Download Insulinoterapia en Diabetes Tipo 2

INSULINOTERAPIA
Prof. Dr. Juan Ricardo Cortés
Resistencia
insulina
Obesidad
IGT
Hiperglucemia no
controlada
Diabetes
350 –
Glucemia post
prandial
300 –
Glucosa
(mg/dl)
Disfunción
célula Beta
DIABETES
TIPO 2
250 –
Glucemia de
ayuno
200 –
150 –
100 –
50 –
250 –
Función
relativa
(%)
Insulino resistencia
200 –
150 –
100 –
50 –
incretinas
secrecion de
insulina
Diagnóstico
0–
-10
-5
0
5
10
15
Años de diabetes
20
25
30
Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate
metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.
Al tiempo del diagnóstico la función de la célula 
está siempre significativamente reducida
Función de la célula β (%)
100
80
60
40
Comienzo del tratamiento
Sin diagnóstico
50% de función de la
célula β al diagnóstico
p < 0.0001
20
0
-10 -9
-8 -7
-6 -5
HOMA model, diet-treated (n = 376)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo (años)
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.
Diabetes tipo 2
Respuesta a Glucosa Intravenosa
Infusión de Glucosa
Diabetes
 Insulina
Normal
0
TIEMPO (min)
Normal
90
Diabetes
Secreción muy rápida de Insulina en la 1ª fase
Pérdida de 1ª fase de secreción de insulina
seguida de otra lenta y sostenida que se
seguido de secreción mucho mayor al promedio
detiene abruptamente al final de la infusión de
de persona normal, que persiste después de
glucosa
terminada la infusión de glucosa
Fisiología normal
• La liberación de insulina se hace en dos fases:
Pico después de la comida
•
Niveles basales entre las comidas y en la noche
Insulina (mU/l)
•
70
60
50
40
30
20
10
0
Niveles normales de
insulina libre (media)
Comidas
0600
0900
1200
Desayuno
Adaptado de Polonsky et al. 1988
1500
1800
2100
Horas del día
almuerzo
Cena
2400
0300
Hora de dormir
0600
Variaciones de la Glucemia basal y post prandial
sobre el control en los diabéticos tipo 2
Glucemia
mg%
HgA1c =
GPA + GPP
400
300
Hipergluc.
Post prandial
200
HgA1C
Hipergluc.
En ayunas
100
NORMAL
0
Desayuno
07:00
Almuerzo
12:00
cena
21:00
24:00
TIEMPO EN HORAS
Tiempo en Horas
Riddle MC, Diabetes Care,1990,13,676
Hiperglucemia basal y post prandial
FASE POSTPRANDIAL
Picos
Hiperglucemia
GPP
Toxicidad aguda
Alt. lipidosTA
Alt. ON
Alt. macrovascular
Factores
Aceleradores
Independientes
HTA - DISLIPEMIA
Continua
FPG
Toxicidad crónica
AGE
LESION TISULAR
Factores
Genéticos
determinantes
de la susceptibilidad
COMPLICACIONES DIABETICAS
Del Prato S. 2001
Apuntar Tanto a la Glucemia en Ayunas como a la Glucemia
Posprandial para Ejercer un Impacto sobre la HbA1c
HbA1c =
Nivel de Glucemia en Ayunas
Nivel de Glucemia Posprandial
Influenciado por:
Influenciado por:
+
• glucemia a la hora de acostarse
• producción hepática de glucosa
durante la noche (sensibilidad
hepática a la insulina, secreción de
insulina basal)
• glucemia preprandial
• secreción temprana de insulina
• carga de glucosa a la hora de la
comida
• sensibilidad a la insulina
15-18 horas por día
transcurren en el estado
posprandial*
.
*American Diabetes Association Diabetes Care 24(4), 2001: 775-778.
Contribución en HgA1c de la GPA y la GPP
GPA
GPP
% contribución
100
80
70 %
50 %
45 %
40 %
30 %
30 %
50 %
55 %
60 %
70 %
8,5 – 9,2 %
9,3 – 10,2 %
60
40
20
0
< 7,3 %
7,4 – 8,4 %
> 10,3 % Hg A1 c
Monnier L et al, Diabetes Care 2003, 26, 881 - 885
Diabetes tipo 2 está asociada a serias
complicaciones crónicas
Microvasculares
Retinopatía
diabética
1ª Causa de ceguera
en pacientes en
edad laboral1
Nefropatía
diabética
1ª Causa de
enfermedad
renal
terminal2
Neuropatía
diabética
Macrovasculares
Enfermedead
Cerebrovascular
Stroke
2- a 4 veces de incremento de
mortalidad por stroke 3
Enfermedad
Cardiovascular
IAM
75 – 80 % pacientes diabéticos
mueren de ECV4
Enf. Vascular
periférica
Causa principal de
amputación no
traumática de
miembros inferiores5
1UK
Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes
Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.
6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost.
The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
A mayor control menor incidencia de
complicaciones
Incidencia ajustada por
1000 personas años (%)
Datos
epidemiológicos
del Estudio
UKPDS
80
Infarto del miocardio
Parámetros microvasculares
60
Meta de la ADA
40
20
0
5
6
7
8
9
10
Promedio actualizado de la HbA1C (%)
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412.
11
Mejorando el control de la HbA1C reduce
el riesgo de complicaciones diabéticas
Complicaciones
diabéticas
por 1000
pacientes-años
140
124.9
120
103.2
100
74.5
65.5
80
60
48.7
35.9
40
20
0
5
6
7
8
9
10
11
Promedio de HbA1C siguiendo al tratamiento
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12
Disminución de la HbA1c es asociada con una
reducción de las complicaciones
37%
43%
HbA1c
1%
21%
Complicaciones
microvasculares
ej.enfermedad
renal y ceguera *
Amputación o
severa enfermedad
vascular periférica*
muerte relacionada
con diabetes*
14%
Ataque
cardíaco*
12%
ACV**
* p<0.0001
** p=0.035
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.
Metas de control glucémico y de HgA1c
Hg A1c < 7 %
PGA
<110 mg%
GPP
< 140 mg%
Control cada 3 meses
Hemoglobina Glicosilada
16
HgA1c
% 14
12
10
8
6
4
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 340 370
glucemia
Objetivo para HbA1c :
Recomendaciones de las guías
CDA (Canadá)4
HbA1c  7%
IDF (Región Oeste del Pacífico)7
HbA1c  6.5%
Australia8
HbA1c  7%
ADA (US)1
HbA1c < 7%
NICE (UK)5
HbA1c 6.5–7.5%
ALAD (Latino América)6
HbA1c < 7%
AACE (US)2
HbA1c 6.5%
IDF (Mundial)3
HbA1c < 6.5%
Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la
normalidad manteniendo el perfil de seguridad
1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41.
Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf
3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf.
4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167.
7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.
2ACE/AACE
Manejo actual a menudo fracasa en alcanzar los
objetivos glucémicos
CHINA
LATINO AMERICA
EUROPA
(CODIC-2)1,2
HbA1c <7.5%
(DEAL)4
HbA1c <7%
(CODE-2)6
HbA1c <6.5%
32%
68%

31%
43%
57%
CANADA
(DRIVE)3
HbA1c 7%

69%
US

(NHANES)5
HbA1c <7%
37%
53%
47%
1Xingbao

63%

C. Chinese Health Economics 2003; 2Ling T. China Diabetic Journal 2003; 3Braga M, et al. Presented at
ADA 68th Scientific Sessions;2008: Abstract 1212-P; 4Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica
2007;22:12–20; 5Saydah SH, et al. JAMA 2004;291:335–42; 6Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S23–28.
Modificación de progresión de la
enfermedad mediante el tratamiento
¿Qué tienen
por objeto
hacer los
tratamientos?
INCRETINAS
Acarbosa
TZD
METFORMINA
INCRETINAS
Pérdida peso
Actividad fisica
Glucosa
plasmática 126
(mg/dl)
Diabetes
GAA
Obesidad
INSULINA
(no controlada)
IGT
Postprandial
ayuno
Insulino
resistencia
Función
relativa
Nivel de insulina
100
Comienzo
DM
Diabetes duration (years)
–20
–10
0
10
20
30
Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.
Fármacos orales en la DM tipo 2






Biguanidas
Sulfonilureas
Glinidas
Inhibidores -glucosidasas
Glitazonas
Inhibidores de la DPP IV
Fármacos inyectables en la DM tipo 2
Miméticos de las GLP1
Insulinas
Algoritmo de tratamiento de la diabetes tipo 2
ADA /EASD
1 : Terapias más utilizadas
Al diagnóstico:
Cambios en el
estilo de vida
+
Metformina
Etapa 1
estilo de vida + Metformina
+
Estilo de vida + Metformina
+
insulina
insulina intensiva
estilo de vida + Metformina
+
sulfonilurea
Etapa 2
Etapa 3
2 : Terapias menos utilizadas
estilo de vida + Metformina
+
Pioglitazona
estilo de vida + Metformina
+
Pioglitazona
+
Sulfonilurea
No hipoglucemia
Edema. Insuficiencia cardíaca
estilo de vida + Metformina
+
Exenatide
No hipoglucemia. Pérdida de Peso
Náuseas / vómitos
estilo de vida + Metformina
+
Insulina Basal
Diabetes Care,January 2009, Vol 32, 193 - 203
Primer paso: Estilo de vida y Metformina
• Intervenciones en el estilo de vida: pérdida de
peso, ejercicio, dieta
– La dieta debe ser administrada por dietistas certificados
con capacitación en la modificación del comportamiento
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.
Primer paso: Estilo de vida y
Metformina
• Debido a que las intervenciones en el estilo de
vida fallan en la mayoría de los pacientes, iniciar
la metformina en el momento del diagnóstico
• La metformina se recomienda debido a su:
– Efecto sobre la glucemia
– Ausencia de aumento de peso y de hipoglucemia
– Generalmente, un bajo nivel de efectos secundarios
– Alto nivel de aceptación
– Relativamente de bajo costo
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.
Segundo paso: Adición de un segundo
agente
• Después de 2-3 meses, si no se logran alcanzar los
objetivos glucémicos con el primer paso, agregar
uno de los siguientes…
– Insulina basal (más eficaz)
– Sulfonilurea (menos costosa)
– TZD (sin hipoglucemia pero definir riesgos CV)
• La selección del medicamento depende de la HbA1c
y del riesgo CV
– Seleccionar insulina para un nivel de HbA1c de >8,5 o con
síntomas secundarios a la hiperglucemia
– Tener cuidado si se receta TZD en pacientes con riesgo de ICC,
o con ICC.
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.
Tercer paso: Ajustes adicionales
Si no se alcanzan los objetivos glucémicos con
el Segundo Paso, después de 2-3 meses…
• Comenzar o intensificar la insulina (opción preferida)
– Generalmente significa comenzar con insulina basal, o agregar una
insulina de acción corta o rápida (si ya se había comenzado con
insulina basal) antes de comidas específicas, para reducir las
excursiones de GPP

Suspender el uso de sulfonilureas o de glinidas cuando se comiencen las
inyecciones de insulina de acción corta o rápida (no se consideran
sinérgicas)
• Si la HbA1c es cercana a su objetivo (<8,0%) agregar
un tercer agente (no es la opción preferida debido al
mayor costo y menor eficacia)
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.
Reducción esperada de HbA1c según la intervención
Intervención
↓ Esperada de HbA1c (%)
Intervención en estilo de vida
1 a 2%
Metformina
1 a 2%
Sulfonilureas
1 a 2%
Insulina
Glinidas
1.5 a 3.5%
1 a 1.5%1
Tiazolidinedionas
0.5 a 1.4%
Inhibidores de -glucosidasa
0.5 a 0.8%
Agonistas de GLP-1
0.5 a 1.0%
Inhibidores de la DPP-IV
0.5 a 0.8%
1. Repaglinide is more effective than nateglinide
Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
UKPDS: las terapias existentes no influyen en el
fracaso de las células B
Pacientes con sobrepeso
HbA1c (%)1
Función de la célula Beta (%, análisis HOMA) 2
100
10
Convencional
Glibenclamida
Metformina
9
Convencional
Sulfonilurea
Metformina
80
60
8
40
7
20
6
0
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo desde la randomización (años)
0
1
2
3
4
5
6
7
Tiempo desde la randomización (años)
Adapted from 1UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865. 2UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:1249–1258.
UKPDS: disminución control de la glucemia en el
tiempo con metformina o sulfonilureas
CONCLUSIÓN : luego de un tiempo, los pacientes con
Diabetes tipo 2 requieren tratamiento combinado o insulina
Sulfonilureas
60
50
44%
40
34%
30
20
13%
10
0
% patients with HbA1c < 7%
% patients with HbA1c < 7%
Metformina
60
50%
50
40
34%
30
24%
20
10
0
3
6
años
9
3
6
años
9
Adapted from Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.
TERAPIA COMBINADA
MEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL
GLUCÉMICO
Esquema
 HbA1c
Sulfonilurea + metformina
~1.7%
~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa
~1.3%
~45 mg/dl
Repaglinida + metformina
~1.4%
~50 mg/dl
Nateglinida + metformina
~1.4%
~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona
~1.2%
~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea
~1.3%
~45mg/dl
Insulina
No definido
Glucemia de
ayuno
No definido
Algoritmo para el manejo de la
DM tipo 2
• * Chequear cada 3 meses hasta <7% y luego
continuar el control
• **Aunque se pueden usar 3 antidiabéticos
orales, se prefiere el inicio e intensificación
del tratamiento con insulina basado en
eficacia y costo.
Asociacion de Hipoglucemiantes orales
• Con monoterapia se disminuye en promedio la HgA1c
entre 1 – 2 %.
• Con asociaciones de HO se disminuye en promedio la
HgA1c en 2 %
• Pacientes con HgA1c > 9 % con monoterapia dificilmente
disminuyan la HgA1c a 7% con el agregado de otro
hipoglucemiante oral, requiriendo tratamiento con
INSULINA
objetivos y aumenta las complicaciones (paso a
paso)
HbA1c(%)1
10
Dieta y
ejercicio
ADO
monoterapia
ADO
monotherapia
ADO +
ADO
dosis máxima combinación Insulina basal
ADO +
multiples inyecciones
diarias
9
Mean
8
7
6
Duración de la diabetes
Complicaciones2
1Adapted
OAD = oral anti-diabetic
from Campbell IW. Br J Cardiol 2000;7:625–631.
2Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.
La Naturaleza Progresiva de la Diabetes Tipo 2:
La Disminución del Control Glucémico con el Transcurso del
Tiempo en la Terapia Oral
Probabilidad de que la siguiente medición de HbA1c exceda el 7 u 8 % luego de
que la HbA1c atraviese los niveles de tratamiento entre 7,0 y 9,0% (N=7.208)
Sulfonilurea + Metformina en Combinación
% de casos
Monoterapia con Metformina
63,7
69,7 68,9
72,5
72,5
74,6 77,6
79,5
51,2 53,0
81,0
80,6 81,5
59,0 62,2
65,2
78,4 80,9
18,6
22,7 24,2
34,4
34,9
7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 9,0
87,4 88,9
69,1
92,2
66,7
42,9
29,7
83,0
85,1
38,4
42,3
43,5
47,3
53,5
93,0
93,6 94,5
71,4 74,9
77,8
58,3
7,.0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 9,0
Nivel de HbA1c Actual (%)
Nivel de HbA1c Actual(%)
Prob (HbA1c subsiguiente > 7,0%)
Prob (HbA1c subsiguiente > 8,0%)
Datos derivados de Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:1535-1540.
Retraso entre la intensificación de la
monoterapia a la terapia de combinación
Los pacientes permanecen en monoterapia cerca de 1 año
después de la primera HbA1c> 8,0% *
25
Periodo de tiempo entre la primer monoterapia
HbA1c> 8,0% y el modificador / Agregado de la terapia
20.5 meses
Meses
20
15
14.5 meses
10
5
0
n
Mean HbA1c
prior to change
MET sola
513
8.8%
SU sola
3394
9.1%
Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.
El Impacto Negativo del Fracaso de un Tratamiento
en la Diabetes Tipo 2 es Evitable
Transcurrieron de 26,5 a 35,1 meses hasta que se inició un tratamiento nuevo
o adicional
9,5
HbA1c %
9
El tratamiento para
alcanzar un nivel de
glucemia casi normal
podría evitar esta carga
8,5
8
7,5
Carga Glucémica Evitable
Carga Inevitable
7
N=7.208
Tiempo en meses desde el inicio del tratamiento
Datos derivados de Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:1535-1540.
Inicio de terapia combinada más
precozmente
HbA1c(%)1
10
9
Dieta y
ejercicio
ADO
monoterapia
8
ADO
Dosis
máximas
OAD +
insulina
basal
ADO + múltiples dosis
de insulina diarias
ADO
combinación
Mean
7
6
Duración de la diabetes
Complicaciones2
1Adapted
OAD = oral anti-diabetic
from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005;59:1345–1355.
2Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.
UKPDS : 50 % de los pacientes requirieron insulina a los 6
años de tratamiento de su diabetes tipo 2
Pacientes que requirieron
insulina adicional (%)
EL 10% DE DM-2 SE HACE
INSULINO-REQUIRENTE AL AÑO
60
Clorpropamida
49% 56%
Glipizida
40
20
0
1
2
3
4
5
Años desde la randomización
Adaptado de: Diabetes Care 2002;25:330–6
6
Indicaciones de la insulina
Consenso sobre tratamiento de la DM2
SAD 15 – 16 de mayo de 2009
• Como tratamiento inicial en diabéticos tipo 2 de reciente
diagnóstico con signos y síntomas de descompensación
metabólica moderada a severa ( adelgazamiento, cetosis,
infecciones intercurrentes) y glucemias superiores a 240
mg% en ayunas y/o HgA1c > 9 %
• Pacientes con hiperglucemia sintomática
• En pacientes con DM2 conocida que no obtienen buen
control glucémico (HgA1c > 7 %) con tratamiento adecuado
( dieta, ejercicio e H. Orales)
• Objetivo a lograrse : HgA1c < 7 % sostenido en un
lapso de 3 a 6 meses
Paradigmas para la combinación temprana
en el tratamiento
Si la HbA1c  9%
al diagnostico
Iniciar terapia combinada
o insulina en paralelo
con dieta/ejercicio
Si la HbA1c < 9%
al diagnóstico
Si la HbA1c > 7.0%*
a los 3 meses
Iniciar monoterapia
en paralelo con
Inciar terapia combinada
Alcanzar la
meta de HbA1c
< 7.0 * por 6
meses
en paralelo con dieta/ejercicio
dieta/ejercico
0
1
2
3
4
5
6
Meses desde el diagnóstico
*O GPA < 110 mg/dl donde la realización de la HbA1c no es posible
†Combinación terapéutica debe incluir medicaciónes con acciones complementarias
Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.
Terapia tradicional vs. Terapia temprana en diabetes tipo 2
Tradicional
Terapia Temprana
Cambio estilo de vida (D+E)
Cambio estilo de vida (D+E)
+ Metformina ( ajuste dosis)
+ Metformina ( ajuste dosis)
+ Sulfonilurea ( ajuste dosis)
+ Glitazonas (ajuste dosis)
Iniciar tratamiento con Insulina continuando con Metformina
INSULINOTERAPIA EN DM-2
Fucnión de
la célula Beta (%)
100%
Diagnóstico
Terapia
Insulínica
DM-2
Métodos Simples: 1 dosis/día
Métodos Intensivos:
2-4 dosis/día
0%
12
8
Pre DM
4
0
4
8
12
Años desde el diagnóstico
Insulinización

Normalizar glucemias de ayuno

Normalizar glucemias post-prandiales

Minimizar el riesgo de hipoglicemias

Reducir el riesgo y los costos de las
complicaciones crónicas
Insulinas
Insulinas
• 1921 Descubrimiento de la Insulina
• 1936 NPH (Hagedorn et al.)
• 1951 Ultralenta (Hallas-Møller et al.)
• 70’s Purificación cromatográfica
• 80’s Insulinas humanas
• 90’s Análogos
Primeras insulinas humanas hasta los años
80s´ cadavéricas
Análogos de acción rápida de Insulina
-1996: Lispro (Eli Lilly). Humalog®.
-1999: Aspártica (NovoNordisk). NovoRápid®.
-2007: Glulisina (Sanofi-Aventis). Apidra®.
*Simpson D y cols. Insulin Lispro: a review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2007; 67: 407-434.
*Reynolds NA y cols. Insulin Aspart: a review of its use in the type 1 or 2 diabetes mellitus. Drugs 2005; 65: 325-340.
*Robinson DM y cols. Insulin Glulisine. Drugs 2006; 66: 861-869.
*Becker RHA. Insulin Glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity. Diabetes Technol Ther
2007; 9: 109-121.
Análogos de acción lenta de Insulina
-2000: Glargina (Sanofi-Aventis) LANTUS®
-2004: Detemir (NovoNordisk) LEVEMIR®
*Dunn CJ y cols. Insulin Glargine: an updated review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2003; 63:
1743-1778.
*Morales J. Defining the role of insulin Detemir in Basal insulin therapy. Drugs 2007; 67: 2557-2584.
Acciones de la insulina
Proteína anabólica de excelencia
• Rápidas: estimula la entrada a la célula de
glucosa, aa y K.
• Intermedias: estimula la síntesis proteica,
inhibe la proteólisis, estimula la síntesis de
TGL, regula el metabolismo del glucógeno.
• Lentas: acciones a nivel del material
genético que aumenta el RNAm de
determinadas enzimas.
Insulina…
“Es el mejor tratamiento
para el paciente
diabético”
Dr. Mauricio Jadzinsky
Insulina
Insulina : Especies de orígen
CADENA A
AA 8
INSULINA
HUMANA
INSULINA
PORCINA
INSULINA
BOVINA
CADENA B
AA 10
AA 30
Treonina
Isoleucina
Treonina
Treonina
Isoleucina
Alanina
Alanina
Valina
Alanina
Insulina Semisintética
AA 27
AA 28
Treonina
Alanina
AA29
AA30
Insulina humana semisintética ó “humanizada”
Cambio del último aminoácido de la cadena “B”
de la insulina porcina
Insulina Biosintética
Por ingeniería genética se coloca el código
genético de la insulina humana en una
bacteria ( E.coli) para ser producida.
¿Por que insulina?
El empeoramiento del control glucémico en la diabetes tipo
2 DM se debe a la disminución progresiva de la producción
de insulina
• Agente más potente para reducir los niveles de glucosa
• Muy amplia acción terapéutica
- Fácil dosificación
• Sólo la limitación para alcanzar la meta es la hipoglucemia
- En caso contrario muy pocos efectos secundarios
- No hay interacciones con otros fármacos
• Ha demostrado ser efectiva para reducir complicaciones
micro y macrovasculares
Atributos de la insulina
Cómo
funciona
Disminución
esperada de la
HbA1c
Eventos
adversos
Unión al receptor de insulina
Efectos en el
peso
1.5 a 3.5%
Sin dosis máxima+++
Hipoglucemia
Ganancia de peso de ~ 2–4 kg
Efecto benéfico sobre TG y C-HDL
Efectos CV
HDL: lipoproteínas de alta densidad
TG: triglicéridos
CV: cardiovascular
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Ganancia de peso puede tener efectos adversos
en el riesgo CV
Ventajas de la terapia con insulina
• El más antiguo de los medicamentos
disponibles en la actualidad, cuenta con la
mayor experiencia clínica
• La terapia más eficaz para reducir la glucemia y
prevenir o retardar las complicaciones
– Puede reducir cualquier nivel elevado de HbA1c
– No hay una dosis máxima de insulina más allá
de la cual no ocurra un efecto terapéutico
• Efectos benéficos sobre los niveles de
triglicéridos y colesterol HDL
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
0,34 mmol/l
(30 mg/dl) p=0,07
n=15
2
1,8
1,6
1,51
1.39
1,3
1,2
1,17
1,2
1,1
1
1
Basal
0,22 mmol/l
(19 mg/dl) p=0,07
n=15
1,4
1,85
1,4
1,5
HDL-C (mmol/L)
Nivel de triglicéridos (mmol/l)
Efecto de la insulina sobre los niveles de
triglicéridos y de C-HDL
Mes 9
Triglicéridos
Basal
Mes 9
C-HDL
Adaptado de Nathan DM et al. Ann Int Med 1988;108:334-40.
Desventajas de la terapia con insulina
• Aumento de peso ~ 2-4 kg1
– Puede afectar la salud cardiovascular en forma adversa
• Hipoglucemia1
– Los índices de hipoglucemia grave en pacientes con
diabetes tipo 2 son bajos en los ensayos aleatorios de
control (RCT)…1
 DM tipo 1: 61 eventos por 100 pacientes año
 DM tipo 2: 1-3 eventos por 100 paciente-año
─ Sin embargo, los índices en la vida real pueden ser
superiores2-5
1. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
2. Henderson JN et al. Diabet Med 2003;20:1016-1021.
3. Donnelly LA et al.Diabet Med 2005;22:749-755.
4. Akram K et al. Diabet Med 2006;23:750-756.
5. MacLeod KM et al. Diabet Med 1993;10:238-245.
UKPDS : Cambio de Peso según Tratamiento
Variación de Peso (kg)
10
Insulina
Clorpropamida
Glibenclamida
Convencional
Metformina
5
0
-5
0
2
4
6
8
Años desde Randomización
10
Equilibrio entre buen control glucémico y
bajo riesgo de hipoglucemia…
Control glucémico
Hipoglucemia
Selección de una insulina con bajo
riesgo de hipoglucemia
• Los análogos de la insulina con perfiles
más largos y sin pico pueden disminuir el
riesgo de hipoglucemia…
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Indice de hipoglucemia
(Eventos/100 Paciente-año)
Análisis de meta-regresión de 11 RCT
Índice de hipoglucemia en pacientes
con diabetes tipo 2 (n=3.083)
200
p=0.021
150
Insulina NPH
100
50
Insulina glargina
0
6
7
8
9
10
Adaptado de Mullins P et al. Clin Ther 2007;29:1607-1619.
ESTUDIO “Yki Järvinen H”
Menos hipoglucemias con GLARGINA vs NPH
Episodios/100 pacientes-año
Diabetes tipo 2
600
Insulina NPH
Insulina glargina
P=0,01
522
400
200
420
P=0,001
238
23%
142
39%
0
Hipoglucemias
totales
confirmadas
Hipoglucemias
nocturnas
confirmadas
Yki-Järvinen H et al. 642-P, ADA 2003
9 de agosto de 2017
Insulinización basal
Hipoglucemias nocturnas
GLARGINA vs NPH
Diabetes tipo 2
p<0,001
p<0,001
Pacientes (%)
50%
40%
38%
30%
23%
20%
17%
10%
0%
NPH al
acostarse
Glargina
al acostarse
Glargina por
la mañana
Reducción de hipoglucemias nocturnas: Glargina por la mañana: 56%
Glargina al acostarse: 42%
9 de agosto de 2017
Insulinización basal
HbA1c 7% sin hipoglucemia (punto final
compuesto) en dos estudios de tratamiento “Treatto-Target”
30
33,2
25
26,7
20
15
10
5
0
35
p<0,05
Insulina
glargina
NPH
Dosis una vez al día1
Definición de hipoglucemia: niveles de glucosa
≤4 mmol/L (72 mg/dL) o que requieren ayuda
Porcentaje de pacientes
que alcanzan HbA1c 7%
Porcentaje de pacientes
que alcanzan HbA1c 7%
35
30
25
26,0
p=0.008
20
15
16,0
10
5
0
Insulina
detemir
NPH
Dosis dos veces al día2
1. Riddle M et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.
2. Hermansen K et al. Diabetes Care 2006;29:1269-74.
HbA1c Similares con Distintos Regímenes de Insulina Luego
de 3 Meses en Pacientes con Diabetes Mellitus (DM) Tipo 2
Debería considerarse un régimen convencional como
primer paso al iniciar un tratamiento con insulina en
pacientes típicos con DM tipo 2
Cambio en la HbA1c (%)
Regímenes de Insulina Convencionales
0
OAM +
AM NPH
OAM + 2 INJ/Dia
PM NPH Pre-mezclados
MDI +
NPH
Control
(OAM)
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1
-1,2
N=153 pac.
-1,4
-1,6
-1,.8
-2
*
*
Datos derivados de Yki-Jarvinen H et al. 1992 NEJM 327;1426-33
*
*
* p<0,05 vs control
Todos los Regímenes de Insulina Mejoran el Control
Glucémico, pero a Menudo con Aumento de Peso
11
Estudios importantes de Insulina en los que no se usó Exenatida como Comparador
HbA1C (%)
10
9
8
OBJETIVO
DE ADA
7
6
-2,1%
-2,1%
-0,8%
5
Insulina Basal
-1,3%
-1,4%
-2,6%
Insulina
Bifásica
Insulina
Insulina
Intensiva
Prandial
 Peso (kg)
10
+8,7 kg
8
6
4
+4,7kg
+3,0 kg
+2,8 kg
Riddle
et al1
Riddle
et al1
2
0
+5,7 kg
+2,0 kg
Holman
et al2
Holman
et al2
Holman
et al2
Henry
et al3
1. Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007;357:1716-1730. 3. Henry RR,
et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.
64
Incremento ponderal
GLARGINA vs NPH
Incremento ponderal
medio tras (kg)
1.6
1.4
1.2
*
Insulina NPH
Insulina glargina
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
* p<0,0007 frente a glargina
Duración del estudio: 28 semanas
n=518
Raskin P et al. Diabetes Care, 2000;23:1666-1671
9 de agosto de 2017
Insulinización basal
Cambios en el peso corporal y la dosis de
Insulina a la hora de acostarse a los 12 meses
Insulina NPH
+
glibenclamida
10 mg
24 +/- 3 U
Antes de
Acostarse
3,9 +/ - 0, 7
Aumento de
Peso (kg )
Insulina NPH
+
metformina
2 gr
Insulina NPH
+
glibenclamida
10 mg
36 +/- 9 U
Antes de
Acostarse
20 +/- 3 U
Antes de
Acostarse
0,9 +/ - 1,2
Aumento de
Peso (kg)
3,6 +/- 0,7
Aumento de
Peso (kg)
Insulina 70/30
+
glibenclamida
10 mg
+ Metformina 2 gr
24 +/- 3 U
Antes de
Acostarse
4,6 +/- 1,0
Aumento de
Peso (kg)
Yki Jarvinen y col. Comarison of bedtime insulin regimens in Patients with type 2
diabetes mellitus. A randomized controlled trial.Ann Internal Med.1999.130 , 389 - 396
¿ POR QUE SE
INSULINIZA
TARDIAMENTE ?
Barreras para el inicio del tratamiento
con insulina en DM tipo 2
INSULINA!!
Barreras para el inicio del tratamiento con
insulina en DM tipo 2
Barreras del paciente
Disconfort (autocontroles,
inyección de insulina)
Adherencia
Prejuicios/desconocimiento
Nivel socio-educativo
Barreras para el inicio del tratamiento
con insulina en DM tipo 2
INSULINA!!
Barreras del médico
Falta de tiempo
Falta de compromiso
Temor a las
hipoglucemias
Aumento de peso
Desconocimiento
Desacuerdo
Barreras del sistema de salud
Tiempo
Costo/Cobertura
Barreras para usar la insulina
Motivos de los pacientes
Soluciones
Temor a las inyecciones
Lapiceras, jeringas, agujas
Miedo a hipoglucemia
Uso racional de la insulina
Rechazo al aumento de Peso
Alimentación adecuada
insulina = obesidad
Evitar hipoglucemias que
Obliguen a comer
Utilización ajustada de la
insulina
Jeringas
ESPECIFICAS
ESCALA
U 40 / U 80
U 100
DESCARTABLES
Agujas
ULTRAFINAS
10/5 – 15/5
CUIDADOS DE LAS JERINGAS
Para reutilizar jeringas se requiere visión y
destreza manual adecuada
Las jeringas reutilizadas pueden ser guardadas a
temperatura ambiente
No limpiar la aguja con alcohol, remueve la
silicona que contiene y hace que el dolor sea
mayor al puncionar
Preparación de la dosis de insulina
1
2
3
4
Preparación de la dosis de insulina
5
6
7
8
9
10
Preparación de una mezcla de insulina
4
1
3
2
5
Aplicación subcutánea de insulina
Expectativas Típicas de los Pacientes con Diabetes
Tipo 2 al Iniciar una Terapia con Insulina

Prevenir
o retrasar
las
complicaciones
mediante
un control
Prevent
or
slow
complications
through
optimal
metabólico óptimo
metabolic control
Características Típicas de los Pacientes
que Fracasan con la Terapia Oral Combinada*
 Simple-to-implement treatment regimen
 Fácil
Practical
dosificación
Glucemia (mmol/l)
 Régimen de
15
15
Tratamiento: Glibenclamida + Metformina
tratamiento
Easy dosing 1414
HbA (%) 9,71,8, Edad: 57,38,1 años
fácil de
Duración del tratamiento oral: 6,55,7 años
13
13
implementar
As few injections
as possibleDuración de la enfermedad: 9,16,4 años
1c
12
12
dietary1111 and self-monitoring plan
10
La menor
10
Avoid
hypoglycemia
cantidad posible
de inyecciones
 Plan alimentario y
de automonitoreo
práctico
99
88
La hiperglucemia posprandial severa es una
característica de la fase tardía de la diabetes tipo 2
77
6:00
8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00
Datos derivados de Milicevic Z et al.
Diabetologia 2002;45 (Suppl 2):A246.
 Evitar la hipoglucemia
2:00
4:00 6:00
Día de 24-hs (tiempo)
*Datos compilados de 6 países Europeos (135 pacientes)
Pen o Lapiceras
Pen o lapicera prellenada y descartable
Sitios de aplicación
Aproximadamente
Inyección en
Tejido
Celular
subcutáneo
3 cm. entre
aplicación y
aplicación
Abdomen - Muslos - Brazos - Glúteos
FACTORES QUE DISMINUYEN EL DOLOR
 inyectarla a temperatura ambiente
 Eliminar burbujas antes de puncionar
 esperar que el alcohol o bialcol tópico se evapore previo a punción
 zona a puncionar relajada
 puncionar con movimiento firme y rápido
 no cambiar la dirección de la aguja durante el procedimiento
 no reutilizar la jeringa cuando la punción sea dolorosa
 insertar la aguja en 90º
 en niño pequeño ó en persona muy delgada insertar la aguja en 45 º
FACTORES QUE ADELANTAN LA ACCION DE LA INSULINA
Dosis mas pequeñas (absorción mas rápida)
temperatura corporal y del ambiente
Ejercicio físico de la zona a puncionar
Calor y masaje de la zona a inyectar
Inyección demasiado profunda (i.m.)
FACTORES QUE RETRASAN LA ACCION DE LA INSULINA
frío en el lugar de la inyección
inyección demasiado superficial
lipo-hipertrofia en la zona a puncionar
Beneficios del uso de la insulina
ACTITUDES POSITIVAS del paciente
DESPUES DEL USO DE LA INSULINA
- se siente mejor
- se siente con mas energía
- que previene las complicaciones
- que controla la glicemia en forma
efectiva
- que prolonga la vida
- que no es dolorosa
Pacientes sufren “problemas extremos” en
la calidad de vida
Pacientes reportando
problemas (%)
10
Diabetes
Población general
*
7.5
*
*
5
2.5
*
*
0
Morbilidad cuidado actividad
personal
usual
*P < 0.01
dolor/
molestia
Ansiedad/
depresión
Adapted from Williams R, et al. The True Costs of Type 2 Diabetes in the UK. Findings from
T2ARDIS and CODE-2 UK, GlaxoSmithKline, 2002.
Los Efectos de la Hiperglucemia Aguda en la
Función Cognitiva : Estado de Ánimo
 Energía
Puntajes promedio (Listado UWIST
de adjetivos relacionados con el
estado de ánimo)
 Ansiedad
 Felicidad
Euglucémicos
Hiperglucémicos
Hiperglucemia
35
30
p=0,004
p=0,001
25
p<0,0001
20
15
10
5
N=20 pac. con DM tipo 2
0
Tensión al
Despertar:
Energía al
Despertar :
Timia al
Despertar:
Ansioso vs Relajado
Cansado vs Animado
Triste vs Feliz
Datos derivados de: Sommerfield AJ et al. Diabetes Care 2004;27:2335-2340.
>–1.5
–0.5
a –1.5
0.5
a –0.5
empeoramiento
Cambio en HbA1c
desde la basal (%)
mejoría
Disminución en la HbA1c está asociada con
una mejoría en la calidad de vida
1.5
a 0.5
>1.5
empeoramiento
Calidad de Vida
mejoría
Adapted from Testa MA, et al. JAMA 1998; 280:1490–1496.
¿ Cuáles son las diferentes clases de
insulinas utilizadas?
• Insulinas humanas
- Regular
- NPH
- Mezclas de NPH y Regular
• Análogos
Análogos de acción rápida, prandial
- Lispro, aspártica,glulisina
Análogos de acción prolongada
- Glargina, Detemir
Análogos premezclados
- Mix 25, Mix 50 , Mix 30
Precauciones para el uso de insulina

•
•
•
•
•
Ver fecha de vencimiento
Aspecto de la insulina
No exponer a calores excesivos
No congelar
Mantener refrigerada solo la de reserva
Frasco abierto refrigerado dura 3 meses y
el frasco a Tº ambiente dura 1 mes
Insulinas disponibles





Acción corta: inicio de acción dentro de los 30 min, efecto máximo en
2–4 hs, duración 6 hs
– Insulina corriente
Humana
Acción ultra-rápida: inicio de acción dentro de los 10-20 min; efecto
máximo en 1-2 hs, duración hasta 4-5 hs
– Insulina aspártica
– Insulina lispro
Análogas
– Insulina glulisine
Acción intermedia: inicio de acción dentro de las 2 hs, efecto máximo
en 4–12 hs, duración 12-18 hs
– NPH
Humana
Acción prolongada: inicio de acción en 2 hs, duración 18–24 hs
– Insulina detemir
– Insulina glargina
Análogas
Premezcla: contiene tanto insulina de acción corta o rápida y de acción
intermedia
– 30% acción corta / 70% NPH (insulina humana bifásica)
Humana
– 30% insulina aspártica / 70% insulina aspártica protamina
Análoga
– 25% insulina lispro / 75% insulina lispro protamina, 50/50
Análoga
Tipos de insulina de uso más frecuente
REGULAR
INICIO : 30min.
PICO : 2 – 4 hs.
DURACION : 8hs
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
22
24
NPH
INICIO :2 hs.
PICO : 6 – 12 hs.
DURACION : 22 hs
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
22
24
LENTA
INICIO : 2 hs.
PICO : 8 –14 hs.
DURACION : 22 hs.
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
22
24
Tipos de insulina basal
Inicio
Pico
Duración
Acción
intermedia
( NPH)
Acción Lenta
(ultralenta)
Análogos de
Acción prolongada
(Glargina, Detemir)
1-3 hr(s)
3-4 hrs
1.5-3 hrs
5-8 hrs
8-15 hrs
Hasta 18
horas
22-26 hrs
Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): 3 – 10.
No hay pico con
glargina; con
detemir el pico es
dosis-dependiente
9-24 hrs (detemir);
20-24 hrs (glargina)
Insulina NPH: Variabilidad
Efecto insulínico de cuatro inyecciones (días no consecutivos)
de dosis idénticas (0,4U/kg, muslo) de insulina NPH
6.0
Variabilidad
GIR mg/(kg•min)
Efecto insulinico
8.0
4.0
2.0
Variabilidad
0
0
6
12
18
24 horas
Heise Tet al. Diabetes 2004;53:1614-20.
Limitaciones con insulina Humana regular
•
•
•
•
Absorción es variable
Variabilidad en controlar glucemia post prandial
Debe anticiparse en 30-60 minutos antes de comidas
Hipoglucemia es a menudo impredecible
Limitaciones con insulina NPH
• Absorción de NPH es altamente variable
varía 40 – 60 % de un día a otro en el mismo paciente
Variabilidad en el efecto entre una y otra inyección
• Farmacodinamia se aproxima muy poco a la secreción
fisiológica normal
ASPARTICA – LISPRO
GLULISINA
INICIO: 10-15 min
PICO : 1-2 horas
DURACION : 3 - 4 horas.
0
2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
22
24
DETEMIR - GLARGINA
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
22
24
INICIO : 2 hs.
PICO : 3–14 hs.
DURACION : 24 hs.
BIFASICAS
Inicio : 10 min
Pico : 1- 4 hs
Duración: 18 - 24 hs
0 2 4 6 8
10 12 14 16 18 20
22
24
¿Los análogos mejoran las limitaciones de las
insulinas humanas?
Análogos rápidos, prandiales
Mejor perfil farmacocinético y farmacodinámico.
Más rápido comienzo y más corta duración de acción
Mejor control sobre la GPP
Análogos de acción prolongada
Mayor duración de acción, dependiendo de la dosis
Mejor perfil farmacodinámico y farmacocinético
Acción más predecible
Menor riesgo de hipoglucemia
Insulina glargina
Punto isoeléctrico: 5,4
pH de la formulación: 7
SOLUBLE
Punto isoeléctrico: 5,4
pH del tejido: 7,38
SOLUBLE
Absorción rápida
21ª - Glicina; 30B - Arginina - Arginina (Insulina Glargina)
Punto isoeléctrico: 6,7
pH de la formulación: 4
SOLUBLE
Punto isoeléctrico: 6,7
pH del tejido: 7,38
INSOLUBLE (Precipita)
Absorción lenta
Insulina
Glargina
BASAL
Mecanismo de Acción
Inyección de solución ácida
(pH 4)
Solución pH 4
pH
7.4
Precipitación en tejido s.b.c.
(pH 7.4)
Precipitación
Disolución
Hexámeros
Dímeros
10-3 M
Membrana Capilar
Insulina circulante
10-5M
Monómeros
10-8 M
Disolución lenta de hexámeros libres
de insulina glargina (Lantus®)
precipitada
Absorción “retrasada”,
acción “sostenida”
GLARGINA vs NPH
Incremento ponderal
medio tras (kg)
1.6
1.4
1.2
*
Insulina NPH
Insulina glargina
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
* p<0,0007 frente a glargina
Duración del estudio: 28 semanas
n=518
Raskin P et al. Diabetes Care, 2000;23:1666-1671
Mecanismo de retardo (Detemir)
Albúmina
R
E
C
E
P
T
O
R
Detemir
Tejido subcutáneo
Sangre
Líquido intersticial
NPH vs Detemir
Disminución HbA1c
100
8,5
8,6
HbA1c (%
9
8
%)7
NPH (2 Iny / día) + ADOs ( N= 225)
66,66 6,8
Detemir (2 Iny / día) + ADOs ( N= 227)
6
5
H 4
3
2
1
0
Basal
24 semanas
1. Hermansen K, et al.Diabetes Care 2006; 26: 1269-74.)
JL. Martín
Esquema de disociación de los
preparados solubles de Insulina
Insulina Regular
10-3
M
f f f f ff
f ff
ff
f f f ff f f
Û
10-3
M
10-5
Û
M
10-8
M
Inicia en 30 min
Pico de acción
2–4 hr
Û
preparado
Membrana capilar
Análogo rápido
10-3 M
ff f f
f f
f
f
f
ff
f f ff f f f
Û
preparado
10-3 M
[ ]Û
transitorio
10-3 M
Inicia en 10 min
Pico de acción
1 hr
Mecanismo de absorción
Insulina humana
Análogo rápido
Absorción
Hexámeros
Dímeros
30 minutos
Monómeros
Atributos de la insulina prandial
Acción rápida
Acción corta
(aspart, lispro, glulisina)
(Insulina humana regular)
Inicio
5 - 15 minutos
30 - 60 minutos
Pico
30 - 90 minutos
2 - 3 horas
4 - 6 horas
8 - 10 horas
Duración
Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:174-83.
Los análogos de insulina de acción rápida
reducen el riesgo de hiperglucemia PP y de
hipoglucemia tardía
Comida
80
Valores normales postprandiales
Mejor control
de la GSPP
Insulina libre en plasma (µU/mL)
Insulina
subcutánea
Insulina humana regular (IHR)
Insulina lispro, insulina aspart,
o insulina glulisina
60
40
Menor riesgo de hipoglucemia
postprandial tardía
20
0
0
2
4
6
8
10
12
Tiempo después de la inyección de insulina o de la ingestión de alimento (horas)
GSPP=glucosa sanguínea post-prandial
Bolli GB, Av Diabetol 2007;23:326–32.
PP = post-prandial
Insulinas en la Argentina
Producto
Insulina Regular
Especie
Actrapid HM
Humana biosintética
Betasint
Bovina y porcina
Betalin H
Humana semisintética
Densulin R
Insuman C
Humulin R
Insulina NPH
Betasint
Betalin H
Densulin N
Humulin N
Insulatard HM
Insuman N
Concentración
100 U/mL
Laboratorio
Novo Nordisk
40 – 80 – 100 U/mL
Beta
40 - 100 U/ml
Beta
Humana biosintética
100 UI/mL
Denver Farma
Humana biosintética
100 U/mL
Humana biosintética
Especie
100 U/mL
Concentración
Bovina y porcina
40 – 80 - 100 U/mL
Humana semisintética 40 – 100 U/mL
Humana biosintética
100 UI/mL
Humana biosintética
100 U/mL
Humana biosintética
100 U/mlL
Humana biosintética
100 U/mL
Aventis
Lilly
Laboratorio
Beta
Beta
Denver Farma
Lilly
Novo Nordisk
Aventis
Insulina Lenta
Betasint
Betalin H
Humulin L
Monotard HM
Especie
Concentración
Bovina y porcina
40 – 80 – 100 U/ml
Humana semisintética 40 – 100 U/ml
Humana biosintética
100 U/ml
Humana biosintética
100 U/ml
Insulina Bifásica
Humulin 70/30
Betalin Mix
Mixtard 10 HM
Mixtard 20 HM
Mixtard 30 HM
Insulina Ultralenta
Humulin U
Especie
Concentración
Humana biosintética
Humana semisintética
Humana biosintética
Humana biosintética
Humana biosintética
Especie
Humana biosintética
Laboratorio
Beta
Beta
Lilly
Novo Nordisk
Laboratorio
100 U/ml
100 U/ml
100 U/ml
100 U/ml
100 U/ml
Lilly
Beta
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Concentración
Laboratorio
100 U/ml
Lilly
Análogos
Análogos
ultrarápidos
Fármaco
Humalog
Lispro
NovoRapid
Aspártica
Apidra
Glulisina
Acción Prolongada
Lantus
Levemir
Bifásicos
NovoMix 30
Glargina
Detemir
Aspártica bifásica
Especie
Biosintética
Biosintética
Biosintética
Biosintética
Biosintética
Biosintética
Concentración Laboratorio
100 U/ml
100 U/ml
100 U/ml
Lilly
Novo Nordisk
Aventis
100 U/ml
Aventis
100 U/ml
Novo Nordisk
100 U/ml
Novo Nordisk
Humalog Mix 25
Lispro bifásica
Biosintética
100 U/ml
Lilly
Humalog Mix 50
Lispro bifásica
Biosintética
100 U/ml
Lilly
¿Los análogos mejoran las limitaciones de las
insulinas humanas?
Análogos premezclados
Análogos premezclados combinan acción rápida y acción
prolongada más aproximada a la secreción fisiológica de
la insulina
Esto reduce el riesgo de episodios hipoglucémicos y da
más flexibilidad de dosificación.
NPL (Suspensión de Insulina Lispro Protamina):
El Análogo de Insulina Lispro se cristaliza con Protamina para producir
una Insulina Basal
Insulina
Humana
H
L
protamina
protamina
NPH
NPL
DeFelippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb;87(2):170-6.
Insulina
Lispro
La NPL fue desarrollada debido al intercambio entre la Insulina Lispro
y la Insulina Humana en la NPH con almacenamiento a largo plazo
H
L
+
L
L
H
3
4
1
H
NPH
L
L
+
NPL
2
L
L
+
NPL
Humalog® Mix25™
Humalog Mix25™
Humalog
NPL
25%
75%
Formulación de la Mezcla de Insulina Lispro 50
Mezcla de Insulina
Lispro 50
Insulina
Lispro
Suspensión de
Insulina Lispro
Protamina
50%
50%
Concentraciones de insulina sérica (ng/ml)
Farmacocinética: Insulina Lispro,
Mezclas de Insulina Lispro, e Insulina Lispro Protamina
Suspension (ILPS)
7
Las propiedades PK de insulina lispro,
incluyendo su rápido comienzo de
acción son preservadas en las
mezclas de insulina lispro y ILPS
6
5
Insulina Lispro
Lispro Mix 50
Lispro Mix 25
ILPS
4
3
2
N=30 sujetos no diabéticos
0.3 U/kg dose
1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Tiempo (horas luego de la dosis)
Data derived from Heise T et al. Diabetes Care 1998; 21(5):800-803
22
24
HbA1c Promedio %
Humalog® Mix25™ Dos Veces por Día vs Humulin® 30/70 Dos
Veces por Día : Hemoglobina Glicosilada HbA1c a los 3 Meses
p=NS
8.5
8
8,1
7.5
7,8
7
6.5
N=83 pac. con DM
tipo 2
6
Dosis de insulina
diaria (Promedio±DE)
(U/kg)
30/70
Mix25
0,72 ±0,34
0,57 ±0,25
Datos derivados de Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.
p=NS
Humalog® Mix25™ Dos Veces por Día Más Metformina vs
Lantus® Una Vez por Día Más Metformina: Disminución en la
HbA1c
Línea Basal (N=71)
HbA1c Promedio (%)
Mix25 + Met asociada con una HbA1c promedio
menor *(p=0,002) y mayor cambio en la HbA1c †
promedio (p=0,003) comparada con Lantus + Met
10
8
p<0,001
Parámetro de
evaluación final
(N=71)
Cambio respecto de la
LíneaBasal (N=67)
p<0,001
8,7
8,7
7,8
*
7,4
6
4
2
0
-2
-0,93
Lantus + Met
-1,32
†
Mix25 + Met
Dosis de insulina diaria
(Promedio ±DE)(U/kg) 0,57 ±0,37 **
Datos derivados de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
0,62 ±0,37
** p<0,001
Humalog® Mix25™ Dos Veces por Día Más Metformina vs
Lantus® Una Vez por Día Más Metformina: Hipoglucemia
Total y Nocturna
Episodios/paciente/30 días
Hipoglucemia Total
p=0,041
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Hipoglucemia Nocturna
p=NS
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0
Lantus +
Met
Mix25 +
Met
Lantus +
Met
Mix25 +
Met
N=101
N=100
N=101
N=100
Datos derivados de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
Humalog® Mix25™ (Dos Veces por Día ) Más Metformina vs
Lantus® Una Vez por Día Más Metformina:
Hemoglobina Glicosilada HbA1c
Línea Basal (N=93 pac.
con DM tipo)
Parámetro de
evaluación final (N=88)
Cambio respecto de la
línea basal (N=85)
HbA1C Promedio %
10
8
*
8,49
8,49
8,14
7,54
*Mix25 + Met redujo
significativamente la
HbA1c en el parámetro
de evaluación final
(p<0.001)
6
4
2
0
-2
-0,42
Lantus + M
Dosis de insulina diaria 0,36 ± 0,18**
(Promedio±SD)(U/kg)
-1
Mix25 + M
0,42 ± 0,2 U/kg
Datos derivados de Malone JK et al. Diabet Med 2005;22:374-381.
†
† Mix25 + Met mayor
cambio respecto de la
línea basal
(p<0,001) comparado
con Lantus + Met
**p<0,001
Humalog® Mix25™ (Dos Veces por Día ) Más Metformina
vs Lantus® Una Vez por Día Más Metformina:
Hipoglucemia
Episodios/paciente/30 días
Mix25 + Met dio lugar a una hipoglucemia similar
en general pero a una hipoglucemia nocturna
significativamente más baja que Lantus + Met
0,7
Lantus + Met
Mix25 + Met
p=NS
0,6
0,5
p=0.002
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Hipoglucemia en general
Hipoglucemia nocturna
Datos derivados de Malone JK et al. Diabet Med 2005;22:374-381.
N=97 pac.
con DM
tipo 2
Humalog® Mix25™ (Dos Veces por Día) +/- Metformina vs NPH
(Dos Veces por Día) +/- Metformina: Reducción en la HbA1c
respecto de la Línea Basal
Reducción significativamente mayor en la
HbA1c con Mix25 comparada con NPH
Cambio en la HbA1c (%)
0
NPH
N=83
Mix25
N=87
-0,2
-0,4
-0,6
-0,66
-0,8
-1,07
-1
-1,2
p=0,004
Dosis de Insulina Diaria
(Promedio ± DE) (U/kg)
0,77±0,27
Datos derivados de Malone JK et al. J Appl Ther Res 2004;4:19-25.
0,74±0,24
p=0,046
Humalog® Mix25™ (Dos Veces por Día) vs Humulin® 30/70
(Dos Veces por Día)
(Estudio de Ejercicio): Hipoglucemia (Fase Ambulatoria)
Humulin 30/70
*p<0,05
Hipoglucemia
episodios/paciente/30días
1,4
1,2
Humalog Mix25
1,2
1,0
0,8
0,7
0,6
0,4
0,2
0
N=37 pac. con DM
tipo 2
Mix25 inyectada 5 min antes de la comida y 30/70 inyectada 30 min antes de la comida.
Datos derivados de Herz M et al. Curr Med Res Opin 2002;18:188-193.
Cambio en HgA1c a las 24 semanas con Lispro Mix 25
vs. Insulina Glargina más Hipoglucemiantes orales en
pacientes con diabetes tipo 2
Mix 25 (n=900)
HbA1c Promedio (%)
Glargina (N=918)
-1.8+/- 1.3 %
-1.7+/- 1.3 %
9.1
9.0
P= 0.005
10
8
7.3
7.2
6
4
2
0
Basal
24 sem.
MIX 25
Basal
24 sem.
GLARGINA
Durability of basal vs Lispro Mix 75/25 Insulin Effecacy (DURABLE) trial 24 week results.Safety and Efficacy of Insulin
Lispro mix 75/25 versus insulin glargina added to oral antihiperglycemicDrugs in patients with Type 2 diabetes.
John Buse and Col. Diabetes Care, june 2009
Ganancia de peso ( kg)
Ganancia de Peso con Insulina Lispro Mix 25 vs insulina
Glargina más Hipoglucemiantes orales en pacientes con
diabetes tipo 2
+5
P< 0.0001
+4
+3
+2
3.6
+/ 4.0
+1
2.5
+/4.0
0
MIX 25
GLARGINA
Durability of basal vs Lispro Mix 75/25 Insulin Effecacy (DURABLE) trial 24 week results.Safety and Efficacy of Insulin
Lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihiperglycemicDrugs in patients with Type 2 diabetes.
John Buse and Col. Diabetes Care, june 2009
Hipoglucemias con Insulina Lispro Mix 25 vs Insulina
Glargina más Hipoglucemiantes orales en pacientes
con diabetes tipo 2
Hipoglucemia total
Episodios por año
Hipoglucemia nocturna
Episodios por año
Hipoglucemia severa
Episodios por año
Mix 25
28 +/- 41.6
8.9 +/ - 19.3
0.10 +/- 1.6
Glargina
23.1 +/- 40.7
11.4 +/- 25.3
0.03 +/- 0.3
P = 0.007
P= 0.009
P= 0.167
Durability of basal vs Lispro Mix 75/25 Insulin Effecacy (DURABLE) trial 24 week results.Safety and Efficacy of Insulin
Lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihiperglycemicDrugs in patients with Type 2 diabetes.
John Buse and Col. Diabetes Care, june 2009
Ventajas de los análogos sobre las
insulinas humanas
• Menor variabilidad en la absorción
• Menor glucemia post prandial
• Reducción de hipoglucemias nocturnas en
comparación con insulinas humanas
• Menor ganancia de peso
• Mayor adherencia de los pacientes
• Mayor calidad de vida y satisfacción
Regímenes de una
inyección al día



Basal
Inyección Inyección
bolo
bolo
Insulina de acción
intermedia o prolongada
Más frecuente en DM tipo 2
Regimen “bedtime” o antes
de acostarse
Inyección
basal
(al acostarse)
Regímenes 2 veces por día
Inyección
premezcla


Dos inyecciones
diarias de insulinas de
acción corta o
ultrarrápida e
intermedia
Administradas antes
del desayuno y de la
cena
Inyección
premezcla


No alentada en la mayoría de
los diabéticos tipo 1
Usado por su mayor
conveniencia en aquellos que
no pueden adaptarse a
regímenes fisiológicos más
complejos
Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Regímenes de múltiples inyecciones
diarias
(Basal-bolo )




Basal+ Inyección Inyección
Inyección
inyección
bolo
bolo
basal
bolo
(al acostarse)
Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Insulina de acción corta
antes de la comida
Con insulina basal 1 o 2
veces por día
Control más fisiológico
de la glucemia
Regímenes más flexibles
Iniciando tratamiento con Insulina :
recomendaciones basicas
Cuando iniciamos insulinoterapia no hay una fórmula pero sí
recomendaciones básicas :
Si la GPA es alta, comenzar con insulina basal
Si la GPP es alta, aplicar insulina rápida (Prandial o bolo)
Si la GPP y la GPA estan altas, emplear :
- Insulina premezclada
- Insulina basal / bolos en múltiples dosis
Insulina Basal
• Suprime la producción de glucosa nocturna y entre comidas
• Niveles casi constantes
• 50% de las necesidades diarias
Bolos de Insulina (pre-Prandial)
• Limita el aumento de glucemia post-comidas
• Elevación inmediata y pico a 1 hora
• 10% a 20% del requerimiento de la dosis total diaria en cada comida
Insulina Bifásica
•
Suprime la producción de glucosa nocturna y entre comidas.
•
Limita el aumento de glucemia post comidas
•
Facilidad de uso
6-20
Pautas de administración

Convencional:
Una dosis (basal)
 Dos dosis (NPH, NPL, detemir, mezcla)


Intensiva:

Múltiples inyecciones
Basal-bolus (basal + 3 dosis prandial)
 Basal plus (basal + 1 prandial)
 2 basales + 3 prandiales (MDI)

Algoritmo de tratamiento
de la ADA/EASD para la
iniciación y el ajuste de la
insulina en DM2
ADA/EASD recomienda el inicio temprano de
la terapia con insulina para alcanzar el objetivo
de la HbA1c

La terapia basal con insulina se recomienda cuando las
modificaciones en el estilo de vida más metformina, o
en combinación con sulfonilurea, no mantienen una
HbA1c <7.0%

La terapia con insulina puede ser particularmente
benéfica en pacientes con valores de HbA1c >9 %

Los regímenes de insulina deben ser diseñados tomando
en cuenta el estilo de vida de los pacientes
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Iniciación y ajuste de la insulina
Hipoglucemia o glucosa en
ayunas >70 mg/dl:
Reducir la dosis a la hora de dormir
en ≥4 unidades
(o 10% si la dosis >60 unidades)
Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de
acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar
con 10 unidades ó 0,2 unidades por kg)
Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis
hasta llegar al objetivo.
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
Glucemia antes del almuerzo fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en el desayuno
Si HbA1c 7%...
Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo,
cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda
inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2
unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo)
Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar
insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el
almuerzo
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
GPA
objetivo:
70-130 mg/dL
Glucemia antes de dormir fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en la cena
Si HbA1c 7%...
Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del
objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si HbA1c continúa
estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y
ajustar la insulina preprandial de acción rápida
Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.
Iniciación y ajuste de la insulina
Hipoglucemia o glucosa en
ayunas >70 mg/dl:
Reducir la dosis a la hora de dormir
en ≥4 unidades
(o 10% si la dosis >60 unidades)
Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de
acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar
con 10 unidades ó 0,2 unidades por kg)
Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis
hasta llegar al objetivo.
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
Glucemia antes del almuerzo fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en el desayuno
Si HbA1c 7%...
Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo,
cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda
inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2
unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo)
Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar
insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el
almuerzo
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
GPA
objetivo:
70-130 mg/dL
Glucemia antes de dormir fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en la cena
Si HbA1c 7%...
Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del
objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si HbA1c continúa
estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y
ajustar la insulina preprandial de acción rápida
Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.
Primer Paso: El inicio de la insulina
• Comenzar con …
– Insulina de acción intermedia a la hora de dormir, o
– Insulina de acción prolongada a la hora de dormir o
de mañana
Los regímenes de insulina deben ser
diseñados tomando en cuenta el estilo de
vida y los programas de alimentación
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Inicio y ajuste de la insulina
prandial
 Puede
iniciarse usualmente con ~4 unidades
 Ajustar
con 2 unidades cada 3 días hasta que la
glucosa plasmática se encuentre en rango
 Cuando
se inicia la insulina prandial, se deben
descontinuar los secretagogos de insulina (SU o
glinidas)
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Transición de Agentes Orales a Insulina
•
¿Una inyección a la mañana o a la noche?
•
¿Dos o múltiples inyecciones al día?
•
¿Insulina basal, premezclada o basal/bolo?
•
¿Qué agentes orales se suspenden y cuáles se
continúan?
Transición de Agentes Orales a
Insulina
•
Suspender la SU: Mayor aumento de peso y más
hipoglucemia
•
Suspender la TZD: Aumento de peso, edema, ICC, costo
•
Mantener Metformina: Menor aumento de peso, mejor
control glucémico, especialmente en pacientes con
mucha resistencia insulínica, siempre que la función renal
lo permita
Yki-Jarvinen H Ann Int Med 1999;130:389
Insulinoterapia en DM tipo 2: cómo iniciar?

Elección del momento de aplicación
– Pre-cena (análogo de insulina bifásica, ultra rápida,
corriente)
– “Bedtime” (antes de acostarse: NPH, Análogo prolongado)
– Múltiples inyecciones diarias

Dosis inicial
– Insulinas bifásicas, NPH o análogos basales
– 0.2- 0.5 UI/Kg
– Si no se obtiene una glucemia de ayunas <130 mg/dl,
incrementar 2 UI cada 4 días
Dosis inicial insulina Tto
combinado
 0,1 UI/kg en no obesos.
 0,15-0,2 UI/kg en obesos.
 10 UI  0,3 UI/kg
 GB / 18
En dosis única antes de acostarse
Detemir a la hora de acostarse
Glargina a cualquier hora del día
(mañana)
Sugerencias para calcular la dosis inicial
de insulina en pacientes con DM 2
•
0.2 a 0.5 unidades/Kg peso real. Ej: (80 Kg):
16 a 40 U/día
•
Promedio glucémico - 50 ÷ 10 (Holman & Turner).
Ej: 260 mg/dl – 50 ÷
10 = 21 U/dìa
•
Promedio glucémico sin última cifra – 10. Ej: 260 = 26 – 10 = 16 U/día
•
10 unidades nocturnas
•
Glucemia en mM/l = dosis insulina. Ej: glucemia 10 mM/l = 10 U/día
COMENZAR CON CUALQUIER DOSIS (MIENTRAS QUE NO SUPERE LOS
MAXIMOS RECOMENDADOS) PERO COMENZAR…….A INSULINIZAR
Reducir la glucemia en ayunas “disminuye” el perfil
glucémico de las 24 hs
Sujetos Control ( )
Sujetos con DM tipo 2 (
“Controlar la GPA primero”
Hiperglucemia por aumento de la glucemia en ayunas
20
300
15
200
Glucemia después de la reducción de
la glucemia en ayunas
10
100
5
Comida
0
06.00 10.00
Comida
14.00
Comida
18.00
Noche
22.00
02.00
Glucosa Plasmática (mmol/l)
Glucosa Plasmática (mg/dl)
400
)
0
06.00
Momento del día (horas)
Adaptdado de Hirsch et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.
Una manera sencilla de agregar y ajustar la
insulina basal
Iniciar con una inyección única de insulina basal
INICIAR
AJUSTAR
VIGILAR
• Al acostarse o por la mañana con insulina de acción prolongada
ó
• Al acostarse, con insulina de acción intermedia
Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg
revisar
Rangos objetivo:
GPA
(70-130mg/dL)
diario
• Incrementar dosis en 2 unidades cada
3 días hsta que la GPA sea (70–130
mg/dL
• Si GPA es >180 mg/dL, incremente la
dosis en 4 unidades cada 3 días
Continuar regimen y
revisar HbA1c cada 3 meses
GPA, glucosa plasmática en ayuno
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
En un evento de hipoglucemia o
GPA <70 mg/dL
• Reduzca la dosis de insulina
de la noche en 4 unidades, o
un 10% si >60 unidades
Primer Paso: El inicio de la insulina
(continuación)
• medir glucosa en ayuno y aumentar la
dosis hasta que se encuentre dentro del
rango deseado
– Rango objetivo: 70-130 mg/dL
– El aumento típico de la dosis es de 2 unidades
cada 3 días, pero si la glucosa en ayunas es >180
mg/dL, se puede aumentar en incrementos
mayores (por ej., 4 unidades cada 3 días)
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Primer Paso: El inicio de la insulina
(continuación)
• Si ocurre hipoglucemia o si la glucosa en
ayuno es < 70 mg/dL…
– Reducir la dosis a la hora de dormir en ≥4
unidades o en un 10% si la dosis es >60 unidades
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Beneficios de la NPH Bed Time
( 22 – 23 hrs )

Dosis baja: 0,1 U/kg (para comenzar)

Menor riesgo de hipoglicemia nocturna

Mantener los HGO diurnos y ajustar

Menor aumento de peso

Menos limitaciones para el paciente

Mejor calidad de vida
Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo
(Treatment To Target ):
Factibilidad de lograr el control en DM 2 con HGO,
agregando insulina basal nocturna ,
NPH y titular
Conclusiones:
 La estrategia de combinar insulina basal con los
HGO previamente usados, logra un excelente
control glicémico cuando se usa un esquema de
titulación estructurado.

Usando esta estrategia, la hipoglicemia severa
es poco frecuente.
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5,
Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU
The Treat-to-Target Trial
Comenzar con 10 UI/día de insulina basal bedtime y ajustar
semanalmente
GPA promedio de los 2 días previos
180 mg/dl
140–180 mg/dl
120–140 mg/dl
100–120 mg/dl
Aumento de la dosis de
insulina (IU/día)
8
6
4
2
El objetivo del treat-to-target fue de GPA 100 mg/dl. Excepciones al algoritmo 1) no
aumentar la dosis si se documentó una glucemia <72 mg/dl en cualquier momento en la
semana previa, y 2) descender la dosis (2–4 IU/día) si se producía severa hipoglucemia
(requerimiento de asistencia) o glucemia plasmática <56 mg/dl se documentó en la
semana previa
Paso de NPH a Glargina y
Detemir
Tto Previo
Dosis Glargina
Una dosis de NPH
Misma dosis de Glargina
Dos dosis de NPH
Disminuir en un 20-30% la
dosis total de NPH
Mezcla de NPH + Rápida
Disminuir en un 20-30% la
dosis total de NPH. Ajustar
dosis de rápida.
Autotitulación de la insulina
• La evidencia obtenida de varios Ensayos
Aleatorios de Control (RCT) indica que la
autotitulación basada en el automonitoreo
de la glucosa sanguínea (SMBG)…
– Puede mejorar el control de la HbA1C 1,2
– Puede mejorar las reducciones en la glucosa
plasmática en ayuno (GPA)1,2
– No aumenta el riesgo de hipoglucemia 1-3
1. Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282-8.
2. Meneghini L et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(6),:902-13.
3. Garber AJ et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66.
Después de 2-3 meses…
• Si la HbA1c es <7%...
– Continuar con el régimen y medir la HbA1c cada 3
meses
• Si la HbA1c es ≥7%...
– Ir al Segundo Paso…
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Segundo Paso…
Hipoglucemia o glucosa en
ayunas >70 mg/dl:
Reducir la dosis a la hora de dormir
en ≥4 unidades
(o 10% si la dosis >60 unidades)
Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de
acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar
con 10 unidades ó 0,2 unidades por kg)
Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis
hasta llegar al objetivo.
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
Glucemia antes del almuerzo fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en el desayuno
70-130 mg/dL
Si HbA1c 7%...
Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo,
cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda
inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2
unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo)
Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar
insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el
almuerzo
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
GPA
objetivo:
Glucemia antes de dormir fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en la cena
Si HbA1c 7%...
Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del
objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si HbA1c continúa
estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y
ajustar la insulina preprandial de acción rápida
Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.
Segundo Paso: Intensificación de la
insulina
• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno (GPA)
son superiores al rango objetivo, intensificar la
insulina.
• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno están
dentro del rango objetivo, pero HbA1c ≥7%, medir la
glucosa sanguínea antes del almuerzo, cena y de
dormir, y agregar una segunda inyección :
– Si la glucosa sanguínea antes del almuerzo está fuera del rango,
agregar insulina de acción rápida en el desayuno
– Si la glucosa sanguínea antes de la cena está fuera del rango, agregar
insulina NPH en el desayuno o insulina de acción rápida en el almuerzo
– Si la glucosa sanguínea antes de dormir está fuera del rango, agregar
insulina de acción rápida en la cena
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Cambio en la insulina séirca
Glucemia elevada prealmuerzo
Insulina regular
Análogo
Análogo rápido
rápido
Insulina NPH
Glucemia
BT
Desayuno
Almuerzo Merienda
Cena
Desayuno
Cambio en la insulina séirca
Glucemia elevada prealmuerzo
Insulina NPH
Insulina NPH
Glucemia
BT
Desayuno
Almuerzo Merienda
Cena
Desayuno
Cambio en la insulina séirca
Glucemia elevada precena
Insulina Regular
Análogo rápido
Glucemia
Desayuno
Almuerzo Merienda
Cena
Insulina NPH
Desayuno
Cambio en la insulina séirca
Glucemia elevada precena
Insulina NPH
Insulina NPH
Glucemia
Desayuno
Almuerzo Merienda
Cena
Desayuno
Cambio en la insulina séirca
Glucemia elevada precena
Insulina NPH
Insulina NPH
Glucemia
BT
Desayuno
Almuerzo Merienda
Cena
Desayuno
Hacer ajustes
• Generalmente, se puede comenzar con
~ 4 unidades y ajustar 2 unidades cada
3 días hasta que la glucosa sanguínea
esté dentro del rango
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Después de 2-3 meses…
 Si
la HbA1c es <7%
Continuar
el regimen y revisar el nivel de HbA1c
cada 3 meses
 Si
la HbA1c es ≥7%
Revisar
la glucosa sanguínea pre-alimento
Si
la glucosa sanguínea pre-alimento está fuera de
rango, continuar intensificando la terapia de insulina
con la introducción de una segunda inyección de
insulina prandial
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Tercer Paso…
Hipoglucemia o glucosa en
ayunas >70 mg/dl:
Reducir la dosis a la hora de dormir
en ≥4 unidades
(o 10% si la dosis >60 unidades)
Insulina de acción intermedia a la hora de dormir o insulina de
acción prolongada de mañana o a la hora de dormir (iniciar
con 10 unidades ó 0,2 unidades por kg)
Medir la glucosa en ayunas y aumentar la dosis
hasta llegar al objetivo.
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen;
medir HbA1c cada 3
meses
Glucemia antes del almuerzo fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en el desayuno
70-130 mg/dL
Si HbA1c 7%...
Si Glucemia en ayunas está dentro del objetivo, verificar Glucemia antes del almuerzo,
cena y hora de dormir. Según los resultados de la Glucemia, agregar segunda
inyección (generalmente puede comenzar con ~4 unidades y ajustar en 2
unidades cada 3 días hasta que la Glucemia esté dentro del objetivo)
Glucemia antes de la cena fuera del objetivo: agregar
insulina NPH en el desayuno o de acción rápida en el
almuerzo
Si HbA1c ≤7%...
Continuar régimen; medir
HbA1c cada 3 meses
GPA
objetivo:
Glucemia antes de dormir fuera del
objetivo: agregar insulina de acción
rápida en la cena
Si HbA1c 7%...
Volver a medir los niveles de Glucemia antes de comer y si están fuera del
objetivo, es posible que se deba agregar otra inyección; si HbA1c continúa
estando fuera del objetivo, medir los niveles posprandiales a las 2 horas y
ajustar la insulina preprandial de acción rápida
Nathan DM et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.
Intensificación adicional de la
insulina hasta bolos basales

Volver a verificar la glucosa sanguínea pre-comidas

Si está fuera de rango, puede ser necesario adicionar una
tercera inyección de insulina prandial

Si la HbA1c aún está ≥7%
Revisar
los niveles postprandiales a las 2 horas
Ajustar
la insulina de acción rápida preprandial
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Tercer Paso:
Mayor intensificación de la insulina
• Volver a medir la glucosa sanguínea antes de las
comidas y si está fuera del rango, es posible que
se necesite agregar una tercera inyección
• Si la HbA1c aún es ≥ 7%
– medir los niveles postprandiales a las 2 horas
– Ajustar la insulina preprandial de acción rápida
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Intensificación adicional de la
insulina hasta bolos basales

Volver a verificar la glucosa sanguínea pre-comidas

Si está fuera de rango, puede ser necesario adicionar una
tercera inyección de insulina prandial

Si la HbA1c aún está ≥7%
Revisar
los niveles postprandiales a las 2 horas
Ajustar
la insulina de acción rápida preprandial
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Distribución de dosis de insulina diaria
100 %
PREPRANDIAL
35-50%
BASAL 50-65 %
D
C
A
M
Ambos criterios se deberán ajustar a cada
paciente y a cada momento del día
% de la Dosis de Insulina
Diaria Total
Los Pacientes con Diabetes Tipo 2 Bajo Regímenes de Tratamiento
Insulínico Intensivo Utilizan un 50% de Insulina Basal y un 50% de
Insulina en Bolo
Inyección Diaria
Múltiple (n=50)
100
Infusión
Subcutánea
Continua de
Insulina (n=48)
50
0
1
Dosis
Basal
2
Dosis en
Bolo
Dosis ajustadas para alcanzar el objetivo en los niveles de GS
preprandial y a la hora de acostarse
Herman WH et al. Diabetes Care 2005; 28:1568-83
Cambio en la insulina séirca
Glucemias elevadas postprandiales
Análogo lento
Glucemia
Desayuno
Glucemia
Almuerzo Merienda
Glucemia
Cena
Desayuno
Almuerzo
Cambio en la insulina séirca
Glucemia elevada postprandial
Insulina NPH
Análogo rápido
Glucemia Glucemia
Desayuno
Almuerzo Merienda
Glucemia
Cena
Desayuno
Almuerzo
DIABETES EN EL ANCIANO
- RECOMENDACIONES
En personas añosas con DM el uso de
insulinas premezclas son una
alternativa válida para disminuir la
probabilidad de errores en las dosis, y
pueden mejorar el control glucémico.
[Grado B, Nivel 2].
Lugar de las insulinas
premezcladas
 Las
insulinas premezcladas se recomiendan…
Luego
de hallar dosis basales y post prandiales
 Si
la proporción de la insulina de acción rápida e
intermedia es similar a las proporciones de
mezclas fijas disponibles.
Pueden
utilizarse antes del desayuno y/o cena
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
¿Los análogos mejoran las limitaciones de
las insulinas humanas?
Análogos premezclados
Análogos premezclados combinan acción rápida y acción
prolongada más aproximada a la secreción fisiológica de
la insulina
Esto reduce el riesgo de episodios de hipoglucemia y da
más flexibilidad de dosificación.
Insulina bifásica
Cambio en la insulina séirca
La insulina bifásica se administra antes de las comidas principales
Análogo bifásico
Glucemia Glucemia Glucemia Glucemia Glucemia
Desayuno
Almuerzo Merienda
Cena
Desayuno
Almuerzo
Beneficios de los análogos
premezclados
• Pacientes con dificultad para preparar
mezclas
• Comodidad y precisión en la combinación
• Rápido inicio de acción de la mezcla
• Perfil de insulina más fisiológico
• Mejor control glucémico post prandial
• Menor riesgo de hipoglucemia
Segundo Paso: Intensificación de la
insulina
• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno
(GPA) son superiores al rango objetivo,
intensificar la insulina.
• Si los niveles de glucosa sanguínea en ayuno están
dentro del rango objetivo, pero HbA1c ≥7%, medir
la glucosa sanguínea antes del almuerzo y cena y
agregar una segunda inyección :
– Si la glucosa sanguínea antes del almuerzo está fuera del rango, se
puede agregar insulina de acción rápida o intermedia en el desayuno
– Si la glucosa sanguínea antes de la cena está fuera del rango, se puede
agregar insulina NPH en el desayuno o almuerzo o insulina de acción
rápida en el almuerzo o merienda.
Modificado de Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
Mensajes clave
• La insulina es el agente hipoglucemiante
más antiguo, más estudiado, y más efectivo,
pero puede provocar aumento de peso (2-4
kg) e hipoglucemia.
• Los análogos de la insulina con perfiles más
largos y sin picos pueden reducir el riesgo
de hipoglucemia en comparación con la
insulina NPH.
Mensajes clave (continuación)
• Cuando se inicie la insulina, se debe comenzar con una insulina de
acción intermedia a la hora de dormir, o una insulina de acción
prolongada a la hora de dormir o de mañana
• Después de 2-3 meses, si los niveles de GPA están dentro del rango
de objetivo, pero si la HbA1c ≥7%, medir la glucosa sanguínea
antes del almuerzo y de la cena y, según los resultados, agregar
una segunda inyección
• Después de 2-3 meses, si la glucosa sanguínea antes de las comidas
está fuera del rango, es posible que se necesite agregar una tercera
inyección; si la HbA1c aún es ≥7% medir los niveles
postprandiales a las 2 horas y ajustar la insulina preprandial de
acción rápida
Conclusiones
Un nuevo sentido de urgencia
Intervención temprana
 Capacitación del paciente
Educación, automonitoreo, ajuste de tratamiento


Acortar retraso en los cambios de tratamiento

Alcanzar y mantener metas normales de glucemia

Agregar medicamentos, transición hacia nuevos
regímenes de manera rápida
Cuando
los niveles de HbA1c sean ≥7%
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203. AVGS = auto-vigilancia de glucosa sanguinea
Conclusiones



Importancia de Educación diabetológica.
Individualizar
Priorizar; sencillez a flexibilidad, asegurando
eficacia adecuada.
PREMEZCLAS
BOLO-BASAL
Pautas más sencillas,
Menos inyecciones,
Más cómodo
Pautas más
flexibles,
Más adaptables
Pautas más rígidas.
Más exigente
El paciente es el jugador clave en el equipo del
cuidado de la diabetes
Necesidad de entrenamiento y capacitación
Automonitoreo de la glucosa
sanguínea
Auto-ajuste del medicamento
(bajo supervisión de un
profesional de la salud)
Alcanzar objetivos glucémicos
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282-8.
Meneghini L, et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(6),:902-13.
Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66.
Determinar si el objetivo de la glucosa
sanguínea se ha alcanzado
Prevenir y tratar hipoglucemias
REGISTRO DE AUTOMONITOREO
EJEMPLO DE CÓMO USAR SU DIARIO DE AUTOCUIDADO
FECHA
ANTES DE
DESAYUNO
2 HR POST
DESAYUNO
ANTES DE
ALMUERZO
X
2 HR POST
ALMUERZO
ANTES
DE
ONCES
2
HR
POST
ONCES
ANTES
DE
CENA
2
HR
POST
CENA
NOCHE
OBSERVACIONES
DATOS
IMPORTANTES
X
GLICEMIA
INSULINA
X
X
GLICEMIA
INSULINA
IDENTIFIQUE EL TIPO Y DOSIS DE INSULINA:
C
= CORRIENTE ó CRISTALINA
N
= NPH
UR = ULTRARAPIDA
UL = ULTRALENTA ( LANTUS ó DETEMIR )
M
= MEZCLAS
Después de 2-3 meses…
 Si
la HbA1c es <7%
Continuar
 Si
el regimen y revisar HbA1c cada 3 meses
la HbA1c es ≥7%
Si
GPA > rangos de objetivo:

Si
Ajustar la insulina basal
la GPA está en rangos de objetivo:

Intensificar la terapia con insulina…
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Una aproximación lógica
escalonada
Bolo Basal
Basal plus
Basal plus
Insulina basal
± SU
Basal +
2 prandial
Basal +
3 prandial
Basal +
1 prandial
Una vez al día
(Tratamiento
hasta objetivo)
Estilo de vida
+
metformina
GPAen
enobjetivo
rango
HbA1c ≥7.0%, FBG
PPG ≥160 mg/dL
HbA1c ≥7.0%
Tiempo
Adaptado de Raccah et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257.
Tratamiento de la Diabetes tipo 2
“Medicamentos en la diabetes
tipo 2”
“Ambos, pacientes y médicos, necesitamos
reconocer que el tratamiento de la diabetes
tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que
generalmente comienza con modificaciones
en el estilo de vida y termina en tratamiento
con insulina, bien sea sola o en combinación
con fármacos orales”
Charles M. Clark, Jr.,MD.
Diabetes Care, 1999