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140 Años de Publicación Continua
AÑO (VOL) 140
Nº 10
octubre 2012
ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN
• Detección de virus linfotrópico de células T humano-I/II en pacientes con enfermedades de transmisión
sexual de Santiago.
de Hualpén.
5º objetivo del Milenio.
del cáncer de mama.
su relación con riesgo de déficit atencional/hiperactividad.
corazón de rata.
sedentarias, pre-diabéticas con sobrepeso u obesidad.
atención médica de urgencia del Área Metropolitana.
• Asociación entre polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares de la comuna
• El cambio del perfil epidemiológico de la mortalidad materna en Chile dificultará el cumplimiento del
• Influencia del estado nutricional, niveles hormonales séricos e historia familiar de cáncer en el desarrollo
• La presión arterial es un importante marcador de ateroesclerosis subclínica en niños.
• Variación de alelos del gen receptor de dopamina DRD4 en escolares chilenos de diferente origen étnico y
• Efecto del ejercicio agudo sobre la expresión del receptor tipo Toll-4 y los mecanismos inflamatorios en
• Efectos del ejercicio físico de alta intensidad y sobrecarga en parámetros de salud metabólica en mujeres
• Perfil de riesgo de pacientes adultos sometidos a traslado secundario por móviles avanzados del sistema de
CASOS CLÍNICOS
• Linfangiectasia renal unilateral. Caso clínico.
• Encefalopatía posterior reversible como primera manifestación del Síndrome de Guillain-Barré.
• Neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides. Caso clínico.
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
• Aplicación de la capacidad bactericida del cobre en la práctica médica.
• Actualización en lupus neuro-psiquiátrico con énfasis en déficit cognitivo.
• Glomerulopatía colapsante.
ARTÍCULOS ESPECIALES
• Consentimiento informado en la nueva ley de derechos de los pacientes.
• Trasplante de órganos, una mirada desde el judaísmo en el siglo XXI.
documentos
• Declaración de la Academia Chilena de Medicina sobre la contaminación atmosférica de Santiago.
Historia de la Medicina
• El papiro de Edwin Smith y su trascendencia médica y odontológica.
Rev Med Chile 140 (10), 2012: 1233-1370, RMCHAW ISSN 0034-9887
Revista
MÉDICA
de Chile
140 años de publicación continua
A Ñ O ( V O L ) 1 4 0 - N º 1 0 - octubre 2 0 1 2
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CONTENIDO / contents
Artículos de Investigación / Research Articles
Detección de virus linfotrópico de células T humano-I/II en pacientes con enfermedades de transmisión
sexual de Santiago.
Human T-lymphotropic virus I/II detection in Chilean patients from Sexually Transmitted Diseases clinics.
David Sanhueza, Eugenio Ramírez, Nelson Navarrete, Ester Santander, María Luisa Garmendia,
María José Martínez ............................................................................................................................................................
1239
Asociación entre polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares de la comuna
de Hualpén.
Association between adiponectin gene polymorphisms and obesity in school age children from Hualpén, Chile.
Gloria Orellana, Jorge Sapunar, Katia Sáez, Claudio Aguayo, Carlos Calvo, Claudia Radojkovic, Benilde Riffo,
Andrea Gleisner, Sylvia Asenjo, Natalia Ulloa ..................................................................................................................
1245
El cambio del perfil epidemiológico de la mortalidad materna en Chile dificultará el cumplimiento del
5º objetivo del Milenio.
The change in the epidemiological profile of maternal mortality in Chile will hinder the fulfillment of the
Millennium 5th goal.
Enrique Donoso S., Jorge Carvajal C. ................................................................................................................................
1253
Influencia del estado nutricional, niveles hormonales séricos e historia familiar de cáncer en el desarrollo
del cáncer de mama.
Influence of nutritional status, hormones serum levels, and family history on breast cancer development.
Emilio González Jiménez, Pedro A. García López, Jacqueline Schmidt Río-Valle, Carmen Valenza ..........................
1263
La presión arterial es un importante marcador de ateroesclerosis subclínica en niños.
Association of carotid intima media thickness with blood pressure and HDL cholesterol in children.
Pilar Arnaiz, Luis Villarroel, Salesa Barja, Iván Godoy, Berta Cassis, Angélica Domínguez, Oscar Castillo,
Marcelo Farías, Jacqueline Carvajal, Ana Cristina Tinoco, Francisco Mardones . ........................................................
1268
Variación de alelos del gen receptor de dopamina DRD4 en escolares chilenos de diferente origen étnico y
su relación con riesgo de déficit atencional/hiperactividad.
DRD4 dopamine receptor alleles in Chilean students of different ethnic origin and its relation with the risk
for attention deficit/hyperactivity disorder.
Paula Rothhammer, Liza Paz Lagos, Yolanda Espinosa-Parrilla, Francisco Aboitiz, Francisco Rothhammer ..........
1276
Efecto del ejercicio agudo sobre la expresión del receptor tipo Toll-4 y los mecanismos inflamatorios en
corazón de rata.
Effect of an acute exercise bout on Toll-like receptor 4 and inflammatory mechanisms in rat heart.
Carlos Cristi-Montero, Pilar Sánchez-Collado, Christiano Veneroso, María José Cuevas, Javier González-Gallego . .
1282
Efectos del ejercicio físico de alta intensidad y sobrecarga en parámetros de salud metabólica en mujeres
sedentarias, pre-diabéticas con sobrepeso u obesidad.
Effect of sprint interval training and resistance exercise on metabolic markers in overweight women.
Cristian Álvarez, Rodrigo Ramírez, Marcelo Flores, Cecil Zúñiga, Carlos A. Celis-Morales . ......................................
1289
Perfil de riesgo de pacientes adultos sometidos a traslado secundario por móviles avanzados del sistema de
atención médica de urgencia del Área Metropolitana.
Risk assessment of critical patients requiring ambulance transfers.
Marie Jesie Carrillo B., María Teresa Urrutia S. . .............................................................................................................
1297
Perfil clínico-epidemiológico de pacientes con endocarditis infecciosa, período 2003-2010 en el hospital
de Temuco, Chile.
Profile of patients with infective endocarditis admitted to a Chilean regional hospital.
Benjamín Stockins, Victor Neira, Alejandro Paredes, Carlos Castillo, Andrés Troncoso ..............................................
1304
Casos Clínicos / Case Reports
Linfangiectasia renal unilateral. Caso clínico.
Unilateral renal limphangiectasia. Report of one case.
Jorge Vega, Mario Santamarina .........................................................................................................................................
1312
1237
CONTENIDO / contents
Encefalopatía posterior reversible como primera manifestación del Síndrome de Guillain-Barré.
Posterior reversible encephalopathy as the first manifestation of Guillain-Barré syndrome. Report of one case.
Sergio Urrutia L., Eduardo Venegas P., Cristián Figueroa V., Catalina Carrizo C. ......................................................
1316
Neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides. Caso clínico.
Blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm. Report of one case.
Oscar Tapia E., Sandra Kam C., Patricio Rifo L., Miguel Villaseca H. . .........................................................................
1321
Artículos de Revisión / Review Articles
Aplicación de la capacidad bactericida del cobre en la práctica médica.
Application of copper bactericidal properties in medical practice.
Valeria Prado J., Roberto Vidal A., Claudia Durán T. .....................................................................................................
1325
Actualización en lupus neuro-psiquiátrico con énfasis en déficit cognitivo.
An update on neuropsychiatric lupus with emphasis in cognitive dysfunction.
Tomás León, Carla Henríquez, Jorge Calderón, Loreto Massardo ..................................................................................
1333
Glomerulopatía colapsante.
Collapsing glomerulopathy.
Juan Carlos Said, Luz María Letelier, Alejandro González, Cristóbal Escobillana, Raúl Pisano ................................
1342
Artículos Especiales / Special Articles
Consentimiento informado en la nueva ley de derechos de los pacientes.
Informed consent in the patients´ rights law.
Rodolfo Figueroa G. .............................................................................................................................................................
1347
Trasplante de órganos, una mirada desde el judaísmo en el siglo XXI.
The point of view of Judaism on organ donation.
Nicole Grossman K., Javiera Herrera V., Lorna Luco C. ..................................................................................................
1352
Documentos / Documents
Declaración de la Academia Chilena de Medicina sobre la contaminación atmosférica de Santiago.
Declaration of the Chilean Academy of Medicine on atmosferic pollution in Santiago. ............................................
1355
Historia de la Medicina / History of Medicine
El papiro de Edwin Smith y su trascendencia médica y odontológica.
The Edwin Smith papyrus in the history of medicine.
Alex Vargas, Marcelo López, Claudio Lillo, María Josefina Vargas ................................................................................
1357
Crónica / Medical News
La investigación en salud: más allá de la ayuda internacional.
Research in public health: Beyond international collaboration.
Giorgio Solimano C. . ...........................................................................................................................................................
1363
Cartas al Editor / Letters to the Editor
Síndrome del recomendado.
The recommended patient syndrome.
Pablo Young, Bárbara C. Finn, María L. O´Farrell, María E. Ceballos, Julio E. Bruetman . .......................................
1365
Modafinilo, internet y redes sociales: potencial uso en la vigilancia en salud.
Modafinil, internet and social networks: it’s use in health surveillance.
Rodrigo M. Carrillo-Larco ..................................................................................................................................................
1367
Integrando la irradiación parcial acelerada de la mama en la práctica clínica.
Integrating accelerated partial breast irradiation into clinical practice.
Claudio Sole, Felipe A. Calvo ..............................................................................................................................................
1369
1238
Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1239-1244
Detección de virus linfotrópico
de células T humano-I/II en pacientes
con enfermedades de transmisión
sexual de Santiago
David Sanhueza1,a, Eugenio Ramírez1,b,
Nelson Navarrete2, Ester Santander3,
María Luisa Garmendia4, María José Martínez1
Human T-lymphotropic virus I/II detection
in Chilean patients from Sexually
Transmitted Diseases clinics
Background: The human T-lymphotropic virus I (HTLV-I) causes spastic paraparesis and adult T-cell leukemia/lymphoma. It can be sexually transmitted and is
highly prevalent in Central and South America. Aim: To study HTLV-I/II prevalence
in serum samples obtained from two Sexually Transmitted Diseases (STD) clinics.
Material and Methods: Two hundred serum samples were randomly chosen from
two reference STD centers of Santiago. The presence of specific HTLV I/II antibodies
was detected by indirect immunofluorescence. Results: The analyzed samples came
from participants aged 14 to 70 years. Forty nine percent were women and 76% were
heterosexual. Only one of the 200 samples was positive (0.5%) and it came from a 70
year-old woman, housewife, with a stable single partner, a history of recurrent genital
ulcers, VDRL (-) and positive serology for herpes simplex virus. Conclusions: The
prevalence of HTLV-I found in this group is similar to that demonstrated in other
populations in Chile, except for aboriginal populations, and similar to international
STD studies. Our data is consistent with the low transmissibility by sexual contact.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1239-1244).
Key words: Human T-lymphotropic virus 1; Human T-lymphotropic virus 2;
Sexually transmitted diseases; Seroepidemiologic studies.
E
l virus linfotrópico humano tipo I (HTLVI) descubierto en 19801 se ha relacionado a
diferentes enfermedades, tales como leucemia/linfoma de células T, paraparesia espástica
tropical, uveítis, y dermatitis infectiva2, mientras
que el virus linfotrópico humano tipo II (HTLVII) descubierto en 1982, podría estar relacionado
a cuadros neurológicos que presentan síntomas
similares a la paraparesia espástica tropical y a la
neuropatía atáxica tropical3. El riesgo global de
desarrollar una patología durante la vida de un
paciente infectado con HTLV-I es de 10%4. Ambos
pertenecen a la familia Retroviridae, subfamilia
1
Programa de Virología,
Instituto de Ciencias
Biomédicas (I.C.B.M.),
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.
2
Centro de ETS, Hospital
Barros Luco Trudeau.
3
Centro de ETS, Hospital
San José. Santiago, Chile.
4
Instituto de Nutrición
y Tecnología de los
Alimentos, Universidad de
Chile.
a
Estudiante de Medicina,
Programa Ayudante
Alumno, Escuela de
Medicina, Facultad de
Medicina, Universidad de
Chile.
b
Bioquímico.
Trabajo Financiado por
Programa de Virología,
I.C.B.M., Facultad de
Medicina, Universidad de
Chile.
Recibido el 13 de octubre
de 2011, aceptado el 30 de
mayo de 2012
Correspondencia a:
Dra. María José Martínez G.
Programa de Virología,
I.C.B.M, Facultad de
Medicina, Universidad de
Chile. Independencia 1027,
Santiago de Chile.
Teléfono 9786317
Fax 9786124
E-mail mmartine@med.
uchile.cl
Oncovirinae, con capacidad de transcripción reversa de su genoma a ADN y de inserción en el
cromosoma de la célula infectada5. La distribución
geográfica del HTLV-I es clara, siendo más prevalente en el sudeste de Japón, varios países de
Sudáfrica Subsahariana, Centro y Sudamérica y
áreas localizadas de Irán y Melanesia6. Debido a
su patogenia, que requiere de un largo período de
tiempo para expresarse clínicamente, sólo existe
un valor estimado de 15 a 20 millones de infectados
en el mundo7. El patrón de prevalencia según sexo
y edad varía entre los distintos países, sugiriendo
distintas dinámicas de transmisión8. Por otra
1239
Artículos de Investigación
HTLV-I/II en pacientes con enfermedades de transmisión sexual - D. Sanhueza et al
parte, la epidemiología de HTLV-II no está clara
debido al bajo número de casos clínicos reportados, lo que dificulta los estudios de prevalencia3.
La transmisión del HTLV-I puede ocurrir
por tres vías: madre-hijo en especial por la leche
materna, vía sanguínea a través de transfusiones o
agujas contaminadas y por transmisión sexual4. A
diferencia de otros integrantes de la familia viral,
como el HIV, el HTLV-I es menos infeccioso y
su transmisión suele requerir el contacto directo
entre células9. La transmisión vía sexual ocurre de
manera inadvertida para el paciente y existe una
mayor prevalencia en mujeres, debido al mayor
éxito de transmisión del hombre hacia la mujer,
dada su fuerte asociación con las células que lo
transmiten10. Es así como las experiencias clínicas
demuestran que la transmisión del virus en matrimonios, requiere de una exposición prolongada
por varios años para que ésta ocurra10,11. El riesgo
de transmisión entre parejas discordantes aumenta a mayor edad, títulos serológicos elevados
y presencia de anticuerpos anti proteína tax viral
en el hombre8.
Si bien no se dispone de una terapéutica
efectiva ni de vacuna contra HTLV-I, la pesquisa
de pacientes infectados permitiría tratar las enfermedades neoplásicas, inflamatorias y complicaciones infecciosas que se asocian a este virus,
como también identificar a los familiares cercanos
contagiados12.
Gran parte de los estudios de seroprevalencia
de esta infección a nivel mundial se han realizado
en bancos de sangre, existiendo escasa información sobre pacientes vulnerables de adquirir enfermedades de transmisión sexual (ETS). Algunos
reportes en Sud América han sugerido que HTLVI podría ser común en estos pacientes de riesgo,
incluyendo pacientes HIV+. Sin embargo, los
datos sobre factores de riesgo son contradictorios8.
En Chile, los primeros casos de paraparesia
espástica fueron descritos en 198913,14 y posteriormente en 1991 se estudiaron donantes de
banco de sangre, en los cuales se encontró una
seroprevalencia de 0,73%15. La cepa identificada
en nuestro país es la cosmopolita, perteneciente al
sub grupo Transcontinental16. Entre los años 2009
y 2010 se realizó la Encuesta Nacional de Salud, en
la cual se estudiaron infecciones potencialmente
transmisibles por vía parenteral, demostrándose
una prevalencia de infectados con HTLV-I/II de
0,5% en población general17.
1240
Considerando que no se ha investigado el
comportamiento de la infección por HTLV-I
en pacientes chilenos consultantes a centros de
referencia de ETS, nuestro interés fue estudiar
la prevalencia de esta infección en pacientes con
patologías de transmisión sexual.
Material y Métodos
Se realizó un estudio de seroprevalencia utilizando 200 muestras de sueros almacenados y
mantenidos en alícuotas originales a -80°C de la
seroteca del Programa de Virología. Estos fueron
obtenidos de manera aleatoria entre pacientes
consultantes a los centros de referencia de ETS
de los Hospitales Barros Luco Trudeau y San José,
para un estudio previo de infecciones virales, que
contó con la aprobación de los Comités de Ética
respectivos. Para la determinación de anticuerpos
anti-HTLV-I/II se realizó un ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFI) en el Instituto
de Salud Pública (ISP). Esta técnica se basa en la
unión de los anticuerpos específicos para los antígenos de HTLV-I/II expresados en la superficie y
citoplasma de las células linfoblastoídeas T humanas MT-218,19. Se usó como control negativo para
cada una de las muestras, células no infectadas
con HTLV-I, que no expresan antígenos virales.
Las muestras y los sueros controles (positivos y
negativos) fueron diluidos 1/10 en PBS. Se agregó
15 μl de la dilución de cada control y muestra a
un pocillo con células MT-2 y otro con K-562,
incubando en una cámara húmeda a 37° C durante
30 min. Luego se lavó por 5 min con PBS. Las
células se incubaron, durante 30 min en cámara
húmeda a 37° C, con 15 μl de una dilución 1/600
de anti-inmunoglobulina humana conjugada con
isotiocianato de fluoresceína y solución de azul de
Evans 0,001%. Las láminas con frotis de células
fueron lavadas por 5 min con PBS y secadas. A
cada frotis de células se agregaron 5 μl de medio de
montaje Fluoprep (bioMérieux, catálogo 75521) y
cubierta con cubreobjetos. La reacción se observó
mediante un microscopio de epifluorescencia.
De la seroteca analizada, se contó con datos
generales sociodemográficos del grupo estudiado:
edad, género, estado civil, orientación sexual, utilización de condón y ocupación, y con los resultados
de los estudios serológicos previos (VDRL, HBV,
HIV, HSV-2). Estos datos habían sido obtenidos
Rev Med Chile 2012; 140: 1239-1244
Artículos de Investigación
HTLV-I/II en pacientes con enfermedades de transmisión sexual - D. Sanhueza et al
de las fichas clínicas y vaciados en una base de
datos numerada que se creó para este efecto, manteniendo la confidencialidad y el anonimato de
cada paciente, por lo que al momento de realizar
el presente estudio, no era posible la identificación
de cada paciente. El análisis estadístico incluyó
medidas de frecuencia y de resumen, según correspondiera. Se utilizó el software estadístico SPSS.
Resultados
Las muestras analizadas provenían de 200 pacientes controlados por distintos diagnósticos en
los centros de referencia de ETS (Tabla 1).
El análisis serológico resultó en 1/200 muestras
positivas para HTLV-I/II, lo que dio una seroprevalencia de 0,5%. Esta muestra correspondió a una
paciente de sexo femenino de 70 años, dueña de
casa, heterosexual y con pareja estable. Fue ingresada en el grupo de otros diagnósticos clínicos, por
el antecedente anamnéstico de lesiones genitales.
Tabla 1. Frecuencia de los diagnósticos clínicos
en los pacientes estudiados
Diagnóstico clínico
n
Sífilis
Sífilis + condiloma
Sífilis + trabajadora sexual
46
2
1
HIV
HIV + sífilis
HIV + condiloma
HIV + sífilis + condiloma
HIV + sífilis + uretritis
HIV + gonorrea
29
3
4
1
1
1
Condilomas
33
Trabajadora sexual
20
Contacto de paciente ETS
19
Conducta de riesgo
13
Otros
11
Gonorrea
5
Herpes genital
Herpes genital + condilomas
3
1
Uretritis
3
Sin registro
4
Total
Rev Med Chile 2012; 140: 1239-1244
200
De los estudios serológicos consignados, la pacientes era VDRL (-), anticuerpos anti HSV-2 (+)
y rechazó realizarse examen para el HIV.
El 49% de los pacientes estudiados fueron
mujeres y de éstas la mitad eran dueñas de casa.
Sólo una era VIH (+). La mediana de edad de las
pacientes femeninas fue de 33 años (14 a 70 años).
El 47% de las mujeres consultantes era menor
de 40 años y sólo el 3% era mayor de 60 años. El
99% se declaraba heterosexual y 32% tenía pareja
única estable. De este grupo que declaraba pareja
única estable, ninguna utilizaba condón. Del
total de mujeres estudiadas, 3 tenían antecedente
de herpes genital, 8 de sífilis y 23 de condilomas
acuminados.
Discusión
En este primer estudio chileno de seroprevalencia de infección por HTLV-I/II en pacientes
con ETS, no encontramos diferencia con la reportada en población general chilena17 y es similar a
la reportada en otros grupos que han sido estudiados en nuestro país, excluyendo aquellos que
corresponden a etnias originarias15,20,21. A pesar
que ésta es una infección viral que se contagia
por vía sexual, no se demuestra un aumento de
su prevalencia en grupos altamente expuestos a
ETS. Posiblemente este hecho sería consecuencia
de la baja prevalencia en la población general y de
la baja transmisibilidad de este virus, como se ha
demostrado en estudios de seguimiento a parejas
sexuales estables, las que requieren de un largo
período de tiempo de exposición al contagio con
una pareja infectada10. Las características sociodemográficas del caso positivo identificado en el
presente estudio son concordantes con ello10. Habitualmente los pacientes consultantes a centros
de ETS tienen el antecedente de múltiples parejas
sexuales y ocasionalmente mantienen una pareja
única y estable en el tiempo, por lo que no estarían
más expuestos a la infección por HTLV-I/II que
la población general22. Sin embargo, en trabajadoras sexuales este punto es contradictorio, puesto
que se han relacionado seroprevalencias más
altas con el mayor número de parejas sexuales12.
Posiblemente factores como la frecuencia en la
utilización de condón en forma rutinaria y el rango
de cantidad de parejas sexuales en la vida, jueguen
roles importantes entre los distintos grupos que
se han estudiado.
1241
Artículos de Investigación
HTLV-I/II en pacientes con enfermedades de transmisión sexual - D. Sanhueza et al
Tabla 2. Prevalencias de infección por HTLV I/II en grupos de pacientes con ETS y de alto riesgo
Países
n
Población estudiada
Virus
Europa Inglaterra (23)
850
Mujeres consultantes al Central London sexuallity transmitted
disease
Pacientes consultantes a centros de ETS (italianos y no europeos)
HTLV-1/2
0
HTLV-1
0,6
Mujeres atendidas en una clínica de ETS
Pacientes consultantes a una clínica de ETS
Pacientes asistentes a una clínica de ETS y receptores de transfusiones
Pacientes de una clínica de ETS
HTLV-1/2
HTLV-1
HTLV-1/2
1,6
5,7
0,05
HTLV-1
2,8
Trabajadoras sexuales
Homosexuales
Pacientes de una clínica de ETS
Trabajadoras sexuales Lima
Trabajadoras sexuales Callao y Loreto
Hombres que tienen sexo con hombres
Prostitutas de Santiago
HTLV-1/2
HTLV-1/2
HTLV-1/2
HTLV-1
HTLV-1
HTLV-1
HTLV-1
Italia (24)
1.457
Centroamérica Costa Rica (25)
Jamaica (26)
Cuba (27)
436
1.977
3.774
Rep. Dominicana (28)
Sudamérica Argentina (29)
Perú (12)
Chile (20)
494
613
682
400
966
467
2.656
502
En las escasas publicaciones referentes a pacientes con ETS o de alto riesgo, a nivel mundial,
(Tabla 2) no se ha identificado una asociación
epidemiológica constante con otros agentes de
enfermedades sexuales. En el presente estudio, la
paciente infectada con HTLV-I/II probablemente
tenía un herpes genital recurrente dada la anamnesis y la serología positiva. Si bien se ha establecido
que la infección por virus herpes simplex es un
factor de riesgo importante para la adquisición y
transmisión del HIV30,31, no existen estudios que
lo demuestren para el HTLV I/II. Sin embargo,
es posible que también se facilite la transmisión
de HTLV-I/II en pacientes con herpes genital,
dado que el virus herpes simplex tipo 2 (HSV-2)
causa úlceras clínicas o erosiones subclínicas que
aumentan el reclutamiento de LTCD4+, como
también lo han sugerido otros autores8,30,32-34.
Del grupo estudiado, aproximadamente 20%
de las muestras correspondían a pacientes HIV
positivos. Sin embargo, ninguna de ellas resultó
positiva para HTLV-I/II. Posiblemente ampliando
el número de casos estudiados se podría observar
coinfecciones por ambos retrovirus, situación que
es de interés epidemiológico dado las diferencias
patogénicas entre ambos virus. En nuestro país no
1242
Prevalencia
(%)
2
0,4
1
17,6
21,8
2,0
0,8
hay estudios publicados sobre este tema35.
Con respecto a los datos internacionales de
pacientes consultantes de centros de ETS, nuestra situación epidemiológica es muy similar a la
reportada en Italia y población homosexual argentina, pero inferior a la prevalencia encontrada en
Perú y Centroamérica (con la sola excepción de
Cuba). Centroamérica tiene una elevada prevalencia de infección por HTLV I/II, por lo que resulta
concordante que los pacientes de alto riesgo de
transmisión sexual o con ETS, presenten cifras
similares6. Sin embargo, esta situación es dispar
en el Perú, en los múltiples grupos de alto riesgo
estudiados en ese país, entre los cuales se incluyen
ampliamente las trabajadoras sexuales, a diferencia de nuestro estudio12.
Considerando las seroprevalencias para
HTLV-I/II encontradas en los diferentes grupos
que han sido analizados en nuestro país, muy
superiores a HIV (0,21%) y HBV (0,15%)17, y el
aumento en el intercambio comercial y la consecuente migración creciente de las poblaciones sudamericanas, planteamos que los datos nacionales
justifican la vigilancia epidemiológica de grupos
en riesgo, como pudieran ser las embarazadas y los
inmunosuprimidos, así como también mantener
Rev Med Chile 2012; 140: 1239-1244
Artículos de Investigación
HTLV-I/II en pacientes con enfermedades de transmisión sexual - D. Sanhueza et al
el tamizaje de HTLV-I/II en los bancos de sangre.
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Rev Med Chile 2012; 140: 1239-1244
Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
Asociación entre polimorfismos del gen
de adiponectina y estado nutricional en
escolares de la comuna de Hualpén
Gloria Orellana1,a, Jorge Sapunar4,d,
Katia Sáez2,b, Claudio Aguayo1,c, Carlos Calvo1,c,
Claudia Radojkovic1,c, Benilde Riffo1,e, Andrea Gleisner3,
Sylvia Asenjo3, Natalia Ulloa1,c,e
Association between adiponectin gene
polymorphisms and obesity in school age
children from Hualpén, Chile
Background: Several genetic polymorphisms of adiponectin have been associated
to metabolic diseases as obesity and co-morbidities. Aim: To investigate if there are
associations between +45TG, +276GT, -11,377CG y -11,391GA adiponectin SNPs
(single nucleotide polymorphism) with obesity in a Chilean children population.
Material and Methods: A case-control study was performed in 241 obese and 126
normal weight children (7-11 years old) from the urban community of Hualpén,
Biobío region. Children were classified as normal or obese, according to age and
gender-specific percentiles defined by Center for Disease Control and Prevention
(CDC). The analysis of serum markers was carried out using commercial kits.
Adiponectin polymorphisms were determined through a High Resolution Melting
(HRM)-enabled real time PCR and by DNA fragment sequencing. Results: The
observed allelic frequencies of the studied SNPs were over 11%. The 11,377CG
polymorphism was associated with a high risk of obesity, calculated by the additive
inheritance model (odds ratio = 1.389, 95% confidence interval: 1.001-1.929, p =
0.049). Conclusions: Obese school children of the Biobío Region, have an increased
risk of carrying the susceptibility allele polymorphism 11377CG of adiponectin gene.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252).
Key words: apM-1 protein; Child; Obesity; Polymorphisms, Single Nucleotide.
E
l aumento en la prevalencia de la obesidad
infanto-juvenil es uno de los problemas de
salud pública más alarmante que enfrenta la
humanidad1,2. En Chile la prevalencia del exceso de
peso (obesidad más sobrepeso) en niños menores
de 6 años alcanzó 32,3% en el año 20103,4.
Existen evidencias que demuestran que la
obesidad aumenta el riesgo de padecer trastornos
metabólicos como insulino-resistencia5,6, intolerancia a la glucosa2,5 y dislipidemias2,7. También
se asocia con la aparición temprana de hiperten-
1
Departamento de
Bioquímica Clínica e
Inmunológica, Facultad de
Farmacia.
2
Departamento de
Estadística, Facultad
de Ciencias Físicas y
Matemáticas.
3
Departamento de
Pediatría, Facultad de
Medicina, Universidad de
Concepción, Concepción,
Chile.
4
CIGES, Facultad de
Medicina, Universidad de
La Frontera, Temuco, Chile.
a
Estudiante Programa de
Magíster en Bioquímica
Clínica e Inmunológica,
Universidad de Concepción,
Chile.
b
PhD en Estadística.
c
PhD en Ciencias.
d
Msc en Epidemiología
Clínica.
e
Msc en Bioquímica Clínica
e Inmunología.
Financiado por:
Proyecto INNOVA CHILE
N° 07CN131SN-196
Recibido el 27 de mayo de
2011, aceptado el 28 de
mayo de 2012,
Correspondencia a:
Dra. Natalia Ulloa Muñoz
PhD
Departamento Bioquímica
clínica e Inmunología,
Facultad de Farmacia,
Barrio Universitario S/N
Fono: 41-2203539/412204439
Fax: 41-2207086
E-mail: [email protected]
sión2,7, diabetes mellitus 2 (DM2)2,4,5,7, eventos
cardiovasculares2, hígado graso no alcohólico6,
apnea obstructiva6 y asma7.
La adiponectina es una proteína producida por
el adipocito durante su diferenciación4,8, que ejerce
efectos metabólicos favorables tales como aumentar la sensibilidad a la insulina, inhibir la inflamación y la aterogénesis4,9,10. Estos efectos biológicos
son mediados por la unión de esta adipoquina a
dos tipos de receptores: ADIPOR1 presente en el
músculo esquelético y cuya activación aumenta
1245
Artículos de Investigación
Polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares - G. Orellana et al
la captación de glucosa y la beta-oxidación de los
ácidos grasos y ADIPOR2 presente en hígado y
cuya activación reduce la gluconeogénesis10.
El gen de la adiponectina (AdipoQ) está localizado en el cromosoma 3q27. Estudios de barrido
del genoma humano indican que éste corresponde
a un locus de susceptibilidad para enfermedades
cardiometabólicas. De esta forma se ha demostrado la asociación de polimorfismos genéticos
de la adiponectina con obesidad, DM 2 y eventos
cardiovasculares11,12.
El polimorfismo +276GT (Intrón 2) se asocia
con un aumento de los niveles de insulina plasmática, HOMA-IR y obesidad tanto en población
adulta11,13,16,17 como en población infantil18. El
polimorfismo -11,377CG (Región promotora
de AdipoQ) está asociado con aumento de la
glicemia, insulinemia y disminución de la adiponectina plasmática en niños14,17,19 y adultos13,20,21.
El polimorfismo +45TG (Exón 2 de AdipoQ) se
ha asociado con riesgo de insulino resistencia y
obesidad en población adulta española, alemana,
danesa y sueca11,13,15,16,21 y en población infantil se
ha relacionado con mayor nivel de glicemia, insulina, HOMA-IR (homeostatic model assessmentinsulin) e hipo-adiponectinemia19. Finalmente, el
polimorfismo -11,391GA ha sido asociado con
mayor nivel de insulina plasmática y HOMA-IR
en niños19 y con riesgo de DM2 en adultos17,22.
El objetivo de este estudio fue establecer si
existe asociación entre la presencia de los polimorfismos +45TG (rs2241766), +276GT (rs15010299),
-11.377CG (rs266729), -11,391GA (rs17300539)
y el estado nutricional (Obeso/no obeso) de escolares pertenecientes a escuelas municipales de la
comuna urbana de Hualpén, Región del Biobío,
Chile.
entre 7 y 11 años, residentes de la comuna urbana
de Hualpén, Región del Biobío, Chile. Los sujetos
fueron elegidos aleatoriamente a partir de un
universo de 2.918 niños pertenecientes a escuelas
municipales de Hualpén. Se excluyeron niños
con diabetes mellitus tipo 1, disfunción tiroidea,
disfunción suprarrenal u obesidad sindrómica.
Los padres de los niños incluidos en este estudio
firmaron un acta de consentimiento informado,
de acuerdo a la declaración internacional de Helsinki sobre principios éticos para la investigación
médica23. El proyecto fue aprobado por el Comité
de Ética de la Dirección de Investigación de la
Universidad de Concepción.
Material y Método
Análisis de laboratorio
Metabolitos
Los análisis de metabolitos circulantes fueron
realizados a partir de una muestra de 4 ml de
sangre venosa tomada entre la 8.00 AM y 10.00
AM, se exigió un ayuno mínimo de 4 h, orinar
30 min antes del examen y no haber realizado
ejercicio físico en las 24 h previas. Las mediciones
de indicadores lipídicos y glucídicos circulantes
fueron realizadas usando kits comerciales (Cobas
C11Roche, Indianápolis IN, USA). La insulina y
adiponectina fueron medidas utilizando kit de
Diseño
Considerando que los polimorfismos genéticos (Variables de exposición) son condiciones
pre-existentes al estado nutricional (Variable de
respuesta), nos pareció adecuado un diseño de
casos y controles.
Población de estudio
Se reclutaron 241 niños obesos (casos) y 126
niños de peso normal (controles), con edades
1246
Antropometría y composición corporal
El índice de masa corporal (IMC) fue expresado en (kg/m2). La talla fue medida a cada niño
sin calzado, usando un estadiómetro marca Seca,
modelo 208 con una precisión de 0,1 cm. Para la
medición del peso y la composición corporal se
usó un impedanciómetro marca Tanita, modelo
TBF-300, con una precisión de 0,1 kg. Los niños
fueron clasificados como normopeso (IMC ≥ 5th
y < 85th percentil) u obeso (IMC > 95th percentil)
según la escala de percentiles definida por el CDC24
y de acuerdo a la Norma Técnica de Evaluación
Nutricional de niños y niñas de 6 a 18 años del
Ministerio de Salud25. Los niños fueron pesados
en blusa o camisa, descalzos, sin portar objetos
metálicos. La composición corporal fue medida
con sistema de dos electrodos, pie a pie, con una
frecuencia de 50 kHz, según las indicaciones del
fabricante. El perímetro de la cintura fue medido
pasando por borde superior de la cresta iliaca (a
la altura del ombligo) con una cinta métrica no
distensible, marca Seca, modelo 201, precisión
de 0,1 cm.
Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
Artículos de Investigación
Polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares - G. Orellana et al
ELISA comerciales (Linco Research, Missouri,
USA) en un lector de placas de ELISA, Synergy
2 (Biotek, Vermont VT, USA). El índice HOMAIR fue calculado a partir de las concentraciones
basales de glucosa e insulina según ha sido previamente definido26.
Genotipificación
Para la genotipificación de los polimorfismos
del gen de la adiponectina se obtuvo ADN gnómico a partir de la fracción de leucocitos de sangre
total utilizando un kit de extracción de genómico
QIAamp DNA Blood Mini Kit (Quiagen GmbH,
Hilden, Germany) según el protocolo del fabricante. Los polimorfismos +45TG y +276GT fueron
determinados utilizando la técnica de reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo
real. La amplificación por PCR fue realizada en
un volumen total de 25 ml en un termociclador
Rotor-Gene 6000 realtime PCR (Corbett Research,
Sydney, Australia) y la mezcla de reacción contenía 100 ng de DNA genómico para SNP +276GT
y 75 ng de DNA genómico para SNP +45TG.
Además esta mezcla contenía 3,0 mM MgCl2,
0,2 mM dNTP, 200 nM partidores, 1,5 mM tinción fluorescente Eva green, y 0,5 U Taq DNA
polimerasa Platinum (Quantace, Taunton, USA).
La amplificación se realizó usando partidores
específicos para cada polimorfismos. Para SNP
+45TG se usaron los partidores, sentido 5’-TGGACGGAGTCCTTTGTAGG-3’ y antisentido
5’-TTGAGTCGTGGTTTCCTGGT-3’; y para
SNP +276GT se usaron los partidores, sentido
5’-TCATCCTTGGAAGACCAAACC-3’ y antisentido 5’-TTCTCACCCTTCTCACCAGG-3’.
La reacción de amplificación fue llevada a cabo
mediante el siguiente protocolo: 95 °C por 10 min,
luego 40 ciclos de denaturación a 95 °C por 15 s,
annealing por 10 s a 59 °C y una extensión final a
72 °C por 10 min. El análisis de HRM fue realizado
entre 60 ºC y 90 ºC, con una tasa de incrementos
de temperatura de 0,1 ºC/s para cada ensayo. Los
datos de fluorescencia fueron adquiridos al final
de cada etapa de annealing durante cada ciclo
de PCR. Las curvas de HRM fueron realizadas
usando el módulo del equipo. Cada genotipo fue
identificado examinando gráficas de las curvas de
melting diferenciales. Para este efecto se analizaron
los tres genotipos posibles (ancestral, heterocigoto,
homocigoto), previamente identificados mediante análisis de secuenciación. De esta forma se
Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
identificaron las curvas de melting con genotipo
conocido (patrones) y las curvas problema fueron
analizadas y comparadas en su similitud con las
curvas patrones, aceptándose una similitud con
95% de confianza o superior. Para confirmar la
amplificación de un único producto PCR, al final
de la reacción, el producto fue analizado usando
un gel de agarosa al 1%. El tamaño de los productos
esperados fueron de 161pb y 188pb para los SNP
+45TG y +276GT respectivamente.
Los polimorfismos -11,377CG y -11,391GA
ambos pertenecientes al promotor del gen fueron
enviados a secuenciar al Departamento de Ecología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia
Universidad Católica de Chile.
Estadística
Los análisis estadísticos fueron realizados
con el Software estadístico SAS (SAS, versión
9.1-release Institute, Cary, NC). Previo a cada
análisis los datos fueron sometidos a análisis de
distribución usando el test Shapiro-Wilk. Las
variables continuas fueron analizadas mediante
test de t de Student. Si la variable no presentó una
distribución normal la comparación entre grupos
se realizó mediante el test de Mann-Whitney para
dos grupos. Los resultados se expresaron para
todos los analitos como promedio ± desviación
estándar y como mediana y sus respectivos rangos
intercuartílicos. Las significancias estadísticas se
calcularon de acuerdo al test indicado para cada
tipo de distribución.
Las variables categóricas fueron representadas
como porcentajes y analizadas mediante test de
2
con 2 grados de libertad. Con la finalidad de
confirmar si los genotipos se ajustaron al equilibrio de Hardy-Weinberg se aplicó el test de bondad de ajuste de 2. La magnitud de la asociación
de cada polimorfismo de AdipoQ con el estado
nutricional (obesidad/no obesidad) fue estimada
mediante regresión logística y expresada como
OR. El error de muestreo de expresó como el
intervalo de confianza (IC 95%). La asociación
entre los niveles de adiponectina y los polimorfismos genéticos de AdipoQ fue analizada mediante
regresión lineal. Ajustes para potenciales variables
confundentes fueron aplicadas cuando se consideró apropiado. Los valores fueron expresados
como promedios ± desviación estándar (DE) y
para todos los análisis, el nivel de significación
fue definido como p < 0,05.
1247
Artículos de Investigación
Polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares - G. Orellana et al
Resultados
Caracterización de la población
Las características antropométricas y bioquímicas de la muestra según sexo y condición nutricional se describen en la Tabla 1. El nivel sérico
promedio de adiponectina y de colesterol HDL
fueron significativamente menores en mujeres
y varones obesos que en sus pares eutróficos. En
contraste los niveles séricos de triglicéridos e insulina basal así como HOMA-IR y la razón Tg/HDL
promedios fueron significativamente mayores en
sujetos obesos que en eutróficos.
Frecuencias alélicas
Las frecuencias alélicas de los cuatro polimorfismos del gen de la adiponectina según
estado nutricional se presentan en la Tabla 2. Las
frecuencias alélicas de los polimorfismos +45TG,
+276GT y -11,391GA no presentaron diferencias
significativas entre los individuos normopeso y
obesos. Sin embargo, el polimorfismo -11,377CG
Tabla 1. Características bioquímicas y antropométricas basales
Parámetro
Normopeso
Promedio
(DE)
Obeso
Mediana
(Q1-Q3)
Promedio
(DE)
Mediana
(Q1-Q3)
p
Masculino
Edad (años) ††
8,5
IMC (kg/m2) ††
16,9
Puntaje z-IMC††
Circunferencia cintura (cm)†
Porcentaje de grasa (%)††
(1,4)
(1)
8,4
(7,2-9,7)
8,6
16,7
(16,2-17,5)
23,8
(1,5)
(3)
0,4
(0,3)
0,5
(0,2-0,7)
2,1
(0,3)
59,4
(4,6)
58,6
(55,5-62)
77,8
(8,6)
17,8
(3,2)
18
(15,5-19,6)
32,9
(6,6)
8,7
(7,4-9,7)
n.s.
23,4
(21,7-25,1)
< 0,0001
2,1
77
32,5
(1,9-2,3)
< 0,0001
(72-81,8)
< 0,0001
(27,6-36,7)
< 0,0001
Colesterol Total (mg/dL-1) ††
181
(38)
174
(153-195)
185
(33)
184
(163-208)
Colesterol-LDL (mg/dL-1)†
108
(29)
110
(86-125)
114
(27)
114
(94-130)
n.s.
Colesterol-HDL (mg/dL-1)†
59
(13)
57
(52-67)
50
(10)
50
(43-55)
< 0,0001
Triglicéridos (mg/dL-1) ††
76
(27)
70
(56-88)
125
(76)
109
(72-154)
< 0,0001
Glicemia basal (mg/dL-1)†
90
(8)
90
(84-96)
91
(8)
90
(84-97)
n.s.
n.s.
Insulina basal (mU/mL )
4,6
(3,2)
3,8
(2,4-5,4)
8,6
(4,9)
7,6
(5,2-10,7)
< 0,0001
HOMA-IR††
1,1
(0,8)
0,8
(0,5-1,3)
1,9
(1,1)
1,7
(1,2-2,4)
< 0,0001
-1 ††
Adiponectina (μg/mL-1) ††
Tg/HDL††
17
1,4
(7)
(0,6)
15
1,2
(11-21)
(1-1,5)
14
2,8
(6)
13
(2,4)
2,1
(10-16)
(1,3-3,5)
< 0,0001
0,0006
Femenino
Edad (años) ††
8,5
(1,5)
8,5
(7,1-9,6)
IMC (kg/m2) ††
17,2
(1,2)
17,1
(16,3-18)
Puntaje z-IMC††
Circunferencia cintura (cm)††
Porcentaje de grasa (%)†
0,5
62
21,1
(0,4)
0,5
(0,3-0,7)
(6,3)
61,5
(56,1-67)
(5,9)
21,2
(16,9-24,6)
8,5
24
(1,4)
8,6
(7,2-9,7)
n.s.
(2,7)
23,8
(22,2-25,3)
< 0,0001
2
(0,3)
2
78,8
(8,7)
79
36,4
(4,6)
36,5
(1,8-2,2)
< 0,0001
(72-84)
< 0,0001
(33,4-38,9)
< 0,0001
Colesterol Total (mg/dL-1) ††
182
(34)
177
(159-198)
184
(37)
178
(160-205)
Colesterol LDL (mg/dL-1) ††
106
(27)
105
(83-124)
109
(31)
104
(87-122)
n.s.
Colesterol HDL (mg/dL-1) †
56
(13)
56
(47-64)
47
(11)
46
(39-55)
< 0,0001
101
(48)
92
(63-128)
139
(73)
123
(85-175)
< 0,0001
86
(7)
86
(82-91)
87
(10)
87
(80-92)
Triglicéridos (mg/dL-1) ††
Glicemia (mg/dL-1) †
Insulina (mU/mL-1) ††
HOMA-IR††
Adiponectina (μg/mL-1) ††
Tg/HDL
††
5,7
1,2
17
2
(4,5)
(1)
(6)
(1,3)
4,5
0,9
16
1,7
(2,7-6,7)
(0,6-1,4)
(13-21)
(1,1-2,3)
10,5
(8,3)
2,2
(1,6)
13
3,4
(5)
8,4
1,8
13
(2,7)
2,7
n.s.
n.s.
(5,1-13,5)
< 0,0001
(1,1-2,9)
< 0,0001
(10-15)
(1,7-4,4)
< 0,0001
< 0,0001
DE: Desviación Estándar, Q1-Q3: Quartil 1 - Quartil 3. †test t de Student. ††test Mann-Whitney.
1248
Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
Artículos de Investigación
Polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares - G. Orellana et al
Tabla 2. Frecuencias de los genotipos, según estado nutricional
+45TG
+276GT
-11,377CG
-11,391GA
Ancestral
% (n)
Heterocigoto
% (n)
Homocigoto
% (n)
Normopeso
69
(88)
31
(39)
0
(0)
Obeso
75 (178)
26
(62)
0
(1)
Normopeso
67
(85)
18
(23)
15 (19)
Obeso
66 (159)
16
(39)
18 (43)
Normopeso
76
(97)
20
(25)
Obeso
75 (181)
6
(15)
Normopeso
72
(92)
27
(34)
1
(1)
Obeso
78 (189)
21
(51)
0
(1)
mostró una frecuencia alélica del alelo G
(alelo menor), que resultó ser significativamente superior en niños obesos de ambos
sexos, comparados con los de peso normal
(p < 0,0001).
Asociación entre polimorfismos del gen
de la adiponectina y obesidad
Con la finalidad de estimar el riesgo
de obesidad para cada polimorfismo, se
confirmó el cumplimiento del equilibrio
de Hardy-Weinberg. Posteriormente, se
calcularon los ORs (IC 95%) según los modelos de herencia codominante, recesivo y
aditivo. Este análisis para el polimorfismo
-11,377CC se muestra en la Tabla 3, donde
se aprecia que la presencia de este polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de
obesidad. No se encontró asociación entre
las otras variantes genéticas analizadas y el
estado nutricional.
Asociación entre la concentración de
adiponectina plasmática y polimorfismos
del gen
La Figura 1 muestra la asociación entre
la concentración plasmática de adiponectina y los polimorfismos del gen para cada
estado nutricional. En la mayoría de los
casos la obesidad se asoció a una reducción
significativa de las concentraciones de
adiponectina. En el caso de polimorfismos
+276GT, se observa que la adición de un
Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
4
(5)
p
0,458
0,742
< 0,0001
19 (45)
0,420
Tabla 3. Análisis del polimorfismo -11,377CG
del gen de la adiponectina en relación a la obesidad
con diferentes modelos de herencia
Modelo
Genotipo
Codominante
CC
Recesivo
Aditivo
OR
(95% CI)
p
1,00
CG
0,297
(0,148 - 0,598)
0,0007
GG
4,773
(1,834 - 12,423)
0,0014
CC-CG
1,00
GG
5,585
(2,157 - 14,460)
0,0004
CC
1,00
CC-CG- GG
1,389
(1,001 - 1,929)
0,0496
alelo de riesgo se asocia con reducción de los niveles
circulantes de adiponectina, sin embargo, tal reducción
no alcanza significancia estadística dentro de un mismo
estado nutricional. En el caso del polimorfismo -11,377CG
ocurre algo parecido pero sólo en condición de obesidad.
Las variantes genéticas +45TG y -11,391GA no modifican
el efecto de la condición de obesidad sobre el nivel sérico
de adiponectina.
Discusión
La obesidad infantil se asocia a un elevado riesgo de
perpetuar la condición de obesidad en la vida adulta y
constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de trastornos metabólicos como resistencia a la
insulina y dislipidemias o enfermedades como hipertensión arterial, DM2 y eventos cardiovasculares1.
1249
Artículos de Investigación
Polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares - G. Orellana et al
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de adiponectina, según polimorfismo genético (ancestral, heterocigoto u homocigoto
para la variante genética respectiva) y estado nutricional de los escolares (NP = normopeso y Ob = obeso). Las diferencia estadísticamente significativas se señalan con la siguiente simbología: *p < 0,05, **p < 0,01 y ***p < 0,001.
El tejido adiposo es un importante órgano
endocrino que secreta hormonas conocidas como
adipoquinas9. La adiponectina es la adipoquina
secretada en mayor cantidad por el tejido adiposo4,8. Al igual que otros estudios4,14, encontramos
que la concentración sérica de adiponectina es
significativamente inferior en niños obesos de
ambos sexos. Nuestros resultados sugieren que
dos variantes genéticas del gen de la adiponectina
(+276GT y -11,377CG) potenciarían la reducción
de la concentración sérica de adiponectina relacionada con el peso, aunque sin alcanzar significación
estadística. El hecho de que otros autores hayan demostrado que las variantes +276GT y -11,377CG
se asocian con una menor concentración sérica
de adiponectina17,20 podría atribuirse a un mayor
tamaño muestral o una edad más avanzada de la
muestra.
El mecanismo por el cual el polimorfismo
-11,377CG, ubicado en la región promotora del
gen, se asocia con menor concentración sérica
de adiponectina debería estar relacionado con
la menor actividad transcripcional del promotor
1250
que contiene la variante genética, según ha sido
reportado por otros autores12,14, 28.
En el presente estudio, realizado en niños
de Hualpén, región del Biobío, se comunica por
primera vez la asociación entre el polimorfismo
-11.377CG con obesidad, en población chilena.
La frecuencia del polimorfismo fue 38,8% mayor
en niños obesos que en eutróficos (OR 1,389 IC
95% 1,001-1,929 p = 0,0496) según el modelo
aditivo. Bouatia-Naji et al.14 determinaron que el
polimorfismo -11,377CG era 24% más frecuente
en niños franceses con obesidad extrema (OR
1,24 IC 95% 1,03-1,50 p = 0,025) según el modelo
dominante. Los OR calculados por los modelos
codominante y recesivo fueron de 4,773 (IC 95%
1,834-12,423 p = 0,0007) y 5,585 (IC 95% 2,15714,460 p = 0,0004) respectivamente. Este resultado
es relevante ya que la etiología de la obesidad es
multifactorial y la expresión del fenotipo obeso
responde a complejas interacciones entre genes
y medio ambiente. Recientemente, el consorcio
GWAS identificó 8 loci con mutaciones puntuales
asociadas ampliamente con obesidad, sin embar-
Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
Artículos de Investigación
Polimorfismos del gen de adiponectina y estado nutricional en escolares - G. Orellana et al
go, ninguno de estos locus corresponde al gen
de la adiponectina27. Esto puede significar que
la asociación del polimorfismo -11.377CG con
obesidad está restringida sólo a determinadas
poblaciones, entre ellas la población chilena estudiada, con una carga genética predominantemente
amerindia, como lo sugieren algunos estudios29,30.
El significado metabólico expresado en niveles
de insulina plasmática no manifestó diferencias
entre ambos grupos (resultados no mostrados),
sin embargo, hay que considerar que la población
analizada tiene una edad promedio de alrededor
de 8,5 años, edad en la cual pudieran existir otros
mecanismos de compensación y por otra parte,
variables confundentes como el estado puberal
heterogéneo, entre otras.
Aunque no encontramos que los polimorfismos +45TG, +276GT y -11,391GA se asocien a
un mayor riesgo de obesidad, la frecuencia de los
alelos menores de esta variantes fue considerable
(≥ 11%) (Tabla 2). Otros autores han demostrado
frecuencia alélicas similares para los polimorfismo
-11,394, -11,391GA, +276GT y +45TG en niños
franceses y polacos caucásicos14,22.
El hecho de que los polimorfismos 45TG,
+276GT sean prevalentes en nuestra población
adquiere relevancia si se considera que muchos
estudios han revelado asociación entre estos
polimorfismos y un mayor riesgo de insulino
resistencia y DM211,13,17,18,19.
El pequeño tamaño de la muestra estudiada
limita el poder estadístico de nuestro estudio. Por
otra parte, sólo se analizaron dos polimorfismos
de la región promotora (-11391A/G y -11377C/G),
omitiendo el polimorfismo -11426A/G que se expresa con una frecuencia mayor que 1,5%12.
En conclusión, esta investigación demostró que
niños escolares obesos de la Región del Biobío,
tienen un riesgo aumentado de portar el alelo
de susceptibilidad del polimorfismo -11377 C/G
del gen de la adiponectina. También se concluye
que existe una importante frecuencia alélica de
los polimorfismos +45TG, +276GT, que se han
asociado en múltiples estudios con mayor riesgo
de diabetes mellitus 2 y eventos cardiovasculares.
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Rev Med Chile 2012; 140: 1245-1252
Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
El cambio del perfil epidemiológico de la
mortalidad materna en Chile dificultará
el cumplimiento del 5º objetivo del
Milenio
Enrique Donoso S., Jorge A. Carvajal C.
The change in the epidemiological profile
of maternal mortality in Chile will hinder the
fulfillment of the Millennium 5th goal
Background: The death of women during pregnancy, childbirth or puerperium,
remains a serious public health problem worldwide. Chile is committed to comply
with the Millennium 5th Goal of reducing maternal mortality to 9.9/100,000 live
births in 2015. Aim: To analyze trends in maternal mortality in Chile during 20002009. Material and Methods: A descriptive population analysis using raw data
obtained from the yearbooks of the National Institute of Statistics of Chile. Maternal
mortality, causes of death and age of the dead mothers were evaluated. The causes
of maternal death were classified according to the tenth revision of International
Classification of Diseases. Trend studies were performed using Pearson correlation
analysis. Results: In the studied period there were no significant changes in maternal
mortality and fertility. The five major causes of maternal death were concurrent
diseases, hypertension, abortion, obstetric embolism and postpartum hemorrhage.
Mortality associated with concurrent illness showed a significant upward trend (r =
0.656, p = 0.035). Abortion associated mortality had a significant downward trend (r
= -0.712, p = 0.023). The group of women 40 years and older significantly increased
its birth rate (r = 0.930, p < 0.001), this group showed the highest maternal mortality,
especially in association with concurrent diseases. Conclusions: The increased birth
rate occurring in women over 40 years old and its larger maternal mortality rate,
probably will hinder the fulfillment of the Millennium 5th goal in Chile.
L
a muerte de la mujer durante el embarazo,
parto o puerperio, sigue siendo un grave
problema mundial de salud pública, especialmente en los países en desarrollo1,2. Desde
mediados del siglo XX, se han efectuado compromisos a nivel regional y mundial3, destinados a
reducir las muertes maternas, entre otros objetivos
sanitarios y sociales. El último de estos compromisos, es liderado por las Naciones Unidas, denominado “Objetivos de Desarrollo del Milenio”4, que
establece en su 5º objetivo reducir la mortalidad
materna en 75% para el período 1990-2015.
División de Obstetricia y
Ginecología, Unidad de
Medicina Materno-Fetal,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile. Santiago
de Chile.
Recibido el 26 de diciembre
de 2011, aceptado el 29 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Enrique Donoso S.
Lira 85, 5º piso.
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Santiago, Chile.
Teléfono: (56-2) 6863034
E-mail: edonoso@med.
puc.cl
En 1960, Chile, presentaba una mortalidad
materna de 299/100.000 nacidos vivos, una de las
más altas de la Región de las Américas5. En esa
época, la primera causa de muerte materna eran las
complicaciones del aborto, alcanzando a un tercio
del total de las muertes6. A partir de esa década,
la introducción de los métodos anticonceptivos
permitió a la mujer chilena un mejor control de su
fecundidad, llevando a la reducción de las muertes
maternas por aborto5,7. El continuo desarrollo
social, económico y sanitario del país, permitió
reducir la mortalidad materna en más de 50% en
1253
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
el período 1990-2000, especialmente por la
reducción significativa de las muertes maternas atribuibles a aborto, hipertensión arterial y sepsis puerperal8, cumpliendo con el
Plan de Acción Regional para la Reducción
de la Mortalidad Materna en las Américas9.
Ese logro hizo muy promisorio el cumplimiento del 5º objetivo del Milenio, de ahí
que el Gobierno de Chile estableció dentro
de los objetivos sanitarios para la década
(2000-2010) una mortalidad materna de
12/100.000 nacidos vivos al 201010 y de
9,9/100.000 nacidos vivos al 20154.
El objetivo de este estudio es analizar
la tendencia de la mortalidad materna en
Chile en el período 2000-2009 y los factores
epidemiológicos que pudieran estar involucrados en el cumplimiento del 5º objetivo
del Milenio.
Materiales y Método
Se diseñó un estudio observacional y
descriptivo para analizar la mortalidad materna en Chile entre los años 2000 y 2009.
Las variables evaluadas fueron la razón de
mortalidad materna (RMM), las causas de
muerte, la edad de las madres fallecidas
y la natalidad expresada en el número de
nacidos vivos (nv). Los datos brutos se
obtuvieron de los anuarios de estadísticas
vitales publicados por el Instituto Nacional
de Estadísticas de Chile11.
Se definió muerte materna al fallecimiento de la mujer durante el embarazo,
parto o puerperio, por causas propias de
la gestación o agravadas por esta, excluidas las causas accidentales e incidentales.
La RMM se expresó como el número de
muertes maternas por 100.000 nv. La RMM
por año de ocurrencia y causa de muerte, se
calculó en relación al número de nacidos
vivos corregidos (nacidos vivos inscritos en
el año de nacimiento, más los inscritos en
los primeros tres meses del año siguiente).
La natalidad y RMM según edad materna
se analizó en relación a los nacidos vivos
inscritos en el año de nacimiento. Para su
análisis, las causas de muerte materna se
clasificaron según la décima revisión de la
Clasificación Estadística Internacional de
1254
Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud
(CIE 10), contenidas entre los códigos O00-O9912.
Para el análisis por causas de muerte, el código O99
fue definido como enfermedades concurrentes, que corresponde a todas las afecciones que son agravadas por
el embarazo, excepto las que afectan directamente al feto,
las enfermedades infecciosas o parasitarias, las causas
externas y las que tienen codificación específica12. La tendencia y las fluctuaciones de las variables se estudiaron
respectivamente por medio del análisis de correlación de
Pearson (2 colas) y el porcentaje de cambio acumulado.
Se estableció como nivel de significación estadística un
valor p < 0,05.
Resultados
En el período 2000-2009, se registró un total de
2.419.834 nacidos vivos corregidos, 431 muertes maternas y una RMM promedio de 17,8/100.000 nv (Tabla 1).
No hubo cambios significativos en la tendencia de la
RMM (r= -0,030; p = 0,934), de las muertes maternas
(r = -0,052; p = 0,888) y del número de nacimientos
(r = + 0,013; p = 0,971), con un aumento acumulado de
la RMM de 0,23%, de las muertes maternas de 0,49% y
de la natalidad de 0,79%.
La distribución por rangos de edad materna de la
natalidad mostró que 15,9% correspondió a menores de
20 años, el 68,2% a mujeres entre 20-34 años y 15,9% a
mujeres de 35 o más años (Tabla 2). No hubo cambios
Tabla 1. Número de muertes maternas, nacidos vivos
corregidos y razón de mortalidad materna,
Chile 2000-2009
Año
Muertes
maternas
(n)
Nacidos vivos
corregidos
(n)
Mortalidad
materna
(x 100.000 nv)
19,43
2000
49
252.155
2001
45
248.651
18,10
2002
42
241.027
17,43
2003
30
236.223
12,70
2004
42
232.588
18,06
2005
48
232.092
20,68
2006
47
233.104
20,16
2007
44
242.054
18,18
2008
41
248.366
16,51
2009
43
253.574
16,96
431
2.419.834
17,81
2000-2009
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
significativos en la tendencia de la natalidad en
todos los rangos de edad, con excepción de las
mujeres de 40 o más años que presentaron una
tendencia ascendente y significativa (r = 0,930;
p < 0,001).
Tabla 2. Análisis de la tendencia de la natalidad,
Chile 2000-2009
Edad
(años)
< 15
Nacidos vivos
n
(%)
10.176
(0,4)
r=
Valor p
-0,372
0,290*
15-19
371.967
(15,5)
0,252
0,482*
20-24
559.289
(23,3)
0,410
0,239*
25-29
576.205
(24,0)
-0,370
0,292*
30-34
501.767
(20,9)
-0,378
0,281*
35-39
296.461
(12,4)
0,347
0,327*
≥ 40
84.345
(3,5)
0,930
0,001
*No significativo. r: coeficiente de correlación de Pearson
(2 colas).
Las causas de muerte materna con más de 15
casos fueron: 115 muertes (26,7%) por enfermedades maternas concurrentes (código O99); 105
muertes (24,4%) por hipertensión arterial (códigos
O10-O16); 38 muertes (8,8%) por aborto (códigos
O03-O06); 21 muertes (4,9%) por embolia obstétrica (código O88), 20 muertes (4,6%) por hemorragia posparto (código O72), 20 muertes (4,6%)
por embarazo ectópico (código O00) y 16 muertes
(3,7%) por sepsis puerperal (código O85) (Tabla
3). Las primeras dos causas fueron responsables
de 51,1% del total de muertes maternas.
La RMM para las primeras 7 causas de muerte materna fueron: enfermedades concurrentes
4,8/100.000 nv, hipertensión arterial 4,3/100.000
nv, aborto 1,6/100.000 nv, embolia obstétrica
0,9/100.000 nv, hemorragia posparto 0,8/100.000
nv, embarazo ectópico 0,8/100.000 nv y sepsis
puerperal 0,7/100.000 nv.
La tendencia de la RMM por enfermedades
concurrentes (r = 0,656; p = 0,035) fue ascen-
Tabla 3. Muertes maternas según causas (CIE 10), Chile 2000-2009
Código
Causas
n
O00-O08
Embarazo terminado en aborto
59
O00
Embarazo ectópico
20
O01
Mola hidatidiforme
1
O02
Otros productos anormales de la concepción
2
O03
Aborto espontáneo
4
O04
Aborto médico
1
O05
Otro aborto
1
O06
Aborto no especificado
O08
Complicaciones consecutivas al aborto, al embarazo ectópico y al embarazo molar
O10-O16
Edema, proteinuria y trastornos hipertensivos en el embarazo, el parto y el puerperio
O10
Hipertensión preexistente que complica el embarazo, parto y el puerperio
O11
Trastornos hipertensivos preexistentes, con proteinuria agregada
O13
Hipertensión gestacional (inducida por el embarazo) sin proteinuria significativa
29
1
105
3
1
11
O14
Hipertensión gestacional (inducida por el embarazo) con proteinuria significativa
38
O15
Eclampsia
49
O16
Hipertensión materna no especificada
3
O20-O29
Otros trastornos maternos relacionados principalmente con el embarazo
O21
Vómitos excesivos en el embarazo
1
O22
Complicaciones venosas en el embarazo
3
O23
Infección de las vías genitourinarias en el embarazo
2
O24
Diabetes mellitus
6
O26
Atención a la madre por otras complicaciones principalmente relacionadas con el embarazo
9
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
21
1255
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
Tabla 3. Muertes maternas según causas (CIE 10), Chile 2000-2009 (continuación)
Código
Causas
n
O30-O48
14
O41
O44
O45
Atención materna relacionada con el feto y la cavidad amniótica y con posibles
problemas del parto
Otros trastornos del líquido amniótico y de las membranas
Placenta previa
Desprendimiento prematuro de la placenta (abruptio placentae)
O60-O75
O62
O66
O67
O71
O72
O75
Complicaciones del trabajo de parto y del parto
Anormalidades de la dinámica del trabajo de parto
Otras obstrucciones del trabajo de parto
Trabajo de parto y parto complicados por hemorragia intraparto, no clasificados en otra parte
Otro trauma obstétrico
Hemorragia posparto
Otras complicaciones del trabajo de parto y del parto, no clasificadas en otra parte
49
10
1
1
5
20
12
O80-O84
O82
Parto
Parto único por cesárea
O85-O92
O85
O86
O87
O88
O89
O90
Complicaciones principalmente relacionadas con el puerperio
Sepsis puerperal
Otras infecciones puerperales
Complicaciones venosas en el puerperio
Embolia obstétrica
Complicaciones de la anestesia durante el puerperio
Complicaciones del puerperio, no clasificadas en otra parte
O94-O99
O95
O96
Otras afecciones obstétricas no clasificadas en otra parte
Muerte obstétrica de causa no especificada
Muerte materna debida a cualquier causa obstétrica que ocurre después de los 42 días pero antes de
1 año del parto
Enfermedades maternas infecciosas y parasitarias clasificables en otra parte pero que complican el
embarazo, el parto y el puerperio
Otras enfermedades maternas clasificables en otra parte, pero que complican el embarazo, parto y
el puerperio
133
5
3
Total
431
O98
O99
O00-O99
dente y significativa, mientras que la tendencia
de la RMM por aborto (r = -0,712; p = 0,023)
fue significativamente descendente. No hubo
cambios significativos en la tendencia de la RMM
por hipertensión arterial (r = -0,186; p = 0,273)
y embolia obstétrica (r = 0,182; p = 0,351). No
se efectuó análisis de tendencia para hemorragia
posparto, embarazo ectópico y sepsis puerperal
por presentar 20 o menos casos de muertes en el
período estudiado.
La RMM por rangos de edad mostró una
tendencia ascendente a mayor edad materna, con
punto de quiebre desde los 35 años (Figura 1).
La mayor RMM correspondió a las mujeres de
1256
7
6
1
2
2
48
16
2
3
21
2
4
10
115
45-49 años (104,9/100.000 nv) y la menor a las
adolescentes menores de 15 años (9,8/100.000 nv).
La mortalidad materna en mujeres menores de
35 años fue inferior a 20/100.000 nv. Del total de
muertes maternas, el 10% (43/431 muertes) correspondió a menores de 20 años, el 54,5% (235/431
muertes) a mujeres entre 20-34 años y el 35,5%
(153/431 muertes) a mujeres de 35 o más años. No
se registraron muertes maternas en mujeres de 50
o más años y sólo 1 muerte en menores de 15 años.
La RMM de las 7 primeras causas de muerte
según rangos de edad, mostró que la edad materna
de 40 o más años fue un correlativo importante en
la mayoría de las causas de muerte, principalmente
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
Figura 1. Tendencia de la mortalidad materna según rangos de edad, Chile 2000-2009.
Tabla 4. Razón de mortalidad materna (x 100.000 nv) según rangos de edad de las principales causas
de muerte materna, Chile 2000-2009
Edad
(años)
Enfermedades
concurrentes
(n: 115)
Hipertensión
arterial
(n: 105)
Aborto
(n: 38)
Embolia
obstétrica
(n: 21)
Hemorragia
posparto
(n: 20)
Embarazo
ectópico
(n: 20)
Sepsis
puerperal
(n: 16)
< 15
---
9,83
---
---
---
---
---
15-19
2,69
4,03
1,61
0,54
0,27
---
0,27
20-24
4,65
3,04
0,36
0,54
0,36
0,36
0,36
25-29
2,78
4,17
2,43
0,52
0,69
0,69
0,87
30-34
4,19
3,79
0,80
0,80
1,00
1,40
0,80
35-39
7,08
7,76
3,37
2,70
1,35
2,36
1,01
≥ 40
24,90
7,11
2,37
1,19
4,74
---
1,19
en la asociación con enfermedades concurrentes
que alcanzó una RMM de 24,9/100.000 nv (Tabla 4).
Discusión
Durante el período 2000-2009, Chile no logró
reducir la tendencia de la mortalidad materna,
lo que dificulta el cumplimiento del 5º objetivo
del Milenio. Esto se debe al cambio del perfil
epidemiológico y demográfico de la población
obstétrica chilena, caracterizado por una natalidad
general sin cambios, por el aumento significativo
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
de los nacimientos en mujeres de 40 o más años y
del aumento de las muertes maternas por enfermedades concurrentes.
El control poblacional de la fecundidad y el
espaciamiento de los embarazos, son una de las
principales estrategias para lograr el descenso
de la morbilidad13,14 y mortalidad materna de un
país15,16, porque permiten una menor exposición al
riesgo de enfermar o morir, por causas inherentes
al proceso reproductivo, como también por reducir las muertes por aborto inseguro17. Por el contrario, en Chile, en el período 2000-2009 el 31,8% de
los nacimientos proviene de población obstétrica
de alto riesgo materno y perinatal (adolescentes y
1257
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
mujeres > 35 años), que en conjunto contribuyeron
con el 45,5% (196/431) de las muertes maternas del
período, sugiriendo una mala estrategia nacional
de control de la fecundidad.
Previamente comunicamos el envejecimiento
de la mujer chilena en edad fértil (período 19902004), con un aumento de 65,4% de la población
de mujeres de 40-44 años y de su fecundidad en
51,7%18. Adicionalmente demostramos el alto
riesgo materno y perinatal en mujeres de 40 o más
años, con mortalidad materna de 142,8/100.000
nv y con un riesgo 7,13 veces mayor de muerte
materna comparadas con mujeres de 20-34 años19.
También en España, se informó del aumento de
la mortalidad materna asociada a la edad materna
avanzada y a la postergación del embarazo, con
aumento de la mortalidad materna de 20% en
2005 respecto a 199620. Informes poblacionales
de Europa y Estados Unidos de Norteamérica,
confirman que el aumento de la edad materna es
un factor emergente de riesgo demográfico para
mortalidad materna21-25.
En esta investigación reportamos que en Chile,
en el período 2000-2009, el 51,1% de las muertes
maternas se concentraron en las enfermedades
maternas concurrentes y en las asociadas a hipertensión arterial, por lo que las estrategias destinadas a la reducción de la mortalidad materna
para cumplir con el 5º objetivo del Milenio deben
estar destinadas especialmente al control de estas
dos causas.
Previamente reportamos que en el período
1990-2000, la tendencia de la RMM por enfermedades concurrentes no presentó cambios significativos, siendo la principal causa de muerte materna
en mujeres de 40 o más años, con una RMM de
15,3/100.000 nv8, mientras que en el período
2000-2009, la RMM en estas mujeres aumentó a
24,9/100.000 nv. Las enfermedades concurrentes
fueron la primera causa de muerte materna en el
período 2000-2009, lo que puede explicarse por el
aumento significativo de la natalidad en mujeres
de 40 o más años y al envejecimiento de la mujer
chilena en edad fértil. Sugerimos como estrategias
para la reducción de las muertes maternas por
enfermedades concurrentes, el control de la fecundidad y el consejo reproductivo pregestacional
en estas mujeres.
La hipertensión arterial fue la segunda causa de
muerte materna en el período 2000-2009; 46,7%
de ellas debidas a eclampsia, revelando un inade1258
cuado control prenatal y manejo intrahospitalario,
especialmente cuando la cobertura nacional del
control prenatal y la atención profesional del parto
superan el 90 y 99% respectivamente10. Las estrategias para la reducción de las muertes maternas
asociadas a hipertensión arterial son el control
de la fecundidad en mujeres en edades reproductivas extremas, como también la permanente
capacitación de los profesionales para el correcto
diagnóstico y tratamiento de esta patología.
El aborto fue la tercera causa de muerte materna en el período 2000-2009; siendo la única de
las principales causas que presentó una tendencia
descendente significativa en el período estudiado.
En el período anterior 1990-20008, también observamos una reducción en el número de muertes por
aborto, probablemente en relación con el descenso
significativo de la natalidad, lo que no sucedió en
el período 2000-2009. La estrategia para continuar
el descenso de la mortalidad materna por aborto
es el control de la fecundidad, especialmente en
grupos de mujeres de alto riesgo de recurrir al
aborto inseguro26. Es posible que concurra a explicar la baja mortalidad materna por aborto, el
uso de métodos abortivos de menor morbilidad
y mortalidad, como es el misoprostol, del cual
desconocemos su prevalencia de utilización. Según
cifras del Ministerio de Salud en el año 2008, hubo
248.366 nacidos vivos y 33.428 egresos por aborto,
de los cuales 11.070 (33,1%) fueron calificados
como “no especificados” (código O06) que muy
posiblemente correspondan a abortos inducidos27,
cifra muy inferior a los 160.000 abortos inducidos
anuales estimados para Chile28. Es necesario destacar un estudio reciente que en base a un modelo
epidemiológico, válido y reproducible, estimó que
en Chile en 2008, sólo el 10,6% de los egresos por
aborto, corresponderían a complicaciones por
aborto inducido29. Es importante resaltar que en la
actualidad el riesgo absoluto de morir por aborto
en Chile es de 0,046/100.000 mujeres de 15-49
años (1 en 2.000.000 mujeres de 15-49 años)30,
como también que la legislación promulgada en
1989 y que prohíbe toda causal de aborto no ha
influido en la tendencia de la mortalidad materna
por aborto inseguro como ha sido sugerido31.
La embolia obstétrica fue la cuarta causa de
muerte materna en el período 2000-2009, con
una RMM (0,9/100.000 nv) similar a lo reportado
en Estados Unidos de Norteamérica (1,0/100.000
nv)32, Canadá (0,5/100.000 nv)33 y Reino Unido34.
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
El aumento de la embolia obstétrica en Chile
puede deberse a un mejor diagnóstico de la
complicación, como también al envejecimiento
poblacional de la mujer chilena en edad fértil18,
dada su asociación con la edad materna avanzada35-38. La principal estrategia para la prevención
del trombo-embolismo es el uso de heparina en
mujeres con factores de riesgo37, sopesando el riesgo de trombosis versus el riesgo de complicaciones
hemorrágicas por heparina, que puede alcanzar al
2% de las pacientes tratadas39.
La hemorragia del posparto fue la quinta causa
de muerte materna en el período 2000-2009. En
décadas anteriores a 1990 esta importante causa
de muerte se vinculaba a la gran multiparidad y a
la atención del parto por personal sin capacitación
para resolver esta complicación. Actualmente, la
gran multiparidad es inferior al 4%11 y los partos
son asistidos institucionalmente casi en su totalidad por profesionales10. Es posible que la alta
incidencia de operación cesárea en el país (rango:
27-83%)40, haya impedido la reducción de la mortalidad materna por hemorragia del posparto. La
hemorragia severa del posparto tiene para parto
vaginal una prevalencia de 2,94% (IC 95% 2,823,07) y para cesárea de 6,38% (IC 95% 5,45-7,31)41,
por lo que es importante establecer políticas conducentes a reducir la operación cesárea.
La muerte materna por embarazo ectópico
comparte el quinto lugar con la hemorragia del
posparto. La RMM por esta causa (0,8/100.000 nv)
duplica a la de Estados Unidos de Norteamérica
(0,4/100.000 nv)32. En 2008 hubo 3.543 egresos
por embarazo ectópico27 y 3 muertes maternas
(0,08%), con una prevalencia ~12,6/1.000 embarazos, similar a Canadá que en el período 2004-2005
fue de 11,9/1.000 embarazos, con frecuencia que
aumenta a partir de los 35 años42. Lo anterior es
consistente con lo ocurrido en Chile, en que la
RMM más alta por embarazo ectópico correspondió al rango de edad materna entre 35-39 años
(2,4/100.000 nv).
La muerte materna por sepsis puerperal fue
la sexta causa (0,7/100.000 nv), siendo menor
que la RMM que reportamos en el período 19902000 (1,7/100.000 nv)8. La menor RMM del
actual período es posible que sea el resultado de
la atención intrahospitalaria y profesional de 99%
de los partos10, y del uso amplio de antibióticos
profilácticos en situaciones de alto riesgo de infección puerperal, como son la operación cesárea
Rev Med Chile 2012; 140: 1253-1262
y la rotura prematura de las membranas ovulares.
En Chile, a diferencia de otros países, la mortalidad materna en adolescentes menores de 15
años no presenta diferencias significativas comparadas con adultas de 20-34 años (OR = 1,56;
IC95%: 0,50 a 4,31; p = 0,372), mientras que en
adolescentes de 15-19 años la mortalidad materna
es significativamente menor (OR = 0,72; IC95%:
0,56 a 0,92; p < 0,008)43. Pese a lo anterior, debemos
reflexionar si debemos aceptar la muerte de niñas
madres y las estrategias destinadas al retraso del
inicio de la vida sexual. En el período 2000-2009, el
15,9% de los nacimientos correspondieron a niñas
menores de 20 años, con mortalidad materna de
11,3/100.000 nacidos vivos (43 muertes), inferior
al promedio nacional, pero que corresponde al
10% del total de muertes maternas del período.
Es evidente que hay que fortalecer las estrategias
establecidas en las políticas públicas sanitarias y
educacionales vigentes, destinadas a retrasar el
inicio de la vida sexual, como también las destinadas a prevenir el embarazo no deseado, que en
las adolescentes significa además, el abandono de
su educación y la perpetuación de la pobreza. Por
las razones anteriores debemos considerar como
evitable la muerte materna producto del embarazo
adolescente.
Chile es el país latinoamericano con menor
mortalidad materna44, como consecuencia de su
desarrollo social, económico y sanitario30. Los
factores causales de muerte materna en Chile en la
década 2000-2009, son diferentes a los presentados
para América Latina y el Caribe por el grupo de
trabajo integrado por representantes de WHO,
UNFPA, World Bank y otros (hipertensión arterial
25,7%, hemorragia 20,8%, parto obstruido 13,4%,
aborto 12% y sepsis puerperal 7,7%), y con mayor
similitud a la de países desarrollados (hipertensión
arterial 16,1%, embolia 14,9%, causas indirectas
14,4%, hemorragia 13,4% y aborto 8,2%)45.
Chile comparte el compromiso mundial de
reducir la RMM en 75% (9,9/100.000 nv) para el
período 1990-2015 (Quinto Objetivo del Milenio),
lamentablemente nuestro análisis muestra que estamos lejos de la meta. Recientemente el Gobierno
de Chile ha dado a conocer los objetivos sanitarios
de la década 2011-202046, invitando a los equipos
de salud a su logro; desafortunadamente, la normativa del Ministerio de Salud no indica ninguna
estrategia orientada a reducir la mortalidad materna. De acuerdo a nuestros resultados proponemos
1259
Artículos de Investigación
Mortalidad materna en Chile no cambia entre los años 2000-2009 - E. Donoso et al
algunas sugerencias que debieran estar contenidas
en un programa Ministerial para la Reducción de
la Mortalidad Materna:
• Reducción de la natalidad en adolescentes, con
programas efectivos de educación en sexualidad y prevención del embarazo.
• Adecuado consejo pregestacional a mujeres de
40 o más años.
• Adecuado consejo pregestacional a mujeres
con enfermedades crónicas.
• Capacitación en planificación familiar a médicos internistas y de subespecialidades.
• Educación continua de matronas, enfermeras
matronas y médicos generales, en identificación del alto riesgo obstétrico y su derivación
oportuna al nivel secundario o terciario.
• Actualización cada 5 años de las Guías Clínicas
Ministeriales Materno-Perinatal.
• Comité Ministerial de auditoría mensual de las
muertes maternas.
• Incorporar en el certificado de defunción la
sección Muerte Materna, etnia y nacionalidad
de los fallecidos.
• Notificación obligatoria de los casos de near
miss47.
• Desmunicipalizar los programas de salud reproductiva.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Conclusiones
El aumento de la natalidad en mujeres en edad
materna avanzada, grupo con una creciente tasa
de mortalidad por enfermedades concurrentes,
dificultará el cumplimiento del 5º objetivo del
Milenio. Las estrategias para lograr ese objetivo
deben centrarse en el control de la fecundidad
de las mujeres con enfermedades crónicas y en el
manejo del síndrome hipertensivo del embarazo,
responsables de 51,1% de las muertes maternas en
Chile, ambas estrechamente asociadas al embarazo
en edad materna avanzada.
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Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1263-1267
Influencia del estado nutricional, niveles
hormonales séricos e historia familiar
de cáncer en el desarrollo del cáncer de
mama
Emilio González Jiménez , Pedro A. García López ,
Jacqueline Schmidt-Río-Valle3, Carmen Valenza4
1
2
Influence of nutritional status, hormones
serum levels, and family history on breast
cancer development
Background: Several studies have analyzed the relation between obesity and the
hormonal imbalances generated by overweight and a family history of breast cancer.
All of these factors are potentially implicated in the early development of breast
cancer. Aim: To verify the existence of a significant relation between the nutritional
status of breast cancer patients, their hormone serum levels (estrogens, prolactin,
and progesterone), and the existence of a family history of breast cancer. Material
and Methods: Retrospective data was collected from clinical records of 524 women
diagnosed with breast cancer in a Spanish hospital. Results: There was a positive
association between estrogen, progesterone and prolactin serum levels and body mass
index. The elevations in hormone levels occurred earlier in life among women with
a family history of breast cancer. A two way ANOVA found a significant association
between progesterone and prolactin levels with the age at diagnosis of breast cancer.
Conclusions: Extreme serum levels of these hormones appear to be related to the
early development of breast cancer, which in turn is influenced by the existence of a
family history of cancer among those women with normal or average hormone levels.
D
iferentes estudios han intentado verificar
una posible relación entre la obesidad
y el desarrollo precoz de ciertos tipos
de cáncer como el de mama1. En el caso de los
tumores malignos de mama, la existencia o no
de antecedentes familiares de cáncer de mama,
constituye un factor relevante a tener en cuenta2,3. Así, según datos del estudio desarrollado
por Lancaster (2005)4, hasta 18% de las mujeres
obesas con cáncer de mama tenían antecedentes
familiares de este tipo de cáncer. De acuerdo con
Maheu y cols (2008)5 y Qiu y cols (2010)6 serían
las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 las
responsables de gran parte de los casos con patrón
hereditario familiar.
1
Departamento de
Enfermería. Facultad
de Enfermería (Campus
Melilla).
2
Departamento de
Estadística e I.O. Facultad
de Ciencias.
3
Departamento de
Enfermería. Facultad
de Ciencias de la Salud.
4
Departamento de
Fisioterapia. Facultad
de Ciencias de la Salud.
Universidad de Granada.
España.
Recibido el 23 de diciembre
de 2011, aceptado el 3 de
junio de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Emilio González
Jiménez
Departamento de
Enfermería
Facultad de Enfermería
Campus de Melilla
(Universidad de Granada)
C/ Santander Nº 1 - CP:
(52071)
Melilla (España)
E-mail: [email protected]
No obstante, los desórdenes metabólicos y
hormonales secundarios a estados de obesidad parecen ser los responsables últimos del incremento
en la prevalencia de neoplasias mamarias malignas
en mujeres obesas7,8. Según esto y de acuerdo con
Veronesi y cols (2005)9, el incremento de adiposidad corporal tan necesario para la llegada de la
primera regla así como la elevación de los niveles
hormonales que de ello resultan, van a constituir
factores de riesgo cruciales para el desarrollo
precoz de cáncer de mama entre mujeres. En este
sentido, el riesgo de padecer cáncer de mama se
multiplica para aquellas mujeres que a edades
tempranas se muestran obesas10.
Con respecto a la acción de dichas hormonas,
1263
Artículos de Investigación
Estado nutricional, niveles hormonales séricos e historia familiar en cáncer de mama - E. González Jiménez et al
se ha descrito una asociación estadísticamente
significativa entre niveles séricos elevados de estrógenos en mujeres obesas y el desarrollo precoz
del cáncer de mama11. Si bien, existen controversias sobre si esta misma cuestión sucede de igual
forma con hormonas como la prolactina o la
progesterona12,13.
Las mujeres obesas poseen un riesgo mayor de padecer cáncer de mama después de la
menopausia comparado con aquellas mujeres
no obesas14. Esto parece tener su explicación en
los altos niveles de estrógenos circulantes en las
mujeres obesas14. En aquellas mujeres obesas
posmenopáusicas los niveles de estrógenos son
entre 50-100% más elevados que entre las mujeres
delgadas15. No debemos olvidar que antes de la
menopausia, los ovarios son la fuente principal
de estrógenos aunque también el tejido adiposo.
Después de la menopausia, los ovarios dejan de
producir estrógenos convirtiéndose pues el tejido
adiposo en la principal fuente de esta hormona.
Luego aquellos tejidos que como el parénquima
mamario son muy sensibles a los estrógenos,
quedan expuestos a un mayor estímulo hormonal
en las mujeres obesas16. Esta circunstancia lleva a
un riesgo mayor de desarrollar una neoplasia y en
su caso a un crecimiento más rápido de tumores
hormono-dependientes, fundamentalmente de los
estrógenos, progesterona y prolactina17. Teniendo
en consideración todo lo anterior, el objetivo de
este trabajo fue comprobar la existencia de una
relación significativa entre el estado nutricional
de las pacientes, sus niveles séricos de estrógenos, progesterona y prolactina, la existencia o no
de antecedentes familiares de cáncer de mama y
cómo todo ello influye en un desarrollo precoz del
cáncer de mama.
Objetivo
El objetivo de este trabajo fue comprobar la
existencia de una relación significativa entre el
estado nutricional de las pacientes, sus niveles
séricos hormonales (estrógenos, prolactina y progesterona), edad de diagnóstico y la existencia o
no de antecedentes familiares de cáncer de mama.
Muestra
La muestra estaba compuesta por 524 pacientes
de sexo femenino, diagnosticadas y tratadas de
cáncer de mama en el Hospital Universitario “San
Cecilio” de Granada, durante el período de enero
1264
de 2009 a septiembre de 2010.
Metodología
Se llevó a cabo una recogida de datos retrospectiva de todas y cada una de las pacientes por medio
de una revisión minuciosa de su historia clínica. El
análisis posterior de los datos fue realizado con el
programa informático R (versión 2.13.2)18.
Resultados
En relación con las hormonas analizadas
(Figura 1), los niveles de estrógenos circulantes
mantienen una relación estrecha con el estado
nutricional de las pacientes, esto es, a medida que
las pacientes se hacían obesas, los niveles séricos
de estrógenos se elevaban. Asimismo, la existencia
de antecedentes familiares de cáncer resultó ser un
factor implicado, esto es, los niveles séricos de estrógenos se elevaban más tempranamente en edad
entre las pacientes que presentaban antecedentes
familiares de cáncer de mama. Si bien, las mayores
diferencias se encontraron en el grupo de mujeres
con obesidad mórbida, con unos niveles circulantes de estrógenos muy elevados a cortas edades
así como una edad de diagnóstico del tumor
temprana. Respecto de la variable progesterona,
los resultados muestran que sus valores séricos se
incrementaban en estados de obesidad y obesidad
mórbida. Al igual que con los estrógenos, los niveles de progesterona eran más elevados a edades
más tempranas entre el colectivo de pacientes
con antecedentes familiares de cáncer de mama.
Finalmente, en el caso de la hormona prolactina,
sus valores se incrementaban a medida que las
pacientes se hacían obesas, siendo especialmente
temprana en edad su elevación entre el grupo con
antecedentes familiares de cáncer.
Mediante un análisis ANOVA a dos vías con
los factores obesidad (pacientes no obesas, obesas
y obesas mórbidas), historia familiar de cáncer
(pacientes sin antecedentes familiares de cáncer
y con antecedentes), y para las variables respuesta
(edad de diagnóstico, estradiol, progesterona y
prolactina no se encontraron interacciones en los
factores para edad de diagnóstico (F = 1,1615;
p = 0,313818) y estradiol (F = 1,7653; p = 0,1722)
y sí para progesterona (F = 5,0122; p = 0,006984)
y prolactina (F = 3,9377; p = 0,02008). Ahora
bien, para el factor obesidad, todas las categorías
Rev Med Chile 2012; 140: 1263-1267
Artículos de Investigación
Estado nutricional, niveles hormonales séricos e historia familiar en cáncer de mama - E. González Jiménez et al
contempladas mostraron diferencias
estadísticamente significativas, salvo
para la variable edad de diagnóstico,
en cuyo caso, el nivel de significación
sería atribuible al grupo de obesas
mórbidas. Asimismo, para esta variable se observan diferencias en el factor
historia familiar de cáncer. Para el
resto de variables, el factor historia no
resultó ser significativo, como cabía
esperar. Estos resultados se muestran
en la Tabla 1.
Discusión
Figura 1. Correlación entre estado nutricional, edad de diagnóstico, niveles
séricos hormonales y antecedentes familiares o no para cáncer de mama.
De acuerdo con nuestros resultados, niveles elevados de estas
hormonas en mujeres con obesidad
y obesidad mórbida se asocian a una
edad más temprana de diagnóstico
de cáncer mamario. Estos resultados
contrastan con los obtenidos en otros
estudios en los que no se encontró una
asociación entre el estado nutricional
de las pacientes, los niveles hormonales y en consecuencia una edad de
diagnóstico más temprana19,20,21.
Otros autores como Perks et al.,
201122; Bradlow et al., 201123 y McTiernan et al., 200624, coinciden al
encontrar una asociación directa y
significativa entre la obesidad, niveles
séricos hormonales y un desarrollo
Tabla 1. Variables analizadas y niveles de significación
Historia familiar
de cáncer
No obesas
Obesas
Obesidad
mórbida
Sí
54,1
(13,7)
57,2
(12,3)
33,3
(3,6)
No
60,5
(14,0)
60,8
(14,5)
32,1
(5,3)
Sí
18,2
(6,1)
45,3
(2,9)
70,0
(9,2)
No
17,2
(2,8)
45,8
(2,6)
71,4
(7,5)
Sí
0,41
(0,11)
0,77
(0,09)
1,32
(0,15)
No
0,38
(0,09)
0,78
(0,09)
1,40
(0,08)
Sí
19,4
(3,1)
36,6
(1,9)
56,1
(10,5)
No
19,4
(2,9)
36,7
(2,1)
59,4
(9,1)
Rev Med Chile 2012; 140: 1263-1267
Respuesta
Factor
obesidad
Factor
historia
Edad de diagnóstico
F = 1788,1
p < 0,0001
F = 9,9464
p = 0,0017
Estradiol
F = 3518,9
p < 0,0001
F = 0,7893
p = 0,3747
Progesterona
F = 1788,1
p < 0,0001
F = 2,1178
p = 0,1462
Prolactina
F = 2003,0
p < 0,0001
F = 1,1392
p = 0,2863
1265
Artículos de Investigación
Estado nutricional, niveles hormonales séricos e historia familiar en cáncer de mama - E. González Jiménez et al
precoz del cáncer mamario. Esta relación podría
tener su explicación en la teoría por la cual se
concede fundamentalmente a los estrógenos una
potencial capacidad carcinogénica a través de
la continua estimulación del crecimiento tisular
mamario24. Luego el efecto de la obesidad sobre
el desarrollo cada vez más precoz de cáncer de
mama en mujeres, podría tener su fundamento
en el subsiguiente incremento de hormonas
circulantes, especialmente de estradiol25. Que la
obesidad constituye un factor de riesgo estrechamente relacionado con la edad de diagnóstico del
cáncer de mama supone un hecho que trasciende
de otros factores como pueden ser la existencia
o no de antecedentes familiares para cáncer de
mama. No obstante, en este estudio los antecedentes familiares de cáncer considerados, fueron
únicamente los de primer grado. Si bien, a pesar de
la indudable importancia del componente genético
en esta neoplasia, en nuestro estudio resultaron ser
la obesidad y los niveles elevados de prolactina,
progesterona y estrógenos fundamentalmente, los
factores más implicados en el desarrollo precoz
del cáncer de mama26. En cualquier caso, y con
independencia de los hallazgos descritos resulta
indispensable continuar profundizando y analizando las múltiples causas y factores de potencial
implicación en el cáncer de mama.
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1267
Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275
Divisiones de 1Pediatría,
2
Salud Pública, Cardiología,
3
4
Nutrición y 5Obstetricia
y Ginecología. Facultad
de Medicina, Pontificia
La presión arterial es un importante
marcador de ateroesclerosis
subclínica en niños
Universidad Católica de
Chile, Santiago, Chile.
a
Doctor en estadísticas.
b
Enfermera universitaria.
c
Licenciada en estadísticas.
d
Magíster en nutrición.
e
Tesista Magíster de
Pilar Arnaiz¹, Luis Villarroel²,a, Salesa Barja¹,
Iván Godoy3, Berta Cassis1,b, Angélica Domínguez1,c,
Oscar Castillo4,d, Marcelo Farías5, Jacqueline Carvajal3,
Ana Cristina Tinoco4,e, Francisco Mardones2
nutrición.
Trabajo Financiado por
Proyecto FONDECYT
regular 1090594.
No hubo influencia de la
agencia financiadora en el
diseño de este estudio, ni
en la recolección y análisis
de los datos; tampoco en
la preparación, revisión o
aprobación del manuscrito.
Recibido el 28 de diciembre
de 2011, aceptado el 30 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Francisco Mardones
Santander
Marcoleta 434, Santiago.
Código Postal: 833-0073
Teléfono: 354 6898.
E mail: mardones@med.
puc.cl o [email protected]
L
Association of carotid intima media
thickness with blood pressure and HDL
cholesterol in children
Background: Cardiovascular risk factors must be controlled since childhood.
Aim: To assess the association of carotid intima media thickness (CIMT) with the
components of the metabolic syndrome in Children. Material and Methods: Cross
sectional assessment of 299 children aged 11.5 ± 0.9 years (58% women) with and
without metabolic syndrome components. Anthropometric parameters and blood
pressure were measured and a blood sample was obtained to measure blood glucose
and lipids. CIMT was measured using high resolution ultrasound. Results: Ninety
three percent of children were post puberal, 64% were overweight and 25% had
metabolic syndrome. Mean and maximum CIMT correlated with systolic blood
pressure (r = 0.21 and 0.21 respectively p < 0.01). Children with a CIMT over the 75th
percentile had higher blood pressure and lower HDL cholesterol. A stepwise logistic
regression accepted both variables as predictors of CIMT with odds ratios for mean
CIMT of 1.46 (1.19-1-79) and 0.81 (0.7-0.94) per five units of change, respectively.
Conclusions: In this group of children systolic blood pressure and HDL cholesterol
are associated to CIMT.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275).
Key words: Blood pressure; Carotid Intima-Media thickness; Child; Cholesterol
HDL.
a prevalencia de las enfermedades crónicas no trasmisibles aumenta en el mundo
debido principalmente a la transición nutricional. El sobrepeso y la obesidad constituyen
el principal problema y están vinculados, incluso
en la edad pediátrica, con síndrome metabólico
(SM) y desarrollo de ateroesclerosis subclínica1,2.
La prevalencia de obesidad en Chile según la
encuesta de salud 2009-2010 comparada con la
del 2003 tuvo un incrementó de 61% a 64,5% en
la población mayor de 15 años3,4. La prevalencia
nacional de obesidad en menores de 6 años es
1268
9,7%, mientras que en los escolares de primer año
de básico (6-8 años de edad) aumenta a 23,1%5,6.
La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la primera causa de muerte a nivel mundial2.
En Chile ocupa también el primer lugar en adultos
con 25,8%1.
La obesidad en la niñez tiene un amplio rango
de complicaciones serias y aumenta el riesgo de
enfermedad cardiovascular temprana y muerte
precoz en la edad adulta7,8. Contribuye desde la
niñez a una mayor prevalencia de factores de
riesgo cardiovascular del adulto, tales como hiper-
Artículos de Investigación
Presión arterial y ateroesclerosis subclínica en niños - P. Arnaiz et al
tensión, dislipidemia y alteración del metabolismo
de la glucosa9,10. Se propone que la exposición a
estos factores de riesgo cardiovascular desde la
edad temprana induce cambios en las arterias que
contribuyen al desarrollo de la ateroesclerosis en
la edad adulta joven11,12.
Junto a la obesidad central, representada por
la circunferencia de cintura, esos factores constituyen el llamado SM que en adultos predispone
al desarrollo de ECV y diabetes mellitus tipo 2
(DM2).
Para los niños no existe consenso para diagnosticar SM y existen varias definiciones, siendo el
criterio de Cook S. et al uno de los más utilizados13.
Los componentes del SM han aumentado también
en población pediátrica, con presentación precoz
del SM14.
La medición del grosor íntimo-medial carotideo, en inglés “carotid intima-media-thickness
(CIMT)”, a través del ultrasonido de alta resolución, ha demostrado ser un excelente método
no invasivo, seguro y capaz de detectar cambios
estructurales como engrosamiento a nivel de las
arterias carótidas y predecir futuras enfermedades
coronarias e infarto de miocardio en la adultez
temprana15. Una revisión reciente de la literatura
señala que en niños o adolescentes con factores de
riesgo cardiovascular marcados, como hipertensión arterial y dislipidemia severa, o con diabetes
mellitus tipo 1, presentan aumento del CIMT16.
En Chile existen pocos estudios de medición
del CIMT tanto en niños como en adultos. En el
año 2009 se describió que dos o más componentes
del SM presentaban una tendencia no significativa
a mayor CIMT17.
El objetivo del presente estudio fue determinar
la asociación de los componentes del SM con el
aumento del CIMT en una muestra seleccionada
de niños y adolescentes escolares chilenos.
Material y Método
La muestra de 299 niños para este estudio
provino de una población de 2.174 escolares de
quinto y sexto básico, estudiada transversalmente durante 2009 y 2010 en 14 de las 20 escuelas
municipalizadas de la comuna de Puente Alto,
participantes del proyecto Fondo Nacional de
Desarrollo Científico y Tecnológico (FONDECYT) regular Nº1090594. Se buscó la presencia
Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275
de cada uno de los cinco componentes del SM,
comparándolos con un subgrupo sin la presencia
de los mismos o grupo control. La prevalencia de
obesidad y SM en los 2.174 escolares fue de 14,7%
y 7,6%, respectivamente.
En el grupo inicial, una enfermera universitaria
y una nutricionista realizaron la evaluación de
los niños en cada escuela en horario matinal y se
verificó el estado de salud de la semana precedente.
Se realizó una encuesta respecto de la ausencia de
antecedente de trastornos del metabolismo glucídico, dislipidemias, hipertensión, enfermedades
metabólicas, infecciones o terapia farmacológica
recientes y de enfermedad cardiovascular familiar. Se solicitó ayuno de 12 h y los padres o sus
representantes firmaron un formulario de consentimiento informado y los niños/niñas mayores de
12 años un formulario de asentimiento informado;
estas dos firmas fueron solicitadas nuevamente
en esta nueva etapa del proyecto. El estudio fue
aprobado por las comisiones de ética de la Escuela
de Medicina, Pontificia Universidad Católica de
Chile, y del proyecto FONDECYT.
Se midió peso y estatura en balanza de palanca
con estadiómetro, marca Seca®, con el niño descalzo, con ropa liviana, descontado el peso promedio de ésta y promediándose tres mediciones.
Se calculó índice de masa corporal (IMC = Peso
en kg/Talla2 en m) expresados en percentiles con
referencia a CDC-NCHS 200018. Se catalogó el
estado nutricional según percentil de IMC de la
misma referencia internacional; eutrofia: 5 al 84,
sobrepeso: 85 al 94, obesidad: ≥ 95 y desnutrición:
< 5. Se midió perímetro de cintura (PC) con
cinta métrica inextensible, sobre el borde lateralsuperior del ilion derecho, en línea medio-axilar, al
final de una espiración, según norma internacional
y se promediaron tres mediciones19; se clasificaron
como alterados a aquellos con percentil ≥ 90 de
la misma referencia. Se midió presión arterial con
un equipo Dynamap Pro 100, Criticon, según norma internacional y se clasificó como alterada de
acuerdo a percentil ≥ 90 de la misma referencia20.
La maduración sexual se evaluó según estadios
de Tanner mediante un auto-reporte voluntario y
privado del estado puberal, con observación de fotos estandarizadas de desarrollo mamario en niñas
y genital en hombres, ambas más vello púbico21.
Se obtuvieron muestras de sangre venosa,
para determinación de lípidos (test enzimático
colorimétrico) y glicemia (método Gluco-quant,
1269
Artículos de Investigación
Presión arterial y ateroesclerosis subclínica en niños - P. Arnaiz et al
Glucosa/ Hexoquinasa, Roche Diagnostics GmbH,
Manheim). Para definir SM se utilizó la recomendación de Cook S. et al13, la que considera la
presencia de al menos tres componentes de los
cinco siguientes: obesidad abdominal representada por la PC ≥ percentil 9019, presión arterial
sistólica (PAS) o presión arterial diastólica (PAD)
≥ percentil 9020, colesterol HDL (CHDL) ≤ 40
mg/dl, triglicéridos (TG) ≥ 110 mg/dL y glicemia
≥ 100 mg/ dL.
Una vez evaluados los 2.174 alumnos, se reevaluaron en el Laboratorio de Cardiología de la
Pontificia Universidad Católica de Chile donde
se repitieron las mediciones antropométricas y
de laboratorio. También se realizó la medición del
CIMT con el método de ultrasonografía vascular
de alta frecuencia, basado en un consenso y protocolo internacional, con un equipo ultrasonográfico
Phillips LII-3 IE33 y con un transductor linear
múltiple-frecuencia 3 a 11 MHz: el valor del CIMT
medio y máximo registrado para el análisis estadístico, corresponde al promedio de 6 mediciones del
CIMT medio y CIMT máximo, con 3 mediciones
en cada carótida22. La selección del percentil 75
como punto de corte para clasificar tentativamente
el CIMT medio y máximo alterado, permitió analizar con regresión logística la posible influencia
sobre este de los componentes del SM.
Se seleccionaron 299 niños, de nivel socioeconómico bajo. Con esta cifra se obtiene el
tamaño muestral necesario para realizar una regresión logística paso-a-paso con cinco variables
relativas a los componentes del SM (PC, CHDL,
TG, PAS-PAD y GLI) y tres variables demográficas
(sexo, edad y estado nutricional) con la variable
dependiente dicotómica que selecciona 25% de
los casos como posiblemente dañados (CIMT
≥ percentil 75 medio y máximo)23. Los niños que
tuvieron la presencia individual o combinada de
cada uno de los cinco componentes (PC, CHDL,
TG, PAS-PAD y GLI), fueron seleccionados al
azar desde la población antes indicada, buscando
tener una presencia similar de cada uno de ellos.
También se seleccionó al azar un grupo control
de 20 sujetos para estimar los promedios de la
mayoría de los componentes del SM (excepto TG)
con un margen de error de 10% con una confianza
estadística de 95%.
Para describir variables numéricas se usó
promedio y desviación estándar o mediana y
rango, según la naturaleza de la variable. Las
1270
variables categóricas se presentan como número
de casos y porcentaje. Se utilizó test t de Student
para muestras independientes para comparación
de promedios y test 2 de Pearson para comparación de proporciones. Para identificar variables
asociadas en forma conjunta con CIMT medio
o máximo ≥ percentil 75, se usaron modelos de
regresión logística paso-a-paso. Se reportan también las razones de chances, en inglés odds ratio
(OR), y sus intervalos de confianza al 95% (IC
95%), para los efectos significativos en los modelos estimados. Para todos los análisis se usó el
programa SPSS 17.0 Se aceptó como significativo
todo valor p ≤ 0,05.
Resultados
La muestra del estudio estuvo compuesta por
299 niños con edad promedio de 11,5 ± 0,9 años
(rango 10-15 años), 58% mujeres, 93% púberes,
y 64% con exceso de peso quienes presentaron
31% de sobrepeso y 33% obesidad. La proporción
de niños obesos fue 37,6% mientas que en niñas
fue de 31% (p: 0,05); otras categorías de estado
nutricional no tuvieron diferencias.
La proporción o frecuencia de cada componente del SM en la muestra estudiada fue: PC:
56,51%, CHDL: 46,49%, TG: 42,81%, PAS: 12,37%,
y GLI: 1,33%. Con respecto a la distribución de
los componentes del SM: 19% no cumplió con
ninguno, 30% con uno, 26% con dos, 22% con
tres y 3% con cuatro. Es decir, 25% presentaron
SM (Figura 1); 29,3% de las niñas presentaron SM
mientras que en los niños llegó a 19,2% (p: 0,01).
En la Tabla 1 se muestran los promedios de
edad y de las características antropométricas de
acuerdo a sexo, sin encontrarse diferencias significativas entre niños y niñas. También se presentan
los valores promedios de los componentes del SM
y del CIMT según sexo. En los niños los valores
estuvieron dentro de rangos normales pero significativamente mayores para glicemia y CHDL
con respecto a las niñas, mientras que en ellas los
TG fueron mayores y ligeramente fuera de rango
considerado como normal para la edad.
En la Tabla 2 se presenta una asociación positiva entre percentil de CIMT percentil ≥ 75 con la
agregación de componentes del SM; la mayor proporción de escolares con CIMT medio ≥ percentil
75 se encuentra en aquellos con 1-2 y luego 3-4
Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275
Artículos de Investigación
Presión arterial y ateroesclerosis subclínica en niños - P. Arnaiz et al
Figura 1. Distribución de los 299 niños según número de componentes del SM.
Tabla 1. Características (promedios ± DE) antropométricas y
componentes del SM y del CIMT según sexo
Variable
Total
(n = 299)
Mujeres
(n = 174)
Hombres
(n = 125)
Valor
p
Edad (años)
11,5 ± 1,0
11,5 ± 0,9
11,6 ± 1,0
Ns
Peso (kg)
53,3 ± 13,0
54,1 ± 13,0
52,2 ± 13,7
Ns
Talla (cm)
151,4 ± 7,0
151,7 ± 6,6
151,2 ± 8,3
Ns
IMC (kg/m2)
23,0 ± 5,0
23,3 ± 4,6
22,6 ± 4,6
Ns
1,1 ± 1,0
1,1 ± 0,9
1,06 ± 1,1
Ns
PC (cm)
z-IMC
83,43 ± 12,5
83,89 ± 12,0
82,78 ± 13,3
Ns
GLI (mg/dl)
84,10 ± 7,6
83,20 ± 6,4
85,36 ± 8,9
0,01
CHDL (mg/dl)
43,19 ± 10,7
41,78 ± 10,1
45,16 ± 11,4
0,007
TG (mg/dl)
113,99 ± 73,8
124,3 ± 76,2
99,64 ± 68,1
0,004
PAS (mmHg)
111,56 ± 7,1
111,9 ± 7,0
111,1 ± 7,2
ns
55,92 ± 6,6
55,8 ± 6,7
56,2 ± 6,5
PAD (mmHg)
ns
IMTC medio
0,440 ± 0,027 0,439 ± 0,026 0,442 ± 0,029
ns
IMTC máximo
0,451 ± 0,031 0,450 ± 0,030 0,452 ± 0,033
ns
Tabla 2. Número de componentes de SM según CIMT
medio < o ≥ percentil 75 (p = 0,03)
Número de
componentes
< Percentil 75
n
%
≥ percentil 75
n
%
Total
0
51
87,93
7
12,07
58
1-2
120
71,29
46
27,71
166
3-4
52
69,33
23
30,67
75
Total
223
76
299
Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275
componentes del SM, destacando
que el aumento fue discreto en el
grupo de 3 y más componentes (p:
0,03). En el caso de la asociación de
CIMT máximo ≥ percentil 75 con la
agregación de componentes del SM,
el resultado fue similar.
Las asociaciones univariadas
del CIMT medio y máximo fueron
significativas solamente para PAS,
con valores de r de Pearson: 0,208
y 0,213; sus valores p fueron 0,0003
y 0,0002, respectivamente.
Con respecto a la posible asociación de los promedios de los componentes del SM con el aumento
de CIMT medio ≥ percentil 75, se
observó que tuvieron diferencias
estadísticamente significativas solamente para PAS y CHDL (Tabla
3). Una situación similar se presentó
para el aumento de CIMT máximo
≥ percentil 75.
El modelo de regresión logística
paso-a-paso se ajustó para explicar
la variable de respuesta CIMT medio ≥ percentil 75, usando como explicatorias las variables sexo, edad,
estado nutricional, PC, CHDL,
TG, PAS y PAD (Tabla 4). En este
modelo, ingresó en el primer paso
la variable PAS y la segunda variable
en ingresar fue CHDL. El OR (95%
IC) calculado para el aumento en 5
mm de Hg de PAS, controlado por
CHDL, fue 1,46 (1,19-1,79). El OR
(95% IC) calculado para la disminución en 5 mg/dL de CHDL, controlado por PAS, fue 0,81 (0,70-0,94).
En el modelo de regresión logística
para CIMT máximo ≥ percentil
75 como variable de respuesta, los
valores de beta estimado y de error
estándar fueron similares a la Tabla
4. Las Figuras 2 y 3 muestran la
relación de estos dos valores de OR
con los componentes del SM seleccionados, ambos para CIMT medio
≥ percentil 75.
Discusión
1271
Artículos de Investigación
Presión arterial y ateroesclerosis subclínica en niños - P. Arnaiz et al
< Percentil
75
≥ Percentil
75
Valor
p
(n = 223)
(n = 76)
PC (cm)
83,02 ± 12,18
84,60 ± 13,54
ns
GLI (mg/dL)
84,29 ± 6,89
83,55 ± 9,54
ns
CHDL (mg/dL)
44,24 ± 10,86
40,13 ± 9,80
0,004
TG (mg/dL)
111,66 ± 76,68
120,83 ± 64,61
ns
PAS (mmHg)
110,66 ± 7,11
114,21 ± 6,37
0,0001
PAD (mmHg)
55,63 ± 6,64
57,01 ± 6,47
ns
Tabla 4. Regresión logística paso-a-paso
del CIMT medio ≥ percentil 75 con las variables
que ingresaron al modelo
Factor
PAS
CHDL
Estimación
Error
estándar
0,0757
0,0206
13,586
< 0,001
-0,0417
0,0145
8,278
0,004
2
Valor
p
Odds ratio ± IC95%
Variables
35
30
25
20
15
10
5
0
1272
5
10
15
∆PAS
20
25
30
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
En este estudio se analizó la relación que existe entre cada uno de los componentes del SM y el aumento
del CIMT en niños con alta prevalencia de sobrepeso
y obesidad. En esta muestra el valor promedio fue
mayor en las niñas para TG y menor para CHDL
con respecto a los niños, hecho que también ha sido
comentado por la literatura para este rango etario
y se ha observado independientemente del estado
nutricional, variando posteriormente con el avance
de la pubertad24.
La intención de obtener cinco grupos similares en
cuanto a número de sujetos, no fue lograda porque
muchos casos con el diagnóstico inicial de PAS y de
GLI en la primera etapa del estudio, no eran confirmados en el segundo examen, aumentando de esta
manera la proporción de casos sin la presencia de
algún componente del SM (19%); este último es el
sexto grupo o control que se planificó inicialmente
con 20 sujetos y luego llegó a 57 casos. Los segundos
exámenes eran realizados en un ambiente más controlado y ello explica que PAS y GLI llegaran sólo a
12,4% y 1,3%, respectivamente, mientras que hubo
una relativamente alta proporción de sujetos con
presencia de PC, CHDL y TG. Los pocos casos con
0
Figura 2. Odds Ratio de CIMT medio ≥ percentil 75,
por cada 5 unidades de aumento de PAS (∆PAS), con
intervalo de confianza al 95%.
Odds ratio ± IC95%
Tabla 3. Relación entre CIMT medio
< o ≥ percentil 75 con los componentes del SM
(promedios ± DE)
0
5
10
15
∆CHDL
20
25
30
Figura 3. Odds Ratio de CIMT medio ≥ percentil 75,
por cada 5 unidades de disminución de CHDL (∆CHDL),
con intervalo de confianza al 95%.
GLI no tuvieron significación estadística en la
mayoría de los análisis.
La sola presencia de uno o dos componentes del SM fue suficiente para mostrar cambios
importantes en la proporción de casos con
CIMT alterados (Tabla 2). Los promedios
de los componentes con CIMT alterado en
la tabla 3 también fueron significativos sólo
para dos componentes (PAS y CHDL), lo que
coincide con los resultados centrales de este
estudio, donde la regresión logística, paso a
paso, seleccionó los mismos dos componentes
del SM con OR significativo.
Nuestro estudio confirma observaciones
previas que indican que la ateroesclerosis
anátomo-patológica comienza en la infancia
como enfermedad subclínica25. La sumatoria
de factores de riesgo cardiovascular, incluyen-
Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275
Artículos de Investigación
Presión arterial y ateroesclerosis subclínica en niños - P. Arnaiz et al
do el CHDL bajo en la infancia se ha asociado con
alteraciones del CIMT14,16,26-29.
La obesidad, según IMC, en nuestro estudio no
se asoció con incremento de CIMT, a diferencia de
otros estudios mencionados en el párrafo anterior.
El PC tampoco se asoció aunque se ha demostrado
su habilidad diagnóstica para el riesgo cardiovascular en niños y adultos30-32. Para ambos casos
es posible que con un tamaño muestral mayor se
relacionen con CIMT.
Nuestros resultados apuntan a que el CIMT
≥ percentil 75 sería un punto de corte adecuado
para catalogar como anormal o normal al CIMT
en niños. Proponemos a PAS y CHDL como predictores de riesgo de ateroesclerosis subclínica en
los niños. Estos hallazgos deben confirmarse con
un seguimiento de estos niños para certificar que
el daño endotelial, representado por el aumento
del CIMT y su relación con la sumatoria de estos predictores, se mantiene o se modifica en el
tiempo. La medición con técnicas adecuadas y
estandarizadas del CIMT está disponible en la
última década y por tanto, no existe una cohorte
de niños seguidos por más de ese tiempo con esta
técnica33. En adultos chilenos se demostró que la
PAS también se asociaba significativamente con
aumento del CIMT34, siendo el presente estudio
el primero en demostrarlo en niños.
Este estudio tiene como fortaleza que está basado en una muestra que concentra los factores de
riesgo del SM, partiendo de un estudio más amplio
cuyos primeros resultados ya han sido publicados35,36. Este diseño se demostró conveniente para
obtener la frecuencia necesaria de componentes
del SM, con una muestra total suficiente para
poder realizar regresión logística.
Otra de las fortalezas de este estudio es confirmar en niños la importancia de medir la PA, según
lo establecido por la práctica clínica pediátrica
actual. A pesar de lo anterior, la agencia privada
que orienta la práctica clínica en los Estados Unidos de Norteamérica ha señalado que en niños y
adolecentes no ha mostrado todavía evidencia
suficiente como para recomendar su uso rutinario; sin embargo, la opinión de la misma agencia
es recomendar fuertemente su uso en adultos
de 18 años y más37. Ello sugiere que con nuevos
estudios se llegará a la misma recomendación
en niños menores de 18 años. Sin embargo, la
conclusión de esta agencia privada para estos
últimos, no concuerda con las recomendaciones
Rev Med Chile 2012; 140: 1268-1275
de la Academia Americana de Pediatría, sobre la
necesidad imperiosa de medir la presión arterial
a todo niño mayor de 3 años para detección oportuna de hipertensión arterial20; nuestro grupo ha
demostrado que esta recomendación es especialmente válida cuando hay antecedentes familiares
de hipertensión arterial38. El presente estudio y
otros de seguimiento de cohortes, están corroborando la intuición que es indispensable medir la
PA y el CHDL a los niños y adolescentes en los
controles de salud28,29; esos estudios de cohorte han
encontrado asociaciones con el PC aumentado y
PAS en el primer caso y con CHDL disminuido
en el segundo.
Una posible debilidad en nuestros resultados
está referida a que un porcentaje de casos diagnosticados como PAS alterada inicialmente no fueran
confirmados en el segundo examen. Ello confirma
la necesidad de cumplir las recomendaciones
internacionales, que incluyen el reposo necesario
y la presencia de un ambiente tranquilo, más la
determinación de tres mediciones que luego se
promedian20. La práctica de ellas mejoró durante
el trascurso del estudio original permitiendo que
en esta muestra se seleccionaran correctamente
los casos con PAS alterada.
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Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1276-1281
Variación de alelos del gen receptor de
dopamina DRD4 en escolares chilenos de
diferente origen étnico y su relación con
riesgo de déficit atencional/hiperactividad
Departamento de
Psiquiatría, Escuela de
Medicina Pontificia
Universidad Católica de
Chile.
2
Instituto de Alta
Investigación, Universidad
de Tarapacá Arica, Chile.
3
Institut de Biología
Evolutiva (UPF-CSIC),
CEXS-UPF-PRBB, Barcelona,
Catalunya, España.
4
Programa de Genética
Humana, ICBM, Facultad
de Medicina, Universidad
de Chile.
5
Centro de Investigaciones
del Hombre en el Desierto.
1
Recibido el 6 de enero de
2012, aceptado el 5 de
junio de 2012
Correspondencia a:
Prof. Dr. Francisco
Rothhammer.
Instituto de Alta
Investigación (IAI),
Universidad de Tarapacá,
Arica 1001236, Chile
Tel.: (56-058) 205 073
Fax: (56-058)-230 334
E-mail: frothham@med.
uchile.cl
E
Paula Rothhammer1, Liza Paz Lagos2,
Yolanda Espinosa-Parrilla2,3, Francisco Aboitiz1,
Francisco Rothhammer2,4,5
DRD4 dopamine receptor alleles in Chilean
students of different ethnic origin and its
relation with the risk for attention
deficit/hyperactivity disorder
Background: Worldwide diversity of alleles of D4 receptor gene (DRD4), linked
to attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), is mostly the result of length and
single nucleotide polymorphisms in a 48-bp tandem repeat (VNTR). Alleles containing from two (2R) to eleven (11R) repeats have been identified. The most common
are 4R, 7R and 2R. Aim: To study the association of ADHD risk with DRD4 genotypes in Chilean students. Subjects and Methods: ADHD risk data were obtained
through the abbreviated Conner’s Scale for School Teachers in 66 Aymara children
(11 cases and 55 controls), 91 Rapa-Nui children (60 cases ad 31 controls) and 96
children from a mixed urban population from Santiago (51 cases and 45 controls).
DNA extracted from saliva was amplified by polymerase chain reaction (PCR) to
genotype the DRD4 VNTR. Results: The distribution of DRD4 alleles reveals that,
beneath the 4R allele, 7R exhibits the second highest frequencies in Aymara and
Santiago children. In Polynesian children, 2R ranks after 4R. A statistically significant
association between ADHD risk and 2R/4R genotype was identified in Polynesian
children (p < 0.05; odds ratio = 3.7). Conclusions: Different DRD4 genotypes are
associated with ADHD phenotype in Chilean populations, probably as a consequence
of their initial colonization history.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1276-1281).
Key words: Attention deficit disorder with hyperactivity; Child; Dopamine D4;
Receptors.
l trastorno de déficit atencional/hiperactividad (TDAH) es una condición de alta
prevalencia en numerosas poblaciones a
nivel mundial que se caracteriza por un patrón
persistente de falta de atención y/o hiperactividadimpulsividad. Investigaciones relacionadas con
el TDAH son de particular importancia debido
a su relación con conductas que inciden en el
rendimiento escolar y la posibilidad de ser és1276
tas tratadas si se diagnostican tempranamente.
El TDAH se ha asociado con alelos del gen del
receptor de dopamina DRD4, ubicado cerca del
telómero del cromosoma 11p15.51-4. La diversidad
genética encontrada en este gen es principalmente
el resultado de la longitud y de la presencia de
polimorfismos de nucleótido único (SNP) en una
repetición de 48pb en tándem (VNTR), ubicada
en el exón III. Alelos de DRD4 conteniendo entre
Artículos de Investigación
Gen receptor de dopamina DRD4 en déficit atencional/hiperactividad - P. Rothhammer et al
dos (2R) y once (11R) repeticiones con frecuencias
que varían considerablemente a nivel mundial se
han descrito. El alelo 4R presenta la frecuencia
media global más elevada (64%), seguido por
el alelo 7R (media global del 20%), siendo su
frecuencia relativamente baja en Europa, casi
ausente en Asia y muy alta en América. El tercer
alelo más común es 2R (media global de 8%),
mostrando frecuencias bajas en América (3%),
valores ligeramente más altos en Europa (10%) y
frecuencias moderadamente altas en Asia y en el
Pacífico (18%)5. Estos tres alelos representan más
de 90% de la variación genética global observada
para DRD4 siendo 4R/7R el genotipo que otorga
mayor predisposición en América y Europa y
2R/4R en Asia2-5. Según estimaciones basadas en
comparaciones intra-alélicas en 18 posiciones de
alta heterocigosidad en el gen DRD4, el alelo más
frecuente, 4R, seria entre 5 y 10 veces más antiguo
que 7R, el cual habría surgido probablemente por
mutación de 4R hace unos 40.000-50.000 años.
El alelo 2 R, en cambio, habría surgido más tarde
por un simple evento de recombinación / mutación de 4R y 7R6,7. Los diversos alelos de DRD4
presentan diferentes capacidades para reducir los
niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc),
siendo 4R el más eficiente, seguido de 2R y 7R8.
Por otro lado, los receptores DRD4 actuarían
como inhibidores de la activación neuronal en la
corteza pre-frontal9,10 planteándose una posible
relación funcional que implicaría la existencia de
una ventaja selectiva de los heterocigotos 4R/7R
y 2R/7R11. La distribución geográfica y la importancia funcional de los alelos 2R y 7R han dado
origen a una reciente polémica metodológica tanto
sobre la validez de una posible asociación de 2R
con TDAH en poblaciones asiáticas en las que 7R
es casi inexistente, como en la forma en la que los
diferentes alelos de DRD4 deben ser clasificados
con el fin de obtener resultados significativos y
asociaciones genéticas reproducibles11,12.
En un trabajo previo13 realizado a nivel poblacional informamos sobre la asociación entre
riesgo de TDAH y genotipos de DRD4 en escolares
chilenos con diferente origen genético. Este trabajo tiene por objetivo validar nuestros resultados
anteriores realizando un análisis a nivel individual.
La variación interpoblacional en la asociación de
alelos de DRD4 con un fenotipo similar (TDAH),
podría tener relevancia para comprender las bases
funcionales del TDAH.
Rev Med Chile 2012; 140: 1276-1281
Material y Método
Como parte de un estudio previo sobre aspectos genéticos de TDAH13, se obtuvieron estimadores de riesgo de TDAH en escolares chilenos
de origen aymara, de origen Rapa-Nui y de la
población mixta de Santiago de Chile mediante
la aplicación por parte de maestros de escuela
del cuestionario de conducta de Conners para
profesores14. Este cuestionario que utiliza criterios
del manual estadístico de diagnóstico DSM-IV,
se aplicó para puntuar el riesgo total de TDAH.
De acuerdo a la experiencia lograda por nuestro
grupo de trabajo15, el puntaje de 15 fue elegido
como punto de corte para ser clasificado un sujeto
de estudio como caso.
Para la tipificación genética se utilizó un método no invasivo aislando ADN genómico a partir
de saliva utilizando el kit “Oragene®•DNA sample
collection kit (DNA Genotek, Ontario, Canada)”
según el protocol de extracción manual de ADN
proporcionado por el fabricante. Los genotipos
para el polimorfismo VNTR del locus DRD4 se determinaron mediante la técnica de amplificación
por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
utilizando cebadores previamente descritos15 y
10% DMSO. Tras un primer paso de incubación
a 94 °C durante 2 min, se realizaron 35 ciclos de
PCR (95 °C durante 30 s, 61 °C durante 30 s y 72 °C
durante 1 min 30 s) y 5 min a 72 ºC de extensión
final. La determinación de los genotipos se realizó
directamente a partir de la visualización de los
productos de PCR separados durante 6 h a 40 V
en un gel de agarosa al 2% y posteriormente teñidos con GelRedTM (Biotium, Hayward, Estados
Unidos de Norteamérica).
La significación entre las diferencias en los
estimadores de riesgo de TDAH y el grado de
asociación con los genotipos de DRD4 se determinó mediante 2. La razón de verosimilitud
(“Odds Ratio”, OR) se estimó siguiendo el método
tradicional descrito por Woolf, 195616 y Haldane,
195617. Como consecuencia de las dificultades en
la obtención de muestras en lugares apartados y
grupos poblacionales reducidos, el número de
individuos analizado es en algunos casos relativamente pequeño, condición que podría haber
incidido en la significación estadística de algunas
comparaciones.
Este trabajo se inscribe dentro de una línea de
investigación iniciada hace más de una década a
1277
Artículos de Investigación
Gen receptor de dopamina DRD4 en déficit atencional/hiperactividad - P. Rothhammer et al
y, en consecuencia, el estudio de asociación se
realizó agrupando ambos géneros en un mismo
grupo. En cuanto al riesgo de TDAH, 8,33% de los
escolares de origen aymara, 9,73% de los escolares
de Santiago de Chile y 20,79% de los escolares
de origen Rapa-Nui tuvieron puntajes iguales o
superiores a 15 siendo considerados como casos.
Los demás escolares se consideraron controles.
Las diferencias entre los estimadores de riesgo
de TDAH resultaron ser significativas ( 2 = 23,38
p = 0,0001).
Los genotipos para el VNTR de DRD4 de los
escolares aymara, de Santiago de Chile y Rapa-Nui
se muestran en la Tabla 1. No se encontró asociación genética entre el VNTR de DRD4 y riesgo
de TDAH en los escolares aymara. En el caso
través de una colaboración entre el Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de
la Pontificia Universidad Católica de Chile y el
Programa de Genética Humana del ICBM de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Chile,
habiéndose realizado el muestreo poblacional
durante distintas fases del estudio. Los protocolos
fueron aprobados por el Comité de Ética de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Chile
y están de acuerdo con las normas establecidas en
la declaración de Helsinki de 1964.
Resultados
La distribución de la muestra total según género no resultó ser significativamente diferente
Tabla 1. Asociación entre el riesgo a TDAH y los genotipos de DRD4 en escolares chilenos
Tabla 1a. Escolares Aymara de los Andes
2R/4R
3R/4R
4R/4R
4R/6R
4R/7R
6R/7R
7R/7R
TDAH
0,00
0,18
0,36
0,09
0,18
0,00
0,18
N
0
2
4
1
2
0
2
Controles
0,18
0,18
0,31
0,09
0,34
0,02
N
1
1
Total
0,12
0,03
N
1
3
17
5
0,22
19
0,06
21
6
11
0,32
21
11
0,20
1
0,09
Total
55
0,02
1
13
66
Tabla 1b. Escolares Rapa-Nui de Isla de Pascua
2R/2R
2R/3R
2R/4R
3R/3R
3R/4R
4R/4R
4R/5R
4R/7R
5R/7R
7R/7R
TDAH
0,12
0,03
0,28
0,05
0,05
0,30
0,02
0,10
0,02
0,02
N
7
3
3
3
1
6
1
1
0,03
0,07
0,00
0,10
1
2
0
3
0,02
0,09
0,01
0,04
2
8
1
4
17
18
Controles
0,13
0,00
0,10
0,07
0,16
N
4
0
3
2
5
Total
0,12
0,03
0,22
0,06
0,09
5
8
N
11
3
20
0,36
11
0,32
29
Total
60
31
91
Tabla 1c. Escolares de Santiago de Chile
2R/4R
2R/7R
TDAH
0,08
0,02
N
4
1
Controles
0,09
0,02
N
4
1
Total
0,08
0,02
N
8
2
1278
4R/4R
4R/5R
4R/6R
0,51
0,02
0,10
1
5
0,04
0,11
0,20
0,00
2
5
9
0
0,03
0,10
0,23
0,01
26
0,53
24
0,52
50
3
10
4R/7R
7R/7R
0,25
0,02
13
22
1
1
Total
51
45
96
Rev Med Chile 2012; 140: 1276-1281
Artículos de Investigación
Gen receptor de dopamina DRD4 en déficit atencional/hiperactividad - P. Rothhammer et al
de los escolares de Santiago de Chile, se observó
una tendencia estadísticamente no significativa a
la asociación entre riesgo de TDAH y el genotipo
4R/7R. En cambio, se encontró una asociación entre riesgo de TDAH y el genotipo 2R/4R (p < 0,05,
OR = 3,7) en escolares Rapa-Nui. La frecuencia
relativamente alta de 2R en escolares Rapa-Nui
concuerda con resultados obtenidos previamente
en poblaciones polinésicas específicamente en los
habitantes de Samoa y Micronesia5.
Discusión
Nuestros resultados muestran diferencias
significativas entre las estimaciones de riesgo de
TDAH obtenidas en escolares chilenos de diferente origen genético y geográfico, mostrando los
escolares Rapa-Nui el puntaje más elevado. Puntajes altos de riesgo de TDAH se asocian de manera
estadísticamente significativa al genotipo 2R/4R en
este grupo (OR = 3,7), no alcanzando niveles de
significación estadística la asociación con 4R/7R.
Este resultado replica una tendencia observada
en Asia18. En los escolares aymara, el genotipo
4R/7R presenta una frecuencia relativamente alta,
aunque no está vinculado al riesgo de TDAH; en
cambio el genotipo 2R/4R presenta una frecuencia
muy baja. En los escolares de Santiago de Chile,
2R/4R y 4R/7R están presentes en baja frecuencia
y 4R/7R muestra una tendencia no significativa a
estar asociado con riesgo de TDAH. El alelo 4R es
el más común en las tres poblaciones estudiadas
(Tabla 2), seguido por 7R en escolares aymaras
y poblaciones urbanas y por 2R en estudiantes
Rapa-Nui.
Es posible que la selección natural haya actuado sobre el gen DRD4, incrementando la frecuen-
cia del alelo 7R durante el desplazamiento, hace
40.000 años, de los primeros humanos modernos
desde África hacia Europa y Asia, como resultado
de una mayor capacidad de 7R para reducir los
niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc)
y en consecuencia aumentar el comportamiento
impulsivo de los portadores7. Hemos señalado
que 2R apareció después de 7R y presenta una
respuesta intermedia al AMPc, entre 4R y 7R.
Teóricamente esta característica funcional podría
haber sido aún más ventajosa que aquella otorgada a los portadores de 7R, lo que explicaría una
mayor frecuencia del alelo 2R y una menor frecuencia el alelo 7R en Asia oriental y meridional.
Recientemente se ha demostrado que en niños
chinos Han el alelo 2R se asocia a TDAH18 y, el
caso de individuos coreanos y filipinos, 2R se ha
asociado al rasgo de temperamento de búsqueda
de novedad (novelty seeking) que ha sido a menudo relacionado con el TDAH11. Por otra parte,
la frecuencia de 2R en sujetos chinos con TDAH
aumenta de una manera parecida al incremento
que se observa para el alelo 7R en casos europeos
de TDAH18.
Sin duda, la gran diferencia en la frecuencia
de 7R entre poblaciones asiáticas y amerindias5
es intrigante tomando en consideración que
América se pobló a partir de Asia. De acuerdo
con nuestros estudios, la frecuencia del alelo 7R
en las poblaciones aymara es alta (27-38%) pero
inferior a la media mundial que se ha publicado
para poblaciones amerindias (48%), cuyo cálculo
incluye, principalmente, poblaciones no andinas
de América del Sur5. En consecuencia, la diferencia de frecuencia del alelo 7R que se observa
entre las poblaciones de Asia y América podría
haber sido inicialmente mucho más pequeña. La
ocurrencia durante la colonización de América
Tabla 2. Alelos del VNTR de DRD4 en escolares de los Andes, Isla de Pascua y Santiago de Chile
Andes
Isla de Pascua
Santiago
2R
3R
4R
5R
6R
7R
N
Casos
0,00
0,09
0,59
0,00
0,04
0,27
11
Controles
0,01
0,01
0,54
0,00
0,05
0,38
55
Casos
0.28
0,10
0,53
0,02
0,00
0,07
60
Controles
0,18
0,14
0,53
0,02
0,00
0,13
31
Casos
0,05
0,00
0,74
0,01
0,05
0,15
51
Controles
0,05
0,00
0,76
0,02
0,06
0,11
45
Rev Med Chile 2012; 140: 1276-1281
1279
Artículos de Investigación
Gen receptor de dopamina DRD4 en déficit atencional/hiperactividad - P. Rothhammer et al
de efecto fundador no se puede tampoco excluir
como explicación adicional. En efecto, recientemente se han analizado los patrones de diversidad
genética en el ADN nuclear y ADN mitocondrial
entre poblaciones americanas originarias; dichos
estudios evidencian una historia demográfica
heterogénea en América del Sur, con poblaciones
andinas que divergen antes y con tamaños efectivos mayores19,20.
Hemos señalado previamente que Isla de
Pascua fue poblada a partir de Asia alrededor del
año 2000 A.P., unos 11.500 años más tarde que
América21. Este tiempo es suficiente como para
que tuvieran lugar cambios significativos en las
frecuencias génicas de DRD4.
Concluyendo, los niños aymara no demuestran presentar una asociación entre alelos del gen
DRD4 y riesgo deTDAH. Los niños Rapa-Nui
podrían tener un riesgo más alto de TDAH debido
a la presencia de ciertos alelos menos frecuentes
o ausentes en otras poblaciones chilenas, como el
alelo R2. Este alelo confiere un mayor riesgo de
TDAH que R7 en poblaciones asiáticas a partir de
las cuales se originaron los Rapa-Nui. Los escolares de Santiago presentan una asociación entre
4R/7R y riesgo de TDAH, pero esta no alcanza
significación estadística, Sin embargo, hemos
señalado que el TDAH tiene un componente
genético alto1 y que el gen DRD4 ha sido predominantemente vinculado a su etiología. Es entonces
de interés que en distintas poblaciones chilenas
diferentes alelos del gen DRD4 se encuentran asociados al mismo fenotipo (TDAH). Este hallazgo
podría tener consecuencias para el tratamiento
del TDAH debido a que los alelos implicados son
funcionalmente diferentes.
Agradecimientos: Agradecemos a los profesores de los colegios de Isla de Pascua, Región de
Arica-Parinacota y Región Metropolitana por su
entusiasta y desinteresada participación en el presente estudio. Agradecemos también a D. Comas,
M. Vallé, C.E. Gómez y H. Henríquez por su apoyo
técnico y científico y a los revisores anónimos
que contribuyeron a mejorar este manuscrito.
Este trabajo ha sido financiado a través de fondos
otorgados por los Proyecto Fondecyt # 1080219,
el Convenio de Desempeño UTA/Mecesup 2
y el programa de la Unión Europea “European
Union Seventh Framework Programme” (PIOFGA-2009-236836).
1280
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Rev Med Chile 2012; 140: 1276-1281
Artículos de Investigación
Gen receptor de dopamina DRD4 en déficit atencional/hiperactividad - P. Rothhammer et al
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1281
Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1282-1288
Efecto del ejercicio agudo
sobre la expresión del receptor tipo
Toll-4 y los mecanismos inflamatorios
en corazón de rata
Carlos Cristi-Montero1,2,a, Pilar Sánchez-Collado1,b,
Christiano Veneroso1,c, María José Cuevas1,d,
Javier González-Gallego1,e
Instituto de Biomedicina
(IBIOMED) Universidad de
León, España.
2
Universidad Viña del Mar,
Chile.
a
Profesor de Educación
Física, PhD.
b
Farmacéutica, PhD.
c
Profesor de Educación
Física. PhD.
d
Bióloga. PhD.
e
Médico y Biólogo. MD
PhD.
1
Recibido el 12 de octubre
de 2011, aceptado el 5 de
junio de 2012
Correspondencia a:
Prof. Dr. Carlos Cristi
Montero.
Universidad Viña del Mar.
Chile. Agua Santa 7055,
sector Rodelillo,
Viña del Mar.
E-mail: [email protected]
L
Effect of an acute exercise bout on
Toll-like receptor 4 and inflammatory
mechanisms in rat heart
Background: Toll like receptor 4 (TLR-4) is a protein located in the cell membrane
with an important function in the immune response of the organism. Its activation
decreases heart contractility and activates nuclear transcription factor kappa B
(NF- B).This in turn, increases the synthesis of different pro-inflammatory cytokines
and the inducible enzyme nitric oxide (iNOS), which plays an important role in the
inflammatory processes when nitric oxide production is enhanced. Aim: To determine
if, after one session of acute exercise, expression of TLR-4 and iNOS, and activation
of NF- B are induced in rat cardiac tissue. Material and Methods: Exercise and
control groups of eight male Wistar rats each, were studied. The exercise group was
subjected to an acute exercise bout lasting one hour. After the exercise, the heart
was excised to measure the expression of iNOS and TLR-4 genes by quantitative
polymerase chain reaction, NF- B activation by electrophoretic mobility shift assay
(EMSA) and p50 by Western blot. Results: After exercise, there was an increase in
TLR-4 and of iNOS mRNA levels (+46.7 and +74.3% respectively). NF- B activation and the nuclear expression of its p50 subunit also increased significantly (+240
and +306% respectively). Conclusions: Increased expression of TLR4 following a
session of acute exercise may contribute to the activation of the NF- B signaling
route, promoting the synthesis of nitric oxide, which could influence negatively the
cardiac response to high intensity physical exercise.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1282-1288).
Key words: Excercise; Nitric oxide synthase Type II; Rat; Toll-Like receptor 4.
as enfermedades cardiovasculares son la
principal causa de muerte a nivel mundial1.
También es ampliamente conocido el efecto
cardioprotector, y las recomendaciones mínimas
que debe tener un programa de ejercicio físico
para lograr beneficios sobre diversas enfermedades2, influyendo de esta manera en la disminución
tanto de la morbilidad como de la mortalidad de la
población3. No obstante, los efectos sobre la salud
1282
de una sesión aguda de ejercicio de alta intensidad
no han sido tan extensamente estudiados.
La evidencia sugiere que el ejercicio prolongado e intenso causa una disfunción transitoria del
miocardio, reduciendo la función tanto sistólica
como diastólica4. De hecho, el ejercicio agudo se
asocia con un incremento en los biomarcadores
de daño miocárdico: troponinas cardiacas y pétido
natriurético tipo B, tanto en atletas de élite como
Artículos de Investigación
Ejercicio agudo y receptor Toll-4 en corazón de rata - C. Cristi-Montero et al
en sujetos que practican deporte recreacional5.
Por tanto, realizar este tipo de ejercicio podría
actuar como detonante en ciertos acontecimientos
no deseados, como infarto agudo de miocardio y
muerte súbita en individuos susceptibles6.
La razón por la que sujetos aparentemente
sanos y sin signos de enfermedad miocárdica
muestran concentraciones elevadas de estos biomarcadores no está totalmente establecida. No
obstante, está demostrado que, incrementos en
los contenidos de citoquinas proinflamatorias modulan fuertemente la función cardiaca y pueden
inducir daño en los cardiomiocitos7.
Los receptores tipo Toll (TLRs) son proteínas
de transmembrana que desempeñan un papel importante en la respuesta inmune del organismo8,
estando también presumiblemente involucradas
en diferentes aspectos de la respuesta inflamatoria
mediante el reconocimiento de ligandos endógenos producidos durante la inflamación, incluso
en ausencia de infección9. Uno de los TLRs mejor
caracterizados, el TLR-4, se encuentra presente
en células del sistema inmune pero también en
adipocitos, hepatocitos y miocitos10. Su activación
parece disminuir la contractilidad del corazón a
través del factor nuclear kappaB (NF- B)11, tras
la activación de sus subunidades p50 y p65 que,
al translocarse al núcleo, inducen la síntesis de
diversas citoquinas y enzimas proinflamatorias
como la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS)11.
Esta enzima, al incrementar exageradamente la
producción de óxido nítrico, juega un importante papel en la producción tanto de mediadores
proinflamatorios, como en la apoptosis celular de
cardiomiocitos12.
Hasta el momento no existe ninguna investigación sobre la expresión de TLR-4 en tejido
cardiaco tras una sesión de ejercicio agudo. Por
tanto, el objetivo del presente estudio fue examinar si existe un aumento en la expresión génica de
ARNm del receptor TLR-4, la activación de NFB y la expresión de la actividad enzimática iNOS
tras la realización de un protocolo de ejercicio físico
agudo, en el corazón de ratas.
Material y Métodos
Animales y procedimientos experimentales
Los experimentos fueron realizados siguiendo
los principios rectores para la investigación con
animales13. Ratas macho raza Wistar (Charles
Rev Med Chile 2012; 140: 1282-1288
River, Barcelona) fueron alojadas en un ambiente
controlado con ciclos diarios de 12 h de luz/oscuridad, temperatura ambiente de 22°C y comida
(Panlab, Barcelona, España) y agua ad libitum.
Se dividieron en 2 grupos: 8 ratas en el grupo
con ejercicio (peso corporal: 206 ± 10 g y peso
del corazón 0,73 ± 0,04 g) y 8 en el grupo control
(peso corporal: 216 ± 6 g y peso del corazón: 0,75
± 0,04 g).
Protocolo de ejercicio
El protocolo de ejercicio comenzó con un
breve período de familiarización de 10 min a
una velocidad de 8 m/min. Posteriormente, los
animales fueron sometidos a una sesión aguda de
ejercicio consistente en una carrera de una hora de
duración, sobre un tapiz rodante (Letica, L18706;
Letica, Barcelona, España) con 10% de inclinación
sobre una superficie horizontal y una velocidad
constante de 25 m/min14.
Procedimiento quirúrgico y recogida de muestras
Tras dos horas de reposo post-esfuerzo, se
procedió a la disección quirúrgica de los animales
para la obtención del corazón. Para ello fueron
previamente anestesiados, vía intraperitoneal, con
pentobarbital sódico (50 mg/kg de peso corporal),
manteniendo una temperatura aproximada de
37ºC para evitar los efectos negativos de la hipotermia. La intervención comenzó con la disección
de la arteria carótida izquierda, introduciendo en
ella un catéter con anticoagulante y procediéndose
a la exanguinación del animal como método de
eutanasia. Posteriormente, se extrajo el corazón,
que fue inmediatamente sumergido en nitrógeno
líquido y almacenado a -80ºC para su posterior
análisis.
Retrotranscripción-Amplificación cuantitativa
del ARN mediante PCR a tiempo real (RT-PCR)
La expresión de ARNm de los genes iNOS y
TLR-4 se cuantificó mediante RT-PCR15, utilizando el gen hipoxantina fosforibosil transferasa
(HPRT) como control interno. El ARN total del
músculo cardiaco fue aislado con el kit SV Total
RNA Isolation System (Promega, Inc., Madison,
WI) y cuantificado en un espectrofotómetro Nanodrop (ND-1000, Nanodrop, USA)16. El ADN
genómico residual se eliminó tras incubación con
DNasa-I libre de RNasas (Ambion Inc., USA).
1283
Artículos de Investigación
Ejercicio agudo y receptor Toll-4 en corazón de rata - C. Cristi-Montero et al
El ADN complementario (ADNc) se sintetizó a
partir de 2 mg de ARN utilizando el Kit HighCapacity cDNA Archive (Applied Biosystems,
Foster City, CA) y fue amplificado con TaqMan
Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems).
Tanto las sondas y “primers” TaqMan específicos
para TLR4 (acceso a Genbank nº AF057025.1 y
Rn00569848-m1), iNOS (acceso a Genbank nº
X76881.1 y Rn00561646-m1) y HPRT (acceso a
Genbank nº X62085.1 y Rn01527840-m1) se obtuvieron de TaqMan1 Assays on-Demand Gene,
(Applied Biosystems). Los cambios relativos en
los niveles de expresión génica se determinaron
usando el método del 2-∆∆CT como previamente
se ha descrito17.
Ensayo de Movilidad Electroforética (EMSA)
Para estudiar la activación de NF- B18 se
obtuvieron extractos nucleares homogenizando
50 mg de tejido cardiaco en 2 ml de tampón A
[10 mM Hepes NaOH (pH 7,9), 1,5 mM MgCl2, 10
mM KCl, 1 mM DTT, 1 mM PMSF] con Nonidet
0,1%. Tras 15-60 min de incubación en hielo, las
muestras se centrifugaron 10 min a 1.000 xg a
4ºC, descartándose el sobrenadante. El pellet se
resuspendió en 2 ml de tampón A sin Nonidet,
posteriormente se agitó vigorosamente y se centrifugó durante 10 min a 1.000 xg a 4ºC. Al pellet
resultante se le añadieron 50 μl de tampón B [20
mM Hepes-NaOH (pH 7,9), 25% glicerol, 420 mM
NaCl, 1,5 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA (pH 8), 0,5
mM DTT, 0,5 mM PMSF]. Posteriormente, se
incubó en hielo durante 30 min y se centrifugó a
4ºC durante 15-30 min a 14.000 xg para recoger
el sobrenadante que se almacenó a -80ºC hasta su
posterior análisis.
La concentración de proteínas se cuantificó
mediante la técnica de Bradford19. Para la realización del EMSA se utilizó un método consistente
en la separación electroforética del complejo NFB y una sonda específica de ADN marcada radioactivamente. Para el marcaje de la sonda se utilizó
un oligonucleótido de doble cadena (5´-AGT
TGA GGG GAC TTT CCC AGG C-3´) obtenido
de Promega (Madison, USA) marcado con -32P
(ATP) y T4 PNK (polinucleotido kinasa)18. La
sonda marcada fue almacenada a -20ºC durante
un máximo de 15 días.
La reacción de unión al ADN fue realizada
mediante la incubación de 25 μg de extractos
nucleares, 5 μl de buffer [10 mM Tris/HCl, 40
1284
mM NaCl, 1 mM EDTA y glicerol 4%, pH 7,5], 1
μg Poli (dI-dC) y H2O estéril hasta completar un
volumen total de 25 μl. Después de 15 min en hielo, 2 μl del oligonucleótido marcado fue añadido
a la mezcla, incubándose 20 min a temperatura
ambiente. Con el fin de verificar que los resultados
del EMSA no se deben a uniones inespecíficas,
se llevaron a cabo experimentos de competición
utilizando un control negativo o sonda fría, que
contiene todos los reactivos excepto la muestra y
una muestra de tejido cardiaco + un competidor
no específico (sonda NC). Para la sonda NC se usó
un oligonucleótido con una secuencia diferente
a la secuencia citada anteriormente, en este caso
el oligonucleótido SP1 (Promega Corporation,
Madison, USA).
Las muestras se sometieron a electroforesis a
través de un gel de poliacrilamida al 6% durante
90 min a 150 V a 4ºC. El gel se desecó al vacío
(80ºC) y se introdujo en una casete hermética con
una película de alta sensibilidad (Amersham Pharmacia, Piscataway, USA), incubándose a -80ºC, 7
días. Tras el revelado de la película se realizó la
cuantificación de las bandas en el densitómetro
de imagen Scion Image (Maryland, USA).
Western blot
Para el análisis por Western blot20,21 de p50,
en extractos nucleares, se utilizaron 75 μg de
proteína. Las proteínas fueron separadas por
electroforesis en un gel de poliacrilamida (12%) y
posteriormente transferidas a una membrana de
PVDF. Para bloquear la unión no específica, se
preincubó la membrana durante 30 min a 37ºC
en una solución de bloqueo (PBS-Tween, 4% de
leche desnatada). La membrana fue incubada
toda la noche a 4ºC con el anticuerpo específico
para p50 (50 kDa) (Cell Signaling Technology,
Beverly, USA). La detección de las proteínas se
realizó por quimioluminiscencia (ECL; Amersham, Buckinghamshire, UK). Para visualizar las
bandas proteicas en las membranas, estas fueron
puestas en un casete con una película de rayos X
(Hyperfilm ECL; Amersham Pharmacia, Uppsala,
Sweden) y cuantificadas utilizando el Scion Image.
La expresión proteica fue normalizada a través
de la expresión de GAPDH (36 kDa) (Sigma, St.
Louis, USA).
Estadística
La media y el error estándar de la misma
Rev Med Chile 2012; 140: 1282-1288
Artículos de Investigación
Ejercicio agudo y receptor Toll-4 en corazón de rata - C. Cristi-Montero et al
Figura 1. Contenidos de ARNm de TLR-4 e iNOS medidos a través de la técnica RT-PCR en tejido cardiaco de ratas sometidas a
un protocolo de ejercicio físico agudo. Valores medios ± E.E.M
(n = 16).*p = 0,032 (TLR-4) y p = 0,017 (iNOS) respecto a control.
(E.E.M) fueron calculados para todos los datos del
estudio. Para las comparaciones entre los grupos, se
utilizó una prueba t para grupos no pareados (MannWhitney test). Un valor de p < 0,05 fue considerado
significativo. El tratamiento estadístico se realizó con
el software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.,
San Diego, CA) para MAC.
Resultados
Figura 2. Activación de NF- B medida a través de la
técnica EMSA en tejido cardiaco de ratas sometidas a un
protocolo de ejercicio físico agudo. C: Control, E: Ejercicio. Valores medios ± E.E.M. (n = 16).*p = 0,008
respecto a control.
Tras someter a las ratas al protocolo de ejercicio
agudo, se observó que el ARNm de TLR-4 e iNOS,
medido a través de la técnica RT-PCR, se incrementaba
de manera significativa en 46,7% (p = 0,0032) y 74,3%
(p = 0,0017) respectivamente, al ser comparados con el
grupo control (Figura 1).
Además, la activación de NF- B, medida en extractos nucleares de tejido cardiaco a través de la técnica
EMSA, aumentó en 195% (p = 0,008) (Figura 2). También se observó un incremento significativo de 306%
(p = 0,001) en la expresión de la subunidad p50 nuclear,
medida por Western blot (Figura 3).
Discusión
El ejercicio físico está considerado como una herramienta complementaria al tratamiento de diversas
afecciones cardiacas y como medio de prevención de
las mismas. Esta protección podría estar relacionada
con la ruta del TLR-4, ya que se ha demostrado que
el ejercicio realizado de manera regular disminuye la
activación de dicho receptor. Además, en ratones con
Rev Med Chile 2012; 140: 1282-1288
Figura 3. Expresión nuclear de p50 medida a través
de la técnica Western blot en tejido cardiaco de ratas
sometidas a un protocolo de ejercicio físico agudo.
C: Control, E: Ejercicio. Valores medios ± E.E.M.
(n = 16).*p = 0,001 respecto a control.
1285
Artículos de Investigación
Ejercicio agudo y receptor Toll-4 en corazón de rata - C. Cristi-Montero et al
déficit (inducido) de TLR-4 se ha demostrado
una menor inflamación y una disminución en
el tamaño del infarto22. Sin embargo, nuestros
datos sugieren que, la realización de un esfuerzo
agudo en animales sin entrenamiento previo,
incrementa significativamente los contenidos de
ARNm de TLR-4 en el corazón; obteniéndose una
información aún no documentada en la literatura
científica. Los resultados obtenidos concuerdan
con aquellos que pusieron de manifiesto que, tras
una única sesión extenuante de ejercicio aeróbico,
se incrementaban significativamente los contenidos de TLR-4 en monocitos humanos23. Por el
contrario, otros autores han demostrado que un
programa de entrenamiento físico previo puede
disminuir la expresión de TLR-4 en el cerebro
de ratas en respuesta a un daño por isquemia/
reperfusión24.
Se ha especulado que la activación de TLR-4
podría dar lugar a un incremento de los procesos inflamatorios, lo que podría estar asociado
con efectos potencialmente perjudiciales para
el normal funcionamiento del corazón. Esta hipótesis podría estar avalada por varios estudios.
Primero, la activación de diversas citoquinas
pro inflamatorias a través del eje TLR-4 y NFB ha sido demostrada en pacientes con infarto
de miocardio, fallo cardiaco y angina inestable25.
Además, se ha propuesto que los TLRs podrían
estar involucrados en la relación entre el estilo de
vida sedentario con el desarrollo y progresión de
enfermedades como la aterosclerosis, fallo cardiaco, enfermedad coronaria, etc26, siendo TLR-4
un componente clave en la respuesta innata en el
corazón infartado27.
Las vías de señalización que culminan en la
activación de NF-kB, incluida la vía del TLR-4,
se han relacionado con diversos procesos patológicos en el miocardio, incluyendo el aumento de
citoquinas proinflamatorias en el cardiomiocito,
daño por isquemia/reperfusión, hipertrofia y
apoptosis28. Actualmente, se está estudiando el
NF- B como diana terapéutica a nivel molecular29,
debido principalmente a que se ha demostrado que
mantener un bajo nivel de activación de este factor
de transcripción generaría cardioprotección30.
Por tanto, el ejercicio físico regular y no el ejercicio físico agudo de alta intensidad, como queda
demostrado en este estudio, podría ser un medio
para lograrlo. TLR-4 podría postularse como una
proteína con un importante papel en la activación
1286
de dicha vía de señalización en el corazón, al igual
que sucede en otros órganos o tejidos. Así, estudios previos han puesto de manifiesto que, tras
la realización de un ejercicio físico extenuante
se evidencia un incremento en los contenidos de
citoquinas proinflamatorias en el tejido adiposo de
ratas. Este efecto parece estar mediado por la vía de
señalización del TLR-4 y conduce a la activación
del NF- B31. Otras investigaciones, utilizando
un inhibidor específico del TLR-4, el eritoran,
concluyeron que la vía TLR4/NF- B participa en
el daño miocárdico durante un modelo de estrés
crónico32. Por tanto, se debe recalcar que, una
carga de trabajo físico agudo podría ser altamente
perjudicial para quienes no estén adaptados a este
tipo de esfuerzo o quienes posean alguna afección
cardiaca. No obstante, en el presente estudio, el
papel del TLR-4 sobre la respuesta inflamatoria
es especulativo y debería confirmarse con la utilización de inhibidores específicos del TLR-4 o
de alguna de las proteínas implicadas en la vía de
señalización de dicho receptor.
Por otro lado, los resultados obtenidos sobre
la activación del factor de transcripción NF- B e
iNOS en el tejido cardiaco de ratas son similares
a los observados por otros autores11,14. Dichos
estudios se llevaron a cabo utilizando el mismo
protocolo de ejercicio agudo que se ha usado en
la presente investigación. El análisis realizado por
EMSA reveló una clara activación del NF- B en
ratas sometidas a ejercicio agudo. Esta mayor traslocación del factor de transcripción fue coincidente con el aumento de la subunidad p50 en núcleos
y con la expresión incrementada del ARNm de
iNOS. También es importante destacar que está
ampliamente demostrado que el incremento de la
síntesis de óxido nítrico, produce peroxinitrito, un
radical que se ha postulado como uno de los mayores responsables en la muerte celular en este tipo
de tejido esquelético33. En todas estas investigaciones además se pone de manifiesto que un aumento
en los niveles de inflamación incrementa el daño
celular en el tejido cardiaco. Por tanto, el ejercicio
físico agudo sería responsable de la pérdida de la
homeostasis cardiaca, basándose en los cambios
observados en los niveles de estrés oxidativo, daño
y apoptosis en cardiomiocitos detectados34.
Finalmente, podemos concluir que la mayor
expresión de TLR-4 tras el ejercicio agudo parece
contribuir a la activación NF- B, promoviéndose
así la transcripción de NOS, lo que podría in-
Rev Med Chile 2012; 140: 1282-1288
Artículos de Investigación
Ejercicio agudo y receptor Toll-4 en corazón de rata - C. Cristi-Montero et al
fluenciar negativamente la respuesta cardiaca al
esfuerzo físico de alta intensidad. No obstante, es
indispensable seguir investigando en esta materia
y contrastar los datos obtenidos en el presente estudio con la utilización de inhibidores específicos
del TLR-4, debiéndose analizar igualmente una
variedad más amplia de proteínas mediadoras
de la vía de señalización que une TLR-4, NF- B
e inflamación. Además, también sería necesario
utilizar diferentes protocolos de ejercicio físico,
principalmente programas de entrenamiento, con
el fin de profundizar en los efectos del ejercicio
físico sobre los mecanismos moleculares implicados en la activación del TLR-4 en este órgano
fundamental para la vida.
Agradecimientos: Se agradece a “Beca Presidente de la República de Chile” por el patrocinio
brindado al doctorando Carlos Cristi Montero,
para la realización de este estudio.
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Ejercicio agudo y receptor Toll-4 en corazón de rata - C. Cristi-Montero et al
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Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
Efectos del ejercicio físico de
alta intensidad y sobrecarga en
parámetros de salud metabólica en
mujeres sedentarias, pre-diabéticas
con sobrepeso u obesidad
Cristian Álvarez1,a, Rodrigo Ramírez2,b, Marcelo Flores3,4,c,
Cecil Zúñiga5,d, Carlos A. Celis-Morales6,e
Effect of sprint interval training and
resistance exercise on metabolic markers
in overweight women
Background: Physical activity is associated with an improvement in
cardiovascular health, however there is a paucity of information about the
effects of sprint interval training on individuals with high metabolic risk.
Aim: To determine the effects of three exercise programs on anthropometric
and metabolic markers in overweight, sedentary and prediabetic women.
Material and Methods: Forty three women were ascribed to four groups
matched by body mass index and body fat: high intensity intervals (HIT,
n = 12), resistance (R, n = 8), combined group (HIT +R, n = 10) and control
group (CG, n = 13). Participants completed 12 weeks of exercise intervention.
Body mass index, waist circumference, percentage of fat mass measured by
impedanciometry, blood pressure, fasting glucose, insulin and homeostasis
model assessment for insulin resistance (HOMAIR) and fitness assessed using
the two km walk test were measured at baseline and after the training period.
Results: No changes in anthropometric and body composition variables
were observed. However, in HIT and R groups, significant reductions were
observed on fasting glucose (5.4 and 16.6% respectively), insulin (18.6 and
43.4% respectively) and HOMAIR (24.1 and 55.4% respectively), 72 hours
after the intervention. No significant changes were found for the observed
values in the combined and control groups. Conclusions: HIT and resistance
training improve glycemic control and insulin sensitivity in females with a
high metabolic risk.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296).
Key words: Exercise; Insulin Resistance; Obesity; Sedentary Lifestyle.
E
l sobrepeso y la obesidad son estados que se
asocian al desarrollo de insulino resistencia
(IR), diabetes tipo 2 (DT2) y enfermedad
cardiovascular (ECV)1-3. Adicionalmente, el sedentarismo ha sido señalado como otro factor
relevante en el aumento de estas patologías3-5. En
1
Centro de Salud Familiar de Los
Lagos. Centro de Promoción de Salud
de la mujer, Región de Los Ríos, Chile.
2
Departamento de Ciencias de la
Actividad Física, Universidad de Los
Lagos, Osorno, Chile.
3
Unidad de Kinesiología, Hospital de
Carabineros de Chile, Santiago, Chile.
4
Departamento de Fisiología,
Universidad de Melbourne, Australia.
5
Departamento de Educación Física,
Universidad San Sebastián, Región de
Los Ríos, Chile.
6
Centro de Investigación en Nutrición
Humana, Instituto de Investigación en
Envejecimiento y Salud. Universidad
de Newcastle. Inglaterra. Reino
Unido.
a
Profesor de Educación Física, MSc.
Entrenamiento Deportivo.
b
Profesor de Educación Física, MSc.
Fisiología del Ejercicio.
c
Kinesiólogo, MSc. Fisiología del
Ejercicio.
d
Kinesiólogo, MSc. Educación, ISAK
nivel III.
e
Doctor en Ciencias Cardiovasculares y
Biomédicas (PhD).
Financiamiento: Proyecto financiado
por el concurso de Fondos de
Investigación Internos, Universidad de
Los Lagos, Osorno, Chile, otorgado a
Ramírez R y Alvarez C. No se declaran
conflicto de intereses entre las fuentes
de financiamiento y el presente
estudio.
Recibido el 6 de marzo de 2012,
aceptado el 8 de junio de 2012.
Correspondencia a
Dr. Carlos Celis Morales,
Biomedical Research Building
Campus for Ageing and Vitality
Newcastle Upon Tyne, NE4 5PL. UK
Fono: +44(0)191 248 1141
Email: [email protected]
Chile, 93% de las mujeres son sedentarias y 64%
presentan sobrepeso u obesidad y actualmente
las ECV constituyen la principal causa de muerte
en el país6,7.
A pesar de la asociación entre la práctica de
actividad física (AF) y la reducción de ECV8, los
1289
Artículos de Investigación
Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
niveles de AF permanecen bajos en la población9.
Esto ha llevado a proponer nuevas recomendaciones de AF para población adulta, que reducen
los tradicionales 150 min de AF por semana a
20 min de AF de mayor intensidad y con menor
duración (ej. 3 veces por semana)10,11. Este cambio
podría ser un importante paso para incrementar
los niveles de AF, ya que la falta de tiempo ha sido
identificada como una de las principales barreras
para la práctica de AF en la población adulta12. Sin
embargo, en relación a los efectos de esta nueva
práctica de AF en personas con riesgo metabólico
es limitada. Teniendo en cuenta los niveles de
sedentarismo, obesidad, DT2 y ECV en Chile, se
hace necesario diseñar, y evaluar otros modelos
de AF, que sean factibles de implementarse en
servicios y programas de salud locales a lo largo
del país. Por ende, el objetivo de este trabajo fue
evaluar el impacto de 3 programas de AF sobre
parámetros antropométricos y de salud cardiovascular en mujeres sedentarias, pre-diabéticas y
con sobrepeso.
Material y Métodos
Participantes
Cuarenta y tres mujeres participaron en el
estudio (n = 43), las cuales fueron reclutadas en
el Centro de Salud Familiar de Los Lagos (CESFAM), Región de Los Ríos, Chile. El diseño del
estudio corresponde a un estudio experimental
con muestreo aleatorio simple. Los participantes
fueron distribuidos en cuatro grupos: programa
de intervalos (PI), programa de sobrecarga (PS),
programa mixto (PI+PS) y grupo control (GC).
La asignación de los participantes en cada grupo
fue pareada según IMC y % masa grasa. El tamaño de la muestra se estimó utilizando cambios
observados en insulina plasmática (delta = 2,16
mU/l; d.s = 1,38) en un grupo intervenido con
diferentes programas de ejercicio físico13. Un total
de 9 participantes por grupo otorga una potencia
de 80% y un de 0,05.
Los criterios de inclusión fueron: a) ser sedentaria (ejercicio ≤ 30 min/semana), b) IMC > 25,0
kg/m2, c) nivel de glicemia 100 a ≤ 125 mg/dl14. Los
criterios de exclusión fueron: a) antecedentes de
enfermedad ósteo-articular, isquémica, arritmias,
taquicardias y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; b) con tratamiento farmacológico para
alteraciones metabólicas. Este estudio se realizó
1290
considerando la Declaración de Helsinki y fue
aprobado por los comités de ética del CESFAM
Los Lagos, Osorno, Chile. Todos los participantes
dieron su consentimiento informado por escrito
previo a la intervención.
Procedimientos
Se determinó peso corporal, masa grasa
(MG) y masa muscular (MM), utilizando una
balanza digital de bioimpedancia de pies y manos
(OMRON®, Modelo HBF-INT). La talla se midió
con un tallímetro de 0,1 cm de precisión (Health o
Meter®, USA). El IMC se calculó dividiendo el peso
corporal por la talla elevada al cuadrado (kg/m2) y
sobrepeso fue definido como IMC > 25 kg/m2. El
perímetro de cintura se midió justo por encima de
la línea de la cresta ilíaca15 con una cinta inextensible y precisión de 0,1 cm (Hoechstmass®, West
Germany 1-150 cm).
La presión arterial se determinó con un monitor digital (OMRON, modelo HEM-742INT).
Cada participante permaneció en posición sentado
al menos 15 min previos a la medición, reportándose únicamente la media de tres mediciones. Se
obtuvieron muestras de sangre en ayunas (4 ml)
entre las 8:00 AM y 11:00 AM (Pre intervención,
24 h y 72 h Post intervención). Glicemia se determinó con método enzimático (Trinder, Genzyme
Diagnostics, Canada) e insulina fue determinada
mediante RIA (DPC, Los Angeles, CA). Insulino
resistencia se determinó con HOMAIR 16.
Se aplicó el test UKK para determinar la capacidad de traslación bípeda17. Cuestionarios sociodemográfico y de salud fueron aplicados para
determinar edad, antecedentes de tratamiento
farmacológico, historia familiar de enfermedades
señaladas en los criterios de inclusión y exclusión.
Diseño de los programas de intervención
Programas de Ejercicio físico intervalado (PI):
consistió en realizar carreras y pausas de recuperación de manera intervalada hasta completar un
volumen de 20 min de AF por día y 2 veces por
semana. En cada sesión los participantes completaron 7 intervalos de carreras de alta intensidad
(> 85% de la frecuencia cardiaca máxima (220 Edad). Cada intervalo tuvo una duración de 20 s
y se incrementó en 2 s (10%) cada 2 semanas,
mientras que el intervalo de recuperación de
120 s, disminuyó en 5 s (~4%) cada 2 semanas
(Tabla 1).
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
Artículos de Investigación
Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
Tabla 1. Descripción de los protocolos de ejercicio físico utilizados en la intervención
PI
(n = 12)
PS
(n = 8)
PI + PS
(n = 10)
Intensidad
100% FCM
“Hasta la fatiga”
100% FCM + Fatiga
Duración Intervalo (s)
20 a 30
-
20 a 30
Número de Intervalos
7
-
7
Recuperación (s)
120 a 150
120
120 a 150
Método de Recuperación
Caminando
Estática
Estática
Volumen (min/día)
20
45
20-45
Volumen (min/sem)
60
90
150
Frecuencia (días/sem)
3
2
5
Equipamiento necesario
-
Barras y pesos libres
Barras y pesos libres
Grupos de intervención son descritos como: Programa de Intervalos (PI), Programa de Sobrecarga (PS), Grupo combinado
(PI+PS), Grupo Control (GC). Frecuencia cardiaca Máxima (FCM).
Programa de Ejercicio físico de sobrecarga (PS):
consistió en realizar 5 ejercicios diferentes de
sobrecarga (sentadilla, flexo-extensión de bíceps,
flexo-extensiones de tobillo, flexo-extensión de
hombros y flexo-extensiones de codo). Cada
ejercicio se realizó durante 1 minuto (alcanzando
el fallo muscular) y se repitió 3 veces por sesión,
con pausas de 2 min de recuperación entre cada
serie18 (Tabla 1).
Programa de Ejercicio físico combinado
(PI+PS): consistió en realizar ambos programas
de ejercicios en días no consecutivos, realizando
un total de 5 días de ejercicio físico a la semana
(Tabla 1).
Dieta, Actividad Física y Adherencia
Se instruyó a todos los participantes no cambiar su dieta y patrones de AF durante el transcurso de la intervención. La adherencia presentada
por los tres grupos fue PI (85%), PS (95%) y PI+PS
(74%).
Estadística
Los datos son presentados como media ± desviación estándar. Se aplicó el test de Shapiro-Wilk
para determinar si las variables correspondían a
una distribución normal. Diferencias entre Pre y
Post intervención se determinaron con test de
t de Student para muestras relacionadas. Para
determinar si existían diferencias significativas
en variables cuantitativas entre los cuatro grupos
Pre intervención se aplicó análisis ANOVA de dos
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
vías y para determinar diferencias entre pre-test,
post-test 24 h y post-test 72 h se aplicó ANOVA
de una vía, el test Bonferoni fue utilizado para
detectar donde se encontraban estas diferencias.
Los análisis fueron ajustados a edad y adherencia
al programa de intervención. Todos los análisis
fueron realizados en SPSS (versión 19). El nivel
de significación aceptado fue p < 0,05.
Resultados
En la Tabla 2 se describen las variables antropométricas estratificadas por programa de AF
Pre y Post intervención. La edad y características
antropométricas (peso, talla, IMC, perímetro de
cintura y % de masa grasa) de los participantes no
presentaron diferencias significativas entre grupos
previo a la intervención.
En relación a las variables metabólicas (Tabla
3), la presión arterial sistólica presentó diferencias entre los grupos previo a la intervención
(p < 0,001), siendo significativamente mayor en
el grupo PI en comparación al grupo PI+PS y al
grupo control. No obstante, la presión arterial
diastólica, test cardio-respiratorio UKK, glicemia,
insulinemia y HOMAIR no presentaron diferencias
significativas entre grupos previo a la intervención
(Tabla 2).
Posterior a 12 semanas de intervención las
variables antropométricas no mostraron cambios
significativos entre los grupos intervenidos. En el
test UKK de condición cardio-respiratoria, los
1291
Artículos de Investigación
Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
Tabla 2. Características antropométricas y de condición física de los participantes
Pre y Post intervención estratificado por grupo
Variable
Test
PIa
(n = 12)
PSb
(n = 8)
PI + PSc
(n = 10)
GCd
(n = 13)
Pinteracción
Edad (años)
Pre
39,2 ± 9,5
33,9 ± 9,3
43,3 ±8,1
40,1 ± 11,4
0,255
Talla (m)
Pre
Post
p(Pre-Post)
1,55 ± 0,05
1,55 ± 0,04
p = 0,978
1,58 ± 0,05
1,58 ± 0,05
p = 0,999
1,55 ± 0,04
1,54 ± 0,04
p = 0,997
1,57 ± 0,05
1,57 ± 0,03
p = 0,998
0,417
Peso (kg)
Pre
Post
p(Pre-Post)
70,3 ± 6,6
69,7 ± 6,7
p = 0,832
74,6 ± 17,9
74,6 ± 16,8
p = 0,999
69,8 ± 7,4
69,2 ± 7,5
p = 0,853
69,8 ± 10,5
70,2 ± 10,5
p = 0,920
0,917
IMC (kg/m2)
Pre
Post
p(Pre-Post)
29,3 ± 3,3
29,1 ± 3,2
p = 0,893
29,4 ± 5,5
29,4 ± 5,1
p = 0,996
29,1 ± 2,9
28,8 ± 2,9
p = 0,834
28,3 ± 3,5
28,5 ± 3,4
p = 0,891
0,915
P.Cintura (cm)
Pre
Post
p(Pre-Post)
101,1 ± 6,4
98,5 ± 6,7
p = 0,319
100,6 ± 15,5
98,5 ± 14,5
p = 0,789
98,2 ± 5,7
94,5 ± 6,3
p = 0,089
95,7 ± 9,2
96,6 ± 9,2
p = 0,802
0,540
Masa grasa (%)
Pre
Post
p(Pre-Post)
44,0 ± 3,9
44,2 ± 3,6
p = 0,877
43,1 ± 5,6
42,5 ± 5,8
p = 0,851
43,5 ± 4,2
43,0 ± 5,2
p = 0,800
42,9 ± 4,9
43,7 ± 6,5
p = 0,722
0,898
21,9 ± 1,1
21,3 ± 0,8
20,2 ± 0,9
21,6± 0,9
Pre
20,2 ± 1,03
20,4 ± 1,0
18,5 ± 0,9
21,1 ± 0,8
0,129
Post
p = 0,0008
p = 0,066
p = 0,0009
p = 0,391
p(Pre-Post)
Datos presentados como media ± Desviación estándar. Grupos de intervención son descritos como: Programa de Intervalos
(PI), Programa de Sobrecarga (PS), Grupo combinado (PI+PS), Grupo Control (GC). Pinteracción fue calculado con 2-way ANOVA
para determinar si existían diferencias significativas entre grupos Pre-intervención. Diferencias significativas entre Pre y Post
intervención fueron determinadas con t-test para muestras pareadas. Los análisis fueron ajustados por edad y asistencia al
programa Nivel de significancia fue aceptado a p < 0,05.
Test UKK (min)
Figura 1. Cambios en Glicemia y HOMAIR posterior a
12 semanas de intervención.
Datos presentados como media ± error típico de la media.
Gráficos a y c muestran los
niveles de glicemia e insulino
resistencia pre intervención,
24 h y 72 h post intervención.
Gráficos b y d muestran el
% de reducción promedio
(Post72h-Pre) en glicemia y
HOMAIR post intervención.
Grupos son señalados como
(PI: Programa de Intervalos,
PS: Programa de Sobrecarga,
PI + PS: Grupo combinado y
GC: Grupo Control). Diferencias significativas entre pre,
24 h post y 72 h post fueron
determinadas con ANOVA de
una vía. Los modelos fueron
ajustados por edad y asistencia al programa. Valores de
significancia son señalados
como *p < 0,05, **p < 0,01.
1292
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
Artículos de Investigación
Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
Tabla 3. Características metabólicas de los participantes Pre y Post intervención estratificado por grupo
Variable
Test
PIa
(n = 12)
PSb
(n = 8)
PI + PSc
(n = 10)
GCd
(n = 13)
Pinteracción
PAS (mm/Hg)
Pre
Post
p(Pre-Post)
138,5 ± 17,1c,d
125,5 ± 11,9
p = 0,043
124,1 ± 8,6
116,5 ± 16,1
p = 0,258
117,4 ± 12,9a
113,4 ± 10,2
p = 0,453
120,1±10,2a
121,1 ± 7,6
p = 0,763
0,001
PAD (mm/Hg)
Pre
Post
p(Pre-Post)
81,9 ± 9,7
76,6 ± 9,0
p = 0,183
80 ± 17,2
74,1 ± 6,3
p= 0,379
70,2 ± 12,9
68,1 ± 10,5
p = 0,696
Glicemia (mg/dl)
Pre
Post 24hr
p(Pre-Post 24hr)
Post 72hr
p(Pre-Post 24hr)
102,1 ± 9,2
95,2 ± 12,8
p = 0,011
96,5 ± 12,7
p = 0,024
100,3 ± 12,8
92,8 ± 9,6
p = 0,019
93,8 ± 5,6
p = 0,038
Pre
Post 24hr
p(Pre-Post 24hr)
Post 72hr
p(Pre-Post 24hr)
4,67 ± 3,1
4,03 ± 5,1
p = 0,189
3,80 ± 2,8
p = 0,041
Pre
Post 24hr
p(Pre-Post 24hr)
Post 72hr
p(Pre-Post 24hr)
1,20 ± 0,8
1,09 ± 1,2
p = 0,190
0,91 ± 0,7
p = 0,037
Insulina (mU/ml)
HOMAIR
74,4 ± 10,1
75,4 ± 9,1
p = 0,776
0,148
101,2 ± 5,2
96,7 ± 4,3
p = 0,369
97,1 ± 6,1
p = 0,088
102,3 ± 8,7
103,1 ± 9,3
p = 0,830
103,4 ± 8,8
p = 0,756
0,646
4,86 ± 4,6
4,28 ± 4,1
p = 0,196
2,75 ± 0,9
p = 0,002
4,53 ± 4,8
4,30 ± 5,0
p = 0,530
4,01 ± 4,1
p = 0,192
3,60 ± 1,6
3,70 ± 1,7
p = 0,879
3,75 ± 1,6
p = 0,824
0,855
1,28 ± 1,4
1,01 ± 1,1
p = 0,184
0,57 ± 0,2
p = 0,009
1,12 ± 1,2
1,06 ± 1,0
p = 0,321
0,99 ± 1,1
p = 0,056
0,88 ± 0,4
0,92 ± 0,4
p = 0,823
0,93 ± 0,4
p = 0,790
0,824
Datos presentados como promedio ± Desviación estándar. Grupos de intervención son descritos como: Programa de Intervalos
(PI), Programa de Sobrecarga (PS), Grupo combinado (PI+PS), Grupo Control (GC). Pinteracción fue calculado con 2-way ANOVA
para determinar si existían diferencias significativas entre grupos Pre-intervención. Diferencias significativas entre Pre y Post
intervención fueron determinadas con t-test para muestras pareadas y 1-way ANOVA se utilizó para determinar diferencias en
glicemia, insulina y HOMAIR. Los análisis fueron ajustados por edad y asistencia al programa. Nivel de significancia fue aceptado
a p < 0,05.
grupos PI y PI+PS redujeron significativamente
el tiempo utilizado para recorrer 2 km luego de
las 12 semanas de intervención (p < 0,001), pero
no los grupos PS y GC.
La presión arterial sistólica presentó una reducción significativa Post intervención sólo en el
grupo PI (p = 0,043). Los marcadores metabólicos
de glicemia, insulinemia y HOMAIR fueron medidos 24 h y 72 h post intervención. La glicemia
muestra una reducción significativa de 6,7% en
el grupo PI (p = 0,011) y 7,4% en el grupo PS
(p = 0,019), pero no en el grupo PI+PS y GC a
24 h Post intervención. No se encontraron reducciones significativas en insulina y HOMAIR a 24 h
Post intervención en ninguno de los grupos. No
obstante, estas variables presentaron una reducción significativa a 72 h Post intervención en los
grupos PI y PS, pero no en el grupo PI+PS y GC.
La magnitud de estas reducciones fueron de 5,4%
y 6,5% en los niveles de glicemia, 18,6% y 43,4%
en insulinemia, 24,1% y 55,4% en HOMAIR en el
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
grupo PI y PS, respectivamente. El % promedio de
las reducciones (delta 24 y 72 h Post intervención)
son presentados en la Figura 1.
Discusión
Los resultados de este estudio señalan que la
aplicación de programas de AF de mayor intensidad, como lo son los programas PI y PS, son herramientas eficaces para la reducción de los niveles
de IR en mujeres sedentarias, pre-diabéticas y con
niveles de sobrepeso. También es importante destacar que el diseño de programas de AF de menor
duración puede ser usado como estrategia para
incrementar la práctica y adherencia a programas
de AF en personas adultas con riesgo metabólico,
lo cual es una necesidad considerando la realidad
nacional en relación a los altos niveles de sedentarismo (~93%), sobrepeso u obesidad (~64%) y
prevalencia de diabetes (~9%) en mujeres6, 7.
Las intervenciones propuestas en esta investi1293
Artículos de Investigación
Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
gación no produjeron cambios en IMC, perímetro
de cintura y % de masa grasa en ninguno de los
3 grupos intervenidos. Nuestros resultados concuerdan con estudios previos donde programas
similares de AF en mujeres obesas no produjeron
cambios significativos en adiposidad19,20. Estos
resultados podrían explicarse por el corto período
de intervención.
Aunque no se detectaron cambios en marcadores de adiposidad en nuestro estudio, los programas de AF propuestos redujeron significativamente los niveles de glicemia post intervención. El
control glicémico es un factor importante dentro
del tratamiento de la DT2 y se asocia a complicaciones vasculares en pacientes diabéticos21. Este
estudio reportó una reducción promedio de 6,1%
y 6,9% en los niveles de glicemia post intervención
en el grupo PI y PS, respectivamente. Estos cambios fueron menores a los reportados por Little y
cols19, quienes reportaron una reducción de 13%
posterior a 6 sesiones de (PI) durante 2 semanas de
intervención. Reducciones similares en glicemia
(15,6%) fueron reportadas por Cauza y cols22, después de una intervención con ejercicios de PS. Esta
diferencia en la reducción de glicemia podría estar
explicada por el tipo de pacientes intervenidos,
ya que ambos estudios intervinieron a pacientes
diabéticos y como se ha señalado anteriormente
los beneficios de la AF son mayores en personas
con riesgo metabólico (sobrepeso, sedentarios y
diabéticos)23,24.
Las reducciones promedio en insulinemia (PI
~16%; PS ~27,6) y HOMAIR (PI ~17%; PS ~38),
reflejan los beneficios vasculares asociados a la
aplicación de ejercicios de PI y PS en mujeres
con riesgo metabólico. Dichas reducciones tienen
importantes implicancias clínicas debido a la asociación entre IR y el incremento en los niveles de
mortalidad atribuidos a ECV25. La reducción en
insulinemia y HOMAIR reportadas en nuestro estudio son similares a los beneficios obtenidos con
programas de entrenamiento tradicionales, donde
150-300 min por semana de ejercicio aeróbico
(65% del VO2MAX) reduce en 22% los niveles de
insulinemia y mejora en 32% la sensibilidad a la insulina, después de 7 semanas de entrenamiento en
mujeres con sobrepeso y antecedentes familiares
de diabetes26. No obstante es importante destacar
que la mayor reducción en HOMAIR asociada
al grupo PS en comparación al grupo PI podría
explicarse por diferencias en el volumen y tiempo
1294
de entrenamiento en nuestro estudio (Tabla 1).
Similarmente, la falta de adherencia al programa
podría ser uno de los factores que podría explicar
los cambios no significativos en el grupo PI+PS.
Sin embargo, es importante destacar que los tres
programas presentan una clara tendencia a reducir
glicemia y resistencia a la insulina.
Los potenciales mecanismos mediante el cual
programas de PI o PS mejoran el control glicémico
y sensibilidad a la insulina resultan interesantes
al considerar que no hubo cambios en las variables de composición corporal. Se ha reportado
recientemente que programas de intervalo de 4
repeticiones de 30 s, producen un gasto energético
mínimo de ~40-80 kcal pero sin embargo, reducen
el glicógeno muscular entre 30% y 45% mediante
la vía metabólica de AMPK que juega un rol primordial en la translocación de GLUT4 y consumo
de glucosa a nivel muscular27. Interesantemente el
nivel de reducción en el glicógeno muscular inducido por 4 repeticiones de 30 s de ejercicios de PI,
es similar a lo inducido por una sesión de 90 min
de ejercicio aeróbico de intensidad moderada28.
Adicionalmente, otro mecanismo que podría explicar la reducción en IR es la adaptación muscular
a los programas de entrenamiento. Se ha reportado
que pacientes diabéticos o con riesgo metabólico
presentan una reducida capacidad de oxidación
mitocondrial,29 y que intervenciones similares a
las propuestas en nuestro estudio, incrementan
la capacidad de oxidación mitocondrial tanto en
sujetos sanos30 como con riesgo metabólico31.
Adicionalmente se detectaron cambios en
presión arterial sistólica (PAS) en el grupo de
intervalos, esto podría explicarse debido a que
el grupo PI presentaba niveles más elevados de
PAS que los otros grupos Pre intervención. Los
mecanismos mediante los cuales los ejercicios
PI reducen la PAS no han sido completamente
elucidados, pero es posible que estén mediados
por una reducción del control vascular del sistema nervioso simpático32 y a los mecanismos de
vasodilatación asociados a un incremento en la
producción de óxido nítrico por el endotelio33.
Es importante destacar algunas fortalezas del
presente estudio, como lo fue parear según IMC
y niveles de masa grasa los grupos intervenidos.
Adicionalmente el diseño de los programas de
ejercicio se realizó considerando protocolos de
simple aplicación, y factibles de ser replicados
en otros CESFAM a nivel nacional. Finalmente,
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
Artículos de Investigación
Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
se consideraron técnicas estandarizadas para
la medición de parámetros antropométricos y
metabólicos. No obstante, es importante mencionar potenciales limitaciones en el diseño del
estudio que deberían ser consideraras en futuras
investigaciones. Dentro de las limitaciones se
encuentra el control de la ingesta calórica durante
la intervención, ya que los cambios detectados en
marcadores metabólicos pudieron ser afectados
por cambios en patrones alimenticios, no obstante, se instruyó constantemente a los participantes
no modificar su alimentación. Similarmente, no se
controlaron objetivamente los niveles de actividad
física durante la intervención, sin embargo, se
enfatizó la no realización de actividad física fuera
de los programas de intervención. Otra limitación fue la distribución de edad en los grupos, la
edad promedio fue mayor en el grupo PS lo cual
podría explicar por qué dicho programa presenta
mayores reducciones, no obstante, la edad fue
ajustada en los modelos estadísticos y no se detectaron diferencias en la magnitud y dirección
de los resultados. Finalmente, la adherencia a los
programas de intervenciones es otro factor de
confusión, por ende los análisis fueron ajustados
por nivel de asistencia.
En conclusión, los programas PI y PS son alternativas efectivas para la reducción de insulino
resistencia en mujeres sedentarias, pre-diabéticas
y con sobrepeso. El tiempo total de ejercicio requerido por semana para producir beneficios a
nivel metabólico fue de 60 min en el grupo PI y 90
min en el grupo PS, que representan 40% y 60%,
respectivamente, de las recomendaciones tradicionales de AF (150 min x semana)10. Considerando
que la falta de tiempo ha sido una de las principales
justificaciones para la no práctica de actividad física, creemos que esta estrategia de reducir el tiempo
de ejercicio podría ser una alternativa viable para
incrementar la adherencia a programas de intervención. Los programas de ejercicio presentados
en esta investigación evidencian que implementar
programas de menor duración en los Centros de
Salud Familiar a nivel nacional es una herramienta
de prescripción alternativa, fácil de implementar
y eficaz en la reducción de riesgo cardiovascular
asociado a la resistencia a la insulina en pacientes
con riesgo metabólico.
Agradecimientos: A todos los participantes,
por su compromiso con el programa. A Carmen
Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
Gloria Flores, Directora CESFAM Los Lagos y a
Leslie Ruiz, Coordinadora del Programa de Promoción de la Salud, del CESFAM, por su gestión
administrativa en el proyecto.
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Ejercicio físico en mujeres con riesgo metabólico - C. Álvarez et al
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Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1297-1303
Perfil de riesgo de pacientes adultos
sometidos a traslado secundario
por móviles avanzados del sistema
de atención médica de urgencia
del Área Metropolitana
Marie Jesie Carrillo B.1,2,a, María Teresa Urrutia S.1,b
Risk assessment of critical patients
requiring ambulance transfers
Background: Secondary transfers of critical patients between hospitals may be
associated with risk of death and complications Aim: To determine the risk profile
of adults subjected to secondary transfers using the Emergency Medical Attention
System (SAMU) operating in Metropolitan Santiago. Material and Methods: Cross
sectional study including 432 adults undergoing secondary transfers using SAMU
between January 1 and June 30 2010. Demographic, biomedical, hemodynamic and
transfer data were obtained. Cardiopulmonary arrests (CPR) and an increase in the
Rapid Emergency Medicine Score (REMS) scale, were considered as outcome variables. Results: CPR occurred in 6.4% of the study population and was significantly
associated with the initial REMS score and the need for hemodynamic and ventilator
support. The initial REMS score was a good predictor of the final REMS score. The
final REMS was significantly associated with the presence of comorbidities and the
need for hemodynamic and ventilator support. Conclusions: REMS is a useful scale
to assess the risk profile of critical patients requiring transfers between hospitals.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1297-1303).
Key words: Ambulances; Emergency medical services; Risk assessment.
L
a necesidad sanitaria de trasladar pacientes,
desde un centro hospitalario a otro, denominada traslado secundario, es una actividad
realizada en diversos sistemas de salud. En Chile,
el Sistema de Atención Médica de Urgencia
(SAMU), como entidad dependiente del Ministerio de Salud, ha enfrentado los requerimientos
de la población organizándose para realizar el
transporte de pacientes, donde los más críticos
son realizados por ambulancias denominadas
“avanzadas”1-4.
El traslado secundario, se ha descrito como
una actividad que no presenta gran diversidad
de causas siendo la mayoría de ellas suplir la falta
de recursos humanos o tecnológicos para una
1
Escuela de Enfermería,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
2
Servicio de Atención
Médica de Urgencia
(SAMU).
a
Enfermera Matrona,
Magíster en Enfermería.
b
Enfermera Matrona, PhD
Recibido el 16 de diciembre
de 2011, aceptado el 13 de
junio de 2012.
Correspondencia a:
Marie Jesie Carrillo.
Enfermera Matrona,
Instructor, Escuela de
Enfermería,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Av. Vicuña Mackenna
4860, Macul, Santiago,
Chile
Teléfono: (56-2) 35458373547015
E-mail: [email protected].
adecuada atención del paciente5. La decisión de
transportar un paciente en estado crítico se basa
en una evaluación de los beneficios potenciales
del transporte y los posibles riesgos del traslado.
Estas decisiones tienen como fin llegar a centros
sanitarios que permitan asistencia adicional, ya
sea técnica, cognitiva, o de procedimiento, que
no se encuentra disponible en el centro de salud
de origen6. En Estados Unidos de Norteamérica
ha sido esencial la regulación del traslado de
paciente en estado crítico; desde 1986 a través de
las Sociedades Americanas de Cuidados Críticos
y de Tratamiento de Emergencia Médica, se han
generado normas sobre las responsabilidades de
los miembros del equipo de ambulancias, las que
1297
Artículos de Investigación
Perfil de riesgo de pacientes transportados por ambulancia avanzada - M. J. Carrillo et al
incluyen evaluación del paciente previo a la iniciación del transporte, con el objetivo de garantizar
la seguridad de éste durante el traslado7. Actualmente, las sociedades americanas, en conjunto
con los colegios profesionales de cuidados críticos,
establecen la necesidad de determinar los riesgos
y los beneficios para el paciente que va a ser sometido a un traslado secundario. La Comisión de
Acreditación del Sistema de Transporte Médico,
estipula dentro de las normas Norteamericanas la
evaluación de la condición hemodinámica del paciente como la primera actividad a realizar previo
al traslado8. Estas normas son utilizadas en diversos países europeos, que exigen una evaluación
estricta de los beneficios potenciales del traslado
a un centro de salud versus los potenciales riesgos
que adquirirá el paciente, teniendo como objetivo
mejorar el pronóstico de éste9-11. Utilizar sistemas
de clasificación de gravedad, permite identificar
grupos de pacientes complejos que requieren un
nivel de cuidado mayor durante el traslado12.
Los factores que aumentan el riesgo del paciente trasladado se han organizado en base a tres
aspectos: Riesgos del transporte, Características
biomédicas del paciente, Evaluación del estado
de gravedad13.
Los riesgos del transporte se basan en cambios
bruscos de movimiento (aceleración y desacelaración), detectados por sensores propioceptivos
y barorreceptores que desencadenan respuestas
correctoras reflejas13, movilizar a un paciente
conlleva efectos hemodinámicos, que provocan
redistribución transitoria de la sangre y otros
fluidos, pudiendo ocasionar alteraciones como el
aumento de presión venosa central y de la presión
intracraneana14. Evaluar el riesgo del traslado secundario requiere conocer la duración de éste para
determinar alteraciones fisiopatológicas provocadas por los movimientos del transporte terrestre.
Dentro de las características biomédicas, la
comorbilidad siempre influye en el pronóstico
de gravedad del paciente15, proporcionando un
sustrato orgánico que favorece la instalación de
nuevas enfermedades, lo que genera una condición de desventaja orgánica16.
La edad y el género, son condiciones que se
relacionan con diversas patologías, un estudio
canadiense analizó las diferencias de género y
edad en relación a morbimortalidad, concluyendo;
en los pacientes mayores de 50 años las mujeres
presentan menos probabilidad que los hombres a
1298
ser admitidos en la UCI, pero cuando se hospitalizan, presentan más probabilidad de morir que
los hombres17.
Otro aspecto a evaluar en el paciente trasladado es el apoyo hemodinámico y ventilatorio
requerido durante el transporte, definidos como
factores de riesgo durante el traslado según diversas publicaciones18-22.
Diversas escalas e índices pronósticos de mortalidad han sido desarrolladas para lograr cuantificar objetivamente la gravedad del paciente crítico
y estimar la probabilidad de muerte que presenta
según su estado clínico23,24. Para simplificar las
escalas de gravedad, se han validado “scores” de
evaluación rápidos, que no requieren exámenes.
Estos “scores” han resultado muy útiles en la evaluación de pacientes que requieren un traslado
secundario, dada la necesidad de una valoración
rápida del estado de gravedad del paciente25-27. El
año 2004, se creó el Rapid Emergency Medicine
Score (REMS) el que evalúa 6 parámetros28, con
un rango de puntuación de cada variable de 0-4,
excepto para la edad, que es de 0 a 6, clasificando
al paciente en alto riesgo (sobre 13 puntos), intermedio (entre 6 y 13 puntos), bajo riesgo (bajo 6
puntos). Los puntos de cohorte se determinaron
por el momento en que se genera aumento de mortalidad, donde el paciente que cae en alto riesgo
presenta un riesgo de mortalidad entre un 17 a
20%29. Posteriormente, se validó el REMS para la
evaluación de los pacientes en estado crítico que
requieren de un traslado, en diversos países11,28,29.
El objetivo de esta investigación es la obtención
de un perfil de riesgo de los pacientes sometidos
a traslado secundario, que permita estratificar
grupos de gravedad y disponer de indicadores de
calidad de atención con el propósito de mejorar el
modelo de gestión en red de los servicios de salud,
con énfasis en la estandarización, aumentando la
eficiencia, eficacia y efectividad en la resolución
de los problemas de salud.
Material y Método
Se realizó un estudio analítico, observacional
de corte transversal en un universo que considera
todos los pacientes mayores de 15 años sometidos
a trasladados secundarios desde hospitales de alta
complejidad tipo III y IV, por ambulancia avanzada de los móviles SAMU del área Metropolitana,
Rev Med Chile 2012; 140: 1297-1303
Artículos de Investigación
Perfil de riesgo de pacientes transportados por ambulancia avanzada - M. J. Carrillo et al
entre el 1º de enero al 30 de junio de 2010. Con
95% de confianza se obtuvo una muestra aleatoria
de 432 casos. Se recogieron datos demográficos
(edad, género), biomédicos (comorbilidad),
hemodinámicos (apoyo hemodinámico y ventilatorio) y del traslado (duración del traslado). Se
consideró como variable resultado la presencia
de PCR durante el traslado y el aumento de la
escala de gravedad REMS. El estudio recibió la
aprobación del Comité de Ética de la Escuela de
Enfermería de la Pontificia Universidad Católica
de Chile. Se realizaron estadísticas descriptivas
para las variables categóricas y continuas. Para
establecer diferencias entre variables categóricas
se aplicó prueba de 2. Para la comparación de
grupos se aplicaron las pruebas t de Student, test
Mann-Whitney y ANOVA. Para determinar la correlación entre las variables, la prueba de Pearson.
Se elaboraron modelos de regresión logística para
determinar las variables asociadas a la presencia
de PCR. El análisis de los datos fue por medio
del programa estadístico SPSS 18.0. Se consideró
significativo un valor p < 0,05
Resultados
La prevalencia de PCR durante el transporte
fue de 6,4%. El promedio de edad de los pacientes
trasladados fue de 57 ± 19 años, siendo 42,8% de
la muestra de sexo femenino. La edad del usuario
no mostró diferencias significativas el comparar
el grupo de pacientes con y sin PCR, sin embargo,
el sexo femenino presentó una prevalencia mayor
en el grupo con PCR. El promedio de tiempo de
traslado fue en el grupo total de 44 ± 28 min (valor
p = NS). La existencia de comorbilidad no presentó diferencias significativas entre los grupos,
sin embargo, el apoyo hemodinámico (drogas
vasoactivas) y apoyo ventilatorio (bolsa manual),
fueron significativamente más altos en el grupo de
pacientes que presentaron PCR durante el transporte. En relación al REMS inicial (al momento de
inicio del traslado) las diferencias fueron significativas entre ambos grupos, señalando un mayor
puntaje en aquellos pacientes que desarrollaron
un PCR durante el traslado (Tabla 1).
El impacto del traslado se midió mediante el
REMS al momento de llegar al hospital de referencia (REMS final). La presencia de comorbilidad
y el apoyo hemodinámico y ventilatorio, fueron
significativamente más altos en el REMS de riesgo
intermedio y alto (Tabla 2). Al analizar el REMS
inicial versus el final se pueden observar diferencias significativas entre ambos, mostrando que en
la mayoría de los casos el REMS sube su categoría.
Al analizar la correlación entre el REMS inicial y el
final se observó que a mayor índice inicial, mayor
es el final (r = 0,78, p ≤ 0,001) (Figura 1).
Finalmente, se realizó un análisis de regresión
logística con adición de variables una a una para
predecir la ocurrencia de PCR durante el traslado.
El modelo propuesto permite estudiar el efecto
conjunto de la exposición a distintos factores,
Tabla 1. Características de los pacientes incluidos en el estudio
Edad (años)
Género femenino
Duración traslado (min)
Co-morbilidad
Con PCR
(n = 27)
Sin PCR
(n = 405)
Total
(n = 432)
Valor p
51 ± 18
57 ± 19
57 ± 19
NS
61,5%
40,4%
42,8%
0,035*
47 ± 33
46 ± 32
44 ± 28
NS
58,7%
NS
52%
58%
Apoyo hemodinámico
80,8%
27,4%
28,9%
0,0001*
Apoyo ventilatorio
80,8%
26,9%
29,7%
0,0001*
REMS inicial
- Bajo
- Intermedio
- Alto
11,5%
53,8%
34,6%
63,6%
35,4%
1,1%
61%
36%
3%
0,0001*
*Valor p significativo.
Rev Med Chile 2012; 140: 1297-1303
1299
Artículos de Investigación
Perfil de riesgo de pacientes transportados por ambulancia avanzada - M. J. Carrillo et al
Tabla 2. Factores asociados al aumento del REMS final
REMS final
Intermedio (%)
Bajo (%)
Alto (%)
Valor p
Femenino
24
55
21
Co-morbilidad
45,1a
62,5b
60,3ab
0,009*
Apoyo hemodinámico
19,3a
27,1a
59,2b
< 0,0001*
30
b
76,3c
< 0,0001*
43 ± 24
46 ± 30
Apoyo ventilatorio
0,9
Duración del traslado (min)
a
47 ± 32
REMS inicial
- Bajo
- Intermedio
- Alto
46,5
1,4
--
51
50,6
--
2,5
39
100
NS
NS
0,0001*
* Valor p significativo. a,b,ab,cLos grupos de REM que tienen letras diferentes presentan diferencias estadísticamente significativas
(p < 0,05), mientras que los que contengan la misma letra no son estadísticamente significativas las diferencias. Así, para
Co-morbilidad se tiene que el porcentaje de Co-morbilidad es significativamente inferior en el grupo con REM Bajo que en el
grupo con REM Intermedio mientras que el grupo con REM alta está en una posición intermedia que no alcanza a ser significativamente de ninguno de los otros dos grupos. La necesidad de Apoyo Ventilatorio es significativamente diferente entre
cualquier par de grupos de REM, es menor en el grupo con REM bajo que en el grupo con REM intermedio, que a su vez es
menor que en el grupo con REM alto.
Figura 1. Correlación de Pearson entre
REMS inicial y REMS final. REMS 1: REMS
inicial. REMS 2: REMS final.
Tabla 3. Modelo de regresión logística para predecir
PCR durante el traslado
Valor
p
IC 95%
l. sup. l. inf.
controlando el efecto de variables de confusión.
Las tres variables que ingresaron al modelo y
que por lo tanto, explican el PCR fueron género
femenino, REMS (niveles intermedio y alto) y
apoyo hemodinámico (Tabla 3).
Variables en la
ecuación
OR
Género (femenino)
3,7
0,014*
1,3
10,2
Apoyo hemodinámico
6,5
0,0001*
2,2
19
Discusión
Uno de los aspectos más importantes del
presente estudio es que es el primero realizado
en Chile que reporta el perfil de riesgo de los
REMS inicial:
Intermedio
6,6
0,004*
1,8
24
Alto
115
0,0001*
20
679
* Valor p < 0,05.
1300
Rev Med Chile 2012; 140: 1297-1303
Artículos de Investigación
Perfil de riesgo de pacientes transportados por ambulancia avanzada - M. J. Carrillo et al
pacientes trasladados e identifica las variables
predictoras del PCR durante el traslado. La principal debilidad es que el estudio considera sólo los
eventos adversos ocurridos durante el traslado, no
considerando aquellos que se producen durante
la hospitalización posterior.
En relación al género de los pacientes trasladados, los resultados señalan la misma tendencia
que mostró un estudio canadiense, el que además
concluyó que las mujeres cuando se hospitalizan
presentan más probabilidad de morir que los hombres17. La presente investigación, mostró que en el
género femenino la prevalencia de PCR durante
el traslado es mayor que en el sexo masculino.
La comorbilidad, influye en el pronóstico de
gravedad de un paciente15,16. A pesar que el presente estudio no señala asociación entre comorbilidad
y PCR durante el transporte, si mostró asociación
con el REMS al final del traslado, siendo mayores
los porcentajes de comorbilidad en los REMS de
tipo intermedio y alto. Por lo anterior se puede
señalar que la comorbilidad puede no asociarse
a la aparición de un evento adverso inmediato
como el PCR, pero si se asocia a un aumento de la
gravedad medido por el REMS. Lo descrito muestra la necesidad de realizar estudios que analicen
la mortalidad intrahospitalaria de los pacientes
que fueron sometidos a traslado secundario, lo
que permitirá contar con un perfil de riesgo más
completo para poder gestionar mayores recursos
según el perfil.
Con respecto al REMS se destaca que 50% de
los grupos de REMS bajo e intermedio subieron
de nivel de gravedad, lo que resulta interesante de
analizar si se considera que el objetivo principal
del traslado secundario es mejorar el pronóstico
del paciente11. Al respecto, un estudio español
comparó el REMS al inicio del traslado secundario
y al final de éste, no obteniendo variaciones11, sin
embargo, en ese estudio, a diferencia de este, 100%
de los traslados se iniciaron con REMS bajos. En
la actual investigación, 53,5% de los pacientes con
REMS bajo al inicio del traslado aumentaron su
REMS al final de este, lo que muestra una gran
variación en el riesgo del paciente, lo que permite
concluir que el traslado secundario de la población
estudiada aumenta su riesgo de mortalidad en el
mayor porcentaje de los casos.
En relación a los factores asociados a un
aumento del REMS como son el apoyo hemodinámico y el apoyo ventilatorio, son resultados
Rev Med Chile 2012; 140: 1297-1303
previamente reportados en estudios de Sociedades de Cuidados Intensivos internacionales6,19-22,
quienes señalan a ambas variables como factores
de riesgo al momento de trasladar a un paciente.
El 100% de los traslados de la actual investigación se realizó con ventilación a presión positiva
usando bolsa manual, en cambio los traslados de
los estudios internacionales fueron con ventilación
mecánica, esto podría explicar en algún aspecto el
aumento del REMS al final del traslado y la asociación del apoyo ventilatorio con la ocurrencia
de PCR dentro de la investigación.
Al asociar el REMS final con la duración del
transporte no se encontraron diferencias significativas. Pareciera que la presencia de carreteras
y realizar la investigación en la capital de Chile,
región con alto porcentaje de pavimentación de
calles y señalética, favorece un traslado con menos
complicaciones. Estos resultados concuerdan con
investigaciones españolas, mexicanas y Sociedades
Médicas de pacientes críticos11,13,22,25.
El presente estudio concluyó que a mayor
REMS inicial mayor es la probabilidad de la presencia de PCR durante el transporte, por ende,
iniciar el traslado de un paciente con REMS intermedio o alto, requiere de evaluaciones constantes
que permitan identificar los recursos necesarios
para prevenir la ocurrencia de PCR. Estudios sobre
transporte secundario no refieren la ocurrencia
de PCR, sólo existen publicaciones de traslados
intrahospitalarios que mencionan el PCR como
un evento adverso medible. Durante el año 2010, la
Sociedad Europea de Medicina Intensiva, además
de variados estudios internacionales, identifica al
PCR como un evento adverso de los traslados intrahospitalarios de pacientes críticos, con una tasa
que va entre 0,34% a 1,6%13,30-34. El único evento
adverso que se pudo medir en nuestro estudio fue
la presencia de PCR durante el transporte, el que
tuvo una tasa de 6,4%.
Generar un perfil de riesgo, requiere del
análisis de los diversos eventos adversos que se
generan en relación al paciente, a la organización
del transporte y los aspectos técnicos, humanos
y colectivos13, se debe incluir no sólo las complicaciones inmediatas, sino también las mediatas y
tardías de los pacientes trasladados, dentro de las
cuales se encuentra la mortalidad intrahospitalaria
posterior al transporte.
El aumento del REMS implica un aumento
de la mortalidad intrahospitalaria28,29, pudiendo
1301
Artículos de Investigación
Perfil de riesgo de pacientes transportados por ambulancia avanzada - M. J. Carrillo et al
resultar una escala útil para medir complicaciones inmediatas, mediatas y tardías del paciente
trasladado. Una de las interrogantes planteadas
al comienzo del estudio fue si la gravedad de
un paciente podría determinarse por medio del
REMS, sin embargo, los parámetros que incluye
el REMS estuvieron disponibles en 92,6% de los
casos estudiados, lo que demuestra su factibilidad
de aplicación en la realidad nacional. El REMS
desarrollado en el contexto pre-hospitalario fue un
predictor de PCR en los pacientes, independiente
de la edad, diagnóstico de traslado y comorbilidad,
por lo que serían necesarias investigaciones nacionales que asocien la gravedad con la mortalidad
intrahospitalaria.
Agradecimientos: Las autoras agradecen al
Profesor Oslando Padilla P, por su valioso apoyo
en el análisis estadístico de los datos.
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1303
Artículos de Investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311
Perfil clínico-epidemiológico
de pacientes con endocarditis infecciosa,
período 2003-2010 en el hospital de
Temuco, Chile
Benjamín Stockins1, Victor Neira1, Alejandro Paredes1,
Carlos Castillo2, Andrés Troncosoa
1
Universidad de La
Frontera – Hospital Dr.
Hernán Henríquez Aravena,
Temuco, Chile
2
Hospital de Los Angeles
a
Interno de Medicina,
Universidad de La Frontera.
Recibido el 27 de diciembre
de 2011, aceptado el 15 de
junio de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Benjamín Stockins
Departamento. de
Medicina Interna
Facultad de Medicina,
Universidad de La Frontera
Manuel Montt 112,
Temuco.
L
Profile of patients with infective endocarditis
admitted to a Chilean regional hospital
Background: Mortality due to infective endocarditis (IE) in Chile is close to
30%. Aim: To report the experience with patients admitted with the diagnosis of IE
in a regional tertiary hospital. Material and Methods: Retrospective study of 107
patients aged 50 ± 16 years (75% males) discharged with a definitive diagnosis of IE
according to modified DUKE criteria, between years 2003 and 2010. Demographic
variables, severity scores, clinical characteristics, bacteriology and hospital evolution
were recorded. Results: Fifty nine percent of patients had concomitant cardiovascular problems. APACHE II and Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scores
on admission were 8.4 ± 4.7 and 2.7 ± 2.8 respectively. Native valves were affected
in 91% of cases (aortic and mitral valves in 62% and 50% of cases respectively).
Prosthetic valves were affected in 9.3% of cases. Rheumatic heart disease was the
predominant primary lesion in 10% of patients. Antibiotics were used in 45.1% before
blood cultures were performed. In 68% of patients blood cultures were positive. S.
viridans (30.8%), S.aureus (18.6%) and coagulase negative Streptocicci (5.6%) were
the identified microorganisms. Intensive care unit admission was required in 48%
of patients. Renal, heart and neurological deterioration was observed in 53, 34 and
14% of patients, respectively. Twenty percent of patients developed systemic embolism
and 37% required heart surgery. Mean hospital stay was 28.3 ± 19.1 days and 27%
of patients died. Conclusions: In this series of patients, IE has a high mortality. Most
patients studied were admitted in bad conditions.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311).
Key words: Echocardiography; Endocarditis, bacterial; Hospital mortality;
Prognosis.
a endocarditis infecciosa (EI) es una afección
grave, que afecta al endocardio, especialmente a nivel valvular y que requiere de
sospecha diagnóstica y tratamiento precoz por su
alta morbi-mortalidad1. Tiene variadas formas de
presentación y evolución, caracterizadas por un
compromiso multiorgánico, dado por la agresividad del agente infeccioso causante2.
Característicamente existe formación de vegetaciones en la superficie de las válvulas cardíacas
1304
y más infrecuentemente en las cuerdas tendíneas,
pared de cavidades y defectos interventriculares.
Los agentes más frecuentes son el estreptococo
viridans y el estafilococo3, pero en forma progresiva se describen nuevos gérmenes. El origen
del foco infeccioso o una maniobra causal no se
identifican en la mayor parte de los pacientes4.
La incidencia en la población general permanece entre 1,7 a 6,2 por 100.000 habitantes/año
en Europa y Estados Unidos de Norteamérica5.
Artículos de Investigación
Endocarditis infecciosa en Temuco, Chile - B. Stockins et al
Estudios chilenos muestran una incidencia de 2-3 casos por 100.000 habitantes/
año, siendo una afección prevalente, con
elevada morbilidad y una mortalidad que
asciende a 25% en las series extranjeras y a
29% en Chile6.
La terapia antibiótica tiene un rol crucial
en el control y la eliminación de los gérmenes del organismo y del aparato cardiovascular. A pesar de esto, se requiere frecuentemente de la cirugía tanto para corregir la
hemodinamia consecuente al daño valvular,
como para erradicar el foco infeccioso7. Su
desenlace sin tratamiento antibiótico es fatal
en prácticamente todos los casos.
El presente trabajo presenta la realidad y
el estado actual de esta patología en un centro terciario de referencia a nivel regional.
Material y Método
Revisamos el banco de datos del Centro
Cardiovascular del Hospital de Temuco en
el período 2003-2010. Se identificaron 107
pacientes (100%) egresados con diagnóstico
de EI según criterios de Duke modificados
definitivos2,8.
La Tabla 1 muestra las variables medidas que comprenden datos demográficos,
patología de base, capacidad funcional,
severidad del cuadro al ingreso, medida
por puntaje APACHE II (Acute Physiology
And Chronic Health Evaluation) y SOFA
(Sepsis-related Organ Failure Assessment).
Asimismo, el compromiso valvular, uso de
antibióticos, necesidad de cirugía, válvula
comprometida, manejo intensivo, falla sistémica, presencia de embolías, resultado de
cultivos, días de hospitalización y condición
al egreso.
Los pacientes fueron tratados en salas de
Medicina Interna y Unidades de Paciente
Crítico y los esquemas de tratamiento
antibiótico fueron los recomendados por
normas nacionales e internacionales3.
Se consideró como origen reumático el
tener el antecedente de la enfermedad o la
presencia de un componente de estenosis
en la válvula mitral.
Los datos fueron registrados en una
planilla Epi Info® versión 3.3.2. El análisis
Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311
Tabla 1. Variables estudiadas
Variables demográficas
• Procedencia
• Sexo
• Edad
• Antecedentes cardiovasculares
• Antecedentes no cardiovasculares
Datos al ingreso hospital
• Diagnósticos
• Estadía en hospital de origen, días, uso de antibióticos hospital
de origen
• Toma de hemocultivos, resultados, sensibilidad y resistencia
• Días de antibioterapia
• Recuento de leucocitos al ingreso
• Capacidad funcional al ingreso
• APACHE y SOFA al ingreso
• FC, PAM, T° al ingreso
Hallazgos ecocardiográficos
• Realización de ecocardiograma trans-esofágico
• Realización de ecocardiograma trans-torácico
• Válvulas comprometidas: aorta, mitral, tricúspide, pulmonar
• Prótesis valvular
• Fracción de eyección
• Descripción ecocardiograma (vegetaciones, insuficiencias, perforaciones, abscesos)
Datos de hospitalización
• Uso de drogas vasoactivas, días
• Soporte renal agudo, días
• Conexión a ventilación mecánica, días
• Fenómenos embólicos, días de aparición
• Peores valores de: PAFi, creatininemia, fosfatasas alcalinas, GOT,
GPT, bili total
• Compromiso sistémico: falla renal, falla cardiovascular grave,
SDRA, falla hepática, acidosis, deterioro neurológico
• Diagnóstico de infección ingreso unidad CV: sepsis, sepsis severa, shock séptico, falla orgánica múltiple
• Requerimiento de UTI o UCI, días de estadía
• Realización de cirugía, motivo indicación de cirugía, días de
espera cirugía, antibioterapia previa cirugía
• Días de hospitalización
• Fallecimiento y causas
estadístico fue hecho en Stata® 9.0.
Resultados
Características de la población
Durante el período 2003-2010, 107 pacientes cumplieron con los criterios de Duke definitivos de EI. Sus
características se presentan en la Tabla 2. El 66,2% de
1305
Artículos de Investigación
Endocarditis infecciosa en Temuco, Chile - B. Stockins et al
los pacientes se presentó con fiebre asociada a un
soplo cardíaco. En más del 90% de los pacientes
la endocarditis se asentó sobre una válvula nativa. En el resto fue en una válvula protésica y en
un caso, en un cortocircuito cardíaco. No hubo
compromiso del endocardio parietal y en un
caso la etiología fue relacionada a drogadicción
endovenosa. El 42,6% de los pacientes presentaba
al ingreso insuficiencia cardíaca en CF III o IV.
El 28,9% de los pacientes procedía de hospitales
periféricos, con una estadía media de 8 días en
dichos centros. El 45,1% usó antibióticos previo
a la toma de hemocultivos.
Ningún paciente tuvo el antecedente de una
maniobra susceptible de provocar bacteremia,
sin embargo en 11 pacientes se diagnosticaron
focos infecciosos concomitantes al ingreso: Seis
casos con neumonia, una sacroileítis, un absceso
cutáneo, un absceso dental, y dos infecciones del
tracto urinario.
Compromiso valvular y microbiología
La Figura1 muestra la distribución según
compromiso cardiaco, predominando las válvulas
aórtica y mitral. En 23 pacientes hubo compromiso
de más de una válvula (21,4%). Las infecciones de
válvulas protésicas fueron tardías en la mayoría de
los casos (más de un año tras la cirugía).
El paciente con antecedentes de drogadicción
tuvo compromiso de la válvula pulmonar.
En 68,3% de los pacientes se aisló germen,
predominando el S. viridans y S. aureus (Tabla 3).
Hubo un caso de Kingella Kingae y uno de Actinomyces.
Frecuencia (%)
Ecocardiografía
Todos los pacientes fueron sometidos a ecocardiografía transtorácica y sus hallazgos fueron:
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Variable
Sexo masculino
74,7%
Edad (años)
49,9 ± 16,4
Procedencia urbana
73,8%
Comorbilidades
• HTA
• DM tipo 2
• Enfermedad reumática inactiva
• IRC en hemodiálisis
41,1%
16,8%
10,2%
3,7%
ICC CF II-III ingreso
74,5%
Compromiso válvula nativa
90,6%
HTA = Hipertensión arterial. DM = Diabetes mellitus. IRC = Insuficiencia renal crónica. ICC = Insuficiencia cardíaca congestiva.
Tabla 3. Microorganismos aislados
Microorganismos aislados
Frecuencia (%)
Estreptoco viridans
30,8%
Estafilococo aureus
18,6%
Otros
13,3%
Estafilococo coagulasa (-)
5,6%
Hemocultivos negativos
31,7%
-
-
-
-
-
Vegetaciones valvulares: 74,7%.
Ruptura valvular: 9,3%.
Abscesos: 6,5%.
Perforaciones valvulares: 4,6%.
Leak en válvulas protésicas: 3,7%.
Se realizó ecocardiografía transesofágica en el
38,9% de los casos. En la mayor parte de ellos fue
61,6%
49,5%
9,3%
Aórtica
1306
Tabla 2. Descripción de la población en estudio
Mitral
V. protésica
4,6%
Tricuspídea
3,7%
Pulmonar
3,7%
Cortocircuitos
Figura 1. Compromiso cardíaco .
Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311
Artículos de Investigación
Endocarditis infecciosa en Temuco, Chile - B. Stockins et al
por no tener un diagnóstico concluyente con la ecocardiografía transtorácica, existir un ecocardiograma de superficie
negativo, para excluir complicaciones y para completar el
estudio. El ecocadiograma transesofágico aportó 18,7% de
vegetaciones así como 4,7% de abscesos no diagnosticados
53,2%
60
50
40
30
20
10
0
33,6%
14,0%
Falla renal
Falla
Deterioro
cardiovascular neurológico
grave
10,2%
Eventos embólicos
El 19,6% (n = 21) de los pacientes
presentó fenómenos cardioembólicos,
los que aparecieron a los 4,8 días desde
el ingreso, siendo los accidentes cerebrovasculares los más frecuentes (66,6%)
(Figura 3).
Falla
hepática
Figura 2. Compromiso sistémico.
9,5%
4%
ACV
19,0%
Extremidades
66,6%
Renal
Otros
Figura 3. Eventos embólicos (n = 21).
Tabla 4. Condición de egreso
Variable
Fallecidos
Vivos
p
Sexo masculino
19(65,5 %)
61(78,2 %)
0,13
Edad (años)
55,2 ± 2,3
47, 9 ± 1,9
0,04
FE ingreso I-II
9(31,0 %)
38(49,3 %)
0,001
11, 4 ± 5,8
6,6 ± 3,6
0,001
4,7 ± 3,8
1,9 ± 2,0
0,001
23(63,8 %)
13(36,1 %)
< 0,001
APACHE II*
SOFA**
Falla cardiovascular
SDRA***
30(76,9 %)
9(23,0 %)
< 0,001
Días hospitalización
17,3 ± 13,1
32,4 ± 19,5
0,002
Acidosis metabólica
15(65,2 %)
8(34,7%)
< 0,001
*Acute Physiology And Chronic Health Evaluation. **Sepsis-related Organ
Failure Assessment. ***Síndrome distrés respiratorio agudo
Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311
con el eco transtoráxico.
Complicaciones sistémicas
La falla renal fue la más frecuente (Figura 2) y 8,4% requirió de diálisis aguda.
En segundo lugar estuvo la insuficiencia
cardíaca grave.
El 37,3% de los pacientes requirió
cirugía, efectuándose principalmente
recambio valvular, cuyo motivo fue una
insuficiencia aórtica o mitral agudas.
La mediana de espera de cirugía fue de
9 días. La mortalidad quirúrgica fue de
27,5%, destacando que la gran mayoría
de estos pacientes se encontraban en CF
III-IV previo a la intervención.
Evolución hospitalaria
La media de tiempo de hospitalización fue de 28,3 ± 19,1 días.
El 47,6% de los pacientes debió ingresar a la Unidad de Cuidados Intensivos.
El 21,5% de los pacientes cursó con
acidosis metabólica importante, 36,4%
requirió conexión a ventilación mecánica, con un promedio de 5,9 días, 45,7%
requirió apoyo con drogas vasoactivas,
con una mediana de uso de 4 días y
27,1% desarrolló una sepsis severa.
El 18,6% de los pacientes presentó
algún tipo de infección asociada a la
atención intrahospitalaria, siendo la más
frecuente la infección del tracto urinario.
Veintinueve fallecieron durante su estadía hospitalaria, lo que ocurrió a los 17,3
± 13,1 días, siendo su causa principal un
shock cardiogénico. La mortalidad global
de la serie fue de 27,1%. Los pacientes
que tuvieron sólo tratamiento médico
fallecieron en el 30,1% y los sometidos a
tratamiento quirúrgico en el 25,6%.
La Tabla 4 muestra las características
de los pacientes fallecidos comparados
con los que sobrevivieron. Los fallecidos
1307
Artículos de Investigación
Endocarditis infecciosa en Temuco, Chile - B. Stockins et al
eran principalmente de sexo masculino, de mayor
edad (55,2 ± 2,3 años vs 47,9 ± 1,9 en los pacientes
vivos). Los scores de gravedad como la capacidad
funcional, el APACHE II y SOFA se asociaron a
un peor pronóstico. Los pacientes que fallecieron
presentaron igualmente mayor falla cardiovascular, acidosis metabólica y Síndrome de Distrés
Respiratorio del adulto, alcanzando significancia
estadística en comparación a los pacientes vivos.
La letalidad por s.viridans fue de 30% y la por
estafilococo de 36%.
Discusión
Tras las publicaciones de Oyonarte et al en
los años 20036 y 20089, ésta constituye una de las
mayores series de pacientes con EI reportadas en
Chile. Aún cuando su información está circunscrita fundamentalmente a pacientes de la Región
de la Araucanía, puede representar la de otros
centros de derivación del país. Cabe destacar que
el 71,1% de los pacientes eran procedentes de
Temuco, mientras que el 28,9% provenía de las
restantes comunas de la IX Región. Ello permite
estimar una incidencia aproximada de 1,8 casos
por cada 100.00 habitantes por año (considerando
una población regional de 850.000 habitantes),
similar a lo reportado en el pasado en la ciudad
de Santiago6.
La existencia de casi 30% de pacientes de origen
rural puede influir en el retraso del diagnóstico,
la microbiología aislada, la instauración de tratamiento y el pronóstico posterior. La capacidad
funcional al ingreso fue II-III en el 74,5% y el
puntaje APACHE II de 8,4 ± 4,7.
La edad fue de 49,9 ± 16,4 años, correspondiendo el 74,7% a sexo masculino. En general, la
edad y el sexo tienen un impacto en la incidencia
de EI. Más de la mitad de todos los casos de EI
en los Estados Unidos de Norteamérica y Europa
se producen en pacientes mayores de 60 años, y
la edad media ha aumentado durante los últimos
40 años11. Esta tendencia se debe probablemente a
la disminución de la incidencia de la enfermedad
reumática5, como un factor de riesgo para EI, y a
la creciente proporción de adultos mayores que
desarrollan enfermedad valvular degenerativa12.
El promedio de edad en Chile y en nuestra serie
ha sido claramente menor, probablemente por la
persistencia de un mayor número de pacientes
con daño reumático, muchas veces sin diagnóstico
1308
de certeza.
Los hombres predominan en la mayoría de las
series, con una proporción hombre-mujer que va
desde 3:2 a 9:1; y una incidencia en los hombres
entre 8,6 a 12,7 casos por 100.000 años-persona,
destacando un aumento en el grupo de mujeres
de 1,4 a 6,7 casos por 100.000 años-persona en las
últimas tres décadas13.
El 58,7% presentó comorbilidad cardiovascular, principalmente hipertensión arterial, en el
41,1% de los casos. El 16,4% presentaba DM, lo
cual está descrito como un factor independiente de
mortalidad intrahospitalaria en pacientes con EI14.
Respecto a la enfermedad reumática, ésta
alcanzó al 10,2% en nuestra serie. En el Estudio
Cooperativo Nacional de Endocarditis Infecciosa
(ECNEI) se reportó una incidencia de 25,3%
de origen valvular reumático6 en los primeros
321 pacientes publicados (1998-2002), a lo que
posteriormente se sumaron 185 pacientes correspondientes al período 2003-2006; completando un
total de 506 pacientes, con una prevalencia final de
21,6%30. Esto reafirma la tendencia decreciente de
esta patología en el tiempo5, así como la diferencia
de los criterios diagnósticos para daño valvular
reumática, que fueron bastante restringidos en
nuestro caso .
Válvula afectada
El compromiso en válvula nativa fue de 90,7%.
La válvula preferentemente afectada fue la aórtica
(61%) seguida de la válvula mitral (49,5%), coincidiendo con otras series al respecto15,16. El número
de endocarditis protésicas es cada vez mayor; así lo
demuestra un estudio realizado por Braun et al17,
donde alcanza un 28%, mientras que en nuestra
casuística se presentó en el 9,3% de los casos. EI
sobre válvula protésica se desarrolla en 1 a 4% de
los pacientes en el primer año tras la cirugía y posteriormente en aproximadamente 1% por año18.
Hemocultivos
En el 68,3% de los pacientes se logró aislar
germen en los hemocultivos, lo cual es mayor
a otras series nacionales 19. Esto destaca la
importancia de contar con un óptimo laboratorio
con cultivos automatizados. Parte del número de
cultivos negativos obtenidos pudiese explicarse
por el inicio de antibióticos previo a la toma
de muestras en el 45,1% de los casos. Tornos,
en el registro europeo, reporta obtención de
Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311
Artículos de Investigación
Endocarditis infecciosa en Temuco, Chile - B. Stockins et al
hemocultivos positivos en el 71% de sus pacientes
antes iniciar tratamiento antibiótico16.
Series norteamericanas describen negatividad
en sus cultivos entre 3-7% Esto varía ampliamente
de acuerdo a la población estudiada y al país en
cuestión, con números disímiles que van del 12
al 56%20,21.
Ecocardiograma
Constituye un pilar en el diagnóstico de la EI
y está incorporado en los elementos a medir en
los criterios de Duke. con valores de especificidad
mayores a 95% y de sensibilidad cercanos al 70%.
En nuestra serie el ecocardiograma transtorácico
fue positivo para la presencia de vegetaciones en
casi el 75% de los pacientes y permitió identificar complicaciones intracavitarias en una cifra
significativa de ellos. El examen transesofágico
fue el complemento diagnóstico, permitiendo
diagnosticar un mayor número de vegetaciones
y de abscesos.
La longitud de las vegetaciones valvulares en
la ecocardiografía transtorácica, ha sido reportada
como un fuerte predictor de nuevos eventos embólicos y mortalidad22.
Microorganismos involucrados
La microbiología ha ido variando en la frecuencia de los microorganismos aislados en las
últimas décadas23, apreciándose un aumento en la
incidencia de cepas estafilocócicas, bacilos gram
negativos y gram positivos en diferentes series,
incluidas algunas nacionales, lo que agrava el
pronóstico de la enfermedad.
The International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study identificó la
microbiología en 2.781 pacientes de 58 centros
en 25 países24. Los estafilococos fueron el agente
etiológico en 744 de 1779 (42%) y los estreptococos
en 712 (40%). En dicha cohorte la mayoría de los
pacientes tuvo EI sobre válvula nativa (72%) y un
23% fue asociado a atención de salud25.
En nuestra serie, al considerar sólo los cultivos
positivos, estos corresponden a S. viridans (45%),
S. aureus (27,2%) y S. coagulasa negativo (8,2%).
El cultivo de otros gérmenes fue excepcional, lo
que puede atribuirse a la dificultad en sus cultivos
más que a su ausencia como germen etiológico.
Complicaciones y cirugía
Una complicación frecuente de la EI es la acen-
Rev Med Chile 2012; 140: 1304-1311
tuación del daño valvular que lleva a insuficiencia
cardíaca, alteraciones de la conducción, embolías a
distancia y a la muerte26. El 37,3% de los pacientes
tuvo indicación quirúrgica, cuyo motivo principal
fue la insuficiencia aórtica o mitral aguda con falla
cardiaca aguda. En el registro ECNEI las principales causas de cirugía fueron complicaciones
intracardiacas, insuficiencia cardiaca e infección
persistente6. Actualmente, la tendencia general
respecto a la indicación quirúrgica tiende a ser
cada vez más precoz y en mayor número de casos,
llegando a cifras de 50% de los pacientes en algunas
series internacionales27.
En esta serie las complicaciones más frecuentes
fueron: renal 53,2% (con necesidad de diálisis en
8,7% del total de pacientes), cardiaca 33,6%, deterioro neurológico 14,0%, hepática 10,2%. EL 19,6%
presentó fenómenos embólicos, ocurridos en una
media de 4,8 días desde el diagnóstico, siendo la
mayoría de tipo cerebrovascular.
Letalidad
El 27,1% de nuestros pacientes falleció durante la estadía hospitalaria, la mayoría secundario
a shock cardiogénico. Oyonarte y cols, el año
2003 describieron la mortalidad hospitalaria en
alrededor de 29%6, similar a lo descrito a nivel
internacional con números que oscilan entre el 9,6
y 26%10,28,29. En general la mortalidad tanto en EI
en válvula nativa como en válvula protésica, está
determinada por embolías al sistema nervioso
central y/o deterioro hemodinámico.
La mortalidad de la afección según el tipo de
gérmenes que la producen llega a: 4-16% para
estreptococo viridans; 15-25% para el enterococo, 25-47% para el estafilococo aureus y sobre
el 50% cuando el agente infeccioso causal es la
pseudomona aeruginosa, enterobacteriacias u
hongos1.
Cabe destacar la importancia de la infección
por estafilococo aureus, por presentar mayor riesgo de: muerte (20 vs 12%), presencia de eventos
embólicos (60 vs 31%), eventos de sistema nervioso central (20 vs 13%) comparado con aquellos con
infección por microorganismos diferentes, según
los datos del ICE-MD (The International Collaboration on Endocarditis-Merged Database25,30. En
nuestra serie el estafilococo tuvo una letalidad de
36%, por encima de un 30% para el caso del estreptococo viridans. La ausencia de cultivo de germen
no significó un riesgo de muerte diferente (33%).
1309
Artículos de Investigación
Endocarditis infecciosa en Temuco, Chile - B. Stockins et al
Pronóstico
La literatura describe a la neumonia nosocomial, la edad avanzada, a los inmunocomprometidos, los diabéticos, el score APACHE II, la inestabilildad hemodinámica, alteración del estado
mental y falla renal como predictores significativos
de mortalidad31.
En nuestra serie los criterios de gravedad como
la capacidad funcional y los índices de severidad
APACHE II y SOFA fueron predictores de un mal
pronóstico.
4.
5.
6.
Conclusión
Se trata de una serie con un diagnóstico bien
caracterizado que retrata la dificultad de un diagnóstico más precoz, vital para mejorar el pronóstico y con pacientes que ingresan ya en condiciones
muy graves.
Respecto a limitaciones de éste, podemos
mencionar la falta de seguimiento a largo plazo,
debido principalmente a dificultades en el acceso
por ruralidad, lo cual además influye en muchos
de los factores mencionados anteriormente.
7.
8.
9.
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1311
Casos Clínicos
Rev Med Chile 2012; 140: 1312-1315
1
Escuela de Medicina,
Universidad de Valparaíso,
Valparaíso.
2
Servicio de Medicina,
Hospital Naval Almirante
Nef, Viña del Mar.
3
Servicio de Medicina,
Hospital Dr. Gustavo Fricke,
Viña del Mar.
4
Servicio de Radiología,
Hospital Naval Almirante
Nef, Viña del Mar.
Recibido el 14 de marzo de
2012, aceptado el 10 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Jorge Vega.
5 Norte 1035,
Viña del Mar.
Fono: 56-32-2974237.
Fax: 56-32-2970050.
E-mail: jvegastieb@gmail.
com
Linfangiectasia renal unilateral.
Caso clínico
Jorge Vega1,2,3, Mario Santamarina4
Unilateral renal limphangiectasia.
Report of one case
Renal lymphangiectasia is a rare disorder characterized by the presence of cystic
masses in renal parenchyma, renal sinus or perinephric space. This condition, congenital or acquired, is probably caused by an alteration of renal lymphatic drainage to
retroperitoneal lymph ducts. We report a 48-year-old woman, who consulted in the
emergency room due to left flank pain and microscopic hematuria. Blood pressure and
renal function were normal. A CT scan showed a multilocular cystic mass in the left
renal sinus without alterations in the renal parenchyma. Renal lymphangiomatosis
was diagnosed. The pain subsided with analgesics and did not recur. Annual clinical
and ultrasound follow-up was suggested.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1312-1315).
Key words: Hematuria; Hydronephrosis; Lymphangiomatosis.
L
a linfangiectasia es una entidad en que
existe dilatación de los conductos linfáticos
generándose cavidades ocupadas por un
contenido líquido correspondiente a linfa. Sus
localizaciones más frecuentes son el cuello (70%)
y la axila (20%)1. La linfangiectasia renal (LFR)
es de muy baja frecuencia y puede confundirse
con otras patologías quísticas del riñón2. La LFR
ha sido descrita con diversos nombres como: linfangioma renal, linfangiectasia peri-pélvica, enfermedad poliquística del seno renal, higroma renal
y linfangiectasia renal peripélvica multiquística.
Se cree que ocurre por una alteración de la comunicación entre los conductos linfáticos renales
y los linfáticos retroperitoneales1. Comunicamos
el caso de una mujer con LFR unilateral, en que
esta alteración se descubrió incidentalmente en el
estudio de un dolor abdominal asociado a hematuria microscópica.
vicio de urgencia por dolor abdominal localizado
en el flanco izquierdo. El examen de orina mostró
7-10 hematíes por campo, leucocitos 4-6 por campo y ausencia de bacterias. Nitrógeno ureico 21,8
mg/dl, creatinina plasmática 0,59 mg/dl, clearance
de creatinina de 24 h 109,7 ml/min/1.73m2 y proteinuria de 24 h negativa. Electrolitos plasmáticos
normales, glicemia 89 mg/dl, proteína C reactiva
< 5 mg/L (VN: 0,10-8,2). Hematocrito 40,3%,
hemoglobina 13,8 g/dl, leucocitos 7.400 mm3, plaquetas 283.000 mm3 y VHS 1 mm/h. Por el dolor
y la hematuria se efectuó un scanner de abdomen
que mostró una masa quística multilocular en el
hilio del riñón izquierdo, que protruye hacia el
retroperitoneo y que no se realzaba con el uso del
medio de contraste (Figura 1). Se diagnosticó un
linfangioma quístico renal izquierdo. Como desapareció el dolor con terapia analgésica, se decidió
no intervenir y continuar una observación anual.
Caso clínico
Discusión
Mujer de 48 años, portadora de una válvula
aórtica bicúspide con una leve insuficiencia, acné
rosácea y colecistectomizada. Consultó en el ser-
La LFR es un trastorno muy poco frecuente y
benigno, considerado como una malformación
del desarrollo de los linfáticos renales3-5. Puede
1312
Casos Clínicos
Linfangiectasia renal - J. Vega et al
Figura 1. Linfangiectasia renal
izquierda. Imágenes de tomografía computarizada con contraste endovenoso. Imágenes
axiales (A y B) y reconstrucción
coronal oblicua (C) donde se
evidencia la presencia de formación hipodensa quística (flechas
blancas grandes), sin realce,
de paredes finas y superficie
lobulada a nivel del seno renal
izquierdo con extensión al espacio perirrenal. Engloban la pelvis
renal (flechas blancas pequeñas
en A y B) y los cálices (flechas negras en C). Rizq: riñón izquierdo;
VRI: vena renal izquierda.
ser congénita o adquirida. Excepcionalmente se
han comunicado casos familiares6. El conocimiento que se tiene de esta afección está basado
en publicaciones de casos aislados o de series de
casos pequeñas. Habitualmente es bilateral (90%)
pero puede presentarse en un solo riñón y excepcionalmente sólo en una parte de un riñón4,7,8.
Afecta a ambos sexos por igual y puede diagnosticarse a cualquier edad desde el nacimiento a la
ancianidad8-10.
La fisiopatología de LFR se desconoce. Los conductos linfáticos intrarrenales, de la cápsula renal
y de los tejidos perinéfricos drenan a los linfáticos
del seno renal y éstos a los linfáticos peri-aórticos,
peri-cavos e inter-cavo-aórticos1. Se piensa que
cuando existe una falla en el drenaje del seno renal
a los linfáticos del retroperitoneo se produce ectasia en el sistema linfático perirrenal, peripélvico e
intrarrenal con la formación de quistes linfáticos9.
Si se dilatan los pequeños linfáticos intrarrenales,
los riñones pueden aumentar significativamente
de volumen y ser palpables, especialmente en
niños. La dilatación de los conductos linfáticos
peri-pélvicos y peri-renales pueden visualizarse
como masas quísticas en la ecografía, scanner
y resonancia magnética3,11. Su diagnóstico diferencial es con la enfermedad renal poliquística
(autosómica dominante en adultos, autosómica
recesiva en niños), hidronefrosis, quistes simples
parapiélicos, enfermedad de von Hippel-Lindau
Rev Med Chile 2012; 140: 1312-1315
y esclerosis tuberosa, urinoma, linfoma, absceso,
lipomatosis del seno renal, hematoma perirrenal,
displasia multiquística, nefroma quístico multilocular y nefroblastomatosis1,4,12.
La mayoría de las veces la LFR se descubre incidentalmente al efectuar imágenes de abdomen por
otras causas3,11. Otras veces se descubre durante el
estudio de pacientes con dolor abdominal inespecífico, dolor en flancos, hematuria macroscópica,
hematuria microscópica, proteinuria, fiebre, baja
de peso, fatigabilidad, hipertensión arterial, masa
palpable en flancos, distensión abdominal, ascitis,
edema de extremidades inferiores, eritrocitosis y
excepcionalmente quiluria3,7,11. En esta paciente
la asociación de dolor en el flanco y hematuria
microscópica hicieron sospechar una litiasis renal,
descubriéndose incidentalmente la LFR. Habitualmente la función renal es normal pero hay casos
comunicados de insuficiencia renal, originada en
la compresión del parénquima renal o por uropatía obstructiva13. Las complicaciones son raras. Se
han descrito hemorragias de los quistes, trombosis
de venas renales, hipertensión arterial dependiente
de renina, por compresión de las arterias renales
(riñón de Page), ascitis, atrofia renal por compresión extrínseca por las masas quísticas y edema de
extremidades inferiores por compresión de la vena
cava inferior4,6,11,14. El embarazo puede originar un
aumento de volumen de la colección perirrenal y
acompañarse de pre-eclampsia6.
1313
Casos Clínicos
Linfangiectasia renal - J. Vega et al
La ecotomografía frecuentemente muestra colecciones perirrenales uniloculares o multiloculares con septos y ecos en su interior, como también
colecciones parapiélicas. Ambos hallazgos pueden
coexistir o aparecer en forma individual14,15. El
scanner muestra colecciones hipodensas (que
varían entre 0 y 15 unidades Hounsfield) perirrenales y en el seno renal, que no se refuerzan
con el medio de contraste15. Las imágenes tardías
frecuentemente muestran aplanamiento de la
pelvis y cálices por los quistes en el seno renal15.
La corteza renal habitualmente es normal pero
puede estar adelgazada debido a compresión por
los quistes15,16. También, el riñón o el uréter pueden ser desplazados de su ubicación por grandes
quistes perirenales17. La RM muestra colecciones
hipointensas en T1 e hiperintensas en T215.
En los casos asintomáticos la LFR no requiere
tratamiento. Cuando los quistes son muy sintomáticos puede efectuarse un drenaje percutáneo,
aunque se reproducen rápidamente11. El líquido
obtenido comúnmente no es quiloso como en el
conducto torácico, dado que los linfáticos renales
no tienen comunicación con los linfáticos mesentéricos, tiene pocas células (predominantemente
linfocitos), es rico en proteínas y en renina15,18.
Puede efectuarse también la “marsupialización” al
peritoneo11. Intentar resecarlos es muy dificultoso
y habitualmente se producen lesiones que obligan a
una nefrectomía11,12. También se ha comunicado la
injección de sustancias esclerosantes como alcohol
y bleomicina2. Las biopsias renales o de los riñones
obtenidos en las nefrectomías muestran glomérulos y túbulos normales, en el intersticio en cambio,
hay espacios tapizados por una delgada capa de
células endoteliales en el parénquima, que con
inmunohistoquímica su positividad para el factor
VIII permiten diferenciarlo de un recubrimiento
epitelial. También hay quistes en los senos renales
y/o tejido perirrenal, a menudo septados y a veces
con signos de hemorragia. Las paredes de los quistes como sus septos corresponden a tejido fibroso,
linfático, músculo liso y vasos sanguíneos12,16,19.
Hay escasa información sobre la evolución a
largo plazo de la LFR. Existe una comunicación
de regresión espontánea en un neonato, de la exacerbación durante un embarazo en 2 pacientes y
de la atrofia de un riñón en un adulto joven6,18,20.
En general se recomienda el seguimiento a largo
plazo, ya que ocasionalmente la función renal
puede deteriorarse17.
1314
Comunicamos este caso con el objeto de que
esta patología sea incorporada en el diagnóstico
diferencial de las lesiones quísticas renales. Su
desconocimiento puede hacer que se diagnostique
erróneamente una enfermedad renal poliquística,
patología que tiene frecuentemente una evolución
hacia la falla renal. La Linfangiectasia renal, por el
contrario, parece tener un buen pronóstico.
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1315
Casos Clínicos
Rev Med Chile 2012; 140: 1316-1320
Encefalopatía posterior reversible
como primera manifestación del
Síndrome de Guillain-Barré
Sergio Urrutia L.1, Eduardo Venegas P.1,
Cristián Figueroa V.1, Catalina Carrizo C.2
1
Unidad de Neurología
Adultos, Hospital Clínico
FUSAT, Rancagua, Chile.
2
Centro de Salud Familiar,
Rancagua, Chile.
Sin fuente de apoyo
financiero
Recibido el 14 de marzo de
2011, aceptado el 17 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Sergio Urrutia Lagos.
E-mail: drsergiourrutia@
gmail.com
E
Posterior reversible encephalopathy as the first
manifestation of Guillain-Barré syndrome.
Report of one case
We report a 56 year old male hypertensive, who presented with a posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) as an initial manifestation of Guillain-Barré
syndrome (GBS). His first symptoms were right hemiparesis and hemihypoesthesia,
followed by headache, dizziness, dysarthria and a general feeling of discomfort. On
the third day, flaccid tetraparesis, impairment of consciousness, epileptic seizures and
respiratory failure appeared, along with severe hypertension. Cerebral Magnetic Resonance Imaging showed the characteristic PRES lesions. Cerebrospinal fluid analyses
revealed albumin-cytological dissociation and nerve conduction studies showed an
axonal demyelinating polyradiculoneuropathy, which confirmed the diagnosis of
GBS. Treatment with intravenous immunoglobulin was given together with antihypertensive therapy and mechanical ventilation, achieving an important clinical and
imaging remission of PRES, but maintaining tetraparesis during the hospitalization.
Twelve months after discharge and regular motor rehabilitation, the patient achieved
complete autonomy on the activities of daily living. It has been postulated that the
autonomic failure and the elevation of circulating pro-inflammatory cytokines in
GBS may be the cause of a breach in the blood-brain barrier, thus causing PRES,
that can completely remit with an adequate management.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1316-1320).
Key words: Guillain-Barré syndrome; Hypertensive encephalopathy; Posterior
leukoencephalopathy syndrome.
l síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), también denominado encefalopatía por hiperperfusión, comúnmente
se manifiesta con cefalea, vómitos, trastorno de
conciencia, alteraciones visuales, crisis epilépticas
y paresia de extremidades. Descrito por primera
vez en 19961, es una entidad clínico-radiológica
poco frecuente, que se debe a una pérdida de la autorregulación circulatoria cerebral asociado a una
disfunción endotelial, generalmente secundaria a
una crisis de hipertensión arterial (HTA). También se ha relacionado con eclampsia, trasplante de
órganos, enfermedades autoinmunes, falla renal
1316
aguda, terapia inmunosupresora e inmunoglobulina intravenosa (IgIV), entre otras2. La resonancia
nuclear magnética (RNM) muestra lesiones preferentemente en regiones cerebrales posteriores,
hiperintensas en secuencias T2 e isointensas o
hipointensas en imágenes ponderadas en difusión,
con aumento del coeficiente de difusión aparente,
hallazgos compatibles con edema vasogénico3. La
corrección oportuna del factor causal produce la
regresión total de los síntomas y de las lesiones
cerebrales, salvo cuando existe edema citotóxico
capaz de producir un daño irreversible.
Por otra parte, el síndrome de Guillain-Barré
Casos Clínicos
Encefalopatía posterior reversible asociada al síndrome de Guillain-Barré - S. Urrutia et al
(SGB) puede cursar con complicaciones autonómicas como HTA, taquicardia sinusal, hipotensión postural y cambios electrocardiográficos.
También pueden ocurrir otras complicaciones
graves como taquiarritmias o bradiarritmias con
paro cardiaco4.
Existen pocos reportes de casos que muestren
una asociación entre SEPR y SGB. A continuación
presentamos un paciente que desarrolló ambos
cuadros clínicos.
Caso clínico
Hombre de 56 años de edad con antecedente
de HTA bien controlada en monoterapia, inició
su cuadro clínico con pérdida de fuerza en su
mano derecha y dificultad para diferenciar los
cambios de temperatura del agua de la llave. En
pocas horas el déficit motor progresó hacia una
paresia facio-braquio-crural derecha leve, que no
le impidió continuar con sus actividades habituales. Al día siguiente se agregó cefalea, mareos,
disartria y compromiso del estado general. A partir
del tercer día refirió debilidad muscular de ambas
piernas, que evolucionó en forma progresiva y
ascendente, afectando sus cuatro extremidades e
impidiendo la marcha al sexto día de evolución.
En esta primera semana controló diariamente su
presión arterial, documentando cifras cercanas a
los 200/100 mmHg. Consultó en su hospital local,
donde presentó compromiso cuantitativo de conciencia y una crisis epiléptica versiva. Debido a este
empeoramiento clínico fue trasladado a nuestra
institución cursando una falla respiratoria.
Al ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos y conectado a ventilación mecánica, se registró
presión arterial 220/90 mmHg, frecuencia cardiaca 80 x min, temperatura axilar 37°C y glicemia
capilar 110 mg/dl. El examen físico general no
mostró hallazgos patológicos. El examen neurológico reveló una tetraparesia fláccida, arreflexia
osteotendínea global, reflejos plantares flexores,
respuesta al dolor simétrica y reflejos troncoencefálicos preservados. Destacó en la bioquímica plasmática una creatinkinasa total (CKt) de 677, con
función renal, función hepática y electrolitos plasmáticos en rangos normales. La RNM de cerebro
en secuencia FLAIR mostró lesiones hiperintensas
bilaterales sobre regiones parieto-occipitales y
frontales, sugerentes de edema vasogénico (Figura
1A). El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR)
mostró proteínas elevadas en 169 mg/dl, con
citología y glucosa normales. Posteriormente, la
neuroconducción (NC) de cuatro extremidades
evidenció ausencia de ondas F y de conducción
sensitiva global, potenciales motores compuestos
de baja amplitud y velocidades muy disminuidas,
A
B
Figura 1. RNM de cerebro,
cortes axiales en secuencia FLAIR:
(A) Lesiones hiperintensas de predominio subcortical en regiones
parieto-occipitales y frontales,
compatibles con edema vasogénico, hallazgo característico del
SEPR (B) Resolución total de las
lesiones cinco meses después.
Rev Med Chile 2012; 140: 1316-1320
1317
Casos Clínicos
Encefalopatía posterior reversible asociada al síndrome de Guillain-Barré - S. Urrutia et al
con algunos elementos de bloqueo de conducción
nerviosa (Figura 2), hallazgos que son compatibles
con una polirradiculoneuropatía desmielinizante
y axonal severa.
El tratamiento del SGB se realizó con IgIV en
dosis de 0,4 g/kg/día durante 5 días. Como terapia
antihipertensiva se utilizó labetalol endovenoso
en infusión continua, con el objetivo de lograr
cifras menores a 140/90 mmHg, en un descenso
paulatino no mayor al 20% diario, meta lograda
al finalizar la primera semana.
Durante la etapa aguda de la enfermedad, su
evolución global fue satisfactoria, otorgándose
el alta luego de 40 días de hospitalización. El
examen neurológico de ese momento mostraba
una tetraparesia de predominio distal, con plejía
de pies y manos.
Luego de 12 meses de rehabilitación ambulatoria, su déficit motor mejoró satisfactoriamente,
logrando la independencia total en sus actividades
de la vida diaria. El examen neurológico detallado
sólo exhibió una discreta paresia de la flexo-extensión de ortejos y pies, con una leve hiperreflexia
osteotendínea braquiocrural derecha. La RNM
cerebral de control mostró una regresión completa
de las lesiones antes señaladas (Figura 1B). Por
otra parte, mantiene nuevamente un buen control
de la HTA con su fármaco habitual.
Discusión
Nuestro paciente reúne las características principales de un SEPR1 y de un SGB5. Por una parte,
el desarrollo de alteraciones sensitivo-motoras
de un hemicuerpo, seguido por cefalea, mareos,
decaimiento, disartria, trastorno de conciencia
y crisis epiléptica versiva, hicieron pensar en un
compromiso encefálico. Estos síntomas, asociados
al registro de crisis hipertensivas y a los hallazgos
característicos en la RNM cerebral, permitieron
hacer el diagnóstico definitivo de un SEPR. La
expresión de síntomas focales en nuestro paciente,
sería explicada por la distribución asimétrica de las
lesiones vistas en la RNM cerebral, especialmente
a nivel de los lóbulos frontales. Otros síntomas
globales, como el compromiso de conciencia,
estarían determinados no sólo por la presencia
de edema vasogénico bihemisférico, si no también por el trastorno metabólico cerebral difuso
observado en esta patología, independiente de la
carga lesional en la RNM10.
1318
Figura 2. Conducción motora del nervio cubital izquierdo
mostrando latencia distal prolongada, baja amplitud de la
respuesta M, reducción de la velocidad de conducción, con
dispersión y caída de la amplitud del potencial motor compuesto en las estimulaciones proximales, compatibles con
fenómenos de bloqueo de conducción.
Por otra parte, la aparición de una debilidad
muscular ascendente que en pocos días evolucionó
a una tetraparesia fláccida arrefléctica, con compromiso de músculos ventilatorios e indemnidad
de troncoencéfalo, fundamentaron el diagnóstico
clínico de un SGB y el inicio del tratamiento con
IgIV. El LCR con disociación albúmino-citológica
y posteriormente la neuroconducción con hallazgos característicos, respaldaron el diagnóstico6.
La elevación de CKt en rango leve, es un hallazgo
habitual en esta patología7.
Desde la descripción inicial del SEPR, realizada
por Hinchey en el año 19961, se han propuesto
como mecanismos patogénicos la pérdida en la
autorregulación circulatoria cerebral y la disfunción endotelial. En la mayoría de los casos,
ocurre una crisis hipertensiva que sobrepasa los
mecanismos de autorregulación, provocando un
estado de hiperperfusión cerebral que conlleva
al quiebre de la barrera hematoencefálica, dando
como resultado la salida forzada de elementos
intravasculares hacia el parénquima cerebral, lo
que se conoce como edema hidrostático, un tipo
específico de edema vasogénico. A su vez, en los
casos donde no hay crisis hipertensiva, se sugiere
que son toxinas circulantes las que provocan un
daño endotelial directo y el consecuente edema
vasogénico1,8.
Es llamativo observar, que las lesiones ocasionadas en el SEPR ocurren principalmente sobre
Rev Med Chile 2012; 140: 1316-1320
Casos Clínicos
Encefalopatía posterior reversible asociada al síndrome de Guillain-Barré - S. Urrutia et al
regiones cerebrales posteriores, lo que probablemente se deba a la menor inervación simpática
adrenérgica encontrada en las arterias de circulación posterior, lo cual las haría más vulnerables a
las alteraciones antes mencionadas9.
En la mayoría de los casos de SGB, es posible
detectar algún grado de compromiso autonómico,
así el 61% de los pacientes desarrolla una HTA
transitoria entre los días 2 y 21 de su evolución10.
A través de este mecanismo, podría ocurrir una
hiperperfusión cerebral capaz de producir el quiebre en la barrera hematoencefálica y así ocasionar
un SEPR. Se ha logrado encontrar niveles elevados
de catecolaminas urinarias en el momento de
mayor compromiso motor del SGB11,12, lo que
apoyaría esta base etiopatogénica. Además, es posible encontrar en el SGB un exceso de citoquinas
proinflamatorias circulantes13, las que favorecerían
también la pérdida de la autorregulación circulatoria cerebral14.
A pesar de la relación existente, son escasos
los pacientes que desarrollan un SEPR como
complicación de un SGB. Algunas publicaciones
muestran pacientes que debutaron con un SGB, y
que luego de ser tratados con IgIV desarrollaron
el SEPR15,16, atribuyendo a este fármaco un factor
de riesgo para desarrollar HTA. Otras, por el
contrario, muestran pacientes que cursaron con
el SEPR antes de recibir cualquier tratamiento
dirigido al SGB11,17-20, lo que sugirió la existencia
de un vínculo directo entre ambas patologías
independiente del uso de fármacos. En este grupo encontramos quienes desarrollaron el SEPR
previo a las manifestaciones clásicas del SGB17-19,
teniendo en común debutar con una encefalopatía,
registrar HTA severa al inicio de los síntomas,
tener lesiones típicas de un SEPR en la RNM,
desarrollar un SBG a los pocos días de evolución
y lograr una regresión completa de ambos cuadros luego de ser tratados con IgIV y fármacos
antihipertensivos. Nuestro paciente comparte con
ellos, similares aspectos clínico-radiológicos y una
excelente respuesta a tratamiento.
El hecho de desarrollar una elevación severa
y sostenida de las cifras tensionales, siendo un
paciente que mantiene un control crónico satisfactorio de su HTA con monoterapia, y que una
vez tratados el SEPR y el SGB logra retomar con
éxito su tratamiento basal, nos hace postular que
el factor gatillante de este descontrol fue el compromiso autonómico del SGB.
Rev Med Chile 2012; 140: 1316-1320
Esta comunicación estimula a mantenerse
alerta a las complicaciones neurológicas poco
frecuentes de la HTA, además a no olvidar que el
compromiso autonómico de un SGB puede ser de
tal magnitud como para desencadenar un SEPR,
cuadro grave y potencialmente letal, pero capaz
de revertir en forma completa con un manejo
oportuno.
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Casos Clínicos
Rev Med Chile 2012; 140: 1321-1324
Neoplasia blástica de células dendríticas
plasmocitoides. Caso clínico
Oscar Tapia E.1,2, Sandra Kam C.a,
Patricio Rifo L.3, Miguel Villaseca H.1,2
Blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm.
Report of one case
We report a 74 years old male consulting for multiple painless non pruriginous
pink plaques and nodules of truncal distribution that appeared 15 days earlier. A
skin biopsy disclosed a blastic plasmocytoid dendritic cell neoplasm. A staging CAT
scan showed lymphadenopathies located around the trachea and its bifurcation. A
bone marrow biopsy did not show tumor infiltration. The patient has been treated
with four cycles of cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisone, obtaining
a partial remission of the lesions.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1321-1324).
Key words: Induction chemotherapy; Lymphoproliferative disorders; Trophoblastic neoplasms.
L
a neoplasia blástica de células dendríticas
plasmocitoides (NBCDP) es una infrecuente
entidad clínico-patológica, de comportamiento agresivo y desfavorable pronóstico1-5.
Esta neoplasia corresponde a tan sólo 0,7% de
todos los linfomas cutáneos primarios, afectando
más frecuentemente a sujetos de edad avanzada
(promedio 65 años) y en una relación hombre/
mujer de 3:1. El compromiso cutáneo representa
la manifestación clínica más común; reportándose
esta afectación hasta en 90% de los pacientes, y
constituyendo en ocasiones la única manifestación detectable. Si bien en un primer momento la
neoplasia puede estar limitada a la piel, la progresión de la enfermedad con compromiso de otros
órganos se observa en casi todos los pacientes1-7.
Dado lo infrecuente de esta entidad, comunicamos los aspectos clínicos y morfológicos de
un caso diagnosticado en la Unidad de Anatomía
Patológica del Hospital Hernán Henríquez Aravena de Temuco.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino, de 74 años y antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento.
1
Departamento de
Anatomía Patológica.
Facultad de Medicina.
Universidad de La Frontera.
Temuco, Chile.
2
Scientific and
Technological Bioresource
Nucleus (BIOREN).
3
Hospital Hernán Henríquez
Aravena.
a
Residente Dermatología,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido el 29 de
septiembre de 2011,
aceptado el 12 de junio
de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Oscar Tapia E.
Departamento de
Anatomía Patológica,
Facultad de Medicina,
Universidad de La Frontera
Manuel Montt 112.
Fono: 045-296530.
Código Postal 478-1176.
Temuco, Chile
E-mail: otescalona@gmail.
com
Consultó por múltiples lesiones en piel del
tronco de 15 días de evolución. El examen clínico
constató múltiples placas y nódulos eritematovioláceos, no dolorosos ni pruriginosos, que
fluctuaban entre 0,3 y 5 cm, ubicados principalmente en tronco (Figura 1). No se constataron linfoadenopatías ni visceromegalias. El hemograma
mostró leucopenia (leucocitos: 3.600/mm3 [basófilos: 1,1%, eosinófilos: 2,1%, neutrófilos: 56,9%,
linfocitos: 33,2%, monocitos: 6,7%], hematocrito:
46%, hemoglobina: 15,8 g/dL, plaquetas: 445.000
mm3, VHS: 5 mm/h); pruebas hepáticas y función
renal normales.
El estudio anátomo-patológico de las lesiones
demostró fragmento de piel con denso infiltrado
nodular dermo-hipodérmico, compuesto por
células de tamaño mediano y aspecto inmaduro,
con núcleos irregulares, nucléolos inconspicuos,
citoplasma escaso y sin gránulos azurófilos. No se
observó epidermotropismo, necrosis ni angioinvasión. La inmunohistoquímica resultó positiva
para CD56, CD4, CD 123, CD45, CD43, y TdT;
mientras que CD3, CD45RO, CD20, CD79a, CD5,
CD117 y MPO resultaron negativos (Figura 2).
Los hallazgos clínicos e histopatológicos fueron
concluyentes con una NBCDP.
1321
Casos Clínicos
Neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides - O. Tapia et al
Figura 1.
Figura 2. A (40x, H-E), B (100x,
H-E), C (400x H-E). Denso infiltrado nodular dérmico, compuesto por células de tamaño
mediano, con núcleos de forma
irregular, cromatina dispersa y
citoplasma escaso, en partes de
disposición perianexial (B). No
se observa epidermotropismo,
necrosis ni angioinvasión. D,
E y F. Estudio inmunohistoquímico positivo para CD56, CD4
y CD123.
1322
Rev Med Chile 2012; 140: 1321-1324
Casos Clínicos
Neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides - O. Tapia et al
El estudio de etapificación con tomografía
computada (TC) de cuello, tórax y abdomen mostró adenopatías peritraqueales y carinales de hasta
1,2 cm. No se evidenció compromiso de médula
ósea en la biopsia de cresta iliaca.
En la actualidad luego de transcurridos 5
meses, el paciente se encuentra en 4º ciclo de
ciclofosfamida-doxorubicina-vincristina-prednisona (CHOP) con regresión parcial de las lesiones
cutáneas.
Discusión
La NBCDP constituye una infrecuente entidad
clínico-patológica, que representa tan sólo 0,7%
de todos los linfomas cutáneos primarios e incorporada con este nombre en la última clasificación
de la WHO-EORTC para linfomas cutáneos1-3,5..
Esta neoplasia fue reportada por primera vez
en 1994 por Adachi et al8, demostrando el estudio
inmunohistoquímico expresión de CD56 y CD4
en las células tumorales, denominándose por
tanto, en las clasificaciones vigentes de esos años
linfoma NK blástico, debido al probable origen
en células NK, al expresar las células tumorales
el antígeno CD56; sin embargo, el hecho de que
la positividad de CD4 no es un hallazgo típico de
células NK sumado a que CD56 no es un marcador
específico de estas células, resultó para algunos
autores problemático asumir ese origen9,10. Es por
ello que el French Study Group sobre linfomas
cutáneos prefirió denominarlo neoplasia hematodérmica CD4+/CD56+ agranular, demostrando
el año 2001 Chaperot et al11, mediante citometría
de flujo y estudios funcionales, que las células
tumorales expresaban igualmente CD123 y TCL1, marcadores específicos de células dendríticas
plasmacitoides (CDP) o células dendríticas tipo
2, considerándola a partir de entonces como la
célula precursora de esta neoplasia1-3,5,7,12.
Esta enfermedad se presenta habitualmente
en adultos con un promedio de edad de 65 años,
con escasos reportes en niños; afectando a hombres y mujeres en una proporción de 3:1. Las
lesiones cutáneas se presentan en la totalidad de
los pacientes en el transcurso de la enfermedad,
constituyendo en 94% la manifestación clínica
inicial y observándose como única manifestación
en 57% de los sujetos. Característicamente, las
lesiones iniciales consisten en un nódulo solita-
Rev Med Chile 2012; 140: 1321-1324
rio, eritematoso o violáceo, localizado en 50% de
los casos en tronco o extremidades, apareciendo
nuevas lesiones conforme avanza la enfermedad,
pudiendo ser nódulos, áreas o placas equimóticas,
con descamación fina y en ocasiones ulceradas,
que miden milímetros a varios centímetros de
diámetro. El caso reportado afectó a un hombre
de 74 años, presentándose clínicamente con múltiples lesiones cutáneas ubicadas principalmente
en tronco, a pesar de la corta evolución clínica
referida por el paciente. Es igualmente frecuente
durante la evolución de la enfermedad el compromiso ganglionar linfático (40%-50%) y de médula
ósea y sangre periférica (60-90%), sin embargo,
al momento del diagnóstico estos hallazgos están
ausentes en 70% y 77% de los casos respectivamente. Esplenomegalia (20%) y leucemia fulminante
(5-25%) por su parte son hallazgos poco frecuentes2,3,5,7,13-15. En nuestro paciente se demostró por
TC compromiso de linfonodos peritraqueales y
carinales; sin evidenciarse afectación de la médula
ósea en la biopsia por punción.
El estudio anátomo-patológico de las lesiones
cutáneas demuestra un denso infiltrado monomorfo nodular, dérmico y del tejido celular
subcutáneo, compuesto por células de aspecto
inmaduro y tamaño mediano, con núcleos de
forma irregular, cromatina dispersa y nucléolos
ausentes o poco definidos. El citoplasma es escaso
y agranular. Son frecuentes las figuras mitóticas y
habitualmente no se observa epidermotropismo,
necrosis ni angioinvasión. Las células tumorales
son inmunofenotípicamente positivas para CD4,
CD56, CD123 y TCL1; estos dos últimos marcadores son los que respaldan su origen en CDP, el
CD68 en tanto resulta positivo en 50% de los casos.
Por el contrario, marcadores para diferenciación
linfoide (B y T) y mielomonocítica son característicamente negativos2,5,16,17.
Esta neoplasia presenta un curso agresivo y
donde a pesar del tratamiento con quimio y/o
radioterapia los resultados son sombríos. Si bien
en 75% de los pacientes tratados se produce una
buena respuesta inicial, con regresión e incluso
desaparición de la enfermedad; en los meses
siguientes 90% presenta recaídas, siendo el promedio de supervivencia desde el diagnóstico 14
meses (10-40 meses). Cabe mencionar que actualmente no existe un tratamiento estandarizado
para esta enfermedad; siendo la mayoría de los
casos reportados tratados con CHOP y en menor
1323
Casos Clínicos
Neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides - O. Tapia et al
proporción quimioterapia asociada a radioterapia y trasplante de médula ósea. En el presente
caso, luego de 5 meses de seguimiento y 4 ciclos
de CHOP, observamos una regresión parcial de
las lesiones cutáneas. Cabe mencionar que algunos autores han asociado la edad del paciente al
momento del diagnóstico con el pronóstico, así
sujetos menores y mayores de 40 años presentan
promedios de supervivencia de 38 y 10 meses
respectivamente2,3,7,16,18.
En resumen, la NBCDP es una entidad infrecuente y reciente dentro de los linfomas cutáneos
primarios, de comportamiento biológico agresivo y pronóstico desfavorable, que afecta más
frecuentemente a hombres de edad avanzada,
debiendo ser considerada dentro de los diagnósticos diferenciales de otras leucemias y linfomas
que afectan la piel.
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ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332
Aplicación de la capacidad bactericida
del cobre en la práctica médica
Valeria Prado J.1, Roberto Vidal A.1,a, Claudia Durán T.1,b
Application of copper bactericidal properties
in medical practice
Copper is essential for cell metabolism in animals and plants and thus for life.
Along centuries, copper has been identified as a metal containing antimicrobial
properties. In recent years, laboratory assays and clinical studies have revealed that
surfaces of metallic copper or its alloys, containing at least 70% copper, eliminate in
a few hours several pathogenic organisms including bacterial strains associated with
nosocomial infections, influenza virus, HIV, and fungi such as Candida albicans.
In March 2008, the American Environmental Protection Agency (EPA), supported
by scientific evidence gathered to date, registered copper as the first and only metal
with antimicrobial properties. We herein review certain mechanisms proposed for the
antibacterial, antiviral and antifungal activity of copper. We also discuss in vitro and
clinical efficacy studies developed world wide and in Chile, focusing on bactericidal
activity of copper surface areas in comparison to materials typically used in hospital
environments such as stainless steel and polymers. Scientific evidence gathered to date,
consistently shows that the use of copper surface areas in high contact critical points
in hospitals, significantly reduces environmental bacterial load. This is associated
with a decreased risk of pathogen transmission to patients and represents therefore
an interesting complement to infection control programs.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332).
Key words: Anti-infective agents; Chile; Outpatient clinics, hospital.
E
l cobre ha acompañado a la humanidad
desde sus inicios, ya que es uno de los
metales que, en bajas concentraciones,
son esenciales para el metabolismo de las células
animales y vegetales.
Sus propiedades para prevenir infecciones
eran reconocidas desde la antigüedad. A comienzos del siglo XX, previo a la era antibiótica,
diferentes compuestos químicos de cobre fueron
utilizados en el tratamiento de patologías infecciosas, como impétigo, tuberculosis y sífilis1.
En la última década se ha revitalizado el
concepto del cobre como antimicrobiano, se han
realizado estudios de laboratorio y a nivel clínico para demostrar su eficacia, por lo cual en los
próximos años se espera que el cobre se integre a
la infraestructura hospitalaria como un elemento
1
Programa de
Microbiología, Instituto
de Ciencias Biomédicas,
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.
Santiago, Chile.
a
PhD.
b
Tecnólogo Médico,
Magister en Ciencias.
Trabajo recibido el 4 de
septiembre de 2012, por
invitación de los Editores.
Los autores R. Vidal y C.
Durán declararon no tener
conflictos de intereses en
este manuscrito. La Dra. V.
Prado recibió un subsidio
de investigación de CORFO/
INNOVA-CODELCO.
Correspondencia a:
Dra. Valeria Prado
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile
Av. Independencia 1027,
Santiago, Chile.
E-mail: vprado@med.
uchile.cl
de ayuda en la lucha contra las infecciones. Para
Chile, principal productor de cobre en el mundo,
es un tema de alto interés.
En este artículo se revisarán las evidencias
disponibles.
Presencia del cobre en la actividad humana
El cobre, junto con el oro, fueron los primeros
metales utilizados por el hombre, actividad que se
inició hace más de 9.000 años. En la actualidad el
consumo de cobre a nivel mundial es del orden
de 18 millones de toneladas anuales (2,6 kg per
cápita, estimando una población mundial de
6.800 millones). Este uso solamente es superado
por el hierro y el aluminio (WBMS, 2008, Oficina
Mundial de estadística del metal).
1325
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Actividad bactericida del cobre en medicina - V. Prado et al
En la vida cotidiana son conocidas y apreciadas
algunas características del cobre que facilitan el
funcionamiento de las sociedades modernas, entre
ellas su capacidad de ser un buen conductor de la
electricidad y buen conductor térmico; por ello
el cobre tiene un amplio uso en áreas industriales
relacionadas con fabricación de automóviles,
climatización, en la tecnología informática y de
telecomunicaciones, etc. El uso y demanda del cobre es un buen indicador del nivel de crecimiento
y desarrollo de los países y las estadísticas indican
que en épocas de crisis económicas su consumo
decrece2,3.
Otra aplicación ampliamente conocida, es
su uso en las cañerías que transportan el agua
de consumo para preservar su calidad sanitaria.
Desde la antigüedad eran conocidas en forma
empírica estas propiedades higiénicas que hoy
sabemos responden a las propiedades antimicrobianas del cobre. Civilizaciones como los griegos,
romanos, egipcios, aztecas y mayas, utilizaban el
cobre en la fabricación de vasijas para preservar
agua y alimentos, como también en la fabricación
de instrumentos quirúrgicos y en la curación de
heridas. En el siglo XVII se descubrió la capacidad
del cobre para combatir plagas en la agricultura,
específicamente para controlar infecciones por
hongos en plantaciones de trigo. Hoy en día están
disponibles en el mercado diferentes pesticidas
que contienen cobre en diversas formulaciones
químicas, los cuales se utilizan en agricultura.
También existen pinturas con cobre usadas en
embarcaciones para evitar adherencia de microorganismos y, secundariamente, crustáceos.
Evidencias de la capacidad antimicrobiana
del cobre
1. Actividad antibacteriana del cobre
A pesar de contar con experiencias empíricas,
solamente en los últimos años se han realizado
investigaciones científicas que han permitido
documentar las propiedades antimicrobianas del
cobre y fomentar su uso en la práctica médica.
Diversos investigadores han demostrado,
utilizando los criterios exigidos por la EPA (Environmental Protection Agency), que superficies
de cobre o sus aleaciones son capaces de eliminar
en horas 99,9% de bacterias patógenas, entre
ellas Staphylococcus aureus resistente a meticilina
1326
(SAMR), Escherichia coli O157:H7, Pseudomonas
aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Listeria monocytogenes, Salmonella entérica, Campylobacter
jejuni, Legionella pneumophila, Clostridium difficile y Mycobacterium tuberculosis4-8.
Resultados consistentes, bajo las condiciones
establecidas por la EPA, demuestran la efectividad
del cobre en la eliminación de bacterias patógenas
a temperatura ambiente, a diferencia del acero
inoxidable. En estos estudios el cobre eliminó de
manera rápida el SAMR en 90 min, mientras que
con el acero inoxidable no se observó disminución
en la concentración bacteriana después de 6 h
(360 min). En la aleación de bronce, que contiene
80% de cobre, el SAMR fue completamente eliminado en 270 min.
Otro estudio, con cepas de SAMR, evaluó el
efecto antimicrobiano del cobre en las superficies
comunes del ambiente hospitalario comparándolo
con el acero inoxidable y algunos polímeros como
el AgION® o Microban®, en donde la efectividad del
cobre fue validada al demostrar una reducción en
las Unidades Formadoras de Colonias (UFC) de
siete órdenes de magnitud en 75 min, mientras
que se observó una pequeña reducción en las otras
superficies después de 6 h. Una revisión exhaustiva de la literatura mostró que otros materiales
utilizados, exceptuando el cobre, no presentan de
manera confiable esta propiedad antimicrobiana
en superficies disponibles comercialmente4,5.
Experimentos con cepas de Pseudomonas
aeruginosa han mostrado un efecto sinérgico entre
cationes de cobre, Cu2+ y desinfectantes de amonio
cuaternario, para ejercer acción bactericida sobre
este patógeno que tiene especial habilidad para
sobrevivir en ambientes con baja concentración
de nutrientes y un mínimo de humedad, por lo
cual coloniza con frecuencia a catéteres y diversos
equipos médicos9.
Evidencias de laboratorio documentan la
eficacia del cobre para eliminar esporas y formas
vegetativas de Clostridium difficile, patógeno
hospitalario asociado a brotes de IIH con elevada
mortalidad. Estos estudios mostraron eliminación
de esporas después de 24 h de exposición a cobre
metálico y otro estudio muestra que este efecto
ocurre a partir de los 30 min para las formas
vegetativas y a las 3 h para las esporas, aún en
presencia de materia orgánica10,11.
Es importante destacar que el efecto bactericida de las superficies de cobre se relaciona
Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Actividad bactericida del cobre en medicina - V. Prado et al
directamente con la concentración, siendo el
efecto máximo para el cobre metálico (99,9%) y se
mantiene en aleaciones que contengan al menos
70% de cobre.
Con el respaldo de la evidencia científica acumulada, el 25 de marzo de 2008, la EPA registró
al cobre como el primer y único metal con propiedades antibacterianas, autorizando la difusión
de conceptos importantes, entre ellos que “las
superficies de cobre eliminan 99,9% de los patógenos bacterianos después de 2 h de exposición” y
certificando que superficies de cobre metálico y sus
aleaciones son antimicrobianos naturales, poseen
eficacia antimicrobiana de larga duración, tienen
un efecto autodesinfectante y son superiores a
otros revestimientos disponibles en el mercado.
Este registro autoriza el uso de superficies de cobre
en ambientes hospitalarios.
Adicionalmente, estudios de laboratorio realizados por nuestro grupo han demostrado que
superficies de cobre, además de matar bacterias
por contacto directo, impiden la adherencia e
inhiben la multiplicación de cepas clínicas de
los principales agentes asociados a infecciones
intrahospitalarias, entre ellos SAMR, Klebsiella
pneumoniae multiresistente, y Acinetobacter baumanii multiresistente, a diferencia de lo observado
en superficies de acero inoxidable, en las cuales
las bacterias se adhieren en forma rápida y muy
eficiente (Prado V, enviado a publicar).
Mecanismos involucrados en la actividad
bactericida del cobre
El mecanismo íntimo que explica la actividad antibacteriana del cobre no está totalmente
dilucidado. Un elemento crucial en la actividad
antibacteriana es la capacidad del cobre para ceder y aceptar electrones en un proceso continuo.
Algunos estudios sugieren que el cobre, en concentraciones elevadas, tiene un efecto tóxico sobre
las bacterias debido a la liberación de radicales de
hidroperóxido, los iones de cobre potencialmente
podrían sustituir iones esenciales para el metabolismo bacteriano como el hierro, interfiriendo
inicialmente con la función de la membrana celular y luego a nivel del citoplasma alterando la
síntesis proteica, ya sea inhibiendo la formación
de proteínas o provocando la síntesis de proteínas
disfuncionales, alterando la actividad de enzimas
esenciales para el metabolismo bacteriano12,13.
En la Tabla 1 se describe una secuencia de
Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332
eventos en la actividad bactericida.
Otros estudios sugieren que el cobre puede
ejercer un efecto bacteriostático o bactericida,
dependiendo de su concentración en el medio12.
De acuerdo a nuestras observaciones en cepas
clínicas productoras de biopelículas, el cobre es
capaz, además, de inhibir la formación de estas
comunidades multicelulares que se rodean de polímeros extracelulares, que facilitan la adherencia
y colonización de superficies (Prado V, enviado
a publicar).
2. Actividad antiviral del cobre
El cobre también ha demostrado capacidad
para destruir virus de gran importancia médica,
entre ellos virus influenza A y virus de inmunodeficiencia humana, VIH, en concentraciones
tan bajas como 0,16 a 1,6 mM. La elaboración de
filtros con óxido de cobre ha permitido eliminar
en forma eficiente el riesgo de transmisión de VIH
a través de fluidos14. Los mecanismos involucrados
en la actividad antiviral son la inactivación de una
enzima proteasa importante para la replicación
viral y daño a nivel de la envoltura fosfolipídica14-16.
3. Actividad antifúngica del cobre
Diferentes especies de hongos, entre ellas Candida albicans, patógeno importante en pacientes
inmunodeprimidos, son inhibidas en su crecimiento y luego destruidas, en contacto con superficies de cobre. Estudios recientes indican que la
actividad antifúngica ocurre mediante un proceso
complejo denominado “muerte por contacto” en
el cual se produce fundamentalmente un daño a
la membrana citoplasmática, que se depolariza;
no está claro si el daño afecta a las proteínas o los
lípidos de la membrana. Esto facilita la entrada de
Tabla 1. Secuencia propuesta para eliminación
de bacterias en superficies de cobre
1. Iones de cobre se desprenden de superficies de cobre,
penetran a la célula bacteriana y causan daño a la
membrana citoplasmática
2. Ruptura de la membrana citoplasmática favorece entrada de iones cobre, esto conduce a disfunción de la
membrana y aumento del estrés oxidativo
3. A nivel de citoplasma se produce alteración de la síntesis proteica y daño funcional de enzimas esenciales
4. Muerte celular y degradación del ADN bacteriano
1327
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Actividad bactericida del cobre en medicina - V. Prado et al
iones de cobre a la célula, amplificando el daño y
secundariamente se produce un aumento en el
estrés oxidativo, sin apreciar daño aparente del
ADN de estas células17.
Importancia de las infecciones
intrahospitalarias (IIH)
Las infecciones intrahospitalarias (IIH) representan un problema serio a nivel mundial, ya que
tienen graves consecuencias para los pacientes,
tanto en morbilidad como letalidad. El riesgo de
adquirir una IIH se estima en 4,5% de todas las
hospitalizaciones y pueden tener diferente severidad, desde infección de una herida operatoria,
infección del tracto urinario, septicemia, a neumonía. La mortalidad puede alcanzar hasta 27%
en pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos
(UCI)18. Los factores de riesgo se relacionan con
los procedimientos complejos hoy en día utilizados para manejar pacientes críticos y la mayor
sobrevida de pacientes con enfermedades graves
(Tabla 2).
El Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos de Norteamérica
(Centers for Disease Control and Prevention,
CDC) estima que cada año se producen más de
dos millones de infecciones intrahospitalarias en
los Estados Unidos de Norteamérica, ocasionando
alrededor de 90 mil muertes, con un costo de US$
4,5 a 5,0 mil millones por año18. Por otra parte, un
estudio independiente realizado por un periódico
en el año 2002 evaluó datos de 5.810 hospitales registrados en los Estados Unidos de Norteamérica,
encontrando que la mortalidad por esta causa era
de 103.000, 14% superior que la informada por
Tabla 2. Factores de riesgo para adquirir
infecciones intrahospitalarias
Enfermedades de base, no controladas
Inmunosupresión
Procedimientos invasivos
el CDC18,19.
Un aspecto adicional que dificulta el tratamiento de las IIH es el hecho que la mayoría
de ellas son causadas por bacterias resistentes a
múltiples antimicrobianos (multiresistentes) tales
como el Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR), Klebsiella pneumoniae productora
de betalactamasa de espectro extendido, (BLEE),
Acinetobacter spp multiresistente y el Enterococcus resistente a vancomicina (VRE). Dentro del
arsenal terapéutico disponible, las opciones para
el manejo de estas infecciones son limitadas y es
preocupante observar que existe escasa actividad
en investigación y desarrollo de nuevas moléculas
antimicrobianas capaces de eludir los mecanismos
de resistencia de estos patógenos. Es necesario
contar con nuevas estrategias.
Situación de las IIH en Chile
Chile cuenta con un programa de control de
infecciones bien establecido y la tasa de infecciones asociadas a la atención de salud es uno
de los parámetros importantes para establecer
la acreditación de los hospitales. Sin embargo, es
un problema vigente que afecta en forma importante los costos en salud. Un estudio realizado en
2003 en hospitales públicos estimó en 70.000 los
casos anuales de infecciones intrahospitalarias,
las cuales prolongaban la estadía de los pacientes
en un promedio de 10 días y aumentaba el uso de
antibióticos en los pacientes afectados en dos a
cuatro veces, con el consiguiente aumento en los
costos de atención21.
Las tasas de incidencia son variables y las
últimas cifras del Ministerio de Salud (MINSAL)
indican que las tasas de neumonía en pacientes
con ventilación mecánica fluctúan entre 4 y 19 por
1000 días de ventilación mecánica, las infecciones
del tracto urinario de origen hospitalario tienen
tasas entre 5 y 6 por 1.000 días de catéter urinario
permanente y las bacteremias fluctúan entre 2,4 y
3,6 por 1.000 días de exposición a procedimientos
invasivos. http://www.redsalud.gov.cl/archivos/
infeccionesintrahospitalarias2007.pdf
Presencia de cuerpos extraños
Hospitalización en UCI
Estadía prolongada en el hospital
Colonización por patógenos
1328
¿Cuál es la dinámica de la transmisión
de patógenos dentro del hospital?
El primer evento es el surgimiento de un
Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Actividad bactericida del cobre en medicina - V. Prado et al
microorganismo con ventajas biológicas, el cual
se selecciona por su capacidad de sobrevivir en
un ambiente adverso en el cual la presión de los
antibióticos es importante, por lo que los patógenos nosocomiales presentan frecuentemente
multiresistencia. Otro factor que ayuda a la supervivencia es la capacidad de producir biopelículas
que les permiten adherirse a diferentes superficies
y protegerse de amenazas externas. Hay evidencias
que muestran que SAMR puede permanecer por
períodos de 7 días a 7 meses en superficies, Acinetobacter spp entre 3 días a 5 meses, Enterococcus
spp de 5 días a 4 meses y Clostridium difficile hasta
por 5 meses22. Por su parte, los virus, aunque menos resistentes a condiciones ambientales, pueden
persistir hasta 2 días en el caso del virus influenza,
7 días el norovirus y 2 meses el rotavirus22.
Una vez adaptados al ambiente hospitalario
ocurre el segundo paso, que es la interacción
con los pacientes, de la cual puede resultar una
colonización o una infección. En los pacientes
estos patógenos se multiplican y se eliminan
al ambiente contaminando superficies, telas o
equipos médicos. A partir de estos reservorios los
microrganismos pueden transmitirse de paciente
a paciente, del personal sanitario o visitantes a los
pacientes, principalmente mediante las manos o
equipos médicos23,24.
Estos fenómenos explicarían la aparición
esporádica de infecciones intrahospitalarias o de
brotes.
El CDC ha publicado una guía para el control
de las infecciones nosocomiales y ha recomendado
el lavado de manos como la primera línea defensiva para minimizar la contaminación cruzada y
las infecciones. Del mismo modo, recomienda
regular la desinfección de equipos médicos que
poseen superficies de contacto, especialmente
aquellos en contacto directo con los pacientes.
Sin embargo, todos los esfuerzos han resultado
insuficientes18,25,26. A diferencia de estas prácticas
de higiene intensivas, las superficies de cobre tienen un efecto auto-desinfectante que se mantiene
en el tiempo.
Las superficies de contacto en las instalaciones del ambiente hospitalario, como manillas de
puertas, placas de metal para empujar las puertas,
barandas de camas, llaves del agua, porta suero y
otros, han sido identificadas como reservorios y
fuente de diseminación de agentes patógenos24,27.
Aunque los elementos de limpieza y desin-
Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332
fectantes recomendados pueden eliminar estos
microorganismos, frecuentemente debido a las
fisuras y rugosidad de las superficies, los productos
de limpieza no logran penetrar al sitio donde se
refugian estos organismos. Los materiales usados
frecuentemente en infraestructura hospitalaria,
como el acero inoxidable, no tienen la propiedad
intrínseca del cobre para eliminar la contaminación microbiana.
Superficies de cobre en el ambiente
hospitalario
Demostrada en el laboratorio la capacidad
bactericida del cobre, el próximo paso fue evaluar
si esta característica se mantenía en la vida real
de ambientes clínicos. Los resultados de estudios
clínicos son muy alentadores.
En un hospital de Birmingham, Inglaterra, se
desarrolló un estudio durante 10 semanas, en el
cual se intervinieron superficies en baños (asientos
y tapas de WC) y manillas de puertas, que fueron
reemplazadas por aleaciones de cobre (latón,
aleación de cobre y zinc, 60-70%). En este servicio
clínico se mantuvieron objetos con superficies
de plástico, aluminio o cromo. A las 5 semanas se
intercambiaron los objetos. Se realizaron cultivos
de las superficies y los resultados mostraron que
la mediana de los recuentos de bacterias en las
superficies de aleaciones de cobre fueron 90-100%
menores que los recuentos de las superficies controles y patógenos como Staphylococcus aureus
sensible a meticilina, Enterococcus resistente a
vancomicina y Escherichia coli, fueron aislados
solamente desde las superficies controles. Es
interesante que el estudio microbiológico en este
ensayo se realizó después de 6 meses de instaladas las superficies de cobre, mostrando que esta
capacidad bactericida no se pierde en el tiempo28.
Otro estudio más reciente de este grupo, en que se
reemplazaron 14 objetos dentro del hospital y se
realizaron recuentos bacterianos durante 24 semanas, muestra resultados similares, con reducción
significativa de la carga bacteriana en 8 de los 14
objetos analizados 29.
En Sudáfrica se realizó un estudio en un centro
de atención primaria rural. Se escogieron superficies de alto contacto, como escritorios, armarios
y alféizares de las ventanas. Se tomaron muestras
durante 6 meses y se observó una reducción global
de 71% de la carga bacteriana en las superficies
1329
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Actividad bactericida del cobre en medicina - V. Prado et al
con cobre30.
En un hospital de Hamburgo en Alemania,
se realizaron estudios similares en servicios de
Oncología y Geriatría. En este ensayo se reemplazaron manillas de puertas e interruptores en salas
de pacientes, salas de espera de visitas, y sitios de
descanso del personal, manteniéndose el sistema
de limpieza de rutina. Se realizaron cultivos diarios
de las superficies durante 32 semanas, al cabo de
este tiempo los recuentos de bacterias aerobias
en las superficies con cobre se redujeron en 63%
promedio con relación a los controles, aluminio
en las manillas y plástico en los interruptores. La
reducción fue significativa en las manillas, los
objetos con mayor carga bacteriana31.
Nuestro grupo participó en un estudio multicéntrico, realizado en 2009-2010 en un hospital de
Nueva York, dos hospitales de Charleston, en Carolina del Sur y el Hospital del Cobre de Calama.
En el hospital de Calama se intervino en las Salas
UCI, reemplazando superficies de alto contacto
como barandas y manillas de camas, mesa del
paciente, portasuero y apoya brazo de la silla de visitantes, por superficies de cobre metálico (99,9%)
o aleaciones. Se realizaron cultivos de bacterias
aerobias durante 30 semanas, observando reducciones significativas en los recuentos promedios en
todos los objetos de cobre (reducciones entre 49 y
92%) (V. Prado et al. 14th International Congress
on Infectious Diseases, Miami, Florida, USA, 9-12
Figura 1. Porcentaje de reducción del recuento bacteriano total promedio por cada superficie
de contacto en salas UCI con
cobre, durante 30 semanas en
el Hospital del Cobre de Calama.
Reducción de bacterias viables
(promedio de recuento de bacterias aerobias durante 30 semanas) en 6 superficies cubiertas
con cobre o aleaciones en salas
UCI del Hospital del Cobre de
Calama. La mayor reducción se
observó en barandas de camas
(91%) y apoya brazos de sillas
de visitantes (92%).
Figura 2. Imagen de una Sala
de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital del Cobre de
Calama, en la cual se intervinieron 6 tipos de superficies con
cobre: barandas y manillas de
la cama, portasuero, mesa del
paciente, apoya brazo de la silla
de visitantes y lápiz del monitor.
1330
Rev Med Chile 2012; 140: 1325-1332
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Actividad bactericida del cobre en medicina - V. Prado et al
Marzo, 2010) (Figura 1, Figura 2).
Conclusión
El cobre un elemento esencial para la vida
humana, ha acompañado a la humanidad a través
de los tiempos participando en diferentes áreas
de su desarrollo, ayudando a mejorar la atención
médica y la calidad de vida. Un concepto que se
agrega es el reconocimiento de las propiedades
antimicrobianas.
La aplicación del cobre o aleaciones, en superficies de contacto en el ambiente hospitalario
ha demostrado ser eficiente para reducir la carga
bacteriana ambiental, cualidad que se mantiene en
el tiempo, lo cual significa menor riesgo de transmisión de patógenos a los pacientes y se debería
considerar un complemento interesante junto a
otras medidas de control de infecciones.
10. 11. 12. 13. 14. Referencias
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ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Rev Med Chile 2012; 140: 1333-1341
Actualización en lupus neuro-psiquiátrico
con énfasis en déficit cognitivo
Tomás León, Carla Henríqueza,
Jorge Calderón, Loreto Massardo
An update on neuropsychiatric lupus with
emphasis in cognitive dysfunction
Patients with systemic lupus erythematosus (SLE) suffer from a number of
neuropsychiatric (NP) symptoms throughout their disease affecting them both
physically and psychologically. We review herein the nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes proposed by the American College of
Rheumatology in 1999. We emphasize cognitive dysfunction and discuss etiological
hypotheses, especially those related to the presence of antineuronal autoantibodies.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1333-1341).
Key words: Autoantibodies; Lupus erythematosus systemic; Neurobehavioral
manifestations.
E
l lupus eritematoso sistémico (LES) es una
enfermedad multisistémica inflamatoria
autoinmune de etiología desconocida, que
afecta especialmente a mujeres entre los 15 y 50
años de edad. La supervivencia de los pacientes
con LES ha mejorado notablemente en las últimas
décadas1, poniendo de manifiesto la necesidad de
comprender mejor los síntomas neuro-psiquiátricos (NP) del LES, entre los que se encuentra el
déficit cognitivo, ya que favorece el sufrimiento del
enfermo y su entorno2,3. El objetivo de esta revisión
es realizar una puesta al día en diagnóstico y etiopatogenia del lupus neuro-psiquiátrico (LESNP),
con énfasis en el déficit cognitivo.
El LES es considerado el prototipo de enfermedad autoinmune, se caracteriza por la producción
de una variedad de autoanticuerpos y depósito
de complejos inmunes que fijan complemento,
lo que resulta en inflamación y daño tisular. Los
tejidos afectados más estudiados son la piel y el
riñón, pero el LES tiene un gran espectro de otras
manifestaciones clínicas, como las neurológicas
y psiquiátricas4. La presencia de ciertos autoanticuerpos en el suero se asocia a subtipos clínicos de
enfermedad, sugiriendo que estos autoanticuerpos
participarían en la patogénesis. Son ejemplos de
posibles asociaciones: anticuerpos anti-DNA
Departamentos de
Inmunología Clínica y
Reumatología y Psiquiatría.
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Santiago, Chile.
a
Enfermera Universitaria.
Recibido el 29 de
septiembre de 2011,
aceptado el 17 de marzo
de 2012.
Correspondencia a:
Dra Loreto Massardo.
Marcoleta 350, Santiago,
Chile
+56 2 3543078
+56 9 2996934
E-mail: massardo@net.
puc.cl
con nefritis lúpica; anti-Ro con bloqueo cardiaco
fetal, foto-sensibilidad y lesiones cutáneas; antifosfolípidos (AFL) con trombosis y compromiso
neurológico; y anti proteína P ribosomal (anti-P)
con psicosis lúpica3.
Las manifestaciones del LESNP son bien reconocidas. Hace más de cien años, el Dr. Moritz
Kaposi describió que “cambios mentales” podían
acompañar el curso clínico de los pacientes con
LES. Tradicionalmente, se han dividido en focales
y generalizadas, siendo las primeras relacionadas
con lesiones isquémicas por vasculopatía no
necesariamente inflamatoria o trombosis, como
ocurre con los estados de hipercoagulabilidad,
y las segundas a la acción de diferentes tipos de
autoanticuerpos antineuronales y otros5-7. Los
estudios iniciales reportaron una gran variabilidad
en la prevalencia de las manifestaciones psiquiátricas del lupus. Por ejemplo, Wekking revisó 21
estudios realizados entre los años 1969 y 1991 y
encontró que la prevalencia variaba entre 17% y
71%. El trastorno observado con mayor frecuencia
fue la depresión, que se reportó entre 2% y 54% de
los enfermos. Estas diferencias se atribuyeron a la
diversidad en los instrumentos utilizados para la
detección de depresión8.
Para dirimir la controversia y aunar criterios
1333
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Lupus neuro-psiquiátrico con déficit cognitivo - T. León et al
de estudio, en el año 1999 el American College of
Rheumatology (ACR) encargó a una comisión ad
hoc de expertos el desarrollo de una nomenclatura
que uniformara y estandarizara la descripción de
los síndromes NP en lupus. El comité describió un
total de 19 síndromes psiquiátricos y neurológicos
del sistema nervioso central (SNC), periférico
y autónomo que se observan en pacientes con
lupus. Estos son: meningitis aséptica, enfermedad cerebro-vascular, síndrome desmielinizante,
cefalea, corea, mielopatía, convulsiones, delirium,
trastorno de ansiedad, déficit cognitivo, trastorno
del ánimo, psicosis, lesión del nervio periférico, el
síndrome Guillain-Barré, trastornos autonómicos,
mononeuropatía, miastenia gravis, neuropatía
craneal y plexopatía4. Sin embargo, aun usando
esta clasificación común que unifica y define
criterios de clínica, laboratorio e imágenes o
pruebas psicológicas para cada síndrome, no se
dio respuesta a cuál es la prevalencia del LESNP,
ya que esta varió de 37% a 91% en 6 estudios que la
utilizaron, incluyendo el nuestro9-14. Entre todas las
manifestaciones, los trastornos del ánimo y ansiosos y el déficit cognitivo fueron los más comunes
(Tabla 1). En el año 2008, Sánchez-Guerrero et al,
propusieron un nuevo esquema de clasificación
pato-anatómico, considerando la variabilidad
clínica del LESNP según las posibles etiopatoge-
Tabla 1. Frecuencia en porcentajes de las manifestaciones de LESNP en 6 estudios
que utilizaron los 19 criterios ACR 1999
Manifestaciones de LESNP
Finlandia
Texas
Londres y
Cagliari
Canadá
Alburquerque
Santiago
Referencia
9
10
12
13
11
14
Numero de pacientes estudiados
46
128
323
111
75
83
Años de duración de lupus
14
8
11
10.
8
5
Frecuencia de LUPUS NP en %
91
80
57
37
95
42
Frecuencia de cada
manifestación en %
%
%
%
%
%
%
Trastornos del ánimo
44
51
17
16
57
29
Trastornos ansiosos
13
24
7
1
21
16
Disfunción cognitiva
80
79
11
3
55
7*
Estado confusional agudo
7
0
4
5
35
6
Cefalea lúpica
54
57
24
28
72
3
Enfermedad cerebro-vascular
15
2
18
5
12
5
Psicosis
0
5
8
3
12
3
Síndrome desmielinizante
2
0
1
3
4
1
Mononeuropatia
0
8
2
0
1
1
Meningitis aséptica
2
0
0
1
1
0
Convulsiones
9
16
8
2
1
0
Corea
2
1
1
0
51
0
Mielopatía
0
4
1
1
7
0
Miastenia gravis
2
0
5
0
1
0
Neuropatía par craneano
7
2
2
4
0
0
Polineuropatía
28
22
3
2
1
0
Guillain Barré
0
0
1
0
0
0
*En el estudio de Santiago 2011 se consideró como déficit cognitivo sólo a los casos graves. **No se encontró plexopatía ni
trastorno autonómico en ninguno de los 6 estudios.
1334
Rev Med Chile 2012; 140: 1333-1341
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Lupus neuro-psiquiátrico con déficit cognitivo - T. León et al
nias, en el que se agrupan las manifestaciones en:
1) Centrales del parénquima cerebral (deterioro
cognitivo no debido a micro infartos, trastornos
del ánimo, psicosis, trastorno “confusional” agudo
y cefalea no vascular): este grupo es el predominante en los estudios clínicos y su etiopatogenia
estaría potencialmente ligada a los autoanticuerpos; 2) Vasculares: segundo en frecuencia y con
una patogenia atribuible a lesiones isquémicas por
vasculopatía (no necesariamente inflamatoria)
y/o trombosis; 3) Del sistema nervioso periférico:
es el menos frecuente, su patogenia es mixta por
autoanticuerpos y por alteraciones vasculares15.
En nuestro país, en el año 1985 Grisanti et al
describieron 20 pacientes con manifestaciones
de LESNP, planteando una diferencia entre las
manifestaciones vasculares y las difusas16. En
1994, nuestro grupo estudió la supervivencia de
218 enfermos con LES, con 5 años de duración
de la enfermedad en promedio, 20% había presentado convulsiones o psicosis17. Recientemente,
describimos una prevalencia de 42% de LESNP
en 83 mujeres con LES (Tabla 1), 21% presentaba
depresión mayor no relacionada con la actividad
lúpica14.
Otro motivo de controversia es la atribución
de manifestaciones NP al LES. Según Hanly et al,
las manifestaciones NP atribuibles a LES como
enfermedad autoinmune serían sólo de 31%7,18,19.
En un extremo se encuentran las convulsiones
y la psicosis lúpica, que son manifestaciones
claramente atribuibles al LES, tanto que forman
parte de los criterios de clasificación diagnóstica
de LES del ACR20, y si bien son poco frecuentes,
se suelen presentar con enfermedad activa21,22. Al
contrario, los síndromes NP como trastornos de
ánimo y ansiosos, cefalea, y el déficit en el rendimiento cognitivo son atribuibles al lupus con
más dificultad, pues pudiera ser coincidencia de
dos enfermedades comunes, y además porque se
observan con independencia de la actividad de la
enfermedad7,9,10,14,23,24.
Déficit cognitivo en LES
Los pacientes con LES con frecuencia se quejan
de “dificultades en la memoria”. Sin embargo, en
estos pacientes aún no está claro que las dificultades se centren en la memoria, sino en procesos
de atención y concentración, síntomas que se
Rev Med Chile 2012; 140: 1333-1341
desarrollan en forma insidiosa e independiente
de la actividad de la enfermedad o del uso de medicamentos y no pueden explicarse únicamente
sobre la base de, por ejemplo, la coexistencia de
AFL en suero25. El ACR define el déficit cognitivo
como un déficit en uno o más de los siguientes
dominios de la cognición: atención simple, atención compleja, memoria, procesamiento visual,
lenguaje, razonamiento y resolución de problemas,
y función ejecutiva4. Mikdashi et al26 en el año
2007 hicieron una propuesta de criterios de medición neuro-cognitiva utilizables en evaluación
de la respuesta a intervenciones terapéuticas. La
frecuencia de déficit cognitivo en LES varió entre
27% y 61% en 25 estudios, posiblemente por el uso
de diferentes escalas de medición, definiciones de
déficit y selección de pacientes y controles. Petri
et al demostraron que el trastorno cognitivo se
presentó en el primer año del lupus en 111 enfermos, comparado con 79 sanos, ajustado por edad,
sexo, educación; lo que no estuvo influenciado
por el uso de prednisona27, pero sí es explicable
por la presencia de depresión28. Aunque varios
estudios de déficit cognitivo en LES no revelan
un patrón definido, éstos sugieren que el déficit
abarca dificultades en pruebas que evalúan los dominios de atención, memoria reciente, velocidad
de procesamiento de la información y memoria de
trabajo, y procesamiento espacial29,30. Ainiala et al
encontraron déficit cognitivo significativo en 11 de
46 LES versus 2 de 46 controles pareados por edad
y sexo; el déficit cognitivo era más pronunciado
en velocidad de procesamiento de la información,
atención compleja y memoria9, patrón similar al
de la esclerosis múltiple31. Se ha especulado que
el déficit cognitivo en LES tendría un patrón de
tipo subcortical, más parecido a la enfermedad
de Huntington que al patrón cortical de la Enfermedad de Alzheimer29.
Etiopatogenia del LESNP
Papel de la barrera hemato-encefálica
El origen de muchas de las manifestaciones del
LESNP es desconocido, aunque probablemente es
multifactorial. Los mecanismos inmunopatogénicos y de autoanticuerpos pueden tener un papel
relevante, en especial aquellos en los que se involucre daño a la barrera hemato-encefálica (BHE).
Las células endoteliales de la microcirculación del
1335
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Lupus neuro-psiquiátrico con déficit cognitivo - T. León et al
cerebro forman una barrera impenetrable para el
paso de anticuerpos; sin embargo, la integridad
de la BHE puede ser afectada como resultado
de infecciones (lipopolisacáridos), hipertensión
o conductas como el estrés (epinefrina) o consumo de tabaco32,33. Esta permeabilidad pudiera
producirse en áreas localizadas en el cerebro, y
la manifestación depender del área expuesta a la
acción de los anticuerpos25. Estos mecanismos
pueden determinar la penetración crónica de
autoanticuerpos mediante pequeñas filtraciones, y
explicar que el déficit cognitivo se haya observado
en momentos en que el LES parece clínicamente
inactivo.
Autoanticuerpos en LESNP
Se han descrito numerosos autoanticuerpos
en el suero de pacientes con LES, para algunos
se conoce su antígeno y su posible mecanismo
de acción3. En el LESNP, sólo unos pocos se han
asociado con manifestaciones clínicas, estos tres
por su importancia se presentan a continuación:
AFL: cuyo blanco son autoantígenos dependientes de fosfolípidos. Están presentes en alrededor de 20% a 40% de los pacientes con LES, aunque
menos de la mitad presenta clínica de “Síndrome
antifosfolipido”34. En el cerebro, se han asociado
con daño focal cerebral secundario a trombosis,
déficit cognitivo35-37, demencia, convulsiones,
corea y otras manifestaciones del SNC como
mielitis transversa. Es interesante que no todas
estén relacionadas claramente con trombosis35-37.
Anti-NMDAR: los anticuerpos contra la subunidad NR2 del receptor de glutamato N-metil D
aspartato (NMDAR), reconocido por un subgrupo
de anticuerpos anti-DNA. La frecuencia va de
10% a 30%38-40. Juegan un papel en alteraciones
conductuales relacionadas con fallas de memoria
en modelos animales41, sin embargo, no se dispone
hasta ahora de información que apoye esta hipótesis en humanos38,40,42. Su presencia en el líquido
céfalo raquídeo (LCR) sería más importante en
términos etiopatogénicos que en el suero43.
Anti-P: dirigidos contra tres antígenos ribosomales: P0, P1 y P2 que comparten un epítopo
común de 22 aminoácidos en su carboxilo terminal. Se encuentran de 5% a 13% de los pacientes
con LES. Son específicos de LES, y se han relacionado con LESNP en globo (psicosis lúpica y
trastornos depresivos), pero con una potencia
predictora débil21,34,44-48. Recientemente, Matus et
1336
al, trabajando en nuestro laboratorio, identificaron
un autoanticuerpo proveniente de una paciente
con psicosis lúpica dirigido contra un antígeno P
ubicado en la superficie neuronal (llamado NSPA
por sus siglas en inglés), reconocido por autoanticuerpos anti-P49.
Otros autoanticuerpos: varios otros fueron
descritos entre los años 2007 y 2011, seis de
ellos se revisan a continuación: Anticuerpo anti
inhibidor alfa de la disociación de la guanidina
difosfato, abundante en las neuronas y necesario
para la liberación de neurotrasmisores, al que se
le atribuye una relación con la psicosis lúpica50.
Anticuerpo antigangliósido M1, que fue relacionado con déficit cognitivo en LES infantil51. Anticuerpos antineuronales, cuyo antígeno blanco son
proteínas de superficie neuronales, se describieron
en 13 de 17 enfermos con LES con compromiso
del SNC versus 1 de 27 LES sin compromiso del
SNC52. Anticuerpos antitubulina fueron descritos
en 50% de LESNP grave versus 20% de LESNP
leve53. Anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos
cerebrales contenidos en los microtúbulos neuronales (MAP-2B, triosafosfato isomerasa y septina
7) fueron encontrados en el suero de 16 sujetos
con LESNP54. Niveles elevados del antígeno del
anticuerpo antineurofilamento internectina, que
se ha asociado con daño cognitivo experimental
en ratones, fue descrito en pacientes LESNP55.
Otros factores en la etiología
Además, los síntomas de LESNP se han asociado con la presencia de niveles elevados de
proteínas inflamatorias interferón e interleuquina
6 (IL-6) en suero y en LCR56-58. Su presencia en
LCR podría significar un peor pronóstico del los
síntomas NP59. Algunos pacientes con LESNP
presentan niveles significativamente más altos del
inhibidor de activación del plasminógeno en LCR,
lo que pudiera alterar la fibrinólisis y de este modo
aumentar el daño vascular60.
Por otro lado, se ha buscado una etiología viral
que pudiese explicar el comienzo de la reacción
inflamatoria, por ejemplo, una asociación se
describió entre niveles de IgM contra rubéola en
sangre con psicosis o depresión61. Niveles elevados
de un “factor neurotrópico cerebral” en el suero
se asociarían con síntomas psiquiátricos, pero no
neurológicos, en pacientes LESNP, y que serían
Rev Med Chile 2012; 140: 1333-1341
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Lupus neuro-psiquiátrico con déficit cognitivo - T. León et al
concordantes con la magnitud de la enfermedad62.
Otro hallazgo son niveles altos de S100B, una
proteína relacionada al metabolismo del calcio,
en sangre y LCR de pacientes con LESNP, especialmente en aquellos con daño cerebral orgánico,
accidente vascular encefálico, convulsiones o psicosis; sin conocerse su función en la etiopatogenia
de estas manifestaciones63. También se encontró
que al existir daño en la BHE, el riesgo de psicosis
post-corticoides aumentaba significativamente33.
Exámenes diagnósticos en suero
En Chile, en laboratorios especializados es posible pesquisar anticoagulante lúpico por técnicas
de coagulación, medir niveles de anticardiolipinas
y de anti-beta 2 glicoproteina I por técnicas ELISA
comercial. Anti-P se mide por ELISA comercial
que se confirma por inmunoblot y anti-NSPA se
detecta por inmunoblot. Sin embargo, la correlación con los hallazgos clínicos NP en el paciente
individual y la interpretación son difíciles48. Por
otra parte, hay diferencias entre los niveles de
anticuerpos de una misma persona según el sitio
de medición: suero o LCR43,64. Por otro lado, la
cuantificación de una elevación de IL-6 en LCR
podría ser diagnóstica de LESNP, con una sensibilidad de 87% y una especificidad de 93%, una vez
descartada la posibilidad de una meningitis58,65.
Imágenes diagnósticas
La principal finalidad de los estudios diagnósticos de imágenes en LESNP es que permiten
establecer el diagnóstico diferencial con otras
lesiones que potencialmente afectan al cerebro,
como abscesos, hematomas o accidentes cerebrovasculares, esto es especialmente importante
en pacientes en uso de inmunosupresores, con
trastornos de coagulación o trombocitopenias o
hipertensión. Por largo tiempo se han buscado
patrones que permitan diferenciar pacientes con
LESNP de los pacientes sin LESNP; en el LESNP
se ha descrito que la resonancia nuclear magnética (RNM) es normal o se observan imágenes
focales, pequeñas, hiper intensas en T2 en la
sustancia blanca periventricular y subcortical,
ubicadas usualmente en la región frontal, con mala
correlación clínica, ya que también se observan
en LES no NP. La combinación de RNM con estudios funcionales de tomografía computarizada
por emisión de fotones individuales o SPECT
pareciera tener mayor sensibilidad para detectar
Rev Med Chile 2012; 140: 1333-1341
compromiso del SNC por lupus, tanto en la forma
difusa como en la focal66. En pacientes con LESNP
se encontró una baja perfusión en el lóbulo frontal
al utilizar SPECT y la intensidad de esta lesión se
correlacionó con mayor déficit cognitivo67. En lo
que respecta a la RNM funcional se ha observado
una mayor activación frontoparietal en tareas
de memoria, posiblemente por reclutar más vías
neuronales por defecto de las originales68, y alteraciones en la sustancia blanca del cuerpo calloso
en pacientes LESNP69,70 o un adelgazamiento de
la sustancia gris cortical y subcortical71,72. No se
encontró asociación en la disfunción endotelial
cerebral cuantificada a través de Eco Doppler22,73,
ni en histograma de transferencia magnética74.
Recomendaciones de terapia
Como se establece en las guías del año 2010
de la liga europea “The European League Against
Rheumatism” las manifestaciones NP en LES
debieran ser primeramente evaluadas y tratadas
como en los pacientes sin LES. Una vez realizada
la exclusión de las causas no relacionadas con
LESNP, el uso de corticoesteroides e inmunosupresores (como azatioprina o ciclofosfamida)
están indicados en las manifestaciones autoinmunes inflamatorias de LESNP, como son el estado
confusional agudo, meningitis aséptica, mielitis,
psicosis, y neuropatías de par craneano y las periféricas. La terapia anticoagulante o antiplaquetaria
está indicada para tratamiento y prevención de
la enfermedad cerebro-vascular relacionada con
AFL. Sin embargo, se carece de un buen nivel de
evidencia de las recomendaciones de terapia en
LESNP75.
Conclusiones
Las manifestaciones del LESNP comprometen
la calidad de vida, el empleo y posiblemente la
supervivencia de pacientes con LES76. El déficit
cognitivo es una manifestación frecuente y posiblemente menos reconocida en nuestro medio, y es
importante discriminar si éste se produce como un
epifenómeno de otras variables como depresión y
ansiedad, uso de fármacos y gravedad de la enfermedad, o si más bien responde a un efecto directo
del LES sobre estructuras cerebrales a través de los
1337
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Lupus neuro-psiquiátrico con déficit cognitivo - T. León et al
mecanismos etiopatogénicos descritos. En otras
palabras, se requiere diferenciar las manifestaciones propias del LES de los síntomas y signos dados
por el tratamiento o sus complicaciones, o por las
situaciones psicosociales que acompañan el tener
una enfermedad inflamatoria crónica grave. En
los mecanismos etiopatogénicos se postula que un
daño en la BHE permite que se pongan en contacto autoanticuerpos circulantes dirigidos contra
antígenos neuronales con sus antígenos, lo que
pudiera desencadenar procesos inflamatorios en el
SNC que se traduzcan en síntomas. Actualmente,
los autoanticuerpos que están siendo estudiados
en déficit cognitivo son los AFL, anti MMDAR
y el anti-P/ NSPA. Estimular la investigación en
LESNP permitirá un mejor diagnóstico, establecer
factores de riesgo y de pronósticos y esperamos
que esto conduzca a un tratamiento más adecuado
de estos pacientes.
Agradecimientos: Manuscrito financiado por
proyectos FONDECYT #1085283 y #1110849.
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ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Rev Med Chile 2012; 140: 1342-1346
1
Servicio de Medicina.
Hospital San Juan de Dios.
Universidad de Chile,
Santiago, Chile.
2
Departamento de
Medicina Interna y
Unidad Docente Asociada
Hospital Dr. Sótero del
Río, Pontificia Universidad
Católica de Chile,
Santiago, Chile.
3
Servicio de Nefrologia,
Hospital Dr. Sótero del Río,
Santiago, Chile.
4
Departamento de
Anatomía Patológica,
Hospital San Juan de Dios,
Santiago, Chile.
a
Residente Medicina
Interna, Universidad de
Chile.
Recibido el 25 de enero de
2011, aceptado el 17 de
marzo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Juan Carlos Said
E-mail: [email protected].
E
Glomerulopatía colapsante
Juan Carlos Said1,a, Luz María Letelier2, Alejandro González2,
Cristóbal Escobillana3, Raúl Pisano4
Collapsing glomerulopathy
Collapsing glomerulopathy is a cause of nephrotic syndrome with massive proteinuria secondary to podocyte proliferation and glomerular collapse. It is characterized by an almost inevitable progression to end stage renal failure, poor response
to treatment and high post-transplant recurrence. Its frequency has increased in
recent years due to its common association with Human Immunodeficiency Virus
(HIV) infection and the growing recognition of new etiologic agents such as drugs
and parvovirus B19. Therefore, it is a disease of growing interest for clinicians. The
aim of this review is to update the clinical presentation, diagnosis, pathogenesis
and therapeutic alternatives of this disease.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1342-1346).
Key words: Glomerulopathies; HIV; Parvovirus.
l término “glomerulopatía colapsante” (GC),
fue utilizado inicialmente por Weiss en
1986, al reportar 6 pacientes, que cursaron
con síndrome nefrótico (SN), insuficiencia renal
rápidamente progresiva y colapso glomerular,
todo ello bajo el sugerente título: ‘‘¿Una nueva
entidad clinicopatológica?”1. Por otra parte, en
la misma década, comenzaron a reportarse casos
de una nefropatía de similares características a la
descrita por Weiss, pero asociada la infección por
virus de inmunodeficiencia humana (VIH)2. De
ahí en adelante, se agregarían diferentes agentes
como potenciales causas, todo lo cual llevaría a
plantear esta nueva entidad como una probable
vía final común a diferentes noxas.
La GC es una enfermedad proliferativa definida por el colapso segmentario o global de la
membrana basal glomerular, asociada a hipertrofia
e hiperplasia de los podocitos y a enfermedad
tubulointersticial severa. Fue descrita en los años
setenta como “glomeruloesclerosis focal y segmentaria maligna”, dada su rápida progresión a la
insuficiencia renal terminal (IRT)3.
Aunque era una causa poco frecuente de IRT,
su prevalencia ha ido en aumento en los últimos
años, tanto en forma absoluta, como en proporción
respecto al total de causas de IRT. De hecho, su frecuencia ha aumentado en los centros de referencia
1342
de biopsias renales, reportándose en un estudio
retrospectivo realizado en México, entre 1985 y
1995, 15% de GC en biopsias descritas como glomerulopatía focal y segmentaria4, similar al 10%
reportado en Estados Unidos de Norteamérica5,
lo cual probablemente se relaciona con un mayor
índice de sospecha, mayor número de biopsias
y lógicamente, la expansión de la pandemia del
SIDA6.
En Chile, se han reportado casos, pero no
existen datos de su prevalencia7. En la Pontificia
Universidad Católica de Chile, centro de referencia
nacional en biopsias renales, la GC en su forma
pura (VIH y no VIH) sigue siendo infrecuente en
la casuística de biopsias, con 0 a 1 caso por año
aproximadamente de un promedio de 400 biopsias
renales/año, lo cual podría deberse al bajo índice de sospecha por parte de los clínicos y a una
subutilización de la biopsia renal en los casos de
síndrome nefrótico (Comunicación no publicada.
Servicio de Anatomía Patológica, Pontificia Universidad Católica de Chile).
En los Estados Unidos de Norteamérica se
estima en 3,5% a 6,9% de los pacientes VIH positivos, con una fuerte predilección racial2,8. Una
serie de 102 pacientes con CG no asociada a VIH,
mostró que 50% de los pacientes eran de origen
africano, 33% blancos, 10% hispánicos y 7% otras
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Glomerulopatía colapsante - J. C. Said et al
razas, lo cual podría traducir cierta predisposición
genética9. En los Estados Unidos de Norteamérica,
en personas de raza negra entre 20 y 64 años, es
la tercera causa de IRT luego de diabetes e hipertensión10.
El objetivo de esta revisión es describir y actualizar las formas más frecuentes de presentación de
la GC, la etiopatogenia y las herramientas diagnósticas y terapéuticas desde una perspectiva clínica.
Diagnóstico y etiología
La GC debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial de todo paciente con SN.
Clínicamente se caracteriza por proteinuria en
rango nefrótico (mayor a 3,5 g en 24 h), asociado
a lipiduria y edema, sin hematuria ni hipertensión.
En general cursa con proteinuria masiva (mayor a
10 g, en 24 h) y rápida evolución a IRT11.
El estudio de estos pacientes debe incluir exámenes básicos de función renal (nitrógeno ureico
y creatinina en sangre), perfil lipídico, hemograma,
orina completa y proteinuria 24 h, asociado según
sospecha clínica, al estudio etiológico habitual
de un SN, buscando descartar diabetes, mieloma
múltiple y patologías autoinmunes, entre otras.
En el examen de orina, la presencia de lipiduria y
cilindros granulares es común a otras causas de SN,
pero destaca la presencia de proteinuria masiva,
rasgo distintivo en relación a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS) y otras causas de SN.
Aunque la GC es una enfermedad de causa
desconocida, se asocia a diversas patologías o
fármacos, que deben considerarse dentro del estudio diagnóstico. Se describe primordialmente
asociada a VIH12, especialmente en pacientes con
mal control y bajo recuento de CD4, sin embargo,
también ha sido reportada como parte de una
infección aguda o en pacientes con carga viral
indetectable10. Se ha asociado también con otras
enfermedades infecciosas como parvovirus B1912
y menos frecuentemente con citomegalovirus,
HTLV-111, virus hepatitis C13 y tuberculosis14.
Además se la ha asociado a algunas enfermedades
autoinmunes como lupus y enfermedad de Still15.
En forma más esporádica, se reporta asociación
con algunos medicamentos como interferon Alfa16
y bifosfonatos pero en el caso de estos últimos, sólo
cuando son usados en dosis supraterapéuticas17. En
frecuencia decreciente se ha descrito en pacientes
Rev Med Chile 2012; 140: 1342-1346
post trasplante renal, asociado a neoplasias y de
origen genético, siendo en todos los grupos más
común entre población afroamericana, excepto
en los relacionados a fármacos y en post trasplante donde se reportan más casos en población
blanca18.
Dado lo anterior, debe realizarse una anamnesis completa, que incluya dirigidamente búsqueda
de factores de riesgo para enfermedades de trasmisión sexual y síntomas asociados a patologías
autoinmunes. Se debe también indagar exhaustivamente en el uso de fármacos, con o sin prescripción médica y antecedentes familiares y raciales.
Finalmente, como en todo SN, sin causa evidente, la biopsia renal resulta imprescindible para
certificar el diagnóstico y establecer el pronóstico.
Patología
Los hallazgos morfológicos más relevantes
de esta entidad se observan tanto a nivel de los
glomérulos, como a nivel tubular. En tinción de
plata se observa un colapso capilar, con hiperplasia, hipertrofia y desarrollo de pseudocrescentes que ocupan el espacio de Bowman9. Con
microscopía electrónica, a nivel glomerular se
evidencia la proliferación podocitaria y la pérdida
de los procesos secundarios. Lo anterior, debido
a desregulación de los mecanismos de diferenciación, evidenciados por la pérdida de marcadores
inmunohistoquimícos clásicos del podocito,
como el WT-1, y la adquisición de marcadores
previamente inexistentes, como el CD68. Dicha
proliferación, que puede ser global o segmentaria,
lleva eventualmente al colapso del asa capilar, al
alterarse la capacidad por parte de los procesos
podocitarios de ofrecer un soporte adecuado a la
membrana basal capilar subyacente. Esta se retrae
y repliega sobre sí misma, produciendo un colapso
parcial o total del ovillo, hacia el hilio glomerular
con ensanchamiento del espacio de Bowman. Al
colapsar el glomérulo, manifestado por fibrosis
cicatricial, se observan cambios degenerativos y
regenerativos micro quísticos tubulares6.
Del punto de vista morfológico, en un principio
se clasificó como una variante de la GFS, concepto introducido por Detwiler et al, en 199419. Sin
embargo, la presencia de algunas características
contrapuestas entre ambas patologías ha puesto en
duda esta clasificación. Así, mientras la prolifera1343
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Glomerulopatía colapsante - J. C. Said et al
ción podocitaria caracteriza a la GC, la podocitopenia se relaciona con la GFS. En forma paralela,
mientras en la GFS se han descrito mejorías con
el implante de células madre o “stem cells” en modelos experimentales, la GC revierte en modelos
experimentales con inhibidores de la proliferación.
Todo lo anterior ha llevado a plantear que podría tratarse de una entidad nosológica distinta y
no sólo una variante de GFS.
Patogenia
Aunque la patogenia de la GC es aún desconocida, ya que no ha sido posible encontrar un mediador común que sea el factor desencadenante de
todas las GCs20, la evidencia sugiere que la injuria
primaria al podocito llevaría a una alteración del
ciclo celular con una reversión hacia un patrón
más inmaduro y la subsecuente proliferación
podocitaria.
La asociación con patologías y agentes tan
disímiles tendría en común la alteración de la
homeostasis del sistema inmune, más específicamente, los linfocitos helper Tipo I, que ya se han
asociado a otras patologías del parénquima renal9.
El posible componente genético de esta patología, se infiere de su alta frecuencia en población
de raza negra y de la descripción de series con
manifiesta agregación familiar21.
Por otra parte, aun cuando se asocia a VIH y/o
raza negra, destaca un reporte de pacientes caucásicos VIH negativos en tratamiento por cáncer
de mama o mieloma (sin nefropatía asociada a
mieloma), con pamidronato en dosis mayores a
las aprobadas por la FDA17, que desarrollaron
GC. En estos casos se ha planteado como fisiopatología un malfuncionamiento mitocondrial,
avalado en la detección de una proteína mitocondrial prenyltransferasa-like en modelo de ratones
KD/KD que desarrollan siempre la enfermedad.
Esta hipótesis podría explicar la toxicidad por los
bifosfonatos, ya que también se asociarían con
una injuria a nivel mitocondrial22, sin embargo,
permanece aún sin explicación, cómo se produce
la reacción podocitaria frente a este mal funcionamiento mitocondrial17.
Por otra parte, la asociación con infecciones
ha hecho plantear un efecto tóxico directo, por
ejemplo, asociado a la infección por VIH o un
efecto citopático indirecto mediado por citoquinas
inflamatorias.
1344
Tratamiento y pronóstico
La terapia puede dividirse en tres: el manejo
general de un paciente con SN, las terapias específicas en caso de identificarse un agente etiológico
y las terapias dirigidas a la GC propiamente tal sin
agente etiológico identificado.
1. Medidas generales
Se recomienda el uso inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) como elemento esencial en el control de la proteinuria, basado en estudios de cohorte prospectivos con GC
asociada a VIH, que muestran una disminución
de la progresión de la enfermedad asociado a uso
de IECA23,24. En forma paralela, debe considerarse
un control óptimo de la presión arterial, uso de
espironolactona y manejo de la dislipidemia como
formas probadas de enlentecer el deterioro de la
función renal en paciente con SN, aun cuando la
evidencia de su efectividad para la GC en particular es escasa.
2. Con agente etiológico identificado
Debe iniciarse la terapia específica para la patología identificada. En la GC asociada a VIH, la
evidencia, derivada de estudios observacionales,
sugiere que el tratamiento es fundamentalmente
el de la enfermedad de base mediante terapia antirretroviral (TARV). Así, los casos de IRT asociada
a VIH aumentaron en Estados Unidos de Norteamérica progresivamente previo a la incorporación
de TARV, para finalmente estabilizarse y declinar
con la incorporación de TARV25. Más evidencia indirecta, se ha obtenido de estudios como SMART,
donde el uso intermitente de TARV según nivel
de CD4 comparado con uso continuo, se asoció a
mayor incidencia de IRT26.
Dado lo anterior, y tomando en cuenta la
imposibilidad ética de hacer estudios aleatorios
que incorporen pacientes a TARV o placebo, se
recomienda el uso de TARV independiente de la
carga viral y el nivel de CD4 en todos los pacientes
con GC asociada a VIH10. El uso de corticoides
se encuentra avalado por diversos estudios observacionales, sin embargo, continúa siendo un
tratamiento de segunda línea reservado para el
subgrupo de pacientes que no responden a TARV.
Se recomienda en dosis de 1 mg por kg por dos
meses titulando luego a la baja por dos meses27.
Se han descrito casos de remisión completa de
Rev Med Chile 2012; 140: 1342-1346
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Glomerulopatía colapsante - J. C. Said et al
la GC luego de tratar dirigidamente la patología
asociada (Ej.: tuberculosis, mieloma, parvovirus
B19)15,28. En el caso de GC relacionada con parvovirus B19, el tratamiento -basado en reporte
de casos- parece ser el uso de inmunoglobulinas
endovenosas. Todo lo anterior enfatiza la importancia de buscar exhaustivamente etiologías de
base tratables, especialmente infecciosas, para
no dar un tratamiento inmunosupresor, a quien
probablemente se beneficie de un tratamiento
potenciador del sistema inmune como las inmunoglobulinas29.
3. Sin agente etiológico identificado
En pacientes en los cuales no se identifica un
agente causal, series retrospectivas que evalúan
diferentes combinaciones de ciclofosfamida,
ciclosporina y corticoides30, han mostrado que
la enfermedad es relativamente resistente al tratamiento inmunosupresor, con una baja tasa de
remisión de la enfermedad renal y progresión
frecuente a la IRT. Sin embargo, existen incluso en
Chile, casos de pacientes que habrían tenido remisión con lisinopril y esteroides sintéticos con un
seguimiento a 3 años7. Inmunomoduladores como
el rituximab están en experimentación en otras
podocitopatías y podrían llegar a ser de utilidad en
las GC31. Dado lo anterior, en pacientes con GC sin
ninguna asociación a enfermedad infecciosa luego
de realizado un estudio exhaustivo, es razonable
realizar una prueba terapéutica con corticoides.
Finalmente, se cuenta con el transplante renal como última opción, lo cual sin embargo, se
complica por la posibilidad de recurrencia en el
órgano transplantado18.
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Conclusiones
La GC es una causa de SN de muy mal pronóstico. La expansión del VIH y el reconocimiento de
nuevos agentes etiológicos la han convertido en
una patología de interés creciente para el clínico,
quien deberá sospecharla frente a SN con proteinuria masiva y confirmarla con biopsia renal.
En el futuro, queda por dilucidar la etiopatogenia de la enfermedad, más allá de sus múltiples
asociaciones, con una vía común que vincule
a todos los causantes de GC. Lo anterior, es de
esperar, llevará al desarrollo de nuevas terapias
basadas en la evidencia y al reconocimiento del
carácter distintivo de esta enfermedad.
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Rev Med Chile 2012; 140: 1342-1346
Artículo Especial
Rev Med Chile 2012; 140: 1347-1351
Consentimiento informado en la nueva
ley de derechos de los pacientes
Rodolfo Figueroa G.a
Informed consent in the patients´ rights law
The new regulation of patients´ rights creates the right to informed consent, which
allows accepting or refusing any medical treatment. Also, the patient has the right to
be appropriately informed about a variety of aspects determined by the law. Patient´s
autonomy has limits. Artificial acceleration of death, euthanasia or assisted suicide
are not permitted. The problem is that the law does not define those situations. The
law provides the intervention of Ethics Committees when the doctor considers that the
patient exposes himself to severe harm or the risk of death which would be avoided.
This intervention impinges on patient´s autonomy. Patients have the right to request
discharge and medical facilities could discharge patients against their will if they
do not accept medical recommendations. These limitations on autonomy should be
explained because the law apparently makes the distinction between killing, letting
die and the Double Effect Doctrine. There is plenty of literature questioning the
validity of both. The law fails to regulate part of the medical practice, regarding life
and death decisions. A lack of consensus could explain this omission. Doctors have
a right to conscientious objection to some patient’s requests.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1347-1351).
Key words: Ethics Committees; Euthanasia; Informed Consent.
E
l 24 de abril de 2012 se publicó en el Diario
Oficial la ley Nº 20.584 que regula los derechos y deberes de los pacientes. Sin embargo, esta ley entrará en vigencia el 1 de octubre de
20121. Esta ley regula el consentimiento informado
del paciente, proporcionándole autonomía para
decidir a qué procedimientos médicos pueda
someterse. La ley regula también el derecho a obtener la información necesaria para poder prestar
el consentimiento. Junto con ello, la ley establece
limitaciones a esta autonomía, prohibiendo la
aceleración artificial de la muerte, la eutanasia y
el auxilio al suicidio. En este trabajo se explica la
normativa sobre el consentimiento informado y
se discuten los límites al mismo.
Regulación legal del consentimiento informado
1. El consentimiento informado de los pacientes
1.1. La norma general
Facultad de Derecho,
Universidad Diego Portales.
Santiago de Chile.
a
Abogado, doctor y
magíster en derecho,
profesor de la Universidad
Diego Portales. Santiago,
Chile.
Recibido el 2 de abril de
2012, aceptado el 4 de
junio de 2012.
Correspondencia a:
Profesor Rodolfo Figueroa
G., Facultad de Derecho,
Universidad Diego Portales.
República 105. Santiago.
Fax: 6762625.
E-mail: rodolfo.figueroa@
udp.cl
La ley reconoce expresamente en el artículo
14 el derecho de los pacientes al consentimiento
informado:
“Toda persona tiene derecho a otorgar o
denegar su voluntad para someterse a cualquier
procedimiento o tratamiento vinculado a su atención de salud, con las limitaciones establecidas en
el artículo 16”2.
El paciente tiene un derecho a aceptar o rechazar cualquier tipo de tratamiento de salud que
le concierna, con limitaciones que veremos más
adelante. La ley agrega que el consentimiento debe
ser ejercido en forma libre, voluntaria, expresa e
informada2. Para que sea efectivo, la ley exige que
el profesional proporcione al paciente información
oportuna, adecuada, suficiente y comprensible2,3.
Esta información debe abarcar su estado de salud,
el posible diagnóstico de su enfermedad, alternativas de tratamiento disponibles y los riesgos que
puedan representar, el pronóstico esperado y el
proceso del postoperatorio previsible3. Si no fuere
1347
Artículo Especial
Consentimiento informado y derechos de los pacientes - R. Figueroa
posible entregar esta información al paciente, debe
ser facilitada a su representante legal o a la persona
bajo cuyo cuidado se encuentre3.
En cuanto a las formalidades, el consentimiento se presta de manera verbal. Sin embargo,
debe constar por escrito en la ficha clínica en los
siguientes casos: intervenciones quirúrgicas, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos
y, en general, en casos de procedimientos que
impliquen un riesgo relevante y conocido para la
salud del individuo4. Junto con ello, la ley presume
que el paciente ha recibido la información pertinente cuando su firma conste en el documento que
explique el procedimiento a que va a someterse4.
Ahora bien, la ley contempla tres hipótesis en
las cuales se puede ejecutar procedimientos sin
contar con la voluntad del paciente o su apoderado:
• Cuando la falta de intervención implique un
riesgo para la salud pública.
• Cuando la intervención médica inmediata sea
necesaria para prevenir riesgo vital o secuela
funcional grave y el paciente no pueda manifestar su voluntad por su condición de salud.
• Cuando el paciente esté incapacitado para
consentir5.
1.2. La limitación al consentimiento informado
El artículo 14 establece tres limitaciones a la
voluntad del paciente:
“En ningún caso el rechazo a tratamientos podrá tener como objetivo la aceleración artificial de
la muerte, la realización de prácticas eutanásicas
o el auxilio al suicidio”4.
El derecho del paciente no incluye la aceleración artificial de la muerte, la eutanasia o el auxilio
al suicidio. El problema es que la ley no define esas
situaciones.
2. El consentimiento informado en los enfermos
terminales
La ley dedica un acápite6 a los pacientes que
estén en condición terminal. Estos pacientes tienen
derecho a decidir y rechazar cualquier tratamiento
que tenga como efecto prolongar artificialmente
su vida7. La ley reitera la prohibición de acelerar
artificialmente la muerte.
Esta regulación no es distinta de la que vimos
en el artículo 14 pues el enfermo terminal tiene el
mismo derecho que los demás pacientes. Además,
el derecho a rechazar tratamientos que prolonguen
1348
artificialmente su vida (el denominado encarnizamiento terapéutico) se puede entender comprendido en el artículo 14. La ley indica que este derecho
no afecta la mantención de las medidas de soporte
ordinario aunque la ley no define cuáles son las
medidas ordinarias y las extraordinarias.
Finalmente, la ley repite dos exigencias que
están señaladas en normas precedentes: el deber de
proporcionar información completa y comprensible, y la improcedencia del derecho a consentir
cuando esté en riesgo la salud pública.
3. El consentimiento informado y los Comités de
Ética
La ley ha previsto la intervención de Comités
de Ética en una serie de casos, incluyendo aquellos
en que el paciente ejerza su derecho de autonomía.
Señala la ley que el profesional tratante debe solicitar la opinión del Comité cuando estime que la
decisión del paciente lo “…expone a graves daños
a su salud o al riesgo de morir, que serían evitables prudencialmente siguiendo los tratamientos
indicados…”8. También está previsto recurrir al
Comité si el paciente rechaza “…la insistencia en
la indicación de los tratamientos o la limitación
del esfuerzo terapéutico…”8.
La intervención del Comité limita el derecho
de autonomía del paciente pues, si este decide
algo que expone su salud a consecuencias graves,
el médico está obligado a consultar al Comité en
vez de acceder a los requerimientos del paciente
de inmediato.
La ley se encarga de precisar que el Comité
de Ética no adopta decisiones, al señalar que su
pronunciamiento reviste solamente el carácter de
recomendación8. Además, la ley libera a los integrantes del Comité de toda responsabilidad civil
o penal respecto de lo que eventualmente pudiere
suceder al paciente8. Lo complicado es que la ley
no dice nada sobre la responsabilidad del médico
tratante.
Finalmente, la ley agrega que las personas
que no estén de acuerdo con la opinión del Comité pueden recurrir a las Cortes de Apelaciones
ejerciendo la Acción de Protección prevista en el
artículo 20 de la Constitución8.
4. Alta voluntaria y forzosa
La ley dispone que el paciente tiene derecho a
pedir el alta voluntaria cuando desee no ser tratado, quiera interrumpir el tratamiento o se niegue
Rev Med Chile 2012; 140: 1347-1351
Artículo Especial
Consentimiento informado y derechos de los pacientes - R. Figueroa
a cumplir las prescripciones médicas9. Como contrapartida, la ley otorga al establecimiento de salud
la facultad de decretar el alta forzosa del paciente
ante las mismas circunstancias9.
La ley no entrega mayores precisiones acerca de
este derecho del establecimiento de salud. Sólo indica que lo puede ejercer cuando el paciente desee
no ser tratado, quiera interrumpir el tratamiento
o se niegue a cumplir las prescripciones médicas.
Por tanto, se produce aquí una situación que puede
anular el derecho del paciente al consentimiento
informado pues si el paciente se niega a un procedimiento, el establecimiento puede darlo de alta
forzosamente.
5. Objeción en conciencia y consentimiento
informado
La ley confiere al profesional de la salud un derecho de objeción en conciencia. Si el profesional
no está de acuerdo con la decisión manifestada
por el paciente, puede decidir no continuar como
responsable del tratamiento8.
Este derecho se podría entender comprendido dentro del derecho constitucional que tienen
todas las personas a la libertad de conciencia10.
Sin embargo, eso podría ser objeto de disputa, de
modo que resulta mejor que la ley lo reconozca
expresamente.
Ahora bien, la ley se ha encargado de proteger
al paciente. En efecto, la ley dispone que si el profesional desea ejercer este derecho, debe asegurar
que el cuidado del paciente sea asumido por otro
profesional calificado.
La nueva normativa sobre el derecho
del paciente al consentimiento informado
y sus limitaciones
1. El derecho al consentimiento informado es
un derecho de autonomía. Esto queda claro del
título del párrafo 6º: “De la autonomía de las personas en su atención de salud.” Como se ha visto,
este derecho de autonomía se encuentra limitado
de varias maneras:
a) La ley no permite acelerar artificialmente la
muerte, la eutanasia ni el auxilio al suicidio.
b) Incluso en aquellas conductas que sí están
permitidas por la ley, la voluntad del paciente
puede quedar anulada en varios casos:
c) En casos graves es obligatoria la intervención
Rev Med Chile 2012; 140: 1347-1351
del Comité de Ética, de modo que el médico no
puede acceder de inmediato al requerimiento
del paciente.
d) En casos menos graves, la intervención del Comité de Ética queda a discreción del médico8,
de modo que también puede negarse a acceder
a la voluntad del paciente.
e) El establecimiento de salud puede decretar alta
forzosa en vez de someterse a la voluntad del
paciente.
f) El derecho del médico a la objeción de conciencia también podría hipotéticamente funcionar
como un límite a la libertad del paciente. El
paciente podría inhibirse de ejercer su derecho
si sabe que el médico puede renunciar a seguir
tratándolo y él no quiere perderlo.
Por tanto, las situaciones señaladas permiten
concluir que el paciente no tiene un derecho fuerte
de autonomía que deba siempre ser respetado por
el médico o el establecimiento de salud.
2. La ley tiene problemas de imprecisión respecto a los límites al derecho de autonomía.
a) La ley prohíbe la eutanasia pero no define ese
concepto. El problema es que existe discusión
sobre qué es eutanasia. Goic11, Beca12, Ugarte13,
Rodríguez14 y Vivanco15 sostienen que desconectar a un paciente de un ventilador mecánico
no constituye eutanasia. En cambio, Foot16 y
Gruzalski17 creen que es una forma de eutanasia pasiva y Hopkins18 defiende que es eutanasia
activa pues desconectar es una acción.
b) El artículo 14 prohíbe acelerar artificialmente la
muerte. Desconectar de un ventilador ¿puede
considerarse una intervención (es decir, algo
artificial) que acelera la muerte? Quizá algunos
médicos estimen que no, pero los jueces pueden pensar que sí. En consecuencia, se puede
generar un problema.
c) El artículo 14 prohíbe el auxilio al suicidio.
Puede ser problemático identificar esta situación. Por ejemplo, si un paciente prefiere morir
rechazando un tratamiento que lo salvaría y el
Comité de Ética y su médico tratante lo respaldan, ¿no es eso ayudar al paciente a morirse?
La conclusión es que la ley no es precisa y los
médicos pueden razonablemente pensar que la ley
no aclara sus responsabilidades. Como vimos, sólo
el Comité de Ética está libre de responsabilidad.
1349
Artículo Especial
Consentimiento informado y derechos de los pacientes - R. Figueroa
3. La limitación a la autonomía del paciente y a
su derecho al consentimiento informado puede explicarse porque la ley aparentemente asume la distinción entre matar y dejar morir y la doctrina del
doble efecto, tal como lo hace numerosa doctrina
nacional, según se ha demostrado en otra parte19.
Es por eso que si el paciente lo desea, se permite
desconectarlo pero no inyectarle una droga para
matarlo aunque él lo pida (eutanasia). El primer
caso se permite porque consiste en dejar morir en
tanto el segundo se prohíbe porque consiste en
matar. De igual manera, se permite hacer una cosa
que pueda causar la muerte (inyectar sedación)
pero no otra que tenga igual resultado (inyección
de droga para matar: eutanasia), si la intención
en el primer caso era aliviar el sufrimiento, bajo
la doctrina del doble efecto.
El problema es que existe abundante literatura
que cuestiona la validez de la distinción entre
matar y dejar morir, como Rachels20, Foot16, Gruzalski17, Hopkins18 y Dworkin21 y también la utilidad de la doctrina del doble efecto, como Foot22,
Thomson23, Davis24, McIntyre25, Scanlon26, Hart27
y Kamm28. Estos argumentos se han desarrollado
en otra parte19, de modo que no cabe repetirlos.
Por tanto, es posible pensar que la nueva ley
limita severamente la autonomía de los pacientes
sobre bases que puedan estar equivocadas o, al
menos, ser objetables.
4. Puede estimarse que la ley falla en un doble
sentido. Por una parte, porque limita la autonomía
de las personas de una manera que pueda estimarse, al menos, discutible. Por otra, porque no regula
un aspecto crítico de la práctica de la medicina que
consiste en que, en ocasiones, los médicos deben
adoptar decisiones de vida y muerte. Como hemos
visto, la ley no permite tomar estas decisiones.
Por tanto, parece que la ley no está muy clara y
decidida sobre cómo regular la disponibilidad de
la vida humana. ¿A qué se puede deber esto? Es
posible que en nuestra idiosincrasia no tengamos
resuelto sobre los casos en que podemos disponer
de la vida humana. Esto se puede advertir en los
sucesivos cambios que experimentó esta ley durante su tramitación. Esos cambios revelan que
no había posturas claras y dominantes. De hecho,
algunos de esos cambios fueron súbitos y descuidados. Un ejemplo es el testamento vital. Esta
institución estaba prevista en el proyecto de ley en
el artículo 18. A último minuto, sin explicación,
1350
se eliminó el testamento vital, pero esa sección
de la ley se sigue llamando “Del estado de salud
terminal y la voluntad manifestada previamente”
aunque la voluntad manifestada previamente ya no
está regulada por la ley.
Estas consideraciones permiten pensar que
es posible que esta ley sea objeto de revisiones en
algún futuro cercano.
Conclusiones
1. El paciente tiene derecho a un consentimiento
informado, que le permite rechazar cualquier
tratamiento médico. Para ejercer este derecho,
el paciente debe recibir información completa
y oportuna. Sin embargo, el paciente no tiene
derecho a acelerar artificialmente la muerte,
exigir eutanasia o el auxilio al suicidio.
2. El paciente terminal tiene derecho a oponerse
a medidas que prolonguen artificialmente su
vida. Se le aplican las limitaciones antes señaladas.
3. Está prevista la intervención de un Comité de
Ética cuando el médico estime que la decisión
manifestada por el paciente lo expone a graves daños a su salud o al riesgo de morir, que
serían evitables prudencialmente, o cuando el
paciente rechace la insistencia en la indicación
de los tratamientos o la limitación del esfuerzo
terapéutico.
4. El médico tiene derecho a la objeción en conciencia frente a los requerimientos del paciente.
5. El paciente tiene derecho a solicitar el alta
voluntaria en caso de que no esté de acuerdo
con el equipo médico y, por su parte, el establecimiento de salud también tiene la facultad
de decretar el alta forzosa del paciente si este
no desea cumplir las prescripciones médicas.
6. La ley establece expresamente que se prohíbe la
aceleración artificial de la muerte, la realización
de prácticas eutanásicas o el auxilio al suicidio.
El problema es que esta ley no define esas
hipótesis, de modo que podría estimarse, por
ejemplo, que la desconexión de un ventilador
mecánico constituye una conducta prohibida.
7. Las diversas limitaciones que la ley pone a la
autonomía del paciente se podrían explicar
porque la ley parece asumir la distinción entre
matar y dejar morir y la doctrina del doble
efecto, en circunstancias que existe abundante
literatura que cuestiona la validez de ambas.
Rev Med Chile 2012; 140: 1347-1351
Artículo Especial
Consentimiento informado y derechos de los pacientes - R. Figueroa
8. La ley no regula una parte de la práctica médica, que consiste en adoptar decisiones de vida y
muerte. Es posible que esto ocurra porque no
exista acuerdo en nuestro medio sobre cuando
disponer de la vida de las personas. Esto se
puede apreciar en los diversos y repentinos
cambios que sufrió esta ley durante su tramitación.
Referencias
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1351
Artículo Especial
Rev Med Chile 2012; 140: 1352-1354
Trasplante de órganos, una mirada desde
el judaísmo en el siglo XXI
Centro de Bioética,
Facultad de Medicina
Clínica AlemanaUniversidad del Desarrollo.
Santiago de Chile.
a
Alumna de Medicina y
Ayudante Alumna.
B
Alumna de Medicina,
Facultad de Medicina
Clínica AlemanaUniversidad del Desarrollo.
1
Recibido el 16 de abril de
2012, aceptado el 6 de
julio de 2012.
Correspondencia a:
Dra. Lorna Luco
Av. Las Condes 12438,
Lo Barnechea.
Tel: 5760711
E-mail: lornamuriel@gmail.
com
Nicole Grossman K.1,a, Javiera Herrera V.1,b, Lorna Luco C.1
The point of view of Judaism on organ donation
Organ transplantation frequently constitutes a source of public concern. Dealing
with such a complex medical problems requires a process of recognition of the different
attitudes that social groups have toward organ transplantation attitudes which might
vary accordingly to cultural and religious diversity. Judaism is the focus of this review.
Our objective is to contribute to the knowledge that Chilean health professionals have
about the Jewish point of view on organ transplantation. The supreme value of life
is a premise of Judaism, so saving a life should precede the enforcement of certain
Old Testament’s prohibitions. However, it is difficult and misleading to attempt to
define a unique point of view-even though there is an overwhelming majority who
are in favor of organ donation-because different theological interpretations and recommendations are continuously in debate. We conclude that the mainstream Jewish
position is not significantly different from the contemporary Western thought, even
though a minority in Judaism is opposed to cadaveric organ donation.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1352-1354").
Key words: Brain death; Judaism, brain; Organ Transplantation.
Quién salva una vida, salva al mundo entero.
E
Tratado Sanhedrín 37a, Talmud.
l trasplante de órganos es un tema siempre
vigente que no deja indiferente a nadie. El
promedio mundial de donantes de órganos
fue de 15 donantes por millón de habitantes. En
España, esta tasa es de 32 donantes por millón1. En
Chile, la tasa de donación de órganos en el año 2009
fue de 6,5 donantes por millón de habitantes, y en el
2010 disminuyó a 5,42. Esto podría reflejar que existe poca conciencia, escaso interés, o simplemente
desinformación del tema en nuestra sociedad. Esta
cifra es la menor registrada desde el año 1998. La
información entregada por el Instituto de Salud
Pública a la Corporación del Trasplante en Chile,
indica que existen actualmente 1.818 personas
en espera de un órgano, 15% son menores de 15
años. Alrededor de 40 de ellos, se transformarán en
pacientes de prioridad nacional cada año3.
La actitud social frente al tema, tanto de la
población en general como de profesionales de la
salud, varía de acuerdo a las diferentes culturas y
1352
creencias. Es por ello que se necesita comprender
los distintos conceptos sobre salud-enfermedad
de las personas originarias de distintas culturas
que conviven en nuestro país, para saber cómo
abordar los problemas más complejos en relación
a tratamientos médicos.
El judaísmo es una religión con más de 3.000
años de antigüedad que se basa en la Torá Escrita
(Antiguo Testamento) y en la Torá Oral, conocida
como Talmud (transcripción de la tradición oral),
que fue entregada a Moisés en el Sinaí, y que a su
vez, explica la Torá Escrita.
A través de una revisión analizaremos la postura de la religión judía, en relación a los trasplantes
de órganos, de la que se conoce muy poco en Chile,
con el fin de contribuir a su mejor comprensión
por parte de los profesionales de la salud y de la
sociedad en general.
Desmitificación de la no donación
Aunque existe una percepción generalizada
de que el judaísmo es contrario a la donación de
órganos, ésta no es la realidad. En 1990 la Asam-
Artículo Especial
Donación de órganos desde el judaísmo - N. Grossman et al
blea Rabínica Ortodoxa de Estados Unidos de
Norteamérica adoptó una resolución en la cual
motiva a todos los judíos a que sean donantes de
tejidos y órganos, firmando y llevando consigo
tarjetas de identificación en las que se afirme su
decisión de ser donantes en caso de fallecer4. En
el judaísmo, los trasplantes de corazón, pulmón,
riñón, hígado y otros órganos vitales no solamente
están permitidos, sino que son considerados como
parte de un mandato basado en el valor supremo
de la vida humana5. Esto ilustra la importancia que
le da el judaísmo a la vida por sobre todas las cosas.
Sin embargo, dado que no existe una posición
única y jerárquica como en otras religiones, algunas corrientes del judaísmo son aún reacias a la
donación de órganos, en base al argumento de la
resurrección de los cuerpos. El pueblo judío está
esperando la llegada del Mesías, momento en el
cual todas las almas resucitarán y serán parte de
esa época mesiánica. Es por ello, que estos sectores minoritarios consideran que cuando llegue
ese momento sus cuerpos no estarían completos.
Sin embargo, el Rabino Dr. Mordechai Halperin, Director del Falk Schlesinger Institute for
Medical-Halachical Research, responde que el
donante no cambia su status para el momento
de la resurrección cuando llegue el Mesías y aún
más, que el donar un órgano para salvar una vida
llega incluso a ser considerado un precepto. Así,
aunque existan distintas líneas de pensamiento
en el judaísmo, todas comparten el enunciado:
“Quién salva una vida, salva al mundo entero”.
Según esta posición, la donación de órganos
sería una “Mitzvá” (un mandamiento o precepto).
De acuerdo a este precepto habría tres prohibiciones bíblicas referentes al cadáver, las cuales
podrían llevar a pensar que la donación de órganos
debiese estar prohibida: “Nivul Hamet”, que es la
prohibición de la mutilación innecesaria de un
cadáver; “Halanat Hamet”, que prohíbe retrasar
el entierro de un cuerpo; y “Hanaát Hamet”, que
prohíbe obtener algún beneficio de un cadáver6.
Estas prohibiciones cuidan el respeto y dignidad de los cadáveres, porque ellos alguna vez
fueron portadores de una vida y de su alma. Sin
embargo, la mayoría de los Rabinos están de
acuerdo en que es más importante aplicar “Pikuach Nefesh” (Salvación del Alma), que respetar
estas prohibiciones, ya que el trasplante de órganos
salva vidas y, por ende, se está cumpliendo una
“Mitzvá” mayor y se está dando un mayor respeto
Rev Med Chile 2012; 140: 1352-1354
y dignidad al cuerpo humano.
Donación de órganos en pacientes vivos
En Chile, la Ley N° 20.413 de Donaciones en su
artículo cuarto7, señala que la donación de órganos
por donante vivo sólo se permitirá en personas
capaces mayores de dieciocho años y debe ser
idealmente un donante relacionado, con el fin de
evitar el comercio de órganos.
El judaísmo, en relación al trasplante de órganos con donante vivo, señala que es tan importante
evaluar los riesgos del donante como el estado del
receptor. Por ejemplo, el trasplante de médula ósea
conlleva sólo un riesgo mínimo para el donante y
por ende está permitido8. Es también importante
considerar si el paciente aún está a tiempo de recibir el órgano y por lo tanto, utilizar este criterio
al momento de realizar el trasplante.
La escasez de órganos ha planteado en diversos
países un debate acerca de la donación altruista
de órganos a pacientes no relacionados, con la
ventaja de aumentar la donación de órganos para
trasplante, aunque existe la duda de que surjan
formas de compensación o venta de órganos.
Existe un programa llamado “Kidney Mitzvah” en
Estados Unidos de Norteamérica e Israel que busca judíos que quieran donar uno de sus riñones a
pacientes judíos no relacionados que lo necesiten.
Este programa trabaja a su vez con la organización
estadounidense “National Kidney Registry”.
Donación de órganos y muerte encefálica
Por consenso general y apoyado por la legislación vigente en Chile, los órganos para la donación son extraídos una vez certificada la muerte
encefálica, mediante las pruebas diagnósticas
correspondientes.
Esta condición se define como la abolición total
e irreversible de la función de todo el encéfalo,
incluido el tronco encefálico9. La declaración de
muerte encefálica debe ser segura e inequívoca
y para esto existen protocolos, a nivel nacional,
que se aplican con la mayor rigurosidad frente al
donante presunto.
Para el judaísmo, la discusión primordial es la
declaración de la muerte y los criterios que determinan que una persona ha fallecido. Hay un debate rabínico en el Talmud referente a la definición
de muerte. La pregunta central en esta discusión es
en qué momento una persona es declarada muerta.
1353
Artículo Especial
Donación de órganos desde el judaísmo - N. Grossman et al
Una opinión tradicional señala la muerte como el
cese de la respiración y la otra lo hace respecto al
cese irreversible del latido cardiaco.
La pregunta central es si la ley judía considera
viva o muerta a una persona con muerte encefálica
cuyo corazón sigue latiendo y que está conectada
a ventilación mecánica. Si la “Halajá” (ley judía)
considera a esta persona como viva, la extracción
de sus órganos estaría necesariamente prohibida.
Algunos rabinos consideran que mientras haya
muerte encefálica pero el corazón siga latiendo,
esa persona está aún viva y se estaría produciendo su muerte al extraer sus órganos. En cambio
otros señalan que la muerte encefálica define la
muerte del individuo, ya que a esta le seguirá
inevitablemente el paro cardio-respiratorio10. Es
importante mencionar esto, ya que si la definición
de muerte encefálica fuese sólo por estímulos
de corteza, no caería dentro de la definición de
muerte, ya que no llevaría al inevitable cese de la
respiración. La “Sociedad Halájica de donación
de Órganos” (HODS), cuya misión es aumentar
la donación de órganos de parte de los judíos a la
población general señala que cuando el paciente
deja de respirar, y aunque su corazón siga latiendo,
éste será considerado muerto. El criterio de esta
última opinión que es adoptada por la mayoría
de las comunidades judías tanto ortodoxas como
conservadoras, lleva a permitir la donación de
órganos dentro del judaísmo actualmente.
En síntesis, existe un debate rabínico referente
a la muerte encefálica y a la extracción de órganos.
Una premisa de la opción judía es el valor supremo de la vida y es por esto que salvar una vida se
antepone al respeto de ciertas prohibiciones contenidas en el Antiguo Testamento. Sin embargo, es
complicado y equívoco intentar definir una línea
única por cuanto existen diversas interpretaciones
teológicas y recomendaciones. Si bien una minoría
en el judaísmo se opone a la donación de órganos
de cadáver, la posición judía mayoritaria no difiere
significativamente del pensamiento occidental
contemporáneo y está a favor de la donación.
La Torá dice “Hazte de un maestro, adquiere
para ti un amigo y juzga a toda persona para
bien”11. Es por eso que la postura que se tendrá
frente a la donación de órganos, dependerá de
la línea del Rabino que guíe a la persona en su
conducción religiosa, debiendo en caso necesario,
ser asesorado por un rabino experto en el tema.
Es importante destacar el conocimiento de
1354
otras culturas y religiones con objeto de lograr
un adecuado “procuramiento” de órganos, respetando todas las creencias. Esto debe ser parte
del proceso educativo que se debería entregar a
los profesionales y a la comunidad en general. Es
imperativo que las familias discutan su posición
con respecto a ser donante o no y que los cercanos
de un donante presunto conozcan y respeten su voluntad al momento de decidir sobre la donación de
órganos, a pesar de la modificación legal reciente,
que establece en nuestro país la donación presunta.
Referencias
1.
Organización Nacional de Trasplantes [Internet]. España: Organización Nacional de Trasplantes. [Acceso
6 de mayo de 2011]. Disponible en: http://www.ont.es/
infesp/ Memorias/Memoria_Donantes_2010.pdf
2. Corporación del Trasplante [Internet]. Santiago: Corporación Nacional del Trasplante [actualizada el 4 de marzo de
2011, acceso 4 de marzo de 2011]. Disponible en: http://
www.trasplante.cl/estadisticas/2010/resumen/02.php
3. Corporación del Trasplante [Internet]. Santiago: Corporación Nacional del Trasplante [actualizada el 4 de
marzo de 2011, acceso 4 de marzo de 2011]. Disponible
en: http://www.trasplante.cl
4. The United Synagogue of Conservative Judaism [Internet]. New York: United Synagogue of Conservative
Judaism. [Acceso 9 de marzo de 2011]. Resolution of
Organ and Tissue Donation (1997). Disponible en:
http://www.uscj.org/Organ_ and_Tissue_Don6706.html
5. Rosner F. Contemporary Byomedical Ethical Issues and
Jewish Law. Jersey City: KTAV Publishing House, Inc.;
2007. p. 138.
6. Halachic Organ Donor Society [Internet]. Halachic
Organ Donor Society. [Acceso 3 de diciembre de 2010].
Disponible en: http://www.hods.org/English/h-issues/
issues.asp
7. Ley N° 20413-modifica la Ley N° 19.451, con el fin de
determinar quiénes pueden ser considerados donantes
de órganos y la forma en que pueden manifestar su
voluntad.
8. Abraham A. The comprehensive guide to Medical Halachah. Jerusalem: Feldheim Publishers; 1996. p. 178-92.
9. Flores JC, Pérez M, Thambo S, Valdivieso A. Muerte
encefálica bioética y trasplante de órganos. Rev Med
Chile 2004; 132 (1): 109-18.
10. The Dr. Falk Schlesinger Institute for Medical-Halachical Research. Jewish Medical Ethics. Vol 1. Jerusalem,
Halpering M, Fink D, Glick S. Jerusalem: 2004. p. 367427.
Rev Med Chile 2012; 140: 1352-1354
DOCUMENTOS
Rev Med Chile 2012; 140: 1355-1356
Declaración de la Academia Chilena de Medicina
sobre la contaminación atmosférica de Santiago
Declaration of the Chilean Academy of Medicine
on atmosferic pollution in Santiago
1. La contaminación atmosférica de Santiago
representa un serio problema de salud pública
que afecta masivamente a la población. Esto ha
venido siendo denunciado por la comunidad
médica nacional desde hace más de cincuenta
años. En efecto, en 1958, el Presidente de la
Comisión de Investigaciones sobre Contaminaciones Atmosféricas de Estados Unidos de Norteamérica advirtió a los especialistas chilenos
que Santiago estaba ya más contaminado que
Nueva York, Filadelfia y otras ciudades americanas de mayor tamaño y grado de industrialización y en 1969 se publicaron los primeros
estudios nacionales sobre este tema (Romero
H. Bol Academia de Medicina 1969; Oyanguren
H et al: Rev Med Chile 1972 y 1979). El daño
que producen los contaminantes atmosféricos,
sean material particulado o gases tóxicos, no
se limita a los pulmones, que son su puerta
de entrada, sino que compromete a todo el
organismo.
2. Las condiciones geográficas y meteorológicas
de Santiago dificultan el recambio de su aire y
favorecen la acumulación de contaminantes
en su atmósfera. La progresiva expansión de
la ciudad tiende a agravar el problema. Pero,
además de Santiago, ya han sido declaradas
zonas saturadas las ciudades de Tocopilla, Puchuncaví-Ventanas, Rancagua, Talca, Temuco
y Osorno y, si hubiera mediciones suficientes,
lo estarían Curicó, Chillán, Valdivia, Puerto
Montt y Coyhaique.
3. Como no es factible modificar las condiciones
topográficas y climatológicas de las ciudades, a
fin de controlar el nivel de contaminación sólo
cabe disminuir las emisiones de contaminantes, sean sus fuentes móviles o fijas. Esto requiere de investigaciones específicas que precisen
cuáles son los principales contaminantes y sus
fuentes de emisión en cada ciudad
4. Santiago está expuesto casi permanentemente a
niveles elevados de polución aérea, constituida
en otoño e invierno predominantemente por
material particulado (PM10 y PM2,5), el que
sistemáticamente excede la norma y es responsable de episodios críticos de contaminación.
En tanto que en primavera y verano aumenta
la concentración de oxidantes fotoquímicos,
como el ozono, que sobrepasa frecuentemente
las normas nacionales vigentes sobre la calidad
del aire. Otros contaminantes que se elevan
en el aire de Santiago son los hidrocarburos
aromáticos policíclicos como componentes
del material particulado y otros gases tóxicos,
como el monóxido de carbono y el dióxido de
nitrógeno, sales y metales. En otros lugares,
especialmente en las zonas mineras e industriales, hay aumento de partículas y de anhídrido
sulfuroso.
5. La red de monitoreo de la calidad del aire
de Santiago y los periódicos inventarios de
emisión han sido un importante avance en la
cuantificación del problema e identificación
de las principales fuentes de emisión. Sin
embargo, es necesario perfeccionar esta red,
extendiéndola y agregando la medición de
otros contaminantes como los hidrocarburos
aromáticos policíclicos, los metales y el ruido.
6. La contaminación atmosférica afecta la salud
de las personas produciendo efectos agudos,
ocasionados por concentraciones elevadas de
partículas y gases que actuando por períodos
cortos irritan las mucosas, favoreciendo infecciones y agravando enfermedades crónicas,
pudiendo incluso llevar a la muerte. La conta1355
DOCUMENTOS
Contaminación atmosférica de Santiago
minación atmosférica transitoria, incluyendo
el ruido, puede aumentar, además, la presión
arterial y tener efectos psíquicos como irritabilidad, aumento de la agresividad y fatigabilidad
física y mental. La contaminación del aire también puede ocasionar aumento de la incidencia
y gravedad de enfermedades respiratorias y
cardiovasculares crónicas. Además, hay efectos
diferidos de la contaminación ambiental, como
mutagénesis y carcinogénesis, que pueden presentarse mucho tiempo después del cese de la
exposición y extenderse a futuras generaciones.
7. El efecto a corto y mediano plazo de los contaminantes está determinado fundamentalmente
por la dosis efectiva, que es el producto de tres
factores: tiempo de exposición, concentración
aérea del contaminante y ventilación pulmonar.
En episodios críticos se recomienda evitar el
ejercicio físico para no aumentar la ventilación
pulmonar, mantenerse en espacios cerrados y
reducir la contaminación intra domiciliaria.
8. La contaminación intra domiciliaria depende
de la infiltración de los agentes atmosféricos,
sumados a la emisión de otros generados en el
ambiente del domicilio, como el humo del tabaco y de los diversos artefactos contaminantes
del hogar. Si no se controla la contaminación
intra domiciliaria, ésta puede exceder a la atmosférica.
9. Grupos particularmente vulnerables a la
contaminación atmosférica y que, por ende,
requieren de protección especial son los menores de cinco años de edad, los enfermos
cardiopulmonares crónicos, las embarazadas,
así como los senescentes, población esta última
en franco aumento.
10.La contaminación ambiental nos concierne a
1356
todos. Su solución dependerá de la voluntad
política de las autoridades y del compromiso
de toda la comunidad para aceptar y contribuir
a las medidas para controlarla. Lamentablemente, es evidente que en esto hay poderosos
intereses creados a los que hay que enfrentar
en aras del bien común.
La Academia Chilena de Medicina reconoce
que en Chile ha habido progresos en la lucha
contra la contaminación ambiental, como es la
institucionalidad sobre el tema, los avances en
transporte público y privado, el desarrollo de carreteras urbanas, la instalación y aumento de las
redes de monitoreo, los controles de las fuentes
fijas, la imposición de normas más exigentes, la
introducción del gas natural y otras regulaciones.
Pero, todo lo anterior es insuficiente y urge intensificar las acciones contra esta desgracia que recae
sobre toda la población.
Las medidas contra la contaminación atmosférica son sobradamente conocidas. Es urgente
continuar en la senda trazada por el “Plan de prevención y descontaminación” puesto en marcha el
año 1996, año en que Santiago fue declarada “zona
saturada” y seguir rigurosamente los sucesivos y
perfeccionados planes posteriores.
A juicio de la Academia Chilena de Medicina
urge promover más investigaciones científicas y
apoyar a los grupos de investigadores que se ocupan de este importante tema. Es, también, preciso
hacer el máximo esfuerzo para que la comunidad
tome cabal conciencia de la gravedad de la contaminación del aire en nuestras ciudades, para que
participe y exija sin vacilaciones la primacía del
bienestar de las personas sobre cualquier interés
particular.
Santiago de Chile, 05 de septiembre de 2012
Rev Med Chile 2012; 140: 1355-1356
HISTORIA DE LA MEDICINA
Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362
El papiro de Edwin Smith y su
trascendencia médica y odontológica
Alex Vargas1,a, Marcelo López2,b,
Claudio Lillo3,c, María Josefina Vargas4,a
The Edwin Smith papyrus in the history
of medicine
The historical bases of occidental medicine precede the Hippocratic corpus.
Between the third and first millennium B.C. Egyptian medicine developed a model
of medical practice that was a reference horizon for other Mediterranean cultures.
There are a great number of papyri of that time, which gathered the medical and
surgical skills and that are matter of study. The Edwin Smith papyrus (PES) is one
of them. We analyzed the PES in its historical context, its history, its structure and
its medical and dental significance. Finally, we analyzed the relevance of PES as
a sign of a change in the medicine study method in the ancient Egypt. PES is an
insight into how medicine was practiced in ancient Egypt. Historically, it is also the
first medical document based on objective observations, excluding all magical and
religious perceptions, as well as the underlying cultural framework. The similarity
between the current clinical method and that described in the Smith papyrus, strongly
suggests the idea that part of the origin of medicine, can be found in ancient Egypt.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362).
Key words: Chronology as topic; History of Medicine, ancient.
L
a historia de la práctica y saber médicos en
Occidente suelen remitirnos a un origen
que se circunscribe al complejo de culturas
que existieron en el Mediterráneo y, en forma
particular, a la medicina hipocrática. Sustentada
en la concepción de la physis, la base racional de
la medicina griega se convirtió en un sistema canónico que, con una serie de añadidos posteriores,
gozó de cierta legitimidad hasta los albores de la
sociedad industrial.
No obstante, es interesante mencionar que,
desde una perspectiva histórico-médica que enfatiza el perfil racional del acto médico, las bases
históricas de la medicina occidental preceden al
corpus hipocrático. Específicamente, hablamos de
la medicina egipcia que fue capaz de elaborar entre
los milenios tercero y primero a.C. un modelo de
práctica médica que en gran medida se constituyó en horizonte de referencia para otras culturas
1
Departamento de Cirugía
Oncológica y Maxilofacial.
2
Programa de Estudios
Humanísticos.
3
Carrera de Odontología.
4
Unidad de Odontología,
Centro Médico San
Joaquín, Red de Salud
UC, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
a
Cirujano-Dentista.
b
Historiador.
c
Alumno de la Carrera
de Odontología Facultad
de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de
Chile, Santiago, Chile.
Recibido el 22 de
noviembre de 2011,
aceptado el 1 de marzo
de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Alex Vargas
Av. Apoquindo Nº 3990.
Of. 1101. Las Condes.
CP: 7550112
Santiago-Chile.
Teléfono: 56-2-204.1813
E-mail: [email protected]
mediterráneas (Creta, Grecia), de África (Etiopía
y Libia) y Asia central.
Ahora, es parte del debate histórico determinar
los niveles de racionalismo que nutrieron la medicina que se desarrolló en el Nilo de los faraones.
Algunos historiadores, como Roy Porter, sostienen que el conjunto de conocimientos médicos
egipcio fue un híbrido que reunió componentes
empíricos junto a creencias mágico-religiosas1.
En la misma línea, Paul Ghalioungui, afirma que
desde una perspectiva general la medicina egipcia,
y conforme a las fuentes que se manejan, muchas
de ellas “débiles e inciertas”, reviste aspecto mágico, pero, a la vez, cuenta con “un fondo válido
de conocimiento y práctica serios”2. No obstante,
otros investigadores son más enfáticos al sostener
que el antiguo Egipto fue la cuna del “pensamiento
analítico médico” y que ahí se hallan las raíces médicas de Occidente, o al menos su base práctica3.
1357
HISTORIA DE LA MEDICINA
El papiro de Edwin Smith - A. Vargas et al
Con todo, la serie de papiros, que reunió a
modo de enciclopedia los saberes y prácticas
en torno a diagnóstico, técnicas quirúrgicas
y farmacopea; constituye una fuente para conocer históricamente una fase de la gestación
de la medicina occidental y su racionalismo
científico. Y, precisamente, una de las fuentes
que permite sostener la visión racionalista es
el papiro de Smith.
Historia del papiro
El papiro lleva el nombre de Edwin Smith
(1822-1906) (Figura 1), que nació en Connecticut y se destacó por ser un aventurero traficante
de antigüedades. Tempranamente se interesó en
la egiptología, estudiando su idioma tanto en
Londres como en París. A principios de 1858
se trasladó a Luxor, ciudad egipcia edificada
sobre las ruinas de Tebas, que fuera la capital
del Imperio Nuevo del antiguo Egipto en el
siglo XVI a.C4.
Fue en esta ciudad, en 1862, donde Smith
adquirió el papiro de las manos de Mustafá Aga,
un negociante nativo, quien malintencionadamente lo había partido en dos partes. Smith se
dio el trabajo de juntar ambos trozos guiándose
por sus símbolos, elementos y estructura, e
intentó infructuosamente traducirlo. Smith
siempre supo de la gran importancia del papiro
reconociéndolo como un tratado de medicina,
sin embargo, nunca lo publicó5.
No fue hasta su muerte en 1906 que le dejó
el papiro a su hija, quien lo donó a la Sociedad
de Historia de Nueva York. En 1920, la traducción del papiro fue encargada a James Henry
Breasted (1865-1953) (Figura 2), quien se desempeñaba en esa época como director del Instituto de Estudios Orientales de la Universidad
de Chicago. Breasted se ocupó durante varios
años de la traducción y edición del papiro junto
al Dr. Arno B. Luckhardt, profesor de Fisiología
de la misma institución y amante de la historia
de la medicina, aportando sus conocimientos
en los términos médicos presentes en el texto.
Actualmente, el papiro se encuentra en el
Museo Metropolitano de Arte de Nueva York,
disponible en versión digital y con aportes de
una nueva traducción encargada al egiptólogo
James P. Allen6.
1358
Figura 1. Edwin Smith.
Pintura al óleo realizada
por Francesco Anelli, de la
colección de la New York
Historical Society. Tomado
de González Fisher R, Flores P. El Papiro Quirúrgico
de Edwin Smith. An Med
Asoc Med Hosp, 2005. 50
(1): p. 43-8. (5)
Figura 2. James Henry Breasted. Tomada del portal web
Philosophy of Science Portal (http://philosophyofscienceportal.
blogspot.com/2010/07/james-henry-breastedone-of-giants-in.
html. Consultado el 21 de noviembre de 2011).
Figura 3. Extracto del Papiro de Edwin Smih. Tomado de la
Versión digital en Turning the Pages. Disponible en http://archive.
nlm.nih.gov. [Consultado el 13 de noviembre de 2011].
Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362
HISTORIA DE LA MEDICINA
El papiro de Edwin Smith - A. Vargas et al
El Papiro de Edwin Smith (Figura 3) data del
1600 a.C. pero se cree es copia de un papiro mucho
más antiguo, quizás del 3000 a.C., el cual podría
corresponder al “Libro Secreto del Médico”. Breasted propuso la hipótesis de que el autor del texto
original podría ser el mismo Imhotep (2600 a.C.)
quien fuera un gran arquitecto, médico, sacerdote,
astrónomo, escriba, consejero y científico egipcio
que vivió en la misma fecha en que probablemente
fue escrito el papiro original. Sin embargo, el hecho de que este papiro sea de carácter objetivo y
científico y carente de oraciones, conjuros y prescripciones fantasiosas, hace rechazar esta idea, ya
que Imhotep era particularmente religioso.
Quien haya sido el autor del papiro original
utilizó términos arcaicos propios de la época,
los cuales son aclarados como nota al margen o
“glosas” por otro autor, probablemente médico.
La copia del texto original fue realizada en el 1600
a.C. por un autor desconocido y es el texto que se
conoce como Papiro de Edwin Smith. Esta copia
está inconclusa y con varios errores, lo que hace
suponer que este segundo autor no era médico7.
Está escrito en segunda persona singular, es decir,
con el pronombre “Tú”, lo que hace suponer que el
papiro era un instructivo de cirugía utilizado por
los cirujanos egipcios en su rutina diaria o un libro
de enseñanza de los cirujanos egipcios hacia sus
alumnos. Esto último debido a la gran cantidad de
información que éste contiene –lo que dificulta su
transmisión oral–, además de las notas y comentarios al margen, que pueden corresponder a las
discusiones y debates que hayan tenido profesores
con alumnos. También puede corresponder a un
cuaderno de apuntes de estudiantes de medicina
y cirugía.
Su estructura
El papiro (Figura 3) mide entre 32,5 y 33 centímetros de alto, medida característica de los rollos
de la época de los imperios medio y antiguo; y 4,68
metros de largo. Sin embargo, se cree podría llegar
a medir 5 metros debido a que una columna está
perdida. Consta de 21 columnas, 17 por la parte
anterior (recto) y 4,5 por la parte posterior (verso).
La escritura utilizada son rúbricas, diferenciando con tinta roja las conclusiones y con tinta
negra el inicio de cada caso.
Las 17 columnas de la parte anterior corres-
Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362
ponden al tratado quirúrgico propiamente tal.
Consta de 48 casos ordenados topográficamente
según la ubicación de la lesión en sentido céfalo caudal. En cada grupo las lesiones están ordenadas
según la severidad de la lesión en orden creciente.
Cada lesión está estructurada comenzando con
un título, luego un examen, un diagnóstico, un
tratamiento y finalmente un comentario y glosas.
El Título identifica la ubicación y órganos afectados
por la lesión; el Examen corresponde enteramente
a semiología, es decir, inspección, palpación, auscultación y en algunos casos tomar el olor de la lesión, además de lo relatado por el paciente. Sigue el
Diagnóstico que, repitiendo el enunciado del título
de la lesión, decide si esa lesión será tratada, no
tratada o se luchará por ella. Luego, el Tratamiento
da una solución objetiva y no mágica a la lesión, lo
que diferencia a este papiro de muchos otros que
resuelven los casos con hechicerías y conjuros.
Finalmente, están las Glosas y Comentarios, que
son principalmente la explicación de terminología
que en el papiro se llama “antigua”, lo que respalda
la teoría de que el papiro original data de una fecha
mucho más anterior.
Trascendencia Médica y Odontológica
Los aportes del Papiro de Edwin Smith a la
medicina y odontología son variados y muy valiosos. En él se observa el nacimiento del quehacer
científico en la medicina antigua. Se fundamenta
en la observación, recolección y clasificación de
los hechos y en la aplicación de un proceso mental
inductivo, además de consistir en el primer tratado
de cirugía conocido7.
En él se destaca el uso de la semiología para el
estudio de las enfermedades, metodología emergente y poco practicada en esa época (Tabla 1).
La sistemática utilizada en el papiro se asemeja
bastante a la utilizada actualmente, tanto en lo referente a la anamnesis como al plan de tratamiento
y al tratamiento propiamente tal.
En los párrafos del papiro fue donde primero
se usaron las palabras cerebro, meninges, suturas
craneanas y líquido céfalo raquídeo, constituyendo
las bases de la primera nomenclatura anatómica.
El símil que es utilizado por el cirujano para
describir las circunvoluciones y giros del cerebro
es “el aspecto que ofrece una sustancia corrugada
similar a la del cobre fundido”. En varios casos
expuestos, nota las pulsaciones y el aleteo que son
1359
HISTORIA DE LA MEDICINA
El papiro de Edwin Smith - A. Vargas et al
Tabla 1. Esquema semiológico utilizado en el
Papiro de Edwin Smith
1. Título: Se identifica la zona lesionada y órganos
afectados
2. Examen:
a.Interrogatorio: La historia de los síntomas, las respuestas dadas por el paciente, las manifestaciones
dolorosas
b.Inspección: Observa las lesiones, nota los cambios
de color o de expresión de la cara, signos olfatorios
3. Palpación: Usa una fórmula introductoria: "Si tú
examinases a un hombre que tenga…", "Tú deberías
explorar su herida"
4. Ordena realizar pruebas especiales: levantar la cara,
dirigir selectivamente la mirada, estirar las piernas
5. Diagnóstico: Utiliza formatos preestablecidos
6. Establece la conducta a seguir: De acuerdo con la
gravedad del padecimiento. "El punto decisivo"
7. Tratamiento:
a.Exclusivamente mecánico o quirúrgico (3 casos)
b.Combinación de tratamiento quirúrgico con el uso
externo de medicamentos (20 casos)
Tabla 2. Caso seis: Una herida abierta
con fractura complicada, conminuta del cráneo
y con ruptura de las membranas meníngeas
Título:
Instrucciones relativas a una herida a su cabeza, la cual
penetra hasta el hueso y deja expuesto al cerebro contenido en su cráneo
Examen:
Si tú examinases un hombre que presenta una herida
abierta en su cabeza, la cual penetra hasta el hueso, en
relación con un golpe recibido en su cráneo (el cual) expone al cerebro de su cráneo, tú deberás palpar su herida.
Si tú encuentras que ese golpe dado a su cráneo, (expone
como) esas arrugas (está corrugado) y adopta la forma del
cobre fundido y percibes algo dentro que pulsa y aletea
bajo tus dedos, como ocurre en el sitio débil de la corona
del niño (la fontanela), la cual cuando se cierra ya no
presenta esa pulsación ni ese aleteo sino hasta (cuando) el
cráneo de su paciente se presenta abierto, y él sangra por
sus fosas nasales y él sufre de rigidez de su cuello
Diagnóstico:
Tú deberás decir "es un padecimiento que no debe ser
tratado"
9. Utiliza por primera vez el adhesivo y la sutura quirúrgica
Tratamiento:
Tú deberás untar la herida con grasa. Tú no deberás vendarla; tú no aplicaras dos cintas adhesivas: hasta que tú
sepas que él ha alcanzado el punto decisivo
percibidos por el dedo del cirujano. Aparentemente, es un signo que indica que no hay una situación
de tensión intracraneana (Tabla 2).
Por primera vez, se destaca con tal importancia
el sistema nervioso central y el cerebro como órgano rector de las funciones corporales. Se menciona
la relación entre cerebro, médula espinal y las consecuencias producidas por daño a estas estructuras, atribuyéndose la parálisis de las extremidades
inferiores a lesiones cerebrales, estableciéndose la
relación entre la localización de la lesión craneal
y el lado del cuerpo involucrado y observándose
daños motores y sensoriales en las lesiones por
compresión de las vértebras cervicales3. En las
heridas donde se involucran las meninges o el
cerebro se observa la irritación meníngea en forma
de “anquilosamiento” del cuello o la incapacidad
de los pacientes de “mirar sus hombros”.
Por regla general, se describe el sangrado de
los oídos y de las fosas nasales acompañando a las
fracturas de cráneo y el modo de andar “arrastrando los pies” después de un daño cerebral.
Estudia la función cardiovascular mediante la
palpación del pulso y el recuento de las pulsaciones para evaluar la respuesta del organismo y se
describen buenos conocimientos sobre función
gástrica, vejiga, sistema cardiovascular y aspectos
neuroquirúrgicos8.
Se relatan casos de heridas, fracturas, luxaciones, úlceras, tumores y abscesos y sus consecuencias, así como también describe por primera vez
los métodos de reducción de fractura y luxación
y los procedimientos para su contención. Cabe
destacar dentro del papiro la dislocación de la
mandíbula, cuya reducción se describe de manera
idéntica a como se realiza actualmente, constituyendo un gran aporte a la historia del quehacer
odontológico (Tabla 3).
Postula por primera vez el uso de adhesivo, sutura quirúrgica y cauterización como métodos de
sinéresis. Y a diferencia de los remedios mágicos
utilizados en la época, en el papiro se utiliza por
primera vez el salicilato como analgésico y agente
antiinflamatorio.
8. Uso exclusivo de medicamentos externos (19 casos)
1360
Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362
HISTORIA DE LA MEDICINA
El papiro de Edwin Smith - A. Vargas et al
Tabla 3. Caso 25: Dislocación de la mandíbula
Título:
Instrucciones con respecto a una dislocación de mandíbula
Examen:
Si usted examina un hombre con la mandíbula dislocada,
debe ver si puede abrirle la boca y si también puede cerrársela. Debe colocar sus pulgares sobre los extremos de
las dos ramas mandibulares dentro de la boca y sus dos
pinzas (dos grupos de dedos) debajo de la barbilla y debe
hacerlas retroceder hasta lograr que descansen en su lugar
Diagnóstico:
En relación con él usted debe decir que la dislocación de
la mandíbula es una dolencia que trataré
Tratamiento:
Usted debe vendarlo con ymrn* y miel todos los días hasta
lograr su recuperación
*Se desconoce la naturaleza del medicamento aplicado ymrw
habiéndose especulado que podría tratarse de un medicamento mineral que podría actuar como desinfectante7.
La carne fresca es el vendaje usual para el
primer día, quizás por su valor hemostático.
Después se aplican los calmantes y las sustancias
protectoras y tanto el calor como el frío se utilizan
en condiciones indicadas por la lógica8. El uso de
apósitos médicos se observa por primera vez en
este documento. En veintidós casos del papiro
se utilizó una combinación de grasa con miel a
modo de ungüento y en 17 de estos casos también
se utilizó gasa. Se cree que este vendaje podría
tratar de evitar la contaminación producida por
las moscas9.
En el papiro también se comienza a trabajar
el concepto que ahora conocemos como plan
de tratamiento, en el sentido de que ante un
determinado problema, en el papiro se plantean
tres diferentes opciones para tratar al enfermo,
eligiendo aquella que proporcione mejores opciones de recuperación y en relación a los materiales
disponibles: La primera alternativa se refiere al tratamiento exclusivamente mecánico o quirúrgico
(tres casos descritos en el papiro), para los cuales
se describe el uso de torundas, hisopos de lino,
vendas de lino, algún tipo de tela adhesiva, suturas
quirúrgicas y cauterización (descritas por primera
vez en la literatura médica) y entablillados, muletas
y soportes para mantener al paciente en posición
erecta. La segunda opción de tratamiento es la
combinación del quirúrgico con el uso externo de
Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362
medicamentos (20 casos). Y la tercera opción es la
utilización de medicamentos externos (19 casos).
Como una parte final del tratamiento –y no
en todos los casos–, se menciona de manera sistemática una serie de cláusulas de temporalidad,
que se relacionan directamente con la condición
del enfermo, y son tres: a) hasta que se recupere;
b) hasta que el período de su enfermedad pase; y,
c) hasta que alcance un punto decisivo.
La relevancia del papiro de Edwin Smith
La pregunta es, ¿habrá tenido alguna influencia
la medicina egipcia en el posterior desarrollo de
la medicina grecorromana?
Ampliamente difundida se encuentra la idea
de que las bases de la medicina tal como la conocemos hoy en día fueron establecidas durante el
período grecorromano. Esto se ve apoyado en la
gran cantidad de registros que se tienen de estas
civilizaciones.
No se ha considerado demasiado el desarrollo
de la medicina egipcia como un avance importante, puesto que regularmente se ha pensado que
esta tenía un origen netamente mágico-religioso.
Los conocimientos de los egipcios acerca de la
anatomía humana no se comparan con el posterior desarrollo que se alcanzó en esta disciplina.
Esto debido probablemente al valor sacro que se
le atribuía a los muertos en esta época y al poco
contacto que se mantuvo por mucho tiempo con
otras culturas.
Se ha pensado que la gran diferencia que había
entre los conocimientos que se tenían en el antiguo Egipto y el posterior avance que presentó la
medicina grecorromana hace la gran diferencia
entre ellas, y es por esto que la medicina egipcia
no se puede considerar relevante. Sin embargo,
es importante notar que la mayor parte de los
documentos de esta época se perdieron o bien
fueron quemados junto con la gran biblioteca de
Alejandría. En adición a esto, sabemos que los
conocimientos han cambiado durante la historia
y siguen cambiando aceleradamente en el campo
de la salud.
El hecho que marca el comienzo de la práctica
médica es un cambio en el método. El estudio de
la medicina en el antiguo Egipto (como se muestra en el papiro de Smith) se vuelve riguroso y se
independiza de los fenómenos sobrenaturales.
1361
HISTORIA DE LA MEDICINA
El papiro de Edwin Smith - A. Vargas et al
Los hallazgos médicos se tornan el resultado de
una observación sistemática, el conocimiento se
vuelve empírico.
El inicio en la medicina como hoy la conocemos no comienza por la acumulación suficiente
de conocimientos, sino con la incorporación del
método científico a su estudio.
Conclusión
La importancia del papiro de Smith es por
una parte la de ilustrarnos acerca de cómo pudo
haberse practicado la medicina en el antiguo
Egipto, pero lo más relevante es que constituye
el primer documento de carácter médico, en la
historia, que refleja un estudio basado en la observación objetiva, en el que se excluyen todas las
percepciones mágico-religiosas, así como el marco
cultural propio.
La teoría de que los conocimientos de la
medicina egipcia fueron traspasados a Grecia, y
pudieron ser importantes para el desarrollo de
la posterior medicina hipocrática, se hace más
fuerte cuando encontramos referencias a la medicina egipcia tanto en La Odisea de Homero (s.
VIII a.C.), así como en la historia de Heródoto
(484-425 a.C.) que incluso describe las distintas
especialidades que existían10.
La semejanza que existe entre el actual método
clínico y lo descrito en el papiro de Smith, hace
pensar fuertemente en la idea de que el origen de
la medicina, o al menos un esbozo de ella, pudo
haberse encontrado en el antiguo Egipto
1362
Referencias
1.
Porter R. The Greatest Benefit to Mankind: a medical
history of humanity. New York: Editorial Norton &
Company; 1998. pp. 831.
2. Ghalioungui P. La medicina del Egipto faraónico.
En: Lain Entralgo, P. Editor, Historia Universal de la
Medicina. Barcelona, España: Salvat Editores; 1972. p.
124.
3. Stiefel M, Shaner A, Shaefer S. The Edwin Smith Papyrus: the birth of analytical thinking in medicine and
Otolaryngology. Laryngoscope 2006; 116 (2): 182-8.
4. López Espinosa JA. Una rareza bibliográfica universal: el
Papiro médico de Edwin Smith. ACIMED 2002; 10 (3):
9-10. Disponible en www.scielo.sld.cu [Consultado el 12
de octubre de 2011].
5. González Fisher R, Flores P. El Papiro Quirúrgico de
Edwin Smith. An Med Asoc Med Hosp 2005; 50 (1):
43-8.
6. The Edwin Smith Papyrus. Versión digital en Turning
the Pages. Disponible en http://archive.nlm.nih.gov
[Consultado el 13 de noviembre de 2011].
7. Puigbo JJ. El papiro de Edwin Smith y la civilización
egipcia. Gac Méd Caracas 2002; 110 (3): 378-85.
8. Krivoy A, Krivoy J, Krivoy M. Aspectos neuroquirúrgicos parciales del Papiro de Edwin Smith. Gac Med
Caracas 2002; 110 (3): 386-91.
9. Puigbo JJ. El Papiro de Edwin Smith “Una obra maestra
de la medicina del antiguo Egipto”. Traducción del libro
del Prof. J. Breasted. Gac Med Caracas 2002; 110 (2):
253-75.
10. Nunn JF. La Medicina del Antiguo Egipto. México:
Editorial Fondo de Cultura Económico; México. pp
288.
Rev Med Chile 2012; 140: 1357-1362
Crónica
Rev Med Chile 2012; 140: 1363-1364
La investigación en salud: más allá de la ayuda
internacional
Research in public health: Beyond
international collaboration
En un mundo donde la desigualdad y la falta de
participación quedan cada vez más de manifiesto
y cuestionan las bases del modelo político, social
y económico, también se ha venido revisando el
paradigma bajo el cual las naciones desarrolladas
han entregado la tradicional “ayuda” a los países de menor desarrollo. Es con esa mirada que
se efectuó en abril de este año, en Sudáfrica, el
Foro 2012 “Más allá de la ayuda... Investigación e
Innovación como factores clave para la salud, la
equidad y desarrollo”1.
Este encuentro internacional fue una oportunidad para “ajustar” esa visión, ya que las fronteras entre “norte” y “sur” y entre países de bajos,
medianos y altos ingresos están desapareciendo.
El diálogo se centró en abordar las capacidades
existentes y potenciales de los países de ingresos
bajos y medianos (PIBM) y de las economías
emergentes, para abordar estos temas y encauzar
una nueva forma de relacionamiento más allá de la
“ayuda”. A su vez, se discutió cómo profundizar la
colaboración global para apoyar la investigación e
innovación, concentrándose en la transferencia de
capacidades en un entorno multisectorial en el que
se enfaticen las soluciones y se generen “alianzas”.
Los países de mayor desarrollo, cruzados por
sus propias dificultades y por la convicción de que
los efectos ya no se circunscriben a las fronteras
territoriales, están urgiendo a las naciones tercermundistas a tomar las riendas de su destino
y no esperar todo del apoyo internacional. Por
ende, urge abordar el tema desde una perspectiva
innovadora, colaborativa y participativa donde los
recursos, cada vez menores, sean mejor utilizados.
El Foro 2012
Al Foro 2012 asistimos alrededor de 500
participantes: representantes de gobiernos, de
instituciones de investigación y de la academia,
los negocios, las empresas sociales, organizaciones
de la sociedad civil, organismos internacionales,
donantes y financistas. El encuentro resultó motivador para reflexionar sobre el gran desafío para
los países de bajos y medianos ingresos, de mejorar
la capacidad de investigación y de innovación para
contribuir a resolver los problemas de salud en sus
países y a nivel global. Sin embargo, la urgencia
de propiciar la investigación hoy no sólo afecta a
estas naciones. Tal como acaban de reconocer las
Academias Nacionales de Ciencias, Medicina e
Ingeniería de Estados Unidos de Norteamérica,
en un reciente documento elaborado a requerimiento del Congreso Federal, la investigación en
ese país sufre una fuerte crisis2. El informe llama
a fortalecer la asociación entre universidades,
gobierno federal, estados, filantropía e industria
y, por sobre todo, se pide a los políticos tomar
decisiones fundamentales que permitan a Estados
Unidos de Norteamérica recuperar terreno en la
generación de conocimientos mediante la investigación científica, la innovación y la educación de
sus ciudadanos. Lo que demuestra cuán global y
grave es la situación y la urgencia de enfrentarla.
En el Foro quedó en evidencia que mientras los
PIBM son el hogar de algunas de las economías de
mayor crecimiento, el acceso a la salud y la calidad
de vida para muchos de sus habitantes siguen
siendo deficientes (carga de enfermedades, salud
de los trabajadores y gestión de los sistemas de
salud). A su vez, se demostró que, a diferencia de
lo que se cree comúnmente, los gobiernos de estos
países son los principales financistas de la investigación. Sin embargo, como el apoyo externo se
usa para fomentar colaboraciones y suplementar
salarios, entre otros, este tiende a determinar qué
se investiga, lo que, a menudo, no está vinculado
a las prioridades de los países receptores de ayuda.
Colaboración Sur-Sur
El Foro recomendó que los PIBM asuman
una mayor responsabilidad sobre su capacidad
de establecer una real colaboración frente a los
proveedores de fondos internacionales y mejoren
la gestión de los proyectos. Como parte de ello, se
planteó que los gobiernos deben establecer sus
propias prioridades para investigar, crear carreras e instituciones de investigación confiables, y
proporcionar adecuados incentivos para la innovación. También se sugirió que los países busquen
colaboradores entre sus vecinos y sean más que la
suma de las partes, compartiendo (y poniendo en
común) los recursos y el conocimiento de experiencias vitales.
Al respecto, y previo a este evento, se realizó, en
Panamá la 2ª Conferencia Latinoamericana sobre
Investigación e Innovación para la Salud. En ella se
1363
Crónica
demostró que los recursos para la investigación en
los países de la región, aún no alcanzan al 2% del
presupuesto en salud, como establecen diversos
lineamientos internacionales. Por ello, los asistentes propusieron crear mecanismos que ayuden
a articular las políticas de salud con las agendas
de investigación, y que estas se enmarquen en las
políticas regionales y globales de desarrollo e innovación. Destacaron, a su vez, que la investigación
en salud debe estar estrechamente articulada con
las prioridades nacionales y son los ministerios de
salud quienes deben conducirla. Pero la dificultad de llevar esto a la práctica es enorme y como
botón de muestra me refiero al caso chileno. En
nuestro país existe sólo un fondo nacional para
financiar investigación en salud -FONIS-3 y sólo
alrededor del 10 por ciento de los proyectos que
postulan a él es aprobado. El estudio “Estado del
arte de la investigación en salud pública en Chile,
1989-2009”4, del cual soy coautor, plantea que para
la comunidad investigadora nacional el financiamiento sigue siendo la principal limitante para su
labor, ya que se compite por fondos únicos y los
presupuestos son insuficientes. A ello se asocian
las bajas remuneraciones y la necesidad de realizar
otros trabajos, con perjuicio de la calidad de su
quehacer como investigadores.
En este encuentro se analizó también la existencia de fondos mixtos de investigación en países
de la región; sin embargo, se desconoce el impacto
que estos estudios han tenido en la solución de
problemas de salud prioritarios. Por esta razón, se
indicó que las actuales instancias de cooperación,
como el Consejo de Ministros de Salud de Centroamérica y República Dominicana (COMISCA), el
Sistema Mesoamericano de Salud Pública y UNASUR, entre otras, en asociación con la comunidad
académica, deben hacer más visibles los esfuerzos
de investigación, informando sus resultados a los
tomadores de decisión y a la población en general.
Con respecto al Foro 2012, este destaca que
la comunidad internacional debe seguir apoyando
los esfuerzos para hacer de los recursos humanos
para la investigación en salud un componente
clave de las agendas de investigación e innovación
1364
a nivel mundial y nacional. Esto es esencial para
una investigación que genere soluciones propias.
También es importante adoptar un enfoque
multisectorial para planificar la formación de
investigadores. El encuentro, además, resaltó la
importancia de los nuevos medios y tecnologías de
comunicación para compensar la falta de infraestructura y recursos; así, la colaboración virtual, el
intercambio de datos y el uso de tecnología móvil
para llegar a áreas remotas se encuentran entre las
iniciativas interesantes, especialmente en países
de alta ruralidad.
El adecuado financiamiento sigue siendo un
desafío clave en la época del “Más allá de la ayuda”, aunque temas como inversiones del sector
privado, capital de riesgo, garantías de préstamos
por parte de bancos de desarrollo, entre otros mecanismos, no fueron explorados suficientemente,
siendo necesario hacerlo en un futuro próximo.
En consecuencia, será necesario que el próximo
encuentro sea planteado claramente como el
establecimiento de “Una alianza del Sur con los
principales socios del Norte”.
Dr. Giorgio Solimano C.
Director del Programa de Salud Global,
Escuela de Salud Pública. Facultad de
Medicina de la Universidad de Chile
Referencias
1. El Foro se llevó a cabo entre el 24 y 26 de abril de 2012,
organizado conjuntamente por el Grupo COHRED
(Council for Health Research and Development), el
Ministerio de Ciencia y Tecnología y el Ministerio de
Salud de la República de Sudáfrica. www.forum2012.org
2. El documento se encuentra en http://www.nap.edu/
catalog.php?record_id=13299
3. El Fondo Nacional de Investigación y Desarrollo en
Salud entregó $956.829.000 en 2011.
4. El documento se encuentra en: http://www.saludpublica.
uchile.cl/home/images/publicaciones/investigacion
en_salud_pública/Estado_del_arte_de_la_Investigacion_en_sp.pdf
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CARTA AL EDITOR
Rev Med Chile 2012; 140: 1365-1366
Síndrome del recomendado
The recommended patient syndrome
Sr. Editor:
En el año 2002, el grupo de Sanz Rubiales publicaron un artículo recordando un cuadro llamado “Síndrome del Recomendado”, que se produce
cuando se pretende llevar a cabo una atención
más esmerada y personalizada, en personas de
mayor renombre o que han sido recomendados
por motivos de posición social, fama, parentesco,
etc. En estos casos aparecen complicaciones no
habituales e imprevistas, muchas de ellas difíciles
de explicar1. El término es muy utilizado en España, desconociéndose su origen. Su incidencia
es incierta pero posiblemente más común de lo
que uno cree1,2.
Dentro de sus causas están la solicitud de una
atención especial por parte de los pacientes, el mal
empleo de recursos, la mala calidad en el registro
de datos, una fragmentación de la historia clínica,
ausencia de liderazgo en el personal sanitario, exceso de estudios diagnósticos, omisión de estudios
habituales y un tratamiento inadecuado.
Los pacientes rechazan incluirse en la “rutina”
de la práctica habitual. Las propias características
del paciente, con el interés y el esmero que provocan, hacen que los sucesos que en otros enfermos
se asumirían como “normales” (retrasos, olvidos,
extravíos, problemas de comunicación) en este
caso se vean agrandados, como un “efecto lupa”, y
se sientan más relevantes.
En cuanto a la utilización de los recursos, se
atiende a estos pacientes fuera del lugar y horario
habitual (en el pasillo, en la guardia, etc.), sin disponibilidad de los recursos habituales y sin registro
en la historia clínica. Las citaciones para consultas
y estudios complementarios se realizan de palabra,
con lo que queda a la memoria y buena voluntad
de los pacientes. Se sale de la rutina habitual, lo
que puede llevar a omitir pasos importantes para
la orientación diagnóstica y el tratamiento. Si precisa hospitalización, se busca una sala de mayor
comodidad, pero no de acuerdo a la complejidad
del paciente.
En cuanto al accionar médico, falta una dirección explícita en la conducta clínica. No se
identifica un responsable último. A esto se añade
una mayor sensación de sentirse observado, “examinado” por parte del paciente y de otros colegas.
Intervienen, opinan, colaboran y, en más de una
ocasión, dirigen el tratamiento varios médicos de
manera simultánea. Unos por obligación, otros
por motivo de relaciones familiares o de prestigio,
algunos por solicitud del paciente o la familia y
un buen número por el mero deseo de colaborar.
Se desglosa la patología y diferentes especialistas manejan cada uno de estos problemas. Con
frecuencia no hay una comunicación adecuada,
falta una persona de referencia y, con ello, una
orientación común. Las líneas de actuación son
variadas e incluso contradictorias, porque se
marcan al ritmo de la inspiración de los médicos,
fuera de los protocolos habituales. Esto es a menudo algo que critica el refrán: “Un médico, cura;
dos, dudan; tres, muerte segura”. La atención se
deja en manos de facultativos de mayor prestigio
y antigüedad. Es conocido que en algunos profesionales de renombre, sus conocimientos clínicos
o prestigio se deben al tiempo dedicado a trabajos
de investigación (clínica y/o básica), docencia y
formación. Adquieren mayor validez las “consultas
de pasillo” en las que otro médico, sin necesidad
de comprometerse, opina ante un caso clínico
que se le plantea. Sin embargo, estos comentarios
pueden aportar una visión sesgada, ya que quien
los pronuncia desconoce al paciente y no asume
responsabilidades directas. Otros médicos que
deberían colaborar en el diagnóstico y/o en el
tratamiento, limitan su participación para evitar
equivocarse y ser juzgados por colegas. El médico
con parentesco con el paciente asume de manera
inconsciente, tanto por su parte como por parte del
resto del personal sanitario, el papel de médico de
referencia y es a él a quien se explican las actitudes
y de quien se solicita la toma de decisiones.
En cuanto a los estudios diagnósticos, existe falta de información sobre los antecedentes
personales y la exploración física, en ocasiones
incluso sobre datos básicos (alergias, medicación
habitual, etc.). Los estudios complementarios
solicitados pueden no ser los más indicados. Se
pueden encontrar dos tendencias: por una parte,
la de evitar estudios agresivos, con la intención de
no incomodar al paciente; por otra parte, tender a
pruebas diagnósticas cruentas no justificadas. La
reiteración de estudios facilita que se encuentren
falsos positivos y que, de acuerdo con estos resultados, se instauren nuevos tratamientos.
Se emplean opciones terapéuticas múltiples, a
veces sin una línea clara, con intención de cubrir
1365
CARTA AL EDITOR
todos los problemas del paciente. El empleo de
técnicas novedosas y sofisticadas se interpreta
como una muestra de excelencia, en estas técnicas
se tiene menos experiencia y pueden no haber
demostrado aún un beneficio relevante. Cuando
estos tratamientos producen resultados no esperados, aparece un nuevo problema, que es la falta
de experiencia en estas complicaciones. En caso
de duda se tiende a tratar antes que a “esperar y
ver”. La indicación de los tratamientos médicos
o quirúrgicos, se adapta al principio de “más es
mejor”, que defiende actitudes más agresivas.
Para prevenir la aparición del “síndrome del
recomendado”, hay que realizar desde el primer día
una anamnesis y exploración física completa (no
se debe obviar esta exploración por un falso pudor
o por respeto). Archivar en la historia una copia
de todos los estudios complementarios y de los
comentarios sobre la evolución clínica. Respetar el
orden de los horarios y citaciones. Identificar quien
es el médico que dirige o supervisa el tratamiento,
que sea el punto de referencia (para el paciente,
para la familia y para el resto de los médicos), que
unifique y aplique un criterio común. Mantener los
mismos criterios de prudencia de cara a los estudios diagnósticos y a los tratamientos que se emplean con los demás pacientes. Solicitar la opinión
de especialistas no vinculados con el caso, para
que den una valoración no condicionada de los
resultados de determinadas pruebas diagnósticas.
La mejor prevención de este síndrome es el
1366
estudio, que permite tener conocimientos clínicos
sólidos, e intentar mantener líneas de conducta
habituales, la “sana rutina”, no apartándose de la
frase “el orden supera a la brillantez”, que ayuda a
sacar adelante la labor clínica de cada día.
Pablo Young1, Bárbara C. Finn1,
María L. O´Farrell2, María E. Ceballos1,
Julio E. Bruetman1
1
Servicio de Clínica Médica, Hospital
Británico de Buenos Aires, 2Servicio de
Clínica Médica, Cooperativa Médica,
Concepción del Uruguay, Entre Ríos.
República Argentina
Referencias
1. Sanz Rubiales A, del Valle Rivero ML, Flores Pérez LA,
Hernansanz de la Calle S, García Recio C, López-Lara
Martín F. Síndrome del paciente recomendado. An Med
Interna (Madrid) 2002; 19: 430-3.
2. Hernández Rodríguez MD, Gea Fernández P, Medina
Vargas L, Melgar García AC, Sánchez Pinilla M. Hipertensión arterial dentro del síndrome del recomendado.
Hipertensión 2002; 19: 327-8.
Correspondencia a:
Dr. Pablo Young, Hospital Británico. Perdriel 74 (1280)
Buenos Aires, Argentina. Tel 5411 43096400 Fax 5411 43043393.
E-mail: [email protected]
Rev Med Chile 2012; 140: 1365-1366
CARTA AL EDITOR
Rev Med Chile 2012; 140: 1367-1368
Modafinilo, internet y redes sociales:
potencial uso en la vigilancia en salud
Modafinil, internet and social networks: it’s use
in health surveillance
Sr. Editor
El modafinilo es un psicoestimulante prescrito
generalmente para pacientes con narcolepsia o
apnea del sueño. Además, se le ha adjudicado
ser un potenciador de la función cognitiva1. Esta
última propiedad motiva su consumo por parte de
estudiantes universitarios y de ciencias de la salud2
quienes, además, consumen otras sustancias, por
motivos académicos o para disminuir las horas
de sueño3.
El uso de la Internet ha aumentado en los últimos años. Los estudiantes universitarios la utilizan
con fines recreativos o para hacer búsquedas en
conocidos “motores de búsqueda”, por ejemplo
Google.cl, utilizado en Chile por personas entre 18
y 24 años de edad (http://www.alexa.com/siteinfo/
google.cl). Por otro lado, la popularidad de las
redes sociales es amplia y, en Chile, Facebook es
la más importante, mientras que Twitter queda en
un tercer lugar (El Crecimiento de Redes Sociales
en América Latina - comScore.com).
Google Insights (www.google.com/insights/
search) es una herramienta que permite visualizar
los patrones de búsqueda sobre un término. La
Figura 1 muestra el informe de Google Insights
correspondiente a Perú, Chile y Argentina, para el
término “Modafinilo”. Es claro que el número de
búsquedas en el Perú ha aumentado drásticamente
en el año 2012, mientras que el patrón en Chile es
irregular a lo largo de varios años. En Argentina, se
ve que desde el año 2008 ha habido fluctuaciones.
Facebook, por su parte, tiene usuarios que han
creado páginas dedicadas al modafinilo, en las
que se leen comentarios de jóvenes, posiblemente
consumidores, quienes recomiendan su uso, sosteniendo estar satisfechos con los resultados que
experimentaron; otras páginas incluso facilitan su
venta. Publicaciones con elogios hacia el modafinilo, también se encuentran en Twitter.
Los jóvenes son los que utilizan más la Internet
y las redes sociales. Es evidente que existen sustancias y comportamientos que pueden ser peligrosos
para su salud y éstos se pueden adquirir a través
del “ciberespacio”.
En tal sentido, las herramientas estadísticas que
ofrecen la Internet y las redes sociales, pueden ser
útiles para la vigilancia en temas de salud. Existen
evidencias de su uso como fuente de información
para la vigilancia epidemiológica4,5 y sobre el consumo de productos farmacéuticos6. Así mismo,
pueden servir de base para investigaciones. Este
pudo ser el caso de Argentina, en donde al año siguiente de un pico en el patrón de búsqueda sobre
modafinilo, se realizó una investigación sobre su
consumo en estudiantes de medicina2.
Si bien los datos estadísticos que ofrecen la In-
Figura 1. Patrón de la búsqueda del
término “Modafinilo”, en tres países de la
región, desde el año 2004. Fuente: www.
google.com/insights/search
1367
CARTA AL EDITOR
ternet o las redes sociales, pueden interpretarse de
diferente manera y posiblemente sean más representativos para algunos grupos etarios, se les debe
incluir en estudios para evaluar su factibilidad de
uso en la salud pública y determinar cuáles son sus
limitaciones. Por ejemplo, el errante patrón para
Chile, mostrado en la Figura, se podría deber a
una alta prevalencia de enfermedades para las que
el modafinilo es también prescrito. En cualquiera
de los supuestos, el patrón de búsqueda para este
término puede dar información relevante.
Modafinilo es usado por estudiantes de medicina2, quienes además utilizan la Internet y acceden
a las redes sociales; por lo tanto, las herramientas
que estos espacios ofrecen son útiles para la vigilancia de posibles comportamientos de riesgo. Sin
embargo, se les debe explorar más detalladamente,
para darles un uso preciso.
Rodrigo M. Carrillo-Larco
Facultad de Medicina “Alberto Hurtado”,
Universidad Peruana Cayetano Heredia;
Lima, Perú.
a
Estudiante de Medicina.
1,a
1
Referencias
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Kim D. Practical use and risk of modafinil, a novel waking drug. Environ Health Toxicol 2012; 27: e2012007.
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Mazzoglio Y, Nabar MJ, Algieri RD, Dogliotti CB, Gazzotti AM, Jiménez-Villarruel HN, et al. Utilización de
sustancias psicoactivas en alumnos de anatomía y su
implicación en el aprendizaje. Educación Médica 2011;
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Barón L, Botero-Henao K, Castaño-Castrillón JJ,
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Schuster NM, Rogers MA, McMahon LF. Using search
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study of statins. Am J Manag Care 2010; 16 (8): e215-9.
Correspondencia a:
Sr. Rodrigo M. Carrillo Larco. Av. 28 de Julio 818, Miraflores;
Lima, Perú. Telef. 2420665.
E-mail: [email protected]
Fuente de financiamiento: manuscrito autofinanciado. Conflicto
de Intereses: ninguno
fe de erratas
En el Artículo de Investigación “Comparación
de la efectividad de la ligadura vs esclerosis endoscópica en pacientes con sangrado de várices
esofágicas en el Hospital Hernán Henríquez de
Temuco: estudio de cohortes comparativas”, de los
autores Eddy Ríos, Armando Sierralta, Marigraciela Abarzúa, Joaquín Bastías, María Inés Barra,
1368
publicado en Rev Med Chile 2012; 140: 713-8, debe
agregarse en la filiación del primer autor: “Eddy
Ríos es un doctorado de la Universitat Autònoma
de Barcelona, España”. En el mismo artículo, en la
Discusión, pág. 717, primer párrafo, líneas 20-21,
Dice “al no poder coger” Debe decir: “al no poder
escoger”.
Rev Med Chile 2012; 140: 1367-1368
CARTA AL EDITOR
Rev Med Chile 2012; 140: 1369-1370
Integrando la irradiación parcial acelerada de
la mama en la práctica clínica
Integrating accelerated partial breast
irradiation into clinical practice
Sr. Editor:
El uso de la irradiación parcial acelerada de la
mama (IPAM) en lugar de la irradiación total de
la mama (ITM) para la terapia conservadora de la
mama (TCM) es un área de investigación clínica
intensa1. El debate se ha mantenido generalmente
en ambientes especializados, pero la divulgación
de esta modalidad terapéutica a la comunidad
médica no especialista y al público general requiere
que esta discusión se extienda a publicaciones de
amplia cobertura en la comunidad médica general.
Con la ITM se irradia la mama completa y
la radioterapia se administra a lo largo de varias
semanas. Con la IPAM, por el contrario, la radiación se centra en el área de mayor riesgo de
recidiva tumoral -la zona vecina a la cavidad de
tumorectomía- y todo el curso de radioterapia se
completa en días.
La IPAM se puede realizar mediante radioterapia conformada 3D, irradiación intraoperatoria
(RIO) [electrones de un acelerador lineal o fotones
de un equipo de ortovoltage (KeV)], braquiterapia por medio de catéteres implantados en el
intersticio, que se colocan durante o después de la
intervención en la porción de la mama centrada
alrededor de la cavidad de tumorectomía, o utilizando el sistema que conlleva la inserción de un
catéter con globo en la punta. Recientemente, se
ha aplicado IPAM con radioterapia de intensidad
modulada (IMRT), arcoterapia y tomoterapia1.
A pesar de no haber aún evidencia generalizada
en resultados de estudios prospectivos y con asignación al azar, durante la última década la IPAM
se ha instalado en la práctica clínica, adaptando
y personalizando su indicación con criterios de
eficiencia oncológica y socio-sanitarios. Publicaciones recientes la han calificado como un procedimiento seguro, con buenos resultados cosméticos
y que ofrece, debido a la reducción del tiempo total
de tratamiento, una mayor oportunidad de acceso
terapéutico1.
No se han publicado aún estudios clínicos con
un adecuado número de pacientes y seguimiento.
Sólo se ha publicado un pequeño ensayo con un
seguimiento que se podría considerar adecuado
(mediana = 66 meses), mostrando equivalencia
en control local al comparar ITM con IPAM por
medio del sistema de braquiterapia (braqui-IPAM).
Este ensayo presenta limitaciones, entre las que
destaca el número limitado de pacientes (la n =
130 pacientes por brazo de tratamiento), que no
permite demostrar la no inferioridad de un tratamiento sobre otro2. El estudio fase III TARGIT-A
(n = 2.232) recientemente reportó un control local
similar entre ITM y RIO-IPAM (kv), pero esta
publicación ha sido fuertemente criticada debido
a su corta mediana de seguimiento (2 años), y la
inclusión de pacientes de bajo riesgo que recibieron
también tratamiento adyuvante (quimioterapia y/o
la terapia hormonal)3. A pesar de que aún no disponemos de un adecuado nivel de evidencia (Nivel
A), el uso de sistemas de braquiterapia como técnica de IPAM ha aumentado en los Estados Unidos
de Norteamérica. de prácticamente 0 % en 2000 a
13 % en 20074 y desde entonces su indicación ha
progresado rápidamente. Para intentar normar el
empleo de la IPAM en la práctica clínica, se han
publicado guías acordadas mediante consenso de
expertos, para la selección de pacientes candidatos
a tales procedimientos (GEC-ESTRO y ASTRO),
principalmente basados en categorizar factores de
riesgo de recidiva local. Estas directrices no están
basadas en un adecuado nivel de evidencia5.
Numerosos ensayos clínicos aleatorios fase III
en curso, con miles de pacientes, probablemente
permitirán orientar mejor nuestras decisiones
terapéuticas (NSABP-B39, RAPID, ELIOT), que
en el contexto oncológico de presente y futuro
deben tender a personalizar la decisión y ejecución
radioterápica.
En el escenario de la cirugía conservadora de
mama es conocido que complicaciones quirúrgicas como el hematoma, la infección y el absceso
empeoran el resultado cosmético4. En un análisis
reciente que utilizó la base de datos del sistema de
facturación de asistencia médica estadounidense,
fueron comparados 85.783 pacientes tratados
con cirugía conservadora más radioterapia externa total a mama con 6.952 pacientes tratados
con braqui-IPAM6. En esta cohorte la técnica
braqui-IPAM se asoció con peor preservación
mamaria a largo plazo y una mayor frecuencia de
complicaciones postoperatorias (p. Ej. mastitis,
absceso, cicatrización, fístula, hematoma etc.), sin
diferencia en la supervivencia. Además, se reportaron más complicaciones tardías en la cohorte de
1369
CARTA AL EDITOR
IPAM (p. ej: fractura de costilla, dolor mamario
y necrosis grasa). Sólo un aumento limitado de
neumonitis actínica fue observado en la cohorte
de pacientes ITM. Aunque este estudio presenta
limitaciones (p. ej. no dan información sobre la
anatomía patológica, sólo se presentan las tasas de
mastectomía sin mencionar las tasas de recidiva
local), refleja los resultados de la práctica clínica
en un gran número de pacientes, y contiene por
lo tanto, un mensaje importante en relación a la
exigencia que requiere introducir la IPAM en la
práctica. Recientemente R. Orecchia presentó los
resultados del estudio ELIOT que compara ITM
con RIO-IPAM (electrones) en la 8ª Conferencia
Europea de Cáncer Mamario (Viena) y en el 31º
Congreso Europeo de la Sociedad de Radioterapia
Oncológica (Barcelona). Con una mediana de
seguimiento de 5 años, se reportó una tasa muy
baja de recidiva local en el brazo de ITM (0,7%),
mientras que la tasa fue 7 veces mayor en el grupo
de IPAM. Una observación inesperada mostró
además que la tasa de recidiva local anual en el
brazo de IPAM sigue en aumento, sugiriendo
que con un mayor seguimiento estos resultados
podrían empeorar5.
En conclusión, la IPAM no debe instaurarse
prematuramente en la práctica clínica. Debemos
esperar un número de años suficiente para poder
evaluar adecuadamente los resultados a largo
plazo en control local, supervivencia y efectos
secundarios.
Claudio V. Sole, M.D., Ph.D.c1,2,3,
Felipe A. Calvo M.D., Ph.D2,3.
1
Departamento de Oncología-Radioterapia,
Instituto de Radiomedicina. Santiago, Chile.
2
Departamento de Oncología, Hospital
General Universitario Gregorio Marañón.
3
Escuela de Medicina, Universidad
Complutense, Madrid, España.
1370
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mastectomy, complications, and survival among older
women with invasive breast cancer. JAMA 2012; 307:
1827-37.
Correspondencia a:
Dr. Claudio V. Sole.
Av. Américo Vespucio Norte 1314, Vitacura, Santiago, Chile.
Tel: 34-91-683128482. E-mail: [email protected].
Los autores declaran no tener conflictos de intereses en el
presente documento.
Rev Med Chile 2012; 140: 1369-1370