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Pilar Giraldo Castellano
Mª Esther Franco García
Luis Palomera Bernal
GUÍA CLÍNICA
DE ACTUACIÓN
EN LMC
Zaragoza, Abril 2003
GUÍA CLÍNICA
DE ACTUACIÓN
EN LMC
PILAR GIRALDO CASTELLANO
Servicio de Hematología
Hospital Universitario “Miguel Servet”
Mª ESTHER FRANCO GARCÍA
Servicio de Hematología
Hospital General de la Defensa en Zaragoza
LUIS PALOMERA BERNAL
Servicio de Hematología
Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”
Zaragoza, abril 2003
—1—
Depósito legal: Z-894-03 • ISBN: 84-607-7225-X
Imprenta Ibargüen, S.C. - Florentino Ballesteros, 17 - 50013 ZARAGOZA
—2—
INDICE
OBJETIVOS DE ESTA GUÍA ..........................................................................................................
5
ASPECTOS GENERALES....................................................................................................................
5
¿Qué es la leucemia mieloide crónica (LMC)? ...................................................
Epidemiología.....................................................................................................................................
Fechas importantes en la LMC ...........................................................................................
Características clínicas y biológicas ..............................................................................
Fases de la enfermedad .............................................................................................................
5
5
5
6
6
DIAGNÓSTICO ........................................................................................................................................
6
Criterios diagnósticos de las fases de la LMC ......................................................
6
GENÉTICA .....................................................................................................................................................
7
LMC y traslocación bcr-abl ...................................................................................................
Significado de la traslocación bcr-abl .........................................................................
Proteín-quinasas y LMC ............................................................................................................
8
8
9
FACTORES PRONÓSTICOS
Sistemas de puntuación pronóstica ...............................................................................
Modelo Sokal para calcular grupo pronóstico en LMC. . .........................
Modelo Kantarjian para calcular grupo pronóstico en LMC. ..............
Modelo Hasford de puntuación pronóstica en LMC. ...................................
9
9
10
12
TRATAMIENTO .........................................................................................................................................
13
¿Cuáles son los objetivos del tratamiento? .............................................................
Opciones de tratamiento .........................................................................................................
Mesilato de Imatinib ....................................................................................................................
¿Cuándo iniciar tratamiento con Mesilato de Imatinib?.............................
Dosis de Mesilato de Imatinib ............................................................................................
Recomendaciones en el tratamiento con Mesilato de Imatinib ..........
Evaluación de la respuesta al tratamiento con Mesilato de Imatinib .
13
13
15
16
16
16
16
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO .......................................................
17
Criterios de respuesta en la fase crónica ..................................................................
Monitorización de la respuesta en la fase crónica ..........................................
Criterios de respuesta en la fase acelerada/crisis blástica ........................
Monitorización de la respuesta en la fase acelerada/crisis blástica
Criterios de fracaso en el tratamiento con Mesilato de Imatinib .......
17
18
18
18
18
—3—
ENSAYOS REALIZADOS CON MESILATO DE IMATINIB
EN PRIMERA LÍNEA .............................................................................................................................
Estudio Iris .............................................................................................................................................
Eficacia del estudio Iris ..............................................................................................................
19
19
20
RESISTENCIA
Resistencia al tratamiento con Mesilato de Imatinib.....................................
Mecanismos de resistencia ....................................................................................................
¿Qué hacer cuando se pierde la respuesta a Mesilato de Imatinib?
Otras opciones de tratamiento ...........................................................................................
20
20
21
21
TOXICIDAD .................................................................................................................................................
Toxicidad hematológica ............................................................................................................
Toxicidad no hematológica grave ...................................................................................
Indice de medicamentos que interfieren con Mesilato de Imatinib
21
21
22
24
APÉNDICES
Calendario de pruebas a realizar .....................................................................................
Factores de mal pronóstico en el alotrasplante ..................................................
Arbol de decisión............................................................................................................................
Arbol de decisión............................................................................................................................
Toxicidad hematológica ............................................................................................................
Guía para continuar tratamiento ......................................................................................
Toxicidad extrahematológica ...............................................................................................
Consideraciones prácticas ......................................................................................................
27
27
28
29
30
30
31
31
REFERENCIAS .............................................................................................................................................
31
—4—
OBJETIVOS DE ESTA GUÍA
Disponer de un manual de actuación práctica que sirva de guía para el
diagnóstico y tratamiento de los pacientes con sospecha de LMC.
Definir la mejor opción terapéutica, en el marco de los conocimientos
actuales y en términos de edad, factores de riesgo y fase de la enfermedad.
ASPECTOS GENERALES
¿Qué es la leucemia mieloide crónica (LMC)?
Es una enfermedad clonal de la célula madre hematopoyética.
Codificada actualmente por la OMS como ICD-O 9875/3 (1).
Se caracteriza clínicamente por una evolución bi o trifásica.
Las células proliferantes tiene una alteración cromosómica característica, el
cromosoma Philadelphia t(9;22)(q34;q11), que induce la producción, en
mayor cantidad, de leucocitos neutrófilos y sus precursores.
Epidemiología (2)
Incidencia: 1-2 casos x 105 habitantes / año.
Representa el 15-20% de las leucemias del adulto.
La edad mediana de presentación es de 53 años, pero puede aparecer a
cualquier edad.
Ligero predominio en varones.
El 85% de los pacientes se diagnostican en la fase crónica de la enfermedad; un 50% de ellos al realizar un hemograma por otros motivos.
Fechas importantes en la LMC
En 1960 se publica en Science la primera anomalía cromosómica relacionada con una leucemia, la traslocación recíproca de material genético entre
los cromosomas 9 y 22, conocida como cromosoma Philadelphia (Ph’) (3).
En 1973 esta alteración cromosómica se asocia a la LMC y es considerada
únicamente como marcador de malignidad (4).
En 1984, utilizando procedimientos de biología molecular, se identifica el
gen quimérico bcr-abl con actividad abl kinasa aumentada. En 1985 se consigue secuenciar y clonar el transcrito de fusión (5).
En 1990 se realiza un experimento de transducción en células progenitoras
murinas con vectores retrovíricos conteniendo el gen de fusión bcr-abl, induciendo un cuadro clínico en ratones similar al de la LMC y demostrando la
relación causa-efecto (6).
En 1993 se inicia la investigación en la búsqueda de inhibidores específicos de la tirosin kinasa y se sintetiza el STI-571 (7).
—5—
En 1998 se inician los primeros ensayos clínicos utilizando STI-571 en el
tratamiento de la LMC Ph’ (8).
En 2001 la FDA aprueba el tratamiento con Mesilato de Imatinib (STI-571)
para la LMC.
El 19 de diciembre de 2002 se aprueba en España el tratamiento con
Mesilato de Imatinib en primera línea para LMC.
Características clínicas y biológicas (9)
La enfermedad al inicio puede ser asintomática o presentar escasa sintomatología como astenia, pérdida de apetito o molestias abdominales.
Visceromegalias, fundamentalmente esplenomegalia.
Aumento en la producción de la serie granulocítica en médula ósea y sangre periférica, leucocitosis con elementos de la serie granulocítica en todos los
estadios madurativos, con predominio de mielocito y basofilia.
Ausencia de actividad fosfatasa alcalina granulocítica.
Las otras series hematopoyéticas (eritroide y plaquetaria) pueden mostrar
alteraciones numéricas y/o morfológicas
Fases de la enfermedad (9)
La LMC evoluciona en tres fases diferenciadas:
Fase inicial: conocida como fase mielocitaria o crónica, con escasas manifestaciones clínicas, y que se puede prolongar durante años.
Fase de aceleración: síntomas sistémicos y cambios en la proporción de los
elementos inmaduros en la sangre periférica y aparición de alteraciones citogenéticas complejas, dura pocos meses.
Crisis blástica: transformación en leucemia aguda (LA).
Fase crónica
Mediana de duración
5-6 años
Fase acelerada
Mediana de duración
6-9 meses
Crisis blástica
Mediana de supervivencia
3-6 meses
DIAGNÓSTICO
Criterios diagnósticos de las fases de la LMC
1. Criterios de Kantarjian (10)
Fase crónica (todos los siguientes)
Blastos en sangre periférica o médula ósea <15%
Blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea <30%
Basófilos en sangre periférica o médula ósea <20%
Plaquetas >100 × 109/L
—6—
Fase de aceleración (uno de los siguientes)
Blastos en sangre periférica o médula ósea 15-29%.
Blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea ≥30%.
Basófilos en sangre periférica o médula ósea >20%.
Plaquetas <100 × 109/L, no relacionado con el tratamiento.
Crisis blástica (uno de los siguientes)
Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥ 30%.
Presencia de enfermedad blástica extramedular.
2. Criterios de la OMS (11)
Fase de aceleración
Blastos en sangre periférica o médula ósea 10-19%.
Basófilos en sangre periférica ≥ 20%.
Trombocitopenia persistente (<100 × 109/L) no relacionada con el tratamiento o trombocitosis persistente (>1000 × 109/L) refractaria a tratamiento.
Leucocitosis que no responde al tratamiento.
Evidencia citogenética de evolución clonal.
Fibrosis de médula ósea.
Fase blástica
Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥ 20%.
Crisis blástica extramedular.
Grandes focos o clusters de blastos en biopsia de médula ósea.
GENÉTICA
En la traslocación t (9;22) se produce el remplazamiento del primer exón
del c-abl con secuencias del gen bcr, el gen de fusión bcr/abl, que codifica una
proteína con actividad tirosin-quinasa aumentada.
La proteína que codifica el nuevo gen de fusión bcr/abl tiene con frecuencia 210 aminoácidos (p210), pero también puede tener otros tamaños (p190) e
identificarse en otros tipos de leucemia como la LAL del adulto (60-70%), la
LAL del niño (80-90%) y en algunos casos de LMC, MM, LNH. Cuando la proteína tiene 230 aminoácidos (p230) las formas clínicas de LMC suelen ser más
benignas y también se detecta en la LMC/TE y en la leucemia neutrofílica crónica (LNC) (12).
—7—
EL CROMOSOMA PH Y EL GEN BCR-ABL
Translocación t (9;22)
bcr-abl
LMC y traslocación bcr/abl
No es exclusiva de la LMC (95 %) (13), también puede observarse en:
- LAL del niño (5%).
- LAL del adulto (15-30%).
- LAM (2%).
- Adultos sanos (20-30%), atribuible a inestabilidad del genoma.
Significado de la traslocación bcr/abl
Gen c-abl (cromosoma 9) codifica a la enzima tirosín-quinasa responsable
de la fosforilación de otras proteínas en sus residuos de tirosina.
La yuxtaposición con bcr aumenta la actividad quinasa de la proteína BCRABL.
BCR-ABL Y FENOTIPO
—8—
Proteín-quinasas y LMC (14)
Familia de proteínas homólogas. Tienen dos subfamilias:
— Proteín-serina / treonín-quinasa.
— Proteín-tirosín-quinasa.
Funciones de tirosín-quinasa en las células:
— Interviene en la transducción de señales.
— Controla el crecimiento celular.
— Regula el metabolismo.
— Favorece la diferenciación celular.
— Influye en la apoptosis o muerte celular programada.
VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL Bcr-Abl
Bcr-Abl
La enzima tirosín-quinasa es capaz de interaccionar con múltiples proteínas, las cuales inician diferentes señales de transducción que confieren ventaja a las células leucémicas. La tirosín-quinasa inicia señales para transferir grupos fosfato desde el ATP del lugar activo de la enzima al sustrato de otras proteínas (15).
FACTORES PRONÓSTICOS
Sistemas de puntuación pronóstica
Modelo de Sokal para calcular grupo pronóstico en LMC (16)
El sistema de puntuación propuesto por Sokal et al en 1984 discrimina tres
grupos pronósticos referidos al tratamiento utilizado en esa época.
—9—
Variables:
Sexo.
Tamaño esplénico (cm).
% blastos en sangre periférica.
Hematocrito.
Parámetro
Dato
Puntuación
Sexo
Varón
Mujer
1
2
Plaquetas / 1.000
Plaquetas × 109/L
Recuento de plaquetas.
Fórmula: Riesgo relativo.
= (0.0255 x tamaño esplénico en cm) - 8.14) + (0.0324 x % blastos) - 2.22))
+ (0.1025 x [(plaquetas) / 700) 2) -0.627)) - (0.0173 x ((hematocrito) - 34.2)) (0.2682 x ((puntuación sexo) -1.4)].
El modelo discrimina tres grupos de riesgo.
Riesgo
relativo
Grupo de
riesgo
Mediana de
supervivencia (meses)
< 0,8
0,8 - 1,2
> 1,2
Bajo
Intermedio
Alto
67
52
35
Modelo de Kantarjian para calcular grupo pronóstico en LMC (17)
Factores pronósticos
Edad.
Tamaño esplénico.
Recuento diferencial en sangre periférica.
Recuento diferencial en médula ósea.
Recuento de plaquetas.
Citogenética.
—10—
Grupo A
No
Si
0
0
0
0
0
1
1
1
1
1
No
Si
0
0
0
0
0
1
1
1
1
1
Edad ≥ 60
Bazo ≥ 10 cm bajo reborde costal
Blastos ≥ 3 % en sp o ≥ 5% en mo
Basófilos ≥ 7 % e sp o ≥ 3 % en mo
Plaquetas ≥ 700 × 109/L
Total puntuación grupo A
Grupo B
Evolución clonal citogenética *
Blastos ≥ 15 % en sp
Blastos + promielocitos ≥ 30 % en sp
Basófilos ≥ 20 % en sp
Plaquetas ≥ 1.000 × 109/L
Total puntuación grupo B
* Anomalías cromosómicas complejas adicionales al Ph’ que
no incluya Ph’-like o traslocaciones del 9 y 22.
Estadio Kantarjian
Puntuación
Puntuación
Puntuación
Puntuación
grupo B ≥ 1
grupo A ≥ 3
grupo A = 2
grupo A ≤ 1
4
3
2
1
Score
grupo B
Score
grupo A
Estadio
superv
(m)
superv 1
año (%)
superv 2
años (%)
superv 5
años (%)
≥1
0
0
0
NA
≥3
2
0ó1
4
3
2
1
30
30
45
56
71
91
94
94
57
68
78
87
25
25
46
62
—11—
Modelo de Hasford de puntuación pronóstica en LMC (18)
Metaanálisis de 1.573 pacientes con LMC Ph+ en tratamiento con IFN-α
procedentes de 14 estudios
Mediana de edad 49 años (10-85 años).
58% varones.
Mediana de supervivencia 69 m (1-117 meses).
Mediana de seguimiento 39 m (12 días-124 meses).
Factor pronóstico
Edad
Bazo
Blastos
Eosinofilia
Basófilos
Plaquetas
Valor
< 50
≥ 50
Máxima extensión debajo reborde costal.
% sangre periférica.
% sangre periférica
< 3 % en sangre periférica.
≥ 3 % en sangre periférica.
< 1.500 × 109/L
≥ 1.500 × 109/L
0
1
cm
0-100
0-100
0
1
0
1
Fórmula:
= 1000 x(0.6666 x edad) + (0.0420 x tamaño esplénico) + (0.0584 x % blastos) +
(0.0413 x % eosinófilos) + (0.2039 x %basófilos) + (1.0956 x plaquetas).
Grupo de riesgo
(puntos)
%
Mediana de
supervivencia (m)
Supervivencia
años (%)
Bajo (≤ 780)
Intermedio (781-1.480)
Alto (> 1.480)
41
45
15
98
65
42
76
55
25
—12—
p ≤ 0,001
TRATAMIENTO
¿Cuáles son los objetivos del tratamiento?
El objetivo inmediato del tratamiento de la lMC es reducir la masa leucocitaria.
El objetivo final es alcanzar la remisión citogenética.
Tipos de tratamiento:
— Quimioterapia
— Alo-TMO
— α Interferón
— Mesilato de Imatinib
En la actualidad, el disponer de un tratamiento oral que consigue un elevado porcentaje de respuestas citogenéticas, obliga a considerar con reservas la
indicación de transplante alogénico, debiendo ajustarse la decisión a las características clínico-evolutivas individuales en cada paciente.
Opciones de tratamiento
Quimioterapia (19)
Eficaz para inducir respuesta hematológica, pero muy limitado para alcanzar respuesta citogenética.
Tradicionalmente se utilizaron busulfán o hidroxiurea. Hoy se sigue utilizando la hidroxiurea para disminuir la carga tumoral.
No influye en la evolución natural de la enfermedad.
TMO-alogénico (20, 21)
Único tratamiento demostrado como potencialmente curativo de la LMC. La
supervivencia de los pacientes sometidos a TMO en la fase crónica de la enfermedad con evolución previa de hasta 5 años es del 42%, según datos del EBMT.
Sólo accesible a menos del 30% de los pacientes.
Infusión de linfocitos del donante (ILD) tras TMO alogénico (22)
Utilizado para prevenir o tratar la recaída después del TMO-alogénico.
Puede inducir un efecto de injerto-contra-leucemia.
Produce una elevada incidencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH).
TMO no mieloablativo (23)
Aplicable a pacientes no elegibles para el TMO convencional.
Consiste en esquemas de acondicionamiento a baja dosis y menos tóxicos
que proporcionan inmunosupresión, lo que permite el injerto de las células del
donante, dando lugar a un efecto injerto-contra-leucemia, el cual puede erradicar el tumor.
—13—
Interferón (24)
Utilizado en el tratamiento de la LMC desde 1983.
Tiene múltiples efectos biológicos:
• Inhibición de la proliferación.
• Regulación de la expresión de citoquinas.
• Modulación del sistema inmune.
• Potencia la adhesión de las células al estroma.
Induce respuesta hematológica y citogenética. Dosis más altas se correlacionan con mejor respuesta y con mayor toxicidad.
La respuesta citogenética puede tardar en alcanzarse de 12 a 18 meses y
está en torno al 15-30 %.
Prolonga la mediana de supervivencia 1-2 años, comparada con la obtenida con hidroxiurea o busulfán.
Interferón + arabinósido de citosina (ara-C) (25)
Era, hasta el descubrimiento de los inhibidores de la tirosin-quinasa, el tratamiento estándar de la LMC (2), para los pacientes sin posibilidad de trasplante.
El estudio comparativo realizado por Guilhot et al. (25) demostró un número superior de respuestas citogenéticas en el grupo tratado con la asociación α IFN+AraC frente al grupo que solamente recibía α IFN (p < 0.001).
Interferón pegilado (27, 28)
Las nuevas moléculas de IFN pegilado son formas de α-IFN modificadas
químicamente por la unión de un radical metoxi-polietilenglicol, lo cual confiere a la molécula unas características farmacodinámicas y farmacocinéticas
que permiten, inyectándolo una vez a la semana, su liberación prolongada.
Los estudios realizados demuestran eficacia similar para la forma pegilada
de α-IFN vs α-IFN convencional.
Mesilato de Imatinib (Glivec®)
Inhibidor de la proteína BCR-ABL tirosin-quinasa por bloqueo de las señales de transducción.
La búsqueda de inhibidores de la proteína BCR-ABL ha llevado al descubrimiento de la 2-fenilaminopirimidina (STI-571), sustancia ensayada por su
actividad como potente inhibidor de un gran grupo de proteínas con actividad
quinasa.
Químicamente modificada, bloquea selectivamente el lugar de unión al
ATP, inhibiendo la fosforilación de los sustratos y bloqueando el crecimiento
del clon leucémico.
—14—
Mesilato de Imatinib (28-32)
— Activo frente a gran variedad de proteín quinasas.
— Bloquea a la BCR-ABL tirosin quinasa .
— Bloquea a los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y al c-kit.
— Bloquea al receptor del stem cell factor.
— Inhibe la proliferación celular y la formación de colonias in vitro.
— In vivo reduce el crecimiento de tumores y prolonga la supervivencia.
de ratones a los que se les han transfectado células leucémicas BCRABL.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL MESILATO DE IMATINIB
ATP
STI571
BCR-ABL
BCR-ABL
Substrate
Substrate
Tyrosine
Tyrosine
Phosphates
Substrate
Substrate
Phosphate
Tyrosine
Tyrosine
Effector
Effector
Clase: Fenilaminopirimidinas, PM 589,7.
—15—
¿Cuándo iniciar tratamiento con Mesilato de Imatinib?
Desde el día 19 de diciembre de 2002, está autorizado en
España como indicación en primera línea para tratamiento
de LMC en fase crónica, acelerada o en crisis blástica.
Dosis de Mesilato de Imatinib
Fase crónica: la dosis estándar es de 400 mg/día en una sola toma.
Fase de aceleración o en crisis blástica: 600 mg/día en una sola toma.
En los pacientes que no obtienen respuesta se puede incrementar la dosis a
600-800 mg / día.
No hay relación entre dosis y superficie corporal.
Aceptado para tratamiento de LMC en edad pediátrica. Dosis entre 170 y
570 mg./día.
Recomendaciones en el tratamiento con Mesilato de Imatinib
Procurar mantener las dosis estándar aconsejadas.
En caso de aparición de efectos secundarios:
— Efectos secundarios hematológicos: ajustar individualmente (ver pág.
22).
— Efectos secundarios no hematológicos graves.
— Suspender el tratamiento hasta que desaparece la alteración, y si pasan
más de 2 semanas, reiniciar a dosis más baja.
— Está aceptado el uso de prednisona (0,5-1 mg/Kg/día) para prevenir recurrencia de reacciones alérgicas o hepatotoxicidad.
Evaluación de la respuesta al tratamiento con Mesilato de Imatinib
Evaluación clínica y examen físico.
Hemograma.
Perfil bioquímico sérico.
Estudio citogenético de médula ósea.
Hibridación por fluorescencia in situ (FISH).
Estudios moleculares por PCR.
— Cualitativos: PCR
— Cuantitativos: PCR a tiempo real, competitiva
—16—
El objetivo del estudio molecular es:
— Predecir recaídas post alotransplante.
— Monitorizar la respuesta citogenética completa en el tratamiento con
Mesilato de Imatinib.
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Criterios de respuesta en la fase crónica
Respuesta hematológica (33)
Respuesta hematológica completa (RHC).
Todos los criterios siguientes:
• Desaparición de los signos y síntomas de la enfermedad.
• Exploración física normal.
• Leucocitos <10 × 109/L, fórmula normal, ausencia de precursores inmaduros en sp (200 células).
• Plaquetas < 450 × 109/L.
Respuesta hematológica parcial (RHP)
• Disminución de al menos un 50% de la cifra leucocitaria (siempre que
sea < 20 × 109/L), pero con presencia de leucocitos inmaduros en sangre periférica o esplenomegalia.
Fracaso
• Respuesta hematológica peor que parcial y que no cumple criterios de
aceleración.
Respuesta citogenética (33)
La obtención de respuesta citogenética es el único factor que condiciona la
supervivencia de la enfermedad (25).
Tipo de respuesta citogenética según el porcentaje de metafases Ph’ en medula ósea.
%
0
1-35
36-95
> 95
Tipo de respuesta
Respuesta citogenética completa (RCC)
Respuesta citogenética parcial (RCP)
Respuesta citogenética menor
No respuesta
% Calculado sobre un mínimo de 20 metafases analizadas.
RCC + RCP a menudo se agrupan bajo el término de respuesta citogenética mayor (RCM).
—17—
Monitorización de la respuesta en la fase crónica
La respuesta citogenética puede observarse ya a los 3 meses de iniciar tratamiento, por tanto debe realizarse estudio citogenético en MO cada 3 meses
el primer año y luego cada 6 meses
Si se alcanza RCC:
Seguir realizando citogenética convencional para detectar otras anomalías
asociadas cada 6 meses
Monitorizar por PCR-TR el número de transcritos con la traslocación
BCR/ABL en sangre periférica cada 3 meses.
Criterios de respuesta en la fase acelerada/crisis blástica
Respuesta hematológica (33, 34)
RHC: blastos en médula ósea <5% y ausencia en sangre periférica.
Recuento completo de neutrófilos ≥ 1,5 y plaquetas ≥ 100 × 109/L, sin enfermedad extramedular.
Falta de evidencia de leucemia, situación similar a RHC aunque con
recuento completo de neutrófilos ≥ 1,0 y plaquetas ≥ 20 × 109/L.
Retorno a la fase crónica de la LMC: sangre y médula, blastos <15%, blastos + promielocitos <30%, basófilos en sangre periférica <20%
Respuesta citogenética (33, 34)
Desaparición de las anomalías citogenéticas añadidas.
Los mismos criterios que para la respuesta citogenética de la fase crónica.
Monitorización de la respuesta en la fase acelerada/crisis blástica
Realizar mielograma y citogenética a las 4-6 semanas y luego cada 3 meses
En estos casos las respuestas citogenéticas suelen ser infrecuentes y/o transitorias.
Criterios de fracaso en el tratamiento con Mesilato de Imatinib (36)
Ausencia de respuesta hematológica completa durante 3 meses.
Positividad Ph todavía predominante (>65%) a los 6 meses junto con la
necesidad de interrumpir el tratamiento por desarrollo de citopenia.
Positividad Ph (>35%) a los 12 meses.
Pérdida de respuesta hematológica completa previa a respuesta citogenética mayor.
Número de transcritos de BCR-ABL en aumento dentro de un intervalo
mínimo de positividad Ph’.
—18—
ENSAYOS REALIZADOS CON MESILATO
DE IMATINIB EN PRIMERA LÍNEA
En el año 2000 se llevó a cabo un ensayo multicéntrico fase III aleatorizado denominado estudio IRIS.
ESTUDIO IRIS (35)
Diseño del estudio y objetivos
— Imatinib frente a IFN-α + Ara-C en pacientes con LMC en fase crónica de
nuevo diagnóstico, sin tratamiento previo.
— Ensayo multicéntrico, randomizado, abierto, fase III.
— Punto de valoración primario — tiempo hasta la progresión definido por:
• Muerte.
• Fase acelerada o crisis blástica.
• Pérdida de una RCM o de una RHC.
• Recuento de leucocitos aumentado.
— Objetivo secundario: valoración de la calidad de vida.
DISEÑO DEL ESTUDIO IRIS: IMATINIB FRENTE
A IFN-α + ARA-C
1.106 pacientes reclutados desde junio de 2000 hasta enero de 2001
Imatinib
SI:
S
A
•
•
•
•
•
•
Pérdida de una RCM o de una RHC
Recuento de leucos en aumento
Intolerancia al tratamiento
No conseguir una RCM a los 12 meses *
No conseguir una RHC a los 12 meses *
Petición para interrumpir el IFN-α*
Cruzado
IFN-α+ Ara-C
S = screening. A = asignación aleatoria.
—19—
Progresión
• Muerte.
• Fase acelerada o crisis blástica.
• Pérdida de una RCM o de una RHC.
• Recuento de leucos en aumento.
ESTUDIO IRIS : EFICACIA A LOS CATORCE
Y DIECIOCHO MESES DE TRATAMIENTO
14 meses de seguimiento
18 meses de seguimiento
Imatinib %
Imatinib %
IFN + AraC %
IFN + AraC %
Respuesta citogenética
completa *
68
7
76,2
14,5
Respuesta citogenética
mayor **
83
20
87,1
34,7
97,2
80,3
96,7
91,5
Supervivencia libre
de progresión
* 0 % células Ph+. ** < 35 % células Ph+. p < 0,001
RESISTENCIA
Resistencia al tratamiento con Mesilato de Imatinib (37)
Resistencia inicial al tratamiento: no obtener ninguna respuesta citogenética a los 6 meses de iniciado el tratamiento.
Resistencia adquirida: pérdida de la respuesta tras haber alcanzado alguna
respuesta citogenética.
La mayoría de los estudios sobre resistencias se concentran sobre los mecanismos de la adquisición de la misma, considerando la aparición de alteraciones citogenéticas adicionales independientes del bcr-abl, mutaciones puntuales en la región de unión del ATP de bcr-abl, o la unión de Imatinib a una proteína plasmática (glucoproteína ácida-alfa 1) que bloquea su acción.
Mecanismos de resistencia (38)
Incremento de la expresión BCR-ABL tirosin kinasa a través de la amplificación del gen bcr-abl.
Alteración de la afinidad de unión de la tirosin kinasa al fármaco como
resultado de la mutación en la proteina.
Incremento en la expresión de la glicoproteína p170 provocando una intensificación en el aclaramiento celular del fármaco y una disminución de su acumulo intracelular.
Aumento del catabolismo del fármaco a través de mecanismos no definidos.
—20—
¿Qué hacer cuando se pierde la respuesta a mesilato de imatinb?
1. Aumentar dosis a 600-800 mg/día.
2. Considerar otras opciones de tratamiento.
Otras opciones de tratamiento (39)
Combinaciones de Imatinib con:
• Interferón
• Citarabina
• Otras combinaciones
Otros tratamientos:
• Análogos de los nucleósidos
• Alcaloides
• Agentes hipometilantes
• Inhibidores de la farnesil-transferasa
• Arsenicales
• Inhibidores del proteasoma
• Agentes antiangiogénicos
• Vacunas péptidas
• Nuevos inhibidores de las kinasas
• Nuevas formulaciones del interferón
TOXICIDAD
Toxicidad hematológica (40, 41)
El Mesilato de Imatinib ocasiona mielosupresión, más relacionada con el
estado de la enfermedad que con la dosis de fármaco.
Toxicidad grado:
III
IV
< 0,5x109/L
Neutrófilos
< 1,0 × 109/L
< 10,0x109/L
Trombocitopenia
< 50,0 × 109/L
Hemoglobina
< 8,0 g/dL
< 6,5 g/dL
¿Qué hacer cuando aparece toxicidad?
Valoración individual de cada caso.
Interrumpir tratamiento en el primer episodio mielotoxicidad grado III/IV
con neutropenia y/o trombocitopenia.
Reiniciar tratamiento cuando neutrófilos >1,0 × 109/L y/o plaquetas >50,0 ×
9
10 /L.
Si los neutrófilos tardan en recuperarse más de dos semanas, al reiniciar
Mesilato de Imatinib, usar dosis de 300 mg/día, y escalar dosis según recuperación.
—21—
En caso de neutropenia recurrente, asociar G-CSF a dosis de 5 mcg/kg 2 - 5
veces / semana, ajustando la dosis para mantener neutrófilos > 1,0 × 109/L.
Si la trombocitopenia es recurrente, comenzar con dosis menores, escalando dosis. Paralelamente, considerar la posibilidad de trombocitopenia inmune
y plantear tratamiento con esteroides, inmunoglobulinas, ...; en caso de que no
lo fuera administrar vitamina C a dosis altas y/o considerar esplenectomía.
Anemia: no existen criterios definidos de manejo, se sugiere no suprimir el
fármaco, salvo que se produzca dependencia transfusional. Administrar eritropoyetina 30.000 U por vía subcutánea una vez por semana.
TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (MDACC)
Toxicidad
%
Anemia (Hb < 8 g/dL) *
Trombocitopenia < 50 × 109/L
Neutropenia < 1 × 109/L **
7
19
27
* Eritropoyetina 30.000 U subc/semanal. ** GCSF 300 µg subc/2 ó 3 veces por semana.
Menor mielosupresión en pacientes de diagnóstico reciente, por estar más preservado el pool
de stem-cell.
Toxicidad no hematológica grave (40, 41)
Suspender el tratamiento hasta que desaparece el efecto, y si transcurren
más de dos semanas, reiniciar a dosis más bajas.
Se acepta la administración de prednisona (0,5-1 mg/kg/día) para prevenir
recurrencia de reacciones alérgicas o hepatotoxicidad.
Naúseas
Aparece en aproximadamente el 70% de los pacientes es el efecto secundario
más frecuente. Generalmente es moderado y autolimitada, se controla tomando
el medicamento con la comida. La recomendación es tomar Imatinib durante o
inmediatamente después de la comida principal. La farmacocinética no se modifica por la ingesta alimentaria. A veces son necesarios los antieméticos.
Edemas y retención hídrica
Aparece en el 60% de los pacientes. Está relacionada con la dosis pero se
limita generalmente a región periorbitaria y facial. La mayoría de los pacientes
refieren incremento significativo de peso. Solamente el 1% de los pacientes tienen retención sistémica, incluyendo edema agudo de pulmón, pleura o pericardio, ascitis o anasarca. Normalmente se resuelve con diuréticos. No es preciso suprimir el tratamiento.
—22—
Calambres musculares
Son frecuentes. La administración oral de calcio y/o magnesio (glicerofosfato de Mg 4 a 8 mM/ 2 veces / día y carbonato cálcico 500 mg 2 veces / día)
pueden resolver las manifestaciones, aunque los niveles de calcio y magnesio
son normales.
Dolores óseos y artralgias
Pueden ocurrir hasta en el 30% de los casos, siendo más común en pacientes con historia previa de artritis.
Normalmente responden a tratamiento con AINEs (Ibaprofeno o Diclofenaco), Morfina y Tramadol.
Hay que descartar que la sintomatología álgica sea debida a progresión de
la leucemia.
El dolor desaparece con la supresión del tratamiento.
Erupción cutánea
Hasta en el 30% de los casos puede haber rash cutáneo de tipo alérgico,
que generalmente comienza con el inicio del tratamiento, pero también puede
diferirse varios meses.
Se trata de lesiones máculo-papulosas pruriginosas, con distribución preferencial por extremidades, tronco y cara.
No responde, generalmente, al tratamiento con antihistamínicos.
Sólo hay que suspender el Mesilato de Imatinib en los casos severos, esperar a que se resuelva, y entonces comenzar con dosis pequeñas (50-100 mg/d).
En la mayoría de los casos hay que añadir tratamiento con esteroides 0,5-1
mg/Kg/día durante varias semanas, asociándolo también los primeros días tras
reintroducir el Imatinib, hasta alcanzar la dosis plena del mismo.
Hepatotoxicidad
Hasta un 2% de los pacientes tratados con Imatinib pueden sufrir toxicidad
hepática grado II-IV, con datos de hepatitis de mediana intensidad, pero también patrón de colostasis.
Se debe de suspender el Imatinib hasta que se soluciona esta toxicidad, y
reintroducirlo a dosis bajas asociado a Prednisolona 0,5-1 mg/Kg/día.
Dosis completas de 600 mg/día son difíciles de alcanzar en estos pacientes.
Hay que evitar las dosis altas y prolongadas de Paracetamol asociadas a
Imatinib.
Otros efectos menos frecuentes
Fatiga, debilidad, inestabilidad, insomnio, dispepsia, pirosis, dolor abdominal,
tos, anorexia, estreñimiento, diarrea, faringitis, sudores nocturnos e hipocalemia.
—23—
MEDICAMENTOS CUYO METABOLISMO PASA POR LAS ISOENZIMAS
2D6 y 3A4 DEL CITOCROMO CYP450 (42)
CYP2D6
Sustratos
Amitriptilin (hidroxilación)
Anfetamina
Betaxolol
Bisoprolol
Brofaromin
Buturolol
Bupropiol
Captopril
Carvedilol
Ceviemlina
Clorpromazina
Cinarizina
Clomipramina (hidroxilación)
Clozapina (vía menor)
Codeína (hidroxilación o-desmetilación)
Ciclobenzaprina (hidroxilación)
Ciclofosfamida
Debrisoquina
Delavirdina
Desipramina
Dexclorfeniramina
Dexfenfluramina
Dextrometorfan (o-desmetilación)
Dihidrocodeína
Difenhidramina
Dolasetrón
Donepezilo
Inhibidores
Amiodarona
Celecoxib
Cloroquina
Clorpromazina
Cimetidina
Citalopram
Clomipramina
Codeína
Delavirdina
Desipramina
Dextroproxifeno
Diltiazem
Doxorrubicina
Doxepina
Ecainida
Fenfluramina
Flecainida
Fluoxetina (vía menor)
Flufenazina
Halofantrina
Haloperidol (vía menor)
Hidrocodona
Hidrocortisona
Hidroxianfetamina
Imipramina (hidroxilación)
Labetol
Loratadina
Maprotilina
m-Clorofendilpiperazina
(m-CCP)
Meperidina
Metadona
Metafentamina
Metoclopramida
Metoprolol
Mexiletina
Mianserina
Mirtazapina (hidroxilación)
Molindona
Morfina
Notriptidlina (hidroxilación)
Olanzapina (menor, hidroximetilación)
Ondansentrón
Orfenadrina
Oxicodona
Papaverina
Paroxetina (vía menor)
Penbutolol
Pentazocina
Perhexilina
Perfenazina
Fenformina
Píndolol
Prometazina
Propafenona
Propanolol
Quetiapina
Remoxipride
Risperidona
Ritonavir (menor)
Ropivacaína
Selegilina
Sertindole
Sertalina (vía menor)
Esparteína
Tamoxifeno
Tioridazina
Tiagabina
Timolol
Tolterodina
Tramadol
Trazodona
Trimiprimina
Tropisetron
Venlafazina (o desmetilación)
Yohimbina
Entacapona (altas dosis)
Fluoxetina
Flufenazina
Fluvoxamina
Haloperidol
Labetalol
Lobelina
Lomustina
Metadona
Mibefradilo
Moclobemida
Norfluoxetina
Paroxetina
Perfenazina
Propafenona
Quinacrina
Quinidina
Ranitidina
Risperidona (débil)
Ritonavir
Sertindole
Sertalina (débil)
Tioridazina
Acido valproico
Venlafaxna (débil)
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Yohimbina
—24—
CYP3 A3/4
Sustratos
Acetaminofeno
Alfentanilo
Alosetrón
Alprazolam
Amiodarona
Amitriptilina (menor)
Amlodipina
Anastrozol
Androsterona
Antiprina
Astemizol
Artovastatina
Benzfetamina
Bepridil
Bexarotene
Bromazepam
Bromocriptina
Budesonida
Bupropion (menor)
Buspirona
Busulfán
Cafeína
Cannabinoides
Carbamazepina
Cevimelina
Cerivastatina
Digitoxina
Diltiazem
Disopiramida
Docetaxel
Dolasetron
Donepezilo
Doxorrubicina
Doxiciclina
Dronabinol
Enalapril
Eritromocina
Estradiol
Etinilestradiol
Etosuximida
Etoposido
Exemesteno
Dofetilida (menor)
Felodipino
Fentanilo
Fexofenadina
Finexterida
Fluoxetina
Flutamida
Gliburide
Granisetrón
Halofantrina
Hidrocortisona
Hidroxiarginina
Ifosfamida
Imipramina
Indinavir
Isradipina
Itraconazol
Ketoconazol
Lansoprazol (menor)
Letrozol
Levobupivicaina
Lidocaina
Loratadina
Losartan
Lovastatina
Metadona
Mibefranilo
Miconazol
Midazolam
Mifepristona
Mirtazapina (N-desmetilación)
Montelukast
Navelbina
Toremifeno
Trazodona
Tretinoina
Triazolam
Troglitazona
Troleandomicina
Venlafaxina (N-desmetilación)
Verapamilo
Vinblastina
Clorpromazina
Cimetidina
Cisaprida
Citalopram
Claritromicina
Clindamicina
Clomipramina
Clonazepam
Clozapina
Cocaína
Codeína (desmetilación)
Cortisol
Cortisona
Ciclobenzaprina (desmetilación
Ciclofosfamida
—25—
Ciclosporina
Dapsona
Dehidroepiandrostendiona
Delavirdina
Desmetildiazepam
Dexametasona
Dextrometorfan (menor, Ndesmetialción)
Diazepam (menor; hidroxilación, N-desmetilación)
Nefazodona
Nelfinavir
Nevirapina
Nicardipina
Nifedipina
Niludipina
Nimlodipina
Nisoldipina
Nitrendipina
Omeprazol (sulfonación)
Ondasetrón
Anticonceptivos orales
Orfenadrina
Paclitaxelo
Pantoprazol
Pimozida
Pioglitazona
Pravastatina
Prednisona
Progesterona
Proguanilo
Propafenona
Quercetina
Quetiapipna
Quinidina
Quinina
Repaglinida
Acido retinoico
Rifampina
Risperidona
Ritonavir
Sameterol
Saquinavir
Sertindole
Sertralina
Sibutramina
Citrato de sildenafilo
Simvastatina
Sirolimus
Sufentanilo
Tacrolimus
Tamoxifeno
Temazepam
Teniposida
Terfenadina
Testosterona
Tetrahidrocannabinol
Teofilina
Tiagabina
Tolterodina
Vincristina
Warfarina (R-warfarina)
Yohimbina
Zaleplón (vía menor)
Zatroestrona
Zileutona
Ziprasidona
Zolpidem
Zonisamida
Inductores
Nelfinavir
Neviparina
Oxcarbamazepina
Fenobarbital
Fenilbutazona
Fenitoína
Primidona
Progesterona
Rifabutina
Rifampina
Rofecoxib (leve)
Hierba de S. Juan
Sulfadimidina
Sulfinpirazona
Troglitazona
Etinilestradiol
Fluconazol (débil)
Fluoxetina
Fluvoxamina
Gestodeno
Zumo de pomelo
Indinavir
Isoniazida
Itraconazol
Ketaconazol
Metronidazol
Mibefradilo
Miconazol (moderado)
Nefazodona
Nelfinavir
Nevirapina
Norfloxacino
Norfluoxetina
Omeprazol (débil)
Oxiconazol
Paroxetina (débil)
Propoxifeno
Quinidina
Quinina
Quinupristina y dalfopristina
Ranitidina
Ritonavir
Saquinavir
Sertindole
Sertralina
Troglitazona
Troleandomicina
Acido valproico (débil)
Verapamilo
Zafirlukast
Zileutona
Carbamazepina
Dexametasona
Etosuximida
Glucocorticoides
Grisefulvina
Nafcilina
Inhibidores
Amiodarona
Anastrozol
Azitromicina
Cannabinoides
Cimetidina
Claritromicina
Clotrimazol
Ciclosporina
Danazol
Delavirdina
Dexametasona
Dietilditiocarbamato
Diltiazem
Diritromicina
Disulfiram
Entacapona (alta dosis)
Eritromicina
Adaptado de: Cytochrome P-450 Enzymes and Drug metabolism. En: Lacy CF, Armstrong LL,
Goldman M, Lance Ll eds. Drug Information Handbook 8th ed. Hudson, OH, LexiComp Inc
2000: 1364-1371.
—26—
APÉNDICES
CALENDARIO DE PRUEBAS A REALIZAR EN EL DIAGNÓSTICO
Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON LMC
Prueba
Historia clínica ........................
Examen físico ............................
Peso y talla ..................................
Hemograma y VSG .............
Bioquímica ..................................
Inmunoglobulinas .................
FAG ....................................................
Metabolismo férrico............
Vitamina B12, ac. fólico
Perfil lipídico .............................
Estudio de hemostasia ......
Biopsia ósea ...............................
Citogenética ...............................
FISH ...................................................
Biología molecular * ..........
Rx tórax ..........................................
Ecografía abdominal...........
SF-36 (> 14 años) ..................
HLA familiar ...............................
Inicial
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
3
meses
6
meses
12
meses
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
* Si RCC, hacer RT-PCR en sangre periférica cada 3 meses, para monitorizar
el número de transcritos.
Factores de mal pronóstico en el alotransplante en LMC
Fase avanzada de la enfermedad.
Edad avanzada.
Duración prolongada de la fase crónica (> 2 años).
Exposición previa a Busulfán (no a IFN-α).
Depleción de células –T.
CMV positivo.
Otros: mismatch molecular positivo, donante femenino-receptor masculino.
—27—
—28—
Riesgo asociado al TMO > 40 %
otras opciones
continuar con
400 mg/día
SI (menos del 65% mitosis Ph+)
* La respuesta citogenética en este punto no influye en la decisión.
Riesgo asociado al TMO < 40 %
aloTMO
Aumentar a 600 mg/dl
NO (más del 65% mitosis Ph+)
Evaluar Respuesta Citogenética
Riesgo asociado al TMO < 40 %
aloTMO
Riesgo asociado al TMO > 40 %
otras opciones
valorar riesgo asociado al aloTMO
continuar
A los 6 meses
NO
SI
Respuesta Hematológica Completa *
A los 3 meses
MESILATO DE IMATINIB: 400 mg/día por vía oral en dosis única
ARBOL DE DECISIÓN EN LMC
—29—
< 40 % alo TMO
> 40 % otras opciones
NO
pérdida RCC
aumento del nº de transcritos
por RT-PCR en sp
CONTINUAR
RC estable
monitorizar con RT-PCR (cuantitativa)
+ citogenética convencional
SI
En caso de respuesta citogenética completa
continuar
Aumentar a 600 mg/día
evaluar riesgo asociado al TMO
SI (menos del 35% mitosis Ph+)
NO (más del 35 % mitosis Ph+)
Evaluar respuesta citogenética
A los 12 meses
MESILATO DE IMATINIB: 400 mg/día por vía oral en dosis única
ARBOL DE DECISIÓN EN LMC DESPUÉS DE 12 MESES
DE TRATAMIENTO CON MESILATO DE IMATINIB
GUÍA PARA CONTINUAR EL TRATAMIENTO CON MESILATO DE IMATINIB
CUANDO APARECE MIELOTOXICIDAD
Fase crónica
Fase acelerada
RAN < 1,0 y/o
Plts < 50,0
RAN < 0,5 y/o
Plts < 10,0
Examinar medula ósea para valorar
celularidad y leucemia residual
Suspender hasta
RAN > 1,5 y
Plts > 75,0
Reiniciar
a 400 mg/día
Si RAN < 1,0
Plts < 50,0
repetir paso 1 y luego
reiniciar a 300 mg/día
Medula hipocelular, no blastos
y RAN < 0,5 durante > 2 semanas
Medula hipercelular
y/o blastos > 30 %
Continuar
a 400 mg/día
Continuar
a 600 mg/día
Mielosupresión
persiste > 2 semanas
Mielosupresión persiste
> 4 semanas y medula todavía
hipocelular
Reducir
a 300 mg/día
Suspender hasta
RAN > 1,0 y
Plts > 2,0, luego
reiniciar a
300 mg/día
RAN: Recuento absoluto de neutrófilos; Plts: Plaquetas. Volúmenes se expresan por 109/L.
TOXICIDAD HEMATOLÓGICA
Dosis inicial de Mesilato de Imatinib: 400 mg/día
Interrupción si:
Neutrófilos < 1 × 109/L
Plaquetas < 50 × 109/L
Resolución
≤ 2 semanas
Resolución
≥ 2 semanas
Reinicio:
400 mg/día
Reinicio:
300 mg/día
—30—
TOXICIDAD EXTRAHEMATOLÓGICA DE MESILATO DE IMATINIB
EN LMC FASE CRÓNICA
Toxicidad
extrahematológica
Grado
II
> 2 días
Grado
III-IV
Interrupción
Resolución
Reinicio:
400 mg/día
Reinicio:
300 mg/día
Recidiva grado II
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS PARA
LOS EFECTOS SECUNDARIOS NO HEMATOLÓGICOS
• Malestar GI, náuseas,
vómitos, diarrea
• Edema/retención
de líquidos
• Calambres musculares/
dolores óseos/
artralgias
- Tomar la dosis con una
comida y un vaso grande
de agua.
- Hacer la toma al menos 2
horas antes de acostarse.
- Tomar las dosis de 800 mg
en forma de 400 mg dos
veces al día.
- Usar fármacos antieméticos
y antidiarreicos en caso de
efectos graves.
- Leve (en general
periorbitario).
• Controlar ingestión
de sal.
• Usar diuréticos y
corticoides tópicos.
- Grave edema pulmonar,
derrame pleural/pericárdidico, ascitis):
• Usar diuréticos.
• Reducción/interrupción/
continuación de la dosis.
• Vigilar frecuentemente
el peso del paciente.
Suplementos
de Ca2+.
Antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs).
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