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Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospitales Universitarios Virgen del Rocío INFORME SOBRE MIGLUSTAT Adaptado al “Informe de Evaluación Estructurado del H.U.Virgen del Rocío 2004” DATOS DEL PROCESO DE EVALUACION INFORME Autores Servicio de Farmacia Fecha del actual borrador 02 05 04 Fecha definitiva SOLICITUD GINF Autor: Fecha recepción GINF Petición a título: Dra. Alonso Abril 2004 No consta Servicio Hematología EVALUACION Fecha de la CFyT 13 de Mayo Compareció el solicitante SI NO Fecha notificación Decisión finalmente adoptada En caso de restricción, indicar INFORMACION DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Grupo terapéutico: Vía de registro: Fecha de registro: Miglustat A16AX EMEA 20 Noviembre 2002 Nombre comercial: Presentaciones: Laboratorio: Dispensación: Coste unitario: Zavesca ® Cápsulas de 100 mg en caja de 84 Actelion ® Uso Hospitalario PVP (IVA incl.)= 83.1 Euros/cápsula (Caja de 84= 6.979,29 Eur) PVL (sin IVA) = 79.4 Euros/cápsula (Caja de 84= 6.669,00 Eur) Indicaciones: Indicación ofiacialmente aprobada por EMEA: Tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en estadio medio a moderado. Debe ser usado sólo en pacientes para los que la terapia de reemplazo enzimático es inadecuada. Indicación para la que se solicita en el Hospital: Las mismas que las autorizadas Otras indicaciones en otros países: 1 USA: las mismas que en Europa, pero especifica su uso sólo en pacientes adultos y especifica también qué se considera imposibilidad del tratamiento de reemplazo enzimático: alergia, hipersensibilidad y pobre acceso venoso. Otras áreas terapéuticas ensayadas (sin indicación): * Infección VIH a dosis de 3 g/24h en un solo estudio de diseño muy preliminar y con resultados preliminares desalentadores (1). Investigación preliminar antes de 1994 * Otras enfermedades genéticas relacionadas (por depósito de glicoesfingo-lípidos) extremadamente raras. Posología: 100 mg /8h durante un mes. Posteriormente incrementos mensuales de 100 mg/8h hasta un máximo de 300 mg/8h. (Es decir, tres incrementos como máximo). hasta el nivel diana de 2 microgramos/mL hasta toxicidad diferente de sintomas gastrointestinales de grado 1 Alternativamente, se puede producir una reducción de dosis por efectos adversos. Descripción del medicamento Como es sabido, la enfermedad de Gaucher es debida a un defecto genético en el catabolismo de los glucoesfingolípidos, en concreto a la deficiencia de la enzima betaglucocerebrosidasa. Como consecuencia, se produce la acumulación del lípido en macrófagos tisulares que se congestionan y se denominan células de Gaucher. Estas células se encuentran principalmente en hígado, bazo y médula ósea, apareciendo de forma esporádica en pulmón, riñones e intestino. Las principales secuelas clínicas son: hematológicas (anemia y trombocitopenia graves), esplenomegalia progresiva y complicaciones esqueléticas muy comunes e incapacitantes (osteonecrosis, osteopenia y fracturas patológicas). El tipo I acumula el fosfolipido fundamentalmente en los macrófagos que infiltran las vísceras y la médula ósea. Los tipos 2 y 3 presentan manifestaciones principalmente neurológicas. El tratamiento actual consiste en la reposición exógena de la enzima, lo que ha venido en llamarse “terapia enzimática de reposición, (TER) (o ERT en inglés). La imiglucerasa es la beta-glucocerebrosidasa recombinanate dirigida a macrófagos, enzima humana que cataliza la hidrólisis del glucolípido glucocerebrósido a glucosa y ceramida como parte de la vía normal de degradación de los lípidos de membrana. La enzima no atraviesa la BHE por lo que no es activa para los tipos 2 y 3. Mecanismo de acción El nuevo fármaco inaugura un nuevo mecanismo de acción denominado “reducción de sustrato” o “deprivación de sustrato”. Consiste en inhibir la síntesis del glucoesfingolípido a niveles compatibles con la tasa de eliminación reducida por efecto genético, que siempre mantiene un cierto nivel residual. Existen dos tipos de inhibidores de la síntesis de glucoesfingolípidos: los análogos de ceramida, de los que no hay ninguno próximo a comercializarse y los azúcares imino-Nalquilados de los cuales el primero en comercializarse es el Miglustat. Una ventaja adicional de estas sustancias es que por su más pequeño tamaño molecular pueden atravesar la BHE y por tanto podrían ser de utilidad en las formas con manifestaciones neurológicas. La posible terapia combinada de fármacos reductores de sustrato y TER ha sido evaluada en el más reciente de los ensayos analizados en el informe (no publicado) y aunque, teóricamente, podría tener la ventaja de actuar sobre distintos mecanismos de acción, los resultados no son mejores que la terapia de cada fármaco aisladamente. 1 Cox T, Lachmann R, Hollak C et al: Novel oral treatment of Gaucher's disease with Nbutyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000; 355(9214):1481-1485 2 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA CONSIDERACIONES SOBRE LAS FUENTES Fuentes de información y estrategia de búsqueda Informe EPAR de EMEA Artículos aportados por la peticionaria Búsqueda bibliográfica específica No se han encontrado evaluaciones previas de organismos autonómicos, agencias de evaluación de tecnologías u otros hospitales No se han encontrado GBP o protocolos que incluyan el fármaco Número y tipo de ensayos clínicos localizados Estudios no controlados: 2 publicados (Total pacientes = 46) 1. Cox 2000 . Se analiza más abajo 2. Heitner 2002 (Heitner et al. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2002;28:127133. (EMEA; peticionaria). No se analiza porque la dosis utilizada fue de 50 mg/8h, porque se trata sólo de 18 pacientes entre los que se mezclaban pacientes naive y pacientes previamente tratados con imiglucerasa Estudios comparativos: 1 no publicado (EMEA= OGT 918-004) CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA EFICACIA Tratamiento actual considerado como estándar Imiglucerasa.- Dosis inicial de 60 UI /Kg cada 15 días, ajustada posteriormente según sintomatología. (Otras pautas como 2,5 mg/Kg tres veces en semana o 15UI/Kg cada 15 días han mejorado los parámetro hematológicos y el tamaño de los órganos, pero no los síntomas óseos). Alglucerasa.- Ha sido retirada del mercado español. De similar eficacia. ENSAYO 1.- Cox et al. Lancet 2000;355:1481-5, citado por EMEA OGT918-001 Nº pacientes: 28 Crietrios de inclusión: Pacientes naive con Gaucher tipo I con diagnóstico de glucocerebrosidasa en sangre. Mayores de 18 años. Organomegalia palpable, Hgb < 11,5 mg/dL. Plaquetas < 100 x10-9 Criterios de exclusión: tratamiento con imiglucerasa/alglucerasa en los tres meses previos, o diarrea significativa o intolerancia a la lactosa Tratamiento: El mismo que en ficha técnica Resultados (respecto a la situación basal) Variables 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses P (24 meses) Reducc. Volumen Hepático >10% 7/22 8/12 no respuesta 15/22 4/12 Esplánico >10% 14/19 16/18 no respuesta 5/19 2/18 Hemoglobina (g/dL) +0.03 +0.26 +0.39 +0.91 P=0.007 Plaquetas (x10-9/L) +3.6 +8.28 +11.16 +13.58 P<0,001 Fase de Reducción media de la hepatomegalia (Reducción media IC95%) extensión A 24 meses= 14.5% (-19.3, +9.7) NS A 36 meses= 17.5% (-30.4, -22.4) Reducción media de la esplenomegalia A 24 meses= 26.4% A 36 meses= 29.6% Problemas de diseño y/o comentarios: Ensayo no comparativo, del que es difícil sacar conclusiones. Se mide un numero inmenso de variables. Se trata de un estudio exploratorio en fase II Los autores no hacen ningún tratamiento estadístico, que sí es realizado por EMEA a partir de los datos crudos. Diseño 3 ENSAYO 2.- No publicado. EMEA OGT918-004.- Referencia laboratorio 2003 Diseño Nº pacientes. 36 Crietrios de inclusión: pacientes que habían recibido TER al menos 2 años, con dosis estable en los 6 meses anteriores Evaluación: Pre-post (respecto a línea basal) Seguimiento: 6 meses: Tratamiento brazo A: Miglustat 100 mg/8h Tratamiento brazo B: Miglustat 100 mg/8h + TER habitual Tratamiento grupo control: TER habitual Resultados Variables Reducc. Volumen Hepático Esplánico Hemoglobina (g/dL) Plaquetas (x10-9/L) Brazo A Brazo Control B C -2.9 -4.9 +3.6 -4.8 -0.31 -21.6 -8.5 -0.10 +2.7 -2.1 -0.15 15.3 Diferencias A-C= 6.5% B-C= 8.5% p NNT (IC 95%) NS 0.047 NS NS P= 0.035 A-C: 36% (mejor control) Calidad de vida Posibles datos no recuperados Fase de extensión: Tras los 6 meses iniciales se pasó a todos los pacientes a Miglustat en monoterapia. A los 12 meses, no hubo diferencias en ningún parámetro respecto a los 6 meses excepto en el recuento de plaquetas que disminuyó en términos absolutos en todos los casos y que fué estadísticamente significativo para los pacientes que pasaron de TER o de TER+Miglustat a Miglustat en monoterapia Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: * Se puede considerar que la validez externa del ensayo es alta porque los pacientes y variables son las habituales en nuestro medio. * Atención al agravamiento de la trombocitopenia que podría presentar el Miglustat en monoterapia. * Los resultados de calidad de vida se citan en Drugs pero no en EMEA!! 4 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: Efectos adversos descritos por EMEA. Sobre el total de los 80 pacientes de Gaucher evaluados en todos los trabajos Neuropatía 44% (temblor, calambres o neuropatía periférica) Diarrea 86% Pérdida de peso 76% Flatulencia 46% Dolor abdominal 40% Retiradas de tratamiento 11,25% Pacientes que experimentan al menos una RAM 100% Los efectos adversos gastrointestinales sólo produjeron un 2.5% de las retiradas del tratamiento y parecen ser manejeables. Sin embargo, los efectos neurológicos, en especial el temblor, pueden ser más complejos de manear y producen más abandonos del tratamiento. EVALUACIÓN DE COSTES Costes absolutos: Coste unitario de una forma de dosificación: 79.4 Euros Coste tratamiento día: Dosis mínima (100mg/8h)= 238.2 Euros Dosis máxima(300mg/8h)= 714.6 Euros Coste tratamiento / año: Dosis mínima (100mg/8h)= 86.943 Euros (14.5 Mptas) Dosis máxima (300mg/8h)= 260.829 Euros (43.5 Mptas) Impacto para el hospital: Número de pacientes a tratar según GINF: No se menciona Coste del tratamiento de esos pacientes: No se puede calcular Coste del tratamiento actual (Imiglucerasa): (1 vial de Cerezyme® con 200 UI cuesta 800 Euros (Precio Hospital sin IVA)) Coste por dosis 60UI/Kg- para 60 Kg: 14.400 Euros Coste anual (para tto cada 15 días): 345.600 Euros (57.7 Mptas) Reducción absoluta del coste por paciente y año: Dosis mínima (100mg/8h)= 258.657 Euros (43.2 Mptas) Dosis máxima (300mg/8h)= 84.771 Euros (14.1 Mptas) Otros posibles costes / ahorros fácilmente identificables: Costes de la utilización del hospital de día y de transporte sanitario??? 5 CONCLUSIONES 1. Las evidencias existentes no permiten establecer conclusiones claras de la efectividad de miglustat ni frente a placebo ni frente al tratamiento estándar con imiglucerasa intravenosa de reemplazo. Los datos disponibles parecen apuntar a que en el computo de todos los pacientes, miglustat podría ser tan eficaz como imiglucerasa en pacientes naive (a priori no se conocen los respondedores), mientras que sería menos eficaz en los pacientes previamente tratados con imiglucerasa, al menos 2 años, es decir, los respondedores. 2. Sin embargo, existe una gran diferencia interindividual en las tasas de respuesta tanto en pacientes naive como en pacientes previamente tratados, sin que se pueda predecir, por el momento, qué factores influenciarían estas diferencias. 3. Dada la gran diferencia de costes entre las dos alternativas de tratamiento, las diferencias interindividuales antes aludidas podrían ser aprovechadas para disminuir los costes de esta terapia para el hospital. Al igual que se ha procedido a evaluar la posibilidad de reducción controlada de dosis mensual de imiglucerasa, con buenos resultados para una sub-población de enfermos sin riesgos para la recuperación del resto, se podría plantear la transferencia controlada de enfermos estables con imiglucerasa re-introduciendo el tratamiento intravenoso a aquellos que no pudieran mantener la respuesta inicial a los 6 meses. 4. No existen datos farmaeconómicos o de calidad de vida que puedan dar una justificación adicional al cambio a la vía oral en base a la menor frecuentación hospitalaria. 5. Por otro lado, sería necesario conocer si los estudios post-comercialización que ha exigido la EMEA como condición para su aprobación se están desarrollando en nuestro medio para incluir a nuestros pacientes en los mismos. La propuesta de los autores del informe a la Comisión de Farrmacia es que sea clasificado como categoría D de la guía GINF: D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas. El fármaco será de elección para: Pacientes naive en los que la TER esté contraindicada por hipersensibilidad o imposibilidad de acceso venoso. Pacientes refractarios o intolerantes a la TER. Pacientes bien controlados en tratamiento previo con TER en los que se decida cambiar a miglustat en monoterapia en razón de las mejoras en su calidad de vida que produce el tratamiento oral. Estos pacientes serán evaluados a los 6 meses, especialmente ante el agravamiento de la plaquetopenia. Quedan explícitamente desaconsejado el tratamiento de: Pacientes con enfermedad severa: hemoglobina < 9g/dL ó plaquetas < 50 x109/L o enfermedad esquelética activa. Tratamiento combinado TER + Miglustat 6