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Eficacia de Duloxetina en pacientes
con fibromialgia: análisis combinado
de 4 ensayos clínicos controlados con placebo
Lesley M. Arnold, MD; Daniel J. Clauw, MD;
Madelaine M. Wohlreich, MD; Fujun Wang, PhD; Jonna Ahl, PhD;
Paula J. Gaynor, PhD; and Amy S. Chappell, MD
Objetivo: Investigar la eficacia de la duloxetina en el tratamiento del dolor y mejora del deterioro funcional y la calidad de vida en pacientes con fibromialgia mediante un análisis combinado de 4 ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo.
Método: Los pacientes fueron elegidos para su inclusión en los estudios si tenían por lo menos 18 años, si cumplían con los criterios para la fibromialgia como los define el Colegio Americano de Reumatología, y tenían las puntuaciones mínimas especificadas de severidad del dolor. Entre todos los estudios, 797 pacientes recibieron
duloxetina 60-120 mg / día y 535 pacientes recibieron placebo. El dolor fue evaluado según la puntuación media de
severidad del dolor en el Inventario Breve de Dolor (BPI) 24-horas; otras medidas de eficacia incluyeron la Escala
de Impresiones-Severidad Clínica-Global de la enfermedad (CGI-S), la Escala de Impresiones-Mejoría Global del
paciente (PGI-I), la Escala de Depresión de Hamilton de 17 ítems (HDRS-17), la puntuación total del Cuestionario
de Impacto de Fibromialgia (FIQ), los ítems BPI de interferencia del dolor, Escala de Discapacidad de Sheehan
(SDS), y los componentes físicos y mentales de la versión abreviada de 36 ítems de la Encuesta de Salud General
(SF-36) del Estudio de Resultados Médicos. Los cambios desde la basal hasta el endpoint (última observación llevada a cabo) se analizaron, para la mayoría de las medidas de eficacia mencionadas, utilizando un modelo de análisis de covarianza.
Resultados: Después de 12 semanas de tratamiento, el dolor fue significativamente menor en los pacientes tratados
con duloxetina P (<.001) en comparación con placebo. Además, la duloxetina fue superior a placebo en la mejora
de CGI-S (P <.001); PGI-I (P <.001); FIQ total (P <.001); HDRS-17 total (P = .003); funcionamiento global de SDS
(P <.001), trabajo/escuela (P = .018), y vida familiar (P <.001); componente SF-36 mental (P <.001) y física (P =
.026); y puntuaciones de interferencia del dolor BPI (P <.001). El tratamiento por interacciones de subgrupo no fue
significativo para el sexo (P = .320), la edad (P = .362), o la raza (P = .180).
Conclusiones: Este análisis combinado proporciona evidencia de que el tratamiento con duloxetina 60-120 mg/d
durante 12 semanas mejora eficazmente los síntomas de fibromialgia y puede ofrecer beneficios más allá del alivio
del dolor.
La fibromialgia es un trastorno crónico caracterizado por dolor generalizado y debilidad y se asocia
comúnmente con otros síntomas, incluyendo fatiga física y mental, sueño no reparador y alteración del estado
de ánimo.1-3 La fibromialgia se da en un 5-6% de los
28
pacientes en centros de atención primaria y en un 1020% de pacientes reumatológicos ambulatorios.4,5 Los
pacientes con fibromialgia experimentan un deterioro
de la calidad de vida6 y discapacidad7 y tienen altos
niveles de utilización de servicios de salud y costes.8
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 66 - 2012
Se cree que la fibromialgia se asocia con un proceso anormal del dolor en el sistema nervioso central.9
La disfunción de las vías descendentes inhibidoras del
dolor mediadas por la serotonina y la noradrenalina es
uno de los mecanismos potenciales para el dolor asociados con la fibromialgia y otros trastornos crónicos
del dolor.10,11 Los inhibidores de la recaptación de
serotonina – noradrenalina (SNRIs), que aumentan la
transmisión de serotonina y noradrenalina, son efectivos en el tratamiento de diversas entidades de dolor
crónico.12
El hidorcloruro de duloxetina es un potente SNRI
que está relativamente equilibrado con una afinidad
similar de inhibición de la recaptación de serotonina y
noradrenalina.13 La eficacia de la duloxetina en el tratamiento del dolor crónico se demostró en estudios preclínicos con modelos con roedores,14 en pacientes
diabéticos con dolor neuropático,15-17 y más recientemente en fibromialgia.
La eficacia de duloxetina en el tratamiento de la
fibromialgia se investigó en 4 ensayos aleatorizados
doble ciego controlados con placebo.18-21 Estos estudios
diferían en cuanto al régimen de las dosis, las medidas
principales del dolor y la duración del tratamiento y
hubo resultados inconsistentes para la eficacia en el
dolor y en los resultados funcionales. Además, la mayoría de los pacientes con fibromialgia incluidos en estos
estudios eran mujeres blancas de mediana edad. Un
análisis de la eficacia de la duloxetina en hombres, en
no blancos, y en pacientes mayores estaba limitado por
el pequeño número de pacientes de estos subgrupos en
los ensayos individuales, uno de los cuales no incluyó
hombres.19
El objetivo del presente estudio era mejorar la
comprensión de la eficacia de la duloxetina tras aproximadamente 3 meses de tratamiento en pacientes con
fibromialgia mediante la combinación de datos de 4
estudios. La combinación de datos proporciona un
mayor tamaño de muestra, lo que incrementa la potencia estadística para analizar resultados funcionales
secundarios y para examinar los resultados de eficacia
en grupos de pacientes poco representados.
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Puntos clínicos
• La fibromialgia es un trastorno complejo con
características multidimensionales, incluyendo
dolor, incapacidad funcional y deterioro de la calidad de vida.
• Tratar pacientes con fibromialgia con agentes con
mecanismo de acción dual, como duloxetina, puede
ofrecer beneficios más allá del alivio del dolor.
Método
Los datos se agruparon de 4 ensayos, multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo, de la eficacia de duloxetina en pacientes con
fibromialgia.18-21 Los estudios diferían en cuanto a la
dosis, la duración del tratamiento y las variables principales (Tabla1). Los investigadores del estudio incluían
clínicos especialistas en reumatología, atención primaria, dolor crónico, y psiquiatría. Los detalles específicos
de los estudios se han reportado previamente y aquí
solamente se resumirán brevemente. Para este análisis
se incluyeron únicamente datos de 3 meses.
Criterio de inclusión
En los estudios 1, 3, y 4 se consideraron para la
inclusión tanto hombres como mujeres. El estudio 2
incluyó sólo mujeres. Los pacientes fueron elegidos
para inclusión en los estudios si tenían al menos 18
años, cumplían los criterios de fibromialgia según la
definición de la American College of Rheumatology,2 y
habían especificado puntuaciones mínimas de severidad del dolor. En el estudio 1, se requirió que los
pacientes tuvieran una puntuación del dolor de al
menos 4 en la escala del dolor del Cuestionario de
Impacto de la Fibromialgia (FIQ) (rango de puntuación
0-10, indicando el 10 un dolor muy severo).22 En los
estudios 2 y 4 se requería que los pacientes tuvieran una
puntuación de dolor de al menos 4 en la escala de dolor
del Inventario Breve del Dolor 24-horas (BPI) (rango
de puntuación 0-10, indicando el 10 el peor dolor que
se pueda imaginar).
29
Los siguientes criterios mayores de exclusión fueron comunes a los 4 ensayos: enfermedad física o mental inestable, diagnóstico actual de trastorno
psiquiátrico que no fuera trastorno depresivo mayor
(MDD), diagnóstico primario de trastorno de ansiedad
durante el año anterior, dolor por una lesión traumatológica o estructural o enfermedad reumática regional,
artritis reumatoide, artritis inflamatoria o enfermedad
autoinmune. Las exclusiones por medicación concomitante incluyeron el uso de medicamentos que pueden
interferir con la evaluación de la mejora del dolor,
incluyendo analgésicos (con excepción de acetaminofén hasta 2 g/d y aspirina hasta 325 mg/d para la profilaxis cardiaca), antidepresivos, anticonvulsionantes, u
otra medicación tomada para la fibromialgia o el dolor.
Para dormir se permitieron los antihistamínicos sedantes y el uso episódico de hidrato de cloral, zolpidem,
zolpiclona y zaleplon. Se animó a los pacientes a no iniciar o alterar terapias no convencionales o alternativas.
Medidas del resultado
La evaluación del dolor era la variable principal
definida en el protocolo para cada estudio (Tabla 1). El
estudio 1 usó el ítem FIQ para el dolor y los estudios 2
– 4 usaron la puntuación media de severidad del dolor
del BIP de 24 horas. Tres de los estudios tenían variables co-primarias: puntuación total en FIQ en el estudio
1 y la Escala de Impresiones-Mejoría Global del
paciente (PGI-I)24 en los estudios 3 y 4. El FIQ es un
instrumento auto reportado por el paciente que evalúa
el impacto de los síntomas de fibromialgia y el deterioro funcional. La puntuación total del FIQ va desde 0
(sin impacto) a 80 (impacto máximo). El PGI-I es una
evaluación global puntuada por el paciente de la respuesta al tratamiento, con puntuaciones que van desde
1 (muchísimo mejor) hasta 7 (muchísimo peor).
El PGI-I era también una variable secundaria en
los estudios 1 y 2. Las variables secundarias incluían
también los ítems BPI para severidad de peor dolor y
menos dolor durante las pasadas 24 horas, dolor en este
momento, e interferencia del dolor (desde 0, no interfiere, a 10, interfiere completamente) con la actividad
general, el estado de ánimo, la capacidad de caminar, el
trabajo normal, las relaciones con otras personas, el
sueño y el disfrutar de la vida. Se promediaron las puntuaciones de interferencia para obtener una puntuación
global de interferencia que iba desde 0 a 10. La respuesta al tratamiento se definió como reducción ≥ 50 % o ≥
30% en la media de severidad del dolor en el BIP de 24
horas y puntuaciones del PGI-I de 1 (muchísimo mejor)
o 2 (mucho mejor).
La severidad de los síntomas depresivos se midió
en el estudio 1 mediante el Inventario de Depresión
de Beck-II25 reportado por los pacientes (puntuación
entre 0, no deprimido en absoluto, y 63, severamente
deprimido) y en los estudio 2 - 4 mediante la Escala
Tabla 1. Resumen de 4 ensayos clínicos aleatorios, doble-ciego, controlados con placebo de duloxetina para el tratamiento
de fibromialgia
Estudio
Duración
Tratamiento
Dosis
Duloxetina
(n)
Placebo
(n)
118
12 semanas
60 mg bid
104
103
Puntuación total FIQ
Puntuación dolor FIQ
Puntuación media dolor BIP 24-horas
320
28 semanas
144
421
28 semanas
79
150
147
162
Puntuación media dolor BIP 24-horas
Puntuación PGI-I
219
12 semanas
60 mg qd
60 mg bid
20 mg qd
60 mg qd
120 mg qd
60/120 mg qd
118
116
120
168
Medidas primarias del
de eficacia
Puntuación media dolor BIP 24-horas
Puntuación PGI-I
Abreviaciones: bid = 2 veces al día; BPI= Inventario Breve de Dolor; FIQ = Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia;
PGI-I = Escala de Impresiones-Mejoría Global del paciente; qd = una vez al día
30
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de Depresión de Hamilton de 17 ítems (HDRS-17)26
puntuada por los médicos (rango desde 0, no deprimido en absoluto hasta 52, severamente deprimido). La
Escala de Impresiones-Mejoría Global del paciente
(CGI-S), completada por los médicos investigadores,24 se usó para proporcionar una valoración global,
puntuada por el médico, de la severidad de los síntomas, con un rango de puntuaciones desde 1 (normal,
sin enfermedad en absoluto) a 7 (entre los pacientes
extremadamente enfermos). En todos los estudios se
midió el impacto de duloxetina comparado con placebo en las variables de salud y funcionales mediante la
versión abreviada de 36 ítems de la Encuesta de Salud
General (SF-36) del Estudio de Resultados Médicos 27
y la Escala de Discapacidad de Sheehan (DSD).28 El
SF-36 incluye 8 dominios del estado de salud cada
uno de ellos puntuado de 1 a 100, con las puntuaciones más altas indicando mejor salud. Los resultados
se resumen en componentes de puntuaciones que
miden la salud mental total (resumen del componente
mental) y salud física (resumen del componente físico). El SDS evalúa la disrupción en el trabajo, la vida
social/actividades de ocio, y la vida familiar y se puntúa en una escala de 0 (nada en absoluto) a 10 (muy
severamente) con una puntuación total (global) de 0 30. La seguridad y la tolerabilidad de la duloxetina se
evaluaron en cada uno de los estudios y se reportará
separadamente un análisis combinado.
Análisis estadístico
Para este análisis se recogieron datos de duloxetina reportados en 4 estudios la durante fase aguda de
tratamiento. El endpoint para el tratamiento agudo
eran las 12 semanas para los estudios 1 y 2, la semana 15 para el estudio 3 y la semana 13 para el estudio
4. Para estos análisis se estimaron los endpoints a los
3 meses (12 semanas) para los estudios 3 y 4. Los
pacientes que recibían duloxetina se combinaron en 1
grupo de tratamiento independientemente del régimen de dosis empleado en sus estudios dado que estudios previos no encontraron diferencias en las
variables de eficacia entre 60 mg/d o 120 mg/d.19 Sin
embargo, en el estudio 3 un grupo de tratamiento
recibió 20 mg/d de duloxetina y estos datos no se
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incluyeron en este análisis dado que esta dosis se usó
como control subterapéutico.20
Todos los análisis se realizaron en base a los principios de la intención de tratar. Las diferencias en los
grupos de tratamiento en los cambios desde la basal
hasta el endpoint en medidas continuas se analizaron
usando el modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con los valores perdidos imputados según la última observación realizada. El modelo ANCOVA
incluyó términos para la basal, el tratamiento y el estudio. Las medidas de eficacia continua con observaciones longitudinales, se evaluaron mediante un análisis de
modelo de efectos mixtos con medidas repetidas basadas en la probabilidad, que incluía términos para tratamiento, estudio, basal, semana, tratamiento por semana,
semana*semana y tratamiento semana*semana. Se
escogió la covarianza basada en el criterio de información de Akaike. Las variables categóricas se compararon usando el método de Cochran-Mantel-Haenszel.
Las comparaciones de tratamiento se basaron en el test
de 2-colas de significancia al nivel .05.
Los análisis de subgrupo comparando los resultados de eficacia se hicieron mediante modelos ANCOVA conteniendo términos para tratamiento, estudio y
subgrupo y la interacción de tratamiento por el subgrupo se implementó con el valor basal incluido
como covariante. Los subgrupos incluyeron estratificación por sexo (hombre y mujer) raza (blancos y
otros, que incluía hispanos y negros) y categoría de
edad (< 65 y ≥ 65 años). La consistencia del efecto
del tratamiento entre los subgrupos se evaluó por la
significancia de la interacción de tratamiento por el
subgrupo, que se consideró como significativo cuando P ≤ .10. No se incluyó en este estudio un análisis
de un subgrupo de pacientes con y sin MDD ya que
se reportará separadamente.
Resultados
Características demográficas y basales
Entre los cuatro estudios se asignaron aleatoriamente a tratamiento un total de 1.411 pacientes. Se
31
excluyeron 79 pacientes de este análisis porque recibían 20 mg/d de duloxetina, que en el estudio 1 se vio
como una dosis sub óptima. De los restantes 1.332
pacientes, 797 recibieron 60-120 mg/d de duloxetina y
535 recibieron placebo. La mayoría de los pacientes
eran de edad media (media = 50 años), mujeres (95%)
y blancos (88%), y un 26% tenían el diagnóstico de
MDD (Tabla 2).
De media, la severidad del dolor y la interferencia con las actividades diarias era moderadamente
severa (Tabla 3) como lo eran las puntuaciones de
CGI-S, impacto de la fibromialgia reportado por el
paciente (Tabla 3) y el deterioro funcional global
(Tabla 4). Además, las puntuaciones de los componentes resumen del SF-36 tanto mental como físico
estaban muy por debajo de las reportados por individuos sanos (Tabla 4).27
Eficacia
Los cambios en las puntuaciones medias de la
severidad del dolor en el BPI-24 horas con el tiempo
demostraron una mejoría significativamente mayor en
los pacientes tratados con duloxetina versus placebo
empezando en la semana 1 y continuando hasta la
semana 12 (todas las valoraciones P <.001) (Figura 1).
Duloxetina mostró también una mejoría significativamente mayor en comparación con placebo en las
puntuaciones de severidad del dolor en el BPI para
menos dolor, peor dolor y dolor en este momento y en
la media de las puntuaciones de interferencia del dolor.
Duloxetina fue también estadísticamente superior a
placebo en relación a la mejora en el resto de medidas de
eficacia, incluyendo CGI-S, las puntuaciones totales de
FIQ, la puntuación total de HDRS-17 y PGI-I (Tabla 5).
Tabla 2. Características demográficas y basales de los pacientes de 4 estudios de duloxetina para el tratamiento de la fibromialgia
Característica
Edad, mean (SD), años
Mujer, n (%)
Hombre, n (%)a
Raza blanca, n (%)
Hispano, n (%)
Raza negra, n (%)
Trastorno depresivo mayor, n (%)
a
Duloxetina
(n = 797)
50.6 (10.7)
754 (94.6)
43 (5.4)
705 (88.5)
67 (8.4)
16 (2.0)
203 (25.5)
Porcentaje basado en los 3 estudios que incluyeron hombres
Placebo
(n= 535)
Total
(N=1332)
49.6 (11.3)
508 (95.0)
27 (5.1)
464 (86.7)
51(9.5)
13 (2.4)
147 (27.5)
50.2 (11.0)
1,262 (94.7)
70 (5.3)
1,169 (87.8)
118 (8.9)
29 (2.2)
350(26.3)
Tabla 3. Medidas basales de eficacia de 4 estudios de duloxetina para el tratamiento de fibromialgia
Medida de eficacia (rango de puntuación)
Inventario breve de dolor
puntuación (0-10)
media de gravedad del dolor 24 horas
menos severidad del dolor
peor severidad de dolor
severidad del dolor en este momento
interferencia del dolor
Puntuación total FIQ (0-80)
Puntuación CGI-S (0-7)
Puntuación HDRS-17 (0-52)
n
774
774
775
775
775
756
744
620
Duloxetina
Media (SD)
6.4 (1.6)
7.5 (1.7)
4.8 (2.1)
6.3 (2.1)
5.7 (2.2)
50.9 (12.8)
4.1 (0.9)
10.4 (6.0)
n
526
526
526
526
526
513
506
390
Placebo
Media (SD)
6.4 (1.6)
7.5 (1.7)
4.9 (2.1)
6.3 (2.1)
5.7 (2.1)
51.6 (12.2)
4.1 (1.1)
10.3 (5.9)
Abreviaciones: CGI-S = Escala de Severidad de la Enfermedad de Impresiones Clínica-Global; FIQ = Cuestionario de Impacto de Fibromialgia;
HDRS-17 = Escala de Depresión de Hamilton de 17 ítems
32
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 66 - 2012
Tabla 4. Puntuaciones basales para el SF-36 y la Escala de Incapacidad de Sheehan de 4 estudios de duloxetina para el tratamiento
de la fibromialgia
Medida de eficacia (rango de puntuación)
Puntuación SF-36 (0-100)
Resumen del componente mental
Resumen del componente físico
Dolor corporal
Percepción del estado de salud
Salud mental
Funcionamiento físico
Límite, emocional
Límite, físico
Funcionamiento social
Vitalidad
Puntuación de la Escala de Discapacidad de Sheehan
Deterioro global (0-30)
Trabajo/colegio (0-10)
Vida familiar (0-10)
Vida social (0-10)
n
Duloxetina
Media (SD)
717
717
723
720
723
723
720
721
722
723
44.5 (12.0)
28.6 (7.9)
30.2 (14.0)
46.2 (21.2)
63.6 (20.7)
41.6 (22.1)
53.1 (43.6)
16.3 (28.0)
56.0 (25.8)
24.1 (19.2)
718
628
725
724
16.5 (7.5)
5.6 (2.8)
5.5 (2.7)
5.4 (2.7)
Abreviación: SF-36 = Encuesta de Salud General (SF-36) del Estudio de Resultados Médico
Fig.1. Gráfica de los cambios medios de mínimos cuadrados
desde la basal en las puntuaciones medias del dolor en
pacientes con fibromialgia tratados con duloxetina 60120mg/da,b
Mejoría
Cambios medios de mínimos
cuadrados desde la basal
0
0
2
4
Semana
6
8
10
12
-1
-2
-3
Placebo (n = 535)
Duloxetina (n = 797)
Datos combinados de 4 ensayos clínicos
Todas las P < .001 vs. placebo
Abreviación: BPI = Inventario Breve del dolor
a
b
Además, una proporción significativamente
mayor de pacientes tratados con duloxetina versus placebo fueron respondedores, con una reducción del 30%
o 50% desde la basal en la puntuación media de la
severidad del dolor en el BPI 24 horas y en las puntuaciones del PGI-I de 1 ó 2 (Figura 2). Casi la mitad
(47%) de los pacientes tratados con duloxetina experiRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 66 - 2012
n
489
489
489
489
489
489
489
489
489
489
487
417
489
489
Placebo
Media (SD)
44.2 (11.3)
28.4 (7.6)
29.9 (14.1)
44.3 (20.6)
62.8 (19.2)
42.4 (21.5)
54.6 (42.7)
16.0 (26.4)
54.8 (24.4)
22.8 (17.5)
17.1 (7.0)
5.9 (2.5)
5.7 (2.6)
5.5 (2.6)
mentaron una reducción del 30% en la media de puntuación del dolor en el BPI 24 horas y algo más de un
tercio (35%) tuvo una reducción del 50%. Por el contrario, menos de un tercio (32%) de los pacientes tratados con placebo tuvo una reducción del 30% en la
puntuación media del dolor en el BPI 24 horas y menos
de una cuarto (22%) tuvo una reducción del 50%. Algo
más de un tercio (38,4%) de pacientes tratados con
duloxetina reportaron sentir una gran mejoría y menos
de un cuarto (21%) de los pacientes tratados con placebo reportaron sentir una gran mejoría.
Los resultados de los análisis de subgrupos se
resumen en la Tabla 6. En los pacientes de sexo femenino, hubo diferencias estadísticamente significativas
en los cambios medios de la reducción del dolor en el
grupo de duloxetina en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, para los pacientes de sexo masculino, los cambios medios desde la basal fueron casi de
la misma magnitud en ambos grupos.
Los pacientes mayores (≥ 65 años) tuvieron cambios que fueron similares a los de los pacientes más
jóvenes, pero las diferencias entre tratamientos no fueron significativas. Los pacientes de raza no blanca,
tuvieron cambios similares a los de los pacientes blancos, pero las diferencias entre tratamientos no fueron
33
Tabla 5. Resumen de los resultados de eficacia de duloxetina para el tratamiento de fibromialgia
Duloxetina
Medida de eficacia
Inventario breve de dolor
media de gravedad del dolor 24 horas
menos severidad del dolor
peor severidad de dolor
severidad del dolor en este momento
interferencia del dolor
Puntuación CGI-S
Puntuación total FIQ
Puntuación HDRS-17
Puntuación PGI-I
n
774
774
775
775
775
744
756
620
764
Placebo
Cambios
medios de
mínimos
cuadrados
Media (SD)
–1.88 (0.09)
–1.99 (0.09)
–1.36 (0.08)
–1.90 (0.09)
–2.01 (0.09)
–0.77 (0.04)
–12.62 (0.61)
–3.04 (0.19)
3.19 (0.06)
n
Cambios
medios de
mínimos
cuadrados
Media (SD)
Diferencias
entre grupos
(IC 95% al endpoint)
526
526
526
526
526
506
513
390
516
–1.12(0.10)
–1.31 (0.11)
–0.67 (0.10)
–1.20 (0.11)
–1.18 (0.10)
–0.44 (0.05)
–8.20 (0.69)
–2.11 (0.24)
3.60 (0.07)
0.76 (0.50 –1.02)
0.68 (0.40–0.97)
0.69 (0.44–0.94)
0.69 (0.42–0.97)
0.83 (0.57–1.08)
0.34 (0.21–0.46)
4.43 (2.62–6.23)
0.93 (0.32–1.54)
0.42 (0.24–0.59)
Valor P
<.001
<.001
<.001
<.001
<.001
<.001
<.001
<.01
<.001
Abreviaciones: CGI-S = Escala de Severidad de la Enfermedad de Impresiones Clínica-Global; FIQ = Cuestionario de Impacto de Fibromialgia;
HDRS-17 = Escala de Depresión de Hamilton de 17 ítems; PGI-I = Escala de Impresiones-Mejoría Global del paciente
Fig.2. Porcentaje de pacientes que responden con una reducción del 30% y del 50% en las medias de las puntuaciones del dolor en
el BPI y puntuaciones del PGI-I de 1 o 2a,b
% Respondedores
50
40
30
Placebo (n = 526)
Duloxetina (n = 774)
*
*
20
30%
*
40
30
20
10
10
0
Placebo (n = 516)
Duloxetina (n = 764)
50
% Respondedores
60
50%
Reducción en la media
de dolor en el BPI
0
Puntuaciones de PGI de 1 ó 2b
Datos combinados de 4 ensayos clínicos
1= muchísimo mejor y 2 = mucho mejor
*
< .001 vs. placebo
Abreviaciones: BPI = Inventario Breve del dolor; PGI-I = Escala de Impresión Global de mejora del paciente
a
b
significativas. La interacción del tratamiento por subgrupos sobre las puntuaciones medias de la severidad
del dolor por sexos (P =.320), edad (< 65 y ≥ 65 años,
P =.362), o raza (P =.180) no fueron significativos sugiriendo que el efecto de duloxetina sobre la reducción
del dolor era similar en los pacientes independientemente del género, la edad y la raza. El grupo tratado con
duloxetina fue estadísticamente superior a placebo en
relación con la mejoría en todos los dominios del SF-36
y en las puntuaciones de SDS (Tabla 7).
34
Discusión
En este análisis combinado de las fases agudas de
tratamiento de 4 ensayos aleatorizados, doble-ciego,
controlados con placebo en pacientes con fibromialgia,
duloxetina 60-120 mg/d redujo significativamente el
dolor en comparación con placebo empezando en la primera semana de tratamiento y continuando en cada
semana siguiente a lo largo de las 12 semanas de tratamiento. En informes previos, los estudios 219 y 320
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 66 - 2012
Tabla 6. Cambios en la basal y las variables (endpoints) en las medidas de dolor del BIP 24-horas en subgrupos demográficos por edad,
género y raza
Duloxetina
Subgrupo
Mujeresb
Hombres
<65 años
≥ 65 años
Raza blanca
Otra raza
n
500
44
707
67
683
91
Cambios
medios de
mínimos
cuadrados
Media (SE)
Basal
Media (SD)
6.46 (1.6)
6.07 (1.4)
6.39 (1.5)
6.60 (1.9)
6.33 (1.5)
6.97 (1.8)
–1.74 (0.1)
–1.28 (0.4)
–1.90 (0.1)
–1.92 (0.3)
–1.92 (0.1)
–1.70 (0.3)
Placebo
n
382
26
483
43
455
71
Cambios
medios de
mínimos
cuadrados
Media (SE)
Media (SD)
6.41 (1.6)
6.27 (1.6)
6.46 (1.6)
6.02 (1.8)
6.32 (1.5)
7.04 (1.8)
–1.10 (0.1)
–1.25 (0.5)
–1.11 (0.1)
–1.50 (0.4)
–1.12 (0.1)
–1.37 (0.3)
Interacción
Duloxetina vs. por subgrupo
y tratamiento
Placebo
Valor P
Valor P a
Interacción por subgrupo y tratamiento es significativa a P ≤ .10
No se incluyó el estudio 2 en el subgrupo de análisis por sexo ya que solo se incluyeron pacientes de sexo femenino
Abreviación: BPI = Inventario Breve de dolor
<.001
.969
<.001
.374
<.001
.386
.320
.362
.180
a
b
Tabla 7. Resumen de los cambios en las variables para el SF-36 y la Escala de Discapacidad de Sheehan de 4 estudios de duloxetina para
el tratamiento de la fibromialgia
Duloxetina
Medida
SF-36
Resumen del componente mental
Resumen del componente físico
Dolor corporal
Percepción del estado de salud
Salud mental
Funcionamiento físico
Límite, emocional
Límite, físico
Funcionamiento social
Vitalidad
Puntuación de la Escala de
Discapacidad de Sheehan
Deterioro global
Trabajo/colegio
Vida familiar
Vida social
n
Cambios
medios de
mínimos
cuadrados
Media (SD)
Placebo
n
Cambios
medios de
mínimos
cuadrados
Media (SD)
Diferencias
entre grupos
(IC 95% al endpoint)
Valor P
717
717
723
720
723
723
720
721
722
723
4.60 (0.39)
4.09 (0.32)
14.1 (0.73)
7.02 (0.59)
8.85 (0.64)
9.28 (0.71)
13.0 (1.54)
12.6 (1.34)
10.4 (0.83)
10.5 (0.79)
489
489
489
489
489
489
489
489
489
489
1.63 (0.45)
3.01 (0.37)
7.95 (0.84)
4.31 (0.69)
3.03 (0.75)
5.96 (0.83)
4.53 (1.76)
7.74 (1.53)
7.01 (0.97)
5.84 (0.93)
–2.97 (–4.14 to –1.81)
–1.08 (–2.03 to –0.12)
–6.19 (–8.39 to –4.00)
–2.71 (–4.47 to –0.95)
–5.82 (–7.73 to –3.91)
–3.32 (–5.45 to –1.20)
–8.43 (–13.0 to –3.85)
–4.81 (–8.80 to –0.83)
–3.43 (–5.93 to –0.93)
–4.66 (–7.03 to –2.28)
<.001
<.05
<.001
<.01
<.001
<.01
<.001
<.05
<.01
<.001
718
628
725
724
–4.37 (0.27)
–1.46 (0.10)
–1.40 (0.10)
–1.53 (0.10)
487
417
489
489
–2.88 (0.31)
–1.09 (0.12)
–0.89 (0.11)
–0.97 (0.11)
1.49 (0.69 – 2.29)
0.37 (0.06 – 0.67)
0.51 (0.22 – 0.79)
0.56 (0.27–0.85)
<.001
<.05
<.001
<.001
Abreviación: SF-36 = Encuesta de Salud General (SF-36) del Estudio de Resultados Médico
reportaron una mejora significativamente mayor en la
medida primaria de dolor con el tratamiento con duloxetina en las semanas 12 y 15 respectivamente; pero los
estudios 118 y 421 reportaron diferencias no significativas entre tratamientos tras 12-13 semanas. No está
claro porqué duloxetina no se distancia de placebo en
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 66 - 2012
estos 2 estudios. Sin embargo, el estudio 1, empleó el
ítem de dolor del FIQ como medida primaria de dolor,
lo que puede ser problemático dado que los pacientes
puntúan retrospectivamente su dolor durante la semana
previa en lugar de en las últimas 24 horas. En el estudio
4, el ítem media de dolor del BPI 24 horas se empleó
35
para evaluar el dolor como una medida co-primaria con
el PGI-I y hubo mejoras significativas en ambas medidas en cada evaluación hasta la semana 8 y en la semana 18 pero no en la semana 12.
Los pacientes tratados con duloxetina en comparación con los pacientes que tomaban placebo tuvieron un
reducción significativamente mayor en el impacto total
de los síntomas de fibromialgia y mejora del estado de
ánimo, calidad de vida y funcionamiento. La mejora en
cada uno de los 8 dominios de salud del SF-36 y de
ambos componentes resumidos fue significativo en el
grupo de duloxetina en comparación con el grupo tratado con placebo. Aunque no se ha establecido definitivamente la relevancia clínica de la significación
estadística en la mejora de los dominios en el SF-36 en
fibromialgia, el tratamiento con duloxetina se asociaba
con puntuaciones que se incrementaban desde la basal
en 7 y 14 puntos en comparación con incrementos de 3
y 8 puntos con el tratamiento con placebo. Estas mejoras sugieren que duloxetina puede ofrecer beneficios
que se extienden más allá de alivio del dolor en pacientes con fibromialgia.
Los análisis de subgrupos por sexo, raza y edad no
encontraron una interacción significativa del tratamiento por subgrupo para los cambios medios en las puntuaciones medias de dolor en el BPI 24-horas. Para la raza
y la edad, estos análisis apoyan los hallazgos iniciales
en las 3 evaluaciones primarias de estos subgrupos. Sin
embargo, los resultados de los análisis del subgrupo por
sexo difieren de los hallazgos en el estudio 1, que reportó una interacción significativa del tratamiento con el
sexo para la puntuación media de dolor del BPI 24horas.18 A pesar de que los estudios 3 y 4 no reportaron
interacciones significativas de tratamiento por el sexo
para la puntuación media del dolor en el BPI 24-horas,
lo que se refuerza por el presente análisis, las conclusiones en relación con el efecto de duloxetina en los
pacientes de sexo masculino no están claras. Se precisan más estudios para comprender mejor la fibromialgia y la respuesta la tratamiento en pacientes de sexo
masculino, de raza no blanca y pacientes adultos de
todas las edades.29-31
Deben tenerse en cuenta varias limitaciones de este
estudio. Primero, los resultados se basan en la fase
aguda de 4 ensayos clínicos y los resultados no se pue-
36
den generalizar a tratamientos con duloxetina más allá
de las 12 semanas. Se necesitan estudios a más largo
plazo para evaluar la eficacia de duloxetina como tratamiento de mantenimiento para este trastorno crónico.
Segundo, la mayoría de los pacientes incluidos en
estos estudios eran mujeres de raza blanca de mediana
edad lo que puede limitar la generalización de estos
resultados a otros individuos con fibromialgia. Los criterios del American College of Rheumotology para la
fibromialgia usado en este estudio para identificar
pacientes potenciales puede haber evitado la participación de algunos hombres en los ensayos, ya que se ha
reportado que los hombres tiene menos puntos sensibles que las mujeres.29,30 Estos criterios pueden haber
excluido inadvertidamente a individuos de raza no
blanca dadas las potenciales diferencias raciales en el
umbral del dolor y en el número de puntos sensibles, tal
como se sugiere en un estudio reciente sobre las diferencias en dolor generalizado y sensibilidad en mujeres
negras y blancas.31
La localización del centro del estudio podría afectar potencialmente al reclutamiento de una minoría de
pacientes si la diversidad racial de la comunidad vecina
es baja.32 El reclutamiento de pacientes ancianos en
estos ensayos clínicos puede haber estado influenciada
por el aumento de la probabilidad de la comorbilidad
médica excluyente en la población anciana.29 Se necesitan más estudios que incluyan pacientes de poblaciones más diversas para comprender mejor la eficacia de
duloxetina en todos los pacientes con fibromialgia.
Finalmente, debido a que a menudo los médicos recomiendan tratamientos combinados de medicación para
la fibromialgia además de terapias no farmacológicas,
tales como la terapia cognitivo-conductual y ejercicio,33
se necesitan estudios de duloxetina administrada en
regímenes de tratamiento multidisciplinar.
En conclusión, este análisis combinado de 4 ensayos aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo proporciona evidencia de que 12 semanas de
tratamiento con 60-120 mg/d de duloxetina mejora eficazmente los síntomas de fibromialgia y puede ofrecer
beneficios más allá del alivio del dolor.
La Bibliografía y las tablas de los artículos las pueden pedir a:
[email protected].
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 66 - 2012