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10/11/2008
Furoato de Fluticasona
Nuevo corticoide intranasal:
cuando,, por qué y como
cuando
Dr José Mª Negro Alvarez
Servicio de Alergología. H.U. “Virgen de la Arrixaca”
Profesor Asociado de Alergología.
Universidad de Murcia (España)
LOGO
Dr Negro Alvarez
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Octubre 2008
9 Nuevo corticoide intranasal
9Cuando
9Por qué
q
9Como
Dr Negro Alvarez
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9 Nuevo corticoide intranasal
9Cuando
9Por qué
q
9Como
Dr Negro Alvarez
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Octubre 2008
Furoato de fluticasona: un nuevo glucocorticoide con afinidad
aumentada
Furoato de fluticasona: una combinación de la estructura básica de
la fluticasona y un éster 17α-furoato
Estructura básica
de la fluticasona
HO
O
SCH2F
O CO
O
Grupo éster furoato
1
7
F
O
Afinidad glucocorticoidea
aumentada y mayor selectividad
F
Un glucocorticoide con propiedades farmacológicas
y fisioquímicas distintivas
Biggadike K et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(Suppl 1):A91–A92.
Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007.
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2
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Furoato de fluticasona: una nueva
molécula
CH2CIO
O
O
O
HO
O
CI
O
HO
O
SCH2F
O
O CO
17
HO
O
F
O
SCH2F
O COCH2CH3
F
F
F
Furoato de mometasona (FM) Furoato de fluticasona (FF) Propionato de fluticasona (FP)
El furoato de fluticasona es una entidad química activa
diferente del propionato de fluticasona y el furoato de
mometasona
Biggadike K et al. EAACI 2006, Abstract 783.
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Furoato de fluticasona posee un contacto efectivo con el
receptor glucocorticoide (RG) que le proporciona mayor
afinidad por el mismo
Propionato de fluticasona
Receptor
Receptor
glucocorticoi
g
glucocorticoide
l
i id
de
El éster furoato
17-α ocupa por
completo el
bolsillo 17-α del
RG
Avamys
Receptor
glucocorticoide
RG, receptor glucocorticoide
Biggadike K et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(Suppl 1):A91–A92.
Biggadike K et al. EAACI 2006, Abstract 783; Biggadike et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 3349–3352;
Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;293:L660–L667.
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RR)
Afinida
ad relativa del receptor (AR
Furoato de fluticasona: un glucocorticoide con
afinidad aumentada
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
Furoato de
fluticasona
Furoato de Propionato de
17-monoCiclesonida
mometasona fluticasona propionato de
principio
beclometasona
activo
Budesonida Dexametasona
Valotis A, Högger P. EAACI 2006, Abstract 780.
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Furoato de fluticasona – Alta selectividad
por el receptor de glucocorticoides (RG)
Selectividad por
p el receptor
p humano de hormonas esteroideas
0
10
20
30
40
50
500
600
700
800
900
Furoato de
fluticasona
Propionato de
fluticasona
Furoato de
mometasona
Receptor de mineralocorticoides
R
Receptor
t β de
d progesterona
t
Ciclesonida
Budesonida
Selectividad por el RG
1/1
Baja selectividad
800/1
Alta selectividad
Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007.
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Retención tisular de furoato de fluticasona en células de
epitelio pulmonar humano
Propionato de
fluticasona (10-10M)
Furoato de
fluticasona (10-10M)
4 hs
30 hs
El furoato de fluticasona permanece unido al receptor
glucocorticoideo y a su sitio celular de acción por >24 horas
La alta retención del furoato de fluticasona en el tejido
aumenta la duración de su acción
Adcock I, Ito K, datos de archivo.
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Asociiación a células epitelliales
lueg
go de 6 horas (% del to
otal
recuperado)
Furoato de fluticasona – Alta retención tisular
60
40
20
0
FF
FM
PF
Budesonida
Flunisolida Triamcinolona
acetonida
Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007.
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% de protec
cción del desprendimiento
de la ca
apa celular (0,1 nM de
gllucocorticoides)
Furoato de fluticasona – Mayor protección
contra el daño celular
FF
PF
FM
Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007.
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Furoato de fluticasona: baja biodisponibilidad
% de biodisponibilidad
Biodisponibilidad de INS actualmente en uso
Furoato de
fluticasona
Propionato
de
fluticasona
Furoato de
mometasona
Budesonida
Flunisolida
Bryson HM, Faulds D. Drugs 1992;43:760–75.
Daley-Yates PT, Baker RC. Br J Clin Pharmacol 2001;51:103–5.
Daley-Yates PT et al. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:265–8.
Allen A et al. Clin Ther 2007;29:1415–20.
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Resumen – Propiedades preclínicas
™El furoato de fluticasona tiene:
ƒ La mayor afinidad registrada por el receptor
de glucocorticoides
ƒ La mayor selectividad registrada por el
receptor de glucocorticoides
ƒ Una alta retención en tejido respiratoria;
mayor duración de la acción
™El furoato de fluticasona es un
glucocorticoide inflamatorio mejorado, en
comparación con el propionato de
fluticasona y el furoato de mometasona
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9 Nuevo corticoide intranasal
9Cuando
9Por qué
q
9Como
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¿Qué esperar de un nuevo CIN?
™Síntomas nasales
; Mejoría consistente y significativa en
síntomas nasales
™Síntomas oculares
; Eficacia demostrada y consistente en
síntomas oculares
™Calidad de vida
; Mejoría en la CdV consistente y significativa
™Tolerabilidad
; Balance seguridad/eficacia favorable
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9 Nuevo corticoide intranasal
9Cuando
9Por qué
q
9Como
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Datos de respaldo: estudios clínicos en adultos/
adolescentes para las presentaciones regulatorias iniciales
Protocolo #
Tipo
Número de
pacientes
Duración del
tratamiento
Grupos de
tratamiento
Región
FFR20001
RAE
Estudio de rango de dosis
641
2 semanas
FFNS 55, 110, 220 y 440 µg 1v/d
Placebo 1v/d
NA
FFR30003
RAE
302
2 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
NA
FFR103184
RAE
285
2 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
UE/ECO
FFR104861
RAE
299
2 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
NA
FFR30002
RAP
302
4 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
NA
FFR102123
RAP
Seguridad a largo plazo
806
12 meses
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
Global
(excepto
EE.UU.)
FFR20002
Seguridad eje HAA
112
6 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
Prednisona (oral) 10 mg 1v/d
NA
FFR101816
Alergeno: cámara de
prueba/inicio
382
1 día
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
NA
UE/ECO, Unión Europea/Europa Central y Oriental; NA: Norteamérica.
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Estudios de respaldo: estudios clínicos pediátricos
para presentaciones regulatorias iniciales
Protocolo #
Tipo
Número de
pacientes
FFR100010
RAE
554
FFR30008
RAP
FFR100012
FFR101747
Tratamiento
intranasal
Región
2 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
FFNS 55 µg 1v/d
Placebo 1v/d
EE.UU.
558
12 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
FFNS 55 µg 1v/d
Placebo
Global
Eje
j HHA/seguridad
g
112
6 semanas
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo
EE.UU.
Estudio de
seguridad
(knemometría)
58
2 semanas
cruzado
FFNS 110 µg 1v/d
Placebo 1v/d
UE
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Duración del
tratamiento
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Eficacia nasal en RAE
Octubre 2008
(rTNSS)
; Mejoría significativa y consistente de los síntomas nasales
Mínimos cuadrados promedio
respecto a la basal
0
Gramíneas
europa (SAR)1
Ambrosía
EEUU (SAR)2
Cedro Montaña
EEUU (SAR)3
-1
-2
-2.07
-3
-3.03
-3.15
-3.55
-4
P=0 003
P=0.003
P<0.001
-5
-6
-2.25
-4.94
FFNS 110 µg od
Placebo
P<0.001
FFNS, furoato de fluticasona pulverizador nasal; od,
1. Fokkens W et al. Allergy 2007;62:1078–84.
una vez al día; rTNSS, puntuación total de síntomas
2. Kaiser HB et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1430–7.
nasales reflexiva; RAE, rinitis alérgica estacional
3. Hampel F et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(Suppl 1):S304.
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Eficacia nasal en RAP
(rTNSS)
; Mejoría significativa y consistente en síntomas nasales
Norte América (RAP)2
Global (RAP)1
0
Mínim
mos cuadrados promedio
respec
cto a la basal
-0,5
05
FFNS 110 µg od
-1
Placebo
-1,5
-2
-2.08
-2,5
-2.69
-3
-2.78
-3,5
P=0.005
-4
-3.95
-4,5
P<0.001
1. Vasar M et al. Allergy Asthma Proc 2008;29:313–21.
2. Nathan R et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:497–505.
RAP, rinitis alérgica perenne
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Octubre 2008
FF mejora los síntomas nasales en
pacientes pediátricos con RAE o RAP
; Mejoría consistente en síntomas nasales
0
Global Paediatric PAR1
US Paediatric SAR2
Cambio
o respecto a la basal de la
media d
de los mínimos cuadrados
-0,5
-1
FFNS 110 µg od
-1,5
FFNS 55 µg od
Placebo
-2
-2,5
-2.71
-3
-3,5
-4
-4,5
-3.41
-3.86
P=0.553
P=0.025
-4.16
P=0.003
P=0.073
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-3.16
-2.54
1. Máspero J et al. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138:30–7.
2. Meltzer EO et al. Submitted to Pediatr Allergy Immunol.
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Reflejo nervioso nasal-ocular
Reflejo axonal nasal-ocular
1. FF tiene afinidad
aumentada por el
receptor
glucocorticoideo1-3
2. Esto puede producir
un mayor efecto
inhibidor sobre
el mecanismo reflejo
nasal-ocular
3. Disminuye la
liberación de
mediadores que
causan síntomas
oculares
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Eficacia ocular en RAE (rTOSS)
; Eficacia demostrada y consistente en síntomas oculares
0
Gramíneas
europeo (RAE)1
Ambrosía americano
(RAE)2
Cedro de montaña
americano (RAE)3
Mínimos cuadrados promedio
respecto a la basal
-0,5
-1
-1,5
-1.60
-1.63
-2
-2.26
25
-2,5
-3
-3,5
-2.23
P=0.004
-3.00
P=0.008
FFNS 110 µg od
Placebo
P<0.001
rTOSS, puntuación total reflexiva de
síntomas oculares
Dr Negro Alvarez
-2.15
1. Fokkens W et al. Allergy 2007;62:1078–84.
2. Kaiser HB et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1430–7.
3. Ratner P et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(Suppl 1):S231.
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Estudios fase III de RAE en adultos y adolescentes:
eficacia ocular (rTOSS)
; Eficacia probada y consistente contra los síntomas oculares
Días
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
™ Variación p
promedio
desde el ingreso
™ FF 110 μg 1 vez día
vs placebo
™ Ambrosía EE.UU.*
0,60 (P=0,004)
™ Pasto europeo† 0,74
(P≤0,001)
™ Juniperus EE.UU*
10 11 12 13 14 EP
Variación p
promedio en rTOSS diario
0
–1
–2
ƒ
ƒ
–3
Ambrosía EE.UU.
P=0,004
–4
(Ph II) 0,74
0 74 (P≤0,01)
(P 0 01)
(Ph III) 0,546 (P=0,008)
Placebo
FF 110 µg
Estudios presentados en la AAAAI† y/o EAACI* 2007
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Calidad de vida (RQLQ)
*P< 0.001
Proble
emas
emociionales
mas
Síntom
ocularres
mas
Síntom
es
nasale
emas
Proble
cos
práctic
mas no
Síntom
es
nasale
o
Sueño
dades
Activid
Total
; Mejoría significativa y consistente de la calidad de vida
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
-3
Placebo
FFNS 110 µg
Vasar M et al. Allergy Asthma Proc 2008;29:313–21.
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Seguridad y tolerabilidad en adultos y
adolescentes
Análisis integrado de datos de acontecimientos adversos (AAs) durante
tratamientos a corto plazo en adultos y adolescentes
Placebo
(n=774)
FFNS 110 µg
(n=768)
209 (27)
225 (29)
Abandono por AA
12 (2)
6 (<1)
AA relac. con fármaco
54 (7)
70 (9)
Cefalea
50 (6)
64 (8)
Epistaxis
32 (4)
45 (6)
Dolor senos
5 (<1)
6 (<1)
Migraña
3 (<1)
2 (<1)
Algún A, n (%)
AAs de especial interés
Úlcera septum nasal
2 (<1)
9 (1)
Úlceras nasales
2 (<1)
4 (<1)
Informe EPAR Avamys. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avamys/H-770-en6.pdf.
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Seguridad y tolerabilidad en pediatría
Análisis integrado de datos de AAs de tres estudios SAR/PAR
Algún A, n (%)
Abandono debido a AA
AA relac. con fármaco
AAs de especial interés
Placebo
(n=429)
FFNS 55 µg
(n=369)
FFNS 110 µg
(n=426)
157 (37)
158 (43)
174 (41)
13 (3)
31 (7)
10 (3)
33 (9)
5 (1)
26 (6)
Cefalea
30 (7)
28 (8)
32 (8)
Epistaxis
Dolor senos
Úlcera septum nasal
Úlceras nasales
19 (4)
1 (<1)
0
1 (<1)
17 (5)
0
1 (<1)
0
17 (4)
1 (<1)
1 (<1)
3 (<1)
Nasofaringitis
21 (5)
20 (5)
21 (5)
Pirexia
Tos
7 (2)
12 (3)
17 (5)
12 (3)
19 (4)
16 (4)
Máspero JF et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(Supp S):S304
Meltzer EO et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(SuppS):S305;
Tripathy I et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(Supp S):S232;
Informe EPAR Avamys. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avamys/H-770-en6.pdf
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14
10/11/2008
Epistaxis – el evento adverso más frecuente con el uso de
corticosteroides intranasales en adultos
Duración del
estudio
FM
%
DPB
%
TAA
%
PF
%
FF
%
Placebo
%
4 semanas1
6
5
–
–
–
3
<6 semanas2
–
–
–
–
9
4
17–21
23–24
–
17
–
11–13
12 semanas3–5
12 meses6
–
–
–
–
20
8
12 meses7
17
–
13
–
–
–
12 meses8
–
–
18
–
–
–
DPB, dipropionato de beclometasona
TAA, triamcinolona acetonida
Dr Negro Alvarez
1. Hebert JR et al. Allergy 1998;51:569–76. 2. GSK, data on file.
3. Mandl M et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:237–45.
4. Drouin M et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;77:153–60.
5. www.fda.gov/cder/foi/nda/index97.html.
6. Rosenblut A et al. Allergy 2007;62:1071–7.
7. www.fda.gov/cder/foi/nda/index97.htm.
8. Koepke JW et al. Allergy Asthma Proc 1997;18:33–7.
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Octubre 2008
Perfil de tolerancia ocular
EAs de interés especial – trastornos oculares
Término preferido
Placebo (n
(n=201)
201)
FFNS 110 µg (n
(n=605)
605)
Cataratas subcapsular
1 (<1%)
2 (<1%)
Alteración del epitelio córneo
1 (<1%)
2 (<1%)
Queratitis
2 (<1%)
1 (<1%)
Cataractas
0
2 (<1%)
Defecto del epitelio córneo
0
2 (<1%)
Glaucoma
0
0
Presión intraocular
0
4 (<1%)
1 (<1%)
0
Queratopatía
Ninguno de los EAs oculares fue serio; todos fueron de intensidad leve/moderada, excepto en
un paciente entratamiento con furoato de fluticasona 110 µg en spray nasal, con prurito ocular
severo
Rosenblut A et al. Allergy 2007;62:1071–7.
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15
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Tasa de crecimiento de miembros inferiores en niños
FF no tuvo efecto sobre la tasa de crecimiento en MMII
Variable primaria: tasa de crecimientp media MMII (mm/sem)
NS
0,4
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
FFNS 110 µg
NS, no significativo
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Placebo
Gradman J et al. Clin Ther 2007;29:1738–47.
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9 Nuevo corticoide intranasal
9Cuando
9Por qué
q
9Como
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16
10/11/2008
Dispositivos nasales actuales
El cumplimiento de los pacientes puede verse influenciado por las propiedades
sensoriales y el dispositivo de administración
Berger WE et al. Expert Opin Drug Deliv 2007;4:689–701.
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Problemas con los actuales
dispositivos de liberación nasal
Dosis
inconsistentes
Diseño poco
atractivo
Necesidad de
cebado en cada
aplicación
Difícil de usar
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Gusto/olor
desagradable
Dificultad de
administrar a niños
Goteo por
garganta/nariz
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Sin indicador
de nivel
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17
10/11/2008
Percepción de los paciente de las
deficiencias de los dispositivos actuales
Menos del 50% de los pacientes piensa que sean
fáciles de usar los dispositivos
p
disponibles
p
actuales
Entre las debilidades se incluyen:
Goteo a la
Sabor y olor
garganta o salida
de la nariz
Dificultad para Dificultad para
cebarlo y
administrar a
manejarlo
otro
Incomodidad del
aplicador de
administración
Berger WE et al. Expert Opin Drug Deliv 2007;4:689–701.
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Los pacientes prefirieron las
propiedades sensoriales de FF
70
% de pacientes
60
50
**
FFNS
FPNS
***
***
***
**
* P<0.05
** P≤0.003
*** P<0.001
*
40
30
20
10
Los pacientes prefirieron FFNS a FPNS en relación a las mayores propiedades
sensoriales
FPNS, propionato de fluticasona espray nasal
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Meltzer EO et al. Clin Ther 2008;30:271–9.
Octubre 2008
18
10/11/2008
Sistema de liberación diseñado para cubrir las
necesidades de los pacientes
Dispositivo fácil de usar
Espray amigable para el
paciente
z Sin gusto ni olor
z Escaso o nulo goteo
por garganta (mitad del
volumen de aplicación
que otros esteroides
nasales)
z Aplicación suave,
misma
i
cantidad
tid d
liberada en cada
aplicación
Pico corto con diseño
ergonómico
z Cómodo para
pacientes
Fácil de asir, con
disparador lateral
Ventana de visualización
z Permite observar
cuánto queda
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Más pacientes afirmaron que creía probable
cumplir con el tratamiento de FF
100
90
80
6
5
4
3
6
2
3
% de pacientes
70
5
4
Poco probable
de cumplir
p
rango:
0 (muy probable)
6 (muy improbable)
2
1
60
50
1
40
30
Probable de
cumplir*
0
20
0
10
0
FF 110 µg
FP 200 µg
*P=0.02
Meltzer EO et al. Clin Ther 2008;30:271–9.
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19
10/11/2008
Conclusiones
™ Los dispositivos actuales para CIN no
ofrecen una satisfacción completa al
paciente
™ La facilidad de uso y las propiedades
sensoriales son consideraciones
importantes en la preferencia y
cumplimiento de los pacientes
™ El dispositivo de FFNS ha sido diseñado
para satisfacer las necesidades de los
pacientes y así mejorar su cumplimiento
™ Las propiedades de FF fueron preferidas
a las de PF
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Resumen
™ La mayoría de los pacientes experimenta síntomas
nasales y oculares
™ Necesidad insatisfecha de un tratamiento único que
controle todos los síntomas de la rinitis alérgica
™ Furoato de fluticasona:
ƒ Nuevo glucocorticoide de afinidad aumentada
ƒ Altamente selectivo por el receptor glucocorticoideo
ƒ Eficacia consistente contra los síntomas nasales y oculares
ƒ 24-horas de duración de la acción
ƒ Buen perfil de seguridad en pacientes de ≥2 años de edad
ƒ Único dispositivo con gatillo lateral
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20
10/11/2008
Muchas gracias por
vuestro tiempo y
atención
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