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Situación actual y perspectivas
futuras de la biterapia
Autor
Dr. Esteban Ribera Pascuet
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona
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Autor
Dr. Esteban Ribera Pascuet
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona
Desde el inicio del llamado tratamiento antirretroviral (TAR) de gran eficacia, hace ya más de 25
años, el tratamiento estándar de la infección por
el VIH consiste en la combinación de tres fármacos antirretrovirales (ARV). La eficacia terapéutica del TAR ha ido mejorando progresivamente
al disponer de nuevos fármacos más potentes y
bien tolerados. Basados en estas características,
a lo largo de los últimos años se han realizado
una serie de estudios en los cuales se comparan
nuevas estrategias de tratamiento con diferentes
combinaciones de dos fármacos frente a la triple terapia estándar. Por su potencia y elevada
barrera genética, los inhibidores de la proteasa
potenciados con ritonavir (IP/r) constituyen la
columna vertebral de la gran mayoría de estrategias de biterapia en los diferentes escenarios terapéuticos de la infección por VIH.
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Biterapia en inicio de tratamiento
(pacientes naive)
El tratamiento de inicio recomendado
en las diferentes guías terapéuticas
consiste en la combinación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleós(t)idos (ITIAN)
y un tercer fármacos de otras familias. Actualmente las combinaciones
de ITIAN se reducen a dos, disponibles en coformulaciones a dosis fijas:
tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC)
y abacavir/lamivudina (ABC/3TC).
Ambas presentan algunos inconvenientes o toxicidades a corto o a largo
plazo, de manera que se han estudiado
diferentes biterapias sin ITIAN, en la
que se combinan un IP/r y un fármaco
de otra familia, ya sea un inhibidor de
la integrasa (INSTI), un inhibidor de
CCR5 o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleós(t)
idos (ITINN). También se ha estudiado la combinación de un IP/r con 3TC,
un ITIAN muy bien tolerado, cómodo
de administrar y barato al estar ya disponible como genérico.
Los principales ensayos clínicos aleatorizados realizados en este escenario
con más de 40 pacientes en cada grupo son los siguientes:
•ACTG 51421
Es un estudio aleatorizado, abierto en
el que se compararon efavirenz (EFV)
+ 2 ITIAN (n=250), lopinavir/ritonavir
(LPV/r) + 2 ITIAN (n=253) y la biterapia LPV/r + EFV (n=250). A las 96 semanas de tratamiento, el porcentaje de
pacientes con CV < 50 copias/mL fue
del 89%, 77% y 83% respectivamente.
La triple terapia con EFV resultó más
eficaz que con LPV/r, pero no existieron diferencias significativas entre la
biterapia y ninguna de las triples terapias. Como notables inconvenientes
de la biterapia con LPV/r + EFV frente
a las triples terapias, presentó menor
eficacia en pacientes con CV basal >
100.000 copias/mL, mayor toxicidad,
peor perfil lipídico y mayor selección
de mutaciones de resistencia en los
pacientes con fallo virológico.
•PROGRESS2,3
Es un estudio piloto, abierto, aleatorizado en el que se compararon lopinavir (LPV)/r 400/100 mg dos veces al
día (BID) asociado a raltegravir (RAL)
400 mg (n=101) BID o a TDF/FTC
300/200 mg (n=105) una vez al día
(QD). A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes con CV < 40 copias/
mL (FDA-TLOVR, endpoint primario) fue del 83,2% con la biterapia y
del 84,8% con la triple terapia (diferencia −1,6%; 95%IC: −12.0% a 8.8%).
A las 96 semanas estos porcentajes
resultaron del 66,3% y del 68.6%,
respectivamente (diferencia −2,2%).
La incidencia de fallo virológico a las
96 semanas resultó similar en ambos
casos (8 y 5, respectivamente). En 3
de los 8 pacientes en biterapia se desarrollaron mutaciones de resistencias a
RAL, en ninguno de los 5 pacientes en
triple terapia aparecieron mutaciones
a los IP/r y en uno la mutación M184V
(resistencia a 3TC/FTC). La tolerabilidad fue similar en ambos grupos, con
algunas ventajas en el grupo de RAL
respecto al impacto en la densidad
mineral ósea, el descenso de filtrado
glomerular i la recuperación de grasa
periférica. El porcentaje de pacientes
con CV > 100.000 copias/mL (16%) y
con CD4 < 200 /µL (26%) fue muy reducido y no permite evaluar estas poblaciones de más difícil tratamiento.
•GARDEL4
Es un estudio aleatorizado, abierto
en el que se compararon LPV/r + 3TC
(n=217) y LPV/r + 2ITIAN (n=209).
A las 48 semanas de tratamiento, el
88,3% de los sujetos tratados con biterapia y el 83,7% de los sujetos que
recibieron triple terapia presentaron
una CV indetectable (análisis por intención de tratar, ITT), demostrándose la no inferioridad de la biterapia (diferencia 4,6%; IC95%, –2,2 a
11,8%), independientemente de la CV
basal, con mejor tolerabilidad de la biterapia, similar incidencia de fallo virológico (4,7 vs 5,9%) y sin selección
de resistencias en la proteasa. Sólo 2
pacientes del grupo de biterapia desarrollaron resistencia a 3TC (M184V).
La eficacia terapéutica de ambas ramas del estudio fue considerablemente superior a la de cualquier otro estudio con LPV/r y se ha considerado que
una causa podría ser que la mayoría
de pacientes se incluyeron en países
con acceso limitado al tratamiento y
dificultades en caso de suspender el
tratamiento del estudio. Así mismo
se ha criticado que en la rama de la
triple terapia un elevado porcentaje de
pacientes recibían AZT/3TC y no las
combinaciones actualmente recomendadas por su mejor tolerabilidad.
•A40010785
Es un estudio piloto, fase 2b, abierto,
en el cual pacientes naive con tropismo CCR5 se aleatorizaron a recibir
atazanavir/ritonavir (ATV/r, 300/100
mg QD) asociados a TDF/FTC
(300/200 mg QD, n=61) o a maraviroc
(MVC, 150 mg QD, n=60). A las 48 semanas de tratamiento el porcentaje de
pacientes con CV < 50 copias/mL resultó mayor en el grupo de TDF/FTC
que en el de MVC (83,6 vs 74,6%). En
ninguno de los 3 pacientes de cada
grupo en los que pudo realizarse un
genotipado del VIH, se detectaron
mutaciones de resistencia a ninguno
de los fármacos, ni cambio de tropismo viral. Mas pacientes del grupo de
MVC abandonaron el tratamiento por
efectos adversos, principalmente por
hiperbilirrubinemia.
Biterapia en inicio
de tratamiento
(pacientes naive)
4
•RADAR6
Es un estudio piloto, aleatorizado,
abierto, en el que se compararon raltegravir (RAL, 400 mg BID, n=42) y
TDF/FTC (300/200 mg QD, n=43)
asociados a darunavir/ritonavir (DRV/r,
800/100 mg QD). La biterapia resultó
menos eficaz que la triple terapia, con
un porcentaje de pacientes con CV indetectable a las 48 semanas (análisis
por ITT) del 62.5% y del 83.7%, respectivamente.
•NEAT001/ANRS1437
Es un estudio aleatorizado, abierto en
el que se comparan RAL (400 mg BID,
n=401) y TDF/FTC (300/200 mg QD,
n=404) asociados a DRV/r (800/100
mg QD). El endpoint primario de fallo terapéutico a las 96 semanas se
alcanzó en el 17,8% de pacientes con
biterapia y en el 13,8% con terapia triple, demostrándose globalmente la no
inferioridad de la biterapia (diferencia
4,0%; IC95% –0,8 a 8,8%). La tolerabilidad fue similar en ambos grupos.
La eficacia de la biterapia resultó inferior a la de la triple terapia en los
pacientes con CD4 < 200 células/μL
y con CV > 100.000 copias/mL. Además, en los pacientes con fallo virológico se seleccionaron más mutaciones
de resistencia con la biterapia.
•MODERN8
Es un estudio fase 3, doble ciego,
con doble aleatorización. Primero se
compararon tropismo fenotípico con
tropismo genotípico y los que tienen
tropismo CCR5 de cada grupo se volvieron a aleatorizar, compararon
–4.2%). La tolerabilidad fue similar,
con mayor incidencia de fallo virológico con la biterapia, especialmente
en los pacientes con CV basal elevada
y con inmunodepresión importante.
Tras conocer estos resultados el estudio se interrumpió prematuramente.
Se ha sugerido que una de las causas
de la poca eficacia de la biterapia puede ser que se eligió una dosis de MVC
de 150 mg QD, cuando por datos farmacocinéticos habría sido preferible
300 mg QD.
La figura 1 muestra la eficacia terapéutica de las diferentes pautas de
biterapia frente a la triple terapia en
estudios aleatorizados en pacientes
naive.
En el escenario de inicio de tratamiento en pacientes naive ninguna de las
biterapia estudiadas ha demostrado
ventajas claras respecto a la triple
terapia estándar. Aunque con algunas críticas, la biterapia con mejores
resultados ha sido la combinación
de LPV/r y 3TC, que ha demostrado
no inferioridad respeto a LPV/r + 2
ITIAN, sin ningún problema especial
en las diferentes subpoblaciones. En
general, las otras combinaciones han
mostrado más inconvenientes que
ventajas respecto a la triple terapia, ya
sea menor eficacia o mayor desarrollo
de mutaciones de resistencias global o
en pacientes con CV elevada y/o inmunodepresión severa.
Por el momento, el futuro de la biterapia en este escenario no es muy
FIGURA 1
Eficacia de la biterapia frente a
la triple terapia estándar a las
48 o 96 semanas de tratamiento
(endpoint primario) en estudios
aleatorizados seleccionados en
los que se compara biterapia con
triple terapia.
MVC (150 mg QD, n=396) con TDF/
FTC (300/200 mg QD, n=401), asociados a DRV/r (800/100 mg QD). A
las 48 semanas de tratamiento la eficacia de la biterapia resultó inferior a la
de la triple terapia, con un porcentaje
de pacientes con CV indetectable del
77,3% y del 86,8%, respectivamente (diferencia -9.5%; IC95%: –14.8 a
alentador. Es esencial estudiar otras
combinaciones de fármacos que no
presenten los problemas de las aquí
comentadas. Sería también muy interesante disponer de estudios con otros
IP/r y 3TC que confirmen los datos del
estudio GARDEL, que por el momento no se están realizando.
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Biterapia libre de ITIAN en
pacientes pretratados
Si bien disponemos de algunos estudios de cohortes con diferentes biterapias (ej. DRV/r + etravirina) en este
escenario clínico, prácticamente no se
han realizado ensayos clínicos aleatorizados. El único mencionable es el estudio piloto HARNESS9, aleatorizado
2:1, en el que se incluyeron pacientes
con un tratamiento triple con 2 ITIAN
y un tercer fármaco, con CV < 40 copias/mL durante al menos 3 meses. Se
compararon RAL (400 mg BID, n=72)
y TDF/FTC (300/200 mg QD, n=37),
asociados a ATV/r (300/100 mg QD).
La eficacia de la biterapia por ITT fue
Biterapia con un IP/r y 3TC en
simplificación de tratamiento
El cambio de un tratamiento triple por
un IP/r y 3TC en pacientes con control
virológico de la infección por VIH es
una estrategia que ha despertado un
enorme interés los últimos años. Disponemos actualmente de resultados
de ensayos clínicos con con dos IP/r:
LPV/r y ATV/r. En esta estrategia de
simplificación de tratamiento cabe
diferenciar entre los estudios en los
que los pacientes ya recibían anteriormente el IP/r, con una tolerabilidad y
una eficacia que permitieron un buen
control virológico de la enfermedad,
de los estudios en los cuales los pacientes podían recibir diferentes tratamientos con buen control virológico y
cambian a un nuevo tratamiento, con
la posibilidad de efectos adversos de
los nuevos fármacos, que limitarían la
eficacia global de la pauta.
Los principales ensayos clínicos aleatorizados realizados en este escenario con una potencia suficiente para
demostrar no-inferioridad son los siguientes:
inferior a la de la triple terapia, tanto
a las 24 como a las 48 semanas (CV
<40 copias/mL: 80,6 vs 94,6% y 68,4
vs 86,5%). Se obseraron más fallos virológicos con RAL y en 2 pacientes se
seleccionaron mutaciones de resistencia a este fármaco.
Biterapia libre de
ITIAN en pacientes
pretratados
Por el momento las biterapias libres
de análogos no pueden recomendarse a gran escala, aunque pueden ser
útiles para solucionar problemas en
pacientes seleccionados. Será muy
interesante conocer los resultados de
diferentes estudios que se están realizando con nuevas combinaciones de
fármacos.
Pacientes que provenían de triple
terapia basada en el mismo IP/r
( Figura 2):
•OLE10
Es un estudio abierto en el que se incluyeron 250 pacientes en tratamiento estable con LPV/r + 2 ITIAN y con
CV indetectable durante al menos 6
meses. Se aleatorizaron a continuar
con la triple terapia (n=127) o a cambiar a LPV/r BID + 3TC QD (n=123).
A las 48 semanas (análisis por ITT)
el porcentaje de pacientes sin fallo terapéutico resultó del 86,6% y 87,8%,
respectivamente, demostrándose no
inferioridad de la biterapia (diferencia –1,2%; IC95%: -9,6 a 7,3%). La no
inferioridad se demostró también con
diferentes tipos de análisis de sensibilidad efectuados. Tres pacientes de
cada grupo presentaron fallo virológico (2,5%), y se detectaron mutaciones
de resistencia (K103N Y M184V) en
uno de los pacientes del grupo de biterapia. La frecuencia de blips también
fue idéntica en ambos grupos (10%).
Un paciente en biterapia y cuatro en
triple terapia tuvieron que cambiar el
tratamiento por efectos adversos.
Biterapia con
un IP/r y 3TC en
simplificación
de tratamiento
FIGURA 2
Eficacia (CV < 50 copias/ml, ITT)
de la biterapia con un inhibidor
de la proteasa potenciado y lamivudina frente a la triple terapia
estándar en pacientes pretratados
con buen control virológico, que
ya recibían previamente el mismo
inhibidor de la proteasa.
6
•ATLAS-M11
Es un estudio abierto en el que se incluyen 266 pacientes en tratamiento
estable con ATV/r + 2 ITIAN QD durante al menos 3 meses y con CV indetectable durante al menos 6 meses. Se
aleatorizaron a cambiar a ATV/r + 3TC
QD o a continuar con triple terapia. Es
un estudio diseñado a 96 semanas del
cual únicamente se han presentado
los resultados preliminares con datos
a 24 semanas de tratamiento de 171
pacientes. El porcentaje de pacientes
con CV indetectable resultó del 91,7%
y del 85,1% (diferencia 6,6%; IC95%
de –2,9 a 16,1%). La incidencia de fallo
virológico fue similar (2 vs. 1), sin selección de mutaciones de resistencia.
Un paciente en biterapia y tres en triple terapia cambiaron de tratamiento
por efectos adversos. Se observó una
mejoría de la función renal y un aumento estadísticamente significativo
de la cifra de linfocitos CD4 en el grupo de biterapia.
Pacientes que provenían de cualquier terapia triple (Figura 3):
•SALT12
Es un estudio aleatorizado, abierto en el que se compararon ATV/r +
3TC a dosis estándar (n=133) y ATV/r
+ 2 ITIAN que podían optimizarse
(n=135). Se incluyeron pacientes con
tratamiento estable durante al menos
12 meses y con CV < 50 copias/mL durante al menos 6 meses. A diferencia
de los dos estudios anteriores, el el
SALT los pacientes procedían de diferentes tratamientos, estratificándose en base al tercer fármaco: ITINN
(32%; EFV, NVP o ETR), en IP/r
(65%; ATV/r, LPV/r o DRV/r) u otras
familias (3%; RAL, MVC). Debido al
posible efecto inductor enzimático
de los fármacos previos (ITINN) y a
efectos de seguridad los pacientes del
grupo de biterapia recibieron también
triple terapia durante las primeras 4
semanas. Un fallo terapéutico durante
estas 4 semanas se imputó a la rama
de biterapia. A las 48 semanas de tratamiento, el 83,5% de pacientes con
biterapia y el 77,8 % con triple terapia presentaron una CV <50 copias/
mL (TLOVR, PP), demostrándose
holgadamente la no inferioridad de
la biterapia (diferencia 5,7%; IC95%
–4,5 a 15,9%). La no inferioridad se
demostró también con diferentes tipos
de análisis de sensibilidad efectuados.
La incidencia de fallo virológico fue
similar en ambos grupos (5 en biterapia y 4 en triple terapia) y sólo en un
paciente del grupo de triple terapia se
seleccionó una mutación de resistencia (M184V).
La frecuencia de blips también fue
similar en ambos grupos (15 vs 17%).
Tres paciente con biterapia y 10 con
triple terapia suspendieron el tratamiento por efectos adversos. La hiperbilirrubinemia fue el efecto adverso
más frecuente, sin diferencias entre
ambas ramas. Se realizó también un
subestudio de función neurocognitiva,
sin diferencias entre ambos grupos. El
estudio SALT continúa hasta las 96
semanas.
En pacientes con control virológico
del VIH, la biterapia con IP/r y 3TC
es muy prometedora. Muestra una elevada eficacia terapéutica, no inferior a
la de la triple terapia, sin mayor incidencia de blips, ni de de fallo virológico, ni aparición de resistencias. Puede
evitar la toxicidad a largo plazo de los
ITIAN y reducir considerablemente el
coste farmacéutico. Será interesante
conocer los resultados a más largo plazo (estudios ATLAS-M y SALT a 96
semanas) y también los resultados de
nuevos estudios en marcha.
En el capítulo de cambio de tratamiento en pacientes con CV indetectable de
las Guías de TAR en adultos de GESIDA/PNS del 2015, se indica que el
cambio de 2 ITIAN + IP/r a terapia
dual con 3TC + IP/r (ATV/r o LPV/r)
es una opción con el máximo grado
de recomendación y evidencia (A-I)
si el clínico quiere evitar o prevenir
los efectos adversos causados por los
ITIAN y que esta opción requiere que
el paciente cumpla los siguientes criterios: 1) ausencia de hepatitis crónica
B, 2) CV < 50 copias/mL durante al
menos 6 meses y 3) ausencia de mutaciones en el gen de la proteasa o fracasos virológicos previos a IP/r o 3TC.
Actualmente la principal limitación de
esta estrategia terapéutica es la resistencia a 3TC por fallos virológicos previos, sobretodo en pacientes con un
largo historial terapéutico. En nuestro
medio, la mayoría de pacientes con
infección por el VIH tienen una CV
indetectable y cada vez son menos
frecuentes los fallos terapéuticos con
desarrollo de resistencias, de manera
que cada vez más pacientes pueden
beneficiarse de una biterapia con 3TC
+ IP/r. En determinadas circunstancias
en la práctica clínica habitual incluso
podría pensarse en algunos tratamientos de inducción seguidos de una segunda fase de mantenimiento con esta
biterapia.
Biterapia con un
IP/r y 3TC en
simplificación de
tratamiento
7
FIGURA 3
Eficacia de la biterapia (PP, TLOVR) con un inhibidor de la proteasa potenciado y lamivudina frente
a la triple terapia estándar en
pacientes pretratados con buen
control virológico,
procedentes
de diferentes tratamientos previos.
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