Download complicaciones médicas tras el trasplante hepático

COMPLICACIONES MÉDICAS
TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO
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Noemí Gómez Manero
José Ignacio Herrero Santos
Bruno Sangro Gómez-Acebo
Jorge Quiroga Vila
El trasplante hepático supone el riesgo de un
gran número de complicaciones médicas. El aumento de supervivencia a largo plazo de los pacientes trasplantados ha puesto de manifiesto una
serie de complicaciones relacionadas con la enfermedad de base del paciente y con el tratamiento inmunosupresor, o propias de la edad. Estas
complicaciones médicas pueden ser causa de
mortalidad a largo plazo. Algunas de estas complicaciones han sido estudiadas en capítulos previos. Por lo tanto en este capítulo se hará referencia a los siguientes aspectos: factores de riesgo
cardiovascular, insuficiencia renal a largo plazo,
complicaciones iónicas, hiperuricemia y gota y
requerimientos nutricionales en el paciente sometido a trasplante hepático.
que la asociación de estos factores con la arteriosclerosis es un hecho demostrado tanto en la población general como en los pacientes con trasplante renal y cardiaco, 1,2 su aparición tras el
trasplante hepático probablemente tenga el mismo significado. Estudios recientes han demostrado una incidencia de enfermedad cardiovascular
en el 4.9% de los pacientes estudiados3. La prevalencia de enfermedad cardiovascular a los 5 años
tras el trasplante hepático es similar a la de la población no trasplantada4. Sin embargo, para conocer la verdadera repercusión a largo plazo, es
necesaria la realización de estudios con un tiempo de seguimiento más prolongado.
Factores de Riesgo Cardiovascular
La aparición de hipertensión arterial tras el
trasplante hepático es frecuente y de hecho, es el
factor de riesgo cardiovascular más prevalente en
estos pacientes. Su incidencia varía a lo largo de
la evolución postrasplante. Al final del primer
año, se estima que 60-85 % de los pacientes trasplantados tratados con CyA necesitan tratamiento farmacológico5 sin que este porcentaje se modifique notablemente a lo largo del seguimiento.
De hecho, hasta el 75-85% de los pacientes trasplantados precisaban tratamiento farmacológico
anti-hipertensivo transcurridos 2 años tras el trasplante hepático6. En una serie que evaluó las complicaciones a largo plazo tras el trasplante hepático, la prevalencia de hipertensión arterial a los 5
años fue del 64,58%4, significativamente más elevada que en la población no trasplantada.
Las complicaciones metabólicas son frecuentes tras el trasplante de órganos. Entre ellas las
más frecuentes son la hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y obesidad, todos ellos factores de riesgo cardiovascular reconocidos. Al riesgo cardiovascular que suponen
estos factores metabólicos, debe sumarse la edad,
relativamente avanzada de algunos pacientes, en
el momento del trasplante.
En el momento actual no existen estudios con
un seguimiento suficientemente largo que permitan establecer la relación entre estos factores de
riesgo y la aparición de arteriosclerosis y mortalidad por enfermedades cardiovasculares en receptores de trasplante hepático. Sin embargo, puesto
Hipertensión Arterial
761
Patogenia
Los mecanismos que explican la aparición de
hipertensión arterial tras el trasplante no están
bien caracterizados y su etiología parece ser multifactorial.
En parte, el ascenso de la tensión arterial en
relación al periodo pretrasplante se debe a la desaparición progresiva tras el trasplante del exceso
de vasodilatadores circulantes que es característica del cirrótico7, con el consiguiente incremento
de la resistencia vascular periférica. Además, tras
el trasplante hepático se producen algunas modificaciones hemodinámicas con respecto a la población no trasplantada tales como la pérdida del
descenso fisiológico nocturno de la tensión arterial en relación con la administración de ciclosporina o de tacrolimus8.
A diferencia de lo que ocurre en otros tipos de
hipertensión arterial, en la hipertensión arterial
que tiene lugar tras el trasplante hepático no están implicados la actividad de la renina plasmática o el sistema adrenérgico5. Otros factores asociados a la hipertensión arterial en la población no
trasplantada como son la obesidad, y la insuficiencia renal también se asocian con la existencia
de hipertensión arterial en el paciente trasplantado. Sin embargo, el mecanismo fundamental de
la hipertensión arterial tras el trasplante hepático
reside en los importantes cambios hemodinámicos sistémicos y renales provocados por los inhibidores de la calcineurina9.
A nivel renal, los inhibidores de la calcineurina producen vasoconstricción, especialmente de
la arteriola aferente y provocan una disminución
tanto del flujo sanguíneo renal como de la filtración glomerular9-12. La vasoconstricción predominante de la arteriola aferente hace que el riñón se
comporte como si estuviera hipoperfundido, y
aumenta la reabsorción proximal de sodio5. A diferencia de otros tipos de hipertensión arterial,
en la hipertensión que tiene lugar tras el trasplante hepático no interviene el sistema renina-angiotensina-aldosterona, ya que en los trasplantados
hipertensos su actividad no se encuentra elevada; incluso en ocasiones se ha comprobado que
está suprimida5, 9, 11. La retención de sodio tras el
trasplante hepático se ve potenciada en estos pacientes por el tratamiento esteroideo5, 10, 11.
Localmente, a nivel renal, se produce un desequilibrio entre los mecanismos vasodilatadores
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y vasoconstrictores. De este modo, tras el trasplante hepático se ha descrito una disminución tanto
de los niveles de tromboxano A2 como de prostaciclina, especialmente de los segundos, que resulta en un predominio de los factores vasoconstrictores5,9. Además, en los pacientes tratados con CyA
se ha descrito también cierto grado de disfunción
endotelial que favorece la vasoconstricción5,13,14,
probablemente en relación con la disminución de
NO, aunque los resultados al respecto son contradictorios15-18.
Tras el trasplante hepático, tanto la severidad
de la hipertensión arterial como su incidencia
parecen ser diferentes con CyA que con tacrolimus. Aunque ambos se han asociado con la aparición de hipertensión arterial, parece que la incidencia es menor con el segundo,6, 19-21 sobre todo
durante los primeros meses tras el trasplante. A
partir de entonces la incidencia de hipertensión
en los pacientes en tratamiento con tacrolimus va
aumentando progresivamente, de tal modo que a
los 2 años tras el trasplante no existen diferencias
entre ambos5, 6.
Estas diferencias parecen ser el reflejo de los
diferentes cambios hemodinámicos inducidos por
los 2 fármacos. Mientras que la administración de
ciclosporina A se traduce en un incremento generalizado de la resitencia vascular sistémica, la
administración de tacrolimus produce una vasoconstricción especialmente localizada en el territorio renal. Además de su distinta incidencia, la
intensidad de la hipertensión arterial también
parece ser diferente según se administre ciclosporina A o tacrolimus, siendo más grave la provocada por la primera, ya que el número de fármacos requerido para el control de la tensión
arterial es mayor en los pacientes tratados con ciclosporina que en los tratados con tacrolimus6.
Además de los inhibidores de la calcineurina,
también los esteroides se han asociado con una
mayor incidencia de HTA, y su supresión se traduce en una disminución significativa de la misma22,23.
Tratamiento
El tratamiento de la hipertensión arterial en el
paciente trasplantado hepático no difiere sustancialmente del tratamiento en la población no trasplantada. El objetivo fundamental es mantener
unos valores de tensión arterial inferiores a 140/90
mm Hg, o aún inferiores, en el caso de que coexistan otros factores de riesgo cardiovascular,
como por ejemplo la diabetes mellitus24-28.
En principio se recomiendan la mismas medidas higiénico-dietéticas que para la población
normal. Se debe evitar el incremento excesivo de
peso, y se ha de insistir en la realización de ejercicio
físico de forma regular, tal como se detallará posteriormente. Se recomienda asimismo una restricción moderada de la ingesta de sodio en la dieta.
Los antagonistas de los canales del calcio se
consideran el tratamiento de primera línea para
el control de la tensión arterial en los pacientes
hipertensos tras el trasplante hepático. Su efecto
relajante de la musculatura vascular arterial contrarresta la vasoconstricción intensa inducida por
los inhibidores de la calcineurina. En el caso de
utilizar verapamil, diltiazem o nicardipino, es necesario recordar que éstos interfieren con el metabolismo hepático de la ciclosporina y del tacrolimus e incrementan sus niveles, por lo que con
frecuencia es necesario disminuir sus dosis. Entre los calcioantagonistas que no interfieren con
el metabolismo de los anticalcineurínicos cabe
destacar el amlodipino. Además, el tratamiento con
calcioantagonistas ejerce cierto papel nefroprotector, ya que se ha asociado con una mejoría de la
función renal en pacientes con trasplante renal29
y trasplante hepático30 en tratamiento con estos
fármacos.
Los betabloqueantes también se han utilizado
con éxito para el control de la tensión arterial de
los pacientes tras el trasplante hepático, siendo el
labetalol (á + â bloqueante) uno de los fármacos
más utilizados. El tratamiento con betabloqueantes, en algunos pacientes se ha asociado con un
incremento de los niveles de triglicéridos. Además, en los pacientes con diabetes mellitus hay
que tener cierta precaución puesto que enmascaran los síntomas de hipoglucemia.
Los diuréticos también son eficaces para el
control tensional en los pacientes trasplantados.
Los diuréticos no se suelen utilizar en monoterapia, y con frecuencia se utilizan asociados a los
fármacos mencionados previamente. En los pacientes en tratamiento diurético se recomienda realizar controles periódicos de los niveles de potasio, ácido úrico y lípidos en sangre.
Los inhibidores del enzima convertidor de
angiotensina no constituyen un tratamiento de
primera línea para el control de la tensión arterial
tras el trasplante hepático. La razón de su menor
efecto anti-hipertensivo probablemente resida en
el hecho de que el sistema renina-angiotensinaaldosterona no está especialmente activado en
estos pacientes5, 11. En el caso de utilizar IECAS,
es asimismo necesario controlar especialmente los
niveles de potasio, sobre todo en los casos con
insuficiencia renal concomitante.
La mayoría de los pacientes responden al tratamiento farmacológico, aunque con frecuencia
es necesario asociar varios fármacos. En los pacientes con hipertensión arterial refractaria, en los
que el control tensional no se consigue a pesar de
la combinación de los fármacos anteriores, pueden utilizarse agonistas de los receptores á de acción central, como la clonidina, o alfa-bloqueantes como prazosín o minoxidil.
Finalmente, algunas modificaciones del tratamiento inmunosupresor pueden contribuir a
mejorar el control de la tensión arterial. La retirada de los esteroides mejora el control tensional en
la mayoría de los pacientes22, 23, por lo que en los
casos de difícil control se recomienda la supresión precoz de los mismos. La sustitución de ciclosporina por tacrolimus31 o viceversa, en el caso de
hipertensión arterial refractaria puede intentarse.
En algunos casos de hipertensión de difícil control, la introducción de MMF asociada con la disminución progresiva de las dosis de CyA o tacrolimus ha demostrado también buenos resultados32.
Diabetes Mellitus
Las anomalías en el manejo de los hidratos de
carbono constituyen una alteración frecuente en
los pacientes con cirrosis hepática, de tal modo
que el 60-80% de los pacientes tienen intolerancia
hidrocarbonada y el 20% desarrollan diabetes
mellitus33.
La incidencia de diabetes mellitus tras el trasplante es variable en los distintos centros, debido
a que no existe unanimidad en su definición, y su
frecuencia varía en función del periodo postrasplante en el que se valora. La incidencia aproximada de diabetes mellitus post-trasplante oscila
entre el 5-16% de los pacientes trasplantados34.
Esta incidencia varía con el tiempo, disminuyendo a medida que avanza el periodo postrasplante,
probablemente en relación con la modificación del
tratamiento inmunosupresor. Aún así, cuando se
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ha comparado su prevalencia en los pacientes con
supervivencia superior a 5 años, ésta fue superior
a la de la población no trasplantada4.
Patogenia
La patogenia exacta de estas alteraciones no
está completamente aclarada y se han implicado
distintos factores. En el paciente cirrótico, el factor fundamental es la resistencia a la acción de la
insulina mediada en gran parte por la hiperglucagonemia35 presente en el paciente cirrótico36.
Además existe incremento de los niveles de insulina37, probablemente secundario al aumento de
su secreción36 y disminución de su degradación
por el hígado enfermo38 o por escape a través del
shunt portosistémico39 consecuencia de la cirrosis hepática. Además, parece que la hiperinsulinemia mantenida contribuye en sí misma a la resistencia a la acción de la insulina al inhibir la
utilización de glucosa por parte del músculo40.
El trasplante hepático, al eliminar el hígado
enfermo, puede revertir algunas de las alteraciones metabólicas que acompañan a la cirrosis hepática41,42. Sin embargo, el hecho de que en algunos
pacientes persista la intolerancia hidrocarbonada
o la diabetes mellitus sugieren la existencia de diabetes mellitus tipo 2 primaria o la existencia de
nuevos factores que influyan en la aparición de la
misma.
La aparición de hiperglucemia es frecuente en
el periodo postoperatorio inmediato, relacionada
especialmente con la liberación de hormonas contrainsulares por el estrés de la cirugía, la disfunción del injerto, y las dosis elevadas de esteroides
administradas durante el periodo postoperatorio
inmediato.
Con frecuencia, la hiperglucemia se mantiene
durante varias semanas o incluso durante varios
años, potenciada por el efecto diabetógeno de los
inhibidores de la calcineurina43.
Tanto tacrolimus como CyA son diabetógenos
per se43. Algunos estudios han descrito que el tratamiento con tacrolimus es menos diabetógeno
que el tratamiento con CyA, probablemente en
relación con la menor cantidad de esteroides precisados por estos pacientes, pero otros estudios
no han encontrado diferencias entre los dos44, e
incluso algún estudio ha sugerido que tacrolimus
es más diabetógeno que CyA45, pero su efecto se
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compensa por la menor dosis de esteroides administrada.
No obstante, el factor más importante en la
génesis de la diabetes mellitus tras el trasplante
hepático es el tratamiento con esteroides, fundamentalmente por generar resistencia a la insulina43. Los trabajos que incluyen pacientes con dosis bajas o con retirada precoz de los esteroidess:46-48 o los que
valoran las complicaciones metabólicas tras la retirada de los mismos6, 22, 49, 50, han demostrado una
disminución significativa de la glucemia y del
porcentaje de pacientes diabéticos.
La evolución de la diabetes mellitus es variable, y aunque el trasplante no ?cura? la diabetes
mellitus, con frecuencia es posible disminuir con
el tiempo la dosis de insulina y/o de antidiabéticos orales, e incluso en algunos pacientes es posible eliminar el tratamiento hipoglucemiante por
completo. La mejoría del control glucémico en
estos pacientes puede estar en relación con la corrección de algunas de las alteraciones del manejo
hidrocarbonado, principalmente la resistencia a
la insulina, que tienen lugar tras el trasplante
hepático41.Sin embargo, en algunos pacientes coexiste un defecto secretor de la célula beta pancreática que provoca la persistencia de anomalías
en el manejo de los hidratos de carbono51.
Tratamiento
El abordaje de la diabetes mellitus tras el trasplante hepático es similar al de la población no
trasplantada, mediante la combinación de dieta,
ejercicio físico, y tratamiento farmacológico, en
los casos en los que sea necesario.
Objetivos.
Al igual que en la población no trasplantada, el
objetivo fundamental es conseguir unos valores
glucémicos dentro de límites normales o lo más
próximo posible a los valores normales. La Asociación Americana de Diabetes recomienda modificar el plan terapéutico en el caso de que los niveles
de hemoglobina glicosilada sean superiores al 8%26.
Puesto que el tratamiento intensivo de la diabetes mellitus ha demostrado una disminución de
la incidencia, y un retraso en la progresión de las
complicaciones microvasculares tanto en la diabetes tipo 152-54 como en la diabetes tipo 255, es razonable aplicar esta misma estrategia a la población
trasplantada. Si además tenemos en cuenta que
muchos pacientes mostraban alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, incluso varios años antes del trasplante hepático, es posible que algunos
ya hubieran desarrollado algunas de las complicaciones micro o macrovasculares de la diabetes mellitus o que las desarrollen tras el trasplante
hepático.
Por las razones previamente expuestas, y aunque no existen datos al respecto, es razonable instaurar también tratamiento intensivo de la diabetes mellitus en los pacientes diabéticos tras el
trasplante hepático.
Además de los controles periódicos de hemoglobina A1c es necesaria la realización de perfiles glucémicos con varios puntos una hora antes y 2 horas después de las principales comidas, para ajustar
el tratamiento de manera individual en función de
los resultados. Asimismo, es importante evitar los
picos de hiperglucemia postprandial, ya que éstos
se asocian de manera independiente con la aparición de complicaciones cardiovasculares56, 57, y además reflejan el control glucémico global de una
forma más precisa que la glucemia basal en ayunas.
Puesto que la aparición de otras complicaciones metabólicas como la hipertensión arterial o la
hiperlipidemia son también frecuentes tras el trasplante, el tratamiento agresivo de las mismas está
indicado para disminuir o prevenir las complicaciones vasculares de los pacientes diabéticos28.
Al igual que en la población no trasplantada,
se han de realizar controles periódicos para diagnosticar la aparición de complicaciones vasculares, especialmente retinopatía y nefropatía26, 58.
Dieta
La dieta constituye un aspecto importante en
el control de la diabetes mellitus. El cálculo del
aporte calórico total estará en función del estado
nutricional del paciente, y variará según se pretenda mejorar el estado nutricional, mantenerlo,
o conseguir la pérdida de peso. Los hidratos de
carbono deben aportar el 50-55% de las calorías
totales, aunque deben evitarse los azúcares simples, y deben sustituirse por azúcares complejos,
de absorción más lenta59.
Por lo demás, la dieta no difiere significativamente de la que se recomienda para la población
general. Se recomienda asimismo la ingesta de al
menos 20-35 gramos de fibra diarios59, 60 y la mo-
deración del consumo de lípidos (no deben suponer más del 30% del aporte calórico total), especialmente de grasas saturadas. En el caso de que
el paciente presente hipercolesterolemia asociada, las modificaciones dietéticas son las mismas
que se indican para los pacientes con hipercolesterolemia, y se encuentran detalladas en el apartado correspondiente.
Las proteínas han de aportar 10-20% de las
calorías totales. Se recomienda un aporte de 0.8 g
/kg de peso diarios, salvo en el caso de aparición
de nefropatía, en el que se recomienda reducir a
0.6 g /kg /día.
Como se verá posteriormente, la aparición de
sobrepeso y obesidad será unas de las complicaciones frecuentes que tienen lugar tras el trasplante. La obesidad aumenta la resistencia a la acción
de la insulina, por lo que puede complicar el control glucémico. Por ese motivo, una vez superado
el periodo postrasplante inmediato, en el que por
las consecuencias de la cirrosis el paciente se encuentra desnutrido, ha de evitarse la aparición de
sobrepeso mediante la combinación de una restricción dietética moderada y la realización de ejercicio físico de manera regular.
Ejercicio Físico
El ejercicio es otro de los elementos fundamentales para el control glucémico en los pacientes
con diabetes mellitus tipo 2. Además de ayudar a
controlar el peso, disminuye los niveles de LDLcolesterol y triglicéridos, aumenta los niveles de
HDL y disminuye la glucemia y la presión arterial, por lo que es un factor importante para el control de las otras complicaciones frecuentemente
asociadas con la diabetes mellitus26, 61.
Las recomendaciones con respecto al ejercicio físico son las mismas que para la población no
trasplantada. Se recomienda la realización de ejercicio físico aeróbico de manera regular, preferiblemente la mayor parte de los días. Caminar
durante 30-60 minutos diarios por terreno liso y
llano puede ser una buen medida61.
Tratamiento Farmacológico
La aparición de hiperglucemia es frecuente en
el periodo postoperatorio, y con frecuencia es
necesaria la administración de insulina en esta
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primera fase. En algunos pacientes, el tratamiento insulínico ha de mantenerse durante algunos
meses o incluso durante varios años. Con frecuencia, la dosis de insulina puede reducirse con el
paso del tiempo, probablemente en relación con la
disminución progresiva de la dosis de esteroides y
la reducción del resto de inmunosupresores, y en
algunos pacientes es posible su supresión.
En los pacientes con suficiente reserva pancreática la glucemia puede controlarse con la administración de antidiabéticos orales. La elección
del antidiabético oral (sulfonilureas, biguanidas,
inhibidores de las alfa-glicosidasas intestinales,
meglitinidas o tiazolidinedionas) se realizará en
función de las características y necesidades de
cada paciente. Antes de iniciar el tratamiento farmacológico, es importante considerar el estado de
la función del injerto y de la función renal, ya que
la mayor parte de estos fármacos tienen metabolismo hepático y renal, y están contraindicados
en caso de disfunción hepática o renal severa62.
El tratamiento con troglitazona se ha asociado con
hepatotoxicidad importante63, 64, y ha sido retirado del mercado. Aunque el resto de tiazolidinedionas no se han asociado con esta complicación,
en espera de estudios que avalen su seguridad,
probablemente no sean el tratamiento más adecuado para los receptores de trasplante hepático
con diabetes mellitus.
Las modificaciones del tratamiento se realizarán en función de los controles periódicos de hemoglobina glicosilada y los perfiles glucémicos en
sangre capilar.
Hiperlipidemia
La aparición de alteraciones lipídicas, tanto hipercolesterolemia como hipertrigliceridemia también es frecuente tras el trasplante de órganos.
La incidencia de hipercolesterolemia tras el
trasplante hepático es variable, en función del
periodo postrasplante que se considere. Aproximadamente, el 16-45% de los pacientes trasplantados hepáticos tienen hipercolesterolemia1, 22, 65,
66, y el 40-60% tienen hipertrigliceridemia1, 66. A
largo plazo (una vez transcurridos más de 5 años
tras el trasplante) la prevalencia de hipercolesterolemia tras el trasplante hepático no muestra diferencias con respecto a la población no trasplantada4.
766
Patogenia
Al igual que ocurre en el resto de complicaciones metabólicas, la etiología de la hipercolesterolemia es multifactorial, y también aquí la inmunosupresión desempeña un papel fundamental.
Otros factores como la obesidad 67, la diabetes
mellitus, la disfunción renal67, los niveles de colesterol antes del trasplante hepático66, el sexo22,44,66
y la edad68 también se han implicado en la patogenia de la hipercolesterolemia tras el trasplante
hepático.
El tratamiento esteroideo se ha asociado con
hipercolesterolemia aislada o asociada con hipertrigliceridemia1. Esta asociación se confirma en los
estudios en los que la supresión o reducción del
tratamiento esteroideo se acompaña de una disminución importante de la prevalencia de hipercolesterolemia y de un descenso significativo de
los niveles de colesterol22,23,46,49,50,65,68-70
También CyA puede inducir hipercolesterolemia al disminuir la síntesis de ácidos biliares, al
unirse a los receptores de LDL-colesterol1, y también aumentando directamente la síntesis de colesterol. De hecho se ha encontrado correlación
entre los niveles de CyA y los niveles de colesterol total y LDL-colesterol71.
Aunque tacrolimus también produce hiperlipidemia, parece que su efecto hiperlipemiante es
menor que el de la CyA19, 20, 65, 72-76, probablemente
por las menores dosis de esteroides administradas en los pacientes tratados con tacrolimus. Sin
embargo, tacrolimus se asoció a una incidencia
de hipercolesterolemia y unos niveles de colesterol significativamente inferiores que CyA a los 6
meses tras el trasplante hepático en un estudio en
el que los esteroides se retiraron a los 14 días tras
el trasplante hepático49.
Le elevación de los niveles de triglicéridos es
una alteración también frecuente tras el trasplante
hepático y aparece en el 4-60%66 de los pacientes.
Además del tratamiento inmunosupresor, otros factores como son la obesidad, la diabetes mellitus, y
algunos fármacos utilizados para el tratamiento de
la hipertensión (tiazidas y betabloqueantes) también se han implicado en su patogenia.
Tratamiento
En la actualidad no existe consenso con respecto al tratamiento de la hiperlipidemia en el
paciente trasplantado. Aunque no está claramente definido, es probable que el manejo de la hiperlipidemia en estos pacientes sea el mismo que en
la población no trasplantada. En los pacientes sin
enfermedad cardiaca, el objetivo es el mantenimiento de unos niveles de colesterol de baja densidad (LDL-colesterol) inferiores a 130 mg/dL77.
En el caso de prevención secundaria, el objetivo
es mantener unos niveles de LDL-colesterol inferiores a 100 mg/dL.77, 78
Es importante, además, tener en cuenta que
frecuentemente en un mismo paciente coexisten
otros factores de riesgo cardiovascular, por lo que
la estrategia terapéutica ha de dirigirse al control
de los distintos factores de riesgo.
Se recomienda realizar controles periódicos de
los lípidos en sangre en la población trasplantada, especialmente una vez dados de alta, con el
fin de seleccionar aquellos pacientes en los que
sea necesaria una intervención más agresiva.
Dieta y Ejercicio Físico
El tratamiento dietético con una dieta pobre
en grasas saturadas y colesterol estaría indicado
en los receptores de trasplante con niveles elevados de LDL-colesterol, especialmente si coexisten
otros factores de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial, diabetes mellitus...
En general se recomienda limitar el aporte total de colesterol a 300 mg diarios. Los lípidos han
de proporcionar como máximo el 30% del aporte
calórico total. El aporte de grasa saturada no debe
ser superior al 8-10 % del aporte energético total79.
En los pacientes obesos o con sobrepeso deberá limitarse además el aporte calórico, ya que la
pérdida de peso ayuda a controlar tanto la hipelipidemia como la hipertensión arterial y mejora el
control glucémico.
Tratamiento Farmacológico
En los pacientes en los que con las medidas
anteriores no sea posible normalizar los niveles
de colesterol, y en aquellos de alto riesgo cardiovascular, se instaurará tratamiento farmacológico
hipolipemiante.
Los fármacos más eficaces en este sentido son
las estatinas. Aunque estudios iniciales demostraron un aumento de los efectos secundarios, espe-
cialmente hepatotoxicidad, miopatía, y en algunos casos rabdomiolisis :80, estudios posteriores
han demostrado que son eficaces y seguros74, 81-83.
Además de sus propiedades hipolipemiantes, el
tratamiento con pravastatina en trasplante hepático, renal y cardiaco ha demostrado cierto efecto
inmunosupresor, con una disminución del número de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con estatinas74, 84-89.
Otros fármacos como las resinas y fibratos también pueden utilizarse en estos pacientes. El tratamiento con resinas de intercambio iónico supone
una interrupción de la circulación enterohepática, por lo que con frecuencia, se asocian a una
disminución de los niveles de ciclosporina A.
En los casos en los que sea posible, se intentará reducir el tratamiento esteroideo lo antes posible, ya que en muchos casos, esta medida mejora
los niveles de colesterol22, 23, 46, 49, 50, 68.
Finalmente, en algunos pacientes, la sustitución de ciclosporina A por tacrolimus puede contribuir a conseguir un mejor control lipídico, ya
que éste se asocia a una menor incidencia de hiperlipidemia31, 90.
Con respecto a la hipertrigliceridemia, las
medidas iniciales serían el control del peso, con
dieta hipocalórica, pobre en azúcares simples. El
tratamiento farmacológico estaría indicado únicamente en los casos de hipertrigliceridemia muy
elevada, por el riesgo elevado de pancreatitis. En
estos casos se recomienda la administración de
fibratos como el gemfibrozil, aunque es necesario
tener precaución en el caso de que se adminstren
también estatinas, ya que su administración conjunta, en ocasiones ha provocado importante toxicidad muscular91, 92. En los pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia puede ser
útil la utilización de una estatina com amplio espectro hipolipemiante, como por ejemplo atorvastatina.
Obesidad
La obesidad es otra de las complicaciones frecuentes que tiene lugar tras el trasplante de órganos, y que además favorece la aparición de la
mayoría de las complicaciones metabólicas descritas previamente.
La mayoría de los pacientes cirróticos presenta un grado variable de desnutrición antes del tras767
plante y aunque el peso corporal se aproxime al
peso ideal, en la mayor parte de los casos está sobrestimado por la presencia de edemas y ascitis.
La ganancia de peso tras el trasplante hepático se produce principalmente durante el primer
año, y se estima que aproximadamente el 17-43%
de los pacientes trasplantados hepáticos tendrán
un peso superior al deseable al final del primer
año tras la cirugía22, 71, 93. Aproximadamente, el 50%
de los pacientes con trasplante hepático y supervivencia superior a 5 años presentaran sobrepeso4.
Patogenia
Entre los factores que predisponen al desarrollo de sobrepeso destacan la ingesta calórica excesiva en relación con las necesidades nutricionales, el
sedentarismo y el tratamiento inmunosupresor
con esteroides.
Aunque en algunos pacientes el peso disminuye al suprimir el tratamiento esteroideo, en
otros persiste, y la obesidad se convierte en una
de las complicaciones más difíciles de solucionar
en los enfermos trasplantados.
El método más sencillo para estimar el grado
de sobrepeso es el cálculo del índice de masa corporal (IMC), que se obtiene dividiendo el peso en
kg entre el cuadrado de la talla en metros. IMC=
(Peso en kg)/ (Talla en m)2. Se considera sobrepeso
cuando el IMC se sitúa entre 25 y 29.9 kg/m2, y
obesidad cuando el IMC es superior a 30 kg/m2.
El principal problema de los pacientes obesos
o con sobrepeso reside en su asociación con la
hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la hiperlipidemia. En este sentido, la reducción de peso
favorecerá el control del resto de las complicaciones asociadas.
Tratamiento94
El método más eficaz para lograr la reducción
de peso es la combinación de dieta hipocalórica
junto con la práctica de ejercicio físico regular.
La pérdida de peso ha de ser gradual, de tal
modo que se intente reducir un 10% del peso corporal total en un plazo mínimo de 6 meses.
Las recomendaciones dietéticas son similares
a las de los pacientes con hiperlipidemia, limitando además el consumo de hidratos de carbono,
768
de tal modo que se consiga un déficit calórico
entre 300 y 500 Kilocalorías por día.
Además, la práctica de ejercicio físico moderado durante 30-60 minutos diarios, como mínimo ayudará a la disminución del peso y a su mantenimiento una vez obtenida la reducción
ponderal deseada. El ejercicio físico ejerce además un efecto beneficioso en el resto de complicaciones metabólicas, frecuentemente asociadas
con la obesidad. Así, se ha demostrado que disminuye la tensión arterial en pacientes obesos o con
sobrepeso normo o hipertensos, aumenta los niveles de HDL-colesterol y reduce moderadamente los niveles de colesterol total y LDL-colesterol,
disminuye la glucemia en pacientes obesos, y disminuye la glucemia y los valores de hemoglobina
glicosilada en los pacientes con diabetes mellitus
tipo 2.26
Finalmente, en algunos pacientes con obesidad refractaria, puede ser necesario el tratamiento con fármacos de efecto anorexígeno para la reducción ponderal, como por ejemplo la fluoxetina
a dosis elevadas95, 96. Es importante considerar que
el tratamiento con orlistat (inhibidor de la lipasa
pancreática en la luz intestinal) con frecuencia se
asocia con alteraciones en la absorción de otros
medicamentos, por lo que podría alterar la absorción de los inmunosupresores.
Insuficiencia Renal
La disfunción renal es otra de las complicaciones frecuentes que tiene lugar tras el trasplante
hepático.
Patogenia
Al igual que el resto de complicaciones descritas, su etiología también es multifactorial y en su
génesis intervienen distintos factores tanto pre,
como intra y postoperatorios. La existencia de alteraciones de la función renal es frecuente en los
pacientes con cirrosis hepática, y algunos de ellos,
por tanto, presentarán diversas alteraciones renales antes del trasplante. Estas alteraciones pueden
estar en relación con la presencia de diabetes mellitus, la existencia de nefropatía Ig A frecuentemente asociada con la cirrosis hepática, glomerulonefritis en relación con el virus de la hepatitis,
crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis
C o la existencia de síndrome hepatorrenal. Ade-
más, todas estas alteraciones pueden agravarse por
la hipotensión, la utilización de fármacos nefrotóxicos o la administración de contrastes yodados.
Durante la cirugía del trasplante, especialmente
en la fase anhepática, también existe cierto compromiso de la función renal, especialmente en
relación con las alteraciones hemodinámicas de
la cirugía. Para paliar el compromiso renal, se han
diseñado varias estrategias quirúrgicas, como la
utilización de un by-pass veno-venoso97, 98 o la
preservación de la cava.99-101
Tal como se detalla en el capítulo correspondiente, la aparición de disfunción renal es frecuente en el periodo postoperatorio inmediato. Se
estima que aproximadamente el 21-73 % de los
trasplantados hepáticos desarrollan disfunción
renal aguda postoperatorian :11. Las causas más
frecuentes de la misma son la necrosis tubular
aguda y los niveles elevados de los inhibidores de
la calcineurina. Esta disfunción renal precoz generalmente es transitoria, y desaparece al reducir
los niveles de los inmunosupresores. Sin embargo, en algunos pacientes la disfunción renal evoluciona hacia la cronicidad, y la nefrotoxicidad se
convierte en uno de los principales factores limitantes de la dosis de inmunosupresores. El 78 %
de los pacientes con seguimiento superior a 5 años
presenta disfunción renal leve-moderada y aproximadamente el 2%-6% de los pacientes desarrolla insuficiencia renal terminal102, 103.
La aparición de disfunción renal en relación
con la inmunosupresión se ha descrito tanto con
el tratamiento con ciclosporina A como con el tratamiento con tacrolimus, sin que existan diferencias en su incidencia entre los 2 fármacos19,20,104.
La administración de ciclosporina y de tacrolimus, tal y como se ha descrito previamente, produce una vasoconstricción renal importante, fundamentalmente a nivel de la arteriola aferente, y
provoca una disminución intensa del filtrado glomerular. Este descenso es especialmente importante
durante el primer mes de tratamiento y se estabiliza posteriormente12. Los inhibidores de la calcineurina producen un desequilibrio a nivel renal entre
los mecanismos vasodilatadores y vasoconstrictores, con predominio de los segundos. Además la
administración de ciclosporina parece interferir con
la producción de NO, y este hecho podría favorecer el aumento del tono vasoconstrictor.
Aunque la disfunción renal suele ser transitoria, en algunos pacientes persisten las alteracio-
nes de la función renal a largo plazo. En estos
pacientes, la disfunción renal se asocia con distintas alteraciones histológicas como son la hialinosis de la arteriola aferente, la glomeruloesclerosis focal y la fibrosis intersticial105.
Tratamiento
Para el tratamiento de la disfunción renal inducida por los inhibidores de la calcineurina se
han propuesto varias modificaciones en el tratamiento inmunosupresor, ya desde el periodo postoperatorio inmediato. El manejo de la disfunción postoperatoria postrasplante se describe en el
capítulo correspondiente.
A pesar de ser un fármaco igualmente nefrotóxico, la sustitución de CyA por tacrolimus también ha mejorado la función renal en algunos pacientes31. La reducción progresiva de la dosis de
ciclosporina hasta su completa supresión manteniendo el tratamiento inmunosupresor con azatioprina y esteroides, en pacientes con función del
injerto estable, y una vez transcurrido tiempo suficiente tras el trasplante se ha traducido en mejoría de la función renal en algunos pacientes106,
aunque no en todos los estudios107. Además esta
estrategia se ha asociado con un incremento de la
incidencia de rechazo agudo en algunas series107.
Para evitar la aparición de rechazo agudo en relación con la disminución del tratamiento inmunosupresor, otra posibilidad es la sustitución de la
azatioprina por otro inmunosupresor más potente, como por ejemplo el micofenolato mofetil
(MMF). La introducción de MMF junto con la
disminución progresiva (y en algunos casos incluso supresión completa) de las dosis de CyA o
tacrolimus ha mostrado una mejoría significativa
de la función renal, sin incrementar el riesgo de
rechazo agudo32, 108, 109. Además, la introducción
de MMF ha contribuido a mejorar el control tensional de los pacientes hipertensos tras el trasplante
hepático32.
Además de la modificación del tratamiento
inmunosupresor, también otros factores pueden
contribuir a enlentecer el deterioro de la función
renal. La restricción de la ingesta proteica a 0.6 g
proteina/kg/ día ha demostrado retrasar la progresión de insuficiencia renal en la población no
trasplantada cuando se instaura precozmente.
Además, puesto que la hipertensión arterial favorece la progresión de la insuficiencia renal en la
769
población no trasplantada, el control estricto de la
tensión arterial tras el trasplante hepático podría
contribuir a frenar el deterioro de la función renal.
En este sentido, la administración de antagonistas
de los canales del calcio, probablemente por su efecto relajante de la musculatura arterial (probablemente porque antagonizan la vasoconstricción inducida por la CyA), ha demostrado un ligero, pero
significativo, efecto nefroprotector en pacientes con
trasplante cardiaco, independientemente de su
efecto en el control de la tensión arterial29. Puesto
que los calcio-antagonistas son altamente eficaces
en el control de la tensión arterial tras el trasplante
hepático, su utilización podría estar ejerciendo un
papel protector renal adicional.
En los casos de insuficiencia renal avanzada,
con frecuencia es necesario el tratamiento con
hemodiálisis, e incluso puede ser necesario el trasplante renal.
COMPLICACIONES IÓNICAS
Hipomagnesemia
La hipomagnesemia es una de las complicaciones iónicas frecuentes que tiene lugar tras el trasplante hepático.
El magnesio es un ión de localización fundamentalmente intracelular, y tan sólo un 1% del
magnesio total se encuentra en el espacio extracelular. Al igual que con otros iones, el riñón juega
un papel fundamental en su homeostasis, y aunque los niveles séricos de magnesio tanto total
como iónico se encuentren reducidos, esta reducción no implica una disminución del contenido
corporal de magnesio.
Patogenia
La existencia de hipomagnesemia se ha descrito tanto con el tratamiento con ciclosporina
como con tacrolimus. El mecanismo fundamental parece residir en la disfunción tubular renal
inducida por los inhibidores de la calcineurina,
que provocan un aumento de las pérdidas renales de magnesio12.
Con frecuencia, la disminución de los niveles
de magnesio se acompaña también de un descenso de los niveles de otros iones como del calcio, el
fósforo y el potasio, por lo que las manifestaciones clínicas pueden ser diversas.
770
La clínica de la hipomagnesemia puede ser
muy variada, y oscila entre la ausencia de síntomas, hasta la aparición de arritmias ventriculares
graves, especialmente frecuentes durante la fase
anhepática de la cirugía de trasplante hepático.
Las manifestaciones crónicas son más insidiosas
y tardan semanas o meses en aparecer. Entre estas destacan la aparición de anorexia, náuseas,
vómitos, parestesias, calambres...Como efecto
adicional, el déficit de magnesio produce vasoconstricción y puede contribuir a incrementar la
presión arterial11.
Además del tratamiento inmunosupresor, el
uso concomitante de diuréticos y la diabetes mellitus son factores que contribuyen a agravar su
intensidad.
Tratamiento
El tratamiento se basa en la administración de
suplementos de magnesio. En los casos leves se
administrarán suplementos por vía oral en forma
de sulfato magnésico, y se recurrirá a la vía parenteral en los casos en los que sea necesaria la corrección rápida de la magnesemia, por ejemplo en los
casos de aparición de arritmias graves o tetania.
Hiperpotasemia
Las alteraciones del metabolismo del potasio
son un hallazgo frecuente tras el trasplante hepático, tanto a corto como a largo plazo. La homeostasis del potasio depende fundamentalmente del
estado de la función renal, y por este motivo, estas alteraciones se analizan de manera detallada
en el capítulo correspondiente a la función renal.
La hiperpotasemia durante la cirugía del trasplante y en el periodo postoperatorio inmediato
es frecuente y se debe a la existencia de disfunción renal y a las frecuentes transfusiones sanguíneas requeridas en esta primera fase.
La hiperpotasemia a medio y largo plazo se
relaciona fundamentalmente con la disminución
de la eliminación renal de potasio. Otros factores
que favorecen el paso del potasio del interior de
la célula al espacio extracelular, como son la acidosis metabólica o el déficit de insulina, también
pueden contribuir.
Además del descenso del filtrado glomerular
producido por los inhibidores de la calcineurina,
también otros fármacos como los AINES pueden
producir hiperpotasemia por un mecanismo similar. La disminución de la secreción de aldosterona producida por los IECAS también favorece
la retención de potasio, especialmente en los casos de hipovolemia o de disfunción renal preexistente. Los diuréticos distales como el triamterene
y amiloride, y los antagonistas de la aldosterona,
como la espironolactone también producen un
incremento de la retención de potasio. Finalmente, también el trimetroprim-sulfametoxazol se ha
asociado con la retención de potasio i:110 al inhibir su secreción distal en la nefrona, especialmente en los pacientes con disfunción renal.
Las manifestaciones clínicas de la hiperpotasemia son la debilidad muscular o la parálisis
muscular, aunque sus manifestaciones más graves son la aparición de alteraciones de la repolarización y las arritmias cardiacas.
El tratamiento de la hiperpotasemia es similar
al de la población no trasplantada. En los casos
leves inducidos por fármacos, la suspensión del
fármaco responsable durante unos días, será suficiente para la normalización de los niveles de potasio. En los casos de arritmias graves, el primer
paso será la administración de gluconato cálcico
para estabilizar la membrana de las células miocárdicas. El paso siguiente serán las medidas encaminadas a la eliminación del potasio corporal
como son la administración de diuréticos de asa
como furosemida o de resinas de intercambio iónico por vía oral o en forma de enema, y las medidas encaminadas a facilitar el paso del potasio del
líquido extracelular al interior de la célula como
son la administración de una perfusión de glucosa con insulina o de bicarbonato en el caso de existencia de acidosis importante. En los casos graves, puede ser necesaria la hemodiálisis para la
eliminación de potasio.
La aparición de hipopotasemia tras el trasplante se relaciona fundamentalmente con la administración de diuréticos. En estos casos se administrarán suplementos de potasio por vía oral, o
se puede intentar la combinación con diuréticos
ahorradores de potasio.
HIPERURICEMIA Y GOTA
Además de las complicaciones metabólicas
descritas previamente, también los inhibidores de
la calcineurina se han asociado con un incremen-
to de los niveles circulantes de ácido úrico. La
aparición de hiperuricemia se ha descrito tanto
en las población trasplantada como en pacientes
en tratamiento con inmunosupresores por enfermedades distintas al trasplante 111,112 . Así, por
ejemplo, el 35% de los pacientes con uveítis autoinmune tratados con CyA desarrollaron hiperuricemia113. La incidencia de hiperuricemia tras el
trasplante renal se sitúa en torno al 50-80%114.
El efecto hiperuricemiante del tratamiento inmunosupresor ha sido descrito principalmente en
los pacientes sometidos a trasplante cardiaco, pulmonar y renal, y por tanto, los datos referentes a los
receptores de trasplante hepático son escasos. En
una serie de trasplante hepático pediátrico, el 1744% de los niños trasplantados desarrollaron hiperuricemia durante el periodo de seguimiento115.
El mecanismo fundamental de la hiperuricemia en relación con el tratamiento con CyA parece ser la disminución de la eliminación renal de
ácido úrico. La vasoconstricción renal y el consiguiente descenso del filtrado glomerular y la disfunción del túbulo proximal producidos por los
inhibidores de la calcineurina son los principales
mecanismos implicados114, 116, 117. Otros factores
asociados a la hiperuricemia en la población no
transplantada como son los factores genéticos, la
obesidad, la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia, el consumo de alcohol y el tratamiento
diurético concomitante, pueden contribuir.
Clínica
Con respecto a la clínica, en muchos pacientes la elevación de ácido úrico se presenta únicamente como hiperuricemia asintomática. Al igual
que la población no trasplantada, pude también
manifestarse en forma de artritis gotosa y como
gota tofácea.
En un 5-24% de la población sometida a trasplante renal, la hiperuricemia se manifiesta en
forma de gota114. Aunque no existen datos referentes al trasplante hepático, en algunos pacientes sometidos a trasplante cardiaco, el curso clínico de la hiperuricemia es más grave, apareciendo
con frecuencia artritis gotosa y gota tofácea118.
Tratamiento
Los objetivos fundamentales del tratamiento
de la hiperuricemia son la resolución de la crisis
771
gotosa aguda, la profilaxis de las recidivas de la
artritis, la normalización de los niveles de ácido
úrico y el tratamiento de las complicaciones asociadas al depósito tisular de uratos.
No obstante, aunque el objetivo es similar al
del población no trasplantada, el tratamiento de
la hiperuricemia tras el trasplante de hígado presenta algunas diferencias con respecto a ésta.
Los pacientes con hiperuricemia asintomática
no precisan tratamiento farmacológico. En estos
casos se recomienda indicar una dieta pobre en
purinas y en grasas animales. Además, es importante controlar otros posibles factores potenciales
asociados como son evitar el sobrepeso, el control
de la tensión arterial y los niveles de lípidos en
sangre, y evitar el consumo de alcohol. Es recomendable asimismo la práctica de ejercicio físico
moderado de manera constante y regular.
En las crisis de artritis gotosa, el tratamiento
convencional se basa en la utilización de colchicina, anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) o
corticosteroides. Sin embargo, en la población
trasplantada, el tratamiento con AINES no se recomienda, fundamentalmente por sus efectos deletéreos a nivel renal al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Los anti-inflamatorios inhibidores de
la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) como el robecoxib o el celcoxib probablemente podrían tener
menor efecto a nivel renal, y constituir un tratamiento eficaz para estos pacientes. No obstante,
en el momento actual no existen datos definitivos
que avalen su seguridad.
Para la crisis aguda puede administrase tratamiento con colchicina por vía oral a las mismas
dosis utilizadas para los pacientes no trasplantados. En algunos pacientes, el tratamiento de la
crisis gotosa aguda puede realizarse incrementando la dosis de esteroides durante unos días, y realizando una pauta de descenso rápido de los
mismos.
Una vez superada la crisis aguda, el tratamiento ha de ir dirigido a la profilaxis de nuevas recidivas y a evitar las complicaciones a largo plazo.
Al igual que en la población no trasplantada,
se deben evitar los cambios bruscos en la concentración de los niveles de ácido úrico en sangre
durante las crisis agudas con el fin de evitar la
precipitación de cristales de ácido úrico. La profilaxis de las recidivas puede realizarse mediante la
administración de colchicina 0,5-1 mg diarios,
772
durante 6-12 meses. En algunos pacientes, la administración de colchicina se ha asociado con la
aparición de un cuadro de miopatía y neuropatía
axonal, especialmente en los pacientes con deterioro de la función renal119, 120.
El tratamiento crónico con alopurinol, una vez
superada la crisis aguda (transcurridas 2-4 semanas tras la misma), puede utilizarse para disminuir los niveles de ácido úrico. Además, el tratamiento crónico con alopurinol puede ayudar a
disolver los tofos gotosos. Puesto que el mecanismo de acción del alopurinol es la inhibición de la
xantina oxidasa, enzima que también degrada la
azatioprina, el tratamiento combinado incrementa los niveles de azatioprina, produciendo granulocitopenia grave, con riesgo de infecciones graves121. Si se utilizan ambos fármacos, la dosis de
azatioprina se debe reducir a un 50-75% de la dosis recomendada114, 122, 123.
Otro fármaco con propiedades uricosúricas es
el antagonista de los receptores de angiotensinaII, losartán124-127. Su administración como antihipertensivo en pacientes con hipertensión arterial
e hiperuricemia disminuye los niveles de ácido
úrico en sangre y aumenta su excreción en orina.
Por este motivo, el losartán podía ser un fármaco
útil en los trasplantados hipertensos y con hiperuricemia.
Además del tratamiento farmacológico, se
debe insisitir en el abandono de los factores precipitantes de la crisis gotosa, como son la ingesta
excesiva de alimentos ricos en purinas (mariscos,
vísceras, carnes rojas, espinacas, espárragos...) y
el consumo de alcohol.
LA NUTRICIÓN EN EL PACIENTE TRASPLANTADO
La nutrición constituye un aspecto fundamental en el manejo del paciente trasplantado tanto a
corto como a largo plazo. Sin embargo, a pesar de
su importancia, probablemente es uno de los aspectos menos tenido en cuenta.
El estado nutricional es un factor pronóstico
independiente en la supervivencia tras el trasplante hepático. De este modo, los paceintes desnutridos antes del trasplante presentan más complicaciones en el periodo postoperatorio y peor
evolución cuando se comparan con los pacientes con mejor estado nutricional antes del trasplante:128.
La evolución nutricional del paciente trasplantado pasa por 2 etapas bien diferenciadas, ya que
se pasa del estadio inicial en el que el pacientes se
encuentra desnutrido como consecuencia de las
alteraciones metabólicas de la cirrosis hepática, a
una segunda fase en la que predomina el sobrepeso o la obesidad, a las que se asocian distintas
complicaciones metabólicas, como se ha descrito
previamente.
Requerimientos en el Periodo Post-Trasplante
Esta primera fase está marcada por la desnutrición del paciente cirrótico. La cirrosis hepática
se caracteriza por un estado hipercatabólico, y la
mayor parte de los pacientes cirróticos presenta
depleción nutricional, incluso en los casos de buena función hepatocelular.
Por este motivo, en los 2-3 primeros meses tras
el trasplante hepático, el objetivo fundamental será
la repleción de los depósitos nutricionales
Las necesidades nutricionales en esta primera
fase vendrán determinadas por la función del injerto. Si existe disfunción del injerto, las necesidades se mantendrán elevadas de manera similar
al periodo postrasplante, mientras que si el injerto funciona correctamente, las necesidades se
normalizan de manera precoz.
La ingesta se ha de reanudar lo antes posible
tras la cirugía, y se prefiere utilizar la vía oral en los
casos en los que sea posible. Si esto no es posible,
se prefiere la nutrición enteral a la parenteral129 ya
que ésta se asocia a mayor número de complicaciones, tiene un coste más elevado, y no ha demostrado un incremento de la supervivencia.
Energía
En esta primera fase se mantienen unos requerimientos energéticos similares a los del periodo postrasplante. Al igual que ocurría en los pacientes con cirrosis hepática, existe una gran
variabilidad individual, de tal modo que pueden
ser normo-, hipo- o hipermetabólicos. Por este
motivo, si es posible, se recomienda medir los requerimientos energéticos mediante calorimetría
indirecta. En los casos en los que no sea posible,
el cálculo se puede hacer mediante la ecuación de
Harris-Benedict, y se añadirá un 20% adicional al
valor calculado130.
Es importante considerar que en los pacientes
hipermetabólicos antes del trasplante, el hipermetabolismo persiste aproximadamente durante el
primer año tras la cirugía131.
Proteínas
La cirrosis hepática se caracteriza por un incremento importante del catabolismo proteico. A
este estado hipercatabólico en el momento del trasplante se añaden la administración de dosis elevadas de esteroides durante la cirugía y en los
primeros días postrasplante, y la liberación de
hormonas contrainsulares durante el trasplante.
El resultado final es un balance nitrogenado negativo.
El aporte proteico para garantizar un balance
nitrogenado equilibrado en esta primera fase debe
ser de 1,3-2 g de proteína /kg/día132, cantidad similar a la de los pacientes sometidos a cirugía
mayor y algunos pacientes con cirrosis hepática y
desnutrición.
Hidratos de Carbono
Los carbohidratos junto con los lípidos constituyen la principal fuente de energía tras el trasplante. En esta primera fase se recomienda que
los hidratos de carbono aporten el 70% de las calorías no proteicas133.
Como es frecuente que aparezca hiperglucemia en esta primera fase tras el trasplante, con
frecuencia es necesario modificar el aporte de carbohidratos, reduciéndolos hasta el 30-50% del
aporte calórico no proteico, e incrementando en
este caso la proporción de lípidos. La reducción
del aporte de azúcares simples y su sustitución
por azúcares no refinados, junto con la ingesta de
una cantidad suficiente de fibra pueden ayudar a
controlar la glucemia. En los casos en los que sea
necesario, además se administrará insulina.
Otras Consideraciones
La osteopenia es otra de las complicaciones frecuentes de los pacientes con cirrosis hepática, especialmente agudizada en los primeros meses tras
el trasplante, en parte por la administración de dosis
elevadas de esteroides. Tras el trasplante, se recomienda la ingesta diaria de al menos 800-1200 mg
773
de calcio elemento diarios. En los casos en los que
el aporte de calcio de la dieta sea insuficiente, se
administrarán suplementos orales de calcio.
grado de actividad física del paciente y el objetivo
a conseguir, el mantenimiento o la pérdida progresiva de peso.
Las recomendaciones nutricionales a corto y
largo plazo para los pacientes receptores de trasplante hepático se detallan en la tabla 62.1.
Asimismo, disminuyen las necesidades proteicas con respecto a la primera fase. El aporte de 1 g
de proteína por kg de peso y día es suficiente para
garantizar un balance nitrogenado equilibrado133.
Evolución a Largo Plazo de los Pacientes Tras el
Trasplante Hepático
Como se ha descrito previamente, una vez
superados los primeros meses tras el trasplante
en los que se produce una recuperación paulatina del déficit nutricional, con frecuencia se pasa
al extremo contrario, ya que con frecuencia los
pacientes desarrollan sobrepeso u obesidad.
El objetivo de la intervención nutricional a largo plazo es el mantnimiento de un estado nutricional equilibrado, evitando la aparición de sobrepeso,
así como el control de las distintas complicaciones
metabólica que aparecen a largo plazo.
Requerimientos Nutricionales
Las necesidades calóricas totales disminuyen
a largo plazo cuando se comparan con el periodo
postrasplante inmediato, y con frecuencia es necesario reducir el aporte energético para controlar el
peso. El cálculo de las necesidades energéticas debe
hacerse de manera individual, considerando el
774
El 50-70% del aporte calórico se debe administrar en forma de hidratos de carbono y el 30% en
forma de lípidos, con un 8%, como máximo, en
forma de grasa saturada.
Si el paciente presenta durante el periodo de
seguimiento alguna complicación metabólica
como hiperlipidemia o diabetes mellitus, se realizarán las modificaciones dietéticas recomendadas
en las secciones correspondientes.
En la tabla 62.1 se indican las recomendaciones dietéticas a largo plazo para los pacientes con
trasplante hepático.
La osteoporosis es otra complicación frecuente tras el trasplante hepático. En estos pacientes,
además de la malabsorción de calcio y vitaminas
liposolubles antes del trasplante, se añade el efecto del tratamiento esteroideo. Se debe garantizar
un aporte diario de 1000-1500 mg de calcio elemento al día. Si el aporte dietético no es suficiente, se administrarán suplementos del calcio por
vía oral, y se valorará la administración de vitamina D. Las mujeres potmenopáusicas pueden beneficiarse del tratamiento con estrógenos.
BIBLIOGRAFÍA
1. Muñoz S. Hyperlipidemia and other coronary risk factors after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl Surg 1995;5
(Suppl 1): 29-38.
2. Kasiske BL, Guijarro C, Massy ZA, Wiederkehr MR, Ma JZ.
Cardiovascular disease after renal transplantation. J Am Soc
Nephrol 1996; 7:158-65.
3. Romero M, Parera A, Salcedo M, Abeytua M, Bañares R, de
Diego A, et al. Cardiovascular risk factors and late cardiovascular disease in liver transplantation. Transplant Proc
1999;31:2364-5.
4. Sheiner PA, Magliocca JF, Bodian CA, Kim-Schluger L, Altaca
G, Guarrera JV, et al. Long-term medical complications in
patients surviving > or = 5 years after liver transplant. Transplantation 2000; 69:781-9.
5. Textor SC, Canzanello VJ, Taler SJ, Schwartz L, Augustine J.
Hypertension after liver transplantation. Liver Transpl Surg
1995; 1:20-8.
6. Canzanello VJ, Textor SC, Taler SJ, Schwartz LL, Porayko MK,
Wiesner RH, et al. Late hypertension after liver transplantation: a comparison of cyclosporine and tacrolimus (FK 506).
Liver Transpl Surg 1998; 4:328-34.
7. Groszmann R, Jensen J. Pathophysiology of Portal Hypertension. En: Kaplowitz N, editor. Liver and Biliary Diseases. Baltimore, Maryland: William and Wilkins; 1996. p. 551-562.
8. Taler SJ, Textor SC, Canzanello VJ, Wilson DJ, Wiesner RH,
Krom RA. Loss of nocturnal blood pressure fall after liver
transplantation during immunosuppressive therapy. Am J
Hypertens 1995;8:598-605.
9. Textor SC, Wiesner R, Wilson DJ, Porayko M, Romero JC,
Burnett JCJ, et al. Systemic and renal hemodynamic differences between FK506 and cyclosporine in liver transplant recipients. Transplantation 1993;55:1332-9.
10. Taler SJ, Textor SC, Canzanello VJ, Schwartz L, Porayko M,
Wiesner RH, et al. Role of steroid dose in hypertension early
after liver transplantation with tacrolimus (FK506) and cyclosporine. Transplantation 1996;62:1588-92.
11. Monsour H, Wood R, Dyer D, Galati J, Ozaki C, Clark J. Renal
insufficiency and hypertension as long-term complications
in liver transplantation. Semin Liver Dis 1995;15:123-132.
12. Porayko MK, Gonwa TA, Klintmalm GB, Wiesner RH. Comparing nephrotoxicity of FK 506 and cyclosporine regimens
after liver transplantation: preliminary results from US Multicenter trial. U.S. Multicenter Liver Study Group. Transplant
Proc 1995;27:1114-6.
13. Albillos A, Cacho G, Barrios C, Alvarez-Mon M, Rossi I, Gómez-Arnau J, et al. Selective impairment of endotheliummediated vasodilation in liver transplant recipients with
cyclosporin A-induced hypertension. Hepatology 1998;27:3328.
14. Taler SJ, Textor SC, Canzanello VJ, Schwartz L. Cyclosporininduced hypertension: incidence, pathogenesis and management. Drug Saf 1999;20:437-49.
15. Hansen JM, Johansen NJ, Mollerup HM, Fogh-Andersen N,
Strandgaard S. Effects of nitric oxide blockade and cyclosporin A on cardiovascular and renal function in normal man. J
Hypertens 1999;17:1707-13.
16. Bobadilla NA, Gamba G, Tapia E, Garcia-Torres R, Bolio A,
Lopez-Zetina P, et al. Role of NO in cyclosporin nephrotoxicity: effects of chronic NO inhibition and NO synthases gene
expression. Am J Physiol 1998;274:F791-8.
17. Lopez-Ongil S, Saura M, Rodriguez-Puyol D, Rodriguez-Puyol
M, Lamas S. Regulation of endothelial NO synthase expression by cyclosporin A in bovine aortic endothelial cells. Am J
Physiol 1996;271:H1072-8.
18. Stroes ES, Luscher TF, de Groot FG, Koomans HA, Rabelink
TJ. Cyclosporin A increases nitric oxide activity in vivo. Hypertension 1997;29:570-5.
19. Randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection. European FK506
Multicentre Liver Study Group. Lancet 1994;344:423-8.
20. A comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation. The U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994;331:1110-5.
21. Busuttil RW, Holt CD. Tacrolimus is superior to cyclosporine
in liver transplantation. Transplant Proc 1998;30:2174-8.
22. Stegall MD, Everson G, Schroter G, Bilir B, Karrer F, Kam I.
Metabolic complications after liver transplantation. Diabetes,
hypercholesterolemia, hypertension, and obesity. Transplantation 1995;60:1057-60.
23. Tchervenkov JI, Tector AJ, Cantarovich M, Tahta SA, Asfar A,
Naimi J, et al. Maintenance immunosuppression using cyclosporine monotherapy in adult orthotopic liver transplant recipients. Transplant Proc 1996;28:2247-9.
24. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.
25. Deedwania PC. Hypertension and diabetes: new therapeutic
options. Arch Intern Med 2000;160:1585-94.
26. Standards of Medical Care for Patients with Diabetes Mellitus.
Diabetes Care 2000;23:S32-S42.
27. Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40.
UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:720-6.
28. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38.
UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.
29. Rahn KH, Barenbrock M, Fritschka E, Heinecke A, Lippert J,
Schroeder K, et al. Effect of nitrendipine on renal function in
renal-transplant patients treated with cyclosporin: a randomised trial. Lancet 1999;354:1415-20.
30. Seifeldin R, Marcos-Alvarez A, Lewis WD, Gordon FD, Jenkins
RL. Effect of nifedipine on renal function in liver transplant
recipients receiving tacrolimus. Clin Ther 1996;18:491-6.
31. Pratschke J, Neuhaus R, Tullius SG, Haller GW, Jonas S, Steinmueller T, et al. Treatment of cyclosporine-related adverse effects
by conversion to tacrolimus after liver transplantation. Transplantation 1997;64:938-40.
32. Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Girala M, Gómez-Manero N,
Pardo F, et al. Conversion of liver transplant recipients on
cyclosporine with renal impairment to mycophenolate mofetil. Liver Transpl Surg 1999;5:414-20.
33. Petrides A. Liver disease and diabetes mellitus. Diabetes Rev
1994;2:2-18.
34. Navasa M, Bustamante J, Marroni C, González E, Andreu H,
Esmatjes E, et al. Diabetes mellitus after liver transplantation:
prevalence and predictive factors. J Hepatol 1996;25:64-71.
35. Nolte W, Hartmann H, Ramadori G. Glucose metabolism and
liver cirrhosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995;103:63-74.
36. Müller MJ, Lautz HU, Plogmann B, Bürger M, Körber J, Schmidt FW. Energy expenditure and substrate oxidation in patients with cirrhosis: the impact of cause, clinical staging and
nutritional state. Hepatology 1992;15:782-94.
37. Sherlock S. Nutritional and metabolic disease. In: Sherlock S,
Dooely J, (eds). En: Diseases of the liver and the biliary system. 9th ed. London: Blackwell; 1994. p. 408-433.
38. Kruszynska YT, Home PD, McIntyre N. Relationship between
insulin sensitivity, insulin secretion and glucose tolerance in
cirrhosis. Hepatology 1991;14:103-11.
39. Bosch J, Gomis R, Kravetz D, Casamitjana R, Terés J, Rivera F,
et al. Role of spontaneous portal-systemic shunting in hyperinsulinism of cirrhosis. Am J Physiol 1984;247:G206-12.
40. Petrides AS, Stanley T, Matthews DE, Vogt C, Bush AJ, Lambeth H. Insulin resistance in cirrhosis: prolonged reduction of
hyperinsulinemia normalizes insulin sensitivity. Hepatology
1998;28:141-9.
775
41. Merli M, Leonetti F, Riggio O, Valeriano V, Ribaudo MC, Sprati
F, et al. Glucose intolerance and insulin resistance in cirrhosis
are normalized after liver transplantation. Hepatology 1999;
30: 649-54.
42. Shetty A, Wilson S, Kuo P, Laurin JL, Howell CD, Johnson L,
et al. Liver transplantation improves cirrhosis-associated impaired oral glucose tolerance. Transplantation 2000;69:2451-4.
43. Jindal RM. Posttransplant diabetes mellitus-a review. Transplantation 1994; 58: 1289-98.
44. Steinmüller TM, Gräf KJ, Schleicher J, Leder K, Bechstein
WO, Mueller AR, et al. The effect of FK506 versus cyclosporine
on glucose and lipid metabolism-a randomized trial. Transplantation 1994; 58: 669-74.
45. Jindal RM, Popescu I, Schwartz ME, Emre S, Boccagni P, Miller CM. Diabetogenicity of FK506 versus cyclosporine in liver
transplant recipients. Transplantation 1994;58:370-2.
46. Belli LS, de Carlis L, Rondinara G, Alberti AB, Bellati G, De
Gasperi A, et al. Early cyclosporine monotherapy in liver transplantation: a 5-year follow-up of a prospective, randomized
trial. Hepatology 1998;27:1524-9.
47. Stegall MD, Wachs ME, Everson G, Steinberg T, Bilir B, Shrestha R, et al. Prednisone withdrawal 14 days after liver transplantation with mycophenolate: a prospective trial of
cyclosporine and tacrolimus. Transplantation 1997;64:1755-60.
48. De Carlis L, Belli LS, Rondinara GF, Alberti A, Sansalone CV,
Colella G, et al. Early steroid withdrawal in liver transplant
patients: final report of a prospective randomized trial. Transplant Proc 1997;29:539-42.
49. Stegall MD, Everson GT, Schroter G, Karrer F, Bilir B, Sternberg T, et al. Prednisone withdrawal late after adult liver transplantation reduces diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia without causing graft loss. Hepatology 1997; 25:173-7.
50. Gómez R, Moreno E, Colina F, Loinaz C, Gonzalez-Pinto I,
Lumbreras C, et al. Steroid withdrawal is safe and beneficial in
stable cyclosporine-treated liver transplant patients. J Hepatol
1998;28:150-6.
51. Perseghin G, Mazzaferro V, Sereni LP, Regalia E, Benedini S,
Bazzigaluppi E, et al. Contribution of reduced insulin sensitivity and secretion to the pathogenesis of hepatogenous diabetes: effect of liver transplantation. Hepatology 2000; 31:
694-703.
52. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and
Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329:
977-86.
53. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998;41:416-23.
54. Implications of the Diabetes Control and Complications Trial.
Diabetes Care 2000;23:S24-S25.
55. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Lancet 1998;352:854-65.
56. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata
Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:920-4.
57. Hanefeld M, Fischer S, Julius U, Schulze J, Schwanebeck U,
Schmechel H, et al. Risk factors for myocardial infarction and
death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention
Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996;39:1577-83.
58. Diabetic Nephropathy. Diabetes Care 2000;23:S69-S72.
59. Nutrition Recommendations and Principles for People with
Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2000;23:S43-S46.
776
60. Chandalia M, Garg A, Lutjohann D, von Bergmann K, Grundy SM, Brinkley LJ. Beneficial effects of high dietary fiber
intake in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med
2000;342:1392-8.
61. Diabetes Mellitus and Exercise. Diabetes Care 2000;23:S50-S54.
62. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes
mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303.
63. Murphy EJ, Davern TJ, Shakil AO, Shick L, Masharani U,
Chow H, et al. Troglitazone-induced fulminant hepatic failure. Acute Liver Failure Study Group. Dig Dis Sci 2000;45:54953.
64. Kohlroser J, Mathai J, Reichheld J, Banner BF, Bonkovsky HL.
Hepatotoxicity due to troglitazone: report of two cases and
review of adverse events reported to the United States Food
and Drug Administration. Am J Gastroenterol 2000;95:272-6.
65. Charco R, Cantarell C, Vargas V, Capdevila L, Lázaro JL, Hidalgo E, et al. Serum cholesterol changes in long-term survivors of liver transplantation: a comparison between
cyclosporine and tacrolimus therapy. Liver Transpl Surg
1999;5:204-8.
66. Gisbert C, Prieto M, Berenguer M, Bretó M, Carrasco D, de
Juan M, et al. Hyperlipidemia in liver transplant recipients:
prevalence and risk factors. Liver Transpl Surg 1997;3:416-22.
67. Mathe D, Adam R, Malmendier C, Gigou M, Lontie JF, Dubois
D, et al. Prevalence of dyslipidemia in liver transplant recipients. Transplantation 1992;54:167-70.
68. De Carlis L, Belli LS, Colella G, Rondinara GF, Slim AO, Alberti A, et al. Serum lipid changes in liver transplantation: effect
of steroids withdrawn in a prospective randomized trial under cyclosporine A therapy. Transplant Proc 1999;31:391-3.
69. Punch JD, Shieck VL, Campbell DA, Bromberg JS, Turcotte
JG, Merion RM. Corticosteroid withdrawal after liver transplantation. Surgery 1995;118:783-8.
70. McDiarmid SV, Farmer DA, Goldstein LI, Martin P, Vargas J,
Tipton JR, et al. A randomized prospective trial of steroid
withdrawal after liver transplantation. Transplantation
1995;60:1443-50.
71. Munoz SJ, Deems RO, Moritz MJ, Martin P, Jarrell BE, Maddrey WC. Hyperlipidemia and obesity after orthotopic liver
transplantation. Transplant Proc 1991;23:1480-3.
72. Muñoz S. Progress in posttransplant hyperlipidemia. Liver
Transpl Surg 1995;3:439-442.
73. Jindal RM, Popescu I, Emre S, Schwartz ME, Boccagni P, Meneses P, et al. Serum lipid changes in liver transplant recipients in a prospective trial of cyclosporine versus FK506.
Transplantation 1994;57:1395-8.
74. Imagawa DK, Dawson Sr, Holt CD, Kirk PS, Kaldas FM, Shackleton CR, et al. Hyperlipidemia after liver transplantation:
natural history and treatment with the hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor pravastatin. Transplantation 1996;62:934-42.
75. Canzanello VJ, Schwartz L, Taler SJ, Textor SC, Wiesner RH,
Porayko MK, et al. Evolution of cardiovascular risk after liver
transplantation: a comparison of cyclosporine A and tacrolimus (FK506). Liver Transpl Surg 1997;3:1-9.
76. Abouljoud MS, Levy MF, Klintmalm GB. Hyperlipidemia after liver transplantation: long-term results of the FK506/cyclosporine a US Multicenter trial. US Multicenter Study Group.
Transplant Proc 1995;27:1121-3.
77. National Cholesterol Education Program. Second Report of
the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II).
Circulation 1994;89:1333-445.
78. Management of Dyslipidemia in Adults with Diabetes. Diabetes Care 2000;23:S57-S60.
79. Summary of the second report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Eva-
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
luation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269:3015-23.
Smith PF, Eydelloth RS, Grossman SJ, Stubbs RJ, Schwartz
MS, Germershausen JI, et al. Myopathy associated with HMGCoA reductase inhibitors (HMGRIs) and cyclosporin A: evaluation in a rat model. Eur Heart J 1992;13 Suppl B:2-6.
Goldberg R, Roth D. Evaluation of fluvastatin in the treatment of hypercholesterolemia in renal transplant recipients
taking cyclosporine. Transplantation 1996;62:1559-64.
Arnadottir M, Eriksson LO, Germershausen JI, Thysell H. Lowdose simvastatin is a well-tolerated and efficacious cholesterol-lowering agent in ciclosporin-treated kidney transplant
recipients: double-blind, randomized, placebo-controlled study in 40 patients. Nephron 1994;68:57-62.
Vanhaecke J, Van Cleemput J, Van Lierde J, Daenen W, De
Geest H. Safety and efficacy of low dose simvastatin in cardiac
transplant recipients treated with cyclosporine. Transplantation 1994;58:42-5.
Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than
just lower cholesterol. Lancet 1996;348:1079-82.
Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, Johnson JA, Yeatman
L, Wang XM, et al. Effect of pravastatin on outcomes after
cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333:621-7.
Maggard MA, Ke B, Wang T, Kaldas F, Seu P, Busuttil RW, et al.
Effects of pravastatin on chronic rejection of rat cardiac allografts. Transplantation 1998;65:149-55.
Katznelson S, Wilkinson AH, Kobashigawa JA, Wang XM,
Chia D, Ozawa M, et al. The effect of pravastatin on acute
rejection after kidney transplantation-a pilot study. Transplantation 1996;61:1469-74.
Kakkis JL, Ke B, Dawson S, Maggard M, Si M, Kaldas F, et al.
Pravastatin increases survival and inhibits natural killer cell
enhancement factor in liver transplanted rats. J Surg Res
1997;69:393-8.
Tuncer M, Suleymanlar G, Ersoy FF, Yakupoglu G. Comparison of the effects of simvastatin and pravastatin on acute
rejection episodes in renal transplant patients. Transplant Proc
2000;32:622-5.
Thorp M, DeMattos A, Bennett W, Barry J, Norman D. The
effect of conversion from cyclosporine to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol. Transplantation
2000;69:1218-20.
Bermingham RP, Whitsitt TB, Smart ML, Nowak DP, Scalley
RD. Rhabdomyolysis in a patient receiving the combination
of cerivastatin and gemfibrozil. Am J Health Syst Pharm
2000;57:461-4.
Pogson GW, Kindred LH, Carper BG. Rhabdomyolysis and
renal failure associated with cerivastatin-gemfibrozil combination therapy. Am J Cardiol 1999;83:1146.
Everhart JE, Lombardero M, Lake JR, Wiesner RH, Zetterman
RK, Hoofnagle JH. Weight change and obesity after liver transplantation: incidence and risk factors. Liver Transpl Surg
1998;4:285-96.
National Institutes of Health NH, Lung and Blood Institute.
Clinical Guidelines on the identification, Evaluation, and treatment of Overweight and Obesity in Adults: The Evidence
Report: US Department of Health and Human Services, Public Health Science, NIH, NHLBI.; 1998.
Wise SD. Clinical studies with fluoxetine in obesity. Am J Clin
Nutr 1992;55:181S-184S.
Goldstein DJ, Rampey AHJ, Enas GG, Potvin JH, Fludzinski LA,
Levine LR. Fluoxetine: a randomized clinical trial in the treatment of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1994;18:129-35.
Brown M, Gunning T, Roberts C, Swygert T, Klintmalm G,
Ramsay MA, et al. Biochemical markers of renal perfusion are
preserved during liver transplantation with venovenous
bypass. Transplant Proc 1991;23:1980-1.
98. Grande L, Rimola A, Cugat E, Alvarez L, Garcia-Valdecasas JC,
Taura P, et al. Effect of venovenous bypass on perioperative
renal function in liver transplantation: results of a randomized, controlled trial. Hepatology 1996;23:1418-28.
99. Steib A, Saada A, Clever B, Lehmann C, Freys G, Levy S, et al.
Orthotopic liver transplantation with preservation of portocaval flow compared with venovenous bypass. Liver Transpl
Surg 1997;3:518-25.
100. Margarit C, Lazaro JL, Hidalgo E, Balsells J, Murio E, Charco
R, et al. Cross-clamping of the three hepatic veins in the piggyback technique is a safe and well tolerated procedure. Transplant Int 1998;11 Suppl 1:S248-50.
101. Gonzalez FX, Garcia-Valdecasas JC, Grande L, Pacheco JL, Cugat
E, Fuster J, et al. Vena cava vascular reconstruction during
orthotopic liver transplantation: a comparative study. Liver
Transpl Surg 1998;4:133-40.
102. Fisher RA, Ham JM, Marcos A, Shiffman ML, Luketic VA,
Kimball PM, et al. A prospective randomized trial of mycophenolate mofetil with neoral or tacrolimus after orthotopic
liver transplantation. Transplantation 1998;66:1616-21.
103. Jain A, Reyes J, Kashyap R, Rohal S, Abu-Elmagd K, Starzl T,
et al. What have we learned about primary liver transplantation under tacrolimus immunosuppression? Long-term followup of the first 1000 patients. Ann Surg 1999;230:441-9.
104. McDiarmid SV, Colonna JOd, Shaked A, Ament ME, Busuttil
RW. A comparison of renal function in cyclosporine- and FK506-treated patients after primary orthotopic liver transplantation. Transplantation 1993;56:847-53.
105. Falkenhain ME, Cosio FG, Sedmak DD. Progressive histologic
injury in kidneys from heart and liver transplant recipients
receiving cyclosporine. Transplantation 1996;62:364-70.
106. Chan CY, DasGupta K, Baker AL. Cyclosporin A: drug discontinuation for the management of long-term toxicity after
liver transplantation. Hepatology 1996;24:1085-9.
107. Sandborn WJ, Hay JE, Porayko MK, Gores GJ, Steers JL, Krom
RA, et al. Cyclosporine withdrawal for nephrotoxicity in liver
transplant recipients does not result in sustained improvement in kidney function and causes cellular and ductopenic
rejection. Hepatology 1994;19:925-32.
108. Barkmann A, Nashan B, Schmidt HH, Boker KH, Emmanouilidis N, Rosenau J, et al. Improvement of acute and chronic
renal dysfunction in liver transplant patients after substitution of calcineurin inhibitors by mycophenolate mofetil.
Transplantation 2000;69:1886-90.
109. Papatheodoridis GV, O?Beirne J, Mistry P, Davidson B, Rolles
K, Burroughs AK. Mycophenolate mofetil monotherapy in
stable liver transplant patients with cyclosporine-induced renal impairment: a preliminary report. Transplantation
1999;68:155-7.
110. Perazella MA, Mahnensmith RL. Trimethoprim-sulfamethoxazole: hyperkalemia is an important complication regardless
of dose. Clin Nephrol 1996;46:187-92.
111. Deray G, Benhmida M, Le Hoang P, Maksud P, Aupetit B,
Baumelou A, et al. Renal function and blood pressure in patients
receiving long-term, low-dose cyclosporine therapy for idiopathic autoimmune uveitis. Ann Intern Med 1992;117:578-83.
112. Gupta AK, Rocher LL, Schmaltz SP, Goldfarb MT, Brown MD,
Ellis CN, et al. Short-term changes in renal function, blood
pressure, and electrolyte levels in patients receiving cyclosporine for dermatologic disorders. Arch Intern Med 1991;151:35662.
113. Pavie A, Dorent R, Reagan M, Akthar R, Leger P, Vaissier E, et
al. La Pitie heart transplantation: 30-year single center clinical
experience. Clin Transpl 1998:311-4.
114. Ben Hmida M, Hachicha J, Bahloul Z, Kaddour N, Kharrat M,
Jarraya F, et al. Cyclosporine-induced hyperuricemia and gout
in renal transplants. Transplant Proc 1995;27:2722-4.
777
115. Laine J, Krogerus L, Fyhrquist F, Jalanko H, Ronnholm K,
Holmberg C. Renal function and histopathologic changes in
children after liver transplantation. J Pediatr 1994;125:863-9.
116. Marcen R, Gallego N, Orofino L, Gamez C, Estepa MR, Sabater
J, et al. Impairment of tubular secretion of urate in renal transplant patients on cyclosporine. Nephron 1995;70:307-13.
117. Bantle JP, Nath KA, Sutherland DE, Najarian JS, Ferris TF.
Effects of cyclosporine on the renin-angiotensin-aldosterone
system and potassium excretion in renal transplant recipients.
Arch Intern Med 1985;145:505-8.
118. Delaney V, Sumrani N, Daskalakis P, Hong JH, Sommer BG.
Hyperuricemia and gout in renal allograft recipients. Transplant Proc 1992;24:1773-4.
119. Ducloux D, Schuller V, Bresson-Vautrin C, Chalopin JM. Colchicine myopathy in renal transplant recipients on cyclosporin. nephrology, dialysis, Transplantation 1997;12:2389-92.
120. Yussim A, Bar-Nathan N, Lustig S, Shaharabani E, Geier E,
Shmuely D, et al. Gastrointestinal, hepatorenal, and neuromuscular toxicity caused by cyclosporine-colchicine interaction in renal transplantation. Transplant Proc 1994;26:2825-6.
121. Kennedy DT, Hayney MS, Lake KD. Azathioprine and allopurinol: the price of an avoidable drug interaction. Ann Pharmacother 1996;30:951-4.
122. Cummins D, Sekar M, Halil O, Banner N. Myelosuppression
associated with azathioprine-allopurinol interaction after heart and lung transplantation. Transplantation 1996;61:1661-2.
123. Bernstein LS. The interaction between allopurinol and azathioprine [letter]. J Intern Med 1993;233:426-7.
124. Fauvel JP, Velon S, Berra N, Pozet N, Madonna O, Zech P, et al.
Effects of losartan on renal function in patients with essential
hypertension. Journal Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-63.
778
125. Minghelli G, Seydoux C, Goy JJ, Burnier M. Uricosuric effect
of the angiotensin II receptor antagonist losartan in heart
transplant recipients. Transplantation 1998;66:268-71.
126. Puig JG, Mateos F, Buno A, Ortega R, Rodriguez F, Dal-Re R.
Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in
patients with essential hypertension. J Hypertens 1999; 17:
1033-9.
127. Shahinfar S, Simpson RL, Carides AD, Thiyagarajan B, Nakagawa Y, Parks JH, et al. Safety of losartan in hypertensive
patients with thiazide-induced hyperuricemia. Kidney Int
1999;56:1879-85.
128. Selberg O, Bottcher J, Tusch G, Pichlmayr R, Henkel E, Muller
MJ. Identification of high- and low-risk patients before liver
transplantation: a prospective cohort study of nutritional and
metabolic parameters in 150 patients. Hepatology 1997; 25:
652-7.
129. Wicks C, Somasundaram S, Bjarnason I, Menzies IS, Routley
D, Potter D, et al. Comparison of enteral feeding and total
parenteral nutrition after liver transplantation. Lancet 1994;
344: 837-40.
130. Plevak DJ, DiCecco SR, Wiesner RH, Porayko MK, Wahlstrom
HE, Janzow DJ, et al. Nutritional support for liver transplantation: identifying caloric and protein requirements. Mayo
Clin Proc 1994;69:225-30.
131. Riordan SM, Williams R. Nutrition and liver transplantation.
J Hepatol 1999;31:955-62.
132. Hasse J. Nutritional aspects of adult liver transplantation. En:
Busuttil R, Klintmalm G, (ed). Transplantation of the liver.
Philadelphia: Saunders; 1996: 359-367.
133. McCullough A. Malnutrition in liver disease. Liver Transplantation 2000;6:S85-S96.