Download Tratamiento de la HCC en pacientes monoinfectados

Tratamiento actual de la HCC
genotipo 1 A/B en pacientes
monoinfectados
Joaquín Portilla
Hospital General Univ. de Alicante
Denia, enero 2012
Tratamiento HCC
100
PegIFN/
ribavirina
(6-12 m.)[6,7]
SVR (%)
80
Interferon/
ribavirina
(6-12 m.)[3,4]
60
40
20
IFN
estándar
(6 m)[1]
Interferon
estándar
(12-18 m.)[2,3]
38-43
50-60
PegIFN
monoterapia
(6-12 m.)[5,6]
25-30
15-20
Gen 1A/B
8-12
0
1991
PegIFN/
ribavirina
VHC geno 1
(6-12 m.)[8]
40
1995
1998
2001
2002
2009
1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.
3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492.
5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403 7. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.
Predictores de respuesta
 Factores virales
– Genotipo VHC
– ARN-VHC UI/mL
 Factores del paciente
– Raza
– Metabólico
– Obesidad
– Edad
– Fibrosis hepática avanzada
 Polimorfismos genéticos
– Polimorfismo IL28B
 Tratamiento
– Tipo de tratamiento
– Fármacos con actividad
directa antiviral
– Duración del tratamiento
– Dosis / adherencia
– Respuesta viral
Nuevas moléculas en el tratamiento de la HCC
I. Proteasa
Inhibidores no
Nucleósidos
Polimerasa
Inhibidores
Nucleósidos
Polimerasa
Antivirales no
directos
Nuevos interferones
Fármaco
Compañía
Genotipo
Fase
Boceprevir
MSD
1
III/registrado
Telaprevir
Jansen
1
III/registrado
Danoprevir
Roche
1/4
II
TMC435
Tibotec
1
II
BI201335
Boehringer
1
II
BMS650032
BMS
1
II
GS9256
Gilead
1
II
ACH1625
Achilion
1
I
Tegobuvir
Gilead
1
II
VX222
Vertex
1
II
Mericitabina
RocheGenentech
1/4
II
PSI7977
Pharmasset
1/2/3
II
PSI 938
Pharmasset
1
II
INX 08189
Idenix
I
Alisporivir (inhibidor de la ciclofilina); BMS 790052 (inhibidor NS5A); GS9450 (inhibidor de
la caspasa; CTS-1027 (inhibidor de la metaloproteinasa)
IFN lambda
BMS
1
II
Agentes con actividad directa antiviral
 Inhibidores proteína no estructural 3/4A (NS3/4A)
– BOCEPREVIR:
– Inhibidor potente replicación VHC genotipo 1
– Potencial actividad frente a genotipo 2 y 3 (Silva M, Hepatol Int
2011)
– Dosis 800mg (comp 200mg.) TID (cada 7-9h) con comidas
– TELAPREVIR:
– Inhibidor potente replicación VHC genotipo 1
– Potencial actividad frente a genotipo 2 (Foster GR, J Hepatol 2009)
– Dosis 750 mg (comp. 250mg.) TID (cada 7-9h) con comidas grasas
Tratamiento HCC 2012
100
PegIFN/
ribavirin
(6-12 mos)[6,7]
SVR (%)
80
60
40
20
Standard
interferon
(6 mos)[1]
Standard
interferon
(12-18 mos)[2,3]
Interferon/
50-60%
ribavirin
(6-12 mos)[3,4] PegIFN
monotherapy
38-43%
(6-12 mos)[5,6]
1991
PegIFN/
ribavirin
VHC geno 1
(6-12 mos)[8]
40%
25-30%
15-20%
Gen 1A/B
8-12%
0
PegIFN/
ribavirin/IP
VHC geno 1
(6-12 mos)[6,7]
70-75%
1995
1998
2001
2002
2009
2011
1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.
3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492.
5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et
al. Lancet. 2001;358:958-965.; 8. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.
Estudios en fase III con IP-VHC
 Boceprevir
• Telaprevir
– Naive-tratamiento
– SPRINT-2
[4]
– Experiencia previa
– RESPOND-2[5]
– Naive-tratamiento
• ADVANCE[1]
• ILLUMINATE[2]
– Experiencia previa
• REALIZE[3]
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med.
2011;365:1014-1024. 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 4. Poordad F, et al. N
Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
CARACTERISTICAS ENSAYOS CLINICOS
BOCEPREVIR
TELAPREVIR
EC. ALEATORIZADO CON
BRAZO CONTROL: IFNpeg+R
SI
SI
LEAD-IN IFNpeg + R (4 sem.)
SI
NO (REALIZE)
DURACION TRIPLE TERAPIA
24 sem. ó 44 sem. triple
terapia + 4 sem. con
IFNpeg+R
12 sem. triple terapia más
12 o 36 sem. con IFNpeg +
RBV
Duración según respuesta
inicial obtenida (RGT)
SI
SI
RVS
RVS
Endpoint primario
Resultados EC en pacientes naive
y con experiencia previa a
tratamiento de la HCC
Tasas de RVS en pacientes con HCC genotipo 1 naïve que
reciben tratamiento con BOC + PegIFN/RBV
SPRINT-2
N=1097
P < .001
P < .001
80
100
68%
67%
60
40%
40
20
0
Pacientes (%)
Pacientes (%)
100
P = .004
P = .04
80
60
53%
42%
40
23%
20
PR 48
BOC RGT
BOC/PR48
0
PR 48
Pacientes no-negros
Nº ptes: 125/311
211/316
213/311
Poordad f, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
BOC RGT
BOC/PR48
Pacientes negros
12/52
22/52
29/55
Tasas de RVS en pacientes con HCC genotipo 1 naïve que
reciben tratamiento con TVR + PegIFN/RBV
ADVANCE[1]
ILLUMINATE[2]
N=1088
N=540
P < .001
100
75%
69%
60
44%
40
80
RVS (%)
80
RVS (%)
100
20
0
Nº ptes
92%
72%
68%
60
Δ 4%
IC95%-2 a 11
No inferioridad
40
20
PR
361
T12PR12-36 T8PR36
363
354
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
2. Sherman KE, et al. N Eng J Med 2011, 365: 1014-24
88%
0
Todos
Nº ptes 540
48
4
48
R
2
R
P
P Re
2 e
PR
2
1
2
T R
T1 RV
V
T1 Re
R
no
RV
162
160
118
Pacientes con fracaso al tratamiento previo:
ARN-VHC
Respuesta parcial
No
respondedores
Respuesta Nula
Recidiva
Descenso de 2 log10
“Breakthrough”
Límite de detección
Tratamiento
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Semanas
Adaptado de Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52
Neumann A, et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J, et al. Neth J Med 2008;66:311–22
Tasas de RVS en ptes. con HCC genotipo 1 con experiencia
previa que reciben tratamiento con BOC+PegIFN/RBV
RESPOND-2
RVS (%)
N=403
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
Tasas de RVS en pacientes con HCC genotipo 1 con
experiencia previa a IFNpeg + RBV
REALIZE [1]
N=663
Recidiva
previa
90
T12PR48
84%
Respuesta
parcial
80
70
RVS (%)
No diferencias si LEAD-IN
61%
60
Respuesta
nula
50
40
30
Placebo+PR48
31%
22%
20
15%
10
5%
0
n/N
122/145 15/68
30/49 4/27
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.
22/72 2/37
Tasas de RVS en pacientes con HCC dependiendo del
tratamiento previo y según los EC publicados
69-88%
67-75%
40-59%
23-38%
RESULTADO PREVIO AL TTO DE LA HCC
Impacto de la respuesta viral precoz en
pacientes tratados con BOC
SPRINT-2: BOC + PegIFN/RBV in GT1 en pacientes naive

57% de los pacientes acortaron el tratamiento
ARN-VHC no detectable
en semanas 8 y 24
ARN-VHC detectable en semana 8,
e indetectable en semana 24
Negros
Caucasianos
100
RVS (%)
80
97
93
66
96
74
100
74
80
60
60
40
40
20
0
37/ 78/
40 118
143/ 52/
147 70
137/ 48/
142 65
PR48
BOC/PR
TGR
BOC/PR
48 s.
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
20
100
95
87
62
n/ 3/ 8/
N = 3 13
0
PR48
88
58
13/ 7/
15 12
BOC/PR
TGR
18/ 7/
19 8
BOC/PR
48 s.
Estrategia basada en TGR en pacientes naïve genotipo 1
que inician tratamiento con TVR (basada en dos EC)
ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV
100
89%
97%
80
60
40
20
0

58% pacientes acortaron el
tratamiento[2]
n/
N=
189/
212
28/
29
T12PR24
PR
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.
SVR in Pts Achieving eRVR (%)
SVR in Pts Achieving eRVR (%)

ILLUMINATE: Estrategia TGR con
TVR + PegIFN/RBV
65% pacientes acortaron el
tratamiento[1]
100
92%
88%
80
60
40
20
0
n/
N=
149/
162
140/
160
T12PR24
T12PR48
RVS según respuesta obtenida durante el
Lead-in con IFNpeg+RBV
RESPOND-2: BOC + PegIFN/RB en GT 1tratados previamente
Respuesta pobre a IFNpeg+RBV:
descenso < 1 log10 HCV RNA en sem 4
Respuesta a IFNpeg+RBV:
descenso > 1 log10 HCV RNA en sem 4
100
100
80
60
40
33
34
RVS (%)
RVS(%)
80
73
79
60
25
0
20
0/
12
15/
46
15/
44
PR48
BOC RGT
BOC/PR48
n/N =
0
20
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
0
17/
67
80/
110
90/
114
PR48
BOC RGT
BOC/PR48
SVR in Poor IFN Responders Based on
TW8 Response (Log Decline in VL Compared to BL VL) (BOC
Arms Combined)
100
91
80
% SVR
83
79
60
50
38
40
49
48
33
30
21
20
0
0
16
3 6 10 10
8 28 20 11
<3 3-4 4-5 >5 le
t ab
c
te
e
d
Un
0
RESPOND-2
Bacon B, AASLD nov-2011
16
9
23 15 23
70 31 29
<3 3-4 4-5 >5 le
t ab
c
te
e
d
Un
00
28
2
23
SPRINT-2
5 29 25 33
31 98 51 40
<3 3-4 4-5 >5 le
t ab
c
te
e
d
Un
0
0
44
Combined
Studies
Predicción RVS según genotipo IL28B en
pacientes que inician tratamiento con IP

Realizar genotipo IL28B para predecir la probabilidad de respuesta y
duración del tratamiento
ADVANCE: T12PR48*[2]
SPRINT-2: BOC + PR48[1]
100
100
80
80
59
40
20
0
n/
N=
44/
55
82/
115
26/
44
CC
CT
TT
71
73
45/
50
48/
68
16/
22
CC
CT
TT
60
) %
( SV R
) %
( SV R
80
71
60
90
40
20
0
n/
N=
1. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.
ADVANCE : Influencia de factores basales
asociados a RVS en ptes. que inician TVR
•
Datos del brazo con TVR12PR
100
79
RVS (%)
75
78
71
74
78
62
50
25
0
n/ 118/
N = 149
1b
152/
213
1a
Genotipo
Marcellin P, et al. EASL 2011. Abstract 451.
64/
82
207/
281
< 800,000 ≥ 800,000
ARN-VHC (IU/mL)
226/
290
45/
73
F0-2
F3-F4
Fibrosis
SPRINT-2: Influencia de los factores basales
asociados a RVS en pacientes que inician BOC
BOC/PR48
BOC/PR RGT
100
RVS (%)
75
70
85
66
63
76
63
59
61
67
67
52
50
41
25
0
n/ 93/ 89/
N = 133 134
1b
118/ 106/
187 179
1a
Genotipo
45/
53
41/
54
≤ 800,000
197/ 192/
313 314
> 800,000
ARN-VHC(IU/mL)
211/ 213/
313 319
F0-2
22/ 14/
42 34
F3-F4
Fibrosis
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Reddy KR, et al. EASL 2011. Abstract 466.
Efectos adversos más frecuentes en
pacientes tratados con IP del VHC
Tasas de resistencia y efectos adversos en pacientes
tratados con IP del VHC
PACIENTES NAIVE
BOCEPREVIR
TELAPREVIR
16%
12%
Anemia, disgéusia
Rash, anemia, prurito,
síntomas anales,náusea,
diarrea
NO DISPONIBLE
12%
11% vs 9%
9% vs 7%
BOCEPREVIR
TELAPREVIR
Anemia, disgéusia
Rash, anemia, prurito,
síntomas anales,náusea,
diarrea
Suspensión del tto por EA
8-12%
NO DISPONIBLE
EA graves
10-14%
11-15%
Emergencia resistencias
EA más frecuentes en relación
con brazo control
Suspensión del tto por EA
EA graves versus brazo
control
PACIENTES CON TTO. PREVIO
EA más frecuentes en triple
terapia
Ghany MG, Hepatology 2011;
Boceprevir: RVS en pacientes tratados con BOC con Hb <
10 g/dL tratados con EPO o reducción dosis de RBV
SPRINT-2 (sólo tratados con BOC)
78
100
RVS (%)
80
71
74
68
RESPOND-2 (sólo tratados con BOC)
100
80
60
60
40
40
20
20
n/N =
0
109/153
Ambos
29/37
95/129
Reducción EPO
dosis RBV
30/44
Ninguno
Sulkowski M, et al. DDW 2011. Abstract 1865.
83
0
80
72
48/67
5/6
Ambos Reducción
dosis RBV
73
47/59
19/26
EPO
Ningunor
Tratamiento EA: rash y síntomas anorectales
• Rash:
– Leve a moderado: antihistamínicos orales y
esteroides tópicos
• Esteroides sistémicos no recomendados
– Rash grave, DRSS o SSJ: suspender todo el
tratamiento
– Facilitar consulta a dermatología y vigilancia del rash
• Síntomas ano-rectales
– Fibra, loperamida, hidrocortisona y pramoxina en
crema tópica
Telaprevir [package insert]. May 2011.
Algoritmo de tratamiento de la HCC
genotipo 1 con IP del VHC
Algoritmo de tto. con TVR en pacientes con HCC en
diferentes situaciones clínicas
ARN-VHC
sem. sem.
0
4
sem.
12
Sem 4
Sem 12
(-)
(-)
Peg + RBV+TVR
(+)
(-)
(+)
(-)
(+)
(+)
Peg + RBV+TVR
(+/-)
(+/-)
Peg + RBV+TVR
sem.
24
Pacientes naive o con recidiva previa
Peg+ RBV
Peg+ RBV
Pacientes con respuesta parcial o nula en tratamiento previo
Peg+ RBV
Pacientes con cirrosis compensada
+/-)
(+/-)
>1000 ó >1000
UI/mL
Peg + RBV+TVR
Peg+ RBV
Detectable
sem.
48
Algoritmo de tto. con BOC en pacientes con HCC en
diferentes situaciones clínicas
ARN-VHC
Sem 12
sem.
0
sem.
4
Sem 24 Pacientes naive
(-)
(-)
Peg + RBV
(+)
(-)
Peg + RBV
sem.
12
sem.
24
sem.
28
sem.
36
sem.
48
Peg + RBV+BOC
Peg + RBV+BOC
Peg + RBV
Pacientes con recidiva previa o respuesta parcial
(-)
(-)
(+)
(-)
Peg + RBV
Peg + RBV+BOC
Peg + RBV
Pacientes con cirrosis compensada o con respuesta nula previa
(+/-)
>100UI
(+/-)
Peg + RBV
Peg + RBV+BOC
Detectable
SITUACIONES ESPECIALES CON DATOS
INSUFICIENTES
•
•
•
•
Edad < 18 años
Co-infección VIH-VHC
Interacciones farmacológicas
Trasplante hepático
Cirrosis hepática descompensada:
– Ausencia de datos PK en la insuficiencia hepática
moderada o grave
• Insuficiencia renal:
– BOC ni TVR requieren ajuste de dosis
RESUMEN
• El tratamiento óptimo de la HCC genotipo 1 es IFNpeg +RBV + BOC
ó TVR tanto en ptes naive comoo con fracaso previo a IFNpeg+RBV.
• La RGT será la pauta utilizada en pacientes naive o con recidiva
previa. Los pacientes con cirrosis hepática o sin respuesta previa
requerirán 48 sem.
• La tasa de RVS es mayor en pacientes que reciben triple terapia
independientemente de la CV-VHC basal, genotipo IL28B o grado de
fibrosis hepática
• Se han establecido reglas de parada del tratamiento dependiendo
de la CV-VHC en las semanas 4, 12 ó 24 (dependiendo del IP).
• Los EAs son frecuentes, pero la proporción de pacientes que
abandona el tratamiento es sólo del 10-12%
• Los pacientes que fracasan con un IP-VHC no pueden ser retratados
con el otro IP
“Nuevas estrategias de
tratamiento de la
infección crónica por VHC”
Posibilidades de tratamiento concomitantes
con diferentes fármacos para la hepatitis C .
Manejo de toxicidades a los
nuevos fármacos
¿Qué viene despues?
Enrique Ortega. Hospital General.
Valencia
Beneficios de la RVS
a. Erradica la infección (recidivas <1%) (Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010;139:159)
b. Interrumpe y revierte el proceso de fibrosis (Camma C et al. Hepatology
2004; 39: 333)
c.
Reduce descompensaciones y muerte hepática
(
Veldt BJ, et al. Ann Intern
Med. 2007;147(10):677 y Berenguer J, et al. Hepatology. 2009;50:407 )
d. Reduce la incidencia de Hepatocarcinoma
Watanabe S, et al. Hepatol Res
2011; 41: 955 y Berenguer J, et al. 6th IAS Conference 2011. Abstract # TUPE175)
(
e. En VIH/VHC+ reduce progresión VIH y mortalidad no-hepática
(Berenguer J, et al. 17th CROI, 2010. Abstract # 167)
RVS tras PEG-IFN+RBV en 1710 Coinfectados
GESIDA 36/03 & 50/06
61%
38%
25%
N = 1701
SVR = 61
N = 1070
SVR = 265
N = 548
SVR = 359
Berenguer J et al. 17th CROI, 2010
Probabilidades de RVS a Peg-IFN + RBV
Según Genotipo, IL28B y ARN-VHC
N=433 pacientes VIH/VHC, tratados con Peg-IFN + RBV (Análisis OT)
100%
IL28B genotype
90%
no CC
80%
80%
86%
81%
77%
67%
68%
70%
61%
60%
% SVR
CC
50%
41%
40%
37%
30%
30%
20%
17%
17%
10%
0%
HCV-RNA load
>= 600K
N= 103 59
HCV Genotype
< 600K
50
GT 1
36
>= 600K
11
9
GT 4
< 600K
19
5
>= 600K
29 52
< 600K
23 27
GT 2/3
Neukam K et al. CROI 2011. Abstract 945.
Situación del tratamiento de la Hepatitis C en
coinfectados
• Tratamientos largos : Recomendaciones generales de 48 semanas
para cualquier genotipo
• Mayor número de efectos adversos y de menor tolerancia que en
los monoinfectados
• Pacientes con comorbilidades que contraindican el uso de
interferón
• Nuevas esperanzas Telaprevir o Boceprevir ,pero efectos
adversos añadidos
• Numero elevado de comprimidos lo que afecta a la adherencia :
– Telaprevir: PEG + 5 de RBV +6 de Telaprevir + TAR
– Boceprevir: PEG + 5 de RBV +12 de Boceprevir+TAR
Cuestiones Futuras
• ¿Serán posibles tratamientos eficaces sin
interferon y/o sin ribavirina ?
¿ Serán posibles darlos de forma oral y con
una duración menor?
¿Mejor tolerancia?
¿Menor perfil de resistencias ?
¿Existen alternativas de tratamiento en
paciente no respondedores de genotipos
distintos del 1?
Caracteristicas de clase de los nuevos
fármacos frente a la Hepatitis C
NS3/4A
Protease
Inhibitors
 Una alta
eficacia
 Baja barrera
genética
 Fase III:
BI 201335,
TMC435
NS5B Polymerase Inhibitors
Nucleos(t)ide
Analogue
Non-nucleos(t)ide
 Mimetizan con los
sustratos naturales
de la polimerasa
 Se un
endiferentes
sitios de la
enzima
alostérica, se
traduce en
cambios
conformacionale
s
 Se incorporan
dentro del ARN
que causan la
terminación de la
cadena
 Alta barrera
genetica
 Fase III:
PSI-7977
 Resistencias mas
frecuentes que
los NUCS
 Fase II
NS5A Inhibitors
Cyclophilin A
Inhibitors
 NS5A tiene un
papel en el
ensamblaje del
complejo de
replicación
 Compatible
con la protein
expression de
la replicación
del RNA-VHC
 Mecanismo de
inhibición en
estudio
 Interactua con
NS2, NS5A,
NS5B
 Fase III:
Daclatasvir
(BMS-790052)
 Puede regular el
procesamiento
del polipéptido
del ensamblaje
viral
 Fase III:
Dosificación de los nuevos fármacos en
desarrollo
QD
BID
TID
ABT-072
ABT-267
ABT 450*
ABT-333
Asunaprevir
BI 201335
BI 207127
BMS 791325
Danoprevir*
BI 207127
Danoprevir
ACH-1625
BI 201335
Daclatasvir
GS 5885
GS9451
IDX 184
INX-189
MK-5172
Narlaprevir*
PSI-7977
PSI-938
TMC435
Filibuvir
GS9256
Mericitabine
Setrobuvir
Tegobuvir
Vaniprevir
VX-222
*With RTV boosting.
Datos preliminares de los efectos adversos de
los nuevos fármacos
Agent
AEs More Frequent in
Experimental Arm vs PegIFN/RBV
Discontinuations
due to AEs, % (Wk)
Anemia, dysgeusia, neutropenia, rash, anorectal symptoms
13-14 (48)
ABT-072[3] (N = 27)
Headache
0 (12)
ABT-333[3] (N = 18)
None
0 (12)
ABT-450/r (N = 30)
None
0 (12)
Alisporivir[5] (N = 215)
Transient hyperbilirubinemia
5 (48)
Asunaprevir[7] (N = 36)
Fatigue
11 (12)
[6]
BI 201335 (N = 355)
GI events, jaundice, and rash
8 (48)
Daclatasvir[8] (N = 36)
None
8 (12)
ALT elevation, neutropenia, nausea, diarrhea
4 (12)
None
6 (36)
PSI-7977[11] (N = 95)
None
3 (12)
Setrobuvir[12] (N = 63)
Rash
2 (12)
TMC435[13] (N = 309)
Mild bilirubin increases
7 (24)
GI events
6 (48)
Boceprevir/Telaprevir[1,2]
[4]
Danoprevir[9] (N = 194)
Mericitabine
[10]
(N = 81)
Vaniprevir[14] (N = 169)
Studies displayed include those with data through at least 12 wks and with discontinuation rates lower than BOC/TVR.
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Gaultier, et al. APASL 2011.
4. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 1220. 5. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4. 6. Bronowicki JP, et al. EASL 2011. Abstract 1195.
7. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 8. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 9. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32.
10. Pockros P, et al. EASL 2011. Abstract 1359. 11. Nelson D, et al. EASL 2011. Abstract 1372. 12. Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31.
13. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 14. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.
Sigue siendo necesario el
Interferon ?
De momento parece…..
COMMAND-1: Daclatasvir (NS5A) +
PegIFN/RBV in Genotype 1/4 Treatment-Naive
Patients
– Patients with PDR* randomized to
continue triple therapy to
Wk 24 or switch to pegIFN/RBV to
Wk 24
– Patients without PDR received
pegIFN/RBV to Wk 48
*Protocol-defined response: HCV RNA < 25 IU/mL at
Wk 4 and < 10 IU/mL at Wk 10.
Hezode C, et al. AASLD 2011. Abstract 227.
Daclatasvir 20 mg + pegIFN/RBV
Daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV
Placebo + pegIFN/RBV
GT1 Patients
Achieving Endpoint (%)
• Interim Wk 24 analysis:
daclatasvir 20 or 60
mg/day + pegIFN/RBV
for 12 wks
100
80
60
54 54
40
20
n=
0
14
147 146 72
eRVR
147 146
SILEN-C1: BI 201335 ( IP) + PegIFN/RBV in
Genotype 1 Treatment-Naive Patients
Randomized 1:2:2:1
Day 4
Wk 24
Placebo + PR*
(n = 71)
Treatment-naive
patients infected
with genotype 1
HCV
(N = 429)
BI 201335 240 mg/day† + PR*
(n = 146)
Lead-in*
(n = 143)
BI 201335 240 mg/day† + PR*
(n = 143)
Lead-in*
(n = 69)
BI 201335 120 mg/day† + PR*
(n = 69)
Wk 48
PR*
eRVR
Stop treatment;
follow-up only
No
eRVR
PR*
PR*
*PegIFN alfa-2a 180 μg/wk + RBV 1000-1200 mg/day.
†
On Day 1, loading dose of BI 201335 given in all BI 201355 arms (double daily dose: 240 or 480 mg).
Sulkowski MS, et al. AASLD 2011. Abstract 226.
SILEN-C1: BI 201335 + PegIFN/RBV in
Genotype 1 Treatment-Naive Patients
P = .001
P = .021
100
P = .081
80
60
71
83
100
80
60
40
20
n/N =
0
73
56
40
20
n/N = 40/71 49/69 103/142 118/142
0
LI, arm containing lead-in phase.
Sulkowski MS, et al. AASLD 2011. Abstract 226.
240 mg QD
SVR by IL28B Genotype
P = .1042
82
100
SVR (%)
Overall SVR
PegIFN/RBV
120 mg QD LI
240 mg QD
240 mg QD LI
Patients (%)
PegIFN/RBV
Higher SVR rates in BI 201335 240 mg
QD arms; this regimen selected for
phase III study
100
80
60
40
20
n/N =
0
SVR (%)

P = .0162
71
41
9/11 22/22
12/29 34/48
CC
CT or TT
IL28B Genotype
SVR by Baseline GGT Level
P = .0022
P = .0049
91
72
67
39
29/43 77/85
11/28 41/57
Normal
> ULN
Baseline GGT
PILLAR: TMC435 (IP) + PegIFN/RBV in Genotype
1 Treatment-Naive Patients
 TMC435: NS3/4A protease inhibitor administered once daily
Wk 12
TMC435 75 mg + PR
(n = 78)
Treatment-naive
patients with
genotype 1 HCV
(N = 386)
Wk 24
PR
(n = 78)
TMC435 75 mg + PR
(n = 75)
TMC435 150 mg + PR
(n = 77)
PR
(n = 77)
Wk 48
Follow-up* or PR
(n = 78)
Wk 72
Follow-up
Follow-up* or PR
(n = 75)
Follow-up* or PR
(n = 77)
TMC435 150 mg + PR
(n = 79)
Follow-up* or PR
(n = 79)
PR
(n = 77)
PR
(n = 77)
*Treatment ended at Wk 24 if HCV RNA < 25 IU/mL detectable/undetectable at Wk 4, and HCV RNA < 25
IU/mL undetectable at Wks 12, 16, and 20; all others continued on PR to Wk 48.
Fried MW, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5.
PILLAR: TMC435 + PegIFN/RBV in Genotype 1
Treatment-Naive Patients

Addition of TMC435 to pegIFN/RBV significantly improved SVR rates vs
pegIFN/RBV alone at Wk 24
Overall SVR24 (ITT)
SVR24 by IL28B Genotype*
P = .008 P = NS P = .013 P = < .001
80
82
75
81
86
65
100
60
40
20
n=
0
84
73
80
78
75
77
79
TMC435 TMC435 TMC435 TMC435
75 mg 75 mg 150 mg 150 mg
12W
24W
12W
24W
PR
PR
PR
PR
77
Pbo
PR
Fried MW, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5.
Patients (%)
Patients (%)
100
TMC435 75-mg dose groups combined
TMC435 150-mg dose groups combined
Placebo + pegIFN/RBV
97 100
60
78
50
40
20
0
n = 31
35 12
78 72 34
CC
CT/TT
IL28B Genotype
*Analysis performed in consenting patients
(67.9%); distribution was 30% CC, 58% CT, 12%
TT.
PROTON: Potent Activity of PSI-7977(I Polimerasa) +
PegIFN/RBV in Genotype 1 Tx-Naive Pts
•
PSI-7977 200 or 400 mg QD + pegIFN/RBV for 12 wks, then PR to Wk 24 if
eRVR or Wk 48 if no eRVR
100
92
(N = 121)
88
91
91
EOT
SVR12
Patients (%)
80
60
50
40
20
0
n/N = 44/48 42/48
PSI-7977 200 mg
*2/26 data pending. QD + PR
N/A, data not yet available.
ITT analysis
Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract 225.
43/47 43/47
PSI-7977 400 mg
QD + PR
13/26*
PR
N/A
ATLAS: Danoprevir(IP) + PegIFN/RBV in
Genotype 1 Treatment-Naive Patients
Danoprevir, macrocyclic protease
inhibitor
– DNV 300 mg q8h, 600 mg q12h or 900
mg q12h, each with PR for 12 wks,
then PR for 12 wks if eRVR or 36 wks
if no eRVR (N = 210)
– Arm containing 900 mg q12h
discontinued prematurely due to
severe ALT elevation; patients
rerandomized to other arms
•
•
•
DNV 300 mg + PR (n = 72)
DNV 600 mg + PR (n = 72)
DNV 900 mg + PR (n = 50)
Placebo + PR (n = 31)
100
80
Patients (%)
•
85
68
76
42
60
SVR24 rates higher in DNV40
containing arms vs placebo
4% rate of resistance-related
20
breakthrough; seen in lower dose
n/N =
groups
0
Future DNV studies will include
RTV boosting Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79.
49/ 61/
72 72
38/
50
SVR24
13/
31
¿ que pasa con los no
respondedores? Que diseño
tienen los futuros ensayos
Diseño Fase IIb. en No Respondedores
.Continuamos con el Interferon.Datos de
Eficacia
Agent
Trial, Phase
Pts Meeting Efficacy Measure, %
Telaprevir and Boceprevir[1,2]
 BOC or TVR + PR
REALIZE/PROVIDE, III
SVR: 29-38
Investigational Protease inhibitors
 (I.Polimera)BI 201335 +
PR[3]
 (IP)TMC435 + PR*
 (IP) Vaniprevir + PR[4]
SILEN-C2, IIb
SVR: 21-35
ASPIRE, IIb
SVR: 41-59
IIb
SVR: 40-80
*These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we
await presentation or publication in a peer-reviewed format before conclusions should be made from these data.
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.
3. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 66. 4. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.
Tal vez algunas opciones sin IFN….
Terapia combinada en No respondedores .Una
rama sin Interferon

Daclatasvir (BMS-790052) QD (NS5A inhibitor) + asunaprevir (BMS-650032)
BID (NS3 protease inhibitor) ± pegIFN/RBV for 24 wks
US Study[1]
100
Japan Study[2]
90
Daclatasvir + Asunaprevir
90*
Daclatasvir + Asunaprevir + PR
SVR24 (%)
80
60
40
36
20
0
1. Lok A, et al. EASL 2011. Abstract 1356.
2. Chayama K, et al. AASLD 2011. Abstract LB-4.
N/A
*all genotype 1b patients.
BMS-790052 (inhibidor de NS5A) + BMS-650032
(inhibidor de la proteasa) en respondedores nulos
•
•
Diseño: estudio abierto.
•
Tratamiento:
BMS-790052 (60 mg qd) y BMS-650032 (inicialmente 600 mg bid,
que se redujeron posteriormente a 200 mg bid) durante 24
semanas.
•
Seguridad:
Población: 10 pacientes japoneses con G1b y respuesta nula
previa (reducción < 2 log10 después de 12 semanas con PR).
– Los AA más comunes fueron diarrea y cefalea de Grado 1.
– 3 pacientes tuvieron elevación de transaminasas de grado 1-2.
– Los 2 AAG fueron hiperbilirrubinemia, posiblemente relacionada con
los tratamientos (ej meropenem para una gastroenteritis infecciosa
que obligó a la retirada del paciente) y pirexia.
Chayama et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-4
BMS-790052 + BMS-650032 en
respondedores nulos. Resultados
Pacientes con ARN VHC
indetectable, n/N (%)
semana 4
(RVR)
semana 12
(cEVR)
semana 24
(EoT)
RVS12
4/10
(40)
9/10
(90)
9/10
(90)
9/10
(90)
•
Un paciente abandonó después de 2 semanas. El ARN VHC permaneció indetectable durante > 24
semanas después de la retirada del tratamiento.
•
En los 9 pacientes que completaron el tratamiento, el ARN VHC fue indetectable desde la semana
8 de tratamiento hasta la semana 12 post-tratamiento (RVS12).
•
No se observaron recaídas. Los polimorfismos asociados con resistencia a BMS-790052 (L28M,
R30Q, L31M, Y93H) y a algunos inhibidores de la proteasa (T54S, Q80L) se detectaron basalmente
en varios pacientes (1 paciente tenía dos sustituciones en NS3 y NS5A) pero no hubo efecto
sobre la respuesta virológica.
Chayama et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-4
BMS-790052 + BMS-650032 en respondedores
nulos. Conclusiones
•
La terapia de combinación oral con BMS-790052 y BMS-650032 sin P/R puede
proporcionar una supresión vírica rápida y duradera en pacientes respondedores
nulos con genotipo 1b del VHC.
•
9/10 pacientes completaron 24 semanas y alcanzaron RVS12.
•
El ARN VHC fue indetectable después del tratamiento en los 10 pacientes.
•
El tratamiento fue seguro y bien tolerado.
Chayama et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-4
Terapia combinada libre de INF en NO
Respondedores.Pero continuamos con la Ribavirina
 Additional announced IFN-free study designs in treatmentexperienced patients
Protease inhibitor
Nucleos(t)ide analogue polymerase inhibitor
Nonnucleoside polymerase inhibitor
Drug 1
Drug 2
Overall
Regimen
TMC435 QD
PSI-7977 QD
± RBV
12 or 24 wks
ABT-450/RTV
QD
ABT-333 BID
+ RBV
Danoprevir/ RTV
BID
Mericitabine BID
+ RBV
24 wks
Tratamientos sin IFN: SOUND-C2 – BI 201335 + BI 207127 ±
RBV ( IP +IPolimerasa) en pacientes naïve con G1. Fase IIb
BI 201335 120 mg qd + BI
207127 600 mg tid + RBV
HCC, G1,
naïve, n=362
BI 201335 120 mg qd + BI 207127 600 mg tid + RBV
BI 201335 120 mg qd + BI 207127 600 mg tid + RBV
BI 201335 120 mg qd +
BI 207127 600 mg bid + RBV
BI 201335 120 mg qd +
BI 207127 600 mg tid
Semanas
del estudio
0
16
28
Aleatorización (estratificada por subtipo del VHC (1a frente a 1b) y genotipo de IL28B (CC frente a no-CC)
Lawitz et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-15
40
Tratamientos sin IFN: SOUND-C2 – BI 201335 + BI 207127 ±
RBV en pacientes naïve con G1. Análisis preliminar en la
semana 12
210
68
33
167
59
26
5
1
* LLOQ < 25 UI/mL (TaqMan HPS v2.0)
** Regla de parada en el protocolo
Lawitz et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-15
2
32
16
15
Tratamientos sin IFN: SOUND-C2 – BI 201335 + BI
207127 ± RBV en pacientes naïve con G1. Seguridad
•
Seguridad:
– Los AA más habituales (> 25%) fueron: astenia, prurito, exantema,
fotosensibilidad, ictericia, náuseas, vómitos y diarrea.
BI 201335 120 mg qd + BI 201335 120 mg qd +
BI 201335 120 mg qd +
BI 207127 600 mg tid + BI 207127 600 mg bid +
BI 207127 600 mg tid
RBV
RBV
Retirada por AA
12%
6%
9%
Retirada por exantema o
fotosensibilidad
5%
0%
9%
Retirada por problemas
digestivos
3%
1%
0%
Lawitz et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-15
Tratamientos sin IFN: SOUND-C2 – BI 201335 + BI 207127
± RBV en pacientes naïve con G1. Conclusiones
•
El tratamiento de combinación oral sin IFN con BI 201335 (IP), BI 207127 y RBV proporciona unos
índices elevados de respuesta virológica en pacientes naïve de G1 y confirman la potente actividad
antiviral de esta combinación.
•
La respuesta en el grupo sin RBV fue inferior a la de los otros grupos en la semana 12.
•
El perfil de seguridad y tolerabilidad fue comparable a otros tratamientos con antivirales directos y
más favorable en el grupo que recibió BI 201335 120 mg qd + BI 207127 600 mg bid + RBV.
Lawitz et al. AASLD 2011, San Francisco 4-8 noviembre 2011. Poster #LB-15
Ensayos para evaluar la terapia oral
Several all-oral regimens under
investigation
Protease inhibitor
NS5A inhibitor
Nucleos(t)ide analogue polymerase inhibitor
Nonnucleoside polymerase inhibitor
Drug 1
Drug 2
Drug 3
RBV
BI 201335
BI 207127
N/A
±
PSI-7977
PSI-938
N/A
±
ABT-450/ RTV
ABT-333
or ABT-072
N/A
PSI-7977
Daclatasvir
N/A
±
GS-9256
Tegobuvir
N/A
±
GS-9451
GS-5885
± Tegobuvir
±
Asunaprevir
Daclatasvir
BMS-791325
N/A
All-oral regimens of single drug + RBV also
under investigation.
+
1. Gane EJ, et al. AASLD 2011. Abstract 34.
VITAL-1 Interim Analysis: Alisporivir( I cyclophilin) ±
RBV ± PegIFN in Tx-Naive GT2/3 Patients
•
•
Alisporivir an oral cyclophilin inhibitor
5 treatment arms: ALV 1000 mg QD, ALV 600 mg QD + RBV, ALV 800 mg
QD + RBV, ALV 600 mg QD + pegIFN, pegIFN/RBV
– All patients in ALV arms received ALV 600 mg BID in first wk
Mean Change in HCV RNA From Baseline
Patients With HCV LOQ
< 25 IU/mL (%)
0
0
2
4
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
Pawlotsky JM, et al. AASLD 2011. Abstract LB-11.
Wks
6
8
10
12
ALV 1000 mg (n = 82)
ALV 600 mg + RBV (n = 84)
ALV 800 mg + RBV (n = 93)
ALV 600 mg + pegIFN (n = 39)
PegIFN/RBV (n = 40)
Otras opciones de futuro
MK-5172 (IP) Monotherapy in Genotype 1 or 3
Patients
• MK-5172: NS3/4a protease inhibitor with broad genotypic
activity
Mean Maximum Log10
Change in HCV RNA
– Genotype 1: MK-5172 50-800 mg QD for 7 days
– Genotype 3: MK-5172 100-800 mg QD for 7 days
0
N=
-1
Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg 600 mg 800 mg
8 5
5 N/A 5 5
5 5
5 5
5 5
15 4
-0.39
-1.05
-2
-2.48
-3
-3.34
-4
-4.08
-4.61
-5
-5.11
-6
Petry AS, et al. AASLD 2011. Abstract 346.
-5.39
-5.20
-4.41
-5.36 -5.22 -5.37
Genotype 1
Genotype 3
INX-08189(Nt I.Polimerasa ) Monotherapy in
Genotype 1 Treatment-Naive Patients
• INX-08189: nucleotide polymerase inhibitor
– 9 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, or 200 mg QD, or placebo, for 7 days (N = 80)
Median HCV RNA Change
From Baseline (log10 IU/mL)
1.0
Treatment
Period
1 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14
0
-1.0
Placebo
9 mg INX-189
25 mg INX-189
50 mg INX-189
100 mg INX-189
200 mg INX-189
-2.0
-3.0
-4.0
-5.0
Rodriguez-Torres M, et al. AASLD 2011. Abstract 354.
Day 7 Median HCV RNA Decline
-0.62 log10 IU/mL = 9 mg
-1.02 log10 IU/mL = 25 mg
-1.53 log10 IU/mL = 50 mg
-2.54 log10 IU/mL = 100 mg
-4.25 log10 IU/mL = 200 mg
•
Proof of Concept: Miravirsen in Genotype 1
Treatment-Naive Patients
•
Miravirsen: oligonucleotide targeting
miR-122
miRNA-122
VIRUSES
HCV RNA
S1 S2
VIRUSES
miRNA-122
5’ NCR
HCV RNA
S1 S2
Miravirsen
antimiR
miRNA-122
5’ NCR
Miravirsen
antimiR
VIRUSES
HCV RNA
S1 S2
Mean HCV RNA Log Change
5’ NCR
Miravirsen dosed SC at 3, 5, and 7
mg/kg/wk over 29 days (N = 36)
HCV RNA Change From Baseline
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
3 mg/kg
5 mg/kg
7 mg/kg
Placebo
BL Wk1 Wk2 Wk3 Wk4 Wk5 Wk6 Wk7 Wk8
DOSING PERIOD
FOLLOW-UP
Wk1
0
No HCV RNA during pegIFN/RBV included in
graph; cohorts cut at Wk 10
Janssen HLA, et al. AASLD 2011. Abstract LB-6. Images used with permission from HLA Janssen.
Efectos adversos y su forma de
atenuarlos
Interacciones Farmaco-farmaco
FARMACO
ASOCICACION
NO ASOCIACION
Boceprevir
Análogos nucleosidos
Inhibidores proteasa VIH.
Raltegravir
Efavirenz
Telaprevir
Análogos nucleosidos
Efavirenz
Raltegravir
Etravirina
Rilpivirina
Inhibidores de la proteasa
del VIH
Excepto ATV
Drug-Drug Interactions Represent a
Clinical Challenge*
Drug Class
Contraindicated With BOC[1]
Contraindicated With TVR[2]
Alpha 1-adrenoreceptor antagonist
Alfuzosin
Alfuzosin
Anticonvulsants
Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin
N/A
Antimycobacterials
Rifampin
Rifampin
Ergot derivatives
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine,
methylergonovine
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine,
methylergonovine
GI motility agents
Cisapride
Cisapride
Herbal products
Hypericum perforatum (St John’s wort)
Hypericum perforatum
HMG CoA reductase inhibitors
Lovastatin, simvastatin
Atorvastatin, lovastatin, simvastatin
Oral contraceptives
Drospirenone
N/A
Neuroleptic
Pimozide
Pimozide
PDE5 inhibitor
Sildenafil or tadalafil when used for tx of
pulmonary arterial hypertension
Sildenafil or tadalafil when used for tx of
pulmonary arterial hypertension
Sedatives/hypnotics
Triazolam; orally administered midazolam
Orally administered midazolam, triazolam
*Studies of drug-drug interactions incomplete.
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Boceprevir-Related Adverse Events in
Clinical Trials
• Most notable adverse events occurring more frequently
with boceprevir-based therapy vs pegIFN/RBV alone
– Anemia, neutropenia, and dysgeusia
Adverse Event, %
Boceprevir +
PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
Treatment-naive patients
Anemia
Neutropenia
Dysgeusia
(n = 1225)
(n = 467)
50
25
35
30
19
16
Treatment-experienced patients
Anemia
Dysgeusia
(n = 323)
(n = 80)
45
44
20
11
Boceprevir [package insert]. May 2011.
Telaprevir-Related Adverse Events in
Clinical Trials
• Most notable adverse events occurring more frequently
with telaprevir-based therapy vs pegIFN/RBV alone
– Rash, anemia, and anorectal symptoms
Adverse Event, %
Telaprevir +
PegIFN/RBV
(n = 1797)
PegIFN/RBV
(n = 493)
Rash
56
34
Anemia
36
17
Anorectal symptoms
29
7
Telaprevir [package insert]. May 2011.
Paciente de Guinea Bissau con
diarrea crónica e insuficiencia renal.
Torrús Tendero Diego, Portilla Sogorb Joaquín, Tello Valero
Antonio.
Consulta de Enfermedades Importadas y Parasitología Clínica.
Unidad de Enfermedades Infecciosas/Servicio de Medicina Interna.
Hospital General Universitario de Alicante.
[email protected]
ANAMNESIS
• Varón de 33 años que acude a Urgencias del Hospital General
Universitario de Alicante en febrero 2006 por:
–
–
–
–
diarrea de 5-6 meses de evolución, heces blandas / líquidas,
con pérdida importante de peso,
dolor abdominal más intenso en hipogastrio, vómitos ocasionales,
sin fiebre.
• Antecedentes personales:
– natural de Guinea Bissau, en España desde 2001.
– Viaje a su país desde sep 05 – enero 06, recibió quinina por cuadro
febril.
EXPLORACIÓN FÍSICA
• Caquéctico, afebril, constantes normales.
• Edemas palpebrales y maleolares. No adenopatías
• Abdomen doloroso a la palpación profunda en
hipogastrio, no vísceromegalias
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
•
Hemograma:
– Hgb 7,5 g/dl, leucocitos 3.600/m3 (N 2.160/mm3, eosinófilos
720/mm3 , linfocitos 970/mm3), plaquetas 153.000/mm3, VSG 68 mm
• Bioquímica: urea 129 mg/dl, creatinina 6,1 mg/dl, K 2,6 mEq/l, Ca 7,8,
proteínas totales 7,5 g/dl, colest 277 mg/dl, TG 290 mg/dl, LDH 578 U/l.
Transaminasas normales; ferritina 2.964mg/dl
•
•
•
•
•
•
A. orina: proteínas 500 mg/dL
Sedimento urinario: normal
Rx tórax: pinzamiento SCF izquierdo
Proteinograma: albúmina 1.7, α1gb 0.7, α2gb 1.2, βgb 0.8, γgb 3.3 g/dl.
Mantoux: 0 mm
Serología hepatitis: HBsAg y antiHBs negativos, antiHBc positivo, antiVHC
negativo
• Coprocultivo: negativo
• Eco abdominal: leve hepatomegalia, ambos riñones de tamaño normal
con hiperecogenicidad cortical y mala diferenciación córtico-medular
JUICIO CLÍNICO
INSUFICIENCIA RENAL
Eosinofilia en inmigrantes
•
Eosinofilia frecuente en pacientes procedentes de países
tropicales.
•
Causa Eosinofilia  Helmintiasis (Nemátodos)
•
Exámenes parasitológicos directos  poco rentables
•
Tto antihelmíntico presuntivo en muchos casos
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
– Serología VIH: positiva (ELISA y WB).
– Carga viral VIH: 1.340.000 copias/ml (6,13 log).
– Linfocitos CD4: 22/mm3
– Orina 24 horas: proteinuria 15,2 g/24 horas. ClCr
12 ml/min
MANEJO CLÍNICO
• En el momento de su ingreso se inició:
– Fluidoterapia
– Tratamiento antibiótico y antiparasitario empírico
con ciprofloxacino, cotrimoxazol y albendazol
• con buena respuesta clínica y de la función
renal (Cr 3,32; ClCr 29 ml/min).
ESTUDIO COPROPARASITOLÓGICO
BIOPSIA RENAL
BIOPSIA RENAL
Diagnósticos
ESTRONGILOIDIASIS. Síndrome de hiperinfección.
• Autoinfección intensa.
• Invasión masiva de larvas L3 a ganglios linfáticos, pulmones,
hígado, cerebro.
• Cuadro clínico grave con mortalidad de hasta el 50 – 60%
principalmente por shock séptico y bronconeumonía.
• FACTORES PREDISPONENTES: situaciones que condicionan
inmunodepresión celular.
 SIDA.
 Neoplasias hematológicas.
 Tratamiento crónico con corticoides o inmunosupresores.
 LES y otras colagenosis.
 Tuberculosis, lepra y sífilis terciaria.
 Desnutrición avanzada y alcoholismo crónico.
ESTRONGILOIDIASIS. Síndrome de hiperinfección.
• MANIFESTACIONES CLINICAS:
 Invasión masiva de intestino y colon → diarrea persistente,
hipoproteinemia y caquexia.
 Ileo paralítico, obstrucción intestinal, colitis pseudomembranosa y
peritonitis.
 Estrongiloidiosis pulmonar.
 Hepatitis granulomatosa.
 Invasión cardiaca, renal, pancreática,….
• En los pacientes muy inmunodeprimidos suele faltar la
eosinofilia.
• Infecciones bacterianas secundarias.
TRATAMIENTO
09-03-2006
12-06-2006
18-09-2006
04-12-2006
TTO ARTV
D4T 20 mg/12 h
3TC 150 mg/24 h
EFAVIRENZ 600
mg/24 h
IGUAL
D4T 30 mg/12 h
3TC 300 mg/24 h
EFAVIRENZ 600
mg/24 h
D4T 30 mg/12 h
3TC 300 mg/24 h
EFAVIRENZ 600 mg/24 h
CARGA VIRAL
VIH
1.340.000 copias/ml
(6,13 log)
NEGATIVA
1.980.000 copias/ml
(6,3 log) ¿?
14600 copias/ml (4,17 log)
CD4
22/mm3
105/mm3
79/mm3
166/mm3
ClCr
29 ml/min
Cr 3,32
27 ml/min
Cr 2,51
34 ml/min
Cr 2,5
Cr 2,2
Se solicita test de
resistencias
ITIAN: No resistencias
ITINAN: Resistencia
(K103N)
IP: No resistencias
Test
resistencias
genotípicas
23-04-2007
20-08-2007
24-09-2007
07-01-2008
TTO ARTV
TENOFOVIR: 1
comprimido/48 h
ABACAVIR: 1 c/12 h
LOPINOVIR/r:
2- 0 - 2
IGUAL
3TC: 150 mg/día
ABACAVIR: 1 c/12 h
LOPINOVIR/r:
2- 0 – 2
IGUAL
CARGA VIRAL
VIH
20.800 copias/ml
(4,32 log)
9800
copias/ml
(3,99 log)
13900 copias/ml
(4,14 log)
148 copias/ml (2,17 log)
CD4
146/mm3
182/mm3
257/mm3
257/mm3
ClCr
Cr
30 ml/min
Cr 2,55
Cr 2,72
20 ml/min
Cr 3,07
30 ml/min
Cr 2,43
Test
resistencias
genotípicas
7-04-2008
02-06-2008
3TC: 150 mg/día
ABACAVIR: 1 c/12 h
LOPINOVIR/r:
2- 0 – 2
3TC: 150 mg/día
ABACAVIR: 1 c/12
h
LOPINOVIR/r:
2- 0 – 2
CARGA VIRAL
VIH
1313 copias/ml (3,12
log)
208 copias/ml
(2,32 log)
CD4
255/mm3
183/mm3
TTO ARTV
ClCr
Cr
Test
resistencias
genotípicas
25-06-2008
13-10-2008
¿?
214524 copias/ml
(5,33 log)
295/mm3
Cr 2,76
Cr 2,37
Cr 2,6
Se solicita test de
resistencias
3TC: R elevada (M184V)
ABACAVIR: R baja
LOPINAVIR: R baja (I47IV)
ITNAN: Sensible
TROPISMO VIRAL: CCR5
¿Qué objetivos debemos plantearnos en este paciente con el tto
antirretroviral?
•
•
¿Negativizar la carga viral a toda costa?
¿Mantener la carga viral lo más baja posible y evitar en la medida de lo posible el
deterioro inmunológico?
•
Combinaciones posibles:
– ¿Maraviroc 600 mg/12 horas + Estavudina 30 mg/12 horas + Efavirenz 600 mg/día?
– ¿Maraviroc 150 mg/12 horas + Efavirenz 600 mg/día + Atazanavir 300 mg/ritonavir?
– ¿Maraviroc 150 mg/12 horas + Abacavir 300 mg/12 horas + Lopinavir/ritonavir: 400/100
mg/12 horas?
•
Tto concomitantes:
– Losartán + doxazosina
– Simvastatina.
• Maraviroc 600 mg/12 h + d4T 30 mg/12 +
Efavirenz 600 mg/24 h.
• CVP-VIH (07-11-2008): 70 copias ARN/ml (1,84
log).
• CD4: 230/mm3; CVP-VIH (11-12-2008): no
detectable.
• CD4 (29-09-2011): 785/mm3; CVP-VIH (29-092011): indetectable.
DISCUSIÓN/CONCLUSIONES
•
•
•
•
•
•
1. Diagnóstico tardío de la infección VIH, hecho habitual en el África
subsahariana.
2. Diarrea asociada a estrongiloidiasis, infección oportunista
relativamente frecuente en pacientes con Sida procedentes de regiones
tropicales.
3. La eosinofilia (hallazgo casi constante en la estrongiloidiasis) está
ausente o es leve cuando la inmunodepresión es profunda.
4. Glomerulonefritis focal y segmentaria, cuadro clínico-patológico típico
de la nefropatía asociada al VIH, más frecuente en varones de raza negra.
5. El difícil ajuste de la dosificación de muchos ATRV al ClCr/FG puede ser
causa de fracaso virológico por inadecuados niveles plasmáticos a pesar
de una buena adherencia
6. Manejo de factores de riesgo cardiovascular (HTA,
hipercolesterolemia), en este caso asociados a la enfermedad renal, más
que a la infección crónica por el VIH y/o al tratamiento antirretroviral.
REUNIÓN DE LA SOCIEDAD DE ENFERMEDADES
INFECCIOSAS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA
Jose T. Algado Rabasa
R5 M.Interna
Hospital Marina Baixa ( Villajoyosa )
Dénia 2012
ENFERMEDAD ACTUAL
• Varón de 64 años que acude a urgencias por:
– Tumoración dolorosa de 15 días de evolución, sin antecedente
traumático, a nivel de hemitórax derecho.
• Limitación de la movilidad de MSD
• Fiebre de hasta 39º intermitente, con escalofríos
– Desde hace 5 meses viene presentando cuadros intermitentes
de tos escasamente productiva, con sensación distérmica,
escalofríos nocturnos.
• Múltiples tandas de ATB con mejoría parcial pero recurrencia
posterior.
• En el momento del ingreso, escasa tos no productiva
ANTECEDENTES PERSONALES
• Exfumador desde hace > 40 años (consumo acumulado
<5a/paq).
• HTA. Sin otros FRCV
• Antecedentes Endocrinológicos: Síndrome
de Nelson
• Tratamiento habitual: Hidraltesona, Eutirox, Astonin,
Tenormin, Dostinex , Testogel, Calcio, Omeprazol, Fosamax
semanal, Esertia, Zofran, Temozolamida
EXPLORACIÓN FÍSICA
• Tª 38º TA 130/75 Fc 70lpm Frec Resp 16rpm
•
Adenopatía 1,5cm aprox en cadena axilar derecha, ligeramente
dolorosa. Hiperpigmentación cutánea. Fenotipo Cushingoide
• Masa de 4 cm de diámetro, dolorosa, escasa fluctuación, con
signos inflamatorios a nivel de cara anterior de hemitórax derecho
que provoca, limitación activa de la movilidad de MSD
• Exploración Neurológica: Parálisis III-IV par derechos como secuela
de cirugía transesfenoidal. Resto normal.
• Resto normal
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN
URGENCIAS
• ANALÍTICA:
– Hemograma: Hb 11.7g/dl Hto 36.6% VCM 91.5fL
Plaquetas 251000 Leucocitos 5400 ( N 4000 L 500 )
VSG 120
– Bioquímica: PCR 12.8
– Coagulación: Normal
• ECG: Normal
• Rx tórax:
ACTITUD INICIAL EN PLANTA
• 1- Se interpretó el cuadro como posible piomiositis de
pectoral derecho.
• 2- Se le mantuvo Amoxi/Clav. 1g iv/8h pautado
previamente en urgencias.
• 3- Se solicitó Eco-PAAF + Drenaje de la colección
• 4- Gram y cultivo de la colección, Hemocultivos.
Cultivo y Gram esputo. Antigenuria Neumococo y
Legionella, BAAR x 3 + LW
48h de la PAAF Informan de la identificación de
Nocardia nova
Se utilizó para su identificación MALDI-TOF
¿En qué consiste MALDI-TOF?
• Diagnóstico microbiológico basado en el perfil de proteínas
obtenido mediante espectrometría de masas.
• La muestra es implantada en una matriz sólida (ácido trans-3indoleacrílico y sales inorgánicas como cloruro de sodio o trifluoroacetato de plata)
• Posteriormente es irradiada con un láser pulsado
produciéndose iones de la matriz, cargados eléctricamente
que provocan un patrón específico en el detector.
• Finalmente un espectrómetro de masas analiza la
composición de los diferentes elementos químicos y dará el
resultado de la identificación.
Correcta identificación de la especie de Nocardia se obtuvo en el 88% de los
casos en menos de 1 hora
GENERALIDADES SOBRE Nocardia spp.
Existen más de 80 especies de Nocardia. Las más frecuentes son:
- N. asteroides, N. farcinica, N. nova, N. transvalensis, N. brasiliensis
Generalmente ocurre en pacientes inmunocomprometidos pero hasta 1/3 de los
pacientes pueden ser inmunocompetentes
Principales localizaciones de la infección por Nocardia spp: Pulmonar (39%), Sistémica:
32% de los casos. 44% de éstos SNC, Cutánea (8%), Otros: (12%)
La importancia de identificar la especie de Nocardia radica en que las diferentes
especies del género Nocardia presentan distintos patrones de susceptibilidad
antibiótica.
•Uhde KB et al. Antimicrobial-Resistant Nocardia Isolates, United States,
1995-2004. Clin Infect Dis 2010; 51: 1445-1448
•Larruskain J et al. Susceptibility study of 186 Nocardia spp. isolates to 20
antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 2011; 14: 2995-2998
•Minero Maricela V et al. Nocardiosis at the Turn of the Century. Medicine
2009; 88: 250-261.
Nocardiosis cutánea y N.nova…
• El principal agente etiológico descrito en la
literatura como responsable de Nocardiosis
cutánea es N. brasiliensis (>80%). Suele existir
antecedente traumático.
• “Del total de los aislamientos de Nocardia
descritos en la literatura, N. nova supone el 28%
de los casos”.
• Más del 50% de los aislamientos de N.nova son
resistentes al TMP-SMX
Dodiuk-Gad R, et al. Cutaneus nocardiosis: report of two cases and review of the literature.
The Internal Journal of Dermatology 2010; 49: 1380-13895
SE REALIZÓ ESTUDIO DE EXTENSIÓN
para descartar Nocardiosis diseminada
• TAC craneal y TAC toraco-abdominal: sin
hallazgos significativos
• Fibrobroncospcopia con BAL Y BAS: negativo
para Nocardia spp. u otros microorganismos.
ANTIBIOGRAMA:
TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Uhde K B et al. Clin Infect Dis. 2010;51:1445-1448
R; Amox/Clv, Ceftrx,
Moxi, Cipro, CMX, tobra,
tetrac
S: Imi, LZD, AMIK, CLM
INTERÉS DEL CASO
• Subrayar la importancia clínica de las nuevas
técnicas de diagnóstico microbiológico. MALDI-TOF.
• Resaltar la gran variabilidad en cuanto a
sensibilidad antibiótica, en función de la especie de
Nocardia identificada.
• Describir un caso de Nocardiosis cutánea primaria
por N. nova sin antecedente traumático.
MUCHAS GRACIAS POR
VUESTRA ATENCIÓN!!!
MUCHAS GRACIAS POR SU
ATENCIÓN!!!
1- Se modificó el tratamiento ATB inicial en función de los datos
publicados
2- El paciente completó 2 semanas de tratamiento iv. Con Imipenem,
Amikacina y TMP-SMX (se suspendió al disponer de antibiograma ).
3- Tras obtener antibiograma se decidió el alta con Linezolid
600mg/12h durante 4 semanas.
5- Controles semanales para descartar toxicidad. Curación piomiositis.
“Nuevas Estrategias de
Tratamiento de la Infección
Crónica por VHC”
Tratamiento en Co-Infectados
y en Cirrosis Hepática
Carlos Mínguez Gallego
U Enfermedades Infecciosas
Hospital General de Castellón
Denia, 13 de enero de 2012
Tratamiento del VHC en Cirróticos
Eficacia de IF pegilado + Ribavirina
- Revisión de estudios donde se especificaban datos sobre cirróticos
- 44 estudios
P<0.001
P=0.002
60
50
RVS (%)
40
30
20
10
0
No cirrosis
Cirrosis compensada
Genotipos 1/4
Cirrosis
descompensada
Genotipos 2/3
Adaptado de : Vezali E. Clin Ther 2010;32:2117
Tratamiento del VHC en VIH+
Eficacia de IF pegilado + Ribavirina
Monoinfectados VHC
63
70
60
%
SVR
Coinfectados VIH/VHC
54
56
49,6
50
44
40
40
27
30
- 20,5%
27
20
10
0
1.Manns
2.Fried
3.Hadziyannis
4.APRICOT
5.RIBAVIC
6.ACTG 5071
7.Laguno
8.PRESCO
1.Manns MP. Lancet. 2001;358:958-65.
2.Fried MW. N Eng J Med. 2002;347:975-82.
3.Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004;140:346-55.
4.Torriani FJ. N Eng J Med. 2004;351:438-50.
5.Carrat F. JAMA. 2004;292:2839-48.
6.Chung RT. N Eng J Med. 2004;351:451-9.
7.Laguno M. AIDS. 2004;18:F27-36.
8.Nuñez M. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007;23:972-82
Prevalencia de Fibrosis Avanzada
• Estudio transversal multicéntrico entre 2004 y 2006: FibroScan en
pacientes infectados por el VHC con transaminasas elevadas
• VHC+: 656
%
• VHC/VIH: 287
*
•
FibroScan® (FS)
•
•
•
•
*
*
*
< 7.1 kPa ------------ F0-1
7.1 to 9.4 ------------ F2
9.5 to 12.4 ---------- F3
> 12.4 KPa ---------- F4
* p<0.05
De Lédinghen V. J Viral Hepat 2008;15:427
Prevalencia de Complicaciones
Hepáticas
Cálculo de la prevalencia anual de
complicaciones hepáticas del VHC en
pacientes diagnosticados entre 1996 y
2006, en una cohorte de veteranos (USA).
El número de pacientes pasó de 17.261 en
1996 a 106.242 en 2006
Kanwal F. Gastroenterology 2011; 140:1182
Estimación de la prevalencia de VHC y sus
complicaciones, en USA, según un modelo
siguiendo la historia natural de la
enfermedad
Adaptado de: Davis GL. Liver Transpl 2003;9:331
Mortalidad en VIH+
Causas en Pacientes en TARV
Cohorte H Clínico de Barcelona
Entre 1997-2004: 4471 pacientes, 235 (5,25%) muertes
90
80
Causas de mortalidad (% respecto al total)
70
SIDA
Cance r no SIDA
60
ECV
50
E. He patica
40
Infe cc. No SIDA
Otras
30
20
10
0
N=
1997
1998
1999
51
45
31
2000
18
Adaptado de: Martinez E, et al. HIV Med. 2007;8:251
2001
2002
2003
2004
18
21
24
27
Tratamiento del VHC en Cirrosis Compensada
Beneficios de la RVS (mono-infectados)
• Estudio multicéntrico que incluye pacientes VHC+ (no VIH) con
cirrosis tratados con pegIF+RBV. Seguimiento 35 meses (1-81)
• N= 568 (30,7% alcanzan RVS)
Eventos clínicos hepáticos
91%
Supervivencia
98%
86%
59%
Fernández-Rodriguez CM. Am J Gastroenterol 2010;105:2164
Descompensada
Beneficios de la RVS (mono-infectados)
•
•
•
•
Estudio prospectivo
– Enero 2002-Mayo 2003
Pacientes con cirrosis
descompensada
66 tratados
– Child medio 8±1,2
vs 63 no tratados
– Child medio 8,3±1,3
Mediana de seguimiento:
– 30 meses (4-38)
Iacobellis A. J Hepatology 2007;46:206-12
Tratamiento del VHC en VIH+
Beneficios de la RVS
- Estudio ambispectivo multicéntrico nacional
- 11 centros
- 711 pacientes consecutivos VIH/VHC sin descompensaciones previas,
tratados con IF pegilado + Ribavirina entre 2000 y 2005. (38,8% F3-4)
- Seguimiento medio 20,8 meses (12,2-38,7)
Mortalidad
Descompensaciones
Hepáticas
Berenguer J. Hepatology 2009;50:407
Se consiguen menores tasas
de RVS en pacientes
cirróticos y en VIH+ con el
tratamiento estándar
Predicción de aumento de
prevalencia de cirrosis
hepática por VHC
Importante mortalidad por
causa hepática en VIH+
La RVS tras el tratamiento
disminuye la mortalidad y las
complicaciones de la cirrosis
En pacientes con
cirrosis y en VIH+ es
necesario conseguir
mejorar la tasa de
RVS:
En estos pacientes es
en los que habrá una
mayor repercusión en
términos de evitar
morbi-mortalidad de
causa hepática
“Nuevas Estrategias de
Tratamiento de la Infección
Crónica por VHC”
Eficacia de los IP del VHC-1
en cirróticos
Escasa Representación de Cirrosis en
los Estudios
Estudio
ADVANCE1
ILLUMINATE2
SPRINT-23
REALIZE4
Población
Naive
Naive
Naive
Fracaso
previo
* Incluye grados 5de fibrosisFracaso
3y4
RESPOND-2
previo
DAA
N
TVR
TVR
BOC
TVR
Cirróticos
N (%)
1088 42 (3.9)
540
30 (5.5)
1060
53 (5)
662 169 (25.5)
BOC
403
78 (19,3)*
1. Jacobson IM. N Eng J Med. 2011;346:2405
2. Sherman KE. N Eng J Med. 2011;365:1014
3. Poordad F. N Engl J Med 2011;364:1195
4. Zeuzem S. 46th EASL, Berlin 2011.
5. Bruno S. EASL 2011. J Hepatol 2011; 54 (Suppl 1):S4
Resultados con Telaprevir
Pacientes Naïves G1 con Cirrosis
ADVANCE Study
Jacobson IM. NEJM 2011;346:2405
Resultados con Telaprevir
Pacientes Naïves G1con Cirrosis
ILLUMINATE Study
Sherman KE. NEJM 2011;365:1014
Resultados con Boceprevir
Pacientes Naïves G1con Cirrosis
SPRINT-2 Study
Poordad F, et al. N Engl J Med
2011;364:1195
Resultados con Telaprevir
Cirrosis y Fracaso Terapéutico Previo
Wk 4
Wk 12
TVR + PR
REALIZE
(N = 662)
PR
PR
TVR + PR
Wk 24
Wk 36
Wk 48
Wk 72
Follow-up
PR
PR
Follow-up
Follow-up
SVR según histología
basal y tipo de respuesta
previa
Zeuzem S. 46th EASL,
Berlin 2011.
Resultados con Boceprevir
Cirrosis y Fracaso Terapéutico Previo
RESPOND-2 Study
Bruno S. EASL 2011.
J Hepatol 2011; 54 (Suppl 1):S4
Duración del Tratamiento en Pacientes con
Cirrosis Compensada
TVR
+ Peg-IFN + RBV
>1000 IU/mL:
Stop 3 drugs
Peg-IFN + RBV
>1000 IU/mL:
Stop 3 drugs
Peg-IFN
+ RBV
0
4
Detectable:
Stop PR
BOC+ Peg-IFN + RBV
≥100 IU/mL:
Stop 3 drugs
Detectable:
Stop 3 drugs
12
24
36
48
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
“Nuevas Estrategias de
Tratamiento de la Infección
Crónica por VHC”
Eficacia de los IP del VHC
en VIH+
Resultados con Telaprevir
Pacientes HIV/HCV Genotype 1 Naïves
Estudio 110
Part A: No current ART
HIV/HCV-coinfected patients;
CD4+ ≥ 500 cells/mm³;
HIV-1 RNA ≤ 100,000 c/mL
(N = 13)
Part B: Stable ART
HIV/HCV-coinfected patients
on stable ART, TDF/FTC/EFV or
TDF + (FTC or 3TC) + ATV/RTV;
CD4+ ≥ 300 cells/mm³;
HIV-1 RNA ≤ 50 c/mL
(N = 46)
Wk 12
Telaprevir
750 mg q8h + PR†
(n = 7)
Wk 48
Wk 72
PR†
(n = 7)
Follow-up
Placebo + PR
(n = 6)
PR†
(n = 6)
Telaprevir*
750 mg q8h + PR
(n = 30)
PR†
(n = 30)
Follow-up
Placebo + PR
(n = 16)
PR†
(n = 16)
*Telaprevir dose increased to 1125 mg q8h with efavirenz.
†
Peginterferon alfa-2a 180 μg/wk; ribavirin 800 mg/day or weight based in France and Germany (1000 mg/day if
weight < 75 kg; 1200 mg/day if weight ≥ 75 kg).
Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract 146LB.
Estudio 110
Reglas de Parada
• Rebrote viral en semanas 4, 8, ó 12 : abandono
de todo el tratamiento
•
•
VHC-RNA >100 UI/ml tras ser indetectable
aumento > 1 logaritmo desde el nadir
• Respuesta insuficiente en pacientes con TVR
•
•
En semana 4 u 8: si VHC-RNA > 1000 UI/mL abandonar
solo TVR
Si en semana 12 sigue > 1000 UI/mL abandonar todo el
tratamiento
• Respuesta insuficiente en cualquier paciente
•
•
Descenso < 2 logaritmos en semana 12
VHC-RNA detectable en Sherman
semanas
24 AASLD
ó 36 Nov 2011. Poster LB-8
KE. 62th
Estudio 110
Situación en la S 24
- 60/62 pacientes includos recibieron al menos 1 dosis
- 13 del grupo A y 47 del grupo B
- 44 pacientes llegan a la S24
- 16 abandono previo:
- 6 falta de respuesta (reglas de parada)
- 4 con placebo
- 1 con EFV
- 1 con ATV/r
- 1 pérdida de seguimiento, 2 efectos adversos,
2 retirada del consentimiento, 5 otros motivos
Sherman KE. 62th AASLD Nov 2011. Poster LB-8
Estudio 110
Resultados en la S 24
Sherman KE. 62th AASLD Nov 2011. Poster LB-8
Estudio 110
Efectos Adversos más Frecuentes
Sherman KE. 62th AASLD Nov 2011. Poster LB-8
Estudio 110
Abandono de tratamiento por EAs
Sherman KE. 62th AASLD Nov 2011. Poster LB-8
Resultados con Boceprevir
Boceprevir en VIH+: diseño
Sulkowsky M. 49th IDSA. Boston 2011.Oral Abstract LB37
Boceprevir en VIH+: TARV
concomitante
Sulkowsky M. 49th IDSA. Boston 2011.Oral Abstract LB37
Resultados con Boceprevir
Boceprevir en VIH+: Resultados S 24
Sulkowsky M. 49th IDSA. Boston 2011.Oral Abstract LB37
Resultados con Boceprevir
Boceprevir en VIH+: efectos adversos
Sulkowsky M. 49th IDSA. Boston 2011.Oral Abstract LB37
Resultados con Boceprevir
Boceprevir en VIH+: efectos adversos
Efectos adversos con diferencia > 10% entre los grupos
Sulkowsky M. 49th IDSA. Boston 2011.Oral Abstract LB37
Resultados con Boceprevir
Boceprevir en VIH+: efectos adversos
Efectos adversos hematológicos
Sulkowsky M. 49th IDSA. Boston 2011.Oral Abstract LB37
Conclusiones: Pacientes con Cirrosis
– La escasa cifra de pacientes incluidos limita la validez de las
conclusiones.
– En pacientes sin tratamiento previo:
• TVR consigue casi multiplicar por 2 la RVS comparado con el
tratamiento estándar (TE).
• BOC presenta resultados similares al TE.
– En pacientes con fracaso terapéutico previo:
• En recidivas tanto TVR como BOC presentan resultados
excelentes de RVS independientemente de la histología basal.
• En caso de respuesta parcial previa ambos mejoran los
resultados del TE.
• En caso de nula respuesta TVR no mejora el TE (BOC no evalúa
esta variable).
– En ambos casos los pacientes en TGR responden peor que en
Conclusiones: Pacientes VIH+
• Coinfectados VIH+
– Sólo estudios “piloto”
– En semanas precoces añadir TVR ó BOC al TE parece
que mejora la respuesta viral en cifras similares a los
mono-infectados por el VHC.
• ¡Ojo a la combinación de TVR con ATV/r!
– Las tasas de RVS están todavía por definir
– Las probables interacciones pueden condicionar el
uso de IPs del VHC