Download Manejo preventivo del dolor postoperatorio con ketoprofeno

Manejo preventivo del dolor
postoperatorio con ketoprofeno IV y
efecto ahorrador de narcóticos.
Experimento clínico controlado
Mario Mejía*, Soledad Cepeda**, Juan Gabriel Ruiz***,
Natalia Mendoza****
RESUMEN
Objetivo: Existen bases teóricas que sugieren que las propiedades antiinflamatorias y analgésicas del
ketoprofen, administrado durante la cirugía, y en forma regular durante el postoperatorio, pueden disminuir los
requerimientos de analgésicos opioides en el control del dolor postoperatorio. El objetivo de este estudio fue el
evaluar el impacto del ketoprofen en el manejo del dolor postoperatorio con morfina, administrado en forma de
Analgesia Controlada por el Paciente (PCA).
Diseño: Estudio clínico, triplemente enmascarado, controlado con placebo, randomizado.
Lugar: Hospital San Ignacio, un centro académico de tercer nivel en el cual el Departamento de Anestesia ha
establecido la Clínica del Dolor y desarrolla un Programa de Control Postoperatorio del Dolor.
Pacientes: Sujetos entre 15 y 60 años de edad, admitidos en el Hospital San Ignacio para cirugía electiva
ortopédica, ginecológica y abdominal, con riesgo operatorio bajo (ASA I-II), elegibles para PCA de acuerdo con
los Criterios Estándar del Departamento de Anestesiología. Criterios de Exclusión: embarazo, lactancia,
contraindicaciones para las medicaciones del estudio, alteraciones mentales, problemas del SNC o neuropatía
periférica que pudiera alterar la percepción del dolor o la documentación de su severidad. Se incluyeron 198
pacientes, 2 fueron no elegibles luego de la aleatorización y fueron excluidos del análisis. Los 196 restantes
fueron analizados.
Intervenciones: Los candidatos fueron identificados durante la evaluación preanestésica, e invitados a
participar. La inclusión definitiva se hizo durante la cirugía si en la misma no se presentaban eventos notables y
su duración era menor de 4 horas. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los tratamientos
experimentales y recibieron ketoprofen o placebo 20 minutos antes del final de la cirugía y posteriormente, cada
8 horas durante 24 horas. Una vez recuperados de la anestesia, el dolor fue evaluado cada 10 minutos por los
primeros 120 minutos, luego a las 2 horas y después, cada 4 horas, como mínimo. Se utilizó una Escala
Visual Análoga de 0 a 10 Cuando el paciente reportaba dolor de intensidad > 4/10 un bolo iv de 2,5 mg de
morfina fue administrado y se repitió cada 10 minutos hasta que el dolor se encontraba < 5/10.
Posteriormente, hasta 0,6 mg cada 10 minutos podían ser auto-administrados por el paciente utilizando el
dispositivo de PCA.
Principales Medidas de Evolución: Administración promedio de morfina por hora, durante las
primeras 24 horas posteriores a cirugía.
Resultados: Las variables basales se encontraron igualmente distribuidas y la severidad del dolor
postoperatorio fue similar entre los dos grupos de tratamiento. El promedio de morfina administrada, por hora,
fue de 1,17 mg en el grupo placebo y de 1,11 en el grupo ketoprofen (Prueba de Mann-Whitney p=0.0022).
No hubo diferencias en la proporción de efectos secundarios atribuibles tanto a los opioides como a las
intervenciones experimentales.
Conclusión: Se presentó una reducción modesta, pero significativa en la cantidad de morfina necesaria para
un control adecuado del dolor postoperatorio en los pacientes que recibieron ketoprofen, en oposición a los que
recibieron placebo. El espectro de severidad del dolor en la población del estudio varió ampliamente y algunos de
los sujetos incluidos en ambos brazos de tratamiento reportaron dolor mínimo. Ello podría haber sesgado la
estimación del efecto terapéutico del ketoprofen hacia el nivel mínimo.
Palabras Claves: Narcóticos, dolor, aines.
SUMMARY
Objective: There are theoretical bases which suggest that the anti-inflammatory properties of ketoprofen,
administered during surgery and regularly during the postoperative period, might diminish the requirements of
opiod analgesics for post-operative pain control. The objective of this study was to assess the impact of ketoprofen
in the postoperative pain management with morphine, administered by Patient Controlled Analgesia
(PCA).
Design: triple-masked, placebo-controlled, parallel, randomized, clinical trial.
Setting: San Ignacio Hospital, a third level teaching hospital, in which a Pain Clinic and a program for
Postoperative Pain Control is running by the Department of Anesthesiology.
Patients: Subjects between 15 and 60 years, admitted to Hospital San Ignacio for elective surgery including
orthopedic, gynecological and abdominal surgery, with low operative risk (ASA I-II) and eligible for PCA,
according to Department of Anesthesiology standard criteria. Exclusion criteria included pregnancy, breastfeeding, contraindications for the study medications or for opioids, mental disturbances, CNS problems or
peripheral neuropathy that could distort pain perception or the documentation of pain severity. One hundred and
ninety eight patients were enrolled, and two were found non-eligible after randomization and were excluded from
analysis. All the remaining 196 were analyzed.
Interventions: Candidates were identified during pre-anesthetics evaluation and were invited to participate.
Definitive enrollment was made during surgery, if the surgery was uneventful and lasted less that 4 hours.
Patients were then randomly allocated to experimental treatments, and received ketoprofen or placebo within 20
minutes before ending surgery, and afterwards, every 8 hours during the first 24 hours. Upon recovery from
anesthesia, pain was assessed every 10 minutes for the first 120 minutes, then 2 hours later and after that, every
four hours at the least. A 0 to 10 Visual Analog Scale was employed. Once a patient reported pain intensity
greater that 4/10, an IV 2.5 mg bolus of morphine was administered, and was repeated every 10 minutes until
reported pain was under 5/10. Afterwards, up to 0.6 mg every 10 minutes could be self-administered by the
patient, using a PCA device.
Main outcome measure: average hourly administration of morphine during the follow up period up to the
first 24 hours after surgery.
Results: Baseline variables were evenly distributed between groups, and severity of postoperative pain was
similar in the two study arms. Average hourly administration of morphine was 1.17 mg in the placebo group
and 1.11 in the Ketoprofen group (Mann-Whitney test p=0.0022). There were no differences in proportions of
secondary effects attributable to opioids, nor in adverse events attributable to the experimental interventions.
Conclusion: There is a modest but statistically significant reduction in the amount of morphine needed for
adequate post operative pain control in patients receiving Ketoprofen, as opposed to those receiving placebo. Pain
severity spectrum in the study population varied widely, and some of the included subjects reported very little pain
in both study arms. This could have biased the estimation of the therapeutic effect of Ketoprofen towards the null.
Key Words: Narcotics, pain, aines.
INTRODUCCIÓN
En el manejo del dolor post operatorio una de las opciones más
frecuentemente utilizadas es la administración de agentes opiodes a un
ritmo de administración controlado por el paciente (Analgesia Controlada
por el Paciente, o ACP, o PCA por sus siglas en Inglés). Los agentes
opioides están asociados con efectos secundarios tales como náusea,
prurito y sedación, y con eventos adversos relacionados con dosis y
susceptibilidad individual que incluyen depresión de los autometismos
respiratorios, que pueden llegar incluso a poner en riesgo la vida o la
integridad del paciente.
Por este motivo es deseable asociar analgésicos no narcóticos que,
asegurando una adecuada analgesia, puedan reducir los requerimientos
totales de analgésicos narcóticos, disminuyendo así los riesgos de eventos
dependientes de la dosis administrada.
Hay evidencias que sugieren que el efecto anti-inflamatorio de los AINES
administrados inmediatamente antes o durante la producción del trauma
quirúrgico podría disminuir la magnitud del proceso inflamatorio que
acompaña a dicho trauma, y por tanto reducir la necesidad del uso
postoperatorio de analgésicos narcóticos. En el caso del Ketoprofeno, este
efecto potencialmente útil de ahorro de analgésicos narcóticos en manejo
postoperatorio del dolor no ha sido evaluado en forma controlada en seres
humanos.
El presente estudio se llevó a cabo para evaluar la siguiente hipótesis: la
administración sistemática de Ketoprofeno IV iniciando inmediatamente
antes o durante le producción del trauma quirúrgico y seguido de dosis
analgésicas con intervalos de 8 horas, disminuye la intensidad del dolor
generado por el estímulo nocivo del trauma quirúrgico y por consiguiente
reduce los requerimientos de analgésicos narcóticos durante al menos las
primeras 24 horas del periodo post-operatorio.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un experimento clínico controlado, contra placebo, aleatorio,
triplemente enmascarado (ciego) en pacientes del servicio de cirugía del
Hospital San Ignacio (Santafé de Bogotá, D.C.), con edades entre 15 y 60
años cumplidos, admitidos para tratamiento quirúrgico, que incluia
pacientes en postoperatorio inmediato de cirugía abdominal ó ginecológica
programada y sin complicaciones y pacientes en postoperatorio inmediato
de cirugía ortopédica de extremidades y columna con tiempo quirúrgico
menor de 3 horas, con valoración pre-anestésica que hubiera clasificado al
paciente como de riesgo estándar (ASA I-II). Solo se admitió a pacientes a
quienes en el periodo pre- operatorio se les hubiera enseñado la utilización
correcta de las bombas de infusión. Además, se debía anticipar una
estancia postoperatoria de al menos 24 horas. Finalmente se excluía a
todos los sujetos que presentaran cualquier contraindicación para la
administración de los tratamientos experimentales: Hipersensibilided a
Ketoprofeno, antecedentes o presencia de úlcera gastroduodenal y
enfermedad ácido-péptica, insuficiencia hepatocelular y/o renal severa,
primer trimestre del embarazo, lactancia, trastorno conocido de la
coagulación, riesgo de insuficiencia renal aguda en postoperatorio de
paciente hipovolémico, y Asma Bronquial. Otros criterios de exclusión
comprendian: tratamiento concomitante con anticoagulantes orales,
diuréticos, litio, fármacos citotóxicos, que se anticipara que durante el
postoperatorio se iba a utilizar depresores del sistema nervioso central
(exceptuando antiemeáticos), o analgésicos diferentes a los empleados en
el estudio, neuropatía periférica de cualquier origen o patología
neurológica conocida que afectare la percepción del dolor, pacientes con
alteraciones de la esfera mental: demencia, enfermedad mental, estados
confusionales, retardo mental, etc., trastornos de la comunicación y el
lenguaje que impidan la evaluación del dolor: sordera profunda, afasia,
etc., pacientes en postoperatorio de cirugía ortopédica que requirieran
movimiento pasivo continuo en las primeras 24 horas de postoperatorio y
pacientes que hubiesen requerido dosis mayores de 3 µg·Kg-1 de Fentanyl
durante el acto anestésico.
El tamaño de muestra se calculó para evaluar la hipótesis nula de
equivalencia en el ahorro de administración de morfina por PCA.
Asumiendo que los pacientes se administran entre 30 y 40 mg de morfina
por PCA en las primeras 24 horas del postoperatorio (estimativo basado en
experiencia previa del HSl), y que clínicamente es relevante una reducción
en las necesidades de morfina por PCA de 5 mg en promedio en 24 horas
(aproximadamente un 16%), es posible demostrar dicha modificación con
84 sujetos por grupo experimental, teniendo un nivel de error α de 0.05,
un poder (1-β) del 90%, y una desviación estándar de 10. El tamaño de
muestra se ajustó a 100 sujetos por grupo, para compensar pasibles
pérdidas al seguimiento de hasta un 25%. Los sujetos fueron reclutados
secuencialmente de entre la población de estudio hasta alcanzar el tamaño
de muestra propuesto.
Las variables medidas incluyeron:
Variables de desenlace:
a) Efectividad
(Ahorro de morfina por PCA) medido como:
• Diferencia en el número total de mg de morfina por PCA (incluye bolos)
en 24 horas, (total y discriminado por horas) entre los pacientes del
grupo activo y los del grupo placebo. El total de dosis administradas se
tomó del sistema de registro del mecanismo de la PCA.
• Diferencia en el número total de dosis demandadas por el paciente
(usos del disparador de la bomba de PCA) en 24 horas, entre los
pacientes del grupo activo y los del grupo placebo. El total de dosis
demandadas se tomó del sistema de registro del mecanismos de la
PCA.
b) Seguridad
Medida como:
• Frecuencia y severidad de efectos secundarios y/o adversos
documentados en las 24 horas PO, atribuibles a la administración de
los tratamientos experimentales. Se consignó para cada paciente la
presencia del evento, su descripción y la severidad registrada como:
leve, no obliga a dar tratamiento específico ni a suspender la terapia
experimental; moderada: se requirió manejo sintomático, pero no la
suspensión del medicamento; y severa: obligó a suspender el
medicamento y a dar tratamiento sintomático y de soporte, pues
podría poner en riesgo la vida o la integridad del paciente.
La calidad de la analgesia se estimó como la frecuencia y severidad de
dolor PG durante las primeras 24 horas, medido como intensidad en una
escala visual análoga (0-10) cada 4 horas y comparando áreas bajo la
curva dolor/tiempo entre los pacientes del grupo activo y los del grupo
placebo. Esta variable se usó primordialmente para establecer si cualquier
ahorro de analgésico narcótico que se documentara no se hizo a expensas
de la calidad del control del dolor.
Los sujetos elegibles eran identificados a través de la consulta de
valoración pre-anestésica y/o en la visita pre-anestésica una vez
hospitalizado el paciente, por el residente de Anestesiología a cargo. En
dicha consulta se verificaba la elegibilidad y se invitaba al paciente a
participar. Si aceptaba, él o su representante legal firmaba la forma de
consentimiento informado y se procedía a diligenciar la documentación
necesaria para registrar su inclusión. A continuación, se le asignaba un
número de reclutamiento en forma secuencial (en el orden en que fue
reclutado). Dicho número era empleado para determinar la asignación.
El proceso de asignación aleatoria se hizo con base en una lista
previamente confeccionada de asignación aleatoria no estratificada, en
bloques de longitud variable (2- 4 y 6 sujetos) utilizando el programa
RALLOC. Con base en esta codificación, el departamento de farmacia de
Laboratorios Specia preparó los paquetes de tratamiento experimental, que
contenían 4 ampollas del tratamiento asignado: ketoprofeno X 100 mg o
placebo de ketoprofeno. Las ampollas eran de idéntica apariencia y no
tenían ninguna marca externa que permitiera diferenciar activo de
placebo.
Dentro de los 20 a 30 minutos previos a la terminación del acto
anestésico, en sujetos identificados como elegibles y en los que se
diligenció la información de registro pertinente, el observador del estudio
(anestesiólogo a cargo del paciente) establecía si se cumplían los requisitos
de inclusión y exclusión verificables sólo en el trans-operatorio. En caso
afirmativo, le asignaba el número secuencial correspondiente, y lo
declaraba formalmente incluido en el estudio.
De esta manera los participantes fueron asignados aleatoriamente a
recibir 100 mg iv de Ketoprofeno ó su placebo en los 30 minutos previos a
la terminación de la cirugía, y luego con intervalos de 8 horas hasta
completar las primeras 24 horas del postoperatorio.
La aplicación de la analgesia narcótica (morfina en bolo y PCA continua)
se hizo utilizando los medios rutinarios de administración de
medicamentos postoperatorios en el servicio de Recuperación del Hospital
San Ignacio: Durante la visita preanestésica, el anestesiólogo explicaba en
detalle al sujeto la utilización tanto del sistema de PCA como de la
evaluación de la intensidad del dolor por medio de la escala visual análoga
(EVA); en la sala de recuperación, la enfermera jefe bajo la supervisión del
anestesiólogo encargado suministraba las medicaciones. Los pacientes
estaban en recuperación 120 minutos. Cada 10 minutos, la enfermera jefe
de recuperación evaluaba la intensidad del dolor (EVA) y en el momento en
que el paciente manifestaba dolor superior a 4/10, se avisaba al
anestesiólogo encargado, para autorizar la aplicación del primer bolo IV de
morfina. Una vez salida de recuperación el manejo de la PCA era
controlado por la enfermera encargada de medicamentos en el piso.
Personal de la Unidad de Dolor del Departamento de Anestesiología
realizaba una visita a cada sujeto cada 4 horas en la que se revisaba y
ajustaba la PCA, y se evaluaba la intensidad del dolor y las otras variables
de interés.
A las 24 horas de terminado el acto quirúrgico, se realizaba un examen
clínico del paciente y se evaluaba el grado de dolor.
PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS
DE DATOS
La información fue recolectada por observadores estandarizados en
formatos precodificados específicamente diseñados para el estudio. Toda la
información fue capturada usando doble digitación para minimizar errores
de registro. Una vez terminada la conformación de la base de datos, se
añadió un número para distinguir los dos tratamientos experimentales. El
significado de dicha codificación solo fue mostrado al encargado del
análisis después de completarse todo el procedimiento de análisis.
El análisis de efectividad consistió en la comparación del consumo de
morfina por PCA en cada grupo experimental, para medir el ahorro de
morfina en el manejo del dolor postoperatorio. Las variables comparadas
fueron: a) Diferencia en la cantidad total (mg) de morfina administrada por
medio de PCA durante las 24 horas, (total y promedio por hora) entre los
pacientes del brazo que recibió producto activo y los del grupo placebo (se
usaron promedios - test-t - y test no paramétricos -Mann-Whitney-), b)
Diferencia en el número total de dosis demandadas por el paciente
(pulsaciones del disparador de la bomba de PCA) durante 24 horas (total y
horario), entre los pacientes de ambos brazos (se usaron promedios - test-t
- y test no paramétricos -Mann-Whitney-), y c) diferencia en el numero
total de bolos requeridos para controlar inicialmente el dolor después de la
llegada del paciente a recuperación, entre los pacientes de ambos brazos
(se usaron promedios - test-t - y test no paramétricos -Mann-Whitney-).
Con la severidad del dolor reportada por el paciente por medio de la
escala visual análoga (0-10) cada 4 horas se construyó una curva
intensidad de dolor/tiempo y se compararon las áreas bajo dicha curva
dolor/tiempo entre los pacientes del grupo activo y los del grupo placebo.
(Mann-Whitney y Test-t)
Para el análisis de seguridad se comparó la distribución de frecuencia
(proporciones) de efectos adversos entre los dos brazos del experimento,
utilizando la prueba del X2. De forma similar, se comparó la distribución
de frecuencias de la severidad de los efectos secundarios entre los dos
brazos del estudio.
• El estudio, tanto desde el punto de vista de efectividad como de
seguridad, se analizó desde el punto de vista de “intención de tratar”.
Es decir, los sujetos con terminación anticipada fueron contabilizados
en el grupo en el que fueron originalmente asignados.
RESULTADOS
Entre Enero de 1996 y Diciembre de 1997, se reclutó a un total de 198
pacientes, comprendidos entre las edades de 19 y 57 años (edad mediana
41.5). De ellos, 173 (87.4%) eran del sexo femenino. Las características
generales de los sujetos estudiados se describen en la Tabla No. 1.
Tabla No.1 Características generales de los sujetos reclutados.
Característica
Edad (años)
Género
Media (DE)
40 (9.35)
Número(Proporción)
-
-
25 (12.6)
118.37 (45.6)
173 (87.4)
-
Ortopédica
-
19 (9.6)
Perineal
-
7 (3.5)
Masculino
Femenino
Duración Cirugía (min.)
Tipo de Cirugía
Abdominal Localizada
-
20 (10.1)
Pélvica
-
22 (11.1)
Laparotomía y otras
-
23 (11.6)
Pélvica ampliada
-
90 (45.5)
Pélvica + perineal
-
11 (5.6)
Pélvica + abdominal
-
6 (3.0)
Por medio de un proceso de aleatorización en bloques, los pacientes
fueron asignados a los grupos experimentales. La distribución de las
principales características basales fue balanceada entre los sujetos
asignados a las dos ramas del estudio (ver Tabla No. 2).
Del total de sujetos reclutados, 177 (89.3%) completaron el período de
seguimiento de 24 horas. Dos sujetos fueron excluidos después de
aleatorizados, al comprobarse que presentaban criterios de exclusión
(ulcus pepticus, sujetos No. 34 y 49, ambos asignados a Ketoprofeno). Los
tratamientos No. 60 y 72 no fueron asignados al exceder el tiempo
quirúrgico las 4 horas. Los paquetes fueron abiertos y los sujetos no
fueron reemplazados. Ninguno de los que no completó el seguimiento fue
excluido. Las razones para terminación anticipada fueron: fracaso
terapéutico 1 (0.5% epigastralgia), otras (epigastralgia -rompimiento de
código, violación de protocolo: principalmente administración de dipirona
por proceso febril) 20 (10.6%). No hubo diferencias en la frecuencia de
terminación anticipada, ni en las distribuciones de frecuencias de los
motivos que condicionaron la terminación anticipada entre los dos grupos
experimentales (ver tabla No. 3). Igual número de sujetos (4 en cada brazo)
fue clasificado como con control inadecuado del dolor, por errores o
inconsistencias en la administración de la PCA. Todos estos sujetos fueron
incluidos en el análisis (perspectiva de intención de tratar).
EFECTIVIDAD
La cantidad total promedio de morfina administrada a los sujetos
participantes fue de 25.3 mg (IC95 % 23.6-27). Los sujetos del grupo
placebo recibieron 27.44 mg y los del activo 23.18. Esta diferencia fue
estadísticamente significativa (p 0.012, test T asumiendo varianzas
heterogéneas). Sin embargo, este recuento total de morfina administrada
no se pondera por el hecho de que no todos los sujetos tienen seguimiento
durante las 24 horas del postoperatorio. Para ajustar por este hecho, se
computó la cantidad total promedio de morfina administrada por hora en
cada grupo, dividiendo para cada sujeto estudiado la dosis total de morfina
administrada (tanto bolos como PCA) por la cantidad de tiempo en horas
durante la cual el sujeto estuvo disponible para observación. Después de
ajustar de esta forma se obtuvieron los siguientes resultados: cantidad
horaria promedio administrada de morfina (Bolos y PCA) por hora, ambos
grupos: 1.14 mg/hora (DE 0.49), con una disminución promedio de 0.06
mg/hora a favor del grupo que recibió ketoprofeno (ketoprofeno 1.11
mg/hora, placebo 1.17 mg/hora). Debido a que la distribución subyacente
no es unimodal simétrica, se compararon estos valores mediante pruebas
no paramétricas que mostraron que esta diferencia es estadísticamente
significativa (Mann- Whitney p=0.022, Kolmogorov-Smirnov p=0.01).
Tabla No. 2 Comparación de las características basales entre los sujetos
asignados a los dos grupos experimentales: ketoprofeno y placebo.
Característica
Edad (años)
Género
Masculino
Femenino
Duración Cirugía (min.)
Tipo de Cirugía
Ortopédica
Perineal
Abdominal Localizada
Pélvica
Laparotomía y otras
Pélvica ampliada
Pélvica + perineal
Pélvica + abdominal
Ketoprofeno
Mediana
Número (%)
(Min – Max)
40 (19-57)
10 (10.0)
90 (90.0)
105 (30-275)
-
7
3
10
17
12
43
6
2
Placebo
Mediana
Número (%)
(Min – Max)
43 (19-57)
15 (15.3)
83 (84.7)
112.5 (35-255)
12
4
10
5
11
47
5
4
-
(7.0)
(3.0)
(10.0)
(17.0)
(12.0)
(43.0)
(6.0)
(2.0)
(12.2)
(4.1)
(10.2)
(5.1)
(11.2)
(48.0)
(5.1)
(4.1)
Tabla No. 3. Distribución de desenlaces y terminación anticipada entre los grupos
experimentales: Ketoprofeno y Placebo.
Tratamiento asignado
Número
PO normal
Desenlace
sujeto
del
PO complicado
relacionado con
los ttos
experimentales
terminación
anticipada, no
relacionado
terminación
anticipada
fracaso
terapéutico
Manejo
% según
Tratamiento
asignado
Número
% según
Tratamiento
asignado
Número
% según
Tratamiento
asignado
Número
% según
Tratamiento
asignado
Número
Placebo
82
Activo
86
Total
168
83.7%
87.8%
85.7%
1
1
1.0%
5%
11
7
18
11.2%
7.1%
9.2%
1
1
1.0%
5%
4
8
4
inadecuado de
PCA
Total
% según
Tratamiento
asignado
Número
% según
Tratamiento
asignado
4.1 %
4.1 %
4.1 %
98
98
196
100.0%
100.0%
100.0%
Test de Chi Cuadrado
Valor
Chi-Cuadrado de Pearson
Razón de Probabilidades
Asociación lineal
N Casos válidos
a.
2.275
3.048
.073
198
ª
Grados de
Libertad
4
4
1
Significación
asistótica (2 colas)
.685
.550
.787
6 celdas (60.0%) tienen frec. esperada < 5. El conteo mínimo esperado es .49.
Estas diferencias solo tienen sentido si el control del dolor fue adecuado
y similar en ambos grupos, o incluso si fue superior en el grupo activo.
Para comparar el control de dolor se computó una curva intensidad del
dolor/tiempo, multiplicando el puntaje obtenido en la escala visual
análoga por el tiempo transcurrido desde la última medición, y sumando
estos productos y dividiéndolos por el tiempo total (en horas) que cada
sujeto contribuyó al seguimiento. Así se obtuvo una curva dolor/tiempo en
términos relativos al tiempo de seguimiento, lo que controla por las
diferencias introducidas por sujetos con información faltante a causa de
seguimiento incompleto.
El puntaje horario promedio de la curva dolor/tiempo fue 27 (DE
11.57), y fue ligeramente mejor (más bajo) en los sujetos que recibieron
ketoprofeno (26 versus 28.2) diferencia que no fue estadísticamente
significativa (Mann-Whitney p=0.23).
También se examinó la contribución relativa de los bolos iniciales y de la
PCA al total de morfina administrada. El total de morfina administrada en
bolos fue en promedio de 10.37 (DE 6.3) y fue ligeramente rnenor en el
grupo que recibió ketoprofeno (9.7 mg versus 11.05 mg), diferencia que no
fue estadísticamente significativa (Mann-Whitney p=0.15). Por el contrario,
la administración promedio por hora de morfina a través de PCA fue
estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió ketoprofeno
(total 0.64 mg/hora -DE 0.4- ketoprofeno 0.58 mg/hora, placebo 0.69
mg/hora, Mann-Whitney p= 0.014).
La cantidad promedio de pulsaciones no efectivas (demandas de PCA)
hecha por los pacientes en los dos grupos fue mayor en el grupo placebo
(108.2 versus 87.4, total 97.8) aunque no estadísticamente significativa
(Mann-Whitney p=1.28). La tabla No. 4 resume las comparaciones entre
desenlaces de efectividad.
Tabla No. 4. Comparación de Efectividad (morfina administrada y Demandas de PCA,
control de dolor) entre los grupos experimentales Ketoprofeno y Placebo
Tratamiento asignado
Placebo
Activo
Promedio
Error
Estándar
Promedio
Error
Estándar
Curva dolor/ tiempo
28.21
1.24
25.97
1.10
Total bolos+PCA
27.44
1.19
23.18
1.19
1.17
0.05
1.11
0.08
Total mg como bolos
11.05
0.66
9.69
0.61
Dosis total PCA
16.31
0.92
13.49
1.00
Mg/hora de PCA
0.69
0.04
0.58
0.04
108
18
87
16
Morfina/hora
Total
PCA
demandas
de
SEGURIDAD
No se presentó ningún fallecimiento en los sujetos del estudio. Solo en
un caso se presentaron complicaciones en el postoperatorio (epigastralgia
severa) que hubiese podido ser atribuible a uno de los tratamientos
experimentales. Este caso sin embargo, ocurrió en un paciente asignado al
grupo placebo. De forma similar, solo en un paciente se hizo terminación
anticipada del estudio, también por epigastralgia severa que requirió
romper el código y administrar ranitidina. Como este sujeto estaba
asignado a ketoprofeno, el caso fue clasificado como fracaso terapéutico,
ya que este evento adverso puede ser un efecto secundario de los AINES.
En lo que respecta a sedación, 135 participantes (68.2%) presentaron
sedación en al menos una de las valoraciones; 68 (68%) en el grupo de
ketoprofeno y 67 (68.4%) en el grupo placebo (p= 0.956). En lo referente a
prurito, solo 3 pacientes (1.5%) reportaron al menos un episodio de
prurito, 2 en el grupo de ketoprofeno (2%) y uno en el de placebo (1%), y
esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=1.00). Por su parte,
náusea se documentó al menos 1 vez en 90 (45.5%) de los participantes,
40 (40%) de los sujetos asignados a ketoprofeno y 50 (51%) de los del
grupo placebo presentaron al menos un episodio de náusea (p= 0.153). No
se presentaron efectos secundarios severos dependientes de analgesia con
opioides que pusieran en riesgo la vida o integridad del paciente en este
estudio.
La tabla 5 muestra la distribución según severidad de los efectos
secundarios atribuibles a la administración de morfina, según brazo del
estudio.
Aun cuando una menor proporción de sujetos en el grupo asignado a
ketoprofeno o bien no presentó ningún efecto secundario o bien, el efecto
secundario presentado no requirió manejo específico, esta diferencia no
fue clínicamente significativa.
Tabla No. 5. Severidad del efecto secundario mayor (atribuible a morfina)
según Tratamiento asignado
Tratamiento asignado
No aplicable
No requiere
manejo
Manejo
específico
Severidad del
efecto
sec.
mayor
(morfina)
Total
Placebo
24
Activo
28
Total
52
% según
Tratamiento
asignado
Número
% según
Tratamiento
asignado
Número
% según
Tratamiento
asignado
24.7%
28.3%
26.5%
38.1%
27.3%
32.7%
Número
% según
Tratamiento
asignado
98
98
196
100.0%
100.0%
100.0%
Número
36
37.1%
37
44
44.4%
27
80
40.8%
64
Test de Chi Cuadrado
Valor
Chi-Cuadrado de Pearson
Razón de Probabilidades
Asociación lineal
N Casos válidos
2.650
2.658
1.722
196
ª
Grados de
Libertad
2
2
1
Significación
asistótica (2 colas)
.266
.265
.189
a. 0 celdas (.0%) tienen conteos esperados <5. El conteo mínimo esperado es 25.73.
DISCUSIÓN
Existen bases teóricas (ver marco teórico) y evidencias clínicas que
sugieren que la administración de AINES puede disminuir los
requerimientos de analgésicos narcóticos para controlar satisfactoriamente
el dolor postoperatorio. Este efecto no solo depende del poder analgésico de
los AINES, sino también de su efecto anti-inflamatorio, al disminuir la
carga de mediadores de la inflamación responsables de dolor en el
momento de producirse el trauma quirúrgico. De este modo, la intensidad
basal del dolor debe reducirse y le necesidad de analgésicos opioides debe
disminuir proporcionalmente.
Los resultados del estudio demuestran un ahorro moderado pero
significativo de la cantidad de opioides necesarios para tener un control
satisfactorio del dolor. El ahorro fue claramente debido a la disminución
en las necesidades de mantenimiento, aunque también se documentó una
ligera reducción (no estadísticamente significativa) del número de mg de
morfina administrados como bolos, para el control inicial del dolor.
La magnitud del ahorro es relativamente modesta. Sin embargo, hay que
anotar que se incluyeron pacientes con procedimientos leve o
moderadamente dolorosos, particularmente procedimientos ortopédicos
(10%) y ginecológicos (cerca del 25%). A pesar de que estos sujetos se
distribuyeron en forma balanceada en los dos grupos, su inclusión produjo
una reducción en los necesidades basales de opiodes en toda la población
de estudio, lo que tiende a sesgar los datos hacia la subestimación del
efecto terapéutico que se quiere documentar (sesgo hacia la disminución
de efecto por problemas no diferenciales de clasificación en la selección).
Es posible que si la muestra se hubiese limitado a postoperatorios con
dolor moderado y severo, en los que no quepa duda de la indicación de
opiodes continuos (dosis fijas o por PCA), la magnitud del ahorro de
analgésicos narcóticos hubiese podido ser mayor. Esta línea de
especulación, de todas formas es poco productiva, ya que sólo se podría
despejar esta duda con un nuevo estudio, con criterios de inclusión más
rigidos. Sin embargo, es pertinente mencionar este potencial problema, ya
que en presencia de un potencial sesgo en contra de demostrar un efecto
del ketoprofeno, se pudo documentar una reducción del consumo de
opiodes, lo que aumenta la confianza en la validez de la demostración de
dicho efecto.
En lo que respecta a seguridad, la reducción que evidenciamos en la
frecuencia y severidad de efectos secundarios dependientes de
administración de morfina, fue modesta y no estadísticamente
significativa. De nuevo, aquí el potencial sesgo de inadecuada clasificación
no diferencial podría, al menos en parte, explicar la ausencia de diferencia.
Adicionalmente, el objetivo primario del estudio, con base en el cual se
hizo el cálculo del tamaño de la muestra era el ahorro de narcótico. Se
podía anticipar que el poder que se tenía podría ser insuficiente para
detectar una diferencia pequeña en frecuencia de efectos secundarios.
En resumen, con base en los hallazgos de este estudio se puede afirmar
que la administración de 100 mg IV de Ketoprofeno cada 8 horas,
empezando 20 minutos antes de terminar el acto quirúrgico, durante las
primeras 24 horas del postoperatorio, permite un control satisfactorio del
dolor postoperatorio con una menor cantidad de analgésico narcótico. La
reducción en las necesidades horarias de morfina en las primeras 24 horas
es de al menos 0.11 mg/hora, y podría ser incluso mayor, si la terapia se
restringe a pacientes en postoperatorio de cirugías que produzcan dolor
moderado y severo.
También se puede afirmar que la administración de Ketoprofeno no se
asoció a una frecuencia o severidad de efectos secundarios mayores que la
del placebo, y más bien se documentó una tendencia no estadísticamente
significativa a la reducción en la proporción y severidad de los efectos
secundarios atribuibles a la administración de analgésicos narcóticos.
BIBLIOGRAFÍA
1.
Abramson SB, Leszcynslca-Pizink J, et al. Non - steroidal anti- inflammatory drugs: Effects on a GTP
binding protein within the neutrophil plasma membrane. Biochem Pharmacol 41: 1567 - 73, 1991.
2.
Benhamou D. Rahmoani S, Aubrum F. Evaluation of a pain therapy protocol in a post anesthesia care unit (
Abstract No. 227). Br. J Journal. Anaesth 72 Suppl. 1: 227, 1994.
3.
Duranceau JA, Lacoste P. Traitement des entorses et claquages: essai mené en double insu pour comparer
le Ketroprofene a un placebo. Clin Ther 8: 187-95, 1986.
4.
Levaenen J, Maekelae ML, Kanja R. Intravenous Ketoprofen, indomethasin and diclofenac in postoperative
pain: a placebo - controlled study in orthopedic surgery. Ann Med Mil Fenn 68: 30-5, 1993.
5.
Hommeril J-L, Bernard J-M, Gouin F. and Pinaud M. Ketoprofen for pain after hip and knee arthroplasty,
Brithish Journal of Anesthesia; 72 (4): 383 - 387.
6.
Uchida M, Novaki S, et al. Evaluation of the clinical effects of Ketoprofen for injection on post-operative
pain, using the double blind method: comparison of Ketoprofen (50 mg) and pentazocine (30 mg). ShinryoTo-Shinyako. Med Consult New Remedles 16: 1683-91, 1979.
7.
Haber R, Bessette D, et al. Identification of tryptophan 2, 3 dioxygenase RNA in rodent brain J Neurochem
60: 1159 - 62, 1992.
8.
Netter P, Lapique E, Bannwarth B. Diffusion of intramuscular Ketoprofen into the cerebrospinal fluid. Eur J
Clin Pharmacol 29 : 319-21 , 1985
9.
Russi P, Carla V, Moroni F. Indolepyruvic acid administration increases the brain content of kynurenic acid.
Is this a new avenue to modulate EAA receptors in vivo? Biochem Pharmacol 38: 2405 - 9, 1989.
10. Hommeril J-L, Bernar J-M, Moren J, Gouin F, Pinaud M, Souron R. Analgesie postoperatoire par le
Ketoprofene: comparaison avec la morphine par voie peridurale. Annal FR Anesthesie et Reanim (1992) 11.
11. Langlais F, Bourgin T, Maignan JM, Sauvage J, Harrewyn. Etude comparative du Ketoprofene et de la
péthidine dans les douleurs postopératoires séveres. Ann. Fr. Anesth. Réanim. 6: 408 - 412, 1987.