Download TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS M. López de la Torre

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
M. López de la Torre Casares
www.martinendocrino.com
1/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Indice del texto
Indice del texto
LA DIETA
TERAPIA INSULINICA:
FARMACOS ANTIDIABETICOS ORALES
LAS SULFONILUREAS (SFU)
LAS BIGUANIDAS
INHIBIDORES REVERSIBLES DE LAS ALFAGLUCOSIDASAS
LA FIBRA
LAS TIAZOLIDENDIONAS (TZD)
REPAGLINIDA
EL PASO DE ADO A INSULINA
EL EJERCICIO FISICO
OTROS TRATAMIENTOS
NUEVAS TERAPIAS EN ENSAYO CLINICO
TRATAMIENTO DE LA DM DURANTE LA GESTACION
BIBLIOGRAFIA
www.martinendocrino.com
1/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Un adecuado tratamiento de la DM incluye:
1.- Diagnóstico y tratamiento de las formas secundarias de DM y circunstancias que
puedan empeorar su control
2.- Dieta y ejercicio físico, al que con frecuencia hay que añadir tratamiento
farmacológico específico (insulina y/o antidiabéticos orales).
3.- Tratamiento de otros factores que actúan sobre el desarrollo y evolución de las
complicaciones crónicas de la DM.
El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 tiene como pilar básico la
administración de insulina y el de la diabetes tipo 2 el plan de comidas y los fármacos
antidiabéticos de primera línea. Los métodos adyuvantes primordiales en cualquiera de
ellas son el ajuste adecuado de alimentos con suficiente fibra y el ejercicio físico. Las
medidas complementarias en algunos casos son fármacos como la los inhibidores de la
glucosidasa intestinal. Las herramientas fundamentales que permiten al paciente
coordinar todos ellos son la determinación de glucemia capilar y la educación
diabetológica (autocontrol) Desde la década de los 80 se han difundido métodos
accesibles para la determinación de glucemia capilar mediante una sola gota de sangre, que
permiten el autocontrol como pieza fundamental para conseguir un buen control. Representa la herramienta que permite al paciente hacerse consciente de sus glucemias para actuar
en consecuencia, aplicando las dosis oportunas de insulina según una cadencia adecuada a
sí mismo y las circunstancias cambiantes.
La educación diabetológica es parte fundamental, y no siempre bien ponderada, en
el tratamiento de la persona con diabetes, que tiene por finalidad potenciar el
autocuidado y la autonomía del paciente, llevada a cabo en cada consulta con su
médico, y en grupo con otros diabéticos mediante cursos dirigidos por especialistas,
colonias donde convivan los jóvenes en las vacaciones, etc. Se ha demostrado su gran
impacto en la reducción de la incidencia de comas diabéticos, de amputaciones y de
días de hospitalización por año (Consenso Español, 1996).
LA DIETA
El término “plan de comidas” es preferible sobre la palabra “dieta” por las
connotaciones que ésta tiene, como dejar de comer o comer menos con el propósito de
perder peso, lo cual es recomendable en muchos diabéticos (pero no en todos).
No existe ningún nutriente cuya ingestión produzca diabetes. No tiene base
alguna pensar que una ingesta rica en azúcares lleve a diabetes, a no ser que ésta haya
producido una obesidad como factor predisponente.
La mayoría de los diabéticos tipo 1 no necesitan perder peso, pero obtienen el
beneficio de realizar un plan de comidas que promueve el control diabético. En el caso
de los niños pequeños los padres pueden controlar mejor lo que comen los niños. Sin
embargo la autonomía ganada por los adolescentes con relación a sus padres la
extenderán al manejo de la dieta, a menudo fuera de las exigencias mínimas. La comida
puede llegar a ser una parte importante de la socialización del joven, la cual a menudo
implica alimentos de altas calorias. Si a ello sumamos la creciente problemática creada
en la juventud por la estética que ha llevado a disparar la incidencia de trastornos de la
conducta alimentaria del tipo de la anorexia-bulimia, el problema de la comida y del
plan de alimentación puede llegar a ser una fuente de tensiones entre los miembros de la
www.martinendocrino.com
2/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
familia, y el origen de un mal control de la diabetes. Sin embargo la adherencia al plan
de comidas es más facil para un jóven, y a menudo para la familia, si todos toman los
alimentos que son cocinados para el diabético, sin confeccionar alimentos
separadamente para él. Los planes adecuados para el diabético son saludables para el
resto de la población.
Los pacientes diabéticos tipo 2 en cambio suelen ser obesos, y en este caso
deben ser tratados inicialmente con un plan hipocalórico estricto. Más tarde, si no se
consiguen los objetivos de control diabético planeados, podrá ser necesario añadir
fármacos e insulina.
En todo tipo de diabetes es imprescible suprimir en lo posible todos los factores
de riesgo de la arteriosclerosis, y por tanto la dieta habrá de reunir las condicines
adecuadas (ser sosa en un hipertenso, con bajo contenido graso en un hiperlipémico,
etc).
Cuando se plantea un plan de alimentos en un diabético se pretende (Consenso
español, 1996):
1.- Cubrir los requerimientos nutricionales adecuados en las distintas etapas de
la vida y situaciones especiales.
2.- Lograr y mantener el peso ideal
3.- Conseguir la normalización metabólica, con o sin otros tratamientos.
Algunos de los principios dietéticos aplicables al diabético están bien
establecidos, pero hacerlos cumplir durante el resto de sus vidas es tarea ardua, máxime
cuando hemos de asociarlos a un aumento del ejercicio físico y del control de otros
factores de riesgo (como el tabaquismo).
El primer paso es conocer los hábitos dietéticos del paciente mediante la
encuesta dietetica. Es imprescindible tener una información lo más exacta posible de la
alimentación y hábitos del paciente para confeccionarle una dieta que pueda mantener
sin conflictos, preguntando no sólo lo que ingiere, sino también cómo lo ingiere, ya que
los comportamientos en materia dietética son muy importantes.
Una dieta para un diabético ha de ser:
- VARIADA, EQUILIBRADA Y CON UNA DISTRIBUCION DE
NUTRIENTES ADECUADA. Mayor variedad, menor probabilidad de carencia
nutricional.
La distribución de los diferentes nutrientes en el plan alimenticio de los
diabéticos ha sido (y sigue siendo) materia de discusión.(Tabla XVI).
Las proteínas deberán ser de alto valor biológico, es decir de buena asimilación.
Entre éstas se encuentran la clara de los huevos, la leche (preferiblemente desnatada
para evitar el exceso de grasas animales), la carne (preferiblemente de ave o ternera, por
ser menos grasas) y los pescados. No más del 15% de las Calorías para el diabético
deben aportarlas las proteínas (Consenso Español, 1996). Antiguamente se permitían
mayores cantidades proteicas, pero parecen ser perjudiciales para el desarrollo de
nefropatía diabética. Es de particular importancia limitar a 0,6 gr/Kg/día la dieta de
aquellos diabéticos que presentan en la orina pequeñas cantidades de albúmina
(microalbuminuria), para intentar revertir esta anomalía, que les predispone a una lesión
renal más importante y al final irreversible.
Los hidratos de carbono son necesarios para aportar la suficiente energía al
www.martinendocrino.com
3/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
organismo. Aunque la restricción absoluta de hidratos de carbono hace perder gran
cantidad de peso, estimula la pérdida nitrogenada y de masa proteica del organismo y
conduce a la acidosis. Disminuir el porcentaje de los hidratos de carbono supondría
además aumentar el porcentaje de grasas y proteínas en la dieta, lo que es perjudicial
para el diabético. Por tanto se recomienda que el 50 al 60% de las Calorías de las dietas
que usamos sean en forma de hidratos de carbono (Consenso Español, 1996),
preferiblemente complejos (polisacáridos), de absorción lenta, como los contenidos en
las legumbres, cereales y derivados (pasta, por ejemplo) y vegetales. Se deben suprimir
los azúcares simples de rápida absorción, como la sacarosa o azúcar común (sustituirlo
por la sacarina o aspartamo) y el alcohol, por las grandes oscilaciones de la glucemia
que provocan. De tomar alcohol será de forma ocasional y siempre durante las comidas.
Nunca debe superar los 30 gr/día (Consenso Español, 1996). Los diabéticos también se
quejan de hiperglucemia postprandial cuando toman ciertos alimentos ricos en hidratos
de carbono, como algunas frutas (uva, plátano maduro, chirimoyas, etc), patatas y los
arroces por lo que solemos restringirlos, aunque no suprimirlos. El pan se recomienda
integral y con moderación, la fruta una pieza por comida. Todos ellos en el contexto de
una comida junto a otros alimentos.
Cierta cantidad de grasas son necesarios para cubrir las necesidades de acidos
grasos esenciales (ac. linoleico, linoleico y araquidónico) y para dar un sabor
mínimamente agradable a la dieta. En general los lípidos deben constituir del 30 al 35%
de la energía de la dieta (Consenso Español, 1996), en forma de aceites vegetales, no
sobrepasando el 40%. Conviene prohibir en lo posible las grasas de origen animal
(sustituir las carnes de cerdo y cordero por las de pollo, pavo y ternera), y aconsejar que
la leche y derivados se consuman desnatados. Las grasas animales (ricas en ácidos
grasos saturados y colesterol) empeoran el perfil lipídico sanguíneo y su uso puede
acelerar la arteriosclerosis. Se deben aumentar las proporciones de grasas mono y
poliinsaturadas, y recomendar el consumo de pescados y aceite de oliva.
Los distintos minerales y vitaminas son necesarios en cantidades mínimas, lo
que fácilmente se cubren por hortalizas, verduras, frutas, leche,... Parece cobrar cierto
interés el magnesio, por cuanto suplementos del mismo pudieran mejorar la respuesta de
la célula beta pancreática y la acción de la insulina.
La fibra dietética se compone de celulosa, hemicelulosa y lignina
fundamentalmente. No es digerida por las enzimas intestinales, por lo que pasa al
contenido fecal. Es eficaz para combatir el estreñimiento y disminuir ligeramente la
sensación de apetito. Puede enlentecer la absorción de azúcares, particularmente la
"fibra gelatinosa" que los diluye en su gel dificultando su absorción intestinal. Parece
además tener efectos beneficiosos suplementarios en la prevención de la
arteriosclerosis. Se encuentra en legumbres, verduras, hortalizas, y frutas frescas. Su
presencia en la cáscara de los cereales nos hace recomendar el pan integral como fuente
de hidratos de carbono.
De entre las muchas formas de confeccionar las dietas, solemos ofertar un menú "tipo"
en que el paciente puede cambiar cada uno de sus componentes por alimentos
"equivalentes" en contenido energético, que se indican en unas tablas. Es fácil de llevar
a cabo ya que son más adaptables al gusto del paciente.
- HIPOCALORICA cuando el paciente es obeso.
www.martinendocrino.com
4/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Se impone estudiar en cada individuo obeso la forma más adecuada para
aportarle de 500 a 1000 Kcal menos de las que consume. Una pérdida de
aproximadamente 2 a 3 Kg al mes es un margen adecuado (Consenso Español, 1996).
Esta restricción calórica es obligada hasta conseguir un índice de masa corporal [Peso
en Kg / Talla en m x Talla en m] menor de 30, y preferiblemente menor de 26.
Las ventajas de estas dietas moderadamente hipocalóricas son muchas: (1) Son
fáciles de mantener durante mucho tiempo sin peligros importantes, (2) permiten una
"educación" alimentaria, que será muy útil a lo largo de la vida cuando se consiga un
peso adecuado (3) no provocan una pérdida importante del nitrógeno proteico, lo que
permite un buen trofismo del tejido magro corporal (4) favorecen la adaptación del
organismo a la pérdida de peso, de forma que, con ejercicio físico suficiente, mantienen
un estado de salud adecuado y (5) mejoran significativamente el control diabético. Uno
de los pocos inconvenientes es la desilusión de los pacientes, que quisieran perder el
peso con más rapidez, y es necesaria más paciencia y perseverancia de la que suelen
tener.
Una vez alcanzado un peso razonable ha de motivarse para seguir una dieta
normocalórica con una adecuado equilibrio entre los diferentes nutrientes, pesándose al
menos una vez al mes y volviendo a la dieta hipocalórica cuando gane peso. En esta
fase, la más larga y dificil, es muy importante acompañar la dieta con suficiente
ejercicio físico y corregir los factores psico-socio-culturales que llevaron a la obesidad.
Si no hay obesidad, lo cual no pocas veces ocurre, no martiricemos al diabético más de
lo necesario con dietas hipocalóricas que sólo consiguen desanimarlo.
- INDIVIDUALIZADA, por cuanto cada individuo tiene unos particulares
requerimientos energéticos, habitos alimentarios, costumbres,... Cuanto mayor sea
nuestro afán por adaptarnos al paciente, mayor será la adherencia del mismo.
- PROLONGADA EN EL TIEMPO por cuanto la diabetes es una enfermedad
crónica. Es muy importante la motivación para que el diabético siga adecuadamente la
dieta, máxime si es obeso o padece otras patologías que dificultan la confección de su
dieta como la HTA o la insuficiencia renal. Pacientes con dietas hipocalóricas que se les
ingresa en un hospital pierden más del doble de peso que pacientes con igual dieta,
seguida de forma ambulatoria. Por ello una de nuestras obligaciones es buscarles una
motivación suficiente:
- DISTRIBUIDA ADECUADAMENTE EN EL TIEMPO. Conviene aconsejar 5
a 6 tomas diarias de alimento (Desayuno, Suplemento a media mañana, Almuerzo,
Merienda, Cena, Suplemento al acostarse). No se trata evidentemente de comer más
cantidad, sino más veces, para evitar cuadros de hipoglucemia en diabéticos medicados.
TERAPIA INSULINICA:
Existen circunstancias (Tabla XVII) en que el uso de insulina no debe postponerse.
Cuando las circunstancias que llevaron al uso de insulina son transitorias o
solucionables algunos pacientes con DM tipo 2 que precisaron transitoriamente insulina
pueden volver a usar el tratamiento previo a dicha circunstancia con éxito sin necesidad de
insulinoterapia de por vida. No ocurre así en la DM tipo 1, en donde la insulinización es
permanente, salvo en el periodo de luna de miel, en algunos casos.
En 1926 Abel cristalizó la insulina con Zn obteniendo la insulina que conocemos como
www.martinendocrino.com
5/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
INSULINA CRISTALINA, REGULAR o RÁPIDA, compuesta por hexámeros de insulina
rodeándo un núcleo de Zn.
Durante los primeros años de su uso interesó prolongar la acción de la insulina, para
evitar el excesivo número de inyecciones, lo que consiguió en 1946 el grupo de Hagedorn
en Copenague uniéndole una proteína básica obtenida de una especie de trucha: la
protamina. Es la insulina que conocemos como INSULINA NPH (NEUTRAL
PROTAMINA HAGEDORN). La insulina NPH (NPH) es una insulina con una duración
de “acción intermedia”.
Hoy usamos en terapia la insulina humana. Por tanto no insistiremos en las diferencias
terapéuticas ni estructurales con las insulinas animales. La obtención de insulinas humanas
se realiza por conversión enzimática de la insulina porcina o por ingeniería genética
mediante la inserción de una secuencia de DNA por medio de un plasmido a un
microorganismo que se cultiva para que sintetice insulina.
Más recientemente se están modificando mediante ingeniería genética la molécula de
insulina humana con el fin de obtener un espectro más amplio de farmacocinéticas. Son los
llamados ANALOGOS DE LA INSULINA. El primer fruto fue la obtención de insulinas
de acción más rápida que la cristalina, llamada Insulina Lispro (Humalog Pen ®) y la
insulina Aspártica (Novorapid flexpen ®). También se han conseguido insulinas más
prolongadas que la NPH y con menor variabilidad modificando la estructura de esta
molécula para conseguir cambios en el punto isoeléctrico (insulina glargina o Lantus ®) o
su unión a la albúmina (insulina determir o Levemir ®).
La forma tradicional de MEDIR LA INSULINA son las Unidades Internacionales (UI).
Según un standard internacional al cual se comparan las insulinas para ser cuantificadas un
mg del mismo continene 24 UI de insulina (1 UI equivale a 41 mcgr de insulina)
La concentración habitual de los preparados disponibles en nuestro pais para las
jeringas es de 40 UI/ml, pero en las plumas inyectoras (o cartuchos para las mismas) y
“jeringas precargadas” la concentración es de 100 UI/ml. Aunque la tendencia en gran
parte del mundo Occidental es generalizar el uso para todos los casos de 100 UI/ml, el
cambio no ha llegado a nuestro pais, y habrá de realizarse con precaución para evitar
mediciones erróneas (lo que podría ocurrir por ejemplo cuando se extrae indebidamente
insulina de un cartucho de 100 UI/ml, midiendo la cantidad con una jeringa calibrada para
40 UI/ml).
En la práctica LAS NECESIDADES DE UN DIABÉTICO insulín-dependiente oscilan
entre 0,5 y 1 UI/Kg/día.
Aunque es imposible generalizar y la variabilidad es impresionante, algunos datos
pueden servirnos de orientación: Puede decirse que 1 UI de insulina metaboliza 10 gr de
hidratos de carbono y que es esperable una caida en torno a 50 mg/dl por cada UI de
Insulina Rápida cuando se administra subcutáneamente.
Para que el organismo recupere un metabolismo adecuado en el diabético es necesario
que reciba la insulina no sólo en una cantidad adecuada, sino a un ritmo preciso y
coordinado con las ingestas alimenticias y ejercicio físico, entre otros. Pero además ha de
llegar a cada tejido en una concentración adecuada. Este último requisito obligaría a que la
insulina llegase por vía portal, lo cual es impracticable. Por tanto es imposible que
normalicemos totalmente la situación metabólica del individuo diabético, y en concreto
dificilmente se normalizan en plasma los acidos grasos, cuerpos cetónicos, lactato y
www.martinendocrino.com
6/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
aminoácidos.
FARMACOCINETICA Y ABSORCION: VIAS DE ADMINISTRACION
La vía intraperitoneal sería una vía de acceso que llevaría preferentemente insulina al
sistema portal. Pero es de difícil acceso práctico y tiene el riesgo de producir peritonitis. En
pacientes diabéticos en dialisis peritoneal es una vía practicable. La vía oral no es útil por
la degradación digestiva de la insulina. La via rectal podría usarse pero no hay muchos
estudios y podría no ser más cómoda que la subcutántea. La vía intranasal se está
estudiando.
Las vías de administración intravenosa, subcutánea e intramuscular son en definitiva las
más utilizadas.
Por la vía intravenosa sólo puede utilizarse la insulina cristalina, cuando se está
buscando la mayor rapidez de acción. En la práctica tiene su indicación terapeutica en las
situaciones agudas, hasta poder utilizar la vía subcutánea. La Insulina Rápida comienza su
efecto por esta vía a los pocos minutos, ocurriendo su máxima acción a las 1-2 horas, y
desapareciendo a las 3-4 horas.
La vía intramuscular consigue picos de insulina rápida y duracion de acción
intermedios entre la intravenosa y la subcutánea. No es útil a largo plazo porque puede
producir hematomas, dolor y fibrosis. Se puede usar la insulina rápida por esta vía en
descompensaciones diabéticas agudas para conseguir niveles de insulina relativamente
precoces, pero más mantenidos que la vía intravenosa, siempre y cuando no haya una pobre
circulación muscular por hipovolemia que dificulte la absorción.
La vía subcutánea es la más utilizada para el uso prolongado por su facil acceso,
permitir un almacén de insulina suficiente, y no plantear complicaciones de trascendencia.
Por esta vía suelen usarse tanto la Insulina Lispro, como la Rápida y otras de más larga
acción.
Por esta vía la Insulina Rápida comienza su efecto a los 30-60 minutos, tiene máxima
actividad entre 2 y 4 horas y ha finalizado su actividad en torno a las 6 horas (entre 5 y 10
horas). Como el pico fisiológico postprandial de la insulina en individuos no diabéticos
ocurre transcurridos 45-60 minutos de la ingesta, la máxima actividad de la insulina rápida
en los diabéticos queda retrasada con respecto a lo fisiológico. Es necesario por lo tanto
recomendar la inyección de la insulina en torno a 20-30 minutos antes de la
correspondiente comida. No obstante si el diabético ha hecho su autocontrol y observa
glucemia elevada (>180 mg/dl) puede ponerse la insulina y esperar algo más de este plazo
para comer y si observa glucemia baja (<80 mg/dl) debe adelantar la ingesta.
Por otra parte en los individuos no diabéticos los niveles plasmáticos de insulina cae inmediatamente después de alcanzar su pico. En el diabético, la insulinemia conseguida tras
la inyección tarda más tiempo en descender una vez alcanzado su pico máximo. Por ello el
riesgo de hipoglucemia postprandial tardía (transcurridas mas de dos horas de la
correspondiente comida) es mayor. Para evitarlo se recomiendan suplementos alimentarios
transcurridas aproximadamente 3 a 4 horas de la inyección de Insulina (es decir a media
mañana, en merienda y al acostarse, cuando la insulina rápida se pone antes del desayuno,
almuerzo y cena -Fig 12-).
Precisamente para corregir estos problemas se han comercializado insulinas con una
absorción más rápida, con un comienzo de acción más rápido y una duración más corta, sin
perder su unión al receptor y acciones tisulares específicas (análogos de insulina), gracias a
www.martinendocrino.com
7/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
un cambio en su estructura molecular. Es el caso de la insulina Lispro (Humalog®) o la
insulina aspártica (Novorapid ®). Se administra muy poco antes de la correspondiente
comida sin esperar la consabida media hora y es una opción más a la hora de adaptar el
tratamiento insulínico a las características particulares de cada paciente. Está especialmente
indicada en lugar de la insulina cristalina en pacientes que no pueden esperar el tiempo
necesario entre la inyecciòn de otra insulina y la correspondiente comida, en los que tienen
glucemias postprandiales precoces elevadas y/o hipoglucemias postprandiales tardías (y/o
hipoglucemias nocturnas) con dicha insulina .
La insulina NPH por vía subcutánea comienza su acción a los 90-120 minutos, hace un
pico máximo a las 10-12 horas y deja de actuar en promedio a las 18-20 horas (Fig 13).
Estas cifras reflejan un valor aproximado, porque existe una gran variabilidad de
farmacocinética entre los individuos. La NPH se ideó con el fin de controlar a los
diabéticos con sólo dos pinchazos diarios. Pero son pocos los que lo consiguen. El riesgo
de hiperglucemia postprandial inmediata es mayor que con insulina rápida por su más lento
aumento de los niveles plasmáticos de insulina. El riesgo de hipoglucemia tardía también
es mayor por ser más tardío el pico de insulina. Una insulina de duración de acción
intermedia muy parecida a la insulina NPH es la insulina lente, a la que podemos aplicar en
lineas generales todo lo dicho hasta ahora para la NPH.
Las insulinas de acción más prolongada (Glargina o detemir) pretenden una acción
mantenida durante las 24 horas, a modo de secreción basal. Pueden utilizarse asociadas o
no a antidiabéticos orales en la diabetes tipo 2 en una sola inyección diaria en aquellos
casos en que los islotes del páncreas del paciente todavía ayuden por mantener secreción
residual (Fig 14). Una aplicación más interesante puede ser la de simular la secreción basal
de insulina mediante una inyección diaria de insulina prolongada, asociada a otra
inyección antes de cada comida de análogo de insulina rápida que controle la
hiperglucemia postprandial. Esta pauta de administración, comparada con una pauta de
insulina NPH, ha demostrado un control similar de HbA1C pero con glucemias basales
menores y menor número de hipoglucemias, aunque a un mayor coste económico. Indicado
a pacientes especialmente mal controlados con pautas clásicas de insulina mejora su control
glucémico.
PAUTAS DE ADMINISTRACION SUBCUTANEA: El uso de insulina habitualmente
obliga a una distribución concreta de la dosis en el tiempo y en muchos casos al uso
combinado de unas con otras aprovechándose de sus diferentes farmacocinéticas, en lo que
se llaman "pautas de administración". No hay pautas buenas ni malas. Cualquiera es buena
si mantiene un buen control diabético.
- Pauta de insulina rápida subcutánea: La Insulina Rápidase debe administrar cada 6
horas, con el siguiente orden en relación a la administración de alimento (Tabla XVIII y
Figura 12). Si el paciente no recibe alimento, es aconsejable la infusión continua de suero
glucosado (por ejemplo 500 cc de suero glucosado al 5% cada 4 a 6 horas) con el fin de
evitar las hipoglucemias al recibir la insulina. Si la infusión de glucosa no puede ser
continua, e incluso puede que ni previsible (enfermos de UCI) es aconsejable el uso de la
insulina por vía intravenosa.
La pauta de Insulina Rápida subcutánea se aplica a pacientes:
1.- Que sólo toleran la insulina rápida, por ejemplo por alergia a insulinas intermedias.
2.- Enfermos ingresados en circunstancias agudas
www.martinendocrino.com
8/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
3.- En quienes no tenemos referencias de sus necesidades insulínicas; por ejemplo al
comienzo de una DM tipo 1, o bien por no tener la información suficiente de parte del
paciente sobre la dosis que usa habitualmente.
En todos estos casos la insulina que inyectamos depende inicialmente de las
determinaciones que hacemos de glucemia capilar antes de cada inyección de insulina
(Pauta general de la Fig 12).
Estas dosis iniciales de uso general pueden variar dependiendo de las circunstancias
particulares de cada paciente y de la respuesta de la glucemia a las primeras dosis
administradas.
Un problema más habitual lo plantea el paciente que ha recibido alguna medicación antidiabética (o insulina) en horas previas. Para evitar hipoglucemias al sumar las acciones
medicamentosas, las dosis han de ser reducidas para cada rango de glucemia. En muchos
de estos casos sólo ponemos insulina si el control supera los 250 mg/dl (pautando 2 a 6 UI
menos de las previstas en la pauta general para cada rango de glucemia) hasta saber con
certeza que el único medicamento hipoglucemiante es la Insulina Rápida que estamos
administrando, en cuyo momento pasamos a la pauta general.
En las tablas XIX a XXIII se ofrecen pautas en pacientes ambulatorios y en los que
ingresan para facilitar la toma de decisiones.
En los días sucesivos estas dosis iniciales se cambiarán según un esquema que obliga a
ajustar las dosis de insulina según los resultados de los controles de glucemia (tabla XXIV)
y ejercicio físico (Tabla XXV). Cambios similares de dosis de insulina pueden ser
adaptados para pacientes que no comen.
El problema de esta pauta es la incomodidad de levantarse a media noche para
determinar la glucemia, ponerse la insulina, esperar un rato, y tomar un suplemento, por lo
que habitualmente no se usa para un tratamiento ambulatorio.
- Pauta clásica o split-mix: Muchos pacientes pueden obtener un buen control con
menos inyecciones de insulina, usando la pauta clásica o "split mix" (Fig 15). Si obtienen
un buen control con ella no hay razón para indicar otras más incómodas y caras. Además
algunos pacientes enfin no tienen serias exigencias para la prevención de complicaciones
crónicas y le es problemático, y en ocasiones peligroso, atenerse a una terapia intensiva
(por ejemplo los pacientes seniles).
La pauta clásica consiste en:
A.- Inyección subcutánea media hora antes de desayuno, con insulina rápida (para
cubrir la insulinizacion de la mañana), mezclada con NPH en la misma jeringa (para la insulinización del almuerzo y primeras horas de la tarde).
B.- Inyección subcutánea media hora antes de cena, con insulina rápida (para cubrir la
insulinización de las primeras horas de la noche), mezclada con NPH (para cubrir la
insulinización de ultimas horas de la noche y primeras de la mañana).
No siempre es necesario poner insulina rápida.
Esta pauta viene a administrar 2/3 de la insulina por la mañana y 1/3 por la noche.
En este caso es especialmente importante hacer el suplemento a media mañana y antes
de acostarse, porque son los momentos en que se suman las acciones de Insulina Rápida y
NPH.
Los ajustes de las dosis de insulina se realizan en base a los autocontroles y son de dos
tipos:
www.martinendocrino.com
9/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
A.- De anticipación: El diabético cambia su insulina en función de una circunstancia
que puede preveer. De esta manera preveerá alteraciones de sus glucemias, según las
glucemias de dos días consecutivos, o según el ejercicio o dieta a realizar (Tabla XXVI).
Los cambios en uno u otro sentido solemos recomendarlos en cantidades no mayores de 2
UI particularizando en cada enfermo, que en poco tiempo tendrá la experiencia suficiente
como para hacer los cambios que más se ajusten a sus circunstancias.
B.- Compensadores: En un momento determinado el diabético ha de poner más o
menos insulina para solucionar una glucemia elevada o baja encontrada accidentalmente al
realizar su autocontrol. Por ejemplo ponerse 4 UI de Insulina Rápida suplementarias en el
momento en que encuentra un control superior a 300 mg/dl. En estos casos recomendamos
postponer la correspondiente comida, no hacer ejercicio físico, y repetir el control de
glucemia capilar y una determinación urinaria de cuerpos cetónicos transcurridas dos horas
de ponerse dicha Insulina Rápida. Si todavía persiste glucemia superior a 300 mg/dl,
aparece cetonuria y/o el paciente se encuentra mal debe acudir a su médico.
Los procesos que impidan totalmente la ingesta alimentaria (por ejemplo
gastroenteritis) no obligan a suspender la administración de insulina. Como mucho se
disminuirá hasta la mitad. Por otro lado enfermedades intercurrentes (por ejemplo
infecciosas) o fármacos (como los corticoides) pueden hacer aumentar las dosis necesarias
de insulina de forma transitoria.
Los cambios en este tipo de pauta suelen realizarse en la consulta con el médico.
Cuando queremos pasar de una pauta de insulina rápida subcutánea a una clásica,
solemos sumar toda la insulina rápida usada a lo largo del día, restarle el 20%, y de la
cantidad así obtenida administramos 2/3 antes del desayuno como insulina NPH y 1/3 antes
de la cena, también como NPH, ajustándola según los controles que resulten y mezclándo
la insulina rápida que se vea conveniente.
- Pauta de insulinoterapia intensiva: Las pautas de terapia intensiva con insulina
coordinan múltiples autocontroles diarios y al menos 3 inyecciones de insulina, con
cambios oportunos de dieta, ejercicio e insulina, pretendiendo mejorar (hasta la virtual
normalización) los niveles glucémicos.
La forma de terapia intensiva habitual es administrar una dosis de Insulina Rápida antes
de desayuno, almuerzo y cena, añadiendo para cubrir la insulinoterapia nocturna una
insulina de acción intermedia como la NPH. Por comodidad ésta puede añadirse a la
Insulina Rápida de la cena, en la misma jeringa, dsiminuyendo la dosis de ésta. La unión de
insulina rápida con NPH en la misma jeringa no altera las cualidades farmacocinéticas
individuales de cada insulina. No ocurre lo mismo si unimos la insulina rápida con una
insulina que lleve Zn (como las insulinas lentes), ya que el exceso de Zn prolonga la acción
esperada para la insulina rápida, sobre todo si la mezcla no se inyecta inmediatamente
después de mezclada.
Es la pauta que suele obtener mejores resultados en cuanto al control diabético y
prevención de complicaciones.
Cuando usamos una mezcla de insulina rápida con NPH antes de cenar es
especialmente importante tomar el suplemento alimentario antes de acostarse, momento en
que se suman las acciones de la Insulina Rápida y la NPH. La dosis de NPH inicial a usar
suele ser una quinta parte de la total usada durante el día.
www.martinendocrino.com
10/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Como la dieta y el ejercicio nocturno no suelen interferir el control, la dosis de NPH
suele ser más estable que durante el día, y se establece de forma fija en la consulta con el
médico. Los cambios de insulina rápida son responsabilidad del propio paciente que debe
hacer los cambios oportunos de su Insulina Rápida antes de cada comida, a tenor de la
alimentación y ejercicio físico que va a hacer, y sus controles de glucemia capilar de días
previos. Son válidas las pautas de modificación de insulina que ya señalamos para la
terapia clásica, teniendo en cuenta algunas modificaciones (Tabla XXVI).
Esta pauta suele requerir menores dosis de insulina que las pautas que usan menos
pinchazos, lo que refleja un mejor aprovechamiento de la insulina. Claro está que el riesgo
de una hipoglucemia al menor descuido es mayor, y también lo es el sacrificio para el
paciente en cuanto a número de determinaciones de glucemia capilar y número de dosis de
insulina.
La terapia intensiva está contraindicada salvo casos excepcionales en ciertas
circunstancias (Tabla XXVII).
Una modificación de esta pauta consistente en administrar insulina un análogo de
insulina de acción prolongada (Lantus o determir) una vez al día y un análogo de Insulina
Rápida antes de las comidas (Humalog o Novorapid).
Existen otras pautas de insulinización menos utilizadas, pero las restringimos a casos
muy concretos. Hay pacientes que pueden controlarse con una sola dosis de insulina de
acción intermedia o análogos de acción prolongada, otros en cambio necesitan 3 dosis de
insulina rápida (antes de las comidas) y dos más de una insulina de más larga acción
(desayuno y cena).
La aparición de nuevas insulinas obliga a una reconsideración continua de nuestras
formas de actuar. No hay formas mejores o peores de administrar insulina, siempre que
consigamos un buen control diabético. Lejos de pensar que el diabético en el futuro va a
disminuir el número de dosis de insulina, la tendencia actual es a optimizar el control para
lo que es necesario mayor número de dosis, porque los anólogos de acción prolongada de
insulina no se pueden mezclar con insulinas de acción rápida. Mayor número de dosis
ayuda a muchos pacientes a conseguir mejor control postprandrial de la glucemia, y a
mayor libertad y satisfación del paciente.
Las mezclas de insulina pueden ser realizadas por los diabéticos según sus necesidades,
cargando primero en la jeringa la insulina rápida y posteriormente la intermedia,
inyectándola de un solo pinchazo. Existen en el mercado mezclas de Insulina Rápida y
NPH con buena estabilidad que obvian estas maniobras, evitando errores, cuando la mezcla
que se pone el diabético mantiene una proporción fija. Vienen registradas en el mercado
con un número que corresponde a la relación Insulina Rápida:NPH (por ejemplo la insulina
Humulina 20:80® tiene un 20% de Insulina Rápida y un 80% de NPH), o bien al porcentaje
de insulina rápida que contienen (por ejemplo la insulina Mixtard-20® tiene un 20% de
Insulina Rápida y un 80% de NPH).
- Problemas prácticos a considerar en la administración subcutánea de insulina:
1.- Glucemia basal elevada (Fig 16): Cuando apreciamos una glucemia basal elevada
en un paciente en tratamiento insulínivo pueden ser necesarias determinaciones de
glucemia capilar a las 2 ó 3 AM, a las 5 AM y glucosurias de la orina de la noche con el fin
de ponerle solución. Las causas pueden ser al menos tres:
www.martinendocrino.com
11/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
A.- Falta de insulinizacion nocturna, en cuyo caso tanto las determinaciones a las 2 a 3
AM, como a las 5 AM y la glucosuria nocturna están elevadas. En este caso es preciso
aumentar la dosis de NPH nocturna.
B.- Efecto Somogyi o respuesta hiperglucémica consecutiva a una respuesta
contrarreguladora frente a una hipoglucemia nocturna. En este caso la glucemia a las 2-3
AM es inferior a 70 mg/dl. Se corregirá este efecto disminuyendo la Insulina Rápida
correspondiente a la cena y/o aumentando el suplemento antes de acostarse. Si la
hipoglucemia ocurre a las 5 AM, es la NPH la que habrá de disminuirse.Puede haber o no
glucosuria.
Este fenómeno Somogyi se ha de sospechar cuando antes del desayuno alternen
hipoglucemias con hiperglucemias (por ejemplo, unos días 50 mg/dl y otros 300 mg/dl), y
cuando la hiperglucemia al levantarse no se soluciona (o incluso empeora) cuando
intentamos subir la dosis de NPH de la noche con el fin de controlarla.
C.- Fenómeno del alba, que es el aumento de glucemia en algunos diabéticos de
madrugada sin causa aparente, que puede prolongarse hasta primeras horas de la mañana.
De causa poco conocida, refleja un fenómeno que también ocurre en el individuo no
diabético: las necesidades de insulina disminuyen en la primera parte de la madrugada (el
diabético necesita menos insulina entre las 24 y las 2-3 horas) y aumenta en la segunda
parte (necesita más insulina después de las 4 AM). Posiblemente esté en relación con la
secreción de hormonas contrarreguladoras. En este caso la glucemia a las 2-3 AM es
normal, pero a partir de las 5 AM está elevada.
La solución es postponer el pinchazo de dicha NPH a la hora de acostarse (3 dosis de
rápida antes de las comidas y una dosis más de NPH diarias). Otra solución sería
administrar una dosis supletoria de Insulina Rápida a las 2-3 AM, pero es muy incómodo.
Una última solución sería usar una bomba de infusión de insulina, con lo que habríamos de
contentarnos con glucemias ligeramente elevadas por la mañana para evitar hipoglucemias
a las 2-3 AM.
2.- Hiperglucemias postprandial: Existen hiperglucemias postprandiales que no
pueden corregirse subiendo la dosis de insulina rápida por aparecer hipoglucemias
postprandiales tardías. En estos casos se puede:
1.- Regular el ejercicio y la dieta, teniendo en cuenta que el primero consume glucosa, y
reduce sus niveles sanguíneos, y la administración de alimento lo aumenta. Es
imprescindible los suplementos entre las comidas principales, sobre todo cuando se
practique ejercicio físico.
2.- Usar Insulina Lispro en vez de insulina rápida
3- Asociar inhibidores de la glucosidasa intestinal, que se comentarán más adelante.
4.- Usar la repaglinida. que también se comentará mas adelante.
- Variabilidad de las necesidades de insulina: Las necesidades de insulina de un
diabético con respecto a otro son muy variables e incluso cambian para un mismo diabético
en diferentes momentos y circunstancias. En esta variabilidad influyen por un lado
diferencias en la biodisponibilidad de la insulina inyectada subcutáneamente y por otro
lado la variable respuesta insulínica de los tejidos.
La biodisponibilidad de la insulina inyectada subcutáneamente puede cambiar según los
siguientes factores:
www.martinendocrino.com
12/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
- Lugar de la inyección: La rapidez de absorción y el pico de Insulina Rápida alcanzado
varían
en
orden
decreciente
según
el
siguiente
esquema:
abdomen>deltoides>muslo>nalgas. Sus consecuencias prácticas son inmediatas: recomendar
la rotación del lugar de inyección de la insulina dentro de una misma región, pero no al
azar. El abdomen es recomendable antes de las comidas para conseguir un pico precoz de
Insulina Rápida. En cambio los muslos y brazos lo sería al acostarse cuando buscamos un
pico más lento y el paciente no va a realizar ejercicio con ellos.
- Flujo sanguíneo del lugar de absorción: El calor local o el aumento de la temperatura
ambiente aumenta la absorción de insulina. Masajear en el lugar de la inyección o ejercitar
el miembro inyectado también.
- Profundidad de la inyección: La inyección más superficial en el tejido subcutáneo se
absorbe más rápido que la más profunda, siempre que no llegue al músculo que la absorbe
más rápidamente que en el tejido subcutáneo.
- Dosis de insulina: El aumento de la dosis de Insulina Rápida aumenta su duración de
acción. En otros tipos de insulinas el cambio de la dosis no es lineal con la respuesta
farmacocinética conseguida.
- Concentraciones de glucosa: El pico de acción de la insulina a niveles de glucosa
mayores es más tardío y mayor la duración de acción.
- Degradación de la insulina en el lugar de acción: El 20 al 50% de la insulina inyectada
se degrada localmente, lo que puede contribuir a una irregular absorción.
- Variación entre los sujetos: El coeficiente de variación del pico de insulina varía entre
un 35 y un 50% de forma inter e intraindividual, lo que dificulta el tratamiento en la
diabetes y obliga a individualizar los casos. Es mayor la variabilidad a mayores
concentraciones de insulina y con insulina de acción intermedia o larga acción. Por tanto
cuando sospechamos que este factor es importante procuramos indicar las pautas de terapia
intensiva con Insulina Rápida.
- Variabilidad en alcanzar los diferentes tipos de tejidos. Por ejemplo la insulina merma
su acción por la hipoperfusión de algunos tejidos en circunstancias de deshidratación.
Hay otros problemas de biodisponibilidad que hemos ido comentando (mezcla de
insulina rápida y lentes) o que veremos después (Anticuerpos antiinsulina).
También promueven una variabilidad en la acción de esa insulina otros problemas
relacionados con la respuesta insular a la insulina:
. Respuesta tisular a la insulina, que puede quedar alterada en todos los sindromes de
resistencia insulínica.
. Secreción de hormonas contrarreguladoras sea por patologías endocrinológicas (S. de
Cushing, feocromocitoma, acromegalia, glucagonoma), sea por aumentos secundarios a
patologías intercurrentes (stress físico, cirugía, grandes quemados, etc), o por cambios de
situación hormonal (adolescencia, fenómeno del alba, fin del embarazo).
. Uso de medicaciones que alteran la secreción de insulina, como la somatostatina (o el
octreotride), propranolol, etc o su acción.
Esta maraña de interferencias ha convertido la administración de insulina en un Arte, en
cuyo resultado son protagonistas tanto el paciente, como el personal sanitario, el ambiente
cultural y social, y en tantas ocasiones la suerte y la inspiración como en cualquier otro
Arte.
www.martinendocrino.com
13/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
OBJETIVOS DE LA INSULINOTERAPIA: El tratamiento integral del diabético tiene
por objetivo evitar las complicaciones agudas y crónicas buscando a la vez el mayor bie
nestar para el paciente. Más concretamente el Consenso Español (1996) marca como
objetivos:
1.- Evitar los síntomas de hiperglucemia y las hipoglucemias frecuentes
2.- Conseguir y mantener la normalización metabólica
3.- Evitar las complicaciones agudas
4.- Prevenir la aparición de complicaciones crónicas y controlar otros factores de
riesgo cardiovascular.
5.- Mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes.
Para la prevención de complicaciones crónicas como la retinopatía es necesario el más
estricto control de la diabetes, mayor de lo que supone el control de complicaciones
agudas.
Un buen control diabético supone un buen control glucémico, lipídico, de TA y de peso
(Tabla XXVIII).
Según los diferentes consensos, los objetivos de glucemia a alcanzar por esta terapia
son dificiles de conseguir, y a veces a costa de un número excesivo de hipoglucemias. En
nuestro medio parece razonable contentarnos con los considerados “aceptables” por el
Consenso Español y Europeo (Tabla XXVIII).
El trabajo del DCCT en la DM tipo 1 y el UKPDS en la DM tipo 2, no demuestran un
umbral de HbA1C a partir del cual sea mucho más frecuente la presencia de las
complicaciones crónicas, pero existe una relación positiva directa con entre ella, como
expresión del control glucémico, convietiéndose así en un parámetro fundamental. La IDF
considera la HbA1C = 6,5% el umbral para la sufrir un riesgo de complicación
macrovascular y HbA1C =7,5% para el riesgo de complicación microvascular. Por tanto
sería recomendable mantener HbA1C menor de 6,5% o glucemia basal menor de 110
mg/dl en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, y menor de 7,5% o glucemia
basal menor de 125 mg/dl si no hay factores de riesgo cardiovascular (o como umbral para
insulinización en pacientes que no responden a tratamiento con antidiabéticos orales), todo
lo cual viene resumido en la Guía de diabetes tipo 2 de la IDF.
FORMAS DE ADMINISTRACION DE INSULINA: La forma clásica para la
administración de insulina es la jeringa de 1 ml graduada para medir las unidades extraidas
de cartuchos de 40 UI/ml, e inyectarla subcutáneamente.
A partir de 1989 se han introducido en nuestro pais las plumas inyectoras, con
indudables ventajas. Todas ellas usan insulina en concentraciones de 100 UI/ml. Las agujas
se suministran aparte y han de enroscarse a las mismas.
Las “jeringas precargadas" desechables (Humaplus ® para las insulinas de Lilly,
Novolet® o Pen ® para las insulinas de Novo-Nordisk y Optiset ® para la insulina de
Sanofi-Aventis). Estas plumas pueden administrar de un solo pinchazo dosis mayores de 40
UI. La exactitud y reproducibilidad de la dosis se ha demostrado mejor en este tipo de
dispositivos.
La comodidad para el paciente, que no tiene que llevar en sus desplazamientos su
maletín con jeringa, cartucho, etc. supera su mayor coste, y en general han tenido una gran
aceptacion. Una ventaja adicional es la de hacer un "clic" durante la carga que orientan
www.martinendocrino.com
14/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
sobre el número de unidades que se están cargando a pacientes con visión deteriorada. Las
plumas actuales pueden inyectar la insulina con la ayuda de una sola mano, mejorando por
ello su utilidad en pacientes con dificultades psicomotoras leves.
Los inconvenientes no son clínicamente significativos: No ha traido problemas la eventualidad de poder inyectar insulina en un capilar (no se puede aspirar antes de inyectar la
insulina). La dificultad en algunas plumas para cargar una sola unidad limitaría el uso en
algunos niños y en pacientes que precisan cambios muy pequeños de dosis, pero en estos
casos se puede recurrir a las plumas no desechables que la suministran de 1 en 1 UI
como el Novopen 1,5® , que puede utilizar cartuchos de insulina rápida (Actrapid
Penfill-1,5®) o de retardada (Insulatard Penfill-1,5®), y recientemente también mezclas
(Mixtard Penfill-1,5®).
Lo que no es posible resolver son los cambios a diario de la proporción de Insulina
Rápida con respecto a la NPH cuando se usan mezclas fijas por lo que cuando dichas
proporciones son cambiantes se debe aconsejar la jeringa.
Sea con jeringa o con pluma, la insulina que no se usa debe guardarse al fresco del
frigorífico (2-8ºC).
Los inyectores "jet" son dispositivos para inyectar la insulina a presión sin necesidad de
agujas. La insulina tiene una absorción más rápida porque llega más dispersa al tejido
subcutáneo, lo cual es una ventaja para el control de glucemias postprandiales cuando se
usa insulina rápida antes de las comidas, pero es un inconveniente cuando usamos insulina
de acción intermedia porque su acción no llegaría a cubrir toda la noche. No suele ser bien
aceptado por los pacientes por su alto coste y las lesiones cutáneas que produce en algunos.
Los puertos o sistemas de acceso (Access Ports) son agujas que se mantienen
inyectadas durante 24 a 72 horas en el tejido subcutáneo, inyectándoles la insulina sin
necesidad de pinchar en la piel. Tampoco han tenido el éxito supuesto, entre otros por el
riesgo de infección.
Los sistemas de infusión de insulina son dispositivos computerizados que contienen una
carga de Insulina Rápida administrable de forma más o menos automática. Administra una
infusión basal programada continua, permitiendo que el paciente aplique "bolos" antes de
cada comida. Se usan dos tipos:
Las bombas de insulina externas son poco utilizadas por su alto coste, y las bombas de
insulina implantables son todavía experimentales. Estas últimas inyectan la insulina a
modo de "marcapasos" en el peritoneo con un reservorio de Insulina Rápida rellenable cada
1-3 meses.
En breve serán introducidas en el mercado las insulinas inhaladas (en polvo o
solución), que pueden cambiar nuestra forma de entender la administración de la insulina
COMPLICACIONES DE LA TERAPIA INSULINICA:
- Farmacológicas: De las complicaciones de la terapia insulínica la más frecuente con
mucho es la hipoglucemia, que se considerará entre las complicaciones diabéticas agudas
más adelante. El resto son complicaciones de rara aparición.
La lipodistrofia hipertrófica o hipertrofia insulínica es una consecuencia de la acción
anabólica-proliferativa insulínica sobre los tejidos que reciben directamente la inyección.
Se manifiesta por zonas de hinchazón y endurecimiento en donde se inyecta la insulina. Es
una zona menos dolorosa, el paciente repite más allí la inyección y empeora la situación.
www.martinendocrino.com
15/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Como además se absorbe peor la insulina por encontrarse el tejido menos vascularizado, el
control puede empeorar e incluso precisar más insulina. La situación empeora aún más. La
solución es evitar el pinchazo en esas zonas y rotar lo más posible las punciones.
El edema insulínico consiste en una edematización de los tejidos que se aprecia
fundamentalmete en tobillios y aparece cuando se controla la diabetes con insulina en un
paciente muy mal controlado o después de una cetoacidosis. Se debe a un aumento de la
retención tubular de Na+ por parte de la insulina. Es autolimitado y no suele necesitar
diuréticos.
- Inmunológicas: Son menos frecuente desde que se han generalizado las insulinas
humanas, cuando aparece es más dificil de solucionar.
La lipodistrofia lipoatrófica o lipoatrofia insulínica es la pérdida de grasa en el lugar de
la inyección de insulina o en zonas distantes. Más frecuente en mujeres jóvenes, es un
problema inmunitario, cosméticamente desagradable.
Los anticuerpos antiinsulina circulantes aparecen en muchos diabéticos que han recibido
insulina exógena, así como en algunos individuos (diabéticos o no) que nunca la recibieron.
En los diabéticos podría alterar el control de una manera difícil de preveer en cada caso. Su
presencia crea un equilibrio en donde la insulina activa se mantiene en continua asociación
y disociación con la forma unida a anticuerpo (inactiva). Se altera la farmacocinética de la
insulina inyectada, alargando la vida media y la duración de acción así como disminuyendo
el pico de insulina rápida. Por otro lado la liberación de la insulina desde el complejo Acinsulina puede llevar a hipoglucemias o dificultad para recuperarse de las mismas, seguidos
de periodos de hiperglucemia por inactivación de la insulina inyectada cuando los Ac se
unen a ella y la secuestran. Es más, parte de estos complejos Ac-insulina son destruidos por
el sistema reticulo-endotelial, por lo que las necesidades de esta hormona pueden aumentar.
Para complicar aún más las cosas existen medicamentos que rompen la unión del Ac con la
insulina, haciendo impredecible la disponibilidad de insulina activa en plasma. Se ha dicho
que un aumento de la concentración de anticuerpos antiinsulina superiores al 10% es capaz
de alterar de forma significativa el control glucémico.
Otros anticuerpos son más raros y actuarían de forma diferente, por ejemplo
entorpeciendo la unión de la insulina al receptor directamente (Ac antireceptor de la
insulina).
Las reacciones alergicas a la insulina de tipo local ocurren en menos de un 3% de
pacientes con insulina humana. Las más frecuentes las reacciones bifásicas dependientes de
IgE, en que tras la inyección de la insulina observamos inicialmente una quemazón y picor,
y transcurridas 4 a 6 horas aparece induración y eritema, que persiste algunos días. Hemos
de considerar que no siempre se trata de una reacción a la insulina en sí, sino que la
protamina, algunos desinfectantes usados y hasta al Zn.
Las reacciones alérgicas generalizadas (desde urticaria a anafilaxia) dependientes de Ig
E son excepcionales. El control de estas situaciones requiere una atención especializada.
Una rara forma de alergia ha aparecido con los preparados de insulina obtenidos por
técnica del DNA-recombinante, que cursa con artromialgias, aumento de VSG y anemia
normocítica leve, que cede al cambiar de insulina a otra manufacturada por otra técnica.
TERAPIA INTESIVA DE INSULINA EN PACIENTES AGUDOS
La hiperglucemia en situaciones críticas es un parafenómeno que refleja la situación de
estrés y es mediada por hormonas contrarreguladoras (cortisol y catecolaminas). Tanto la
www.martinendocrino.com
16/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
hiperglucemia al ingreso en situación aguda como la hipoglucemia durante la
hospitalización por síndrome coronario han demostrado aumentar la mortalidad. El estudio
DIGAMI (Malberg, 1997) observó un beneficio en la mortalidad en pacientes diabéticos
que sufren infarto agudo de miocardio tratados con insulina en tratamiento conservador con
objetivos de glucemia 126 a 196 mg/dl versus el intensivo hasta 3 meses después del alta,
se prolongaba hasta 5 años después. Más tarde el DIGAMI – 2 (Malmberg, 2005) pretendió
comparar el tratamiento intensivo en el hospital y al alta versus el intensivo en el hospital y
alta convencional versus el convencional, pero ocurrieron pocos eventos por el tratamiento
más intensivo de otros factores de riesgo y hubo pocas diferencias de glucemia entre
grupos. Por tanto la insulina no puede sustentarse como único benefactor de la evolución
del paciente.
¿Pueden extenderse estas conclusiones de unidades coronarias a enfermos agudos en
UVI?. El Leuven study (Van den Berghe, 2001) observó en pacientes ventilados
mecanicamente en UVI un descenso del 42% en mortalidad , menor incidencia de dialisis,
de transfusión y de recuperación de ventilación mecánica siguiendo terapia muy intensiva
de insulina con objetivos de glucemia 80-110 mg/dl versus 180-200 mg/dl en tratados
convencionalmente. La mayor reducción de mortalidad ocurrió en fallos multiorgánicos
con un foco séptico.
FARMACOS ANTIDIABETICOS ORALES
Loubatières en 1942 dedujo que la acción hipoglucemiante de ciertos derivados
sulfamídicos era fundamentalmente pancreática, porque la respuesta hipoglucémica no
aparecía en perros pancreatectomizados. Por tanto no era útil en la DM tipo 1 ni en diabetes
con déficit severo de insulina donde se hace imprescindible administrar esta hormona
(Tabla XVII). Éste y otros autores en los años siguientes fueron estudiando diferentes
derivados sulfamidicos y empezó su utilización en diabéticos, siendo a partir de 1955,
cuando se introducen en la clínica las sulfonilureas (SFU).
Aunque las biguanidas (BGD) fueron introducidas en 1926 por Frank, Norhmann y
Wagner en Alemania, se abandonaron pronto por sus efectos tóxicos, y hasta 1957 no se
tomaron de nuevo en consideración. Aunque tuvieron mala prensa por la aparición de
acidosis láctica grave con algunos preparados (en concreto la fenformina), actualmente
reaparece la metformina como un medicamento de primera línea.
Existen tres tipos de fármacos orales en la DM, que según las guías más actuales de la
IDF (año 2005) podrían considerarse:
A.- De primera línea: Biguanidas (sobre todo en el paciente diabético obeso) y
sulfonilureas (SFU). Ambos en monoterapia inicialmente, o asociados cuando no son
suficientes
B.- De segunda línea: Fibra, repaglinida, tiazolidendionas, e inhibidores de la
glucosidasa intestinal
La indicación fundamental de los ADO es la DM tipo 2, aunque algunos pueden
asociarse a la insulina en la DM tipo 1.
Cuando la DM tipo 2 es leve aparece con poca clínica y de forma paulatina, como es
habitual, se debe iniciar tratamiento dietético con suficiente fibra y ejercicio físico. Es
fundamental bajar peso cuando hay obesidad, aunque desgraciadamente es difícil de
conseguir.
www.martinendocrino.com
17/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Si a los 2-4 meses con este tratamiento (o posteriormente en cualquier momento de la
evolución), no conseguimos los objetivos de control previstos indicaremos los ADO, sin
dejar por un momento las indicaciones dietéticas, de ejercicio, y el control de factores de
riesgo arteroscleróticos y de las circunstancias que aumenten las hormonas contrarreguladoras (como infecciones).
Cuando la DM tipo 2 es más grave pueden ser necesarios los ADO (e incluso la
insulina) desde el primer momento (IDF, 2005, figura)
Los objetivos de tratamiento de la DM tipo 2 coinciden con los planteados en la DM
tipo 1 (Consenso Español, 1996), con ciertas matizaciones:
1.- Evitar los síntomas de hiperglucemia y las hipoglucemias frecuentes. En la DM tipo
2 tratada con ADO hemos de ser más precavidos en cuanto al riesgo de hipoglucemias
aunque éstas son menos frecuentes. De poco nos sirve conseguir un estricto control
diabético para prevenir una retinopatía, una nefropatía o arterosclerosis en un paciente con
75 años, que puede sufrir una caída en una hipoglucemia (con el riesgo de fractura de
cadera, por ejemplo) o un infarto de miocardio por el aumento de consumo de oxígeno
tisular secundario a la descarga adrenérgica por dicha hipoglucemia. De ahí que haya que
individualizar cada tratamiento, y actuar con una buena dosis de sentido común.
2.- Procurar un buen control metabólico de la diabetes: Como ha demostrado el United
Kindong Prospective Diabetes Study (UKPDS) existe una relación lineal entre el aumento
de la HbA1c y el riesgo de complicaciones crónicas por la diabetes (y concretamente el de
complicaciones microvasculares), sin que apareciera ningún dintel para ella a partir de la
cual hubiera mayor índice de complicaciones. Aunque el descenso de la HbA1c mediante
un tratamiento más intensivo puede repercutir en un mayor número de hipoglucemias y en
una ganancia mayor de peso, las hipoglucemias no son tan frecuentes como en la diabetes
tipo 1 para un mismo grado de control, y la ganancia de peso no es tan importante (media
de 2,9 Kg en el grupo de tratamiento intensivo) y es mayor al comienzo del estudio. El tipo
de tratamiento dietético, oral y/o insulínico no influye en las complicaciones. Hemos de
individualizar los objetivos, y recomendar cuanto menos los límites que los Consensos
Europeo y Español catalogan de "aceptables”.
3.- Evitar las complicaciones agudas
4.- Prevenir la aparición de complicaciones crónicas y controlar otros factores de riesgo
cardiovascular, de especial importancia a estas edades (obesidad, HTA, hiperlipidemia,
hiperinsulinemia, tabaco,...). Un hallazgo importante del UKPDS es la importancia que
adquiere el control de la TA, que consigue una reducción del riesgo de complicaciones
crónicas tan importante como el control glucémico, o incluso mayor, y ambos combinados
producen los mejores resultados. Esto viene a corroborar las recomendaciones hechas por
el sexto informe del Joint National Committee para los pacientes diabéticos, más estrictas
que para el resto de la población: Iniciar una terapia con fármacos antihipertensivos junto a
modificaciones del estilo de vida, en especial pérdida de peso, para reducir la tensión
arterial por debajo de 130/85.
5.- Mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes. Probablemente mejoremos
más la calidad de vida de un anciano siendo algo flexibles en su control, que imponiéndole
un estricto control que le exija múltiples determinaciones diarias de glucemia capilar,
ajustes insulínicos y rigurosas normas dietéticas para evitarle una supuesta nefropatía (que
podría no aparecer hasta transcurridos veinte años del diagnóstico). La confección y
www.martinendocrino.com
18/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
validación de test de calidad de vida específicos para este tipo de pacientes ayudará a
precisar los parámetros de salud y terapias más rentables en cuanto a calidad de vida
relacionada con la salud.
Hemos de añadir a estos objetivos el tratar precozmente patologías que puedan
aumentar hormonas contrarreguladoras (infecciones, etc) y fármacos que pueden empeorar
el control de la DM.
LAS SULFONILUREAS (SFU)
Químicamente se distinguen fármacos de primera generación (como la tolbutamida y la
clorpropamida) los de segunda generación (como la glibenclamida y la glipizida).
Preferimos hablar de SFU antiguas, ya en desuso (tolbutamida, clorpropamida, talazamida,
acetohexamida) y las modernas (glibornuride, gliclacida, glibenclamida, glipizida,
gliquidona, entre otras), que son las únicas de las que tiene sentido hablar hoy en día.
Su acción fundamental es estimular la secreción de insulina por las células ß pancreáticas, actuando sobre receptores de membrana que bloquean los canales del K+ llevando a
una despolarización de la membrana y consecuente entrada del Ca++, el cual libera gránulos
de insulina.
Otras acciones colaboran a su efecto hipoglucemiante, entre ellas la disminución de la
liberación de glucosa por parte del hígado y la mejor acción de la insulina sobre los tejidos
extrapancreáticos. Estos efectos beneficiosos pueden derivar de la mejor secreción y acción
de la insulina y de la disminución de la propia glucemia, que a niveles altos produce una
glucotoxicidad.
Las acciones de las SFU mejorando el perfil lipídico y la HTA parecen ser en gran parte
consecuencia de un mejor control glucémico, y de otros factores.
Responde mejor a SFU el paciente con DM tipo 2 de inicio relativamente reciente
(menos de 5 años), con debut después de los cuarenta años y que no haya sido tratado con
más de 30-40 UI diarias de insulina, con peso corporal normal o ligeramente obeso,
máxime si está dispuesto a adelgazar y a someterse a un régimen dietético y de ejercicio
físico adecuado.
Hemos de esperar por la acción de las SFU una bajada en promedio de 40 a 70 mg/dl en
las glucemas basales
La unión de SFU a proteínas plasmáticas (en concreto a albúmina) hace que ciertas
medicaciones (la aspirina, fenilbutazona, sulfamidas y el cotrimoxazol) puedan producir
hipoglucemias inexplicadas al desplazarlas de dichas proteínas; y que dosis de digoxina
bien toleradas puedan hacerse tóxicas cuando al inicio del tratamiento con SFU, al quedear
la digoxina desplazada de dichas proteínas.
Su metabolismo hepático y posterior eliminación renal las hacen contraindicadas en la
insuficiencia hepática grave y renal.
Todas las SFU utilizadas hoy en día son igualmente efectivas en cuanto a bajar las
glucemias, con ligeras diferencias entre ellas:
La glipicida (Minodiab® y Glibinese®) y la glibenclamida (Daonil® , Euglucón-5® ,
Glucolon® , Norglicem®) son las más potentes y las más usadas. La primera tiene una
acción más corta y rápida, por lo que va mejor para hiperglucemias postprandiales. Cuando
produce hipoglucemias son menos prolongadas. Por eso la preferimos en pacientes con
especial riesgo de hipoglucemia o en los que ésta tenga especial riesgo. La segunda tiene
www.martinendocrino.com
19/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
una acción más prolongada por acumularse dentro de las células ß pancreáticas. Una sola
dosis puede ser efectiva durante más de 24 horas.
La gliquidona (Glurenor®) tiene menor eliminación renal, y podría usarse en
insuficiencias renales leves.
La gliclacida (Diamicrón®) por último parece tener efectos beneficiosos sobre la
microcirculación, al disminuir la adhesividad y agregabilidad plaquetarias, e incrementar la
actividad fibrinolítica aunque se desconozca a ciencia cierta la importancia y trascendencia
de estos efectos.
Recientemente la glimepirida (Amaryl ®, Roname ®) aparece como una SFU con
mayor actividad extrapancreática que las demás, aumentando el consumo periférico de
glucosa. Gracias a este efecto puede conseguir el control de la glucemia sin empeorar el
hiperinsulinismo. Por esto la glimepirida podría ser útil en pacientes obesos e
hiperinsulinémicos, incluso asociada a la insulina cuando se quiera aprovechar la acción
periférica de este medicamento. Queda por demostrar estos beneficios teóricos a largo
plazo, y si el mayor coste económico de esta medicación en comparación con otras
sulfonilureas lo merece.
Por su efectos similares en el control glicémico puede usarse cualquiera de las
anteriores, e incluso hay otras (Glipentina -Staticum®-).
Entre los efectos adversos más frecuentes hemos de destacar la hipoglucemia, que
puede ser especialmente prolongada cuando se usan SFU de acción prolongada
(glibenclamida), y más frecuente en ancianos, en pacientes desnutridos, y si hay interacción
con otros fármacos, ingesta excesiva de alcohol, ejercicio inhabitual, dosis incorrectas de
medicación y coexistencia con insuficiencia renal o hepática (Consenso Español, 1996).
El aumento de peso con el uso de SFU se ha atribuido a hiperinsulinemia, asociado a la
relajación de costumbres por parte del paciente, al ver sus glucemias normalizarse.
Otros efectos adversos son menos frecuentes y no llega al 2% los pacientes que
abandonan por ellos el tratamiento (intolerancia gastrointestinal, reacciones cutáneas,
cefaleas). Con las modernas SFU son rarísimas la agranulocitosis, trombopenia,
hepatotoxicidad, retención de líquidos, reacción antabus con el alcohol, etc. Los problemas
cardiovasculares que hace más de 15 años planteó el programa Universitario del Grupo de
Diabetes con las antiguas SFU no se han demostrado para las usadas en la actualidad. Es
más, se han descrito que éstas disminuyen la arritmogénesis y no ejercen efecto alguno
sobre la tensión arterial.
Un problema poco conocido que ofrece sorpresas terapeuticas es la desensibilización de
los receptores de las células ß pancreática para las SFU: Una acción continuada sobre
dichos receptores por un uso prolongado de la SFU acaba por disminuir su acción, por un
mecanismo de regulación negativa (down-regulation). Ello explica que el uso prolongado a
altas dosis pueda disminuir progresivamente su eficacia. Si en ese momento se pasa a
tratamiento insulínico temporalmente, la célula ß “descansa”. Mejora entonces la
disponibilidad de receptores de la SFU y habrá un almacenamiento de más gránulos de
insulina en el pancreas, dispuestos a ser descargados. Si después de este periodo de
insulinización (y “descanso” de SFU) volvemos a usar las SFU, éstas actuarán mejor sobre
sus receptores, los gránulos se descargarán y es frecuente la aparición de hipoglucemias.
Cuando se decide volver a usar SFU después de un tratamiento transitorio con insulina,
estos medicamentos han de ser administrados con precaución y no a dosis máximas. El
www.martinendocrino.com
20/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
fenómeno de down-regulation apoya la idea de elegir aquellas SFU con menor vida media,
para así dejar libres de su acción a los receptores de forma intermitente.
El inicio del tratamiento ha de ser a dosis mínimas una vez en el desayuno (por ejemplo
½ comprimido) para ir aumentando progresivamente la dosis si es necesario hasta un
máximo de 3 a 4 comprimidos diarios. Para la mayoría de las SFU esto supone de dosis
mínimas de 2,5 mg/día (glibenclamida, glipicida, glipentina) y máximas de 15-20 mg/día.
Otras SFU se usan a dosis mayores (gliclacida: 80-240 mg/día, gliquidona: 30-90 mg/día),
y otras a dosis menores (glimepirida: 1-8 mg/día).
Aunque podrían usarse en una sola dosis diaria (al menos aquellos con mayor vida
media como la glimepirida), solemos distribuirlas antes de cada comida, para así reforzar el
cumplimiento de la dieta asociándola a la administración del medicamento. En estos casos
su mejor acción la consiguen administrándose media hora antes de la correspondiente
comida.
En cualquier caso usar dosis máximas (más de 4 comp diarios en total de cualquier
SFU) no lleva a ningún efecto mayor sobre el control glucémico, y sí a mayores efectos
adversos.
El fallo inicial del tratamiento puede ser consecuencia de una mala indicación, de una
DM tipo 2 especialmente agresiva o con obesidad importante, o de otros tipos de diabetes
que pudieran aparecer a estas edades con caracteres de DM tipo 1 (tipo LADA o 1 ½ ). El
fallo inicial ocurre en un 5% de pacientes, aunque si somos estrictos y exigimos glucemias
basales "buenas" como objetivos del control, este porcentaje puede subir a más del 50%.
El fracaso secundario, o resistencia al tratamiento después de una adecuada respuesta
inicial (aproximadamente un 10% anual de DM tipo 2), es generalmente consecuencia de
un fracaso del cumplimiento de la dieta, y consecuentemente de peso, o bien la aparición
intercurrente de circunstancias que aumentan la secreción de hormonas contrarreguladoras
(infección, politraumatismo, cirugía, etc.). Si esta circunstancia es temporal, el paciente
puede todavía beneficiarse de las SFU, a las que se puede asociar otras medidas y
medicamentos que la hagan más eficaz, como optimizar la dieta, asociar fibra, inhibidores
de la glucosidasa intestinal o metformina. Si aun así no se consigue el control glucémico,
será merecedor de insulina, aunque podrá volver a usar ADO si la circunstancia que
promovió el fracaso secundario revierte y disminuyen las necesidades de insulina.
LAS BIGUANIDAS
Las biguanidas son productos químicos derivados de la planta galera officinalis, que
disminuyen la absorción intestinal de glucosa (y en parte de otros compuestos, entre ellos la
vitamina B12 y acido fólico), y la producción hepática de la misma por disminución de la
gluconeogénesis.
Por otro lado aumentan la sensibilidad a la insulina potenciando la acción de la misma
sobre el transporte de glucosa y sobre su metabolismo.
Además disminuyen los niveles de triglicéridos y colesterol, en parte al mejorar el
control diabético y en parte por un mecanismo independiente.
Aunque la presencia de insulina en el pancreas es necesaria para la acción hipoglucemiante de las biguanidas en diabéticos, no aumenta su secreción endógena. Incluso baja la
insulinemia por mejorar la glucemia.
Ayuda a disminuir peso en los pacientes que la toman, posiblemente por mejorar la
www.martinendocrino.com
21/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
insulinemia, y por disminuir el apetito en muchos pacientes, asociado a un factor de leve
malabsorción intestinal. Este medicamento ha sido además favorablemente valorado en el
estudio UKPDS donde la metformina redujo el riesgo de complicaciones vasculares y
mortalidad en los pacientes obesos que lo usaron.
Poco a poco la metformina (Dianben-850®), única biguanida recomendada por el
Consenso Español, va recuperando su lugar de fármaco de primera línea en la DM tipo 2,
preferentemente al inicio de la misma en pacientes con glucemias inferiores a 200 mg/dl y
obesos. Es de esperar descensos de glucemia inferiores que con las SFU. Puede usarse
cuando fracasan las SFU, o asociarse a ellas o a la insulina, ejerciendo en este caso efectos
complementarios. No obstante el UKPDS crea una duda cuando la metformina se añade a
las SFU, al encontrar un aumento de mortalidad cuando se le combina.
Sus efectos adversos son raros. No produce per se hipoglucemia, a menos que se asocie
a otros fármacos hipoglucemiantes (SFU, insulina). Los más frecuentes son los
gastrointestinales (nauseas, vómitos, anorexia, molestias abdominales o diarreas) que
pueden evitarse comenzando con dosis bajas (850 mg/día en dos dosis, junto con el
desayuno y cena), pasando a dosis diarias de mantenimiento en torno a 850-1700 mg/día en
dos dosis, aunque pueden usarse dosis algo mayores. Rara vez puede surgir malabsorción
de ácido fólico y vitamina B12, y excepcionalmente reacciones cutáneas u otras alergias.
Tiene un efecto estimulador de la glucolisis anaerobia, dando lugar a acido láctico, sobre
todo a nivel de la pared intestinal, donde se acumulan. El ácido láctico así formado se
metaboliza en el hígado, donde además las biguanidas disminuyen la gluconeogénesis. Las
biguanidas se han relacionado con acidosis láctica muchas veces mortal cuando se han
usado en pacientes con mayor producción de ácido láctico (insuficiencia respiratoria,
isquemias vasculares, insuficiencia cardíaca congestiva, alcoholismo, infecciones graves,
shock, deshidratación), deficiente eliminación de ácido láctico (insuficiencia hepática
grave), acumulación sanguínea de la biguanida (insuficiencia renal) y cuando se usan
biguanidas como la fenformina que producen mayor inhibición de la fosforilación
oxidativa. Evitando todas las circunstancias señaladas, en las que está contraindicada,
suspendiéndola si aparecen, y usando la metformina y no la fenformina, la incidencia es
menor de 10 casos/100.000 pacientes tratados. Otras contraindicaciones importantes son el
embarazo, la lactancia y pacientes mayores de 80 años.
INHIBIDORES REVERSIBLES DE LAS ALFAGLUCOSIDASAS
La acarbosa (Glucobay® y Glumida®) y el miglitol (Diastabol®) son inhibidores
reversibles de las alfaglucosidasas intestinales, enzimas de las microvellosidades
intestinales que desdoblan hidratos de carbono en sus uniones alfa-glucósido para
convertirlos en monosacáridos y así poder ser absorbidos a nivel intestinal. Son
especialmente activos sobre el almidón y la sucrosa, aunque no sobre la lactosa.
Se utilizan en el tratamiento de las hiperglucemias postprandiales, disminuyendo las
cifras de glucemia (en torno a un 20%) y de insulinemia postprandiales. También mejoran
más discretamente las glucemias basales (aproximadamente en un 10%) y la HbA1C (en un
10%). Por ello es un adyuvante útil en algunos pacientes en tratamiento dietético,
farmacológico y/o insulínico.
Sus efectos adversos, aunque leves y reversibles, son frecuentes: flatulencia, diarrea y
otros síntomas gastrointestinales por fermentación aumentada de los hidratos de carbono no
www.martinendocrino.com
22/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
digeridos en el colon. Se aconseja iniciar las dosis con 50 mg de acarbosa en cada una de
las 3 comidas principales y si se tolera bien subir a 3x100 mg. La intolerancia es mayor si
existe transgresión dietética, por lo que puede ayudar al paciente a ser estricto en la dieta,
especialmente tomando comidas ricas en carbohidratos complejos, y evitando los azúcares
simples y alimentos flatulentos como las legumbres y algunas verduras como la col. No se
aconseja en menores de 18 años, durante el embarazo ni en la lactancia (Consenso Español,
1996).
Reducen su acción los antiácidos, la colestiramina y las enzimas digestivas.
Aunque per se no producen hipoglucemias, en caso de que ésta ocurra por el uso
asociado de una SFU o de insulina, la sacarosa y otros azúcares metabolizados por la
alfaglucosidasa no serán eficaces, y estos enfermos deben ser advertidos de ello, y han de
llevar siempre consigo glucosa (Glucosport®), que es lo que debe usar para remontarla.
LA FIBRA
Ya hemos referido que la fibra debe administrarse formando parte de la dieta, pero
también existen formas medicamentosas para complementar la dietética, siendo
recomendables la gelatinosa o soluble, como el goma guar (Fibraguar®, Plantaguar®) o el
glucomanano (Humamil ®, Metamucil ®). Ya hemos referido sus beneficios en cuanto al
estreñimiento, y reduciendo la hiperglucemia postprandial, fundamentalmente retrasando el
vaciado gástrico y la absorción de glucosa, y bajando moderadamente la glucemia basal. Su
efecto es más potente asociada al alimento. Reduce las cifras de colesterol total y LDLcolesterol probablemente por un aumento de la excrecion del colesterol con los acidos
biliares. Por tanto se le atribuyen efectos beneficiosos en la prevención de la
arteriosclerosis.
Un problema frecuente es su sabor desagradable. Aunque no produce malabsorción de
elementos fundamentales de la nutrición, puede dificultar la absorción de otros medicamentos, que deben adelantarse o postponerse al uso de la fibra. Se recomienda en este
sentido usar por ejemplo la SFU media a una hora antes de la comida y la fibra junto a la
misma. Sus efectos adversos son de tipo intestinal (flatulencia, diarrea, anorexia). En
ocasiones asociar dosis bajas de inhibidores de las glucosidasas intestinales y fibra mejora
la intolerancia que por separado pueden tener ambas.
LAS TIAZOLIDENDIONAS (TZD)
El mecanismo de acción de las TZD no es totalmente conocido pero se sabe que no
tiene efectos directos sobre la secreción pancreática de insulina, y por eso no produce
hipoglucemias a menos que la asociemos a otros medicamentos antidiabéticos que la
produzcan.
Al actuar ciertos ligandos sobre los PPAR se activa un lugar de unión para otro receptor
nuclear, el llamado RXR (receptor X para el 9-cis-retinoico). Entre estos ligandos se
encuentran los fibratos, las tiazolidendionas y ciertos ácidos grasos de la dieta. El complejo
formado por el PPAR activado y el RXR irá a unirse a zonas promotoras de genes del DNA
nuclear, lugar donde actuarán coactivadores y correpresores. Son pues muchos los
mecanismos reguladores de la función promotora del PPAR, y muchos los lugares donde se
puede actuar en la búsqueda de agonistas o antagonistas. Se ha abierto un nuevo campo de
estudio que empieza a dar sus frutos, si bien todavía no se conoce lo suficiente.
www.martinendocrino.com
23/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Se podría decir que las acciones promovidas por los PPAR complementan la acción
de la insulina en los procesos de anabolismo y catabolismo lipídico: los PPARα en el
estado de ayuno actúan sobre el músculo e hígado y los PPARγ en el estado
postprandrial en los adipocitos.
Tiene efectos terapéuticos sobre la resistencia insulínica, incluyendo acciones sobre el
metabolismo hepático de la glucosa y la acción periférica de la misma, así como mejoría de
los niveles lipídicos (descenso de triglicéridos y aumento de HDLc), y de la tensión arterial.
Parece además restaurar la respuesta pancreática a los estímulos, aunque necesita de la
insulina para tener alguna eficacia (no se puede utilizar sin insulina en la DM tipo 1). Por
tanto sus mayores ventajas serían aprovechadas en pacientes con resistencia insulínica (DM
tipo 2, obesos, intolerantes a hidratos de carbono). Como consecuencia reduce el índice
aterogénico del plasma en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tan MH, et al, 2004)
definido comom el log(TG/HDL-C), que ha sido sugerido como marcador de la
aterogenicidad del plasma por aumentar en pacients con alto riesgo de enfermedad
coronaria y estar inversamente relacionado con el tamaño de partículas LDL. La
disminución de este índice aterogénico ocurre tanto en monoterapia como en
combinación con sulfonilureas, metformina o insulina.
Siguiendo otros parámetros de aterogenicidad (Noriko Satoh y cols, 2003) la
pioglitazona además de reducir hiperglucemia y HbA1C e hiperinsulinemia, aumentó los
niveles de adiponectina en plasma, disminuyó proteía C reactiva y la velocidd de la onda
del pulso, tanto en pacinetes que no respondían (reducción menor de 1% de HbA1C) como
en los que respondían (HbA1C>1%) a esta terapia
El reciente estudio Proactive añade nuevos datos de prevención cardiovascular de
estos medicamentos.
Cuando se asocian a metformina consiguen efectos aditivos sobre el control glicémico,
por lo que esta asociación podrá ser útil en pacientes con resistencia a la insulina. La acción
se consigue de forma lentamente progresiva hasta alcanzar la máxima respuesta a las 6-8
semanas, y existe un grupo de pacientes donde no es eficaz (se ha hablado de un grupo
depacientes “respondedores” y otros “no respondedores”.
En general es bien tolerada, aunque se ha observado tendencia al edema, un descenso
de parámetros hematológicos (Hb, HTO) que se estabiliza en poco tiempo, y una ganancia
de peso que se estabiliza transcurridos los primeros 6 meses de tratmiento. Hay que vigilar
los niveles de transaminasas ya que la primera TZD comercializada (troglitazona) hubo de
ser retirada por problemas hepáticos, que no son problemáticos con las comercializadas
actualmente (pioglitazona o Actos ® y la rosiglitazona o Avandia ®). La primera se utiliza
a dosis de 15 ó 30 mg diarios y la segunda a dosis de 1 ó 2 mg diarios.
Para evitar la ganancia de peso se ha comercializado la asociación de 1 ó 2 mg de
rosiglitazona con 500 mg de metformina (Avandamet ®), tomar en dos dosis diarias.
www.martinendocrino.com
24/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
REPAGLINIDA
La repaglinida (Novonorm ®) pertenece a un nuevo tipo de antidiabético oral que
estimula la respuesta rápida de la secreción de insulina mediante el cierre de los canales de
K+ sensibles al ATP. Esta respuesta ocurre más eficazmente en presencia de glucosa o de
otros secretagogos del islote pancreático, por lo que dicha secreción es fundamentalmente
postprandial, y menor en periodos de ayuno, volviendo la insulina a sus cifras basales en
aproximadamente 4 horas, por lo que en pacientes con irregularidades dietéticas es de
esperar menor indice de hipoglucemias. Su administración se recomienda antes de cada
comida, ya que su efecto es primordialmente postprandial, a dosis de 0,5 a 1 mg (máximo 4
mg por comida). El diabético susceptible de tratamiento es aquel con glucemias basales
aceptables (<180 mg/dl) que no mantiene un buen control glucémico por hiperglucemias
postprandiales. Se puede asociar a otros antidiabéticos como la metformina, aunque la
utilidad de las asociaciones con otros fármacos habrá de ser mejor precisada con su uso.
Por su excreción preferentemente biliar no está contraindicada en insuficiencia renal leve a
moderada.. En algunos pacientes se han observado elevaciones transitorias de
transaminasas, y se encuentra contraindicada en la insuficiencia hepática.
EL PASO DE ADO A INSULINA
No es facil precisar el cuándo y de qué manera hemos de pasar de ADO a insulina en
un paciente que fracasa con el tratamiento dietético y farmacológico oral, no consiguiendo
los objetivos previstos, “ni siquiera los aceptables”. La guía de la DM tipo 2 más reciente
de la IDF de 2005 recomienda iniciar terapia insulínica cuando la HbA1C es mayor de
7,5% con las dosis máximas de ADO. Llegado este momento se puede:
1.- Mantener a dosis máximas los ADO y asociar insulina, e intensificar la dieta y
ejercicio, con el fin de poder suprimir la segunda en un plazo corto. Generalmente se añade
una análogo de insulina de acción prolongada o NPH antes de la cena a dosis bajas (que
podrían ser inicialmente 4 a 8 UI, modificándola en los días consecutivos para conseguir
glucemias basales "buenas" o "aceptables" sin hipoglucemias).
2.- Cambiar a dos dosis o más de mezclas de insulina, que puede asociarse al uso de
metformina e inhibidores de la alfaglucosidasas.
EL EJERCICIO FISICO
En líneas generales un ejercicio físico suficiente y mantenido en el tiempo es
muy beneficioso en la DM: Por un lado ayuda a disminuir peso en los obesos,
mejorando a la vez la respuesta a la insulina por parte de los tejidos. Puede hacer
disminuir (u obviar) las necesidades de fàrmacos o insulina. Por otro lado el ejercicio
físico ayuda a controlar otros factores de riesgo de la arteriosclerosis, como la HTA, la
hiperlipidemia,... Por último la calidad de vida y el bienestar que el "entrenamiento"
supone viene a ayudar disciplinando al diabético en el cumplimiento de otras facetas del
tratamiento.
Antes de indicar un tipo de ejercicio es preciso una buena evaluación clínica
para poder adecuar el mismo al grado de limitaciones y entrenamiento del paciente. En
cualquier caso el incremento del ejercicio ha de ser paulatino hasta conseguir un nivel
adecuado a su edad, entrenamiento previo, patologías coincidentes, etc.
A la mayoría de los diabéticos les recomendamos que cuanto menos anden
www.martinendocrino.com
25/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
durante 1 a 2 horas diarias, que se olviden de los ascensores (aunque para subir dos
pisos tarden cinco minutos más) y de los autobuses para distancias moderadas.
Es conveniente que el ejercicio lo distribuyan entre mañana y tarde, y a ser
posible en un horario más o menos constante, lo que nos permite adecuar la medicación
para evitar hipoglucemias durante el mismo.
Si un día aislado un diabético en tratamiento farmacológico por via oral o con
insulina va a realizar un ejercicio desacostumbrado o a un horario no habitual conviene
realizar un autocontrol antes del mismo. En función de su resultado tomará o no un
suplemento alimenticio para así evitar una hipoglucemia o ajustará su tratamiento
(Tabla XXV). Durante la realización del ejercicio tendrá a mano una fuente de hidratos
de carbono que permita controlar una hipoglucemia (sacarosa, y en pacientes tratados
con inhibidores de las glucosidasas intestinales la glucosa) y se suele aconsejar que
practique el mismo acompañados de otras personas.
El ejercicio debe contraindicarse (Consenso Español, 1996) si:
1.- Glucemias superiores a 300 mg/dl (riesgo de cetosis)
2.- Incapacidad para reconocer la hipoglucemia
3.- Se prescribirá con precaución en casos de enfermedad cardiovascular activa,
retinopatía proliferativa y neuropatía.
OTROS TRATAMIENTOS
El trasplantes de pancreas se realiza en algunos pacientes con ocasión del trasplante
de otro órgano, generalmente el riñón. La inmunosupresión farmacológica es obligada
como en cualquier otro trasplante, aunque no siempre evita el rechazo alguno de estos
órganos, o incluso la destrucción selectiva de islotes pancreáticos en diabéticos tipo 1
(es decir la destrucción autoinmune del nuevo pancreas). Parecería más prometedor el
trasplante de islotes de pancreas, que tiene la ventaja de ser menos agresivo y evitar el
trasplante del componente exocrino de esta glándula. El desarrollo de células insulares a
partir de células madre solucionaría la falta de islotes suficientes para llevar a cabo esta
técnica
En cualquier caso todavía los trasplantes pancreáticos no han encontrado su
indicación salvo en casos concretos en centros muy especializados.
NUEVAS TERAPIAS EN ENSAYO CLINICO
El GLP-1 (glucagon like peptide-1) es un péptido insulinotropo que modula la
secreción pancreática como parte del eje “entero-insular”. Se encuentra disminuido en
los pacientes diabéticos tipo 2, y su administración en pacientes no controlados con
ADO ha demostrado controlar esta enfermedad de igual forma que la insulina pero con
menor número de hipoglucemias y con una pérdida de peso (a diferencia del aumento
de peso de la insulina), a costa de ligera intolerancia gastrointestinal como efecto
adverso más frecuente (nausea). Se están también ensayando derivados de más larga
acción e inhibidores de su degradación que podrán administrarse vía oral. Tanto el
GLP-1 como los inhibidores de su degradación podrían además preservar la
degradación de la célula beta propia de la diabetes tipo 2.
www.martinendocrino.com
26/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Los análogos de la amilina (pramlintide) , proteína segregada por las células beta
pancreática y deficitaria en los diabéticos tipo 2, puede conseguir mejoras en el control
glucémico, del peso corporal y disminuir las necesidades de insulina
Los análogos del PPAR gamma / alfa (muraglitazar y tesagitazar) son similares a
las TZD pero con menor efecto sobre el perfil lipídico, con menor riesgo para ganar
peso y edemas. El desarrollo de PPAR gamma agonistas/antagonistas podrían mejorar
los problemas de ganancia de peso
TRATAMIENTO DE LA DM DURANTE LA GESTACION
La mayor parte de las DMG se tratan con dieta y/o suplementos de fibra en el
alimento y pocas precisan insulina. Las DMPG por el contrario suelen necesitar la
insulina desde antes del embarazo y se mantiene durante el mismo. Deben suspenderse
los antidiabéticos orales durante la gestación en pacientes que los usaban,
sustituyéndolos por insulina.
Interesa tener perfiles completos de glucemia capilar frecuentes (a diario en la
DMPG, al principio de la gestación)
Las pacientes con DMG suelen tener las glucemias basales normales, y en ellas
interesan más los controles postprandiales, en función de los cuales suele plantearse la
insulinización. La estabilidad de las glucemias en quienes no precisen insulina les
permite realizar menos controles.
Ahora es más importante que nunca distribuir adecuadamente la alimentación en 6
tomas diarias (desayuno, suplemento a media mañana, almuerzo, merienda, cena y
suplemento al acostarse), asegurándose una ingesta de alimento cada 3 horas, con un
ayuno nocturno no inferior a 9 horas, y así mantener glucemias estables, y evitar las
hipoglucemias y la cetonemia.
Aunque la ganancia de peso aconsejable es motivo de debate, se deben seguir los
objetivos de cualquier gestación (para una diabética de peso normal se recomienda una
ganancia ponderal media de 11 Kg (entre 9 y 13 Kg), algo más las delgadas, lo que
viene a representar 1 Kg/mes (algo más al final del mismo).
Para conseguir estos objetivos suele indicarse el uso de 24 a 30 Kcal/Kg de
peso/24 horas, escalonando dichas necesidades según el peso de la paciente, aunque en
la segunda mitad del embarazo debamos subir ligeramente estas cantidades, y en
cualquier momento hay que adaptarlas a la ganancia de peso que vaya haciendo la
paciente mensualmente. Aun en pacientes obesas se deben recomendar dietas no
inferiores a 1600-1800 Kcal para evitar cetonurias.
Los principios inmediatos se distribuirán entre Hidratos de Carbono (40-50%),
proteinas (20-25%) y grasa (30-40%), evitando en lo posible los ácidos grasos saturados
contenidos en las grasas de origen animal(<10%), consumiendo la mayoría las grasas en
forma poliinsaturada y monoinsaturada.
Los objetivos ideales pretenden conseguir una HbA1C menor del 6,5%, glucemias
basales menores de 100 mg/dl y postprandiales menores de 140 y 120 mg/dl a la hora y
dos horas, sin hipoglucemias. Seamos sinceros en reconocer que son difíciles de
conseguir en muchos de los casos, y por eso los hemos llamado objetivos ideales, más
que objetivos reales.
www.martinendocrino.com
27/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
En la práctica se insuliniza cuando las glucemias basales superan los 105 mg/dl y las
dos horas postprandiales los 120 mg/dl en varias ocasiones en el transcurso de dos
semanas (Summary and Recommendations of the second International WorkshopConferencie on Gestational Diabetes Mellitus, 1985).
Con estos criterios de insulinización se logra normalizar la mortalidad perinatal,
pero persiste la elevada incidencia de macrosomía, por lo que se está valorando ser más
estrictos o usar criterios basados en glucemias de 1 hora postprandial, pero el riesgo de
hipoglucemias es mayor (Tablas XXIX a XXXI).
Algunos pacientes pueden conseguir un buen control con dos inyecciones de
insulina de acción intermedia (NPH o lente), una antes del desayuno y otra antes de la
cena, con suplementos de insulina rápida cuando son necesarios. Pero la forma de
administración con la que mejor control se consigue es la terapia intensiva con insulina.
La pauta más utilizada es la de mantener las dosis de insulina rápida o cristalina antes
de desayuno, almuerzo y cena, añadiendo una insulina de acción intermedia como la
NPH en la cena, que puede añadirse a la insulina rápida en la misma jeringa.
Otros sistemas de infusión de insulina , conocidos como bombas de infusión
continua de insulina (B.I.C.I.), son otra forma de aplicar la terapia intensiva.
Muchas DMG pueden controlarse con insulina rápida antes de las comidas para
controlar las glucemias postprandiales, siendo necesaria una dosis de NPH nocturna
sólo cuando se eleven las glucemias basales (Tablas XXIX a XXXI).
Hay que hacer recomendaciones generales a las diabéticas en cuanto al ejercicio
físico, considerando el riesgo aumentado que ahora tienen de hipoglucemia,
recordándole las medidas preventivas (por ejemplo comer algo antes del ejercicio) y las
limitaciones propias de la gestación (evitar ejercicios violentos).
Se puede esperar un parto espontáneo hasta la 40ª semana con estricto control del
bienestar fetal. La espera ha de incluir una vigilancia estrecha de la madre y del
crecimiento y tamaño fetales. Si por entonces no se ha producido el parto (o antes si hay
problemas como macrosomía, mal control diabético o signos de sufrimiento fetal) se
puede inducir el parto, asegurándo la madurez pulmonar fetal antes de la 39ª semana.
Esta madurez en cuanto a la producción de surfactante se puede valorar por
determinación en el líquido amniótico obtenido por amniocentesis del fosfatidilglicerol
y de la relación Lecitina/esfingomielina.
En partos prematuros el uso de tocolíticos como el sulfato de magnesio puede
retrasar el parto a un momento más adecuado.
Se recomienda cesarea cuando el peso fetal es mayor de 4000-4500 gr, con el fin de
evitar partos traumáticos. Si no hay indicación obstétrica para la cesarea el parto debería
ser por vía vaginal.
Las DMG que no han necesitado insulina durante el embarazo, o sólo la han
necesitado para controlar glucemias postprandiales no necesita tratamiento insulínico
especial durante el parto.
Las DM que han precisado insulina deben adaptar las dosis durante el parto o
cesárea y extremar el control protocolizando una infusión continua de suero glucosado
al 5% (500 cc cada 4 a 6 horas) con controles horarios de la glucosa por tiras reactivas
para glucemia capilar para conseguir niveles en torno a 80-180 mg/dl antes del parto,
siendo más seguros duratne el parto niveles de 180-220 mg/dl. Si el parto se va a
www.martinendocrino.com
28/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
inducir, y por tanto es predecible, la pauta debe administrarse desde la noche anterior
para así llevar a la paciente a glucemias estables, con controles glucémicos cada 4 horas
hasta comenzar el parto (en que pasarán a ser horarios).
Con el comienzo del parto el cambio hormonal que acontece disminuye rápidamente
las necesidades de insulina, pudiendo pronto suspenderla en las DMG que la hayan
precisado, aunque la DMPG debe seguir con infusión i.v. de glucosa disminuyendo a
demanda las dosis de insulina hasta reinstaurar una alimentación normal, momento en
que iniciamos una pauta subcutánea de insulina rápida según los controles antes de cada
comida (desayuno, almuerzo, cena) y 3 de la madrugada. A partir del tercer día al
quinto día, si no ha habido complicaciones que obliguen a mantener las pautas
intravenosa o subcutánea pueden sustituirse por una pauta más cómoda que podrá ser
con dos o con tres inyecciones según las circunstancias. En cuanto al hijo se practicarán
las maniobras habituales, con vigilancia especial en cuanto a determnaciones de
glucemias (en cuanto nazca por tiras reactivas de sangre del talón, y horariamente
después), gasometría y hematocrito, y sintomatología neurológica. Interesa inicialmente
alimentación cada 2-4 horas.
No conviene dar el alta hasta que la paciente e hijo se encuentre estabilizados,
nunca antes del tercer día, y la paciente sepa que continuará con autocontroles
ambulatorios tras el parto, porque la lactancia, los cambios hormonales y de hábitos
producirán altibajos frecuentes. Las hipoglucemias consecuencia de las tetadas pueden
disminuir las necesidades de insulina con respecto a las previas del embarazo
fundamentalmente por la noche, y pueden solucionarse disminuyendo las dosis de
insulina y administrando un suplemento inmediatamente antes de lactar.
www.martinendocrino.com
29/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
BIBLIOGRAFIA
American Diabetes Association. Implications of the diabetes control and complications
trial. Diabetes Care 1999; Suppl 1: S24-S26.
American Diabetes Association. Implications of the United Kingdom Prospective
Diabetes Study.. Diabetes Care 1999; Suppl 1: S27-S31.
American Diabetes Association. Nutrition Recommendations and principles for people
with diabetes mellitus. Diabetes Care 1999; 22 Suppl 1: S42-S45.
American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes
mellitus. Diabetes Care 1999; 21 (Suppl 1): S23-S31.
Bayraktar M, Van Thiel DH. A Comparison of acarbose versus metformin as an
adjuvant therapy in sulfonylurea-treated NIDDM patiens. Diabetes Care 1996; 19/3:
252-254.
Bevier WC, Jovanovic-Peterson L, Peterson ChM. Pancreatic disorders of pregnancy.
Diagnosis, management and outcome of gestational diabetes. Endocrinol Metab Clin
North Am 1995; 24/1: 103-138.
Bottazzo GF, Florin-Christiensen A, Doniach D. Islet Cell antibodies in diabetes
mellitus with autoimmune polyendocrine deficiecy. Lancet; II: 1279 (1974).
Bottazzo GF. Sobre la enfermedad de la miel. Dialogo con Sócrates. Life Scan. Johnson
and Johnson S.A. (1994).
Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening test for gestational diabetes. Am J
Obstet Gynecol 1982; 144; 768-773.
Cavallo MG, Fava D, Monetini KL, Barone F. Pozzilli P. Cell-mediated immune
response toβ casein in recent-onset insulin-dependent diabetes: implications for
disease pathogenesis. Lancet 348: 926 (1996).
Chatterjee S, Gallen IA, Sandler L. 2 year prospective audit of the effect of the
introduction of insulin Lispro in patients with specific clinical indications. Diabetes
Care; 1999; 22/7: 1226-1227.
Colwell JA Patophisiology of vascular disease in diabetes: Effects af gliclazide. Am J
Med; 90 (Surly 6A): 505 (1991).
Conrad B, Weissmahr RN, Böni J, Arcari R, Schüpbach J, Mach B. A human
endogenous retroviral superantigen as candidate autoimmune gene in type I diabetes.
Cell 90: 303-313 (1997)
Consenso para la atención a las personas con Diabetes en España. Endocrinología; 43:
116 (1996).
Dahlquist GG, Ivarson S. Lindberg B. Forsgren M. Maternal enteroviral infection
during pregnant and a risk factor for childhood IDDM. A population- based casecontrol study. Diabetes; 44: 408 (1995).
DCCT. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progresion
of long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med;
329: 977 (1996).
Draeger E. Glimepirida: Clinical profile of glimepirida. Diab Res Clin Pract 28 (Suppl):
S139-S146.
www.martinendocrino.com
30/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Dudley DK, Black DM. Reliability of lecithin/sphingomyelin ratios in diabetic
pregnancy. Obstet Gynecol 1985; 66: 521.
Elbein SC, Wegner K, Miles C el al. The role of late-onset autoimmune diabetes in
white familial NIDDM pedigrees. Diabetes Care 20/8: 1248-1251 (1997).
European IDDM Policy Group. Consensus guidelines for the management of insulin
dependent (type 1) diabetes. 1993. Medicom Europe BV, The Netherlands.
European NIDDM Policy Group. Desktop guide for the management of non-insulindependent diabetes mellitus. 1993. Mainz Kirchheim.
Fajans SS. Scope and heterogeneous nature of MODY. Diabetes Care; 13: 49 (1990).
Fernández Navarro JI, López de la Torre Casares M, Armenta J, Salmerón de Diego J,
Jara Albarrán A. Aceptación y compensación de la diabetes con el empleo de una
pluma de insulina. Avances en Diabetología; 1: 11 (1988).
Foulis AK, Farquharson A, Hardman R. Aberrant expression of class II mayor
histocompatibility complex molecules by B cells and hyperexpression of class I
mayor histocompatibility complex molecules by insulin containing islets in type I
(insulin-dependente) diabetes mellitus. Diabetologia; 30: 333 (1987).
Froguel P, Hager J, Vionnet N. The genetics of type II diabetes. Curr Opin Endocrinol
Diabetes; 2: 285 (1995).
Froguel P, Zouali H, Vionnet N, et al. Familial hyperglycemia due to mutations in
glucokinase. N Engl J Med; 328: 697-702 (1993).
Fuhrmann K, Reiher H, Semmler K, Glockner E. The effect of intensified conventional
insulin therapy before and during pregnancy on the malformation rate in offspring of
diabetic mothers. J Exp Clin Endocrinol 1984; 83: 173.
Galloway JA, Potvin JH, Shuman ChR. Diabetes Mellitus. Eli Lilly and Company.
Indianapolis, Indiana (1988).
Garrido M, Gargallo MA, López de la Torre M, Cornelio F, Sanchez P, Rodriguez P,
Salmerón de Diego J y Jara Albarrán A. Comparación del control glucémico en
diabéticos tipo I con B.I.C.I. y tratamiento convencional intensivo (T.C.I.). VIII
Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes. Salamanca: 58 (1986).
Gelding SV, Coldham N, Niththyananthan R, Anyaoku V, Johnston DG. Insulin
resistance with respect to lipolisis in non diabetic relatives of european patients with
type 2 diabetes. Diabetic Med 1995; 12: 66-73.
Gerich JE. Oral hypoglycemic agents. N Engl J Med; 321: 1231 (1989).
Gil Roales Nieto J, Vilchez Joya R, López de la Torre M, Céspedes Mas S, Molina M y
Moreno Leon L. Jornadas de Psicología de la Salud. Granada (1992).
Goday A, Serrano Rios M. Epidemiología de la diabetes mellitus en España. Revisión
crítica y nuevas perspectivas. Med Clin (Barc); 102: 306 (1994).
Green A, Gale EAM, Patterson CC for the Eurodiab Ace Study Group. Incidence of
childhood-onset insulin-dependent diabetes mellitus: The Eurodiab ACE study.
Lancet; 339: 905 (1992).
Groop L. C. Oral Hypoglycaemic Agents: When, Which, and How. 3rd International
Symposium on type 2 Diabetes Mellitus. Medicom Europe B. V.: 60-62 (1993).
Harris MI, Hadden WC, Knowler WC, Bennett PH. International criteria for the
diagnosis of diabetes and impaired glucose tolerance. Diabetes Care; 8: 562 (1985).
Hillman M, Pallardo LF, Vaquero PM, Javier M, Grande C, Gonzalez A. Experiencia
www.martinendocrino.com
31/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
clínica en el control y seguimiento de la diabetes gestacional. Endocrinología 1995;
42/7: 207-211.
Horwitz MS, Bradley LM, harbertson J, Krabl T, Lee J, Sarvetnick N. Diabetes induced
by Coxsackie virus initiation by bystander damage and not molecular mimicry.
Nature Med 1998; 4: 781-785.
Howey DC, Browsher RR, Brunelle RL, Wood Worth JR. <Lis(B28), Pro (B29)>human insulin: an rapidly-absorbed analogue of human insulin. Diabetes; 43(3): 396
(1994).
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.
Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes
mellitus. N Engl J Med 1998; 338: 867-872.
Jenkins DJA, Wolever TMS, Taylor RH et al. Glycemic index of foods: a physiological
basis for crbohydrate exchange. Am J Clin Nutr 1981; 34: 362.
Kalter H. Diabetes and spontaneous abortion: A historical review. Am J Obstet Gynecol
1987; 156: 1243-1253.
Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance,
hypertriglyceridaemia, and hypertension. Arch Intern Med; 149: 1514 (1989).
Karjalainen J, Martin JM, Knip M, Ilonen J, Robinson B, Savilahti E, Äkerblom HK,
Dosch HM. A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl J Med; 327: 302 (1992).
Kauffmann RC, Schleyhahn FT, Huffman DG, Amankwah DS. Gestational diabetes
diagnostic criteria: Long-term maternal follow-up. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:
621-625.
Kesson CM, Brailie GR. Do diabetic patients inject accurate doses of insulin. Diabetes
Care; 4: 333 (1991).
Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P, et al. Long-term intensive treatment of type 1
diabetes with the short-acting insulin analog lispro in variable combination with
NPH insulin at mealtime. Diabetes Care 1999; 22/3: 468-477
Leiva A, Antona J, Campillo JE. Diabetes Care and research in Spain (1989-1992).
Medicographia. 16 Suppl (1): 57 (1994).
Leiva A. New trends in insulin therapy and delivery systems. First European Federation
of Endocrine Course. Aigua Blava. Spain (1993).
Lohmann T, Rotger J, Sessler J et al. Distinct genetic and immunological features in
patients with onset of IDDM before and after age 40. Diabetes Care 1997; 20/4: 524529.
López de la Torre M y Moreno B. Diabetes mellitus y genética (I) y (II). Salud Rural;
14 y 15: Jueves diabetológicos (1987).
López de la Torre M y Rodriguez Poyo P. Clinica de la Diabetes Mellitus. Jano. XLI:
57-60 (1991)
López de la Torre M, de la Fuente Arias M, Vilchez Joya R, Gil Roales-Nieto J.
Diabetes mellitus insulinodependiente: Aspectos clínicos. En Psicología y Diabetes:
Areas de intervención y aplicaciones”. Vol I. J. Gil Roales-Nieto y M. de la Fuente
Arias (eds). Instituto de Estudios Almerienses. Granada pp17 (1994).
Malaisse WJ. Mechanism of action of a new class of insulin secretagogues. EASD
Satellite Symposium. Barcelona 1998: 16.
www.martinendocrino.com
32/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Manzaneque L. Precision y reproductibilidad de las mezclas de insulina realizadas por
el pacientes. Avances en Diabetología; 1: 25 (1988).
Maresh M, Gillmer MDG, Beard RW, Alderson CS, Bloxham BA, Elkeles RS. The
effect on diet and insulin on metabolic profiles of women with gestational diabetes
mellitus. Diabetes 1985; 34 (Suppl "): 89-93.
Melander A, Lebovitz H. Faber OK. Sulfonilureas: ¿Por qué?, ¿Qué tipo? y ¿Cómo?.
Diabetes Care; 13 (Suppl 3) (1990).
Ministerio de Sanidad y Consumo. Estadisticas de Salud 1978-1987. Información
Sanitaria y Epidemiológica. Madrid 1991.
Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming A. Lactic acidosis in
patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 4.
Moore TR. Diabetes in pregnancy. En “Maternal-Fetal Medicine. Principles and
practice” editado por Creasy RK y Resnik R. WB Saunders Company. Philadelphia
1994: 934-1025.
Moreno Esteban, B. Gorgojo JJ. Intervención sobre el riesgo vascular en el anciano.
Actuación sobre la diabetes. En: Muiño A y Filgueira J. eds. Jornadas de atención al
anciano (volumen I-II ). Hospital General Universitario Gregorio Marañón. 1995;
19-36.
Morrison EYStA, Ragoobirshing D, Thompson H, et al. Phasic Insulin Dependent
Diabetes Mellitus: Manifestations and cellular mechanisms. J Clin Endocrinol
Metab; 80: 1996 (1995).
Murphy VJ, Leonard CH, Ruder WA et al. Retroviral superantigens and type 1 Diabetes
Mellitus. Cell; 95: 9-11 (1998).
National Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and
other categories of glucose intolerance. Diabetes; 28: 1039-1057 (1979).
National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. The sixth
report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and
treatment of high blood pressure. Edición española. Medical Trends SL, 1998.
Neiger R, Coustan DR. The role of repeat glucose tolerance tests in the diagnosis of
gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 787-790.
Neilly JB, Martin A, Simpson N, MacCuish AG. Pruritus in diabetes mellitus. Diabetes
Care; 9: 273 (1986).
Nishigosi H, Yamada S, Kohama T y cols. Trameshift mutation A263fsinsGG, in the
hepatocyte nuclear factor-1β gene associated with diabetes and renal dysfunction.
Diabetes 1998; 47: 13543-1355.
O'Sullivan J, Mahan C. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy.
Diabetes; 13: 278-285 (1964).
Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the
progression of diabetic microvascular complications in japanese patientes wirh
non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6 year study.
Diabetes Research and Clinical Practice 28: 103-117 (1995).
Pallardo LF, Grande C, Luna R, Megía A, Gonzalez A. Diabetes y embarazo. Nuestra
experiencia en diabetes gestacional (1977-1988). Med Clin (Barc) 1990; 95: 406410.
Paterson KR. Population screening for Diabetes Mellitus. Diabetic Medicine; 10: 777
www.martinendocrino.com
33/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
(1993).
Pato I, Breton I, Gargallo M, Gonzalo V, López de la Torre M, Monereo S, Moreno B,
Muiño A, Palacios E, Pato E y Rodriguez P. Diabetes Mellitus (I) y (II). Jano; XLI:
31 (1991).
Petrie J, Small M, Connel J. "Glitazonas", una esperanza para la diabetes no
insulinodependiente. Lancet (Ed. Española) 1997; 349: 70.
Pogátsa G. Efectos cardiovasculares de las sulfonilureas: ¿intervienen en ellos los
canales del potasio?. Diamet. News Service. Diabetes Metabolismo. Excerpta
Medica Medical Communications B. V. Amsterdam; 35: 1 (1994).
Reaven GM. Role of irnsulin resistence in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595.
Reichard P, Nilsson B-Y, Rosengvist U. The effect of long-term intensified insulin
treatment on the development of microvascular complication of diabetes mellitus. N
Engl J Med; 329: 304 (1993).
Rodriguez Hierro F. El entorno del niño diabético (I). La familia. En Diabeticos:
Presente y futuro. Ediciones Mayo SA. Barcelona (1993).
Rodriguez Miñón JL. La diabetes, tres mil quinientos años de historia. IGAR SA.
Madrid (1989).
Rolla AR. Resistencia insulínica. Avances en diabetología; 8: 13 (1994).
Rosenn B, Miodovnik M, Combs A, Khoury J, Siddiqi TA. Glycemic Thresholds for
spontaneous abortion and congenital malformations in insulin-dependent diabetes
mellitus. Obstet Gynecol 1994; 84: 515-520.
Rosenn BM, Miodovnik M, Holcgerg G, Khoury JC, Siddiqi TA. Hypoglycemia: The
price of intensive insulin therapy for pregnant women with insulin-dependent
diabetes mellitus. Obstet Gynecol 1995; 85: 417-422.
Schartz S, Raskin Ph, Fonseca V, Graveline JF, for the troglitazone and exogenous
insulin stydy group. N Engl J Med 1998; 338: 861-866.
Schatz D, Maclaren N. The natural history of pre-type I diabetes. Curr Op Endocrinol
Diabetes; 2: 31 (1995).
Schreyer SA, Chua SC, LeBoeng RC. Obesity and diabets in TNF-α receptor-deficient
mice. J Clin Invest 1998; 102: 402-411.
Schwartz R y Teramo KA. What is the significance of macrosomia?. Diabetes Care
1999; 22/7: 1201-1205.
Stang MR, Wysowski DK, Butler-Jones D. Incidence of lactic acidosis in metformin
users. Diabetes Care 1999; 22/6:925-927.
Summary and Recommendations of the Second International Workshop-Conference on
Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1985; 34 (Suppl 2): 123-126.
Tajima N, La Porte RE, Hibi I, Kitigawa T, Fujita H, Drash AL. A comparison of the
epidemiology of youth-onset insulin-dependent diabetes mellitus between Japan and
United States (Allegheny County, Pennsylvania). Diabetes Care; 8(Suppl1): 17
(1985).
Tercedor J, López de la Torre M, Massare E, García E. Escleredema como marcador de
mal control de la diabetes mellitus. Rev Clin Esp; 194: 945 (1994).
The Expert Comittee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report
of the Expert Comittee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
www.martinendocrino.com
34/36
Apuntes de Diabetes Mellitus
Dr. M. López de la Torre
______________________________________________________________________
Diabetes Care 20: 1183-1197 (1997).
Tronier B, Marbury TC, Damsbo P et al. A new oral hypoglycaemic agent, repaglinide,
minimises risk of hypogluycaemia in well-controlled NIDDEM patients. 31st
Annual Meeting EASD. Stockholm 1995: 752.
Turner R, Stratton I, Horton V et al, for the UK Prospective Diabetes Study Group.
UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase
for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet 1997; 350: 12881293.
Tydén G, Reinholt FP, Sundkvist G, et al. Recurrence of autoimmune diabetes mellitus
in recipients of cadaveric pancreatic grafts. N Engl J Med 1996; 335: 860-863.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Control intensivo de la glucemia con
sulfonilureas o insulina en comparación con un tratamiento convencional y riesgo de
complicaciones en pacientes con diabetes tipo 2 (UKPDS 33). Lancet (Ed Esp)
1998; 33/5: 258-274.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Efecto del control intensivo de la
glucemia con metformina sobre las complicaciones en pacientes con diabetes tipo 2
y sobrepeso (UKPDS 34). Lancet (Ed Esp) 1998; 33/5: 275-287.
UKPDS Group: Sulfonylurea failure in NID diabetic patients over six years (UKPDS
26). Diabetic Medicine 1998; 15: 297-303.
UKPDS Group: Tight blood glucose control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). British Med J 1998;
317: 703-713.
WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus: Second report. World Health Organ
Tech Report Series 1980; 646: 1-80.
Williams G. Management of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 343: 95
(1994)
Wolffenbuttel BHR, Van Haeften TW. Prevention of complications in non-insulin
dependent diabetes mellitus (NIDDM ). Drugs. 1995; 50: 263-288.
World Health Organization Study Group: Technical report series Nº 727; Geneva,
Switzerland (1985).
Zimmet PZ, Fracp PHD. The pathogensis and prevention of diabetes in adults. Benes,
autoimmunity and demography. Diabetes Care; 18: 1050 (1995).
Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay IR, Rowley MH, Knowles W, Cohen M, Lang DA.
Latent autoinmune Diabetes Mellitus in adults (LADA): The role of antibodies to
glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency.
Diabetic Medicine; 11: 299 (1994).
Znidema PJ. Cirrhosis and disseminated calcification of the pancreas in patients with
malnutrition. Trop Georg Med; 11: 70 (1959).
www.martinendocrino.com
35/36
Recomendaciones de control glucémico
Bajo
Riesgo
Riesgo
Arterial
HbA1c (%)
<6.5
6.5-7.5
>7.5
Glucemia (Plasma Venoso)
Basal/preprandrial
<110
>110
>125
Autoanálisis domiciliario
Basal/preprandial
Postprandial (pico)
<100
<135
>100
>135
>110
>160
Riesgo
Microvascular
4
Recomendaciones diabetes tipo 2
Iniciar Antidiabéticos:
Con FR: si HbA1C>6,5% o Glucemia basal>110 mg/dl
Sin FR: si HbA1C>7,5% o Glucemia basal>125 mg/dl
Estatinas
si >40 años o enf. CVS
si >20 años + microalb ó alto riesgo
Fenofibrato si Tg >200
Aspirina
si enf. CVS o alto riesgo
considerar clopidogrel si enf CVS
Antihipertensivos para TA 130/80
5
Metformina
Pacientes con sobrepeso con metformina
RR (95% CI)
RR
Objetivos diabetes-relacionados
Muertes relacionadas con diabetes
Mortalidad total
IAM
p
0.2
1
5
0.68 0.0023
0.58
0.017
0.64
0.011
0.61
0.01
Favor
UKPDS
metformina
Favor
convencional
En el subgrupo de 1074 pacientes con sobrepeso hubo un beneficio sobre
complicaciones micro y macrovasculares, mortalidad por diabetes y mortalidad
global, cuando se trataban en monoterapia con metformina.
Cuando se asociaba metformina a sulfonilureas aumentaba las mortalidad para
diabetes y la global, aunque estudios epidemoilógicos y metanálisis posteriores
no han corroborado estos hallazgos, por lo que dicha asociación sigue
recomendada por la guía de la diabetes mellitus tipo 2 de la IDF, cuando no es
útil alguno de los medicamentos en monoterapia (Nathan D. Some answers, more
controversy, from UKPDS. Lancet 352: 832-833)
6
Metformina
•
•
•
•
•
•
Anti-hiperglucémica
Estabiliza reduce peso
Mejora perfil lipídico
No riesgo hipoglucemia
Mejora insulín resistencia
Efectos beneficiosos vasculares
Pero
• Cuidado en insuficiencia renal.
Galega officinalis (Galega o Lila de Francia)
El uso extenso de la Galega como antidiabético en Europa durante la Edad Media
ha quedado justificado por el aislamiento de la guanidina, un principio activo
dotado de actividad hipoglucemiante. Aunque la guanidina pura es demasiado
tóxica para ser empleada como medicamento, ya en 1920 se introdujeron en la
clínica dos derivados semi-sinteticos mejor tolerados la sintalina A y la sintalina
B. Estos fármacos fueron abandonados al aparecer la insulina pero varias décadas
más tarde constituyeron el punto de partida para el desarrollo de la metformina,
una bisguanina hoy día ampliamente utilizada.
La planta de America del Sur Ilex guayusa, rica en guanidina es todavía hoy día
utilizada por los indios del Amazonas. El extracto de las hojas de esta planta
retrasa la diabetes inducida por aloxano en los animales de laboratorio
7
Diabetes tipo 2
Cambio de estilo de vida
Obeso
No obeso
Muy mal control
Metformina
Secretagogos
(sulfonilureas)
Insulina
HbA1C 7,5%
Tratamiento combinado
Guía global para DM tipo 2
IDF, 2005
8
Tiazolidendionas (TZD)
• Metabolismo de la glucosa (mejora resistencia insulina)
• Metabolismo lipoprotéico (disminuye Tg y aumenta HDLc)
• Mejora de la Biología vascular:
– Reduce reestenosis en diabéticos y no diabéticos
– Mejoría de la reactividad vascular
– Mejoría de parámetros inflamatorios
Pero
• Edema
• Ganancia de peso
• ¿Insuficiencia cardíaca?
9
Tratamientos en ensayos clínicos en la diabetes
• Incretinas o péptidos insulinotrópicos (GLP-1, agonistas GLP-1,
inhibidores de la degradación GLP-1)
• Amilina (análogos de amilina)
• Nuevas vías de administracón de insulina (Inhalación, oral,
nasal, transdérmica)
• Análogos PPAR gamma/alfa (muraglitazar)
• Controlar la obesidad (Rimonabant)
10