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CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid Objetivos del tratamiento • Objetivo primario = curar • Eliminar el virus1 • Detener la progresión (necrosis/fibrosis) • Aliviar los síntomas Objetivos secundarios • • • • Reducir la progresión de la fibrosis1 Reducir la evolución a cirrosis2 Evitar descompensaciones Evitar el CHC2 1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). Hepatitis C differs from HIV and HBV No long-term or latent reservoir HBV HIV HCV Viral RNA cccDNA Proviral DNA Host DNA TREATMENT Long-term suppression of viral replication TREATMENT Long-term suppression of viral replication2,3 TREATMENT Viral Eradication = Cure Evolución del tratamiento de la hepatitis C Descubrimiento del genoma del VHC Tratamiento con IFN alfa 3 veces/sem durante 24 o 48 sem. Resultados pobres La combinación IFN + RBV mejora la respuesta Desarrollo de Peg-IFN en monoterapia Peg-IFN alfa más RBV terapia de referencia Terapia basada en la respuesta viral Desarrollo de nuevos antivirales: terapia triple 1989 2011 Evolución de la tasa de respuesta RVS (%) Todos los genotipos 100 90 80 70 60 50 40 30 19% 20 6% 10 0 1997 24 s1 1998 48 sem2 IFN IFN + RBV Peg-IFN-2b (12KD) Peg-IFN-2b (12KD) + RBV Peg-IFN -2a Peg-IFN-2 a (48KD) + RBV 66% 41% 54% 56% 20015 20026 39% 23% 19981,2 20003 20014 20057 1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666 4. Lindsay K, et al. Hepatology 2001; 34: 395 5. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 6. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 7. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 Respuesta virológica: definiciones • Respuesta fin de tratamiento (RFT) • Niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento (24 semanas para genotipo 2/3 del VHC, 48 semanas para genotipo 1 del VHC) • Respuesta virológica sostenida (RVS) • Niveles indetectables de ARN-VHC al final del seguimiento (24 semanas después de terminado el tratamiento) • No respuesta • Disminución de ARN-VHC < 2 logs en el tercer mes y/o ARNVHC (+) en el 6º mes de tratamiento • Recaída • ARN-VHC negativo al final del tratamiento, pero de nuevo positivo durante el período de seguimiento Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000. Interferones Pegilados • El polietilenglicol es un polímero inerte que protege a la molécula de interferón del ataque por enzimas proteolíticas, alargando la vida media. • Existen dos tipos de interferones pegilados disponibles: el peginterferón alfa-2a y el alfa-2b. • El peginterferón alfa-2a tiene mayor peso molecular. Presenta una cadena de PG ramificada de 40 KDa. • El peginterferón alfa-2b presenta una cadena de PG lineal de 12 KDa. Proposed Mechanisms of Action of Ribavirin 1 TH1 RBV TH2 CTL RBV IMPDH IMP GMP RMP 2 GTP RDP 2 RTP 3 RdRp HCV RNA Replication 1) Immune modulator which enhances IFN activity 2) Blocks key enzymes necessary for HCV replication 3) Mutagenic action (creates defective viruses) Dixit et al. Cell Mol Life Sci. 2006 Apr;63(7-8):832-42. Factores basales que influyen sobre la respuesta al tratamiento con PEG + Riba Virales (genotipo, título de RNA VHC, diversidad de las cuasiespecies) Genéticos (raza, polimorfismo IL28B) Huésped Grado de fibrosis IMC & insulín resistencia Alcohol Sexo Edad La duración recomendada del tratamiento en genotipo 1 es un año (48 semanas) SVR (%) PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 1000–1200 mg/día 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 52% 42% 41% 101 118 250 24-DB 24-DS 48-DB 29% n= DB = RBV 800 mg/día DS= RBV 1000–1200 mg/día 271 48-DS Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 La mayoría de los pacientes son difíciles de curar Genotipos 2, 3 Genotipos 4, 5, 6 4% 4% 22% 22% 74% 74% Genotipo 1 Alter et al. N Engl J Med. 1999; Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000. New predictors: Genetic markers associated with SVR to PEG plus RBV in genotype 1 HCV patients* Whites (n = 871) Blacks (n = 191) Factor Associated With SVR Hispanics (n = 75) Odds Ratio (95% CI) 7.3 IL28B rs12979860 genotype (CC vs TT) 4.2 3.0 6.1 Baseline HCV RNA (< vs ≥ 600,000 IU/mL) 5.1 1.1 5.6 Baseline fibrosis (METAVIR F0-F2 vs F3F4) 2.4 4.1 0.1 *Ge D, et al. Nature.2009;461:399-401. 1.0 10.0 Genetics Predict Response: IL28B C/C Associated With Higher SVR Rate in Gt 1 100 90 P = 1.06 x 10-25 P = 2.06 x 10-3 P = 4.39 x 10-3 P = 1.37 x 10-28 14 186 80 SVR (%) 70 60 50 40 30 20 10 n = 102 433 336 70 91 30 35 26 559 392 T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C EuropeanAmericans AfricanAmericans Hispanics Combined 0 Genotype of rs12979860 on chromosome 19. Ge D et al. Nature. 2009;461:399-401. EASL 2011 HCV Guidelines: PegIFN/RBV Regimens Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 15 mg/kg 15 mg/kg Planned duration* 48 wks 48 wks PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 800 mg 800 mg 15 mg/kg 15 mg/kg 24 wks 24 wks PegIFN dose (weekly) Genotype 2/3 If low responsiveness anticipated Planned duration† *24 wks of therapy can be considered in patients with low HCV RNA (< 400,000-800,000 IU/mL) who achieve RVR. †12-16 wks can be considered in patients who achieve RVR. Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print]. New treatments in AASLD 2010 & EASL 2011 • 36 Drugs • 15 Protease Inhibitors • 10 Polymerase Inhibitors • 9 Other • 240 Abstracts Select DAAs in Clinical Development Phase I Phase II Phase III Protease Inhibitors ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir BI 201335 Boceprevir (approved) Telaprevir (approved) TMC435 Nonnucleoside polymerase inhibitors BI 207127 IDX375 ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 Nucleoside polymerase inhibitors NS5A inhibitors IDX184 PSI-7977 RG7128-Mericitabine A-831 PPI-461 BMS-790052 BMS-824393 CF102 Anti-HCV drugs in development Pre Clinic Cyclo sporine analogue SCY-635 (Scynexis) Cyclo sporine analogue Alisporivir (Novartis) Cyclo sporine analogue NIM-811 ( Novartis) Entree inhibitor PRO-206 (Progenics) Cyclo sporine analogue JTK-652 (Amsterdam) TLR agonist ANA 773 (Anadys) Cyclo sporine analogue EP-CyP282 (Enanta) Phase I Phase II Phase III Tratamiento de la hepatitis C • Tratamiento actual (PEG-IFN + Riba) • Nuevos tratamientos – Standard of care en 2012 para pacientes con genotipo 1 (PEG-IFN + Riba + Telaprevir o Boceprevir • Naïves • No respondedores Direct-Acting Antivirals (DAA) Main Findings • Potent viral suppression • Increased SVR rates in Gt 1 • Reduced treatment duration for many treatment-naïve patients Hepatitis C: escenario en 2011 • • • • Aprobación de los primeros DAAs: telaprevir y boceprevir Amplia utilización de estos medicamentos en la UE y EE UU Incremento de la RVS hasta el 75% en pacientes naïves G1 Problemas potenciales con el uso de estos nuevos fármacos: – Selección adecuada de los pacientes – Control y monitorización inapropiados – Manejo de los efectos adversos – Resistencias RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C • • El tratamiento actual con PEG-interferón (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) es eficaz en ~ 50% de los pacientes con hepatitis crónica C de genotipo 1 (G1)1–3. La terapia triple con PEG-IFN, RBV y antivirales orales (DAAs) inhibidores de la proteasa del VHC, incrementa la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en los estudios de fase III: – 69–75% RVS con telaprevir4,5 – 63–66% RVS con boceprevir6 • Telaprevir y boceprevir después de finalizar su desarrollo clínico en pacientes naïve y no respondedores (NR) han obtenido la aprobación de la FDA y la EMA para el tratamiento de la hepatitis C de G1: – Telaprevir: estudios ADVANCE4, ILLUMINATE5 y REALIZE7 (NR). – Boceprevir: SPRINT-26 y RESPOND-28 (NR). 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 5 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 6. Poordad F, et al NEJM 2011.; 364: 1195-206. 7. Zeuzem S, et al NEJM 2011. 8 Bacon B, et al NEJM 2011; 364: 1207-17. RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C • La tasa de RVS en pacientes con fracaso al tratamiento previo oscila entre 29%-88% dependiendo del tipo de respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV • Los nuevos retos en la era de los IPs son: – Resistencias – Manejo de los efectos adversos: anemia, rash PAPEL DEL MÉDICO DE FAMILIA EN EL TRATAMIENTO IMPORTANCIA DEL CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA HEPATITIS C • A mayor tiempo de infección menos probabilidad de respuesta viral sostenida (RVS) Respuesta viral sostenida en función de la edad del paciente. MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS • Colaboración con el hepatólogo en el tratamiento de los efectos adversos. • Mayor apoyo al paciente: fácil acceso a la consulta. • Mayor adherencia al tratamiento: mayores tasas de respuesta. Efectos secundarios del tratamiento con IFN • Síndrome gripal – Cefalea – Fatiga o astenia – Mialgia, artralgia – Fiebre, escalofríos • Alopecia • Reacción en el punto de inyección • Leucotrombopenia • Anorexia • Alteraciones tiroideas • Náuseas • Autoinmunidad • Diarrea • Hipertrigliceridemia • Síntomas psiquiátricos – Depresión – Insomnio – Labilidad emocional • Manifestaciones oculares SÍNDROME PSEUDOGRIPAL • Se presenta en alrededor de la mitad de los pacientes • Más intenso tras la inyección de la primera dosis, tiende a disminuir con la administración continuada de IFN • Se caracteriza por la aparición de: – Escalofríos – Fiebre o febrícula – Artralgias y mialgias – Cefalea MANEJO DEL SÍNDROME PSEUDOGRIPAL • Ingesta adecuada de líquidos • Administración de ibuprofeno/paracetamol • Analgésicos antimigrañosos en el caso de cefaleas persistentes e intensas • Loperamida para el tratamiento de la diarrea (20% de los pacientes) • Estudio radiológico para descartar neumonitis, en casos de tos productiva o asociada con fiebre y auscultación patológica EFECTOS ADV. PSIQUIÁTRICOS • El tratamiento con interferón pegilado puede desencadenar o agudizar un cuadro depresivo hasta en el 20-30% de los pacientes tratados. • Es el primer motivo de abandono del tratamiento antiviral. • El control de la depresión debe comenzar antes del inicio del tratamiento. MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS PSIQUIÁTRICOS • Pacientes con depresión previa o reciente leve y aquellos con riesgo de padecerla: – Deben tratarse con un antidepresivo (IRS) durante 4-6 semanas antes de iniciar la terapia con interferón pegilado y ribavirina • Pacientes con depresión durante el tratamiento: – Detección precoz + antidepresivos: alivian el problema y permiten finalizar el tratamiento sin reducciones de dosis – Debe mantenerse el tratamiento al menos 6 meses después de terminar el tratamiento con peg-interferón – La dosis debe reducirse gradualmente a lo largo de los 612 meses siguientes ¿Podremos curar la hepatitis C sin IFN? IFN RBV DAA RBV? DAA IFN RBV Hepatitis víricas B y C: cribado y derivación: ATENCIÓN PRIMARIA CRIBADO EN GRUPOS DE RIESGO: -Usuarios de drogas vía parenteral (activos/ pasivos) -Transfusiones, cirugía o receptores F. de coagulación antes de 1990. Elevación crónica de transaminasas (> de 6 meses) -Relaciones sexuales de riesgo. -Personas procedentes de países endémicos de infección por VHB/VHC. - Personas con tatuajes/piercings. SI POSITIVO SI POSITIVO Serología VHB y/o VHC Si POSITIVO Derivar al Hospital Carlos III Servicio de Aparato Digestivo “Estudio del paciente” Derivar al Hospital Carlos III: SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO IMPORTANTE: Indicar en la hoja de derivación que es un paciente con HEPATITIS B o C. COMO DERIVAR: Entregar hoja de consulta al paciente para que se presente en el mostrador de admisión de consultas externas del Hospital Carlos III. Teléfono del Servicio de Digestivo: 914532510/914532639 Pidiendo cita para: Dra. Miriam Romero Portales Dra. Araceli García Sánchez Dr. Javier García-Samaniego Rey “A theory is something nobody believes, except the person who made it. An experiment is something everybody believes, except the person who made it” Albert Einstein