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QMS® Topiramato (TPM)
Solo para uso en diagnóstico in vitro
0374140
10017218
Consulte este prospecto detenidamente antes de utilizar el Quantitative Microsphere
System (QMS). Deben seguirse las instrucciones incluidas en el prospecto tal y como vienen
indicadas. No se garantiza la fiabilidad de los resultados del ensayo si existen desviaciones
con respecto a las instrucciones contenidas en este prospecto.
Indicaciones
El ensayo QMS Topiramato está destinado a usarse en la determinación cuantitativa del
topiramato en plasma o suero humano, mediante analizadores automáticos de química clínica.
Los resultados obtenidos se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de la sobredosis de
topiramato y en el control de los niveles de topiramato para conseguir una terapia adecuada.
Resumen y explicación de la prueba
Topiramato (2,3:4,5-Di-O-isopropilideno-ß-D-fructopiranosa) es un antiepiléptico aprobado
para el uso en el tratamiento de la epilepsia. Con frecuencia se receta como terapia individual
o como parte de una terapia antiepiléptica con múltiples fármacos1.
Fundamentos del procedimiento
El ensayo QMS Topiramato es un inmunoensayo turbidimétrico potenciado mediante partículas
homogéneas. El ensayo está basado en la competencia entre el fármaco presente en la muestra y
el que recubre las micropartículas, por los sitios de unión a anticuerpo del reactivo de anticuerpo
topiramato. El reactivo formado por micropartículas recubiertas de topiramato se aglutina rápidamente
en presencia del reactivo anti-topiramato, en ausencia de cualquier fármaco competidor en la
muestra. La velocidad de cambio de la absorbancia se mide mediante espectrofotometría. Cuando
se añade una muestra que contiene topiramato, se inhibe parcialmente la reacción de aglutinación,
ralentizando así la velocidad de cambio de la absorbancia. Se puede obtener una curva clásica
de inhibición de la aglutinación dependiente de la concentración, utilizando la velocidad máxima
de aglutinación obtenida con la concentración más baja de topiramato, y la velocidad mínima de
aglutinación obtenida con la concentración más alta de topiramato.
Reactivos
QMS Topiramato, 0374140, 10017218 se presenta en un kit que consta de dos reactivos
líquidos, listos para su uso, que contiene:
0374140
Reactivo 1 1 x 22 mL
Reactivo 2 1 x 16 mL
•
•
•
Recogida y manipulación de las muestras
Para el ensayo QMS Topiramato se pueden utilizar los siguientes tubos de recogida de muestras:
Vidrio
Plasma
Plástico
• No aditivo
• Tubo separador de suero (gel)
• No aditivo
• EDTA (K3)
• EDTA (K2)
• Heparina de litio
• Tubo separador de plasma con
heparina de litio (gel)
• Heparina sódica
10017218
Componente Concentración
Anticuerpo policlonal anti-topiramato (oveja) < 5 %
Azida sódica ≤ 0,09 %
Micropartículas recubiertas de Topiramato < 1 %
Azida sódica ≤ 0,09 %
Manipulación y conservación de los reactivos
•
•
•
ATENCIÓN: Este producto contiene compuestos de origen humano y/u otros
componentes potencialmente infecciosos. Se han probado los compuestos procedentes
de sangre humana y se ha descubierto que no son reactivos para el antígeno de superficie
de la hepatitis B (HBsAg), para el VIH-1 y VIH-2 ni para el VCH. Ningún método de análisis
disponible puede ofrecer seguridad total de que los productos derivados de material de origen
humano o de microorganismos inactivados no vayan a transmitir infecciones. Por tanto,
se recomienda que todos los materiales de origen humano se consideren potencialmente
infecciosos, y que se manipulen adoptando las correspondientes medidas de bioseguridad.
Reactivo 1 1 x 19 mL
Reactivo 2 1 x 14 mL
Componentes de los reactivos
Evitar respirar los vapores o la neblina. Las prendas de trabajo contaminadas no podrán
sacarse del lugar de trabajo. Llevar guantes de protección/ protección para los ojos/máscara
de protección. En caso de ventilación insuficiente, llevar equipo de protección respiratoria.
En caso de contacto con la piel: Lavar la zona con abundante agua y jabón. EN CASO DE
INHALACIÓN: Si la víctima respira con dificultad, transpórtela al exterior y manténgala en
reposo en una posición en la que respire con comodidad. En caso de irritación o erupción de la
piel: Buscar asesoramiento o asistencia médica inmediata. En caso de experimentar síntomas
de dificultad respiratoria: Llamar a un CENTRO DE TOXICOLOGÍA o a un médico. Lavar las
prendas contaminadas antes de volver a usarlas. Eliminar el contenido/el recipiente en un lugar
que esté en conformidad con las normativas locales, regionales, nacionales e internacionales.
Suero
Kit de reactivos
PELIGRO: El ensayo QMS Topiramato (TPM) contiene ≤5,0% de anticuerpo específico contra el
fármaco, ≤3,5% de IgM y ≤0,2% de albúmina sérica bovina (BSA).
H317 - Puede provocar una reacción alérgica en la piel.
H334 - Puede provocar síntomas de alergia o asma, o dificultades respiratorias en caso de
inhalación.
y
Listos para su uso.
Antes de utilizar los reactivos, inviértalos varias veces, evitando la formación de burbujas.
Retire las burbujas de aire que haya en el frasco de reactivo con una varilla
o un bastoncillo nuevos. O como alternativa, deje reposar el reactivo a la temperatura
de conservación adecuada para que las burbujas se disipen. Para minimizar la pérdida
de volumen de líquido, no utilice pipetas de transferencia para quitar las burbujas.
Cuando se vacíe cualquiera de los frascos de reactivo
o
, sustituya ambos frascos
y compruebe la calibración con al menos dos concentraciones de controles, según lo
dispuesto en los requisitos de control de calidad de su laboratorio. Si los controles dan
como resultado valores fuera de los límites aceptables, puede que se necesite recalibrar.
En caso de vertido accidental, limpie y deseche el material según los procedimientos
normales de trabajo del laboratorio y las normativas o locales, regionales y nacionales,
teniendo en cuenta que el material contiene material potencialmente infeccioso.
Si observa daños en el embalaje en el momento de la entrega, póngase en contacto con
su representante de asistencia técnica (detalles de contacto al final del prospecto).
ATENCIÓN: Las burbujas de reactivo pueden interferir en la adecuada detección del nivel
de reactivo en el frasco, lo que provocaría una succión insuficiente de reactivo que podría
afectar a los resultados.
Los reactivos sin abrir son estables hasta su fecha de caducidad, si se almacenan a una
temperatura de 2 a 8 °C. No congele los reactivos ni los exponga a temperaturas superiores a 32 °C.
Advertencias y precauciones
Precauciones para los usuarios
• Para uso en diagnóstico in vitro.
• No mezcle materiales de lotes de distinto número.
• Los reactivos contienen ≤0,2% de albúmina de suero bovino (BSA). Evítese el contacto
con piel y membranas mucosas. Evítese la inhalación. Puede provocar una reacción
alérgica respiratoria o tópica. Aclarar las zonas afectadas con abundante agua. En caso de
accidente por inhalación, llevar al afectado a un espacio ventilado y dejar que se recupere.
Otros tubos de recogida de muestras no están validados para usarse con el ensayo QMS Topiramato.
Siga las indicaciones de procesamiento del fabricante para los tubos de recogida de suero o plasma.
• Una centrifugación inadecuada de la muestra puede provocar resultados erróneos.
• Asegúrese de que las muestras no contienen fibrina, glóbulos rojos ni otras partículas.
• Después de la recogida, separe lo antes posible el plasma o el suero de las células,
el coágulo o el gel. Puede que algunos tubos separadores de gel no sean adecuados
para los ensayos de control de fármacos terapéutico. Consulte la información
proporcionada por el fabricante2.
• Las muestras sin células, coágulos ni gel se pueden conservar durante una semana
como máximo a una temperatura de 2 a 8 °C. Si las pruebas van a realizarse pasada
más de una semana, las muestras deben congelarse (≤ - 10 °C) antes de analizarse.
Las muestras congeladas durante un máximo de dos semanas no mostraron
diferencias de rendimiento respecto a las muestras frescas. El número de ciclos
de congelación-descongelación debe limitarse.
Procedimiento
Materiales proporcionados
• Reactivos de QMS Topiramato,
0374140, 10017218
Materiales necesarios, pero no incluidos
• Calibradores CAL A-F de QMS Topiramato,
1 × 1,0 mL cada uno
• Controles de QMS Topiramato, 0374173:
0374181
• Niveles 1-3: 1 x 2,0 mL cada uno
Procedimiento de ensayo
Para obtener una descripción detallada de cómo realizar y calibrar un ensayo, consulte
el manual de instrucciones específico del instrumento.
Procedimientos de dilución de las muestras
Emplee CAL A (0 µg/mL) de QMS Topiramato para diluir manualmente las muestras fuera
del intervalo lineal del ensayo.
Protocolo de dilución manual
Se pueden diluir manualmente las muestras de pacientes que tengan concentraciones
de topiramato mayores de 32 µg/mL diluyendo la muestra del paciente con CAL A (0 µg/mL)
de QMS Topiramato antes de pipetear la muestra en el recipiente para muestras. Debe
diluirse, ya que la prueba con la muestra diluida ofrece una sensibilidad mayor que la del
ensayo, que es de 1,5 µg/mL. La concentración obtenida deberá multiplicarse entonces por
el factor de dilución manual para obtener la concentración final de la muestra.
Concentración final de la muestra = Concentración obtenida x Factor de dilución manual
Concentración
teórica (µg/mL)
Factor de dilución manual = (Volumen de muestra + Volumen de CAL A)
Volumen de muestra
Concentración
media recuperada (µg/mL)
% de recuperación
32,00
32,48
101,5
24,00
24,50
102,1
16,00
16,74
104,6
8,00
8,35
104,4
Es necesaria una calibración con cada nuevo número de lote. Verifique la curva calibración
con al menos dos concentraciones de controles, según lo dispuesto en los requisitos
de control de calidad de su laboratorio. Si los controles dan como resultado valores fuera
de los límites aceptables, puede que se necesite recalibrar.
6,40
6,61
103,3
3,20
3,47
108,4
2,56
2,67
104,3
Nota: El CAL A de Topiramato es el blanco de calibración de este ensayo.
1,92
2,11
109,9
Control de calidad
1,60
1,65
103,1
1,28
1,33
103,9
Calibración
El ensayo QMS Topiramato debe calibrarse utilizando un método de calibración completa
(6 puntos). Para realizar una calibración completa, realice las pruebas con los calibradores
de QMS Topiramato A, B, C, D, E, y F por duplicado.
Siempre que proceda, consulte los procedimientos estandarizados de trabajo y/o el plan
de garantía de calidad de su laboratorio para otros requisitos de control de calidad y las
posibles medidas correctivas. Todos los requisitos de control de calidad se ajustarán a las
directrices o a los requisitos de acreditación locales, regionales y/o nacionales.
Porcentaje medio de recuperación: 104,6
Linealidad
Requisitos recomendados de control para el ensayo QMS Topiramato:
• En cada proceso de análisis, deberán incluirse un mínimo de dos concentraciones
de controles que abarquen todo el intervalo de decisión clínica cada 24 horas.
• Si se necesita monitorizar los controles de manera más frecuente, se recomienda
seguir los procedimientos de control de calidad establecidos en su laboratorio.
• Si los resultados del control de calidad no están dentro de los límites aceptables
definidos por su laboratorio, los valores de los pacientes podrían no ser los correctos
y deberán adoptarse las medidas correctivas que procedan.
Se realizaron estudios de linealidad diluyendo muestras con concentraciones elevadas
procedentes de conjuntos de pacientes hasta lograr concentraciones dentro del intervalo
del ensayo. El conjunto de pacientes se ajustó para obtener un valor de entre el 20 y el
30 % por encima del intervalo detectable deseado de acuerdo al protocolo NCCLS EP6-A4.
Las diluciones se realizaron con el calibrador A (calibrador blanco) de QMS Topiramato.
Se consideró que la linealidad a diluciones específicas era aceptable si el porcentaje
de diferencia era de ± 10 % entre los valores devueltos de primer y segundo orden previstos.
Los resultados se muestran a continuación.
Resultados
Los resultados del ensayo QMS Topiramato se pueden dar en µg/mL o µmol/L. Para convertir
los resultados de µg/mL de topiramato a µmol/l de topiramato, multiplique µg/mL por 2,95.
Valor estimado Factor de
(µg/mL)
dilución
Como con todas las determinaciones de analitos, el valor de topiramato debería utilizarse junto con
toda la información disponible de las evaluaciones clínicas y demás procedimientos diagnósticos.
Resultados
(µg/mL)
Resultados
previstos
de primer
orden
Resultados
previstos
de segundo
orden
(criterios de
aceptación: ±10 %)
Porcentaje
de diferencia
Códigos de error de los resultados
Algunos resultados pueden contener códigos de error de los resultados. Consulte el manual de
instrucciones específico del instrumento para obtener una descripción de los códigos de error.
35,0
0,8750
36,57
36,76
36,78
-0,04 %
30,0
0,7500
31,87
31,52
31,53
0,00 %
Limitaciones del procedimiento
20,0
0,5000
20,86
21,05
21,04
0,06 %
En la población general, aunque con poca frecuencia, aparecen anticuerpos heterófilos
interferentes. Estos anticuerpos pueden provocar la autoaglutinación de las micropartículas
contenidas en el reactivo, originando resultados incorrectamente bajos que no son detectados.
15,0
0,3750
15,89
15,82
15,80
0,09 %
10,0
0,2500
10,54
10,58
10,57
0,10 %
Para fines diagnósticos, los resultados de la prueba deberán valorarse siempre junto con
la historia clínica del paciente, la exploración física y otros hallazgos.
5,0
0,1250
5,28
5,35
5,34
0,06 %
3,0
0,0750
3,11
3,25
3,25
-0,02 %
2,0
0,0500
2,22
2,20
2,21
-0,13 %
1,5
0,0375
1,68
1,68
1,68
-0,25 %
1,2
0,0300
1,43
1,37
1,37
-0,36 %
Consulte las secciones RECOGIDA Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS y CARACTERÍSTICAS
ESPECÍFICAS DE FUNCIONAMIENTO, incluidas en este prospecto.
Valores esperados
No se ha establecido un intervalo terapéutico para el topiramato. En la bibliografía se sugiere un
intervalo de destino para concentraciones en estado estacionario de entre 2 y 25 µg/mL3. Existe una
correlación inconsecuente entre los niveles de topiramato en circulación y la toxicidad, efecto adverso
o eficacia clínica3. Por tanto, se garantiza el control de la concentración de topiramato en los pacientes.
Comparación de métodos
Las concentraciones del fármaco de topiramato no deben ser el único medio de tratamiento
terapéutico. El ensayo debería utilizarse junto con toda la información disponible de las
evaluaciones clínicas y demás procedimientos diagnósticos. Los médicos deberán controlar
a los pacientes durante el inicio de la terapia y los ajustes de la dosis. Puede que sea necesario
obtener varias muestras para determinar las variaciones esperadas de concentraciones
óptimas (estado estacionario) de cada paciente.
Se realizaron estudios de correlación de acuerdo al protocolo NCCLS EP9-A25. Los resultados
del ensayo QMS Topiramato se compararon con los resultados de un inmunoensayo
de polarización fluorescente (FPIA) disponible comercialmente. Las concentraciones
de topiramato fueron de entre 1,56 µg/mL y 30,72 µg/mL. A continuación se muestran los
resultados del análisis de regresión Passing-Bablok6 para el estudio.
Características específicas de funcionamiento
Sensibilidad
Límite de cuantificación (LOQ)
El LOQ del ensayo QMS Topiramato se define como la mínima concentración a la que resulta
aceptable la precisión interensayo y se observa recuperación (a menudo se considera
≤ ± 20 % CV con ≤ ± 15 % de recuperación). Se determinó un LOQ de 1,5 µg/mL.
0,962
0,228
Coeficiente de correlación (R2)
0,986
Número de muestras
148
Precisión
Intervalo del ensayo
El intervalo del ensayo es de entre 1,5 µg/mL y 32 µg/mL. Los resultados por debajo de este
intervalo se representan como <1,5 µg/mL.
La precisión se determinó según se describe en el protocolo NCCLS EP5-A27.
En el estudio se utilizó un control basado en suero humano, con tres concentraciones distintas
de topiramato. Cada una de las concentraciones de la muestra de control se analizó por
duplicado, dos veces al día durante 20 días. Los análisis realizados el mismo día se separaron
al menos dos horas entre sí. Se calcularon el intraensayo, interdías, la SD y el porcentaje
de CV totales. Los resultados se muestran a continuación.
Precisión
Se realizó una prueba de recuperación por precisión mediante la adición del fármaco topiramato
de grado farmacéutico a suero humano con falta de topiramato. Primero, mediante gravimetría,
se preparó una reserva de suero con 32,00 µg/mL de topiramato aproximadamente. Para ello, se
añadió topiramato al suero humano. El concentrado de la reserva se añadió mediante volumetría
al suero humano con falta de topiramato, lo que representa las concentraciones del fármaco en
todo el intervalo del ensayo. Cada muestra se analizó por triplicado en un analizador automático
de la química clínica. Los resultados se promediaron y compararon con la concentración
deseada y se calculó el porcentaje de recuperación. Los resultados se muestran a continuación.
Pendiente
Intersección en Y
Intraensayo
% de recuperación = Concentración media recuperada x 100
Concentración teórica
Total
Media
(μg/mL)
SD
% CV
SD
% CV
SD
% CV
80
2,94
0,08
2,77
0,06
2,10
0,12
4,22
80
10,14
0,18
1,83
0,23
2,34
0,34
3,37
80
25,69
0,82
3,23
0,73
2,87
1,14
4,44
Muestra
N
1
2
3
Criterios de aceptación: < 10 % del CV total
2
Interdías
Sustancias interferentes
Interferencia de fármacos
Se realizaron estudios mediante el ensayo QMS Topiramato para comprobar si alguno de los
compuestos que se administran habitualmente tienen algún efecto en la recuperación
de la concentración de topiramato. El suero humano normal con niveles conocidos
de topiramato (aproximadamente 5 y 20 µg/mL) se sembró con una elevada concentración
de cada compuesto. Los compuestos se analizaron junto con un control de suero de topiramato.
Todos los compuestos resultaron en un error ≤ ± 10 % en la detección de topiramato. Los
resultados se muestran a continuación.
Se realizaron estudios de interferencia utilizando como guía el protocolo NCCLS EP7-A28.
Se añadieron concentraciones clínicamente elevadas de los siguientes interferentes
potenciales al suero con valores conocidos de topiramato (aproximadamente 5 y 20 µg/mL).
Todas las muestras se analizaron mediante el ensayo QMS Topiramato, junto con un control
de suero de topiramato. Todas las sustancias resultaron en un error ≤ ± 10 % en la detección
de topiramato. Los resultados se muestran a continuación.
Sustancia
interferente
Concentración de
sustancia interferente
Albúmina
12 g/dL
Bilirrubina
70 mg/dL
Colesterol
250 mg/mL
Gammaglobulina
12 g/dL
AHAM tipo 1*
concentración normal
en humanos
AHAM tipo 2*
concentración normal
en humanos
Hemoglobina
1.000 mg/dL
Heparina
185,5 USP/mL
Factor reumatoide
500 UI/mL
Triglicéridos
825 mg/dL
Ácido úrico
30 mg/dL
*AHAM = anticuerpos humanos antimurinos
Especificidad
Se analizó la reactividad cruzada de los metabolitos conocidos del topiramato. También
se analizaron otras medicaciones administradas normalmente con topiramato para determinar
si estos compuestos pueden afectar a la determinación cuantitativa de la concentración
de topiramato mediante el ensayo QMS Topiramato. Los conjuntos de sueros con niveles
terapéuticos altos y bajos de topiramato se sembraron con niveles elevados de estos
compuestos. Se analizaron las muestras y se compararon las concentraciones de topiramato
de muestras que contenían interferentes con el suero de control.
Metabolitos
Los metabolitos de topiramato se encuentran principalmente en la orina de pacientes que
reciben tratamiento con topiramato9,10. Sin embargo, no se observan a niveles clínicos
significativos en el plasma ni en el suero. No es probable que los resultados del plasma
y el suero del ensayo QMS Topiramato se vean afectados por el metabolismo del fármaco
de topiramato. Se analizó la reactividad cruzada del siguiente metabolito.
Metabolito
9-Hidroxi
topiramato
Concentración
del metabolito
(µg/mL)
Concentración
baja
Concentración
alta
Porcentaje de
reactividad cruzada
Concentración
baja
Porcentaje de
interferencia
19,75
14,50
18,33
8,00
22,63
12,50
44,03
4,49
32,00
15,56
18,25
137,19
30,62
Concentración del
compuesto
(µg/mL)
Compuesto
Concentración del
compuesto
(µg/mL)
Acetaminofén
31
Lamotrigina
45
Acetazolamida
40
Levetiracetam
124
Alprazolam
2,0
Metisergida
5,2
Amitriptilina
1,0
Metoprolol
5,25
Ácido acetil
salicílico
67
Nadolol
121
Atenolol
10,33
Naproxeno
509
Cafeína
60
Nimodipina
75
Carbamazepina
30
Nortriptilina
1,0
Clortalidona
64
Fenelzina
14,38
Clonazepam
0,18
Fenobarbital
40
Clorazepato
2,0
Primidona
40
Diazepam
5,1
Protriptilina
1,03
Diclorfenamida
32
Ácido salicílico
598
Etosuximida
252
Sulfanilamida
1.500
Famotidina
0,97
Tolbutamida
642
Felbamato
243,33
Ácido valproico
100,67
Flurazepam
17,5
Verapamilo
1,6
Furosemida
3,7
Vigabatrina
112
Gabapentina
93
Zonisamida
122
Hidroclorotiazida
6,0
Reactividad cruzada de fármacos
Se probó la reactividad cruzada del anticuerpo al ibuprofeno, fenitoína y tiagabina con las
siguientes concentraciones. El suero humano normal con niveles conocidos de topiramato
(aproximadamente 5 y 20 µg/mL) se sembró con una elevada concentración de cada
compuesto. Los compuestos se analizaron junto con un control de suero de topiramato. Los
resultados se muestran a continuación.
Concentración
alta
4,00
Compuesto
2,55
Concentración
baja
Concentración
alta
Concentración
baja
Concentración
alta
Compuesto
Concentración
(µg/mL)
Ibuprofeno
500
0,09
0,19
11,38
4,39
Fenitoína
20
5,48
2,25
28,14
4,86
Tiagabina
250
0,49
-0,50
29,60
5,35
Porcentaje de
reactividad cruzada
Porcentaje de
interferencia
Es necesario interpretar con cuidado los resultados del QMS Topiramato si se administran alguno de los
compuestos anteriores al paciente.
3
Bibliografía
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2015 09
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