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ISSN 2389-9786
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
www.endocrino.org.co
Bogotá D.C., Colombia
EN ESTA EDICIÓN
Desarrollo de la fuerza muscular en niños como estrategia para disminuir el riesgo de
enfermedad cardiometabólica
Vías de señalización anabólicas en el hueso y su potencial aplicación en la terapéutica
Manejo de pacientes con diagnóstico de adenoma hipofisario productor de prolactina.
Experiencia del Hospital San José
Dosis de levotiroxina varía según la etiología del hipotiroidismo y el peso corporal
Aportes colombianos a la tiroidología
Paciente con un caso poco frecuente de HTA: pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o síndrome
de Gordon
Una publicación de la
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Créditos
Editor General
Enrique Ardila Ardila, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Editorial
Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali, Colombia)
Roberto Franco Vega, MD. (Bogotá, Colombia)
Alfredo Federico Jácome Roca, MD. (Bogotá, Colombia)
William Rojas García, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Científico Consultor
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Unidos)
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Colombia)
Marco Danon, MD. (Miami, Estados Unidos)
Gustavo Duque Naranjo, MD. PhD. FRACP. (Sydney,
Australia)
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Guido Lastra González, MD. (Columbia, Estados Unidos)
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Colombia)
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Unidos)
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Coordinación Editorial
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Junta Directiva 2013 – 2015
Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
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Colombia)
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Colombia)
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MD. (Montería, Colombia)
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MD. (Bogotá, Colombia)
Fiscal Médico: Dr. Francisco Óscar Rosero Olarte, MD.
(Villavicencio, Colombia)
Presidente Capítulo Bolívar Grande: Dr. Orlando Carlos
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Presidente Capítulo Caribe: Dr. Tulio Florentino Juárez
Romero, MD. (Barranquilla, Colombia)
Presidente Capítulo Central: Dr. Luis Fernando Dorado
Palacios, MD. (Bogotá, Colombia)
Presidente Capítulo Eje Cafetero: Dr. Alejandro Pinzón
Tovar, MD. (Neiva, Colombia)
Presidente Capítulo Noroccidente: Dr. Esdras Martín
Vásquez Mejía, MD. (Medellín, Colombia)
Presidente Capítulo Nororiente: Dr. Rafael Castellanos
Bueno, MD. (Bucaramanga, Colombia)
Presidenta Capítulo Suroccidente: Dra. Katherine
Restrepo Erazo, MD. (Cali, Colombia)
Producción e impresión
Producciones Científicas, LTDA.
Revisión médica: Dr. Carlos Eduardo Rodríguez L, MD.
Diseño y diagramación: Óscar E. Agudelo, José V. Casallas
Corrección de estilo: Nancy Farfán Barreto
Comercialización: Marcela Martínez
([email protected]),
Vannesa Flórez ([email protected]).
Índice
Editorial
4
Artículo de Revisión
Desarrollo de la fuerza muscular en
niños como estrategia para disminuir el
riesgo de enfermedad cardiometabólica
Vías de señalización anabólicas en el
hueso y su potencial aplicación en la
terapéutica
5
12
Artículo Original
Manejo de pacientes con diagnóstico
de adenoma hipofisario productor de
prolactina.
Experiencia del Hospital San José
20
Dosis de levotiroxina varía según la
etiología del hipotiroidismo y el peso
corporal
27
Historia de la Endocrinología
Aportes colombianos a la tiroidología
33
Página del Residente
Reporte de caso y revisión breve
Paciente con un caso poco frecuente de
HTA: pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o
síndrome de Gordon
42
Obituario
Efraím Otero Ruiz (1931-2014)
Académico multifacético
48
Congresos y Eventos
49
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Revista
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Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
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Editorial
H
an pasado 64 años desde la creación de la inicialmente nominada Sociedad Colombiana de Endocrinología, y 59 años desde que se editara el primer volumen de la publicación de la Revista de la
Sociedad, bajo la dirección del endocrinólogo fundador, Dr. Antonio Ucrós Cuéllar. Durante
varios años se realizaron publicaciones con artículos originales, conferencias y transcripciones de encuentros científicos de la Sociedad pero, por circunstancias adversas, hace tres décadas se dejó de publicar este
órgano de producción científica colombiana de tanta importancia.
Transcurrieron más de 20 años de silencio y hoy, por solicitud unánime de los miembros de la Asocia-
cion Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo (ACE), se reinicia la publicación de un medio
oficial de transmisión constante del conocimiento de las patologías endocrinas. La ACE, con un carácter
fundamentalmente científico, con una misión de educación al médico en todo el territorio colombiano,
y con la invaluable colaboración de los doctores ENRIQUE ARDILA y WILLIAM ROJAS, reinicia una labor
de expansión del conocimiento a través de la REVISTA COLOMBIANA DE ENDOCRINOLOGÍA DIABETES Y
METABOLISMO que hoy tenemos en nuestras manos.
Queremos dedicar este primer número al Dr. EFRAÍM OTERO RUÍZ, expresidente y miembro honorario
de la ACE, y quien estuvo activo colaborando hasta sus últimos días. El Dr. Otero fue endocrinólogo y médico nucleólogo especializado en EU y dedicó toda su vida a la docencia y a la investigación. Distinguido con
múltiples reconocimientos y galardones en sus diferentes cargos como Ministro de Salud, Director de Col-
ciencias, Presidente de la Academia Nacional de Medicina, Asesor de la OMS, la OPS y la OEA, Magistrado
del Tribunal de Ética Médica, entre otros, y autor de varios libros y más de 200 artículos de investigación
que fueron publicados en revistas nacionales e internacionales.
Esta revista servirá de vía de difusión de los trabajos de investigación originales que se realicen en
Colombia y en el exterior, así como de artículos de revisión, presentaciones de casos y de la historia de la
endocrinología. Se editará con una frecuencia de cuatro publicaciones anuales, cumpliendo con la normatividad de una revista internacional.
Este primer número contiene artículos originales relacionados con hipotiroidismo y dosis de levoti-
roxina, manejo de prolactinomas en un hospital universitario, así como reporte de casos de patologías poco
frecuentes como el síndrome de Gordon, artículos de revisión muy completos que nos llevan a profundizar
en la osteoporosis y en la disfunción tiroidea, y un artículo de historia de la tiroidología en Colombia.
La Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo es la voz de todos y los invito a que
participemos de forma continua con aportes de producción científica de excelente calidad, para que logremos dar continuidad a este medio que comunicará nuestros propios avances en endocrinología.
Con el dinámico aporte de todos nuestros colegas, ponemos a disposición del cuerpo médico mundial
una revista de endocrinología en español que demuestra profundidad científica y da continuidad al creci-
miento de la ACE.
Seguiremos traspasando fronteras.
Luz Ángela Casas Figueroa
Presidenta
Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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de Endocrinología
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Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Artículo de Revisión
Desarrollo de la fuerza muscular en niños como
estrategia para disminuir el riesgo de enfermedad
cardiometabólica
Patricio López-Jaramillo1, 2, Daniel Dylan Cohen1, 2
Paul Anthony Camacho1, Jessica Hernández-Durán1, 2, Diego Gómez-Arbeláez3
Dirección de Investigaciones, Fundación Oftalmológica de
Santander (FOSCAL), Floridablanca, Santander, Colombia
2
Facultad de la Ciencias de la Salud, Universidad de Santander
(UDES), Bucaramanga, Santander, Colombia
3
Universidad Santiago de Compostela, España.
1
Autor para correspondencia
Patricio López-Jaramillo MD., PhD., FACP.
Director de Investigación, Desarrollo e Innovación Tecnológica
Fundación Oftalmológica de Santander-FOSCAL
Email: [email protected]
Director de Investigaciones
Facultad de Medicina - Universidad de Santander
Campus Universitario Lagos del Cacique, Bucaramanga-Santander, Colombia
Email: [email protected]
Resumen
L
os factores de riesgo para las enfermedades cardiometabólicas (ECM) como la obesidad, la resistencia a la
insulina y el síndrome metabólico tienen su inicio en la
infancia. Existe evidencia de que la adiposidad infantil se relaciona con factores de riesgo para presentar enfermedad cardiovascular en la vida adulta, principalmente en la población
hispana, en la cual se ha observado mayor vulnerabilidad para
desarrollar enfermedades crónicas no transmisibles. Las altas
tasas de morbimortalidad secundaria a enfermedades cardiovasculares en países de medianos y bajos ingresos económicos
como Colombia, demanda profundizar en el estudio de los mecanismos que relacionan las bases biológicas y epigenéticas de
la programación fetal y el riesgo de presentar ECM. Nosotros
hemos publicado evidencias de que nuestra población tiene
una alta sensibilidad para presentar inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina a menores niveles de adiposidad
visceral, asociada a una menor fuerza de empuñadura, la cual
es un marcador del contenido de masa muscular. Proponemos
que mejorar la condición física, sobre todo la capacidad aeróbica y la fuerza muscular, es una intervención efectiva para
disminuir el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular
en niños y adolescentes colombianos, al disminuir la masa
grasa, los marcadores de inflamación crónica de bajo grado y
mejorar la cantidad y calidad de la masa muscular.
Palabras clave: programación fetal, obesidad infantil,
inflamación crónica de bajo grado, actividad física, fuerza
muscular.
Abstract
Risk factors for cardiometabolic diseases such as obesity, insulin resistance, and metabolic syndrome arise during
childhood. There is evidence that adiposity in children is associated with risk factors for cardiovascular disease later in
life, particularly among the Hispanic population, where vulnerability for the development of chronic non-communicable
diseases is greater. The high mortality and morbidity rates of
cardiovascular disease in middle-and low-income countries
such as Colombia, makes it necessary to delve deeper into the
mechanisms related to the biological and epigenetic basis of
fetal programming, and the risk to develop cardiometabolic
diseases. Based in our published studies, we have evidence
that our population is highly prone to having chronic lowgrade inflammation and insulin resistance at lower levels
of visceral adiposity, associated with a weaker handgrip, a
muscle mass marker. Therefore, we propose that improving
physical condition, more particularly aerobic capacity and
muscle strength, is an effective intervention to decrease the
risk of cardiovascular disease in Colombian children and
adolescents, through a decrease in the fat mass, chronic lowgrade inflammation markers, and an improvement in both
the quality and amount of muscle mass.
Key words: fetal programming, pediatric obesity, C-reactive protein, chronic low-grade inflammation, physical condition, muscle strength.
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Introducción
Los factores de riesgo para las enfermedades cardiometabólicas (ECM) tienen su inicio en la infancia(1). La obesidad,
la presión arterial elevada, la resistencia a la insulina, los triglicéridos elevados y el síndrome metabólico (SM) se presentan en niños y adolescentes y tienden a persistir hasta la vida
adulta(1). Este fenómeno ha sido bien descrito en los países
desarrollados pero es menos conocido en los países de bajos y
medianos ingresos económicos(2).
Dos estudios epidemiológicos internacionales en los
cuales participó Colombia, el INTERHEART(3,4) y el INTERSTROKE(5), demostraron que, en Latinoamérica, la obesidad
abdominal es el factor con el mayor riesgo atribuible poblacional para la presencia de un primer infarto agudo de miocardio
(IAM) y un primer accidente cerebrovascular (ACV) isquémico
o hemorrágico. En verdad, la obesidad abdominal es un factor
de riesgo independiente de gran importancia y un fácil predictor de desenlaces cardiovasculares(6). La prevalencia de
sobrepeso y obesidad ha aumentado exponencialmente en los
últimos años, particularmente en población pediátrica, siendo
en la actualidad un problema de salud pública reconocido internacionalmente. Se ha reportado que para el año 2010 hubo
42 millones de niños con sobrepeso en todo el mundo(7,8). Esta
problemática gana trascendencia si se tiene en cuenta que los
niños con sobrepeso y obesidad tienden a seguir siendo obesos en la edad adulta y tienen más probabilidades de padecer,
a edades más tempranas, enfermedades metabólicas y cardiovasculares(7-9). Uno de los posibles mecanismos que explican la
relación entre obesidad y aumento del riesgo de enfermedad
cardiovascular (ECV) tanto en niños como en adultos, es que
el exceso de adiposidad es un determinante constante de inflamación crónica de bajo grado y de resistencia a la insulina,
situaciones que tienen un papel fundamental en el desarrollo
de aterosclerosis y ECV(10,11).
En países de medianos y bajos ingresos económicos como
Colombia, se ha visto que el incremento en la incidencia de
SM, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y ECV se asocia a una posible predisposición genética de determinados grupos étnicos
que al interactuar con factores medioambientales lleva a una
mayor sensibilidad para desarrollar estas condiciones(8). Un
ejemplo de esto es la presencia de una mayor susceptibilidad
en la población latinoamericana a desarrollar resistencia a la
insulina e inflamación de bajo grado a menores perímetros abdominales o de índices de masa corporal(12). Nosotros hemos
propuesto que esta mayor susceptibilidad está relacionada
con una respuesta adaptativa del feto a una deficiente nutrición materno-fetal(11,12).
Bases biológicas y epigenéticas
La plasticidad en el desarrollo durante la programación fetal en mujeres gestantes malnutridas da lugar a una respuesta
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adaptativa del feto que permite el crecimiento de ciertos órganos clave como el sistema nervioso, en detrimento de otros
como el tejido muscular, las nefronas, los cardiomiocitos y las
células beta pancreáticas(11,12). Si las condiciones de la vida
intrauterina cambian durante la vida extrauterina, y se da un
aumento exagerado de peso debido al consumo de alimentos
densos en carbohidratos y grasas y a hábitos sedentarios, las
adaptaciones implementadas durante el desarrollo fetal pueden resultar en un desequilibrio grasa/músculo, con individuos que presentan masa muscular disminuida y adiposidad
aumentada, lo cual aumenta el riesgo de desarrollar SM, DM2 y
ECV, independientemente de la relación peso/talla que alcance el individuo en la vida adulta (figura 1). El estudio INTERHEART, claramente demostró que individuos con un índice de
masa muscular (IMC) menor de 20, pero que se encontraban
en los quintiles más altos de adiposidad visceral (evaluada por
la relación de los perímetros cintura/cadera) presentaron un
aumentado riesgo para sufrir IAM(3,4).
Las deficiencias nutricionales durante el periodo de plasticidad del desarrollo fetal pueden tener una influencia a largo plazo mediante la expresión o el silenciamiento de varios
genes a través de mecanismos epigenéticos, cambios que son
heredables y que resultan en aumento o disminución de la síntesis de proteínas tales como angiotensina II, leptina, y adiponectina, sustancias que se producen en el adipocito y que juegan un papel crítico en el desarrollo de resistencia a la insulina
y de ECM(11-14).
Actualmente ha quedado bien demostrado que existe una
asociación entre el bajo peso al nacer y riesgo de desarrollar
hipertensión arterial (HT), DM2 y ECV durante la vida adulta(11,12,15-17). Incluso esta relación podría ser independiente de
otros factores de riesgo como tabaquismo, consumo excesivo
de alcohol, obesidad y nivel socioeconómico. Aunque el bajo
peso al nacer por sí solo no sería la causa de ECM, la asociación
con una rápida recuperación del peso durante el periodo posnatal, el cual se acompaña de una distribución aumentada del
contenido de grasa corporal y de bajos niveles de adiponectina, predisponen en el futuro a un mayor riesgo de obesidad y
DM2 en la edad adulta y, en consecuencia, de un aumento en el
riesgo de mortalidad por ECV(15-17).
Impacto de la industrialización,
mecanización y urbanización
Los rápidos procesos de industrialización, mecanización y
urbanización que han experimentado los países latinoamericanos han ocasionado una acelerada transición hacia estilos de
vida occidentales, cuyo impacto ha sido diferente en los diversos países de acuerdo con su desarrollo económico y al tiempo
que ha transcurrido desde la exposición a estos cambios. En
Colombia, gran parte de los habitantes de comunidades rurales
han migrado hacia las ciudades como resultado del conflicto
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armado y el desplazamiento forzado, ocasionando importantes problemas socioeconómicos, cambios en los hábitos alimentarios en respuesta a la oferta cada vez mayor de alimentos procesados más económicos(18,19). Además, el proceso de
mecanización es notable en las actividades diarias de trabajo,
y también en las de ocio, lo que ha conducido a estilos de vida
sedentarios, principalmente en niños, quienes han remplazado
los juegos tradicionales activos con alto requerimiento y consumo de energía, por juegos sedentarios frente a la televisión,
los videojuegos y el internet. La población colombiana lleva
poco tiempo expuesta a estos cambios, por lo que sus respuestas adaptativas a los excesos del estilo de vida moderno son
todavía incipientes y esto podría explicar, al menos en parte, el
aumento del riesgo de desarrollar ECM(18,19)(figura 1).
Figura 1. Mecanismos biológicos y ambientales asociados
con un mayor riesgo cardiovascular en la vida adulta
FACTORES DE RIESGO
MEDIO AMBIENTAL
Mujeres gestantes malnutridas
Preeclampsia
Infecciones crónicas
DESARROLLO FETAL
In utero
VIDA POSNATAL
Mecanismos epigenéticos
Procesos de
industrialización,
mecanización
y urbanización
Dieta rica en
carbohidratos y
grasas saturadas
Pobre actividad física
Estilo de vida sedentario
Crecimiento del sistema nervioso central
Menor número de nefronas
Menor número de células pancreáticas β
Menor número de cardiomiocitos
Menor tejido muscular
Bajo peso al nacer
EPIDEMIA DE SOBREPESO Y OBESIDAD
EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
Resistencia a la insulina
Dislipidemia
Inflamación crónica
de bajo grado
Síndrome metabólico
Diabetes mellitus 2
en niños y adolescentes
VIDA ADULTA
Hipertensión arterial
Dislipidemias
Aterosclerosis
Infarto agudo de miocardio
Accidente cerebrovascular
en edades más tempranas
INCREMENTO DE LA MORTALIDAD
POR ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
El tejido adiposo como órgano endocrino
El tejido adiposo no es sólo un depósito de energía, sino
también un órgano secretor activo que libera a la circulación
factores del complemento y citocinas proinflamatorias, particularmente interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α). Estas citocinas estimulan la producción hepática
de proteína C-reactiva (PCR), un marcador inflamatorio de alta
sensibilidad para inflamación sistémica y que se ha demostrado como un predictor de ECV(20).
Estudios realizados en niños de los países desarrollados
han demostrado que la asociación entre los factores de riesgo
cardiovascular y las concentraciones de PCR es similar a la encontrada en adultos(21-23). El estado de inflamación crónica de
bajo grado se asocia con deterioro de la función del endotelio
vascular, disminuida capacidad de producir óxido nítrico, y vasoconstricción periférica(24).
Un estudio transversal realizado por nuestro grupo durante los años 2003-2004, que incluyó 325 niños y niñas escolares
entre 9 y 11 años, de la ciudad de Bucaramanga(13) demostró
una correlación directa y progresiva entre niveles de adiposidad, concentraciones de PCR y presión arterial sistólica (PAS).
Este estudio demostró que en nuestra población pediátrica
existe una relación positiva entre niveles de adiposidad y marcadores de inflamación crónica de bajo grado, pero que el nivel
de adiposidad a la cual se incrementa la PCR es menor en relación a lo reportado en niños de países desarrollados(20, 21). Estos resultados nos llevaron a proponer que nuestra población
tiene una mayor sensibilidad para desarrollar inflamación de
bajo grado a menores niveles de adiposidad visceral, situación
que estaría relacionada con la contradicción entre la programación fetal y los rápidos cambios en los hábitos de vida que
llevan a que los niños de países de medianos y bajos ingresos
económicos, especialmente aquellos nacidos con bajo peso
para la edad gestacional, presenten una composición corporal
que favorece la acumulación de grasa a cambio de un menor
desarrollo de masa muscular(8, 19).
En perspectiva de estudiar esta propuesta, desde el año
2011 iniciamos el desarrollo del proyecto ACFIES (asociación
entre la capacidad cardiorrespiratoria, la fuerza muscular
y la composición corporal con factores de riesgo metabólico
en niños colombianos), con financiamiento de la Alcaldía de
Bucaramanga y de la Fundación MAPFRE de España y con la
colaboración de la Universidad Metropolitana de Londres y el
Hospital Nacional de Niños de Washington D.C. Actualmente
nos encontramos estudiando las variaciones epigenómicas del
tejido graso en relación al IMC, a los niveles de adipocitocinas
y a las interacciones con la medición de masa y función muscular en escolares de Bucaramanga, diferenciados por peso al
nacer y nivel socioeconómico, en comparación con escolares
de ascendencia hispana que viven en Washington y con niños
caucásicos de la misma ciudad. En la tabla 1 se muestra la esRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Tabla 1. Características demográficas
y antropométricas de la población
Edad (años)
Peso (kg)
Total
(n=669)
Niñas
(n=318)
Niños
(n=351)
Valor
P
11,52 ± 1,13
11,52 ± 1,10
11,51 ± 1,16
0,838
40,08 ± 10,07 40,33 ± 9,77
39,86 ± 10,35
0,636
Talla (m)
1,45 ± 0,09
1,46 ± 0,08
1,44 ± 0,09
0,339
IMC (kg/m2)
18,87 ± 3,61
18,81 ± 3,52
18,93 ± 3,68
0,004
Circunferencia
65,95 ± 9,73
abdominal (cm)
64,86 ± 9,02
66,92 ± 10,24
0,005
Estado Tanner
1
368 (55,1)
149 (47,0)
219 (62,4)
0,004
2
208 (31,8)
110 (35,3)
98 (28,7)
0,308
3
78 (11,7)
53 (16,7)
25 (7,1)
0,249
Clasificación del peso (%)
Bajo peso
29 (4,41)
9 (2,9)
20 (5,8)
0,739
Peso normal
479 (69,9)
240 (77,2)
239 (68,9)
0,041
Sobrepeso
85 (12,9)
42 (13,5)
43 (12,4)
0,879
Obesidad
65 (8,8)
20 (6,4)
45 (12,9)
0,436
tadística descriptiva de los niños y niñas participantes en el
estudio(25-26).
Los primeros resultados obtenidos en este estudio demuestran que la prevalencia de sobrepeso y obesidad en el
total de los participantes fue de 22,8% (12,92% sobrepeso y
9,88% obesidad) (tabla 1). Observamos, además, una relación
inversa entre la fuerza muscular ajustada por masa corporal con algunos factores de riesgo cardiovascular específicos
como: triglicéridos, PCR, índice de resistencia a la insulina (índice HOMA), presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial
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diastólica (PAD) y marcadores inflamatorios en los niños con
sobrepeso y obesidad.
Adicionalmente, encontramos que a menores cuartiles de
fuerza muscular se presentaron mayores valores en el puntaje
de riesgo metabólico (figura 2), confirmando resultados previos que demuestran que en la población colombiana existe
una mayor predisposición para presentar una respuesta inflamatoria con niveles de adiposidad más bajos que los reportados para la población caucásica, lo que posiblemente se asocia
a largo plazo a un mayor riesgo de desarrollar ECV y enfermedad metabólica.
Estos resultados concuerdan con los reportados en otros
estudios como el estudio AVENA (acrónimo en inglés para Diet
and Assessment of the Nutritional Status in Adolescents) realizado con 2.859 adolescentes españoles en los que se encontró que bajos niveles de aptitud física están relacionados con
mayor riesgo de enfermedades cardiometabólicas. Además, se
ha observado que el mayor riesgo de desarrollar SM en individuos con bajo peso al nacer, desaparece en aquellos individuos
que presentan un buen estado físico aeróbico o que realizan
niveles significativos de actividad muscular vigorosa, lo que
demuestra que, además de la cantidad de masa grasa y su distribución corporal, la cantidad y calidad de la masa muscular,
así como el nivel de función muscular, podrían contribuir en la
prevención de ECV en la vida adulta(27-29).
Alrededor del mundo se han diseñado intervenciones de
entrenamiento aeróbico y de fuerza muscular en niños y adolescentes, asociados a programas educativos sobre reducción
en la ingestión de azúcar y aumento en el consumo de fibra
vegetal. Estas intervenciones logran un impacto positivo en la
sensibilidad a la insulina y los niveles de PCR séricos(30-32), incluso sin cambios significativos en la composición corporal(30).
Figura 2. Correlación entre la fuerza de empuñadura y el puntaje de riesgo metabólico ajustado por edad, sexo e IMC
15
Índice de riesgo metabólico
10
5
0
-5
0,2
8
0,3
0,4
0,5
Fuerza de la empuñadura – Peso
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0,6
0,7
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Un estudio realizado en adolescentes obesos latinoamericanos
demostró que la implementación de una intervención de entrenamiento muscular de moderada intensidad, durante 16
semanas, logró mejorar la sensibilidad a la insulina y el control
de la glucosa, por medio de una mayor captación de glucosa
por el músculo esquelético y mecanismos enzimáticos a nivel
hepático y muscular. Sin embargo, este estudio fue insuficiente
para lograr cambios significativos en la reducción de la adiposidad y los marcadores inflamatorios(30). Intervenciones a largo
plazo (1 año de duración) en adultos, logran reducir significativamente los niveles de PCR plasmática asociados a un aumento en la masa muscular y reducción de la adiposidad, pero
en la mayoría de los casos sin cambios en los niveles de IL-6
y TNF-α(32). Por tanto, el entrenamiento de tipo aeróbico y de
fuerza muscular mejora el perfil metabólico en individuos con
resistencia a la insulina y DM2, incluso independientemente de
los cambios en el peso corporal, especialmente en niños y adolescentes en donde se ha visto una mayor susceptibilidad(31-32).
Mejorar la aptitud física a través de un programa de entrenamiento supervisado podría ser una intervención efectiva
para disminuir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en niños y adolescentes colombianos.
Conclusiones y perspectivas
Los datos presentados indican que las influencias ambientales, que se presentan desde el desarrollo fetal, ocasionan
cambios epigenéticos que permanecen durante toda la vida
e incluso son heredables. Un ambiente fetal adverso genera
adaptaciones en el desarrollo y en la función de los tejidos humanos. Un ambiente fetal con deficientes aportes nutricionales de la madre, especialmente de proteínas, determina que el
organismo en desarrollo favorezca el crecimiento del sistema
nervioso a cambio de afectar el crecimiento de otros tejidos
como el pancreático, renal y músculo-esquelético. Este recién
nacido de bajo peso programado para resistir las deficiencias
nutricionales se ve en la vida extrauterina expuesto a los efectos ocasionados por la rápida transición nutricional y estilos
de vida sedentarios, que le produce una rápida ganancia de
peso, la cual se basa principalmente en un aumento del tejido
graso, que conduce a resistencia a la insulina e inflamación de
bajo grado, dos elementos claves en el desarrollo de aterosclerosis y DM2. Actualmente hemos implementando un programa dirigido a mejorar la condición física de los niños incluidos
en el estudio ACFIES, tanto de la capacidad aeróbica como de
la fuerza muscular, para evaluar su impacto a corto plazo sobre
marcadores de inflamación crónica de bajo grado, los niveles
del índice HOMA y en los factores de riesgo cardio-metabólico.
En un seguimiento a largo plazo, determinaremos si esta intervención disminuye el riesgo de desarrollar ECV en la vida
adulta, especialmente en aquellos niños con bajo peso al nacer
para la edad gestacional.
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Referencias
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4. Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, Luna M, Yusuf S,
et al. Risk factors for acute myocardial infarction in Latin
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Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo de Revisión
Vías de señalización anabólicas en el hueso
y su potencial aplicación en la terapéutica
Ariana Sierra1, Adriana Medina2, William Rojas3, Henry Tovar4, Carlos Révérend5,
Alfonso Suárez6
Residente de Endocrinología II año. FUCS- Hospital San José.
Instructor Asistente, Servicio de Endocrinología.
FUCS- Hospital San José.
3
Profesor Asociado, Servicio de Endocrinología.
FUCS- Hospital San José.
4
Instructor Asociado, Servicio de Endocrinología.
FUCS- Hospital San José.
5
Biólogo. Maestría en Bioquímica. Profesor de Ciencias básicas
Facultad de Medicina FUCS.
6
Médico. Maestría en Genética Médica. Profesor Asistente de la
Facultad de Medicina de la FUCS.
1
2
Resumen
P
ara el manejo actual de la osteoporosis contamos con
la terapia antirresortiva, que estabiliza la arquitectura
ósea sin lograr su restauración y la anabólica (teriparatida: único aprobado por la FDA) que restaura y aumenta la
masa ósea. La identificación de reguladores moleculares con
efecto anabólico sobre el hueso ha permitido el desarrollo de
nuevas terapias para el manejo de esta patología cada vez más
prevalente.
La vía de señalización Wnt/β-catenina aumenta la masa
ósea a través de la diferenciación de células mesenquimales
hacia osteoblastos y mediante el estímulo de la replicación de
preosteoblastos e inhibición de la apoptosis de osteoblastos y
osteocitos, siendo las proteínas esclerostina y DKK1 (Dickkopf 1) sus principales antagonistas. Se encuentran actualmente
en desarrollo anticuerpos monoclonales humanizados contra
estas proteínas (Ac anti esclerostina y anti DDK1) que tienen a
un efecto formador de hueso.
Otra alternativa de uso local es la Proteína Morfogénica de
Hueso 2, recombinante humana (rhBMP-2), con capacidad osteogénica, que ha demostrado aumentar la resistencia ósea en
zonas de fracturas, acelerando la consolidación de las mismas.
Estos nuevos reguladores del remodelado óseo representan una alternativa terapéutica de la osteoporosis y otros
trastornos asociados al desequilibrio entre la resorción y la
formación ósea.
Palabras clave: osteoporosis, esclerostina, DKK1, anabólico óseo.
12
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Summary
The current management of osteoporosis includes antiresorptive therapy, which stabilizes bone architecture without
achieving its restoration, and anabolic therapy (Teriparatide:
the only agent approved thus far by the FDA), which restores
and increases bone mass. The identification of molecular regulators with anabolic effect on bone has allowed for developing
new therapies for the management of this increasingly prevalent condition.
The Wnt/β-catenin signaling pathway increases bone mass
via differentiation of mesenchymal cells into osteoblasts, stimulation of pre-osteoblasts replication and inhibition of the apoptosis of osteoblasts and osteocytes, with the proteins Sclerostin
and DKK1 (Dickkopf 1) being its main antagonists. Humanized
monoclonal antibodies against these proteins (anti-sclerostin
and anti-DDK1 Ab), which have bone forming effects, are currently being developed.
Another alternative is the local use of human recombinant
bone morphogenetic protein 2, (rhBMP-2), a protein with osteogenic capacity, which has been shown to increase bone strength
at fracture areas, accelerating their consolidation.
These new bone remodeling regulators represent a therapeutic alternative for osteoporosis and other disorders associated with an imbalance between bone resorption and formation.
Key words: Osteoporosis, Sclerostin, DKK1, osteo-anabolic.
Introducción
La remodelación ósea llevada a cabo en las unidades básicas multicelulares es necesaria en el esqueleto normal para el
mantenimiento de la homeostasis del calcio, la reparación de
microlesiones, la adaptación a cargas mecánicas y la eliminación del tejido envejecido(1,2). Ésta juega un papel importante
en el mantenimiento de la masa y estructura ósea durante la
edad adulta y su equilibrio asegura una DMO (densidad mineral ósea) estable, por tanto el incremento de la resorción o la
disminución de la formación del hueso conduce a pérdida ósea
y osteoporosis(3).
Teniendo en cuenta que la incidencia de fracturas osteoporóticas aumenta con la edad y su prevalencia cada vez es
mayor, se requiere la aplicación de medidas destinadas a re-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
ducir su riesgo y a asegurar un adecuado manejo a través de
nuevas terapias(4). Actualmente contamos con dos estrategias
para el tratamiento de la osteoporosis, la terapia antirresortiva
y la terapia anabólica. Los antirresortivos, cuya célula diana son
los osteoclastos, inhiben su efecto estabilizando la arquitectura
ósea sin lograr su restauración. La otra alternativa es la terapia formadora de hueso o anabólica, cuyo blanco son los osteoblastos, permite la restauración y aumento de la masa ósea,
promoviendo la diferenciación osteoblástica a partir de células
mesenquimales. Hasta el momento, el único tratamiento aprobado por la FDA para este fin es la PTHr (teriparatida)(2,5).
Los avances en la comprensión de los reguladores moleculares de la remodelación ósea han llevado a la identificación de
nuevas dianas terapéuticas. Estas nuevas moléculas con efecto
anabólico sobre el hueso promueven señales que aumentan
el número de células osteoblásticas, permitiendo la replicación o diferenciación de preosteoblastos a osteoblastos o
disminuyendo la apoptosis de las células maduras. Contamos
con dos vías de señalización con estas características, la Wnt
β-catenina (Wingless tail/β-catenin) y la BMP (bone morphogenetic protein), cuyos estímulos se constituyen como nuevas
alternativas formadoras de hueso(2,6).
Diferenciación de las células
mesenquimales
Los precursores mesenquimales expresan factores de
transcripción que permiten su diferenciación hacia adipocitos,
osteoblastos o condrocitos. Las vías anabólicas promueven el
desequilibrio de la expresión de estos factores a favor de la diferenciación osteoblástica, permitiendo la expresión de Runx2
(runt-related transcription factor 2), Osx (osterix), ATF4 (Activating transcription factor 4), Msx2 (Msh homeobox 2), claves
para adquisición del fenotipo osteoblástico (figura 1)(7,8).
Señales que determinan el destino y la
función de las células osteoblásticas
Vía de señalización Wnt / β-catenina
Wnts (Wingless tail) o ligandos Wnt constituyen una familia de glicoproteínas secretadas (factores de crecimiento),
ricas en cisteína. En mamíferos existen 19 tipos. Sus funciones son: regulación del crecimiento, diferenciación, función y
muerte celular, durante el desarrollo embrionario y en la vida
adulta(9,10).
Las vías activadas por Wnt aumentan la masa ósea a través del compromiso de la célula mesenquimal hacia su diferenciación osteoblástica, la estimulación de la replicación de
preosteoblastos y la inhibición de la apoptosis de osteoblastos
y osteocitos. En los osteoblastos, la señalización Wnt se lleva
a cabo a través de la unión a receptores de membrana de la
familia Frizzled (Fz) y correceptores LRP5/6 (low-density lipoprotein receptor–related protein 5 and 6 (LRP5/6) coreceptors),
inhibiendo la actividad de GSK3 (glycogen synthase kinase 3),
evitando así la degradación de su sustrato, la β-catenina. Ésta
se acumula en el citosol y se transloca al núcleo, donde actúa
como un coactivador transcripcional LEF/TCF (factor linfoide
de unión al promotor de células T) (figura 2)(7,8,9).
Si no se expresa Wnt o si su unión a los receptores se inhibe, la degradación de β-catenina es facilitada a través de
un complejo de degradación formado por las proteínas APC
(Adenomatous polyposis coli), Axin y GSK3. Esta última fosforila a β-catenina, para que sea degradada por la vía ubiquitina/
proteasoma β-TrCP (β-TrCP-mediated ubiquitin/proteosome
pathway) (figura 3)(7,8,9).
Proteínas esclerostina y DKK1: principales
antagonistas de la señalización Wnt
Figura 1. Diferenciación de las células mesenquimales
BMP
B-catenina
BMP
B-catenina
Runx2
Célula
mesenquimal
Célula
osteoprogenitora
Runx2
Osx
Osteoblastos
SOX 5,6,9
Condrocitos
PPAR
Gamma
Adipocitos
Modificado de Archives of Biochemistry and Biophysics 2008; 473:98–105.
Esclerostina
Es una glicoproteína de 190
aminoácidos, miembro de la familia de proteínas DAN/Cerberus.
Su producción es regulada por el
gen SOST situado en el cromosoma
17q(11). La expresión de esclerostina está relativamente restringida
al esqueleto adulto, es principalmente producida por osteocitos,
condrocitos articulares y débilmente por otros órganos como el
riñón(12).
Esclerostina se une al correceptor LRP5/6, inhibiendo de
este modo la señalización Wnt/βcatenina, reduciendo la formación
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
13
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Figura 2. Vía de señalización Wnt/β-catenina: vía activa
Wnt
LRP5/6
Membrana celular
Axin
Citoplasma
Frat1
Fz
Dsh
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Estudios realizados en animales y humanos con anticuerpos antiesclerostina han demostrado aumentos marcados en la masa ósea,
por tanto el bloqueo de la acción
de la esclerostina con anticuerpos
monoclonales es un nuevo enfoque
terapéutico osteoanabólico prometedor para el tratamiento de la osteoporosis(14).
Anticuerpos antiesclerostina
Moléculas en investigación y
Gsk3
estudios existentes a la fecha:
Romosozumab (AMG 785): Anticuerpo (Ac) antiesclerostina monoclonal humanizado.
TCF-LEF
El primer estudio fue publicado
Núcleo
β-catenina
en el año 2011, un ensayo clínico
aleatorizado, doble ciego, fase 1,
Modificado de J. Clin. Invest 2006;116:1202–120
de tres meses de seguimiento con
72 participantes, hombres sanos
Figura 3 .Vía de señalización Wnt /β-catenina: vía inactiva
y mujeres posmenopáusicas. Recibieron una dosis única subcutáWnt
nea o intravenosa de AMG 785 o
placebo. Sus resultados fueron auDKK1
SOS
mento de la DMO y marcadores de
formación ósea y reducción (dosis
dependiente) de marcadores de
LRP5/6
LRP5/6
resorción ósea. Sus principales
efectos adversos fueron eritema
Membrana celular
en el sitio de la aplicación, dolor
Citoplasma
lumbar, cefalea, estreñimiento, artralgias y mareos(15).
Complejo de
Gsk3
Proteasoma
degradación
β-catenina
El estudio más reciente fue
de β-catenina
Axin
publicado en enero de 2014, por
Michael R. McClung et al. Es un esAPC
tudio de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo,
de grupos paralelos, cuyo objetivo
fue evaluar la eficacia y seguridad
TCF-LEF
de romosozumab durante un peNúcleo
riodo de 12 meses en 419 mujeres
Modificado de J. Clin. Invest 2006;116:1202–1209.
posmenopáusicas con baja masa
ósea. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir romosozumab mensual subcutáneo (dosis de 70 mg, 140 mg o 210
mg) o cada tres meses (dosis de 140 mg o 210 mg), o placeósea (figura 3). Las mutaciones que llevan a pérdida de la
bo o un comparador activo de forma abierta (alendronato 70
función del gen SOST están ligadas a enfermedades que se
mg/semana o teriparatida subcutánea 20 mcg/día). Todas las
caracterizan por aumento de la masa ósea. Se describen dos
fenotipos clínicos de estas mutaciones, la esclerosteosis y la
dosis de romosozumab se asociaron con un aumento signifienfermedad de Van Buchem, asociadas a fuerza esquelética incativo en la densidad mineral ósea en la columna lumbar. Se
usual, masa ósea elevada y resistencia a fracturas(13,14).
reportó aumento en la DMO de 11,3% con la dosis mensual
14
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Tabla 1. Estudios fase 1 del anticuerpo AMG 785
Clinicaltrials.gov
identifier
Diseño
Criterios de inclusión
Resultado primario
Dosis
NCT01101061
Inicio: 2010
Referencia: 17
Doble ciego
Dosis única SC
Mujeres posmenopáusicas
con osteopenia
-Japonesas (45 a 70 años)
Seguridad, tolerabilidad
AMG 785 (Dosis: 1mg/
kg, 3 mg/k, o 5mg/kg) vs.
placebo
NCT00950950
Inicio: 2009
Referencia: 18
Doble ciego
Multidosis SC
Mujeres sanas
posmenopáusicas (55 y 80
años) con osteopenia
Calidad de hueso del
antebrazo utilizando pQCT
AMG785 3mg/kg, SC, cada
cuatro semanas durante
tres meses vs. placebo
NCT01833754
Inicio: 2013
Referencia: 19
Etiqueta abierta
Dosis única
Falla renal estadio 4 y 5
Seguridad
Dosis única
(No reportado)
NCT01588509
Inicio: 2012
Referencia: 20
Etiqueta abierta
Transición desde
Alendronato (1 año de
tratamiento)
Mujeres posmenopáusicas
(55-85 años) T-score entre
-2 y -4 (CL o CT o CF)
Porcentaje de cambio
de la DMO en columna
lumbar después de tres
meses de tratamiento
Tres dosis
(No reportado)
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 2. Estudios fase 2 del anticuerpo AMG 785
Clinicaltrials.gov identifier
NCT00896532
Inicio: 2009
Referencia: 21
Diseño
Criterios de inclusión
Diseño doble ciego:
Comparado con placebo
Mujeres posmenopáusicas:
55 - 85 años
Etiqueta abierta: alendronato y
teriparatide
Densitometria T-score entre -2,0
y -3,5
Resultado primario
Variación % respecto al valor
basal de DMO columna lumbar a
los 12 meses de tratamiento
Multidosis
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 3. Estudios fase 3 del anticuerpo AMG 785
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT01796301
Inicio: 2013
Referencia: 22
Diseño
Etiqueta abierta
controlado con
teriparatide
Criterios de inclusión
Resultado primario
Mujeres posmenopáusicas, Porcentaje de cambio
dx osteoporosis (60 a 90
en DMO en cadera total:
años)
plazo 12 meses
Tratamiento con
bifosfonatos orales
durante al menos tres
años inmediatamente
antes de la selección
Dosis
Tiempo de tratamiento 12
meses
Dosis no reportadas
Antecedente de fractura
por fragilidad vertebral o
no vertebral
NCT01631214
Inicio: 2012
Referencia: 23
Doble ciego controlado
con alendronato
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Mujeres posmenopáusicas
con osteoporosis y al
menos una fractura
vertebral, (60 a 90 años)
de 210 mg, en comparación con una disminución de 0,1% con
placebo y aumentos de 4,1% y 7,1% con alendronato y teriparatida, respectivamente(16).
Actualmente encontramos estudios fase 1, 2 y 3 del anticuerpo AMG 785, en diferentes etapas de desarrollo (publicados en la página electrónica: clinical trials.gov) que se resumen en las tablas 1, 2 y 3.
Incidencia de nuevas
fracturas vertebrales:
Plazo: 24 meses
Tiempo de tratamiento 24
meses
Dosis no reportadas
AMG 167: Anticuerpo antiesclerostina monoclonal AMG
167. Estudios en desarrollo fase 1, ver tabla 4.
Blosozumab: Anticuerpo antiesclerostina LY 2541546. Estudios fase 1 y 2 en desarrollo, ver tabla 5.
BSP 804: Anticuerpo antiesclerostina BSP 804. Actualmente sólo un estudio fase 1 en desarrollo, ver tabla 6.
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15
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 4: Estudios fase 1 del anticuerpo AMG 167
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT00902356
Inicio: 2009
Referencia: 24
Diseño
Criterios de inclusión
Doble ciego
Dosis única SC o IV
Hombres sanos y mujeres
posmenopáusicas
45 y 65 años
Resultado primario
Seguridad y tolerabilidad
Dosis
5 cohortes: única dosis de
AMG 167 vs. placebo
Mujeres posmenopáusicas
SC: 21 mg, 70, 210, 350 o
700 mg
IV: 70 mg o 350 mg IV
Hombres
70 mg o 350 mg SC o IV
NCT01101048
Inicio: 2010
Referencia: 25
Doble ciego
Dosis múltiples
Hombres sanos y mujeres
posmenopáusicas con
osteopenia
Seguridad y tolerabilidad
7 cohortes
Cohortes 1-2 y 4: AMG
167 cada 2 semanas/total
de 6 dosis
Cohortes 3-5 y 6: AMG
167 cada 4 semanas/total
de 3 dosis
Cohortes 7: AMG 167
cada 2 semanas/total de
12 dosis
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 5. Estudios fase 1 y 2 blosozumab
Clinicaltrials.gov
identifier
Diseño
Criterios de inclusión
Mujeres posmenopáusicas
sanas, entre 45 a 70 años
Resultado primario
Seguridad, tolerabilidad
Dosis
NCT01742078
Inicio: 2008
Fase 1
Referencia: 26
Doble ciego
Dosis única
Dosis IV: 7,5 mg, 25 mg, 75
mg, 225 mg, 750 mg
NCT01742091
Inicio: 2012
Fase 1
Referencia: 27
Múltiples dosis
Mujeres posmenopáusicas
sanas
Seguridad, tolerabilidad
Ocho semanas de
tratamiento
180 mg SC C/4 s
270 mg C/2 s
270 mg SC C/4 s
540 mg (IV) C/4 s
750 mg (IV) C/2 s
NCT01144377
Inicio: 2010
Fase 2
Referencia: 28
Doble ciego
Multidosis
Mujeres posmenopáusicas
(45 - 85 años)
T-score, columna lumbar
entre -2 y -3,5
Porcentaje de cambio en
la columna lumbar DMO:
plazo 52 semanas
180 mg SC C/4 s
180 mg C/2 s
270 mg C/2 s
270 mg C/12 s
Dosis SC: 150 mg
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 6 : Estudio fase 1 de BSP 804
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT01406548
Inicio: 2011
Referencia: 29
Diseño
Doble ciego
Dosis múltiple
Criterios de inclusión
Mujeres posmenopáusicas, Porcentaje de cambio
(45 - 85 años)
en DMO en la columna
lumbar a los nueve meses
T-score en columna
lumbar entre -2,0 y -3,5
Eventos adversos,
Plazo nueve meses
(Publicados en la página electrónica : Clinical trails.gov)
16
Resultado primario
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Dosis
No reportada
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Proteína Dickkopf 1(DKK-1)
Es una proteína que se expresa en osteoblastos y osteocitos, aunque también se ha demostrado su presencia por fuera
del hueso en piel, placenta, próstata, plaquetas y endotelio(12).
DKK-1 es un inhibidor de la vía Wnt y un regulador de la
remodelación articular. En modelos animales de artritis reumatoide, el aumento de los niveles de DKK-1 está relacionado
con mayor resorción ósea y disminución de su formación. Los
corticoides y los procesos inflamatorios crónicos aumentan
la expresión de DKK-1, inhibiendo la vía Wnt, explicando sus
efectos deletéreos sobre el hueso(10).
Anticuerpos anti DKK-1
Las terapias dirigidas contra DKK-1, con el objetivo de
aumentar la masa ósea, ya están en desarrollo. En un modelo
preclínico de artritis reumatoide el bloqueo de DKK-1 inhibió
la pérdida ósea y en un modelo de mieloma múltiple la inhibición de DKK-1 impidió la formación de lesiones osteolíticas
y aumentó la tasa de formación de hueso(30). Actualmente se
encuentra en desarrollo un estudio fase 1 de anticuerpos anti
DKK-1 en hombres sanos y mujeres osteopénicas (ver tabla 7).
Posibles efectos adversos de la terapia con Ac antiesclerostina y anti DKK-1
La activación indiscriminada de Wnt podría resultar en
mayor riesgo de desarrollo de tumores en tejidos no esqueléticos, como cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular entre
otros tumores malignos. Soluciones potenciales incluyen la
neutralización de los antagonistas Wnt de forma específica en
las células óseas y su uso por periodos de tiempo limitados(2).
Superfamilia TGF-b.
La superfamilia del factor de crecimiento transformante
beta (TGF-b) está constituida por un grupo grande de proteínas multifuncionales. Estas proteínas afectan diversos procesos celulares que van desde la regulación de la diferenciación
y proliferación celular hasta procesos fisiológicos complejos
como la inflamación, la cicatrización de tejidos y la formación
de hueso. Hacen parte de esta familia la activina y la BMP que
juegan un papel clave en el proceso de formación ósea(32).
Señalización de BMP en la diferenciación de osteoblastos
y la formación ósea
Las proteínas BMP (BMP 2,4,5,6,7) son proteínas con capacidad osteogénica. El proceso de señalización se lleva a cabo
por medio de la unión de BMP a su receptor de membrana tipo
serina/treonina cinasa tipo I y tipo II (RI y RII), permitiendo la
formación de un complejo heterodimérico que fosforila proteínas Smad (small mothers against decapentaplegic). Éstas,
una vez activas, se dirigen al núcleo donde interactúan con el
SBE (smad binding element), permitiendo una respuesta transcripcional que induce la expresión del gen Runx2 para controlar la diferenciación de células precursoras mesenquimales
(figura 4)(33).
Tabla 7. Estudio fase 1 de Ac anti DKK1: RN564
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT01293487
Inicio: 2011
Referencia: 31
Diseño
Doble ciego
Dosis única
Criterios de inclusión
Resultado primario
Hombre sanos y mujeres
con osteopenia entre 55
años y 80 años
Seguridad, tolerabilidad
Dosis
No reportadas
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 8. Estudio fase 1 de Rhbmp-2/CPM
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT00752557
Inicio: 2008
Referencia: 34
Diseño
Doble ciego
Comparador:
Bifosfonatos orales
Administración local en
cadera
Criterios de inclusión
Resultado primario
Mujeres posmenopáusicas, Porcentaje de cambios en
entre 65 años y 85 años
DMO, Plazo: 12 meses en
cadera
Osteoporosis
Dosis
Experimental: 1 rhBMP-2/
CPM, 6 ml: 1,0 mg/ml
Bifosfonatos orales
(risedronato, alendronato
o ibandronato sódico)
Experimental. 2 rhBMP-2/
CPM, 6ml: 2,0 mg/ml
Bifosfonatos
Comparador activo: 3
Intervención: bifosfonatos
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
17
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 4. Vía de señalización BMP
BMP
RI
RII
Membrana celular
Smad
1,5,8
P
Citoplasma
Smad 4
Smad
1,5,8
P
Runx2
Smad 4
Núcleo
Modificado de Int. J. Biol. Sci 2012; 8(2):272-288.
Utilidad potencial de las BMPs como terapia anabólica en
osteoporosis
Se han realizado estudios con rhBMP-2 (recombinant human BMP-2) en la curación de fracturas, retardo en la curación
de fracturas y pseudoartrosis, tanto en ratas como en humanos. Los estudios realizados en ratas osteoporóticas para el
tratamiento local de fracturas demostraron un rápido aumento de la resistencia ósea en la zona fracturada y aceleración
de la consolidación ósea. Los efectos adversos reportados en
estudios ortopédicos con el uso local fueron osificación heterotópica, reacciones inmunes menores, edema e infecciones.
La administración sistémica puede asociarse con anomalías
graves en el desarrollo y función celular(1). Actualmente se encuentra en curso un estudio fase 1 del uso de Rhbmp-2/CPM
en mujeres osteoporóticas con el objetivo de evaluar el porcentaje de cambio en la DMO en un plazo de 12 meses (ver
tabla 8).
Conclusión
La mejor comprensión de los reguladores moleculares
del metabolismo óseo y de sus vías moduladoras ha llevado
a la investigación y desarrollo de nuevos agentes terapéuticos
Referencias
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18
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
con efecto anabólico óseo, entre estos los anticuerpos monoclonales anti-DKK-1 y antiesclerostina (de uso sistémico) y
la proteína morfogénica del hueso 2 recombinante humana
(rhBMP-2) para uso local.
Los tratamientos de primera línea contra la osteoporosis
son antirresortivos. Éstos, aunque han demostrado evidencia
en la prevención de fracturas, carecen de propiedades que mejoren la microarquitectura ósea.
Si bien teriparatida es una terapia formadora de hueso y
ha demostrado aumentar el número de trabéculas, conexiones
intertrabeculares, el grosor cortical y la geometría del hueso,
las nuevas terapias anabólicas, a diferencia de teriparatida,
son netamente formadoras y no tienen ningún efecto resortivo, esto podría tener un impacto en cuanto a ganancia de
masa ósea y calidad de hueso. Sin embargo, se necesitan más
estudios para evaluar su seguridad a largo plazo, ya que podría
haber un mayor riesgo de tumores en tejidos no esqueléticos.
Contamos actualmente con estudios de nuevos medicamentos en diferentes fases de desarrollo (fase 1, 2 y 3) que
demuestran beneficios adicionales a las terapias actualmente
disponibles, y que se perfilan como una prometedora alternativa a mediano y largo plazo en el manejo de la osteoporosis.
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Volumen 1, número 1, octubre de 2014
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AMG 785 in Postmenopausal Women With Low Bone Mineral Density.
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Manejo de pacientes con diagnóstico de
adenoma hipofisario productor de prolactina.
Experiencia del Hospital San José
Diana Cristina Henao1 William Rojas2
Médica Internista, Endocrinóloga, Fundación Universitaria de
Ciencias de la Salud.
2
Médico Internista, Endocrinólogo, Profesor asociado Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud. Jefe Departamento de
Endocrinología, Hospital San José, Bogotá
1
Dirección de contacto
[email protected]
Resumen
Introducción: El prolactinoma es el tumor hipofisiario
funcionante más frecuente.
Objetivo: Describir la experiencia del servicio de endocrinología del Hospital San José de Bogotá en el manejo de
pacientes con prolactinoma que consultaron entre enero de
2006 y diciembre de 2012.
Métodos: Serie de casos. Se describieron variables demográficas, clínicas, seguimiento radiológico anual, prolactina
(PRL) basal, a los 6 y 24 meses. Ingresaron pacientes con adenoma hipofisario documentado por resonancia nuclear magnética (RNM) contrastada, PRL sérica mayor de 100 ng/ml, o
diagnóstico extrainstitucional de prolactinoma.
Resultados: Se analizaron 95 pacientes; 71% con microprolactinomas y 28,4% con macroprolactinomas. La mediana
de duración del tratamiento en pacientes con microprolactinomas fue 73,4 meses con una mediana de dosis acumulada de
cabergolina (CAB) de 52 mg. En las personas con macroprolactinoma fue de 65 meses, con mediana de dosis acumulada de
CAB de 156 mg. El 78,3% inició tratamiento con bromocriptina
(BRC). Ocho pacientes cumplieron criterios de remisión.
Conclusión: La población atendida en el Hospital San José tiene características similares a las registradas en la literatura; sin
embargo, el porcentaje de remisión es bajo, lo cual, posiblemente
está asociado al uso de bajas dosis de agonistas de dopamina. Se
requieren estudios prospectivos para aclarar si la dosis acumulada es un factor predictor para aumentar el porcentaje de pacientes con retiro exitoso y establecer la mejor estrategia para retiro
de agonistas de dopamina en pacientes con prolactinomas.
Palabras clave: prolactinoma, Hiperprolactinemia, agonistas de dopamina, cabergolina, bromocriptina.
20
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Summary
Objective: To describe our experience in the Endocrinology
Service of Hospital San José in the treatment of patients with
prolactinoma who were seen between 2006 and 2012.
Methodology: Case series. Demographic and clinical variables were described, as well as radiological monitoring once
yearly and basal prolactin (PRL) measurements at 6 and 24
months. The patients included suffered from pituitary adenoma
documented by contrast magnetic resonance imaging (cMRI),
with serum PRL 100 μg/L or above, or who had been diagnosed
with prolactinoma by another institution.
Results: 95 patients were analyzed. 71% presented with
microprolactinomas and 28.9% with macroprolactinomas. The
median treatment duration for patients with microprolactinomas was 73.4 months, with a median accumulated dosage of cabergoline (CAB) of 52 mg. For macroprolactinomas, the median
treatment duration was 65 months and the median accumulated dose of cabergoline was 156 mg. 73.8% of patients received
bromocriptine. Eight patients met remission criteria.
Conclusion: The patient population treated at Hospital
San José has similar features to that described in the literature.
However, the remission rate is low, possibly explained by the
use of low doses of dopamine agonists. Prospective studies are
required to clarify whether the cumulative dose is a predictive
factor for increasing the rate of patients with successful withdrawal and to establish the best strategy to withdraw dopamine
agonists in patients with prolactinomas.
Key words: Prolactinoma, Hyperprolactinemia, Dopamine
agonists, Cabergoline, Bromocriptine
Introducción
El prolactinoma constituye el 40% de los tumores hipofisarios funcionales. La hiperprolactinemia secundaria, puede
ser asintomática o resultar en hipogonadismo, infertilidad,
galactorrea y pérdida de hasta el 25% de la densidad mineral
ósea en mujeres(1).
La prevalencia varía entre 6 y 10 por 100.000, con un pico
en mujeres con edades entre 25 y 34 años(1). En Colombia,
Reyes (1981) describió una serie de nueve casos de pacien-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
tes con prolactinoma tratados de forma exitosa con BRC(2). La
revisión de diferentes bases de datos no reportó información
acerca de su prevalencia en Colombia.
Los principales agentes farmacológicos disponibles en
nuestro medio son los agonistas de dopamina derivados del
ergot: BRC y CAB(3). La BRC ha sido utilizada desde 1970, es
efectiva en 60 a 80% de los microprolactinomas y 50 a 70%
de los macroprolactinomas(4). La CAB se encuentra disponible
desde hace más de 15 años, es un agonista selectivo del receptor D2, a dosis bajas durante 6 a 24 meses, normaliza niveles de PRL y disminuye el tamaño tumoral hasta en el 90%
de los pacientes, con mínimos efectos adversos(5;6). La cirugía
se considera terapia de segunda línea en pacientes resistentes
al tratamiento médico (tabla 1)(7). Aunque el prolactinoma es
el tumor menos radiosensible comparado con otros tumores
funcionales hipofisarios, con tasas de remisión del 18% a 4
años, la radioterapia se considera tercera opción en pacientes
que no responden adecuadamente a las líneas de tratamiento
previas(5;8).
El objetivo de este estudio es describir la experiencia del
servicio de endocrinología del Hospital San José de Bogotá en
el manejo del adenoma hipofisario productor de PRL.
Métodos
Diseño: Se realizó una serie de casos. Ingresaron pacientes que consultaron al servicio de endocrinología del Hospital
San José, desde enero de 2006 hasta diciembre de 2012, con
lesión tumoral hipofisaria documentada por RNM contrastada, reportada en historia clínica, y PRL sérica mayor de 100
ng/ml, o remitidos de otras instituciones con diagnóstico de
prolactinoma.
Se excluyeron pacientes en gestación o lactancia, hipotiroidismo primario no controlado, hiperprolactinemia secundaria
a medicamentos, desviación del tallo hipofisario y adenoma
hipofisario productor de hormona de crecimiento.
Las variables estudiadas fueron: edad, sexo, síntomas al
momento del diagnóstico, antecedentes patológicos, entre
ellos: hipotiroidismo (de cualquier etiología), osteoporosis,
hipogonadismo y medidas antropométricas. Se registró el tipo
de agonista de dopamina utilizado, el tiempo de tratamiento
en meses, la dosis acumulada (tabla 1) y la causa de suspensión del mismo. Dentro de las variables radiológicas documentadas en la RNM de silla turca contrastada, de ingreso y de
seg