se resolvieron (ausencia de fiebre y normalización de la función hepática). De un total de 416
trasplantes hepáticos en 365 pacientes pediátricos,
la arteria se trombosó en 31 (7.5%), a una media
de 8.2 días (rango:1-652 días) postrasplante. En 17
pacientes, el tratamiento con HBO se comenzó 24
horas después del diagnóstico de la trombosis, con
2 sesiones al día durante 90 minutos cada una, a
una presión de 2.4 atmósferas. HBO se toleró bien
y sin complicaciones. Catorce de los 31 pacientes
no se trataron con HBO. Ninguno de los pacientes con HBO desarrolló gangrena hepática. Ocho
de los pacientes (47%) tratados con HBO se retransplantaron a una media de 157 días (rango: 3952 días) y todos sobrevivieron. En el grupo control, el retrasplante fue a una media de 12.7 días
(rango:1–64 días) postrombosis. Aunque no hubo
diferencia en cuanto a supervivencia entre los dos
grupos, o en la tasa de retrasplante, en el grupo
de pacientes con HBO se consiguió una demora
en el retrasplante.
INFUSION DE MEDULA OSEA DEL DONANTE
Durante mas de tres décadas, se asumió que
los fenómenos que conducían al estado de tolerancia inmunológica de órganos eran la tolerancia adquirida de pacientes a los que previamente
se le realizó citoablación como paso previo al tras-
plante de médula ósea, o los descritos por Billingham, Brent y Medawar49 de tolerancia adquirida en ratones durante la vida intrauterina o neonatal, después de la infusión de células
hematopoyéticas alogénicas adultas del bazo.
El concepto de microquimerismo que se desarrolla tras los trasplantes fue inicialmente sugerido en observaciones clínicas en pacientes que
adquirían hipersensibilidad tardía tras trasplante
renal50. Con el desarrollo de nuevos avances tecnológicos, como las técnicas de PCR, esta hipótesis pudo corroborarse con el hallazgo de leucocitos del donante en tejido periférico o sangre de
los receptores de órganos51,52. Incluso esta persistencia de leucocitos del donante pudo comprobarse en pacientes, varios años después de recibir
un injerto renal, hepático o cardiaco. Estos hallazgos, permitieron establecer la hipótesis de que
estas células o minisístema inmunológico del donante que se ha transferido con el órgano constituyen un brazo de antagonismo mutuo con el sistema inmune del receptor, y que en última
instancia se produce un fenómeno de cohabitación que atenúa la reacción injerto contra huésped
o huésped contra injerto23,. El privilegio inmunológico del hígado es su habilidad para proteger
otros órganos del rechazo, quizás debido a que el
hígado posee más células con capacidad de emigración que los otros órganos53. Si la hipótesis es
correcta, se pueden desarrollar estrategias para detectar estas células y con su obtención e infusión
se puede aumentar el efecto inmunomodulador.
Es cierto que una vez administradas en las fases
precoces del trasplante se puede producir rechazo si la inmunosupresión no es adecuada, además de que esas células pueden ser inmunogénicas y acentuar el rechazo. Por otro lado, si el
receptor es inmuno-incompetente después del
trasplante por citoablación, o por que se le administren demasiadas células, se puede desencadenar la reacción injerto contra huésped. Pero si el
balance es apropiado entre la inmunosupresión,
el número de células administradas o de sus precursores, esas células del donante pueden emigrar y crearse un espacio produciendo cohabitación y el fenómeno buscado de anergia. Estudios
han sugerido que el origen de esas células es la
médula ósea. Para aumentar los leucocitos del
donante y por tanto aumentar el quimerismo, se
comenzó un protocolo de infusión de células de
médula ósea (entre 3 y 6 x108 células/kg de peso)
no modificadas del donante en una única dosis
967
en las primeras horas postrasplante. Las características del paciente a los que se le administró la
infusión fueron comparadas a un grupo control
de similares características. Las células de la médula ósea se obtuvieron de los cuerpos vertebrales de los donantes cadavéricos y la inmunosupresión se realizó con TAC y PRED54. Aunque se
ha observado que existe un mayor grado de quimerismo en sangre periférica con respecto al grupo control, actualmente no se ha observado mejoría en cuanto a la supervivencia o incidencia de
rechazo entre ambos grupos y necesidad de inmunosupresión. Sin embargo, con la utilización
del mismo protocolo en el trasplante pulmonar y
cardiaco, se ha observado una menor incidencia
de bronquiolitis obliterante y rechazo respectivamente55.
SUMARIO
En los últimos 30 años, el trasplante hepático
infantil ha dado un giro copernicano. La introducción de los inmunosupresores CyA y posteriormente TAC le han convertido en el tratamiento
universal para pacientes con fallo hepático terminal. En nuestra experiencia, se alcanzaron mejores supervivencias con TAC que con CyA, además de beneficios estéticos y en el desarrollo. Sin
embargo, estos fármacos poseen múltiples efectos adversos, algunos con un papel preponderante
en la población pediátrica como la ELPT. La mayor
experiencia en su manejo clínico, así como el desarrollo de técnicas para el diagnóstico y tratamiento precoz están impactando en una mejor supervivencia. No obstante, se pueden alcanzar
estados libres de inmunosupresión tras el trasplante hepático, pero siempre bajo un control médico
estricto. La técnica de split y donante vivo han
amortiguado el aumento en la demanda de órganos y de los exitus en lista de espera. El desarrollo
de nuevos protocolos de inmunosupresión e inmunomodulación evitarán la utilización de los
regímenes inmunosupresores actuales, y disminuirán por tanto sus efectos deletéreos.
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