Download La Fibrosis quística como enfermedad del adulto

Monografías en Neumología
Fibrosis
Quística
Director:
NICOLÁS COBOS BARROSO
Neumología y Salud
Monografías en Neumología
Fibrosis
Quística
Director: NICOLAS COBOS BARROSO
Neumología y Salud
MONOGRAFÍAS EN NEUMOLOGÍA
Editado por: NEUMOLOGÍA Y SALUD SL
Consejo Editorial: J. SANCHÍS ALDAS. Barcelona
C. PICADO VALLES. Barcelona
M. PERPIÑÁ TORDERA. Valencia
N. COBOS BARROSO. Barcelona
Coordinador General: J. L. VIEJO BAÑUELOS. Burgos
Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción o transmisión
por prodecimientos electrónicos o mecánicos sin el permiso del editor.
©NEUMOLOGÍA Y SALUD, SL.
Condes de Aragón, 14, 10º B. 50009 Zaragoza
ISBN: 978-84-691-7994-9
Depósito Legal: Imp. Santos S.L. BU-110/2008
Índice
de
capítulos y autores
1
2
3
4
5
6
7
8
CFTR: del gen a la proteína
Teresa Casals Senent
13
Sépsis bronquial crónica: Patrones de colonización patogénica
Rafael Cantón Moreno, María García del Castillo y Rosa del Campo Moreno
27
Sintomatología en el niño
Antonio Salcedo Posadas, María Isabel González Álvarez, Rosa María Girón Moreno
43
La Fibrosis quística como enfermedad del adulto
Antonio Álvarez Fernández, Javier de Gracia Roldán y Marko Orozco Archila
61
Diagnóstico: Desde el recién nacido al adulto
Carlos Vázquez Cordero
75
Complicaciones más frecuentes
Elisabeth Martínez Cerón, María Concepción Prados Sánchez y Luis Gómez Carrera 97
Pautas terapeúticas actuales
Silvia Gartner, Nicolás Cobos Barroso
111
Aparato digestio: intestino, páncreas e hígado
Franciso Javier Dapena Fernández, Virginia Dapena Ramos
131
7
Monografías en Neumología
Autores
por
orden alfabético
Antonio Álvarez Fernández
Unidad de Fibrosis Quística de Adultos. Sevicio de Neumología.
Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona.
Rosa del Campo Moreno
Sevicio de Microbiología.
Hospital Universitario Ramón y Cajal
y CIBER en Investigación y Salud Pública (CIBERESTP). Madrid.
Rafael Cantón Moreno
Sevicio de Microbiología.
Hospital Universitario Ramón y Cajal
y CIBER en Investigación y Salud Pública (CIBERESTP). Madrid.
Teresa Casals Senent
Centro de Genética Médica y Molecular.
Institut d’investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Barcelona
Nicolás Cobos Barroso
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.
Hospital Universitari Vall d’Hebrón. Barcelona.
Francisco Javier Dapena Fernández
Unidad de Fibrosis Quística.
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
Virginia Dapena Ramos
Médico de Familia
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
María García del Castillo
Sevicio de Microbiología.
Hospital Universitario Ramón y Cajal
y CIBER en Investigación y Salud Pública (CIBERESTP). Madrid.
8
FIBROSIS QUÍSTICA
Silvia Gartner
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.
Hospital Universitari Vall d’Hebrón. Barcelona.
Rosa María Girón Moreno
Unidad de Fibrosis Quística Interhospitalaria.
H. Niño Jesús / H. Gregorio Marañón / H. de la Princesa. Madrid.
Luis Gómez Carrera
Unidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.
Hospital La Paz. Madrid.
María Isabel González Álvarez
Unidad de Fibrosis Quística Interhospitalaria.
H. Niño Jesús / H. Gregorio Marañón / H. de la Princesa. Madrid.
Javier de Gracia Roldán
Unidad de Fibrosis Quística de Adultos. Sevicio de Neumología.
Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona
Elisabeth Martínez Cerón
Unidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.
Hospital La Paz. Madrid.
Marko Orozco Archila
Unidad de Fibrosis Quística de Adultos. Sevicio de Neumología.
Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona.
María Concepción Prados Sánchez
Unidad de Fibrosis Quística. Servicio de Neumología.
Hospital La Paz. Madrid.
Antonio Salcedo Posadas
Unidad de Fibrosis Quística Interhospitalaria.
H. Niño Jesús / H. Gregorio Marañón / H. de la Princesa. Madrid.
Carlos Vázquez Cordero
Unidad de Referencia Pediátrica de Fibrosis Quística.
Hospital de Cruces.
Baracaldo (Bizkaia)
Monografías en Neumología
Prólogo
Hasta hace muy pocos años la Fibrosis Quística era un tema para minorías. Pocos eran los profesionales interesados en el mismo y de entre estos pocos, la inmensa mayoría éramos pediatras.
Motivos no faltaban para ello. La Fibrosis Quística enfermedad congénita y hereditaria conducía a
la muerte a la inmensa mayoría de los niños afectos, a lo largo de los primeros años de la vida.
En la década de los 60 y de los 70, en España, los pediatras que trabajábamos en las pocas Unidades de Fibrosis Quística que existían llegamos a pensar que aquí, la incidencia era mucho menor
que en el resto de la Europa desarrollada puesto que diagnosticábamos pocos casos y la mayoría
de ellos de formas clínicas muy graves.
A partir de la década de los 80 todo cambió, no solo en nuestro ambiente sino también en el resto
de mundo civilizado. ¿Qué había ocurrido ? La sensibilización de los pediatras en general, y de los
de España en particular con respecto a la Fibrosis Quística fué aumentando de manera exponencial.
La práctica del test del sudor de manera rutinaria a todos los niños con síntomas respiratorios recurrentes, nos permitió sospechar que la incidencia de la Fibrosis Quística en España era bastante
parecida a la de los países vecinos. No todos nuestros niños presentaban formas graves y afortunadamente el diagnóstico se efectuaba cada vez en fases mas tempranas de la enfermedad..
Se empezó a hablar con mayor frecuencia de la Fibrosis Quística
Los resultados de los grupos investigadores nos permitían a los clínicos aplicar con eficacia progresiva sus indicaciones. Nuestra posición era cada vez menos conformista y nuestra actitud terapéutica mas agresiva. Así llegamos a finales de la década de los 80 con el descubrimiento del gen
de la Fibrosis Quística. Este hecho se une en el tiempo a la idea de que un tratamiento precoz y
agresivo de la primocolonización por Pseudomonas aeruginosa posibilita la erradicación de la misma y enlentecer de manera evidente la progresión de la enfermedad, hechos que hasta este momento se consideraban imposibles.
Entramos así en el período de transformación radical de los últimos 15 ó 20 años, en el curso de
los cuales se ha conseguido que la edad media de supervivencia de nuestros pacientes supere los
40 años, y que podamos decir también que por ejemplo en Cataluña, donde se practica el cribaje
neonatal desde hace casi 10 años, y habiéndose realizado en mas de 600.000 niños la incidencia
de la enfermedad es de 1/5.230 recién nacidos.
9
10
FIBROSIS QUÍSTICA
¿ Cuáles han sido las causas fundamentales ?
Como sucede la mayoría de las veces las causas son multifactoriales pero íntimamente relacionadas. Creación de nuevas Unidades de Fibrosis Quística en todo el estado, que ocupan médicos con
especial dedicación y con conocimientos siempre actualizados. Aparición de nuevos fármacos y sistemas de inhalación que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la infección bronquial crónica de los enfermos y en el drenaje de sus secreciones. Utilización de protocolos universales
basados en la evidencia. Control yo diría que casi absoluto de su estado nutritivo . Gran interés por
parte de los neumólogos de nuestros hospitales en todo lo referente a la enfermedad, lo cual les ha
permitido por un lado diagnosticar la enfermedad en adultos con formas más leves e incluso monosintomáticas, y por otro, no solo proseguir los tratamientos, controles y cuidados que manejábamos los pediatras, sino incluso mejorarlos en algunos aspectos.
Así, la Fibrosis Quística ha dejado de ser una enfermedad muy rara y eminentemente pediátrica para convertirse en una enfermedad “del niño y del adulto”, ya que en la actualidad se considera que
cerca del 50% de los enfermos son mayores de 18 años.
Y si nos fijamos en las posibilidades y resultados del trasplante bipulmonar en estos enfermos vemos también que en los casos en los que la evolución así lo precisa los resultados que se obtienen
justifican sobradamente su indicación.
No vamos a entrar en el apartado investigación básica de la enfermedad porque nos apartaría de la
visión fundamentalmente clínica que pretendo destacar en este prólogo, pero sí indicar tan solo que,
posiblemente no exista otra enfermedad en la que en similares condiciones de incidencia y evolución la investigación sea tan profunda y amplia.
En estos últimos años, los medios de comunicación se han hecho eco de la enfermedad, posiblemente acuciados por las asociaciones de enfermos y padres de enfermos, que han puesto el broche final a este acumulo de acontecimientos que rodean a la Fibrosis Quística, en una lucha
continua en todos los escalones de la sociedad. Entre los diferentes factores que han repercutido
en el cambio pronóstico de la Fibrosis Quística, este ha sido indudablemente determinante.
Hablar de la Fibrosis Quística ya no es un tema minoritario.
Así se ha fraguado la idea de editar esta monografía, porque creemos que son muchos los profesionales a los que en estos momentos les interesa la Fibrosis Quística. Pediatras, neumólogos, gastroenterólogos, fisioterapeutas, microbiólogos, genetistas, sicólogos, endocrinólogos, trabajadores
sociales, epidemiólogos etc.
Yo he tenido la suerte de que un grupo de profesionales que han vivido durante estos últimos años
y en primera línea, todos estos cambios a los que me acabo de referir, han aceptado colaborar en
esta monografía. Así pues, su experiencia en este campo es la máxima que se le puede pedir a un
autor. Su capacidad de comunicación la han demostrado ya sobradamente en otros trabajos. Esperamos que sean muchos los lectores que puedan beneficiarse de su trabajo. En lo que a mi respecta, solo puedo darles las gracias por su aportación, con el deseo suyo y mío de que su trabajo
pueda beneficiar en alguna medida a los afectados de Fibrosis Quística.
NICOLÁS COBOS BARROSO
Director de la Monografía
Monografías en Neumología
11
" Woe to that child which when kissed
on the forehead taste salty:
He is bewitched and soon must die”
Siglo XV
13
Monografías en Neumología
1
CFTR: del gen a la proteína
TERESA CASALS SENENT
Introducción
El término “fibrosis quística de páncreas” y la evidencia de
que esta patología es de origen genético y herencia recesiva se reconocieron en la primera mitad del siglo XX 1, 2.
Sin embargo, la genética incipiente de la época retrasó
más de cuarenta años el descubrimiento del gen causante de la enfermedad. Los primeros diagnósticos moleculares, utilizando marcadores polimórficos en la región
candidata del cromosoma 7, se iniciaron en 19853 y finalmente, el hallazgo del gen CFTR fue publicado en
19894. Como refleja la presente monografía, la complejidad de esta enfermedad monogénica no ha hecho más
que aumentar en los últimos veinte años, dando paso a
numerosas líneas de investigación relacionadas con su fisiopatología, diagnóstico y terapéutica.
EL GEN CFTR
Caracterización y estructura
Los estudios de ligamiento genético acotaron en el
brazo largo del cromosoma 7 la región con mayor pro-
babilidad de contener el gen responsable de la fibrosis quística (FQ; MIM #219700). En esta región candidata se identificaron los primeros marcadores con
desequilibrio de ligamiento, indicando una asociación
con la enfermedad y abriendo la posibilidad del análisis molecular para las familias 5.
Utilizando técnicas que hoy consideramos pura artesanía molecular, finalmente, el clonaje posicional (walking and jumping) condujo a la caracterización del gen
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; ABCC7; MIM# 602421) en la región 7q31.24.
Su secuencia genómica abarca 190kb y está organizada en 27 exones o secuencias codificantes. El proceso de biosíntesis de la proteína se lleva a cabo en
dos etapas consecutivas (Figura 1). La transcripción,
en la cual se produce una reducción importante de tamaño eliminando los intrones o secuencias no codificantes. Este transcrito o molécula de RNA mide 6,1kb
y contiene 4.400 nucleótidos. En la segunda fase, la
información del RNA es “traducida” por tripletes incorporando los aminoácidos a la cadena polipeptídica. La proteína CFTR contiene 1.480 aminoácidos y
su peso molecular es de 170kDa6.
14
FIBROSIS QUÍSTICA
Figura 1. Biosíntesis de la proteína CFTR y localización en la membrana celular. Transcripción: proceso en el cual la molécula de DNA elimina los intrones, quedando unidas las regiones codificantes o exones. El RNAm (RNA mensajero) sale del núcleo para sintetizar la proteína. Traducción: síntesis del polipéptido en el retículo endoplasmático. Tras el proceso de maduración, la proteína glicosilada alcanza la
membrana celular.
Diversos trabajos han evidenciado que la expresión de
CFTR se encuentra estrictamente regulada. El análisis
de la región promotora ha conducido a la identificación de diferentes puntos “open reading frame” (inicio
de transcripción) y a un complicado mecanismo de regulación, características que determinan su expresión
tejido dependiente y la especificidad observada a lo
largo del desarrollo7.
Mutaciones CFTR y
métodos de detección
La nomenclatura de las mutaciones señala el tipo de
alteración y su posición en el gen o la proteína. En el
periodo 1989-2008 se han documentado 1.600 mutaciones en el Consorcio de Análisis Genético de Fibrosis Quística (CFGAC)8.
Entre las mutaciones CFTR predominan las alteraciones puntuales que afectan a uno o pocos nucleótidos.
Las mutaciones “error de sentido” (missense) introducen el cambio de un nucleótido que determina a su
vez la sustitución de un aminoácido. Por ejemplo, la
mutación L206W en la cual el triptófano ocupa la posición de la leucina en el codón 206. Estas mutaciones representan un 41% del total y son el grupo más
numeroso. Las mutaciones “cambio de pauta” (frameshift) se deben a la inserción/deleción de uno o pocos nucleótidos y generan una proteína truncada. La
mutación 1609delCA indica la pérdida de dos bases,
15
Monografías en Neumología
citosina y adenina. Un 16% de las mutaciones CFTR
son de este tipo. Si la pérdida o inserción de nucleótidos es múltiplo de tres no repercute sobre la pauta
de lectura (in frame). Este grupo incluye la mutación
F508del y representa un 2%. Las mutaciones que
modifican las señales de definición del exón (splicing)
producen proteínas inestables de distinto tamaño, ya
sea por la incorporación de una secuencia no codificante como ocurre en la mutación 1811+1,6kbA>G
que añade 16 aminoácidos a la proteína; o bien por la
eliminación de una secuencia codificante, como la
pérdida del exón 5 en la mutación 711+1G>T. Un
13% de las mutaciones CFTR afectan las señales para el correcto splicing. Otro 10% corresponde a mutaciones “sin sentido” (nonsense) en las que el
cambio de nucleótido origina un triplete de terminación. Esta señal prematura de parada interrumpe la
síntesis de la proteína y se reconoce por la letra “X”
en su nomenclatura (Q890X). La estadística del CFGAC también contabiliza las mutaciones con una frecuencia superior al 1% y que se han encontrado,
indistintamente, en pacientes y en población sana. A
priori, a estas mutaciones que representan un 15%
del total, no se les atribuye expresión clínica.
Aunque se han impuesto los kits comerciales para el
análisis de mutaciones prevalentes, la mayoría de
mutaciones puntuales se detectan utilizando técnicas
de rastreo. Estas técnicas son sensibles a las pequeñas variaciones de una secuencia que modifican su
movilidad en un campo eléctrico. Los laboratorios disponen de una amplia gama, desde las clásicas, electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE)
o conformación polimórfica de la cadena sencilla
(SSCP), a la cromatografía líquida de alta presión desnaturalizante (dHPLC) o la secuenciación completa del
gen9. El uso de estas técnicas ha permitido, en la mayoría de poblaciones, niveles de detección superiores
al 90%. Sin embargo, solo excepcionalmente, se ha
alcanzado el 100%.
El desarrollo de nuevas técnicas cuantitativas capaces
de determinar el número de copias de una secuencia
determinada, ha conducido a la caracterización de
grandes deleciones e inserciones/duplicaciones. Con
estas técnicas se analizan las regiones codificantes,
ya sea de forma simultanea (amplificación múltiple y
ligación de sonda, MLPA), o en grupos seriados (PCR
múltiple cuantitativa, QMP; PCR cuantitativa a tiempo
real, real time-PCR)9. En el gen CFTR su aplicación ha
dado buenos resultados, con un porcentaje de deleciones/inserciones que ya se aproxima al 3%8. Estos
reordenamientos pueden afectar desde un exón o
fracción del mismo hasta la secuencia completa del
gen. La mayor dificultad radica en determinar los puntos de rotura que, generalmente, se encuentran en las
largas regiones intrónicas. La deleción CFTRdele2,3
abarca 21kb e incluye los exones 2, 3 y buena parte
de los intrones flanqueantes 10. A diferencia de otras
mutaciones, esta deleción ha sido identificada en el
6% de los alelos FQ de la población eslava. Una frecuencia poco común entre las mutaciones CFTR y que
le confiere prioridad en el análisis de cualquier paciente procedente del Este de Europa. En la población
española se han identificado ya ocho reordenamientos (siete deleciones y una duplicación) con un porcentaje global superior al 1% (Tabla 1), siendo la
deleción CFTR50kbdel la que presenta una mayor
prevalencia (0,45%) (11; Casals, comunicación personal).
Origen geográfico y étnico
Una de las primeras observaciones del estudio molecular ha sido la irregular distribución de las mutaciones. Es patente el gradiente Norte – Sur de la
mutación F508del en Europa, con frecuencias que oscilan del 85% (Dinamarca) al 21% (Turquía). Estas diferencias pueden, incluso observarse en regiones
geográficas más reducidas. En la Península Ibérica el
rango de la F508del varía entre un 80% (Región Cántabra) y un 45% (Andalucia)12. Cuanto menor es la frecuencia de la mutación mayoritaria, mayor es la
heterogeneidad molecular esperada en una determinada región. Sólo cinco mutaciones FQ se encuentran
ampliamente representadas (>1%) en las poblaciones
de origen caucásico, F508del, G542X, G551D,
N1303K y W1282X8.
16
FIBROSIS QUÍSTICA
Tabla 1. Reordenamientos CFTR en la población FQ española
Mutación
Nº alelos
%
CFTRdel50kb
9
0,45
CFTRdele2,3 *
3
0,15
CFTRdele17a-18
4
0,20
CFTRdele19
2
0.10
CFTRdele20
4
0.20
CFTRdele22-24
2
0,10
CFTRdele24
1
0,05
CFTRduplProm-3
2
0,10
TOTAL (n=8)
27
1,35
*, determinado su origen de Europa del Este
Las grandes diferencias en el espectro mutacional
vienen determinadas por el emplazamiento geográfico
y la etnia de origen. Las situaciones que se encuentran son muy diversas. Una población cerrada con alto grado de endogamia favorece la presencia de
mutaciones específicas. Las mutaciones F508del y
M1101K en la población Hutterita, o la mutación
W1282X en los judios Ashkenazi 13 reflejan esta situación. Por el contrario, una población abierta al comercio y/o bajo repetidas colonizaciones, presenta mayor
heterogeneidad molecular. La población española,
con más de 200 mutaciones caracterizadas, es una
de las más heterogéneas en la costa Mediterránea14.
Al menos 23 mutaciones pueden considerarse comunes (>0,5%) en nuestra población (Tabla 2).
De forma similar, los datos moleculares de Latino
América señalan, por un lado, una menor incidencia
de FQ en estas poblaciones y por otro, una alta hete-
rogeneidad como resultado de la mezcla de etnias
muy diversas. En este mestizaje han intervenido la población aborigen y las de otros continentes que llegaron con las colonizaciones europeas a partir del siglo
XV. El asentamiento de una determinada población es
reconocible por sus mutaciones específicas. Por
ejemplo, un hallazgo interesante en Latino América es
la presencia de la mutación mediterránea G542X. La
frecuencia más significativa de esta mutación en Europa se encuentra en España (7,7%). Curiosamente,
su detección también sobresale en Argentina (4,5%),
Méjico (6,2%), Cuba (6,8%), Brasil (8,8%) y Costa Rica (25%) 15. En genética poblacional, una distribución
de estas características se conoce como “efecto fundador” y es imputable a una población determinada.
La presencia de las mutaciones G542X y
1811+1,6kbA>G en Latino América se atribuye a un
efecto fundador de la población española 15.
17
Monografías en Neumología
Tabla 2. Mutaciones prevalentes en la población FQ española
Mutación
Exon / Intron
F508del
G542X
N1303K
1811+1.6kbA>G
R334W
L206W
711+1G>T
Q890X
R1162X
2789+5G>A
R1066C
I507del
1609delCA
712-1G>T
3272-26A>G
2183AA>G
G85E
2869insG
W1282X
V232D
A1006E *
2184insA
K710X
TOTAL (n = 23)
E.10
E.11
E.21
I.11
E.7
E.6a
I.5
E.15
E.19
I.14b
E.17b
E.10
E.10
I.5
I.17a
E.13
E.3
E.15
E.20
E.6a
E.17a
E.13
E.13
Nº alelos
(%)
1009
150
57
36
35
32
31
28
25
24
23
21
18
18
18
16
15
15
15
14
12
11
11
(51,7)
(7,7)
(2,9)
(1,8)
(1.8)
(1,6)
(1,6)
(1,4)
(1,3)
(1,2)
(1,2)
(1,1)
(0,9)
(0,9)
(0,9)
(0,8)
(0,8)
(0,8)
(0,8)
(0,7)
(0,6)
(0,5)
(0,5)
1.634
(83,5)
*, alelo complejo: A1006E, V562I, IVS8-5T
En general, las mutaciones características de una determinada región y/o etnia son bien conocidas. Por
consiguiente, es fundamental averiguar el origen de
cada paciente para poder determinar el nivel de detección del análisis molecular y aportar, en la medida
de lo posible, la máxima especificidad. Este aspecto
tiene particular relevancia con los movimientos migratorios actuales.
Fenotipos asociados
Las mutaciones CFTR que originan cambios estructurales drásticos son fácilmente asociadas a FQ. Sin
embargo, como se señala más adelante, esta circunstancia se da en un número limitado de mutaciones. Por consiguiente, a pesar de los esfuerzos
realizados, todavía son bastantes las mutaciones en
18
FIBROSIS QUÍSTICA
las que la asociación genotipo-fenotipo no se ha establecido de forma concluyente.
Con la información disponible y un interés más práctico, dos consensos recientes proponen la clasificación de mutaciones en función del fenotipo asociado.
Estos fenotipos abarcan no solo las diferentes formas
de FQ sino también otras patologías en las que se ha
evidenciado un papel de CFTR (CFTR-related disorders, CFTR-RD). Actualmente, el grupo CFTR-RD incluye agenesia bilateral de conductos deferentes,
pancreatitis crónica y bronquiectasias diseminadas.
Un porcentaje variable de pacientes CFTR-RD cumple
criterios diagnósticos de FQ, por lo que ante una clínica sugestiva se recomienda su evaluación en una
Unidad especializada9.
Además, hay que tener presente que el concepto “mutación” hace referencia a cualquier cambio en la secuencia genómica. Sin embargo, no todas las mutaciones de
un gen van a determinar una sintomatología definida.
Con estas premisas, el Consenso sobre el uso e interpretación de las mutaciones16 define cuatro categorías:
A) mutaciones asociadas a FQ (F508del); B) mutaciones
asociadas a CFTR-RD (5T-12TG); C) mutaciones sin expresión clínica (I148T); D) Mutaciones con significación
clínica desconocida o incierta (D836Y).
Indicaciones del estudio
molecular
El estudio genético está indicado en pacientes que refieren antecedentes familiares o ante una sospecha
clínica, teniendo en cuenta la gran variabilidad fenotípica que presenta la enfermedad y que excepcionalmente, puede ir acompañada de un test de sudor
normal o en el límite (Figuras 2 y 3). En pacientes con
clínica dudosa, identificar las dos mutaciones conduce a la confirmación del diagnóstico y al control y tratamiento del paciente en una Unidad especializada 9.
En el periodo perinatal, se debe descartar el diagnóstico de FQ cuando el neonato presenta íleo meconial
o hipertripsinemia (Figura 2). También es preceptivo el
análisis molecular de los padres, cuando se advierte
en la ecografía fetal un patrón de obstrucción intestinal. Estas situaciones se asocian con relativa frecuencia a FQ. Alrededor de un 15% de los pacientes
FQ presentan íleo meconial o un equivalente al nacer.
Los programas de cribado neonatal detectan un 0,51% de casos con hipertripsinemia, indicando en este
grupo de riesgo el estudio clínico y molecular. Por último, un 3% de los fetos con hiperrefringencia intestinal acaban con un diagnóstico de FQ9.
Una de las ventajas del estudio molecular es poder
ofrecer asesoramiento genético a los pacientes y su
entorno familiar. Para ello es imprescindible confirmar
la herencia paterna y materna de las mutaciones identificadas. El estudio de segregación aporta la máxima
fiabilidad para los diagnósticos sucesivos (detección de
portadores, diagnóstico prenatal o preimplantacional).
Alternativamente, frente a un diagnóstico clínico inequívoco, los estudios moleculares se puede llevar a cabo combinando el análisis directo (mutación conocida)
con el análisis de marcadores intragénicos (SNP, microsatélites). En un diagnóstico prenatal se recomienda complementar el análisis de mutaciones con el
análisis de microsatélites, ya que éstos aportan información adicional sobre una posible contaminación
materna de la muestra fetal9.
PROTEINA CFTR
Estructura y regulación
CFTR es un canal de iones cloruro (Cl-) integrado en
la superfamilia de transportadores ABC (ATP-Binding
Cassette)17. Esta familia de proteínas homólogas presenta una estructura característica con dos dominios
transmembrana (TMD1, TMD2), cada uno formado
por seis segmentos y dos dominios citoplasmáticos de
unión a nucleótidos (NBD1, NBD2). Los dominios NB
contienen tres secuencias específicas de unión a ATP
(Walker A, Walker B, Signature sequence). A diferencia de las otras proteínas de la familia, CFTR contiene
19
Monografías en Neumología
Presentación clínica de FQ clásica
• síntomas (incluye íleo meconial) o
• antecedentes familiares o
• hipertripsinemia en neonato y
• test de sudor positivo
Análisis de mutaciones FQ frecuentes
2 mutaciones FQ
0 – 1 mutación FQ
Diagnóstico FQ confirmado
Estudio de los padres para
corroborar el genotipo
Evaluar con la Unidad FQ
la indicación de ampliar estudio
Búsqueda de otras
mutaciones
Posible portador
Probable no FQ
2 mutaciones FQ
0 – 1 mutación FQ
- Pruebas funcionales: NPD, ICM
- Mutaciones no detectadas?
- Otro diagnóstico?
Figura 2. Protocolo recomendado en el estudio molecular de un paciente con criterios clínicos de fibrosis quística (ref. 9)
NPD, diferencia de potencial nasal; ICM, medición del cloruro intestinal
20
FIBROSIS QUÍSTICA
Presentación clínica atípica y/o
test de sudor negativo o en el límite
Análisis de mutaciones FQ frecuentes
2 mutaciones FQ
0 – 1 mutación FQ
Diagnóstico FQ confirmado
Estudio de los padres para
corroborar el genotipo
Evaluar con la Unidad FQ
la indicación de ampliar estudio
(clínica, t. sudor, origen, consang.)
Búsqueda de otras
mutaciones
Posible portador
Probable no FQ
2 mutaciones FQ
0 – 1 mutación FQ
1 mutación FQ
+
1 mut CFTR-RD
CFTR-RD
1 mutación FQ
+
1 mutación FQ?
FQ no confirmada
P. funcionales: NPD, ICM
- Pruebas funcionales: NPD, ICM
- Discutir el diagnóstico con la Unidad FQ
Figura 3. Protocolo recomendado en el estudio molecular de un paciente con clínica sugestiva de FQ (ref. 9).
NPD, diferencia de potencial nasal; ICM, medición del cloruro intestinal
21
Monografías en Neumología
un dominio regulador (R) dispuesto entre los dominios
NBD1 y TMD2 (Figura 1). La actividad de CFTR depende de la fosforilación del dominio R por proteína
quinasa A (PKA) y de la hidrólisis de ATP. Este proceso modifica la configuración de la molécula para regular la apertura y cierre del canal y permite, de este
modo, el transporte de iones y agua. Por consiguiente, la ausencia de CFTR altera la homeostasis (equilibrio dinámico) esencial de la membrana apical y
determina una mayor viscosidad de las secreciones
en el epitelio. Aunque este efecto es común para todo el sistema exocrino, pulmón y páncreas son los tejidos más perjudicados en pacientes FQ. Asimismo, la
disfunción de CFTR en las glándulas sudoríparas bloquea la reabsorción de sales (ClNa) determinando su
elevada concentración en el sudor18.
vía se desconoce su papel específico en la biosíntesis, conformación, desplazamiento y estabilidad de
CFTR.
Otra dificultad para entender la regulación del canal
CFTR es que todavía no se ha resuelto su estructura
tridimensional completa. Por el momento existen modelos de los dominios NB y del posible efecto que algunas mutaciones producen sobre su conformación19.
Funciones del canal
CFTR juega un papel esencial en la permeabilidad iónica de la célula epitelial, por consiguiente, es predecible que su actividad influya sobre otras proteínas de
membrana de forma más o menos directa. De hecho,
el estudio de CFTR ha conducido a diferentes hipótesis sobre su influencia en diversas alteraciones celulares.
El mecanismo que controla la apertura y cierre del canal sigue siendo motivo de debate. En un trabajo reciente, Gadsby et al.19 postulan que es condición
previa y necesaria la fosforilación del dominio R mediante PKA. Mientras se mantiene este estado, el canal se abre y cierra regularmente siempre que se
produzca suficiente aporte de ATP y la dimerización
NBD1-NBD2 en pasos sucesivos. La estrecha unión
ATP-NBD1 es estable durante varios minutos, en este periodo la unión ATP-NBD2 da paso a la dimerización NBD1-NBD2 que sería la señal para una apertura
relativamente estable del canal. La hidrólisis del ATP
en NBD2 conduce a la disrupción del heterodímero
NBD1-NBD2 y a la pérdida de señal, produciendo el
cierre del canal. La hidrólisis del ATP sería la “señal”
para el cambio de conformación y no una fuente de
energía como se había propuesto con anterioridad.
Además, los autores defienden la actividad del canal
único, cuestionando la hipótesis de que un canal activo estaría formado por dos moléculas de CFTR unidas por sus dominios PDZ en el extremo
COOH-terminal20.
Otro efecto secundario al fallo del transporte aniónico
es el descenso de pH en el fluido extracelular de los
diferentes tejidos. La pérdida del pH alcalino, asociada a la falta de HCO3-, es especialmente relevante en
el páncreas donde podría influir en la secreción de
mucinas y el aumento de la viscosidad18.
Antes de alcanzar la membrana, CFTR se une a un
gran número de proteínas celulares que intervienen
en su proceso de maduración y localización18. Muchas
de estas proteínas ya se han identificado, pero toda-
También se especula sobre el papel de CFTR en el
transporte extracelular de ATP. Bodas et al. 22 sugieren que es otra proteína la que libera ATP, probablemente regulada por CFTR.
La primera y más previsible es que la función/disfunción de CFTR afecta no sólo al transporte específico
de aniones, cloruro y bicarbonato, sino también a
otros transportadores iónicos de la membrana (ENaC,
ORCC, Cl-/HCO3-, CaCC). Se cree que esta regulación
de CFTR sería específica de cada tejido, ya que, en
ausencia de CFTR, la absorción de Na+ (ENaC) aumenta en el epitelio pulmonar y disminuye en las
glándulas sudoríparas. Este efecto contrario sugiere la
intervención específica de factores genéticos moduladores21.
22
FIBROSIS QUÍSTICA
Asimismo se investiga la participación de CFTR en el
círculo vicioso infección-inflamación. Un tema sobre
el que todavía se debate cuál es el papel de CFTR en
la inmunidad celular y de que forma se desarrolla. O
propuestas más recientes en torno a si la falta de tiocianato, secundaria a la disfunción de CFTR, podría
ser un desencadenante de la infección 23.
Causas de la inactividad
La alta homología observada entre proteínas CFTR de
diferentes especies y el preciso mecanismo requerido
para la regulación de CFTR sugieren que cualquier
pequeña alteración en la secuencia del gen puede repercutir en la síntesis y/o estructura de la proteína,
modificando en mayor o menor grado, su función normal. Por consiguiente, el impacto de una mutación va
a depender del tipo de alteración, la región comprometida y la actividad residual de la proteína mutante.
Las mutaciones que determinan un codón de parada
(nonsense, G542X), un cambio en la pauta de lectura
(frameshift; 2183AA>G) o afectan la definición del
exón variando alguna secuencia consensus (splicing;
712-1G>T) producen proteínas truncadas o transcritos inestables que son rápidamente degradados. Estas mutaciones con ausencia total de proteína
constituyen la clase I. En otras ocasiones, la mutación
modifica la cadena polipeptídica de forma que ésta no
puede adquirir la conformación adecuada. Durante el
proceso de maduración, estas proteínas son reconocidas por chaperonas y eliminadas en el retículo endoplasmático. La mutación F508del es la más
representativa de la clase II. Otras mutaciones determinan la sustitución de un solo aminoácido y producen cambios estructurales que no siempre impiden el
anclaje de la proteína en la membrana celular, pero si
que pueden alterar la regulación de apertura-cierre
del poro (clase III; G551D) o su conductividad (clase
IV; R334W). Finalmente, las mutaciones que crean
nuevas señales de splicing producen un porcentaje
variable de transcritos aberrantes, con un tamaño inferior (2789+5G>A) o superior (3272-26A>G) al nor-
mal, que por lo general, son inestables. Estas mutaciones conservan la síntesis de proteína normal, aunque en menor proporción (Clase V).
Al margen de algunas excepciones, las mutaciones de
clase I, II y III se asocian a una clínica grave, mientras
que las mutaciones de clase IV y V, al mantener una actividad residual se asocian a un fenotipo leve dentro de
un rango variable24. También se ha observado un efecto predominante de la mutación leve sobre la grave, de
manera que pacientes con una o dos mutaciones de
clase IV/V presentan un fenotipo menos grave que
aquellos en los que ambas mutaciones son de clase
I/II/III. Estas consideraciones generales en la correlación
genotipo-fenotipo son útiles a nivel poblacional, pero no
es posible hacer el pronóstico de un paciente exclusivamente en base al genotipo CFTR que presenta. Esta
limitación se debe a que cada fenotipo está sujeto a diferentes factores genéticos y ambientales 16.
Determinar a que clase pertenece una mutación requiere el análisis de la proteína mutante con tecnologías específicas para determinar su síntesis, proceso
de maduración, actividad y estabilidad. Por consiguiente, el número de este tipo de estudios es todavía
limitado y sus conclusiones, a veces sorprendentes,
especialmente cuando se trata de mutaciones que
sustituyen un aminoácido (41% del total). El estudio
funcional de mutaciones missense en el exón 12 evidencia que dos de las mutaciones (D565G, G576A)
producen transcritos aberrantes reduciendo el nivel
de proteína normal (25). Este mecanismo las equipara a las mutaciones de clase V. También inesperado
es el resultado de las mutaciones P205S y L206W,
ambas en el tercer segmento del dominio TM1 y asociadas a fenotipo leve. A diferencia de otras mutaciones en los dominios TM que alteran la conductancia
del canal, el análisis de estas mutaciones demuestra
su efecto sobre la conformación de la molécula (clase
II) reduciendo la cantidad de proteína que llega a la
membrana sin modificar significativamente la conductancia de la proteína mutante26. Por otro lado, el
estudio de ocho mutaciones “error de sentido” en el
extremo NH2-terminal evidencia un comportamiento
23
Monografías en Neumología
variable de las proteínas mutantes producidas, desde
la ausencia total (S50P, G85E) hasta una actividad similar a la proteína normal (R75Q)27.
Finalmente, no hay que olvidar que una misma mutación puede tener un efecto múltiple y ser incluida indistintamente en más de un grupo por lo que es
conveniente observar esta clasificación con flexibilidad.
Retos futuros
En los últimos 20 años la complejidad de la FQ ha aumentado progresivamente. Se ha conseguido un gran
acopio de información, pero todavía falta encajar numerosas piezas del puzzle y mejorar nuestra comprensión de la enfermedad. Algunas preguntas
fundamentales siguen en estudio: cómo es la estructura tridimensional de CFTR; qué proteínas intervienen
en su maduración, localización, función y reciclaje y
cómo interactúan; qué genes modulan la expresión de
CFTR; y cuales tienen una expresión diferencial al cotejar células FQ y normales. También es importante
encontrar un modelo animal idóneo para el ensayo de
dianas terapéuticas. En definitiva, queda por determinar a qué nivel y de que forma actuar sobre uno o varios de estos elementos para revertir la enfermedad
con los mínimos efectos secundarios.
Entre los abordajes terapéuticos, reparar o introducir
el gen CFTR normal sigue siendo el objetivo de la terapia génica. El problema principal es encontrar un
vector que combine inocuidad (baja respuesta inmune) y suficiente eficacia en la expresión del gen. Alternativamente, las células madres mesenquimales,
capaces de ser diferenciadas en células pulmonares,
constituyen una nueva línea de investigación en terapia celular. Mientras estos estudios prosiguen su
avance, la investigación dirigida al rescate de la proteína ha pasado a primer plano18.
La terapia farmacológica plantea distintas estrategias
en función del tipo de mutación y obviamente, la mutación F508del es la diana prioritaria. Para ésta y
otras mutaciones de clase II, el objetivo es identificar
micromoléculas capaces de mejorar tanto la eficiencia
del proceso de maduración (correctoras), como la actividad del canal (potenciadoras)28. Las moléculas correctoras aumentarían el nivel de proteína madura en
la membrana, mientras que las potenciadoras mejorarían la conductancia. Una de estas moléculas potenciadoras, VX-770, está ya en fase experimental en
pacientes FQ (fase I). Sin embargo, es poco probable
que un tratamiento basado únicamente en moléculas
potenciadoras sea suficiente para recuperar la normalidad celular. Por consiguiente, se plantea la necesidad de identificar una combinación de fármacos
(correctores y potenciadores) o un fármaco polivalente que permita recuperar el equilibrio iónico de la célula epitelial29.
Un abordaje distinto se hace para mutaciones que determinan una señal de parada prematura (proteína
truncada). En este tipo de mutaciones se ensaya el
tratamiento con aminoglicósidos (gentamicina). Estos
antibióticos tienen la particularidad de eludir la señal
“stop” e incorporar en su lugar un aminoácido al
azar30. Mediante este “salto” se logra la síntesis de
una proteína completa aunque de funcionalidad incierta. Otro inconveniente de los aminoglicósidos es
que no actúan específicamente sobre CFTR y por consiguiente, su repercusión negativa sobre otros genes
debe ser evaluada con suma cautela.
Una vez evidenciada la notable complejidad de esta
enfermedad monogénica, es indudable que la investigación (básica y aplicada) requiere un abordaje multidisciplinar para conseguir rectificar su curso natural.
24
FIBROSIS QUÍSTICA
Bibliografía
1.
Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. Am J Dis Child 1938, 56: 344399
2.
Andersen DH, Hodges RG. Celiac syndrome V. Genetics of cystic fibrosis of the pancreas with a consideration of
the etiology. Am J Dis Child 1946, 72: 62-80
3.
Tsui L-C, Buchwald M, Barker D, Braman JC, Knowlton R, Schumm JW, et al. Cystic fibrosis locus defined by a
genetically linked polymorphic DNA marker. Science 1985, 230: 1054-1057
4.
Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem BS, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989, 245: 1059-1065
5.
Estivill X, Scambler PJ, Wainwright BJ, Hawley K, Frederick P, Schwartz M, et al. Patterns of polymorphism and
linkage disequilibrium for cystic fibrosis. Genomics 1987, 1: 257-263
6.
Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis
gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989, 245: 1066-1073
7.
White NL, Higgins CF, Trezise AE. Tissue-specific in vivo transcription start sites of the human and murine cystic fibrosis genes. Hum Mol Genet 1998, 7: 363-369
8.
Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium (CFGAC), http://www.genet.sickkids.on.ca
9.
Dequeker E, Stuhrmann M, Morris MA, Casals T, Castellani C, Claustres M, et al. Best practice guidelines for
molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders - updated European recommendations.
Eur J Hum Genet 2008, doi: 10.1038/ejhg.2008.136
10. Dörk T, Macek M Jr, Mekus F, Tümmler B, Tzountzouris J, Casals T, et al. Characterization of a novel 21-kb deletion, CFTRdele2,3(21kb), in the CFTR gene: a cystic fibrosis mutation of Slavic origin common in Central and
East Europe. Hum Genet 2000, 106: 259-268
11. Ferec C, Casals T, Chuzhanova N, Macek M, Bienvenu T, Holubova A, King C, et al. Gross genomic rearrangements involving deletions in the CFTR gene: characterization of six new events from a large cohort of hitherto
unidentified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis of the underlying mechanism. Eur J Hum Genet
2006, 14: 567-576
Monografías en Neumología
12. Estivill X, Bancells C, Ramos C. for the BIOMED CF Mutation Analysis Consortium. Geographic distribution and
regional origin of 272 cystic fibrosis mutations in European populations. Hum Mutat 1997, 10: 135-154
13 . Bobadilla JL, Macek M Jr, Fine JP, Farrell PM. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations-correlation with incidence data and application to screening. Hum Mutat 2002, 19: 575-606
14 . Alonso MJ, Heine-Sunyer D, Calvo M, Rosell J, Giménez J, Ramos MD, et al. Spectrum of mutations in the CFTR
gene in Cystic Fibrosis patients of Spanish ancestry. Ann Hum Genet 2007, 71: 194-201
15 . Pérez MM, Luna MC, Pivetta OH, Keyeux G. CFTR gene analysis in Latin American CF patients: heterogeneous
origin and distribution of mutations across the continent. J Cyst Fibros 2007, 6:194-208
16. Castellani C, Cuppens H, Macek Jr M, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, Tullis E, et al. Consensus on the use and
interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cyst Fibros 2008, 7:179-196
17. Hyde SC, Emsley P, Hartshorn MJ, Mimmack MM, Gileadi U, Pearce SR, et al. Structural model of ATP-binding
proteins associated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport. Nature 1990, 346: 362365
18. Riordan JR. CFTR function and prospects for therapy. Annu Rev Biochem 2008, 77: 701-726
19. Gadsby DC, Vergani P, Csanády L. The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibrosis. Nature. 2006, 440: 477-483
20. Ramjeesingh M, Kidd JF, Huan LJ, Wang Y, Bear CE. Dimeric cystic fibrosis transmembrane conductance regulator exists in the plasma membrane. Biochem J 2003, 374: 793-797
21. Reddy MM, Light MJ, Quinton PM. Activation of the epithelial Na+ channel (ENaC) requires CFTR Cl- channel
function. Nature 1999, 402: 301-304
22. Bodas E, Aleu J, Pujol G, Martin-Satué M, Marsal J, Solsona C. ATP crossing the cell plasma membrane generates an ionic current in xenopus oocytes. J Biol Chem 2000, 275: 20268-20273
23. Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB Jr, Nauseef WM, et al. A novel host defense system
of airways is defective in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175:174-183
24. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993,
73: 1251-1254
25. Pagani F, Stuani C, Tzetis M, Kanavakis E, Efthymiadou A, Doudounakis S, Casals T, Baralle FE. New type of disease causing mutations: the example of the composite exonic regulatory elements of splicing in CFTR exon 12.
Hum Mol Genet 2003, 12: 1111-1120
26. Clain J, Lehmann-Che J, Duguépéroux I, Arous N, Girodon E, Legendre M, Goossens M, et al. Misprocessing of
the CFTR protein leads to mild cystic fibrosis phenotype. Hum Mutat. 2005, 25: 360-371
25
26
FIBROSIS QUÍSTICA
27. Gené G, Llobet A, Larriba S, de Semir D, Martínez I, Escalada A, Solsona C, Casals T, Aran JM. N-terminal CFTR
missense variants severely affect the behavior of the CFTR chloride channel. Hum Mutat 2008, 29: 738-749
28. Amaral MD, Kunzelmann K. Molecular targeting of CFTR as a therapeutic approach to cystic fibrosis. Trends
Pharmacol Sci 2007, 28: 334-341. Erratum in: Trends Pharmacol Sci 2007, 28: 447
29. Ameen N, Silvis M, Bradbury NA. Endocytic trafficking of CFTR in health and disease. J Cyst Fibros 2007, 6:114.
30.Sermet-Gaudelus I, Renouil M, Fajac A, Bidou L, Parbaille B, Pierrot S, Davy N, et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study. BMC Med 2007, 5: 5
Glosario
Alelo
formas alternativas de un gen
haplotipo
combinación de alelos en loci próximos que se trasmiten en bloque
microsatélites
repeticiones en tándem de dos / tres nucleótidos
MIM
Mendelian Inheritance in Man
SNP
single nucleotide polymorphism
splicing
proceso en el cual se eliminan los intrones y se genera el RNA
27
Monografías en Neumología
2
SEPSIS BRONQUIAL CRÓNICA:
Patrones de colonización patogénica
RAFAEL CANTÓN MORENO, MARÍA GARCÍA DEL CASTILLO Y ROSA DEL CAMPO MORENO.
Introducción
La mutación en el gen CFTR es responsable de las alteraciones que se producen en el paciente con fibrosis quística (FQ) y de las consecuencias finales
derivadas de la colonización por microorganismos específicos que se desarrollan en árbol bronquial. Durante años se ha constatado que los pacientes con FQ
presentan un sobrecrecimiento por determinadas
bacterias que son capaces de acceder al tracto respiratorio inferior, esencialmente Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae y sobre todo Pseudomonas
aeruginosa. Estas bacterias desencadenan un proceso local inflamatorio que termina por lesionar la mucosa y el epitelio respiratorio1,2.
En los últimos años se ha avanzado en el conocimiento de la dinámica de colonización de los microorganismos implicados en la FQ y su variación a lo largo
del tiempo. Este hecho ha sido posible gracias al seguimiento exhaustivo de los pacientes, al cultivo de
los microorganismos a partir de sus secreciones respiratorias y a la aplicación de los métodos de micro-
biología molecular sobre los patógenos aislados. Gracias a ello se conocen los diferentes patrones de colonización que presentan estos pacientes y es posible
adaptar las terapias antimicrobianas a cada una de
las etapas en la que se encuentran los microorganismos aislados 3. Frente a este avance se han abierto y
respondido numerosa incógnitas de cómo se produce
el efecto inflamatorio local, cuáles son los mediadores
que participan en este proceso y las consecuencias a
nivel local para el paciente con FQ2. En el presente capítulo revisaremos los conocimientos actuales en este terreno, sobre todo los que implican a la
colonización por P. aeruginosa.
Progresión temporal de la
colonización e infección en el
paciente con fibrosis
quística
Los microorganismos que colonizan la vía aérea de los
pacientes con FQ presentan una secuencia temporal
relativamente establecida y asociada a la edad del pa-
28
FIBROSIS QUÍSTICA
ciente. Durante las primeras etapas de la vida, las infecciones víricas propias de la infancia (también en el
individuo no fibrótico) pueden provocar la denudación
del epitelio pulmonar, favoreciendo la colonización
bacteriana recurrente y un estado local de inflamación
crónico4. Se ha demostrado que diferentes agentes víricos entre los que se encuentran los Adenovirus y Coronavirus y también determinadas bacterias
(Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae) estimulan el sistema fagocítico, favoreciendo la
descamación del epitelio y la atracción de los neutrófilos. Como consecuencia se produce una respuesta
inflamatoria en el tracto respiratorio que puede evidenciarse incluso antes de que se aíslen los patógenos clásicos y característicos de esta enfermedad.
Tras este período inicial, la colonización más frecuente es la causada por S. aureus y H. influenzae. El primero es a menudo el patógeno que inicia el proceso
de colonización crónica que caracteriza a los pacientes con FQ. Con posterioridad decrece su colonización, aumentando el aislamiento de P. aeruginosa,
que se incrementa de forma gradual hasta convertirse en el patógeno más frecuente en la edad adulta. H.
influenzae y Streptococcus pneumoniae aparecen con
menor frecuencia junto con otras especies como
Burkholderia cepacia, Achromobacter (Alcaligenes)
xylosoxydans o Stenotrophomonas maltophilia5-7. Estas últimas tienen un interés creciente. En el caso de
B. cepacia puede desarrollarse el denominado “síndrome cepacia” que conlleva un importante, rápido y
fatal deterioro de la función pulmonar mientras que el
resto de los microorganismos pueden marcar un peor
pronóstico de la enfermedad ya que afecta a pacientes de mayor edad y dificultades la respuesta al tratamiento antimicrobiano por la multirresistencia que
acompaña a estos microorganismos. Junto a estos se
han aislado también otros considerados como patógenos emergentes por algunos autores entre los que
se incluyen Pandoraea spp, Inquilinus limosus, Rhalstonia spp, Dolosigranulum pigrum y Dialister pneumosintes8. Su adscripción patogénica es incierta y son
necesarios aún más estudios que definan su relevancia y participación en el deterioro pulmonar.
Además, en los pacientes adultos o multitratados con
antimicrobianos no es raro encontrar en el tracto respiratorio Aspergillus spp, generalmente Aspergillus
fumigatus y diversas especies de Candida. Mientras
que estas últimas suelen considerarse microorganismos saprofitos sin interés clínico, A. fumigatus se
asocia con la aspergilosis broncopulmonar alérgica
(ABPA). Otros hongos con importancia epidemiológica reciente en estos pacientes son Scedosporium
apiospermum que podría favorecer un síndrome similar al ABPA. También Pneumocystis jiroveci que
podría comportarse exclusivamente como colonizador del tracto respiratorio, aunque no se descarta un
papel secundario relevante en la respuesta inflamatoria local9. Por último no es infrecuente en los pacientes también multitratados el aislamiento de
micobacterias atípicas sobre todo Mycobacterium
avium siendo excepcional el aislamiento de Mycobacterium tuberculosis.
Debe resaltarse que en la mayoría de los pacientes,
hasta el 70%, el patrón de colonización bronquial no
siempre es monomicrobiano y pueden coexistir diferentes patógenos. En más del 50% de ellos aparecen
simultáneamente S. aureus y P. aeruginosa, solos o
en asociación con H. influenzae o S. pneumoniae y
pueden existir sobrecolonizaciones con bacilos Gram
negativos multirresistentes o patógenos emergentes,
siendo difícil establecer los tratamientos antimicrobianos.
El por qué de la colonización
en la FQ
La llegada inicial de los microorganismos patógenos
al tracto respiratorio inferior del paciente con FQ y la
consecuente primocolonización suele pasar desapercibida en la mayoría de las ocasiones, a no ser que se
realicen tomas de muestras y cultivos microbiológicos
consecutivos. Esta práctica ha aumentado en los últimos años gracias a los programas de cribado y diagnóstico neonatal de las mutaciones más frecuentes
que se asocian con esta enfermedad. En el caso de P.
29
Monografías en Neumología
aeruginosa y S. aureus, ha demostrado claros beneficios ya que permite instaurar tratamientos erradicadores aunque no ha influido en la edad de adquisición
de estos patógenos10.
Existen diversas teorías que tratan de explicar el
por qué de la colonización bacteriana en el tracto
respiratorio del paciente con FQ, la mayoría adaptadas al modelo de colonización-infección por P.
aeruginosa. Ninguna de ellas responde individualmente de manera convincente a esta cuestión y
probablemente unas sean complementarias de las
otras. La primera hipótesis sugiere una posible respuesta inmunitaria innata defectuosa que determina una inflamación en la vía aérea del paciente con
FQ que estaría presente desde los primeros meses
de vida, incluso antes de la aparición de la infección. Existen pocos datos que la apoyen entre ellos
la disminución de la concentración de una proteína
sérica (“mannose-binding lectin”) necesaria para el
reconocimiento de la manosa y N–acetil-glucosamina de la superficie de los microorganismos que
reduciría la activación del complemento y por tanto
la fagocitosis. Este déficit podría contribuir al deterioro más rápido de la función pulmonar y una menor supervivencia de los pacientes colonizados.
También se ha demostrado una menor concentración de IL10 cuyo déficit podría dar lugar a inflamación pulmonar severa. No obstante, parece clara
una inflamación local exacerbada posterior a la colonización bacteriana en la que participan mediadores de la inflamación y neutrófilos, creándose un
círculo vicioso que impide la eliminación de los microorganismos11.
Una segunda hipótesis, actualmente desacreditada,
sería la formación de receptores celulares específicos situados en la superficie apical de las células epiteliales. Estos receptores reconocerían epítopos de
los diferentes microorganismos que afectan al paciente con FQ y facilitarían su persistencia en la mucosa. Esta teoría defiende que las organelas de las
células epiteliales del tracto respiratorio en la FQ tienen modificado su pH, lo que reduciría la sialización
de glucoconjugados y conduciría al incremento en el
número de moléculas de asialo-GM1 (asialogangliósido-1) que actuarían como receptores para muchas
bacterias, incluyendo P. aeruginosa y S. aureus. Sin
embargo, se ha demostrado que los asialogangliósidos no son receptores para formas mucoides sin pilli
o flagelos, variantes habituales en la FQ. Por tanto,
esta teoría solo tendría importancia durante la primocolonización.
También se ha sugerido que el gen CFTR no alterado
sirve como receptor para P. aeruginosa en el proceso
de internalización, fagocitosis y eliminación por descamación en el epitelio de la vía aérea. En la FQ estaría disminuida la unión de los patógenos al CFTR
mutado, lo que permitiría la libre multiplicación de los
microorganismos sobre la superficie mucosa. Esta ausencia de internalización también explicaría la observación de los microorganismos en moco
endobronquial no adheridos al epitelio y con una ausencia de invasión de los tejidos adyacentes.
Por último, un efecto derivado de la afectación del gen
CFTR en la FQ sería la deshidratación del moco y el
aumento de la concentración de sal en las secreciones respiratorias con alteración de las defensinas,
péptidos naturales presentes en la mucosa y con actividad antimicrobiana12,13. La deshidratación no solo
afecta al movimiento de los cilios presentes en el epitelio sino que también disminuyen el desplazamiento
de la capa de moco sobre el epitelio, favoreciéndose
el atrapamiento de los microorganismos. Esta persistencia en condiciones de crecimiento microaerófilo o
anaeróbico atribuible al consumo anormal de oxígeno
de las células en la FQ favorecería la formación de
biopelículas y el crecimiento de P. aeruginosa mucoide, principal fenotipo en la FQ, que resistiría la acción
de los neutrófilos y facilitaría la cronicidad14. También
la continua presencia de bacterias y neutrófilos que liberan DNA bacteriano de consistencia mucosa incrementa la viscosidad de las secreciones y dificulta su
erradicación.
30
FIBROSIS QUÍSTICA
Origen de los
microorganismos que
colonizan el árbol bronquial y
genotipos hipertransmisibles
Con independencia del conocimiento anteriormente
expresado una de las preguntas más reiteradas y que
carece de una respuesta clara es el origen de los microorganismos que colonizan el tracto respiratorio de
los pacientes con FQ y si estos presentan características diferentes a los que infectan a pacientes con
otras patologías. En el caso de P. aeruginosa se han
realizado diferentes estudios que muestran un origen
ambiental de los mismos, siendo escasos los casos
en los que se producen transmisiones cruzadas entre
pacientes. Asimismo, la aplicación de técnicas moleculares sobre los aislados estudiados ha demostrado
una gran variabilidad de genotipos, aunque también
se ha observado la persistencia de los mismos genotipos en el ambiente familiar, muchos de ellos en zonas húmedas (baños, sumideros, etc)15. También se
han realizado estudios que alertan del posible contagio a partir de cepas hospitalarias, estimándose que
el riesgo de adquisición es de 5,4 por cada mil contactos cuando los pacientes acuden a las consultas
externas, aunque podría aumentar en pacientes hospitalizados16.
Por otra parte, a pesar de la gran variabilidad de genotipos entre los aislados de P. aeruginosa en los pacientes con FQ, también se ha observado la existencia
de determinadas cepas que se caracterizan por su carácter hipertransmisible y por asociarse a un mayor
deterioro de la función pulmonar. Se han localizado en
diferentes unidades y países, como Alemania, Gran
Bretaña, Canada o Australia17. Algunas de estas cepas
hipertransmisibles se caracterizan por presentar una
isla de patogenicidad móvil y una mayor capacidad
para desarrollar resistencia a los antimicrobianos. En
los trabajaos publicados se ha demostrado la adquisición tanto por pacientes relacionados como no relacionados y un posible desplazamiento de cepas que
previamente estaban colonizando el tracto respirato-
rio18. La asistencia a campamentos y lugares de convivencia entre pacientes eleva el riesgo de adquisición
de las cepas hipertransmisibles19 mientras que la aplicación de protocolos de segregación reduce la transmisión de paciente a paciente.
Fases de la colonización
patogénica del tracto
respiratorio en la fibrosis
quística
Similar a lo que acontece en los pacientes con EPOC,
en la bronquitis crónica o en los pacientes con bronquiectasias, el aumento del número de microorganismos en las secreciones respiratorias se asocian con
exacerbaciones. Este hecho ha mostrado una peor
evolución clínica en los pacientes que están previamente colonizados por el mismo microorganismo, sobre todo por S. aureus, H. influenzae y P. aeruginosa.
Como se ha indicado con anterioridad, la colonización/infección por estos patógenos produce un efecto
inflamatorio en el epitelio bronquial que provoca la llegada masiva de neutrófilos. Sin embargo el efecto fagocítico de estas células se ve en parte limitado por la
acción de los exoproductos liberados por los microorganismos (exopolisacáridos y enzimas proteolíticas).
También se limita la fagocitosis por la tendencia al desarrollo en biofilms de estas bacterias 20.
El proceso de colonización-infección broncopulmonar
en el paciente con FQ que más se ha estudiado es el
de P. aeruginosa ya que es el que se asocia con mayor deterioro de la función pulmonar. Además, en la
edad adulta más de un 80% de los pacientes están
colonizados por este patógeno 21. En la tabla 1 se resume esquemáticamente las diversas fases que se
suceden habitualmente en la colonización por este
patógeno, desde la primocolonización a la exacerbación3.
Primocolonización y colonización intermitente
por P. aeruginosa. En algunos pacientes, la colonización inicial (primocolonización o colonización pione-
Cultivos positivos persistentes de P. aeruginosa:
detección, en un período de 6 meses, de al menos 3 cultivos
positivos por P. aeruginosa en muestras
separadas entre sí al menos un mes
Colonización crónica
Infección
Se utilizan los mismos criterios
broncopulmonar
microbiológicos que en la colonización crónica
crónica (exacerbación)
Se utilizan los mismos criterios
microbiológicos que en la colonización inicial o
esporádica
Colonización inicial
con infección
broncopulmonar
Colonias habitualmente no mucosas con escasa
diversidad de morfotipos y sensibles a antimicrobianos
En pacientes sin estudio microbiológico puede utilizarse
como criterio diagnóstico la aparición o aumento de
anticuerpos en dos muestras de sangre sucesivas
separadas al menos por 3 meses
Signos clínicos de exacerbación o
con respuesta inmunológica
incrementada durante la
colonización crónica
En pacientes sin estudio microbiológico puede
utilizarse como criterio diagnóstico el aumento de
anticuerpos en dos muestras de sangre sucesivas
Ausencia de nuevos signos
Pueden aparecer colonias mucosas y otros
clínicos de infección pero con
morfotipos coloniales. Es el patrón habitual en
respuesta inmunológica consistente periodos avanzados de la enfermedad
con la presencia de P. aeruginosa
Aparición de signos clínicos o
inmunológicos de infección.
No existen signos de infección o
Cultivos intermitentemente positivos y negativos en muestras
consecutivas tras colonización inicial: detección, en un período respuesta inmunológica patente
de 6 meses a partir de la colonización inicial, de un cultivo
positivo por P. aeruginosa de entre al menos 3 cultivos
separados al menos un mes entre ellos
Colonización
esporádica o
Intermitente
Pueden aparecer colonias mucosas y también otros
morfotipos coloniales
No aparecen manifestaciones
Colonias no mucosas con escasa diversidad de
clínicas ni respuesta inmunológica morfotipos y sensibles a antimicrobianos
específica
Detección del primer cultivo positivo de P. aeruginosa en el
árbol bronquial.
Colonización inicial
(primocolonización)
Comentarios
Criterios clínicos
Estadío de
Criterios microbiológicos
infección-colonización
Tabla 1.
Características de los estadios de la infección-colonización por P. aeruginosa en el paciente con FQ
(tomado de la referencia 3)
Monografías en Neumología
31
32
FIBROSIS QUÍSTICA
ra) por P. aeruginosa se produce antes de los tres primeros años de vida, aunque lo habitual es que suceda
en edades más tardías. En los primeros momentos, se
asocia al aislamiento de morfotipos no mucosos, generalmente sensibles a los antimicrobianos. En esta
fase es posible la erradicación con tratamientos agresivos combinados (oral y en aerosoles)3. Tras el primer
cultivo positivo de P. aeruginosa suele producirse un
periodo denominado de colonización esporádica en la
que los cultivos suelen ser intermitentemente positivos
y negativos con aumento progresivo de los recuentos
bacterianos. En esta fase la colonización suele ser escasa (poca superficie mucosa afectada) por lo que no
siempre cultivos son positivos aunque si pueden detectarse los microorganismos aplicando técnicas de
microbiología molecular. En la colonización intermitente pueden aparecer cepas mucosas que coexisten con
otras con diferentes morfotipos coloniales. Los aislados suelen conservar su sensibilidad a los antimicrobianos de elección.
Colonización crónica por P. aeruginosa. Con forme avanza el proceso de colonización, P. aeruginosa
genera gran cantidad de alginato y crece en biopelículas, dificultando el tratamiento con antimicrobianos
y los procesos de defensa del hospedador, incluyendo
la fagocitosis. Los cultivos son siempre positivos para
P. aeruginosa y la colonización del pulmón es prácticamente permanente (colonización crónica), siendo
casi imposible su erradicación. En estas condiciones,
es fácil que se produzca una selección de clones específicos con mejor adaptación, que pueden persistir
a lo largo de la vida del paciente con FQ, aún en los
casos en los que se produce una falsa erradicación
bajo tratamiento con antimicrobianos 22,23. A pesar de
ello, se produce una diversificación con aparición de
múltiples morfotipos, auxotrofías y perfiles diferentes
de sensibilidad y resistencia a los antimicrobianos. Es
en esta fase cuando, debido al estrés medioambiental y al crecimiento en biopelículas, es fácil que surjan
variantes hipermutadoras que acumulan mayor resistencia a los antimicrobianos y por tanto mayor dificultad para su eliminación 24.
Desde el punto de vista de la patogénesis, durante la
colonización crónica, se desarrolla una gran masa
bacteriana en la superficie de la mucosa respiratoria,
responsable en parte de las consecuencias patogénicas de la colonización (patogénesis pasiva) aunque
también se liberan exotoxinas bacterianas capaces de
alterar el epitelio respiratorio (patogénesis activa). Durante este período la respuesta inmunológica es consistente con la colonización por P. aeruginosa y suele
evidenciarse un lento y progresivo deterioro de la función pulmonar. Es importante resaltar, que la colonización en el paciente con FQ es un proceso
epimucosa ya que no se invade el parénquima pulmonar. De hecho los infiltrados en el tejido pulmonar
son escasos así como las bacteriemias3,21.
Estudios recientes aplicando técnicas de biotipado
molecular han mostrado que a pesar de la persistencia clonal de P. aeruginosa durante la colonización
crónica se producen modificaciones importantes en
su genoma. Se han evidenciado procesos de microevolución con acúmulo de mutaciones y alteración de
genes necesarios para la colonización inicial, como
los flagelares25. Esta situación podría favorecerse por
la hipermutabilidad que caracteriza a los aislados de
P. aeruginosa en estos pacientes24.
Exacerbación por P. aeruginosa. Las exacerbaciones agudas durante la colonización crónica por P. aeruginosa se caracterizan por la aparición de signos
clínicos de infección e incremento de los títulos de anticuerpos frente a este patógeno. Asimismo, suelen
coincidir con aumentos de la masa bacteriana, objetivable cuando se realizan cultivos cuantitativos a partir de las secreciones respiratorias, o con variaciones
antigénicas de las cepas que colonizan el árbol bronquial. En las exacerbaciones, al igual que sucede en
los pacientes con bronquitis crónica tampoco puede
excluirse la aparición transitoria de variantes bacterianos de mayor virulencia21,26.
33
Monografías en Neumología
Dinámica de colonización por
microorganismos diferentes
de P. aeruginosa
Con el resto de los microorganismos habitualmente
encontrados en el tracto respiratorio del paciente con
FQ, el conocimiento del proceso de colonización es
menor y no se ha prestado excesiva atención a situaciones de posibles primocolonizaciones. Este hecho
sería importante en el caso de los microorganismos
multirresistentes como B. cepacia, S. maltophilia o
Staphylococcus aureus resistente a la meticilina
(SARM). Aunque existen estudios que destacan un peor pronóstico de la enfermedad cuando se aíslan estos patógenos en otros trabajos no se ha asociado a
un claro deterioro de la función pulmonar27. No obstante podría depender del tipo de cepa y factores de
virulencia asociados como es el caso de B. cepacia o
de SARM o de la situación de la función pulmonar
previa a la colonización. Recientemente se ha alertado del aislamiento de cepas de SARM capaces de
producir la toxina PVL (Paton Valentine leucocidine)
que en pacientes sin FQ previamente sanos provoca
cuadros de neumonías necrotizantes muy agresivos y
típicamente de adquisición extrahospitalaria11.
Para S. aureus sensible a meticilina, H. influenzae o
S. pneumoniae, la dinámica de colonización es algo
diferente a la de P. aeruginosa ya que no siempre determinan estados de colonización crónica y cuando
ésta se produce el recambio de cepas es más habitual. Como se ha indicado con anterioridad, es frecuente que estos microorganismos colonicen
simultáneamente con P. aeruginosa el tracto respiratorio del paciente con FQ, por lo que es difícil establecer su papel real en el deterioro de la función
pulmonar4.
El estado de colonización crónico por S. aureus no
siempre se produce por la misma cepa y es frecuente el recambio de cepas o la persistencia simultánea
de diferentes clones. Desde el punto de vista de la resistencia a los antimicrobianos se ha descrito, al igual
que en P. aeruginosa, una elevada proporción (aproxi-
madamente un 15%) de cepas hipermutadoras. Si
bien no contribuyen al desarrollo de resistencia a la
meticilina, puesto que ésta se produce por la adquisición de determinantes exógenos de resistencia y no
por mutación, facilitan el desarrollo de resistencia a
antibióticos como los macrólidos o las fluroquinolonas. En muchos casos S. aureus aparece con un morfotipo de colonias enanas de mayor dificultad en su
erradicación por su mayor resistencia a los antimicrobianos y facilidad para crecimiento en biopelículas.
Estas podrían desarrollarse más fácilmente durante la
cocolonización con P. aeruginosa28.
Se han descrito pacientes con colonización crónica
por H. influenzae, bien por cepas persistentes o por la
sucesión de nuevas cepas con un patrón similar al
que presentan los bronquíticos crónicos en los que
persistentemente se aísla este patógeno a pesar de
los ciclos continuos con antimicrobianos. Asimismo,
se ha encontrado relación de este patógeno con las
exacerbaciones durante el período de colonización
crónica. Suelen ser generalmente breves, remiten con
el tratamiento antimicrobiano adecuado e incluso
puede erradicarse de las secreciones respiratorias
hasta en el 70% de los casos29. Las cepas de H. influenzae que colonizan crónicamente el tracto respiratorio del paciente con FQ tienen tasas de mutación
elevadas y son proclives a la formación biopelículas6,30.
Para S. pneumoniae también se ha demostrado la
persistencia de clones, en muchos casos multirresistentes, que presentan tasas de mutación superiores a
la de los aislados que no proceden de estos pacientes7. A diferencia de P. aeruginosa la persistencia de
S. pneumoniae podría producirse a expensas del reemplazamiento sucesivo por nuevos clones. Ese hecho podría favorecer, tal y como se produce en los
pacientes con bronquitis crónica, las exacerbaciones.
Se ha demostrado una mayor facilidad de las cepas
de S. pneumoniae aisladas del paciente con FQ para
la formación de biopelículas que la que presentan
aquellas que se aíslan de los pacientes con bacteriemia31.
34
FIBROSIS QUÍSTICA
Cocolonización en la fibrosis
quística
Recientemente se ha prestado atención a los estados
de cocolonización por diferentes patógenos para entender en parte la dinámica de los microorganismos
en el árbol bronquial en los pacientes con FQ, el posible desarrollo de exacerbaciones y el deterioro de la
función pulmonar4. Esta relación está limitada por la
ausencia de estudios amplios que tengan como objetivo el estudio de los sistemas microbianos y las relaciones de los diferentes microorganismos que lo
integran. No obstante, con la aplicación de técnicas
de microbiología molecular es de esperar que este tipo de estudios puedan evaluar estos estadíos, facilitando unas mejores estrategias de tratamiento.
En los estudios realizados con cultivos tradicionales se
estima que hasta el 70% de los pacientes puede presentar más de uno de los patógenos clásicos20. Se
calcula que la media de diferentes patógenos por
muestra de paciente es de 2.9 con un rango entre 0
y 10 patógenos, cifra que podría elevarse cuando se
utilizan métodos moleculares.
La presencia de cocolonizaciones es probablemente
debida a colonizaciones secuenciales más que a la
adquisición simultánea de diferentes patógenos4. Son
clásicas la afirmaciones de que una infección viral en
el paciente con FQ determina una mayor facilidad para la colonización por P. aeruginosa y que la presencia
de S. aureus en el tracto respiratorio puede retrasar la
“llegada” de P. aeruginosa 21. También existen evidencia de que la colonización por P. aeruginosa con morfotipo mucoso puede favorecer la aparición de S.
maltophilia, Achromobacter xylosoxidans o Mycobacterium abscesusus y que también puede activar la
expresión de factores de virulencia de B. cepacia.
Otras microorganismos que pueden aparece como
cocolonizadores son las bacterias anaerobias y Pneumocystic jiroveccii ambos con un papel patogénico de
difícil adscripción9,32.
Crecimiento en biopelículas,
variantes coloniales e
hipermutación
Dos aspectos ya señalados que caracterizan a los microorganismos que colonizan el tracto respiratorio en
el paciente con FQ es la capacidad que presentan para la formación de biopelículas, la formación de variantes coloniales, incluyendo el morfotipo mucoso y
en colonias enanas o small colony variants (SCV), y su
carácter hipermutador. Nuevamente el modelo más
estudiado en todos los casos es el de P. aeruginosa
aunque también se forman biopelículas y aparecen
fenotipos hipermutadores en S. aureus, H. influenzae
y S. pneumoniae y SCV en S. aureus.
La formación de biopelículas supone un cambio en la
fisiología del crecimiento bacteriano y como consecuencia en la persistencia de los microorganismos y
en una gran resistencia a la respuesta inmunitaria del
paciente y a la acción de los antimicrobianos. En las
biopelículas se produce un cambio en el estado de
crecimiento de las células libres suspendidas en medio acuoso (crecimiento planctónico) al crecimiento en
estructuras supracelulares o comunidades multicelulares complejas adheridas a una superficie (crecimiento sésil) y una ralentización de la división
bacteriana. Esta transición está regulada por sistemas
intercelulares de comunicación, también denominados de quorum sensing, que dependen de los operones lasR-lasI y rhlR-rhlI. Estos sistemas se activan
cuando la población alcanza una determinada densidad de células y está favorecido por las condiciones
de anaerobiosis parcial en las que se desarrolla el crecimiento bacteriano en la mucosa respiratoria. Otros
reguladores que también participan en este proceso
se asocian a sistemas de secreción que se activan
durante la colonización crónica.
Parte de la población bacteriana en estas comunidades de P. aeruginosa con crecimiento sésil se desarrollan formando una cápsula de alginato que
favorece la creación de una matriz que aumenta la
consistencia de la biopelícula. También se produce a
35
Monografías en Neumología
partir de las células bacterianas una expulsión programada del DNA, de consistencia pegajosa, que da
mayor estabilidad a esta matriz y dificulta aún más su
eliminación del pulmón de los pacientes con FQ. No
obstante, y en contra de lo esperado, la estructura de
las biopelículas no es homogénea y se producen distintos ambientes en los que la concentración de nutrientes, pH u oxígeno es diferente. Esta situación
estimula aún más la formación de las biopelículas y
favorece la formación de variantes fenotípicos característicos de la infección crónica por P. aeruginosa,
entre los que destacan aquellos con hiperproducción
constitutiva de alginato, responsable del morfotipo
mucoso y los variantes de lento crecimiento con colonias enanas o SCV33. Otras variantes fenotípicas que
parecen favorecer la persistencia de las bacterias en
las vías respiratorias son los mutantes aflagelados o
con modificaciones del LPS. Se ha comprobado que
el aislamiento de estos variantes se correlaciona con
la producción de anticuerpos y cambios importantes
en los parámetros pulmonares, asociándose con una
mayor mortalidad. Por el contrario, en aquellos pacientes en los que no se produce la conversión a morfotipos mucosos se mantiene relativamente estable la
funcionalidad pulmonar.
temas de edición durante la replicación del DNA o sistemas de reparación “mismatch” o MMR (mutS, mutL
y uvrD o mutU) que determinan un proceso de intensa adaptación dirigido por la acumulación de múltiples
mutaciones que, entre otras, favorece la persistencia
largo tiempo con alta resistencia a los antibióticos y al
sistema inmune y con virulencia reducida23. Las condiciones particulares del nicho ecológico del pulmón
del paciente con FQ y el tratamiento continuado con
antibióticos puede ser considerados como factores de
estrés que favorecen la selección y al aumento de la
resistencia a los antimicrobianos. Este hecho se agrava en las infecciones crónicas con alto inóculo bacteriano, tal y como sucede en los pacientes con FQ. Con
inóculos elevados el número absoluto de mutantes es
mayor y es más sencilla su selección bajo el tratamiento antimicrobiano. En las cepas de P. aeruginosa
de los pacientes con FQ se ha descrito una elevada
frecuencia (43%) de cepas hipermutadoras, siendo
incluso mayor (53%) en los pacientes con bronquiectasias crónicas24. El proceso de intensa adaptación
genética dirigido por la acumulación de multiples mutaciones también favorece la persistencia ya que P.
aeruginosa sufre un coste biológico disminuyendo su
fitness y virulencia.
La resistencia a los antimicrobianos que ofrecen las
bacterias con crecimiento sésil se debe por una parte
a las dificultades que ofrecen la matriz de la propia
biopelícula y la cápsula de alginato de las bacterias a
la entrada de los antimicrobianos, al crecimiento ralentizado debido a la limitación de nutrientes y a la activación de respuestas de estrés que provocan la
aparición de un fenotipo hipermutador. La cápsula de
alginato en las cepas mucosas también bloquean los
determinantes inmunológicos requeridos para la fagocitosis opsónica, por lo que se dificulta la acción de
los antimicrobianos.
Recientemente se ha demostrado que el crecimiento
en biopelículas de P. aeruginosa reduce los sistemas
de protección de daño oxidativo, aumentando la mutabilidad (fenotipos hipermutadores) y la selección del
mutantes resistentes 34.
Desde un punto de vista fenotípico las bacterias hipermutadoras se caracterizan por una tasa de mutación espontánea significativamente superior a la
normal (de 100 a 1000 veces). Genéticamente se debe a la alteración de genes que participan en los sis-
Sepsis bronquial.
Marcadores de inflamación
locales y sistémicos
Durante años se ha especulado con que el sistema inmunitario del paciente con FQ presentaba alteraciones como consecuencia de la afectación del gen
CFTR y que estas contribuían al deterioro final de la
función pulmonar. Otros autores defienden que éste
actuaría correctamente e incluso estaría hiperexpre-
36
FIBROSIS QUÍSTICA
sado por la continua presencia de microorganismos
en la mucosa respiratoria, creándose un círculo vicioso que haría difícil la erradicación de los microorganismos. No obstante, en los últimos años se han
acumulado evidencias que demuestran que la alteración del CFTR no solo se produce en las células epiteliales del árbol bronquial, sino también en las
células que participan en la respuesta inflamatoria,
creándose un disbalance en la cascada de mediadores proinflamatorios2,35,36. Al nacimiento, los pacientes
con FQ demuestran una respuesta inmunológica celular adecuada. Sin embargo, existen estudios que
demuestran que la inflamación está presente incluso
en pacientes clínicamente estables. También se ha
demostrado esta inflamación en niños diagnosticados
por cribado neonatal de FQ a los pocos meses del nacimiento. Este hecho podría reflejar la posible presencia de microorganismos no detectados por técnicas
de cultivo habituales y el fracaso de los sistemas pro
y antiinflamatorios o también una alteración de la respuesta inmunitaria celular que afecta a la cascada de
mediadores de la inflamación asociada a la propia disfunción del CFTR2,36,37. Asimismo, en el caso de colonización por P. aeruginosa, existe una respuesta
humoral normal y significativa dirigida frente a los antígenos de este microorganismo. Sin embargo, la exposición crónica a los antígenos de esta bacteria
produce una falta de maduración de los anticuerpos
anti-P. aeruginosa con lo que también disminuyen las
posibilidades de su eliminación.
Un factor esencial en el deterioro pulmonar como resultado de la respuesta inflamatoria exagerada se debe al acúmulo masivo de células inflamatorias en el
epitelio bronquial, esencialmente neutrófilos. Durante el proceso de colonización patogénica y como consecuencia de la interacción de los microorganismos
con las células del hospedador se desencadena un
reclutamiento masivo de neutrófilos con apariencia
de infiltrado y una elevada síntesis de NF-ß‚ o factor
de transcripción nuclear. En P. aeruginosa se han reconocido diversos sistemas y componentes celulares
que activarían la cascada de mediadores de la inflamación, entre ellos elementos de la pared (lipopoli-
sacárido) o componentes flagelares y sistemas de secreción tipo III (receptores Toll-like). No obstante, no
parecen ser suficientes por si mismos para explicar
la hiperexpresión de los mediadores de la inflamación
que se produce en la FQ y sería necesaria la participación tanto de los neutrófilos como de una alteración per se de los mediadores para producirse este
efecto2,36. El acúmulo de DNA liberado por la lisis de
los neutrófilos incrementa la densidad y viscosidad
de las secreciones, dificultando su eliminación. Además, los neutrófilos, mediante la secreción de proteasas, elastasas y productos oxidativos dañan aún
más el tejido bronquial. También la secreción de estos productos estimula la producción de mucina, aumentando la viscosidad de las secreciones y
obstrucción de la vía aérea, alterando los receptores
fagocíticos en los macrófagos, aumentando la persistencia bacteriana y la persistencia de neutrófilos
apoptóticos e induciendo una mayor secreción de
mediadores que participan en el reclutamiento de los
neutrófilos como la IL-82,36.
El hallazgo de neutrófilos en las primeras fases de la
enfermedad carentes de una colonización estable
podría sugerir un equilibrio entre la presencia de microorganismos y los procesos defensivos del huésped. En los pacientes con EPOC y FQ se ha
demostrado que durante las exacerbaciones se produce un claro aumento de los neutrófilos aunque
también se ha observado el aumento de eosinófilos,
incluso en los pacientes con afectación leve. En los
pacientes con FQ también se ha observado un aumento de macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas y mastocitos que también
contribuyen al proceso inflamatorio. Estas células, al
igual que las del epitelio del árbol bronquial expresan CFTR, por lo que es posible que la alteración del
CFTR también sea responsable de su elevación2,36.
Asimismo, los individuos con historia frecuente de
exacerbaciones suelen presentar una mayor elevación de los marcadores de la inflamación, incluidos
los períodos en fase estable y mayor deterioro de la
función pulmonar. No se descarta que las exacerbaciones puedan también estar iniciadas por otros es-
37
Monografías en Neumología
tímulos como la infección por agentes víricos o por
los mismos patógenos clásicos.
Al igual que en los pacientes con bronquitis crónica y
bronquiectasias, una vez activado el factor de trascripción nuclear se incrementa la síntesis de mediadores
proinflamatorios liberados por las células epiteliales del
árbol bronquial entre los que destacan diferentes interleucinas (IL) (IL-1ß, IL-6 e IL-8), el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-∝) y el factor estimulador de
colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)37. La
alteración del CFTR podría también contribuir a un desorden final en la producción de citoquinas, alterando
el balance que regula su producción. Recientemente
se ha observado que la resistencia a la colonización
crónica por P. aeruginosa requiere la liberación de IL1ß, proceso modulado por el CFTR, no siendo funcional en las células con gen CFTR deficiente.
La excesiva respuesta inflamatoria se refuerza con
una deficiencia parcial de mediadores antiinflamatorios secundaria a una menor síntesis de IL-10 y de
óxido nítrico (NO) que dan lugar a su vez a una menor
actividad del inhibidor de la proteína κ (Ik-ß) que actúa como inhibidor de NF-kß. Algunos de los factores
que disparan este proceso inflamatorio han sido identificados aunque no explican la totalidad de los eventos y la situación de cada paciente. Tampoco está
claro si éstos actúan como coadyuvantes o son los
propios microorganismos los que generan de forma
directa esta situación, aunque es probable que nuevamente se establezca un círculo vicioso de situaciones que termina por una hiperexpresión inflamatoria
local. La disminución de la secreción de NO en las células epiteliales del tracto respiratorio parece ser secundaria a la disminución de factores de activación
del propio NO2,35,38. Algunos patógenos como P. aeruginosa favorecen claramente la liberación de citoquinas, particularmente IL-8, que actúan como
mediadores inflamatorios y favorecen el infiltrado de
neutrófilos. Sin embargo, el efecto fagocítico de estas
células se ve en parte frustrado por la presencia de
exoproductos de los microorganismos (exopolisacáridos y enzimas proteolíticas) y su crecimiento en for-
ma de biopelículas. Como se ha expresado anteriormente y al contrario de lo que sucede con la IL-8, la
concentración de IL-10 está disminuida en el moco
pulmonar. Esta citoquina regula la secreción de la anterior por lo que la estimulación de los neutrófilos y su
reclutamiento es un proceso difícil de detener37. Asimismo, en el paciente con FQ se producen deficiencias en la producción de reguladores de Ik-ß como
PPAR (peroxisome proliferator activating receptor) por
parte de las células epiteliales del árbol bronquial, alterando el balance con NF-kß2,36.
Recientemente y utilizando cultivos de células con
mutaciones típicas de la FQ se ha demostrado que,
como consecuencia de la alteración del CFTR del retículo endoplásmico, se afecta el almacenamiento del
Ca2+. Un aumento de éste provocaría, mediante la actuación de intermediarios (MAPK, mitogen activated
protein kinase, e IKK), una alteración de los niveles de
Ik-ß y NF-kß, facilitando la síntesis de IL-8 (Figura 1).
Otra vía diferente que activaría la cascada de las citoquinas proinflamatorias se produciría mediante estrés
oxidativo, también debido al intenso infiltrado de neutrófilos y a los productos liberados por éstos. Se generan compuestos oxidativos (ROS, oxygen-derived
reactive oxygen species), en particular H202 que al
igual que el calcio afecta a los niveles de IKK y finalmente a la síntesis de IL-8 (Figura 1).
Finalmente, en la FQ, similar a lo que ocurre en los
pacientes con EPOC, además de los efectos inflamatorios locales descritos con anterioridad, también se
han detectado alteraciones sistémicas de los mediadores de la inflamación39. Se ha demostrado que durante las exacerbaciones se produce un aumento de
la proteína C-reactiva (PCR), la IL-6 o el fibrinógeno
del plasma, disminuyendo con la resolución de los
episodios. En los pacientes con broquiectasias no
asociadas a FQ estos parámetros estarían casi inalterados en los períodos entre las exacerbaciones y podrían utilizarse como marcadores sistémicos.
Asimismo, muy recientemente se ha observado que
en los pacientes con colonización crónica por P. aeruginosa y tratados con azitromicina se produce una re-
38
FIBROSIS QUÍSTICA
Oxidantes
Citoquinas
Bacteria
´
Retículo
endoplásmico
H2O2
CFTR
Ca2+
Citoplasma
IKK
Ik B
MAPK
NFk B
Núcleo
IL-8
NFk B
AP1
Figura 1.- Representación de los eventos principales que desencadenan el proceso inflamatorio exacerbado en las células epiteliales del
tracto respiratorio en el paciente con fibrosis quística. El estimulo bacteriano (A), los diferentes mediadores de la inflamación (B) sobre receptores de superficie celular, el estrés oxidativo (C) o la alteración del Ca2+ del retículo endoplásmico por modificación del CFTR endoreticular ejercen una alteración de los reguladores de la síntesis final de interleuquinas, entre ellas IL-8 que estimula el reclutamiento de
neutrófilos (ver texto para mayor explicación) (figura modificada de la referencia 36).
ducción de los niveles de la PCR, IL-8 y otros marcadores séricos de la inflamación como la proteína de
unión del lipopolisacárido (LPS-binding protein) que
evidenciaría también una alteración de los marcadores sistémicos de la inflamación 40.
Conclusiones
plicar el por qué de la colonización de la mucosa respiratoria, incluyendo una repuesta inmunitaria innata
defectuosa, la producción de receptores específicos
en la superficie de las células epiteliales, defectos en
la internalización y eliminación fagocítica de los patógenos y la deshidratación y alteración de las defensinas del moco respiratorio. En P. aeruginosa se ha
demostrado la presencia de cepas hipertransmisibles
que se asocian a un mayor deterioro pulmonar.
La modificación del gen CFTR es responsable de las
alteraciones que se producen en los pacientes con FQ
y de la colonización de la mucosa del tracto respiratorio por microorganismos patógenos. Esta colonización
se produce de forma casi secuencial por diferentes
microorganismos, siendo P. aeruginosa uno de los
más importantes desde el punto de vista de su frecuencia e implicación en el deterioro de la función
pulmonar. Existen diversas hipótesis que tratan de ex-
En el proceso de colonización patogénica de la mucosa respiratoria por P. aeruginosa se pueden diferencia
diferentes fases que van desde su inicio (primocolonización) a una persistencia crónica, responsable en
parte del deterioro funcional respiratorio. Contribuye
decisivamente una inflamación local contínua y exacerbada. Recientemente se ha comprobado que la alteración del CFTR es también responsable de parte
del proceso inflamatorio exacerbado.
Monografías en Neumología
Bibliografía
1. Sibley CD, Rabin H, Surette MG. Cystic fibrosis: a polymicrobial infectious disease. Future Microbiol. 2006;
1:53-61.
2. Jacquot J, Tabary O, Clement A. Hyperinflammation in airways of cystic fibrosis patients: what's new? Expert
Rev Mol Diagn 2008; 8:359-363.
3. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S, Alvarez A, Salcedo A, Oliver A, García-Quetglas E; Spanish Consensus Group for Antimicrobial Therapy in the Cystic Fibrosis Patient. Antimicrobial therapy
for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin
Microbiol Infect 2005; 11:690-703.
4. Harrison F. Microbial ecology of the cystic fibrosis lung. Microbiology 2007; 153:917-923.
5. Valdezate S, Vindel A, Máiz L, Baquero F, Escobar H, Cantón R. Persistence and variability of Stenotrophomona
maltophilia in cystic fibrosis patients, Madrid, 1991-1998. Emerg Infect Dis 2001; 7:113-122.
6. Román F, Cantón R, Pérez-Vázquez M, Baquero F, Campos J. Dynamics of long-term colonization of respiratory
tract by Haemophilus influenzae in cystic fibrosis patients shows a marked increase in hypermutable strains. J
Clin Microbiol 2004; 42: 1450-1459.
7. del Campo R, Morosini MI, de la Pedrosa EG, Fenoll A, Muñoz-Almagro C, Máiz L, Baquero F, Cantón R; Spanish Pneumococcal Infection Study Network. Population structure, antimicrobial resistance, and mutation frequencies of Streptococcus pneumoniae isolates from cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 2005;
43:2207-2214.
8. Bittar F, Richet H, Dubus JC, Reynaud-Gaubert M, Stremler N, Sarles J, Raoult D, Rolain JM. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS ONE 2008; 3:e2908.
9. Montes-Cano MA, de la Horra C, Dapena FJ, Mateos I, Friaza V, Respaldiza N, Muñoz-Lobato F, Medrano FJ,
Calderon EJ, Varela JM. Dynamic colonisation by different Pneumocystis jirovecii genotypes in cystic fibrosis
patients. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 1008-1011.
10. Baussano I, Tardivo I, Bellezza-Fontana R, Forneris MP, Lezo A, Anfossi L, Castello M, Aleksandar V, Bignamini
E. Neonatal screening for cystic fibrosis does not affect time to first infection with Pseudomonas aeruginosa.
Pediatrics 2006; 11:888-895.
11. Elizur A, Orscheln RC, Ferkol TW, Atkinson JJ, Dunne WM Jr, Buller RS, Armstrong JR, Mardis ER, Storch GA,
Cannon CL.Panton-Valentine Leukocidin-positive methicillin-resistant Staphylococcus aureus lung infection in
patients with cystic fibrosis. Chest 2007; 131: 1718-1725.
39
40
FIBROSIS QUÍSTICA
12. Boucher RC. Airway surface dehydration in cystic fibrosis: pathogenesis and therapy. Annu Rev Med 2007;
58:157-170.
13. Campodónico VL, Gadjeva M, Paradis-Bleau C, Uluer A, Pier GB. Airway epithelial control of Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Trends Mol Med 2008; 14:120-133.
14. Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell 1996; 85:229-236..
15. Schelstraete et al. Eur Respir J 2008; 31:822-829. Schelstraete P, Van Daele S, De Boeck K, Proesmans M,
Lebecque P,Leclercq-Foucart J, Malfroot A, Vaneechoutte M, De Baets F. Pseudomonas aeruginosa in the home environment of newly infected cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2008; 31:822-829
16. Festini F, Taccetti G, Mannini C, Campana S, Mergni G, Vignoli N, Allegretti N, Ravenni N, Cocchi P, Neri S, Repetto T, de Martino M. Patient risk of contact with respiratory pathogens from inanimate surfaces in a cystic fibrosis outpatient clinic. A prospective study over a four-year period. Pediatr Pulmonol 2007; 42:779-784.
17. Tingpej P, Smith L, Rose B, Zhu H, Conibear T, Al Nassafi K, Manos J, Elkins M, Bye P, Willcox M, Bell S,
Wainwright C, Harbour C. Phenotypic characterization of clonal and nonclonal Pseudomonas aeruginosa strains
isolated from lungs of adults with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 2007; 45: 1697-1704.
18. Al-Aloul M, Crawley J, Winstanley C, Hart CA, Ledson MJ, Walshaw MJ. Increased morbidity associated with
chronic infection by an epidemic Pseudomonas aeruginosa strain in CF patients. Thorax 2004; 59:334-336.
19. Brimicombe RW, Dijkshoorn L, van der Reijden TJ, Kardoes I, Pitt TL, van den Broek PJ, Heijerman HG.Transmission of Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis attending summer camps in The Netherlands. J Cyst Fibros. 2008; 7:30-36.
20. Canton R, Oliver A, Baquero F. Microbiología de las vías respiratorias en la fibrosis quística. En: Fibrosis quística: atención integral. Manejo clínico y puesta al día. Dapena Fernández FJ (ed). Editorial Alhuila, Granada.
1998. Pp. 105-158.
21. Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2002; 15:
194-222.
22. Munck A, Bonacorsi S, Mariani-Kurkdjian P, Lebourgeois M, Gerardin M, Brahimi N, Navarro J, Bingen E. Genotypic characterization of Pseudomonas aeruginosa strains recovered from patients with cystic fibrosis after
initial and subsequent colonization. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 288-292.
23. Smith EE, Buckley DG, Wu Z, Saenphimmachak C, Hoffman LR, D'Argenio DA, Miller SI, Ramsey BW, Speert
DP, Moskowitz SM, Burns JL, Kaul R, Olson MV. Genetic adaptation by Pseudomonas aeruginosa to the airways
of cystic fibrosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 8487-8492.
24. Oliver A, Cantón R, Campo P, Baquero F, Blázquez J. High frequency of hypermutable Pseudomonas aeruginosa
in cystic fibrosis lung infection. Science 2000; 288: 1251-1253.
25. Nguyen D, Singh PK. Evolving stealth: genetic adaptation of Pseudomonas aeruginosa during cystic fibrosis infections. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:8305-8306.
Monografías en Neumología
26. Aaron SD, Ramotar K, Ferris W, Vandemheen K, Saginur R, Tullis E, Haase D, Kottachchi D, St Denis M, Chan F.
Adult cystic fibrosis exacerbations and new strains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med
2004; 69: 811-815.
27. Govan JR, Brown AR, Jones AM. Evolving epidemiology of Pseudomonas aeruginosa and the Burkholderia cepacia complex in cystic fibrosis lung infection. Future Microbiol 2007; 2:153-164.
28. Hoffman LR, Deziel E, D`Argenio DA, Lepine F, Emerson J, McNamara S, Gibson RL, Ramsey BW, Miller ST.
2006. Selection for Staphylococcus aureus small-colony variants due to the growth in the presence of Pseudomonas aeruginosa. Proc Natl Acad Sci USA 103: 19890-19895.
29. Goss CH, Burns JL. Exacerbations in cystic fibrosis. 1: Epidemiology and pathogenesis. Thorax 2007; 62:360367.
30. Starner TD, Zhang N, Kim G, Apicella MA, McCray PB Jr. Haemophilus influenzae forms biofilms on airway epithelia: implications in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 213-220.
31. García-Castillo M, Morosini MI, Valverde A, Almaraz F, Baquero F, Cantón R,del Campo R. Differences in biofilm
development and antibiotic susceptibility among Streptococcus pneumoniae isolates from cystic fibrosis samples and blood cultures. J Antimicrob Chemother 2007; 59:301-4.
32. Tunney MM, Field TR, Moriarty TF, Patrick S, Doering G, Muhlebach MS, Wolfgang MC, Boucher R, Gilpin DF,
McDowell A, Elborn JS. Detection of anaerobic bacteria in high numbers in sputum from patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:995-1001.
33. Schneider M, Mühlemann K, Droz S, Couzinet S, Casaulta C, Zimmerli S. Clinical characteristics associated
with isolation of small-colony variants of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa from respiratory
secretions of patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol 2008; 46:1832-1834.
34. Driffield K, Miller K, Bostock JM, O'Neill AJ, Chopra I.Increased mutability of Pseudomonas aeruginosa in biofilms. J Antimicrob Chemother 2008; 61:1053-1056.
35. Rubin BK. CFTR is a modulator of airway inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 292: L381L382.
36. Jacquot J, Tabary O, Le Rouzic P, Clement A. Airway epithelial cell inflammatory signalling in cystic fibrosis. Int
J Biochem Cell Biol 2008; 40: 1703-1715.
37. Sagel SD, Chmiel JF, Konstan MW. Sputum biomarkers of inflammation in cystic fibrosis lung disease. Proc Am
Thorac Soc 2007; 4: 406-417.
38. Elizur A, Cannon CL, Ferkol TW. Airway inflammation in cystic fibrosis. Chest 2008; 133: 489-495.
39. Levy H, Kalish LA, Huntington I, Weller N, Gerard C, Silverman EK, Celedón JC, Pier GB, Weiss ST. Inflammatory markers of lung disease in adult patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42:256-262.
40. Steinkamp G, Schmitt-Grohe S, Döring G, Staab D, Pfründer D, Beck G, Schubert R, Zielen S. Once-weekly
azithromycin in cystic fibrosis with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Respir Med 2008 Aug 11 [Epub
ahead of print].
41
43
Monografías en Neumología
3
Sintomatología en el niño
ANTONIO SALCEDO POSADAS, MARÍA ISABEL GONZÁLEZ ÁLVAREZ, ROSA MARÍA GIRÓN MORENO
A pesar de los grandes avances realizados en el
diagnóstico, control y tratamiento de la Fibrosis
Quística (FQ)1,2 que han generado una disminución
acelerada de la morbimortalidad, esta enfermedad
continúa produciendo graves problemas físicos y
psicosociales que alteran sobremanera la calidad
de vida de los enfermos, de sus familiares y de todo su entorno social. Es por lo tanto fundamental
conocer el cuadro clínico de debut de esta enfermedad para iniciar el tratamiento lo antes posible,
con el fin de enlentecer su progresión y su ineludible deterioro.
rios y detección rápida de la adquisición de gérmenes con el fin de permitir la instauración racional de
una terapia precoz y agresiva3. En las últimas décadas, la FQ ha pasado de ser una enfermedad infantil con afectación digestivo-nutricional y respiratoria
a ser una enfermedad de adultos, compleja y multisistémica4. Por otra parte, tras la instauración de
los programas de cribado neonatal, estamos asistiendo a un gran cambio en las características clínicas de los niños diagnosticados de FQ, en los que
no existen signos evidentes de enfermedad, produciendo una modificación sustancial en la forma de
actuación de todos los grupos relacionados con la
enfermedad5.
El cribado neonatal ha cambiado radicalmente la
sistemática diagnóstica y terapéutica de la Fibrosis
Quística. Actualmente, en los países o comunidades
donde se realiza, la norma de actuación va dirigida
al diagnóstico de enfermedad precoz, que puede
llevarse a cabo mediante un seguimiento clínico estricto, estudios de imagen y funcionales seriados,
evaluación de marcadores serológicos e inflamato-
A lo largo del capítulo expondremos las características clínicas de la enfermedad y su evolución, el
diseño de la historia clínica y las recomendaciones
para realizar una adecuada exploración física, detallando la importancia del uso de los datos clínicos, de las técnicas de imagen y del estudio
funcional respiratorio para el diagnóstico de enfermedad precoz.
Introducción
44
FIBROSIS QUÍSTICA
Cuadro clínico
Desde el punto de vista clínico, esta enfermedad puede cursar con diferentes manifestaciones (tabla 1). La
afectación respiratoria, junto con la malabsorción,
constituyen el modo clásico de presentación en la
edad pediátrica. En nuestra Unidad FQ, donde aún no
se ha implantado el cribado neonatal, debutaron con
manifestaciones digestivas el 36%, deshidratación hiponatrémica el 29%, familiaridad el 4% y un 39%, lo
hicieron con afectación respiratoria, frente al 50% de
enfermos que debutaron con patología respiratoria en
la población americana según datos de la Fundación
Americana de FQ. Como podemos observar en nuestros resultados, las alteraciones hidroelectrolíticas
juegan un papel importante que no se debe olvidar.
La edad de comienzo de los síntomas-signos respiratorios es muy variable mientras que los síntomassignos digestivos y la deshidratación suelen aparecer
en los dos primeros años de vida. Como se ha comentado, la enfermedad pulmonar puede desarrollarse a diferentes edades y algunos autores relacionan
las distintas clases de mutaciones genéticas con
afectación respiratoria más o menos grave y una presentación más o menos precoz de los síntomas. Algunos pacientes inician el cuadro clínico en la etapa
neonatal o durante la lactancia, mientras que otros
pueden permanecer asintomáticos prácticamente
hasta la adolescencia o la etapa de jóvenes adultos.
También es fácil observar cómo un amplio abanico de
niños presenta una patología respiratoria florida en los
primeros años de su vida para posteriormente atravesar un periodo de latencia más o menos amplio libre
de síntomas, reapareciendo posteriormente.
Al nacimiento, o incluso intraútero, la enfermedad
se puede presentar con obstrucción intestinal secundaria a ileo meconial (fig.1) (10-15% de los lactantes
afectos), o con ictericia neonatal prolongada de tipo
colestásico (3%) o ictericia obstructiva postneonatal
(<1%) como signos aislados, aunque también pueden
estar presentes en el 50% de los casos de ileo meco-
nial. La mayoría de estos pacientes son insuficientes
pancreáticos, y el íleo meconial puede reconocerse intraútero mediante ecografía o puede estar presente al
nacimiento en forma de distensión abdominal, falta o
retraso de la eliminación de meconio y vómitos por
obstrucción intestinal debida a impactación fecal. En
la mitad de los casos puede asociarse a vólvulo, atresia de intestino delgado y otras formas de obstrucción
intestinal congénita.
Durante la lactancia las manifestaciones respiratorias
pueden comenzar en forma de tos seca acompañándose a veces de dificultad respiratoria y sibilancias que
sugieren el diagnóstico de bronquiolitis que, en muchos
casos, se presenta fuera de la estación epidémica y no
está producida por el virus sincitial respiratorio; estos
procesos no responden bien a la terapia habitual haciéndose persistentes o recurrentes. Los niños preescolares pueden presentar tos blanda, emetizante y
episodios de broncoespasmo. Con el incremento de la
edad, las manifestaciones respiratorias se van haciendo más llamativas, especialmente cuando se desarrollan bronquiectasias y aparece tos productiva con
esputo amarillento, verdoso y viscoso y se aíslan los
gérmenes característicos de esta enfermedad. Algunos
pacientes presentan neumonías de repetición acompañadas en muchas ocasiones de signos de hiperinsuflación pulmonar y otros son etiquetados de asmáticos de
mala evolución. Un 25-50% de enfermos con FQ pueden cursar con hiperreactividad bronquial.
A veces se añade o predomina la sintomatología digestiva en la etapa de lactante (aproximadamente el
85% de los pacientes con FQ tienen insuficiencia pancreática) en forma de diarrea crónica (heces pastosas,
pegajosas, malolientes o brillantes y que flotan en el
agua) con retraso de crecimiento o síndrome de malabsorción, aunque en la actualidad es muy raro observar el fenotipo habitual de hace unos años con
vientre prominente y escaso desarrollo ponderal. El
15% restante de pacientes con mutaciones menos
graves, son suficientes pancreáticos y en ellos el
diagnóstico de la enfermedad es tardío.
Monografías en Neumología
Tabla 1.- Características fenotípicas sugestivas de fibrosis quística
A. Sinupatía o bronconeumopatía crónica manifestada por:
•
Colonización/infección persistente por gérmenes encontrados habitualmente en
pacientes FQ: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas
aeruginosa y Burkholderia cepacia.
•
Tos y producción de esputo purulento crónicas.
•
Alteraciones persistentes en radiografía de tórax (bronquiectasias, atelectasias,
infiltrados, hiperinsuflación).
•
Obstrucción de las vías aéreas manifestada por sibilancias y atrapamiento aéreo.
•
Poliposis nasal o alteraciones de los senos paranasales en radiografía convencional o
tomografía computerizada.
•
Acropaquias.
B. Alteraciones gastrointestinales y nutricionales
•
Intestinal: íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolapso rectal.
•
Pancreática: insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente.
•
Hepática: hepatopatía crónica sugerida por el cuadro clínico o por características
histológicas de cirrosis biliar focal o multilobular.
•
Nutricional: retraso de crecimiento (malnutrición proteico-calórica), hipoproteinemia y
edema, complicaciones secundarias a déficit de vitaminas liposolubles.
C. Síndromes pierde-sal: pérdida aguda de sal, alcalosis metabólica crónica
D. Alteraciones urogenitales en el varón originando azoospermia obstructiva
45
46
FIBROSIS QUÍSTICA
Figura 1.- Rx simple de abdomen en decúbito (derecha) y bipedestación (izda) que muestra distensión de asas intestinales;
se observan niveles hidroaéreos en la proyección realizada en bipedestación, todo ello sugestivo de obstrucción intestinal.
Otros posibles cuadros clínicos de inicio en esta etapa están relacionados con la hipersudoración y las alteraciones hidroelectrolíticas que constituyen la base
patogénica de la enfermedad como la deshidratación
hiponatrémica con alcalosis hipoclorémica e hipopotasémica típica de países cálidos o estaciones calurosas, las pérdidas crónicas de electrolitos
constituyendo el síndrome pseudo-Bartter y la, poco
común en nuestra experiencia, presencia de sabor sa-
Figura 2.- Prolapso rectal.
lado o de cristalización de la sal en la piel del enfermo.
En ocasiones, se detecta la aparición de anemia, edemas e hipoproteinemia y también es relativamente
frecuente el prolapso rectal (fig. 2) (5% de pacientes
con FQ).
Los defectos de vitaminas liposolubles K, E y A pueden aparecer a esta edad o incluso en el periodo neonatal produciendo alteraciones hemorrágicas,
47
Monografías en Neumología
hemólisis o incremento de la presión intracraneal respectivamente.
En la etapa preescolar la FQ suele estar ya diagnosticada, aunque a veces el prolapso rectal es la forma de presentación hasta en un 25% de enfermos no
detectados en el primer año de vida, en los que se va
incrementando paulatinamente la insuficiencia pancreática. Además existen casos raros, no diagnosticados, con patología respiratoria consistente en tos seca
o productiva, sibilancias catalogadas de asma atípico
o presencia de acropaquias. De forma muy infrecuente puede presentarse la enfermedad como invaginación intestinal, pérdida aguda o crónica de electrolitos
o hepatopatía no filiada.
A la etapa escolar llegan muy pocos pacientes sin
diagnosticar, solamente los que tienen un páncreas
funcionante o presentan un solo rasgo distintivo de FQ
como el dolor abdominal secundario al síndrome de
obstrucción intestinal distal o a pancreatitis, la patología de la vía aérea superior como la sinusitis crónica y
poliposis nasal (fig. 3) o la presencia de hepatopatía o
patología respiratoria crónica no filiada a la que se
puede añadir a veces la detección de gérmenes típicos de la enfermedad.
Ya en la adolescencia se debe pensar en FQ, en los
casos, probablemente suficientes pancreáticos, con
escasa patología respiratoria o monosintomáticos y
con signos de retraso puberal (85% de los pacientes
con FQ) y/o retraso de crecimiento.
El síndrome de obstrucción intestinal distal (10-35%),
que se manifiesta con dolores cólicos abdominales pudiendo palparse la presencia de heces en fosa ilíaca
derecha, se trata en general de una complicación tardía y no de una forma de comienzo de la enfermedad.
Es relativamente frecuente encontrar hepatomegalia,
que también puede detectarse en etapas anteriores
de la vida, asociada a menudo a elevación de transaminasas. En la biopsia hepática puede observarse un
hígado graso que suele ser un dato inespecífico y de
origen multifactorial (30-60%); también puede diagnosticarse una cirrosis biliar focal como lesión patognomónica de FQ (15-20%) o una cirrosis multinodular
con hipertensión portal (2-5%) que, en ocasiones, es
el comienzo de la enfermedad.
En los raros casos de diagnóstico tardío en la etapa
escolar y adolescencia las manifestaciones respiratorias se van haciendo más llamativas, especialmente
Figura 3.- TAC de senos paranasales: corte axial a nivel de senos etmoidales. Ocupación de celdas etmoidales con mayor afectación en lado derecho; dichas celdas se muestran insufladas condicionando un desplazamiento del tabique hacia el lado izquierdo.
Hallazgos sugestivos de poliposis etmoidal.
48
FIBROSIS QUÍSTICA
cuando se desarrollan bronquiectasias (tos productiva
con esputo amarillento, verdoso y viscoso).
Otros posibles hallazgos en diferentes edades son las
acropaquias, que pueden aparecer incluso en niños
de corta edad o en relación a la progresión de la enfermedad, la pansinusitis (90-100%) que es un hallazgo muy común, y la poliposis nasal (6-36%) sobre
todo en niños mayores. La pancreatitis aguda y pancreatitis recurrente (<1%) son muy raras aunque a
veces han sido los cuadros clínicos de comienzo.
Existen otras posibles alteraciones digestivas que no
se deben olvidar como la invaginación (1%), ulcus
duodenal o apendicitis (<1%) y la litiasis biliar (414%). También puede haber aumento de la incidencia de hernia inguinal, testes no descendidos o
hidrocele.
En los adolescentes y jóvenes adultos, van apareciendo otras complicaciones como consecuencia de la
progresión o deterioro de la propia enfermedad. La alteración del metabolismo hidrocarbonado originado
por la disfunción del páncreas endocrino es frecuente
en la población FQ, sobre todo a partir de los 18 años;
ésta puede presentarse o evolucionar en 4 fases: alteración de la glucemia en ayunas, alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes relacionada con la FQ
sin y con hiperglucemia en ayunas. Es importante la
detección de la diabetes por la implicación que tiene
en el crecimiento y en el aumento de frecuencia de las
infecciones respiratorias. Otro problema frecuente es
la presencia, hasta en más de un 50%, de la alteración de la densidad mineral ósea (osteopenia y osteoporosis), la cual es prioritario diagnosticar y tratar por
el riesgo de fracturas o aplastamientos vertebrales,
incrementado si el paciente recibe un trasplante pulmonar y tratamiento con inmunosupresores y/o corticoides. La infertilidad en los varones debido a la
ausencia congénita bilateral de vasos deferentes va a
ser la norma, y ocurre en el 98% de los casos, aunque gracias a los avances en técnicas de fertilidad, los
pacientes pueden tener hijos. Las mujeres, aunque
tienen disminuida la fertilidad por la viscosidad del flu-
jo vaginal y a veces, por las alteraciones en la ovulación, pueden ser madres, y es importante la información y la educación sobre este aspecto, ya que un
embarazo puede estar contraindicado si la afectación
respiratoria es grave. Otros problemas más infrecuentes son la artropatía, la amiloidosis o el aumento de incidencia sobre la población general de los tumores
gastrointestinales. Asimismo no hay que olvidar los
problemas psicosociales en las etapas críticas como
es la adolescencia o la edad adulta donde surgen dificultades como la independencia familiar, la orientación
laboral, la relación de pareja, el agravamiento de la enfermedad y cómo afrontar una situación terminal o un
trasplante pulmonar.
La evolución clínica va a ser muy variable de un paciente a otro, en probable relación con la acción de la
proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) y otros factores genéticos, y con la
influencia de factores ambientales, situación psicosocial del enfermo y asistencia médica prestada. La relación fenotipo-genotipo está bien establecida para la
insuficiencia pancreática, pero no para la gravedad de
la afectación pulmonar, donde existe una gran variabilidad clínica en probable relación con la necesidad
de diferentes niveles de CFTR en diversos tejidos;
existe la sospecha de que la gravedad de la enfermedad podría además estar modulada genéticamente
por genes modificadores6,7.
En cuanto al diseño de la historia clínica, hay que
valorar antecedentes familiares de FQ y la historia neonatal reseñando la expulsión de meconio o presencia
de ictericia. Se investigarán las características de la
tos, si es seca o productiva, su frecuencia (ocasional,
persistente, crónica) y su relación horaria o estacional
o con el ejercicio. En cuanto al esputo, se debe preguntar acerca de la cantidad, color, viscosidad o presencia de hemoptisis. El dolor torácico siempre debe
ser investigado al igual que la existencia de disnea y/o
sibilancias y la obstrucción nasal o presencia de fiebre. Se debe evaluar también la realización de ejercicio, tipo y frecuencia y tolerancia al mismo, apetito,
49
Monografías en Neumología
actividad general, cansancio al final del día o absentismo escolar o laboral.
También se valorarán los síntomas relacionados con
el resto de aparatos y sistemas así como los datos
psicosociales de interés.
En lo que hace referencia a la exploración clínica se
detallarán peso, talla, índice de masa corporal (IMC) y
antropometría completa, temperatura, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y tensión arterial. Se valorará la presencia de cianosis y se inspeccionará la
configuración del tórax, evaluando la actitud postural,
presencia de cifosis, hiperinsuflación y signos de dificultad respiratoria, auscultando posteriormente corazón y pulmón. Se valorará el estado nutricional, masas
musculares y tejido celular subcutáneo. Se explorará
también el abdomen y resto de aparatos y sistemas,
sobre todo la existencia de obstrucción nasal, poliposis y otitis media, la presencia de acropaquias y el
grado de desarrollo puberal según estadios de Tanner.
Existen diferentes sistemas de evaluación clínica
que estiman la gravedad general de la enfermedad y
predicen el pronóstico. Entre ellos destacamos el score de Shwachman-Kulczycki que se correlaciona bien
con los parámetros de función pulmonar, y el sistema
del Instituto Nacional de la Salud americano (NIH) que
valora además datos de función pulmonar y complicaciones, aunque es más complejo de realizar.
No queremos dejar de insistir, como comentábamos
al principio, en que hoy en día ha cambiado mucho el
diagnóstico de FQ con el establecimiento del despistaje neonatal y el diagnóstico cada vez más precoz
debido al mejor conocimiento de la enfermedad y al
estudio bien definido y estandarizado del sudor en
centros especializados.
Exacerbación respiratoria
La afectación respiratoria de la FQ deriva del espesamiento de las secreciones bronquiales que conduce a
la obstrucción, inflamación e infección crónicas de la
vía aérea inferior8. Sobre esta base patogénica se presentan numerosas exacerbaciones o sobreinfecciones
agudas que afectan de manera más o menos importante al funcionalismo pulmonar debido probablemente a un incremento de la carga bacteriana habitual en
intercrisis y a la respuesta del huésped9.
El diagnóstico precoz y adecuado manejo de estos
procesos, repercutirá en la mejora de la calidad de vida del paciente y en la ralentización de la velocidad de
su deterioro global10-12.
Existe una falta de consenso en cuanto a la definición
de exacerbación respiratoria y cuales son las variables
a considerar en su diagnóstico9,13. En ausencia de
marcadores objetivos, en la mayoría de ensayos publicados se hace mención acerca de la necesidad de
ingreso o utilización de antibióticos intravenosos para
definir una exacerbación; también se ha propuesto
una definición basada en la clínica (aumento de la tos,
incremento de la producción de esputo y disminución
de la tolerancia al ejercicio) en la que la incorporación
de los parámetros de función pulmonar no mejoraba
la exactitud o precisión de la misma13. Continúa existiendo, por lo tanto, una gran variabilidad y con ello
una gran disparidad en el diagnóstico y manejo de estos procesos.
Existen grupos que opinan que la definición de exacerbación respiratoria no podría basarse en la identificación de un número determinado de signos y/o
síntomas, ya que fallaría en especificidad. De todas
formas, pensamos que sí se puede definir como un
cambio en la sintomatología habitual del paciente (Tabla 2), caracterizado por el aumento de la frecuencia
o intensidad de la tos, generalmente con modificación
de las características del esputo (volumen, color, viscosidad). Pueden asociarse también aumento o inicio
de dificultad respiratoria, cambios en la auscultación
pulmonar y/o fiebre. Síntomas y/o signos como la disminución de la tolerancia al ejercicio, la pérdida de
apetito o el estancamiento ponderal pueden preceder
a los demás, constituyendo una importante voz de
50
FIBROSIS QUÍSTICA
Tabla 2.- Criterios de exacerbación respiratoria
Criterios clínicos
• Cambios en la intensidad y características de la tos
• Aumento del volumen y cambio en las características del esputo
• Aumento o aparición de disnea
• Disminución de apetito y pérdida de peso
• Disminución de la tolerancia al ejercicio
• Fiebre
• Incremento de la frecuencia respiratoria basal
• Cambios en la auscultación pulmonar habitual
Criterios radiológicos
• Aparición de nuevos infiltrados pulmonares
Criterios analíticos
• Aumento de VSG o PCR (son muy inespecíficos)
• Alteración en la gasometría arterial (hipoxemia con/sin hipercapnia)
• Valoración germen en esputo
Criterios espirométricos
• Disminución de, al menos, un 10% en el FEV1 respecto a su valor anterior
51
Monografías en Neumología
alarma para el clínico. Igualmente, la disminución de
un 10% o más en el volumen espiratorio forzado en el
primer segundo (FEV1) con respecto a su valor previo
puede ser de gran utilidad en la detección precoz de
estas exacerbaciones. La presencia de hemoptisis
siempre indica exacerbación en niños. Como en cualquier infección pulmonar encontraremos alteraciones
analíticas y/o radiológicas acompañantes que no van
a ser muy importantes en el diagnóstico de exacerbación14,15.
Habitualmente no son necesarias pruebas complementarias para el diagnóstico, salvo el estudio funcional respiratorio en pacientes colaboradores, que
además sirve para el diagnóstico y control del tratamiento, y la recogida de secreciones para su análisis
microbiológico antes de iniciar el tratamiento. Las
pruebas de imagen o técnicas cruentas de extracción
de muestras para cultivos, se reservarán para los cuadros más graves o con mala respuesta al tratamiento
empírico.
Existen diferentes escalas de evaluación clínica (Shwachman-Kulczycki y NIH) para los enfermos de FQ, si
bien la mayoría de ellas no permiten un diagnóstico
precoz de las exacerbaciones respiratorias. Disponemos también de un sistema de puntuación que no tiene en cuenta la función pulmonar y se correlaciona
bien con el sistema NIH y con el FEV1 y la capacidad
vital forzada (FVC), encontrando como datos clínicos
más sensibles para el diagnóstico de exacerbación, la
presencia de disnea, producción de esputo, aumento
de frecuencia respiratoria y hallazgo de crepitantes a
la auscultación pulmonar16.
Podemos clasificar la exacerbación respiratoria en:
Para algunos especialistas es importante diferenciar
grupos por edades a la hora de definir los rasgos característicos de una exacerbación respiratoria. En menores de 6 años los síntomas-signos con una
asociación independiente más fuerte con exacerbación fueron la detección de nuevos signos a la auscultación pulmonar, aumento de la frecuencia de la
tos, disminución de peso y aumento de la producción
de esputo; mientras que en los mayores de 6 años
destacaba la disminución del FEV1, aumento de la frecuencia de la tos, detección de nuevos signos en la
auscultación pulmonar y presencia de hemoptisis17.
A través de la anamnesis y la exploración clínica podremos detectar precozmente la presencia de una
exacerbación respiratoria y evaluar su gravedad. También es de gran interés considerar los factores precipitantes de la misma antes de instaurar el
tratamiento14.
• Exacerbación leve: Modificación leve en la sintomatología del paciente sin afectación del estado
general ni alteración importante de su función pulmonar o tolerancia al ejercicio.
• Exacerbación moderada: Signos claros de infección
respiratoria con fiebre, afectación leve del estado
general y/o disminución moderada de su función
pulmonar o tolerancia al ejercicio.
• Exacerbación grave: Importante afectación del estado general, signos de insuficiencia respiratoria
aguda o subaguda con hipoxia, hipercapnia y alteración importante de la función pulmonar.
Técnicas de imagen y
evolución clínica
Hasta el momento actual, la técnica de imagen más
utilizada en el seguimiento del enfermo afecto de FQ
ha sido la radiografía convencional de tórax. Con la
llegada del cribado neonatal a muchos centros, el objetivo de un diagnóstico preciso de enfermedad precoz se ha convertido en un factor obligatorio y
fundamental ante todo recién nacido diagnosticado de
FQ supuestamente antes de desarrollar la enfermedad, por lo que otras técnicas de imagen como la tomografía axial computerizada de alta resolución
(TACAR) han comenzado a ser utilizadas con más asiduidad (fig. 4).
52
FIBROSIS QUÍSTICA
Figura 4.- Rx simple de tórax normal en niño de 4 años con puntuación de Brasfield de 25 y TACAR de tórax del mismo paciente realizada al mismo tiempo donde ya se aprecian bronquiectasias (Bhalla 18), lo que demuestra la importancia del uso de la TACAR para el diagnóstico de enfermedad precoz.
Como se ha comentado anteriormente, en los enfermos diagnosticados mediante cribado neonatal, se
debe hacer una intervención precoz sobre las alteraciones digestivas y nutricionales, un control exhaustivo de la presencia de gérmenes en las secreciones
respiratorias para su tratamiento precoz y agresivo y
conseguir su erradicación, así como una búsqueda de
signos de enfermedad precoz, en los que las técnicas
de imagen y el estudio funcional respiratorio tienen
mucho que aportar.
Aunque la radiografía de tórax puede ser normal al
principio, se van sucediendo paulatinamente los primeros cambios radiológicos consistentes en atrapamiento aéreo con incremento del aire retroesternal y
retrocardiaco y aplanamiento de ambos diafragmas
como consecuencia de la hiperinsuflación pulmonar
que se hace más evidente con el paso del tiempo y el
agravamiento de la enfermedad, generando aumento
del diámetro anteroposterior del tórax y deformidad
torácica en casos avanzados. Por otro lado, pueden
observarse imágenes de condensación sugestivas de
atelectasia o neumonía, imágenes en anillo o engrosamiento de la pared bronquial característicos de
bronquiectasias, inicialmente cilíndricas y posteriormente saculares o quísticas, con signos indirectos de
pérdida de volumen o sobreinfección en muchos casos (fig. 5).
Es evidente que los datos referidos a la radiografía de
tórax no constituyen por sí mismos unos buenos indicadores de enfermedad precoz, por lo que hoy en día
se está utilizando cada vez con más frecuencia la TACAR mediante una tecnología muy avanzada y protocolos específicos de baja radiación que poseen una
resolución espacial excelente y una presentación de
detalles anatómicos muy precisos18.
La capacidad de la TACAR para evaluar detalladamente los pulmones en FQ ha sido claramente demostrada. Anteriormente su uso no era de interés, ya
que raramente cambiaba las decisiones terapéuticas;
con el advenimiento del cribado neonatal y la utilización de nuevas terapias es importante disponer de
técnicas que permitan diagnosticar los signos incipientes de enfermedad, para instaurar los tratamientos con precocidad19,20 . Es por ello que esta técnica es
más utilizada para el diagnóstico de enfermedad precoz, mientras que la radiografía de tórax es la técnica
más útil cuando la enfermedad está ya establecida21.
La TACAR puede identificar bronquiectasias en las ramificaciones bronquiales de 5ª o 6ª generación y,
53
Monografías en Neumología
Figura 5.- Imágenes evolutivas comparativas de radiografías y TACAR de tórax en pacientes afectos de FQ (ver texto).
usando imágenes parciales con el paciente en espiración, puede detectar atrapamiento aéreo focal sugestivo de afectación de la pequeña vía aérea. A
diferencia de lo que ocurre con la función pulmonar,
puede localizar y describir cuantitativamente áreas focales de anormalidad pulmonar. Es más sensible y específica que la radiografía de tórax y existe una
elevada correlación entre la TACAR y los sistemas clínicos de puntuación, las pruebas de función pulmonar y la misma radiografía de tórax. No obstante,
existen estudios que demuestran que los defectos
anatómicos detectados por TACAR preceden a las alteraciones funcionales, por lo que sería de mayor utilidad la TACAR en el diagnóstico de enfermedad
precoz22.
Existen diferentes sistemas de puntuación radiológica
basados en la radiografía convencional de tórax para
evaluar la situación de cada paciente, que se correlacionan bien con los parámetros de función pulmonar.
El sistema de puntuación de Shwachman-Kulczycki
estima la actividad general, hallazgos físicos, estado
nutricional y radiografía de tórax. El sistema de puntuación de Crispin-Norman (CP) se ha utilizado con
bastante frecuencia hace unos años y se sigue usando por diversos grupos, aunque hoy por hoy el sistema de puntuación de Brasfield es el más empleado y
es el que usamos habitualmente en nuestra unidad
por su sencillez y rapidez (tabla 3). Se ha desarrollado
un nuevo sistema de puntuación de Crispin-Norman
(CP modificado) que obvia la necesidad de realizar
una radiografía lateral de tórax.
El sistema de puntuación de Wisconsin, basado en la
radiografía de tórax, es más sensible para detectar
cambios tempranos en la enfermedad pulmonar que
el índice FEV1/FVC y el sistema de Brasfield, aunque
no es tan seguro en niños pequeños, ya que puede no
detectar cambios hasta que haya una afectación pulmonar significativa23,24.
Se han confeccionado tablas de percentiles sobre el
denominado “Northern Chest Radiograph Score”, el
sistema de puntuación más empleado en el Reino
Unido, que van a permitir monitorizar a cada paciente
individualmente y evaluar cambios en relación a diferentes intervenciones terapéuticas25.
DEFINICIÓN
Hiperinsuflación pulmonar generalizada expresada como abombamiento esternal, aplanamiento
diafragmático y/o cifosis dorsal.
Densidades lineales debidas a engrosamiento bronquial; pueden ser vistas como líneas paralelas,
ramificadas o como densidades redondeadas con engrosamiento de la pared bronquial.
Pequeñas y múltiples densidades redondeadas de 0.5 cm de diámetro o mayores, con centro
radiopaco o radiotransparente (no definidas como marcas lineales); los nódulos confluentes no
deben clasificarse como lesión extensa.
Atelectasia o condensación lobar o segmentaria; incluye neumonía aguda.
Impresión de gravedad global de la radiografía.
TIPO
Atrapamiento
aéreo
Marcas lineales
Lesiones
nodulares y
quísticas
Lesiones extensas
Gravedad general
0 = Ausente
1
2 = Gravedad progresiva
3
4
5 = Complicaciones (ej. aumento de
la silueta cardíaca, neumotórax)
0 = Ausente
3 = Atelectasia lobar o segmentaria
5 = Atelectasias múltiples
0 = Ausente
1
2 = Gravedad progresiva
3
4
0 = Ausente
1
2 = Gravedad progresiva
3
4
0 = Ausente
1
2 = Gravedad progresiva
3
4
PUNTUACIÓN
Tabla 3. Sistema de puntuación de Brasfield (Pediatrics 1979;63:24-9)
54
FIBROSIS QUÍSTICA
55
Monografías en Neumología
En lo que hace referencia a la TACAR, también existen
diferentes sistemas de puntuación, entre los que podemos destacar los de Bhalla, Nathanson, Stiglbauer
y Taccone.
Ha sido muy discutida la complejidad de muchos de
los sistemas de puntuación. Por ello, algunos autores
simplifican la lectura de TACAR mediante un sistema
de puntuación que selecciona sólo tres parámetros:
grado de gravedad de bronquiectasias, engrosamiento de pared bronquial y visualización de atelectasias/consolidación26.
Existen otras técnicas de imagen, como la Resonancia
Nuclear, que han demostrado su eficacia, con respecto a la TACAR, en la evaluación del daño pulmonar
producido en enfermos con FQ. El problema de la resolución espacial de esta técnica se ve compensado
por las ventajas de la misma en cuanto a la posibilidad
de valoración funcional, así como a la ausencia de radiación proporcionada al paciente. Todo ello permite
que sea una alternativa a evaluar mediante estudios
comparativos con otras técnicas de imagen27. También la Tomografía por emisión de positrones ha sido
utilizada para cuantificar la afectación inflamatoria en
FQ y analizar la respuesta al tratamiento, objetivándose que un mayor índice de captación estaba directamente relacionado con el descenso de la función
pulmonar y el incremento de neutrófilos en el lavado
broncoalveolar28. Su uso combinado con la TACAR
permite obtener mayores ventajas al aportar una información anatómica de áreas dañadas, además de
una información cuantitativa de la afectación pulmonar29. Evidentemente son técnicas de imagen prometedoras, aunque aún queda mucho para generalizar
su uso en la práctica clínica diaria.
Estudio funcional respiratorio
Las medidas de la función pulmonar juegan un papel
fundamental en el manejo de niños mayores y adultos
con FQ, ya que permiten evaluar la extensión y pro-
gresión de la enfermedad, así como la respuesta a las
distintas intervenciones terapéuticas. En el caso de
lactantes y niños pequeños no cooperadores el estudio funcional respiratorio es más complejo y no está
totalmente estandarizado, si bien existen actualmente técnicas para detección de afectación pulmonar
precoz que han de ser tenidas en cuenta y que analizaremos más adelante.
La espirometría es fundamental en el seguimiento, ya
que la historia clínica no es capaz de detectar el deterioro respiratorio en un número considerablemente alto
de casos; tampoco el examen físico permite revelar con
frecuencia cambios en la situación pulmonar hasta que
éstos están muy avanzados; además la espirometría es
barata, fácil de realizar y reproducible, y es más sensible para detectar enfermedad pulmonar precoz que la
radiografía de tórax, que muchas veces es normal con
pruebas de función respiratoria patológicas. Además,
se ha observado normalidad en la función pulmonar
con signos claros de infección e inflamación crónicas y
afectación anatómica importante en la TACAR30.
Aunque la FVC, el FEV1 y el índice FEV1/FVC son reproducibles, no son muy sensibles para detectar enfermedad pulmonar precoz, ya que los cambios más
precoces en la función pulmonar están relacionados
con atrapamiento aéreo. Por ello, los mesoflujos
(FEF25-75) y otras técnicas de medición de afectación
de la pequeña vía aérea así como marcadores de hiperinsuflación pulmonar, como el índice Volumen Residual/Capacidad Pulmonar Total (VR/CPT) mostrarían
mejor el deterioro precoz del pulmón en FQ, aunque
ninguna de estas técnicas ha demostrado la suficiente sensibilidad para revelar esos cambios iniciales31.
Es por todo esto por lo que la espirometría y las diferentes técnicas de medición de los volúmenes pulmonares y resistencias de la vía aérea no son adecuadas
para el diagnóstico de enfermedad precoz aunque sí
para el seguimiento de la enfermedad.
Por lo tanto, para el control de los pacientes afectos
de FQ se debe utilizar la maniobra de espiración for-
56
FIBROSIS QUÍSTICA
zada realizando una espirometría basal, una prueba
broncodilatadora y respuesta tras inhalación de diferentes fármacos y después del ejercicio según las características clínicas de cada paciente. Los volúmenes
pulmonares y la resistencia de las vías aéreas suelen
ser medidos usando la pletismografía corporal, y el
estudio de la capacidad de difusión siempre se debe
llevar a cabo en pacientes cooperadores, aunque suele estar preservada su función hasta etapas avanzadas de la enfermedad.
Con la incorporación del cribado neonatal en muchas
de nuestras unidades, es imperativo buscar otras
pruebas funcionales más sensibles que las definidas
anteriormente para la detección precoz de patología
pulmonar, ya que se ha demostrado por algunos autores que a mayor precocidad en el diagnóstico la función pulmonar va a ser mejor, al realizar la
intervención en una fase temprana de la enfermedad32,33. No obstante, existen datos discordantes sobre si la patología obstructiva es mucho más precoz
de lo esperado, incluso si podría existir un déficit primario de la función pulmonar que explicase la ausencia de mejoría de la función pulmonar tras el
tratamiento o después de la erradicación de P. aeruginosa34,35.
Como hemos comentado previamente, el FEV1 refleja
claramente la progresión de la enfermedad pulmonar
en FQ. Este parámetro se correlaciona bien con la
mortalidad. Una vez que alcanza el 30% del predicho,
en general, la mortalidad a los 2 años es alrededor del
50%36. Pacientes que alcanzan la vida adulta con FEV1
> 60% del predicho tienen por definición un menor
índice de deterioro progresivo que la media de pacientes con FQ. Además el FEV1 decae más rápidamente en los que adquieren el fenotipo mucoide de P.
aeruginosa o B. cepacia.
En cambio el FEV1 no es un buen parámetro para el
diagnóstico de enfermedad precoz; probablemente el
FEV0.5 sea un valor más válido32.
Es fundamental disponer de técnicas exploratorias no
invasivas que identifiquen cambios precoces en las vías aéreas en edades tempranas de la vida en las que
hay un rápido crecimiento y desarrollo del pulmón con
mayor posibilidad de efectos adversos a largo plazo.
Estas pruebas pueden ser demasiado insensibles para detectar cambios precoces o para permitir evaluar
la respuesta al tratamiento o predecir el pronóstico.
Las recomendaciones en cuanto a la técnica a utilizar
en lactantes y niños pequeños van dirigidas a evaluar
volúmenes pulmonares y flujos espiratorios forzados.
Se puede utilizar la medida de la capacidad residual
funcional (CRF) mediante pletismografía y el estudio
de los flujos espiratorios forzados mediante la técnica
de compresión rápida toraco-abdominal31.
En el momento actual, en la patología que nos ocupa,
las técnicas especiales que se consideran más sensibles para la detección precoz de enfermedad en pacientes no colaboradores, son la técnica de
compresión toracoabdominal rápida a volúmenes elevados tras insuflación y la muy prometedora técnica
de estudio de distribución de la ventilación mediante
el lavado de un gas en circuito abierto con respiración
múltiple, habiéndose observado que esta última detecta alteraciones funcionales respiratorias en niños
con FQ más precoz y fácilmente que con la pletismograpia o con la espirometría37.
El estudio de la función pulmonar es de gran utilidad,
además de lo expuesto, para conocer el momento de
envío del paciente para evaluación de trasplante pulmonar o para estudiar la relación de la evolución de la
función pulmonar con respecto a cambios en el metabolismo de los hidratos de carbono o al estado nutricional.
La decisión de situar a un paciente en lista de espera de trasplante es compleja, difícil y controvertida y
habitualmente se realiza cuando el FEV1 es menor del
30%, aunque en muchos casos la mortalidad de estos pacientes con FEV1 < 30% es inferior en los que
no han sido trasplantados que en los trasplantados.
57
Monografías en Neumología
La sensibilidad para predecir la mortalidad y el tiempo para referir el paciente a la lista de espera se incrementa teniendo en cuenta, además del FEV1 <
30%, el índice más o menos rápido de descenso del
FEV1, la presencia reiterada de hemoptisis y la edad
menor de 15 años38. Para determinados grupos, el
envío para evaluación del trasplante ha de ser más
precoz, cuando el mejor FEV1 de los 6 meses previos
sea menor del 50% del predicho a pesar de una terapia agresiva39. A pesar de todo, el momento de enviar al paciente a valoración por el grupo de
trasplante así como su inclusión en la lista de espera, continúa siendo una decisión compleja. Existen
excelentes revisiones y discusiones acerca de este
problema aunque ninguna de ellas deja claro cuando
se deben tomar estas difíciles decisiones40.
58
FIBROSIS QUÍSTICA
Bibliografía
1. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-51.
2. Davis PB. Cystic fibrosis since 1938. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:475-82.
3. Weiser G, Kerem E. Early intervention in CF: how to monitor the effect. Pediatr Pulmonol 2007;42:1002-7.
4. Davies JC, Alton EW, Bush A. Cystic fibrosis. BMJ 2007;335:1255–9.
5. Grob R. Is my sick child healthy? Is my healthy child sick?: Changing parental experiences of cystic fibrosis in
the age of expanded newborn screening. Soc Sci Med 2008;67:1056-64.
6. Mickle JE, Cutting GR. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis. Med Clin North Am 2000;84:597607.
7. Rozmahel R, Wilschanski M, Matin A, Plyte S, Oliver M, Auerbach W, et al. Modulation of disease severity in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator deficient mice by a secondary genetic factor. Nat Genet
1996;12: 280-7.
8. Dinwiddie R. Pathogenesis of lung disease in cystic fibrosis. Respiration 2000;67:3-8.
9. Goss CH, Burns JL. Exacerbations in cystic fibrosis-1: Epidemiology and pathogenesis. Thorax 2007; 62;
360-7.
10. Smyth A. Update on treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2006, 12:
440-4.
11. Bell SC, Robinson PJ. Exacerbations in cystic fibrosis: 2. Prevention. Thorax 2007;62:723-32.
12. Smyth A, Elborn JS. Exacerbations in cystic fibrosis: 3. Management. Thorax 2008;63:180-4.
13. Rosenfeld M, Emerson J, Williams-Warren J, Pepe M, Smith A, Montgomery AB and Ramsey B. Defining a pulmonary exacerbation in cystic fibrosis. J Pediatr 2001;139:359-65.
14. Ferkol T, Rosenfeld M, Milla CE. Cystic fibrosis pulmonary exacerbations. J Pediatr 2006: 148: 259-64.
15. Salcedo Posadas A, Girón Moreno RM, Sequeiros González A. Manifestaciones respiratorias de la fibrosis quística. En: Tratado de Neumología infantil. Cobos N y Pérez-Yarza EG eds; Madrid: Ediciones Ergon, 2003: 683704.
Monografías en Neumología
16. Kanga J, Kuhn R, Craigmyle L, Haverstock D, Church D. Cystic fibrosis clinical score: a new scoring system to
evaluate acute pulmonary exacerbation. Clin Ther 1999;21:1343-56.
17. Rabin HR, Butler SM, Wohl ME, Geller DE, Colin AA, Schidlow DV, et al. Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis.
Pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2004;37:400-6.
18. Garcia-Peña P, Lucaya J. HRCT in children: technique and indications. Eur Radiol 2004;14 Suppl 4:L13-30.
19. Robinson TE. High-resolution CT scanning: potential outcome measure. Curr Opin Pulm Med 2004;10:53741.
20. Tiddens HA, de Jong PA. Update on the application of chest computed tomography scanning to cystic fibrosis.
Curr Opin Pulm Med 2006;12:433-9.
21. Santamaria F, Grillo G, Guidi G, Rotondo A, Raia V, de Ritis G, et al. Cystic fibrosis: when should high-resolution
computed tomography of the chest be obtained? Pediatrics 1998;101:908-13.
22. de Jong PA, Lindblad A, Rubin L, Hop WC, de Jongste JC, Brink M, Tiddens HA. Progression of lung disease
on computed tomography and pulmonary function tests in children and adults with cystic fibrosis. Thorax
2006;61:80-5.
23. Koscik RE, Kosorok MR, Farrell PM, Collins J, Peters ME, Laxova A, et al. Wisconsin cystic fibrosis chest radiograph scoring system: validation and standardization for application to longitudinal studies. Pediatr Pulmonol 2000;29:457-67.
24. Li Z, Kosorok MR, Farrell PM, Laxova A, West SE, Green CG, et al. Longitudinal development of mucoid Pseudomonas aeruginosa infection and lung disease progression in children with cystic fibrosis. JAMA
2005;293:581-8.
25. McCormick J, Conway SP, Mehta A. Paediatric Northern Score centile charts for the chest radiograph in cystic
fibrosis. Clin Radiol 2007;62:78-81.
26. Oikonomou A, Tsanakas J, Hatziagorou E, Kirvassilis F, Efremidis S, Prassopoulos P. High resolution computed
tomography of the chest in cystic fibrosis (CF): is simplification of scoring systems feasible? Eur Radiol
2008;18:538-47.
27. Puderbach M, Eichinger M, Gahr J, Ley S, Tuengerthal S, Schmähl A, et al. Proton MRI appearance of cystic fibrosis: comparison to CT. Eur Radiol 2007;17:716-24.
28. Chen DL, Ferkol TW, Mintun MA, Pittman JE, Rosenbluth DB, Schuster DP. Quantifying pulmonary inflammation in cystic fibrosis with positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1363-9.
29. Dolovich MB, Schuster DP. Positron emission tomography and computed tomography versus positron emission
tomography computed tomography: tools for imaging the lung. Proc Am Thorac Soc 2007;4:328-33.
30. de Jong PA, Nakano Y, Lequin MH, Mayo JR, Woods R, Paré PD, Tiddens HA. Progressive damage on high resolution computed tomography despite stable lung function in cystic fibrosis. Eur Respir J 2004;23:93-7.
59
60
FIBROSIS QUÍSTICA
31. Gappa M, Ranganathan SC, Stocks J. Lung function testing in infants with cystic fibrosis: lessons from the past
and future directions. Pediatr Pulmonol 2001;32:228-45.
32. Ranganathan SC, Stocks J, Dezateux C, Bush A, Wade A, Carr S, et al. The evolution of airway function in early
childhood following clinical diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:928-33.
33. Wang SS, O'Leary LA, Fitzsimmons SC, Khoury MJ. The impact of early cystic fibrosis diagnosis on pulmonary
function in children. J Pediatr 2002;141:804-10.
34. Davis SD, Ratjen F. Reduced lung function in cystic fibrosis: a primary or secondary phenotype? Am J Respir
Crit Care Med 2008;178:2-3.
35. Kozlowska WJ, Bush A, Wade A, Aurora P, Carr SB, Castle RA, Hoo AF, Lum S, Price J, Ranganathan S, Saunders C, Stanojevic S, Stroobant J, Wallis C, Stocks J; London Cystic Fibrosis Collaboration. Lung function from
infancy to the preschool years after clinical diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
2008;178:42-9.
36. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis. N
Engl J Med 1992;326:1187-91.
37. Aurora P, Bush A, Gustafsson P, Oliver C, Wallis C, Price J, et al; London Cystic Fibrosis Collaboration. Multiple-breath washout as a marker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:249-56.
38. Augarten A, Akons H, Aviram M, Bentur L, Blau H, Picard E, et al. Prediction of mortality and timing of referral
for lung transplantation in cystic fibrosis patients. Pediatr Transplant 2001;5:339-42.
39. Robinson W, Waltz DA. FEV(1) as a guide to lung transplant referral in young patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2000;30:198-202.
40. Nathan SD. Lung transplantation: disease-specific considerations for referral. Chest 2005;127:1006-16.
61
Monografías en Neumología
4
La Fibrosis quística como
enfermedad del adulto
ANTONIO ÁLVAREZ FERNÁNDEZ, JAVIER DE GRACIA ROLDÁN, Y MARKO OROZCO ARCHILA.
Introducción
Durante muchos años se ha considerado a la fibrosis quística (FQ) una enfermedad exclusiva de la
edad pediátrica, ya que su diagnóstico se hacía durante los primeros años de vida y los pacientes fallecían antes de llegar a la edad adulta. En la
actualidad, la supervivencia de los pacientes diagnosticados en la infancia ha mejorado considerablemente. Se calcula que los pacientes nacidos en la
década de los años 90 y diagnosticados en la infancia tendrán una expectativa de vida de 40 años.
Este incremento en la vida media de los pacientes
con FQ debe atribuirse a diferentes factores como
son la mejoría en el aporte nutricional, la administración de enzimas pancreáticas, la disponibilidad
de antibioticoterapia antipseudomónica más eficaz,
y la creación de unidades multidisciplinares de FQ
en los centros de referencia.
Por otra parte, el mejor conocimiento de las bases
genéticas de la enfermedad ha permitido saber de la
existencia de formas fenotípicas de la enfermedad
con poca expresión clínica durante la infancia que
van a manifestarse en la edad adulta, momento en el
que debe realizarse el diagnóstico. Conocer las características clínicas de estas formas de presentación
es importante para establecer los criterios clínicos de
sospecha que deben conducir a aplicar los métodos
de diagnóstico de FQ en pacientes adultos.
Este hecho, junto a la mayor supervivencia de los
pacientes diagnosticados durante la infancia, hace
que la fibrosis quística deje de ser una enfermedad
exclusivamente pediátrica para convertirse en una
enfermedad también de la edad adulta. En el año
2006, según la Cystic Fibrosis Foundation, el 45 %
de los pacientes afectados de FQ en EEUU eran
adultos (figura 1); además la proporción de estos
pacientes adultos que presentan una afectación
grave de su función pulmonar es cada vez menor
(figura 2), lo cual a su vez predispone a estos pacientes a seguir aumentando su expectativa de vida. En la actualidad en el registro americano el
rango de edad de los pacientes afectados de FQ
abarca desde el recién nacido hasta los 78 años 1.
62
NÚMERO DE PACIENTES
FIBROSIS QUÍSTICA
Figura 1. Número de adultos con FQ en EEUU, 1985 -2006
En el año 2006 el nº total de pacientes con FQ era 24.487. Fuente: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006 Annual Report
Leve o
Moderada
Grave
%
AÑOS
Figura 2. Función pulmonar en pacientes > 18 años con FQ
Fuente: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006 Annual Report.
Relación entre genotipo
y fenotipo en la FQ
La alteración de la proteína CFTR es capaz de originar
enfermedad en las vías aéreas, en el páncreas, en el
intestino, provocar elevación de electrolitos en el sudor e infertilidad en el hombre. Sin embargo existe
una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas
tanto en la edad de inicio y formas de presentación,
como en su progresión. En la mayoría de casos la enfermedad se diagnostica durante el primer año de vida, pero, durante los últimos años, un número cada
vez mayor de pacientes se diagnostican en la edad
adulta. En nuestro centro 2, sobre un total de 245 pa-
63
Monografías en Neumología
cientes con FQ, el 20% de los mismos fueron diagnosticados de FQ en la edad adulta; datos similares
(18%) han sido publicados por Gilljam et al.3 con respecto al registro de pacientes diagnosticados de FQ a
partir de 1990 en la ciudad de Toronto.
I y II se relacionaron con formas graves de la enfermedad; mientras que mutaciones, fundamentalmente, de las Clases IV y V se acompañaban de fenotipos
más leves de la enfermedad 9.
La FQ, al ser una enfermedad recesiva, requiere de
mutaciones en ambos alelos, por lo que el tipo y grado de disfunción molecular de la segunda mutación
son determinantes para establecer el fenotipo. Otros
factores como la presencia de moduladores intragénicos (una segunda mutación, variantes o polimorfismos en el gen del CFTR), mutaciones en sitios
diferentes del genoma, la presencia de genes que actúan como moduladores de la enfermedad, la fisiopatología organoespecífica y los factores
medioambientales son también determinantes en la
gravedad de las manifestaciones clínicas y pueden influir de manera variable en diferentes órganos.
Relación entre genotipo con
los niveles de ión cloruro en
sudor
En el estudio del Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype
Consortium 4 se compararon las características clínicas de 399 pacientes con FQ de 32 centros participantes en el Consorcio en 14 países. En base a los
resultados, se propuso denominar a las mutaciones
como “graves” o “leves” de acuerdo con su asociación con el desarrollo de insuficiencia pancreática y
que el genotipo podía tener valor pronóstico al poder
predecir el estatus pancreático; pero no predecía el
fenotipo pulmonar. Se estipuló que un alelo “leve”
(asociado a suficiencia pancreática) podría dominar
sobre un alelo “grave” (asociado a insuficiencia pancreática), de tal manera que era necesaria la asociación de dos alelos “graves” para el desarrollo de
insuficiencia pancreática y que éste era uno de los determinantes más importantes en el fenotipo pulmonar
y que éste iba a depender de factores ambientales y
de factores genéticos no relacionados con el CFTR.
Sin embargo, en un estudio reciente, se pudo poner
de manifiesto que el factor predictivo más importante
del fenotipo pulmonar era el génetico y que éste era
incluso independiente de la presencia o ausencia de
insuficiencia pancreática. Así, mutaciones de la Clase
Diferentes estudios han analizado la relación entre
clases de mutaciones y genotipos específicos con los
niveles de ión cloruro en sudor 5. En ellos se demuestra que los pacientes portadores de mutaciones de las
clases IV y V se asocian con menores niveles de ión
cloruro en sudor. Además algunos alelos, como el
3849+10kbC-T, pueden asociarse 6 con cuadros leves
o atípicos de la enfermedad y niveles normales de ión
cloruro en sudor.
Relación entre genotipo con
la gravedad de la enfermedad
pulmonar
Los pacientes con FQ nacen con pulmones aparentemente normales y el deterioro progresivo en la función
pulmonar es la causa de la muerte en el 95% de los
casos, por lo que la enfermedad pulmonar representa el principal factor pronóstico en estos pacientes.
Loubieres et al.7 demostró la existencia de una relación entre el genotipo, en base al estatus de función
pancreática, con la gravedad de la enfermedad pulmonar. Compararon las características clínicas y la
gravedad de la enfermedad pulmonar de 37 pacientes
portadores de dos mutaciones asociadas a insuficiencia pancreática con 14 pacientes portadores de al
menos una mutación asociada a suficiencia pancreática. Los pacientes portadores de al menos una mutación asociada a suficiencia pancreática se
diagnosticaron a edades más tardías, presentaron
64
FIBROSIS QUÍSTICA
una enfermedad menos grave y tenían mejores parámetros espirométricos que los pacientes portadores
de dos mutaciones asociadas a insuficiencia pancreática.
La relación entre genotipo con la tolerancia al ejercicio fue estudiada por Selvadurai et al.8 en un estudio
en el que se compararon las características clínicas,
la gravedad de la enfermedad pulmonar y la tolerancia al ejercicio, en un grupo de 97 pacientes heterocigotos para la mutación F508del y agrupados en
base a la clase a la que pertenecía la segunda mutación. Se observó que los pacientes portadores de una
mutación de clase III, IV o V presentaron una mayor
capacidad al ejercicio y un mayor umbral anaeróbico
que los pacientes con mutaciones de las clases I y II.
Nuestro grupo estudió la relación entre el genotipo
con la progresión de la enfermedad pulmonar, la pro-
babilidad de supervivencia y el riesgo de desarrollar
una enfermedad pulmonar moderada- grave (definido
como el riesgo de desarrollar un FEV1 < 60%), en un
grupo de 74 pacientes adultos con FQ 9. Los pacientes
portadores de al menos una mutación de las clases III,
IV o V presentaron una enfermedad pulmonar menos
grave, una menor progresión de la enfermedad pulmonar durante el tiempo de seguimiento y una mayor
probabilidad de supervivencia en comparación con los
pacientes portadores de mutaciones clase I o II en
ambos cromosomas (Figura 3).
McKone et al.10 examinaron toda la población afectada de fibrosis quística incluida en el registro americano entre los años 1993 y 2002 y la clasificaron en
varias categorías atendiendo a la clase de mutación
del CFTR presente en ambos alelos. Vieron que entre
todos los fallecidos, aquellos que presentaban mutaciones de clase I ,II o III en ambos alelos habían falle-
Figura 3. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier según genotipo
Fuente: De Gracia et al. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis. Thorax 2005; 60: 558 – 563
65
Monografías en Neumología
cido a una edad media más temprana (24 años) que
aquellos que tenían en uno de sus alelos una mutación de clase IV o V (38 años).
Estos estudios apuntan a que existe una relación importante y decisiva entre el genotipo y la gravedad
de la enfermedad pulmonar, y que la presencia de al
menos una mutación “leve” se asocia al desarrollo de
una enfermedad pulmonar menos grave y en consecuencia a una probabilidad de supervivencia mayor,
de la misma manera con la que se asocia al desarrollo de suficiencia pancreática.
Manifestaciones clínicas en el
adulto con fibrosis quística
Como ya se ha comentado, la FQ es una enfermedad
que produce una afectación multiorgánica, será el
aparato respiratorio el principal órgano diana y marcará el pronóstico y la supervivencia de los pacientes
al ser la insuficiencia respiratoria la causa de la muerte en el 95% de los casos.
Afectación respiratoria
Los síntomas respiratorios pueden hacer su aparición
desde el recién nacido hasta la edad adulta, y en mas
del 50% de los casos son la causa de la sospecha
diagnóstica. La afectación pulmonar es prácticamente generalizada en la infancia y la adolescencia,
mientras que en los adultos la progresión de la enfermedad varía mucho de unos pacientes a otros. La infección bronquial, debida a la alteración de las
secreciones y del aclaramiento mucociliar, provoca
una respuesta inflamatoria que se perpetúa y progresa, llevando a la obstrucción de la vía aérea, produciéndose bronquiolitis, bronquitis y desarrollo de
bronquiectasias.
La tos crónica suele ser el síntoma inicial, pudiéndose acompañar o no de expectoración purulenta, que
va aumentando a medida que va progresando la enfermedad, apareciendo limitación en la capacidad de
esfuerzo y disnea. Estos síntomas aumentan durante
una reagudización, y en casos graves la disnea puede ser invalidante y aparecer astenia, anorexia, fiebre
y leucocitosis 11.
A nivel del funcionalismo respiratorio, en las fases iniciales, éste puede mostrar parámetros dentro de la
normalidad. Un signo precoz que nos indica alteración
respiratoria es la afectación de la pequeña vía aérea.
En general se observa un patrón obstructivo con disminución del FEV1 y aumento de las resistencias pulmonares. En fases mas avanzadas puede verse una
alteración ventilatoria mixta obstructiva y restrictiva,
acompañada de un deterioro progresivo en la ventilación – perfusión. La espirometría es una exploración
muy útil para valorar la evolución del paciente, la repercusión de las reagudizaciones y la respuesta a los
tratamientos 12.
A nivel radiológico, tanto en la Rx como en la TC de
tórax, se pueden objetivar signos de atrapamiento aéreo, engrosamientos bronquiales, impactos mucosos,
infiltrados, condensaciones y bronquiectasias generalmente difusas y bilaterales y de predominio en lóbulos superiores en aquellas formas de la enfermedad
que se diagnosticaron en la infancia.
La colonización inicial de las vías respiratorias por
gérmenes bacterianos da lugar a frecuentes exacerbaciones agudas que contribuyen al progreso del daño tisular y la instauración de infección bronquial
crónica que producirá un deterioro progresivo de la
función respiratoria 13. Los gérmenes responsables de
la infección bronquial crónica y de las exacerbaciones
agudas pueden variar en función del grado de deterioro pulmonar; así, Streptpcoccus pneumoniae, Staphilococcus aureus y Haemophilus influenzae son más
frecuentes en las primeras fases de la enfermedad,
mientras que Pseudomonas aeruginosa lo es en las
fases más avanzadas de la enfermedad, llegando a
afectar a mas del 70% de los adultos diagnosticados
en la infancia y muchas veces coexistiendo con S. au-
66
FIBROSIS QUÍSTICA
reus (Figura 4). En la mayoría de los pacientes, la colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa se
inicia por cepas no mucoides, la transición a la variante mucoide, que se produce en el 80% de los pacientes, se correlaciona con incremento en la
producción de anticuerpos contra antígenos y exotoxinas de Pseudomonas.
No todos los gérmenes bacterianos parecen tener la
misma influencia en el deterioro de la función pulmonar y en el pronóstico de la enfermedad; así la instauración de una infección bronquial crónica por
Pseudomonas aeruginosa de tipo mucoide y, de manera especial por Burkholderia cepacea se acompaña
de un mayor incremento en el deterioro progresivo de
la función pulmonar y de una menor supervivencia de
los pacientes 15.
Las micobacterias y en especial las micobacterias no
tuberculosas (MNT)16,17 son otros de los microorganismos emergentes en FQ, cuya prevalencia está aumentando y oscila entre un 7 y un 24%. Las especies
que se aíslan con mayor frecuencia son Mycobacterium avium complex (72%) y Mycobacterium abcesus
(16%). Se encuentran en el medio ambiente a partir
% de pacientes
Otros microorganismos resistentes que se aíslan cada vez con mas frecuencia durante la evolución de la
enfermedad pulmonar, especialmente en aquellos pacientes que presentan una afectación moderada –
grave, son Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter spp, Staphilococcus aureus meticilin resistentes (MRSA) y
Burkholderia cepacea 14. Este último se puede llegar a
presentar entre un 2 y un 7% de los pacientes adultos. La Burkholderia cepacea presenta un alto índice
de resistencias a los antibióticos, y puede manifestarse con diferentes formas de presentación, bien como
una colonización, bien con un deterioro rápidamente
progresivo, de curso fulminante, con fiebre y bacteriemia, que puede llevar a la muerte del paciente.
Grupo de edad
Figura 4. Gérmenes colonizantes en relación a la edad
Fuente: Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006 Annual Report
67
Monografías en Neumología
del cual se suelen adquirir; sin embargo, no se ha
constatado transmisión de persona a persona. En general presentan baja virulencia. Las recomendaciones
actuales indican que en los pacientes adultos se deben hacer controles regulares en busca de MNT, y si
se constata la presencia de infección instaurar el tratamiento oportuno.
Los hongos también pueden ser aislados en las secreciones respiratorias de los pacientes adultos, siendo los más frecuentes la Candida albicans y
Aspergillus fumigatus. La relación entre Aspergillus
fumigatus y FQ es compleja; se aísla en el cultivo de
esputo de hasta el 50% de los pacientes sin aparente significación patológica; un 49% de los pacientes
tienen una prueba cutánea positiva y entre el 2 y el
15% de los pacientes desarrollan aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). La ABPA 2 en pacientes
adultos sin diagnosticar de fibrosis quística, se debe
contemplar como un criterio clínico de sospecha de la
enfermedad, la cual deberá ser siempre descartada.
Sinusitis
La afectación de la vía aérea superior, en forma de sinusitis maxilar y/o etmoidal, se detecta en más del
90% de los casos y su mecanismo fisiopatológico así
como los microorganismos responsables de la colonización crónica y de las exacerbaciones agudas, son
los mismos que los hallados en la vía aérea inferior.
En un 30% de los casos existe poliposis nasal asociada con tendencia a recidivar en el 50 a 90% de los
casos tras la extirpación quirúrgica.
pacientes (el 43% de los pacientes adultos están casados o tienen pareja 1). Los pacientes varones con
FQ tienen en el 98% de los casos infertilidad, que no
esterilidad, por azoospermia debido a una ausencia
bilateral de conductos deferentes; sin embargo, la
espermatogénesis está conservada por lo que la aspiración del esperma testicular permite la paternidad
por fecundación in vitro.
En las mujeres, las estructuras del aparato genital
están conservadas y aunque se han descrito alteraciones del moco cervical, ello no es determinante
en cuanto a su capacidad de fecundación. El embarazo no parece tener efectos adversos sobre el pronóstico de la enfermedad y es bien tolerado en
pacientes con afectación de la función pulmonar ligera; pero debe evaluarse muy cuidadosamente en
las mujeres con una alteración más grave de la función respiratoria 18. Cuando el FEV1 es menor del
50% del previsto, el embarazo debe ser desaconsejado ya que los resultados tanto maternos como fetales son desalentadores. El estado de nutrición y la
presencia de otras coomorbilidades deben también
tenerse en cuenta, así un IMC previo al embarazo
por debajo de 18 se ha relacionado con una elevación de la tasa de partos prematuros. A los pacientes decididos a tener descendencia propia, se les
debe ofrecer consejo genético adecuado, ya que todos los hijos serán portadores de la enfermedad y
hasta un 2% de ellos podrían tener una FQ.
Fertilidad
Características diferenciales
de la fibrosis quística en la
edad adulta
Debido al incremento de la expectativa de vida de los
pacientes (más del 80% de los pacientes con FQ
diagnosticados en la infancia sobreviven a los 18
años) y al mayor diagnóstico de la enfermedad en
pacientes ya adultos, el deseo de descendencia es
cada vez una manifestación más frecuente de estos
Los médicos de adultos debemos considerar que la
FQ no siempre se muestra con manifestaciones digestivas y respiratorias graves desde la infancia, y
que formas fenotípicas más leves, especialmente
de tipo respiratorio, pueden aparecer en la edad
adulta 19.
68
FIBROSIS QUÍSTICA
En nuestra experiencia 2 hemos podido observar que
estas dos poblaciones de pacientes con FQ, según
la edad de diagnóstico, presentan diferencias importantes en las características clínicas y genéticas
(Tabla1). Así, los pacientes diagnosticados a edades
> a los 16 años tienen manifestaciones respiratorias predominantes, niveles medios de cloro inferiores en la prueba del sudor, alcanzan mayor altura y
peso, tienen una menor incidencia de manifestaciones digestivas, malnutrición, insuficiencia pancreática, enfermedad hepática y de diabetes mellitus, y
mayor incidencia de pancreatitis 20. Además los pacientes diagnosticados en la edad adulta presentan
una menor incidencia de colonización bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa, así como unos
parámetros de función pulmonar más conservados
(FVC, FEV1) y un menor número de ingresos hospitalarios, de indicaciones de trasplante pulmonar y
de fallecimientos relacionados con FQ. Por otra parte es de reseñar que, muy raramente, los pacientes
diagnosticados en la edad adulta son homocigotos
para la mutación F508del y presentan en su genotipo otras mutaciones diferentes de las de los pacientes diagnosticados en la infancia.
En ocasiones nos tenemos que enfrentar a pacientes con manifestaciones clínicas atípicas y prueba
del sudor intermedia (40 – 60 mEq Cl) o negativa. El
estudio genético de estos pacientes, ha podido demostrar en algunos de ellos que son portadores de
mutaciones con fenotipo leve, mientras que en otros
solo pone de manifiesto la presencia de una sola
mutación. En este último caso no deberíamos diagnosticarlos de FQ, sino más bien de portadores de
una enfermedad asociada con el CFTR 19, 21; ya que
se ha visto que existe un aumento de la expresión
de mutaciones del CFTR en algunas entidades como la rinosinusitis crónica, poliposis nasal, ABPA,
pancreatitis recurrente idiopática, bronquiectasias
de etiología desconocida y la ABCD.
Las características clínicas de los pacientes diagnosticados en la edad adulta en el momento del
diagnóstico se recogen en la tabla 2. Las bronquiectasias de etiología desconocida con colonización bronquial crónica por Pseudomonas
aeruginosa o Staphilococcus aureus, la ABPA y la
pancreatitis recurrente son las enfermedades asociadas más frecuentes; pero ante un paciente con
neumonías de repetición, azoospermia, o aislamientos repetidos de MNT 19 debemos también
descartar la existencia de una FQ.
En general el paciente adulto seguirá un programa
(Tabla 3) de visitas y controles similar al paciente
pediátrico, ajustado a las características de cada individuo. Aquel paciente diagnosticado en la edad
adulta, y con un fenotipo más leve, igualmente debe ser referido a la Unidad de Fibrosis Quística de
referencia para que se pueda beneficiar de un control y tratamiento multidisciplinar por un grupo de
profesionales especializados en la enfermedad así
como de la medicación gratuita, consejo genético,
etc.…
Así pues, los neumólogos debemos asumir la incorporación de la FQ entre los diagnósticos diferenciales a realizar ante pacientes con patología
respiratoria compatible con la enfermedad y la
prueba del sudor como examen rutinario para confirmar o descartar el diagnóstico.
La enfermedad pulmonar 14 debe ser controlada regularmente, cada 2 a 4 meses, y siempre que el paciente lo requiera, valorando los síntomas, la
exploración física, el IMC, los valores espirométricos
y la saturación de oxígeno. En cada visita se realizará además un control bacteriológico mediante
Asociación entre mutaciones
de CFTR y expresión
incompleta de FQ
Monitorización del paciente
adulto con FQ
69
Monografías en Neumología
Tabla 1- Características clínicas, bacteriológicas y de función pulmonar
en pacientes adultos con fibrosis quística según edad de diagnóstico
Diagnóstico
< 16 años
(61 pacientes)
Diagnóstico
> 16 años
(50 pacientes)
p
Sexo (V/M)
29/32
22/28
NS
Edad de diagnóstico (media [DE]), años
5 (4)
32 (14)
0,0001
Concentración ion cloruro en sudor (media [DE]), mEq/l
101 (25)
87(16)
0,001
Peso (media [DE]), kg
50 (10)
65 (12)
0,0001
Altura (media [DE]), cm
162 (9)
165 (17)
NS
IMC (media [DE]), kg/m2
19 (3)
23 (3)
0,0001
Malnutrición (< 17 kg/m2) (n [%])
12 (20)
2 (4)
0,03
Manifestaciones digestivas iniciales (n [%])
41(68)
7 (14)
0,0001
Insuficiencia pancreática (n [%])
52 (85)
7 (14)
0,0001
0
4 (8)
0,02
Diabetes mellitus (n [%])
15 (25)
2 (4)
0,004
Enfermedad hepática (n [%])*
13 (21)
2 (4)
0,01
Pancreatitis (n [%])
Colelitiasis (n [%])
7 (12)
6 (12)
NS
Manifestaciones respiratorias iniciales (n [%])
38 (63)
40 (80)
0,04
ABPA (n [%])
13 (21)
11 (22)
NS
0
4 (8)
0,02
Colonización bronquial por Pseudomonas aeruginosa (n [%])
43 (70)
25 (50)
0,02
Colonización bronquial por Staphylococcus aureus (n [%])
32 (52)
17 (34)
NS
CVF (% valores teóricos [DE])
65 (27)
83 (19)
0,0001
VEMS (% valores teóricos [DE])
55 (27)
79 (24)
0,0001
Pacientes con ingresos hospitalarios (n [%])
34 (56)
16 (32)
0,01
N.o de ingresos hospitalarios (media [DE])
1,2 (1)
0,5 (0,7)
0,002
Trasplante pulmonar (n [%])
10 (17)
2 (4)
0,04
Muertes por fibrosis quística (n [%])
12 (20)
0
0,001
F508del / F508del
32,7%
0%
0,0001
ABPA inicial (n [%])
V: varón; M: mujer; DE: desviación estándar; IMC:índice de masa corporal; ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica;
CVF: capacidad vital forzada; VEMS: volumen espiratorio forzado en el primer segundo. *Presencia de transaminasas elevadas o de cirrosis hepática.
70
FIBROSIS QUÍSTICA
Tabla 2 - Criterios clínicos de sospecha de fibrosis quística
en pacientes adultos
• Bronquiectasias de etiología desconocida con colonización bronquial crónica por
Pseudomonas aeruginosa.
• Bronquiectasias de etiología desconocida con colonización bronquial crónica diferente de
P. aeruginosa (Staphylococcus aureus u otras)
• Neumonías de repetición
• Aspergilosis broncopulmonar alérgica
• Pancreatitis recidivante
• Azoospermia
• Familiar afectado de fibrosis quística
Tabla 3 - Monitorización del paciente adulto con FQ
Prueba
Periodicidad*
Visita clínica
2-4 meses o si preciso
Exploración Física
En cada visita
Índice de masa corporal
En cada visita
Espirometría
En cada visita
Sat O2
En cada visita
Prueba de función pulmonar
Anual
Prueba de esfuerzo
Si indicación
Cultivo de esputo
En cada visita
(Micobact. no tuberculosas)
(Si indicación o anual)
TC tórax
Cada 2-3 años
TC senos
Basal
Pruebas de laboratorio**
Anual
Sobrecarga oral de glucosa
Anual
Densitometría
Basal, cada 2-5 años si normal
Evaluación multidisciplinaria
Basal y anual
* Se indica la periodicidad mínima recomendada. Pero todas las pruebas se deberán hacer siempre que se consideren
indicadas por necesidad de control del paciente.
** Hemograma, recuento y formula, ionograma, función renal y hepática, coagulación, VSG, Prot C, proteínas, albúmina, Vit A,
E, D, Ig G e Ig E Aspergillus
71
Monografías en Neumología
muestra de esputo que incluya realización de antibiograma. El laboratorio de microbiología debe ser
capaz de distinguir entre los diferentes gérmenes
multirresistentes emergentes: Stenotrophomonas
maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter spp, Staphilococcus aureus meticilin resistentes (MRSA), Burkholderia cepacea y
micobacterias.
La Rx de tórax la tendremos presente siempre que
el paciente presente reagudización. El TC de tórax
de alta resolución (TCAR) se hará cada 2 – 3 años
como control y siempre que se requiera. El TCAR se
ha mostrado, en diversos estudios22, como un método en ocasiones más sensible que la espirometría,
para valorar el deterioro y la progresión de la enfer-
medad pulmonar; por lo que su realización está indicada incluso en aquellos pacientes que se mantienen con pruebas funcionales respiratorias
estables.
El control analítico se hará siempre que se requiera,
pero como mínimo con una periodicidad anual, dado que son pacientes sometidos a gran cantidad de
tratamientos. La prueba de sobrecarga oral de glucosa también debe ser tenida en cuenta anualmente en todo paciente adulto. Una evaluación
multidisciplinaria (digestólogo, endocrinólogo, ginecólogo, psicólogo, fisioterapeuta, nutricionista, grupo de trasplante...) debe ser tenida en cuenta e
individualizada para cada paciente.
72
FIBROSIS QUÍSTICA
Bibliografía
1. Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2006. Annual Data Report.
2. De Gracia J, Álvarez A, Mata F, Guarner L, Vendrell M, Gartner S, Cobos N. Fibrosis Quística del adulto: estudio de 111 pacientes. Med Clin 2002; 119: 605 -609.
3. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestations of cystic fibrosis among patients with diagnosis in adulthood. Chest 2004;126:1215-24.
4. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients
with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993; 329: 1308-1313.
5. De Braekeler M, Alland C, Leblanc JP, Aubin G, Sinard F. Correlation of sweat chloride concentration with genotypes in cystic fibrosis patients in Saguenay Lac-Saint-Jean, Quebec. Clin Biochem 1998; 31: 33 – 36
6. De Gracia J, Vendrell M. Fibrosis Quística. Particularidades del Adulto. En: Opiniones en Neumología. Infecciones respiratorias. Grupo Aula Médica. S.A. Madrid1996; pp: 67 – 92
7. Loubieres Y, Grenet D, Simon-Bouy B, Medioni J, Landais-Ferce C, Stern M. Association between genetically
determined pancreatic status and lung disease in adult cystic fibrosis patients. Chest 2002; 121: 73 – 80
8. Selvadurai H, Mckay K, Blimkie C, Cooper P, Mellis C, Asper P. The relationship between genotype and exercise tolerance in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 762 – 765
9. De Gracia J, Mata F, Alvarez A, Casals T, Gartner S, Vendrell M, De la Rosa D, Guarner L, Hermosilla E. Genotype
– phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis. Thorax 2005; 60: 558 – 563
10. Mckone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis. Chest 2006; 130:
1441 - 14447
11. Ratjen T, Döring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003; 22: 681 - 689
12. Gibson RL, Burns JL, Ramsey RW. Pathophysiology and management of pulmonary infection in cystic fibrosis.
Am J Crit Care Med 2003; 168: 918 – 921
13. Vender RL. Cystic fibrosis lung disease in adult patients. Postgrad Med 2008; 120(1): 64 - 74
Monografías en Neumología
14. Yankaskas JR, Bruce C, Marshall, Sufian B, Simon RH, Rodma D. Cystic fibrosis adult care. Consensus Conference Report. Chest 2004; 125: 1s – 39s
15. Canton R, Cobos N, De Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gadtner S, Álvarez A, et al. Tratamiento antimicrobiano frente a la colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística. Arch
Bronconeumol 2005; 41 Supl 1: 1 – 25
16. Ebert DL, Oliver KN. Non tuberculous mycobacteria in the setting of cystic fibrosis. Clin Chest Med 2002; 23:
655 – 663
17. Girón RM, Domingo D, Buendía B, Antón E, Ruiz-Velasco LM, Ancochea J. Micobacterias no tuberculosas en
pacientes con fibrosis quística. Arch Bronconeumol 2005; 41:560 - 565
18. McMullen MF, Pasta DJ, Frederick PD, Konstan MW, Morgan WJ, Schechter MS, Wagener JS. Impact of pregnancy on women with cystic fibrosis. Chest 2006; 129: 706 - 711
19. Nick JA, Rodman DM. Manifestations of cystic fibrosis diagnosed in adulthood. Curr Opin Pulm Med 2005;
11(6): 513 - 518
20. Modolell I, Alvarez A, Guarner L, De Gracia J, Malagelada JR. Gastrointestinal, liver and pancreatic involvement
in adult patients with cystic fibrosis. Pancreas 2001; 22(4): 395 - 399
21. Casals T, De Gracia J, Gallego M, et al. Bronchiectasis in adult patients: an expression of heterozygosity for
CFTR gene mutations? Clin Genet 2004; 65: 490 – 495
22. Judge EP, Dodd JD, Masterson JB, Gallagher CG. Pulmonary abnormalities on high resolution CT demonstrate
more rapid decline than FEV1 in adults with cystic fibrosis. Chest 2006; 130: 1424 - 1432
73
75
Monografías en Neumología
5
DIAGNÓSTICO:
Desde el recién nacido al adulto
CARLOS VÁZQUEZ CORDERO.
Introducción
La fibrosis quística (FQ), es la enfermedad hereditaria
potencialmente letal mas frecuente en las poblaciones
de ascendencia europea, con una incidencia que oscila generalmente entre 1/2000 y 1/6000 recién nacidos vivos. En España se disponen datos procedentes
de varias Comunidades Autónomas, en las que existe
desde hace años un programa de cribado neonatal de
la fibrosis quística. La incidencia encontrada, ha sido
de 1/4500 en Castilla-León1, y de 1/5000 a lo largo
de 7 años, con mas de 537.000 recién nacidos cribados, en Cataluña2. Las manifestaciones mas frecuentes de la enfermedad son insuficiencia
pancreática exocrina en alrededor del 85-90% de los
casos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa característica, que se desarrolla con el tiempo en
casi todos los casos, azoospermia obstructiva por
anomalías anatómicas en el tracto urogenital en la
casi totalidad de los varones, y altas concentraciones
de cloro y sodio en el sudor, en mas del 98% de los
casos. La presentación clínica es muy variable: desde
la clásica grave, con síntomas malabsortivos y respi-
ratorios crónicos desde poco después del nacimiento,
a la atípica o monosintomática : esterilidad, síntomas
debidos a las pérdidas excesivas del sal por el sudor,
o poliposis nasal y sinusitis3. Los avances producidos
en el tratamiento de los pacientes a cargo de Equipos Multidisciplinarios agrupados en Unidades de Referencia que controlan a un alto número de pacientes
han llevado a espectaculares aumentos en la supervivencia de los pacientes, como atestiguan los datos de
los Registros de Pacientes en que cohortes sucesivas
de pacientes muestran constantes incrementos en la
supervivencia comparada con las de los pacientes nacidos en décadas anteriores. La supervivencia mediana de los pacientes nacidos en las últimas décadas
solo es posible estimarla mediante modelos matemáticos, y predicen que está actualmente en la sexta década de la vida para los pacientes nacidos
recientemente4. El facilitar lo antes posible consejo y
tratamiento experto, es primordial, y ello solo es factible mediante un diagnóstico precoz.
Desde hace casi 50 años5, se dispone de la herramienta básica para el diagnóstico : el test del sudor,
76
FIBROSIS QUÍSTICA
que siguiendo la metodología adecuada (la que requiere el llamado “test del sudor cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina o Q.P.I.T.) tiene un alto grado
de fiabilidad en la discriminación de las poblaciones
normal y FQ . Los criterios clásicos de diagnóstico de
la enfermedad son : la constatación de una concentración de cloro en el sudor, mediante Q.P.I.T., superior a 60 mmol/l, junto con uno o mas de los
siguientes rasgos : insuficiencia pancreática exocrina,
enfermedad pulmonar sugestiva, o historia de FQ en
hermanos o primos hermanos3.
En 1989 el gen FQ fue identificado y clonado6. Está localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Consta
de 250 kb , distribuidos en 27 exones, y codifica
una glicoproteina transmembrana de 1480 aminoácidos, que funciona como un canal de cloro regulado
por el cAMP, y fue denominada “regulador de la conductancia transmembrana FQ” o CFTR. La clonación
del gen FQ, inauguró una nueva era, en la que es posible la confirmación del diagnóstico, en la gran mayoría de los pacientes, mediante el hallazgo de
mutaciones en ambas copias de su gen FQ o gen
CFTR .Por otra parte, la descripción de anomalías características del transporte ionico a nivel del epitelio
respiratorio7, facilitó el desarrollo de métodos, potencialmente de utilidad clínica en el diagnóstico , mediante el estudio in vivo de las características
bioeléctricas del epitelio nasal.
Diagnóstico
El diagnóstico de la Fibrosis Quística, no siempre es
sencillo, por mas que sea evidente en la mayoría de
los casos., y se ha estimado que entre un 5 y un 10%
de los casos pueden tener dificultades en el diagnóstico clínico. Hoy se sabe que el espectro del tiempo
de presentación de la Fibrosis Quística abarca desde
el feto en el que se encuentra una hiperecogenicidad
intestinal, hasta el adulto, con una historia de muchos
años de evolución, y una afectación en ocasiones grave. En un 8% de los casos en Norteamérica el diag-
nóstico se realiza mas allá de los 10 años de edad
.En nuestro país, el gran aumento observado en la supervivencia de los afectados, ha difundido el conocimiento de la enfermedad entre los Especialistas de
Adultos , principalmente los Neumólogos y ha llevado
a un creciente diagnóstico de pacientes en la edad
adulta8.
Hitos recientes en nuestro modo de entender y enfocar el diagnóstico de la FQ, lo han constituido la publicación en 1998 de las conclusiones de una
Conferencia de Consenso sobre el diagnóstico de la
FQ patrocinada por la Cystic Fibrosis Foundation
(CFF) de los EEUU9, ,la publicación en 2001 de una
clasificación de la O.M.S de la “Fibrosis Quística y
trastornos relacionados”10, y mas recientemente la
publicación de un Consenso de la European Cystic Fibrosis Society11, y de un nuevo Consenso de la CFF
sobre el diagnóstico – incluido el cribado neonatal12.
Alguno de los factores que continúan suscitando el interés son: la persistente ocurrencia de errores diagnósticos, tanto por una metodología inadecuada del
test del sudor , como por la existencia ocasional, incluso con metodología adecuada, de “falsos negativos” y “falsos positivos” También se han hecho
evidentes las limitaciones del estudio genético. Pese a
la descripción de mas de 1500 “mutaciones causantes de enfermedad” diferentes en el gen CFTR - cuyo análisis permite catalogar la gran mayoría de los
alelos mutantes - , incluso la secuenciación completa
de la región codificante del gen, no permite la identificación de ambas mutaciones responsables de la enfermedad en una fracción de los pacientes . Mas aún,
incluso con ambas mutaciones FQ identificadas , la
incertidumbre sobre las consecuencias funcionales de
muchas de ellas, que ha llevado a la reciente descatalogación como mutaciones causantes de enfermedad de algunas variaciones de secuencia (ej R1117H
y I148T), previamente consideradas mutaciones, y su
variable correlación con el fenotipo, han subrayado la
importancia de la prudencia a la hora de la interpretación de los informes de los estudios genéticos FQ, y
77
Monografías en Neumología
han puesto de nuevo al “viejo” test del sudor en el
centro de los algoritmos diagnósticos.
El papel del gen CFTR en otras patologías distintas a
la FQ clásica, como las bronquiectasias diseminadas,
la ausencia bilateral de conductos deferentes , la aspergillosis broncopulmonar alérgica ,y la pancreatitis
crónica, entidades en las que en los afectados a menudo se identifica una sola mutación FQ causante de
enfermedad, contribuyen a que los limites del espectro de la FQ continúen siendo objeto de debate.
El Consenso de la CFF de 19989 estableció que el
diagnóstico de la FQ se debía basar en la presencia
de uno o mas de lo siguiente (Tabla 1): uno o mas
rasgos fenotípicos consistentes con FQ , o historia de
la enfermedad en hermanos o primos hermanos, o un
test de cribado neonatal positivo (elevación de los niveles séricos de tripsinógeno inmunorreactivo), junto
con pruebas de laboratorio que indicarán “disfunción
del CFTR”, documentada por cualquiera de lo siguiente : concentración de cloro en el sudor elevada,
identificación de mutaciones causantes de enfermedad en ambas copias del gen CFTR, o alteraciones
características en el transporte iónico a través del epitelio nasal mediante mediciones de la diferencia de
potencial transepitelial o “PD” . Los rasgos fenotípicos
consistentes con FQ son cualquiera de los siguientes
solos o en combinación : 1 enfermedad sinopulmonar
crónica sugestiva, 2 Alteraciones características gastrointestinales y nutricionales, 3 Síndromes debidos a
las pérdidas excesivas de sal por el sudor y 4. Ausencia bilateral de conductos deferentes en los varones
(CBAVD).
Los rasgos de la enfermedad sinopulmonar crónica
sugestiva son combinaciones de cualquiera de los siguientes : alteraciones radiológicas parenquimatosas
persistentes en forma de hiperinsuflación, bronquiectasias y atelectasias, típicamente mas acusadas en
lóbulos superiores sobre todo el derecho, limitación
crónica del flujo aéreo, tos crónica productiva de espectoración purulenta, pólipos nasales, pansinusitis
radiológica, mucocele, y acropaquias. La infección
bronquial persistente con Pseudomonas aeruginosa
mucoide de comienzo en la infancia o adolescencia es
casi patonogmónica. Cultivos de esputo persistentemente positivos a Staphylococcus aureus, complejo
Burkholderia cepacia, o Aspergillus fumigatus, son
sugestivos, aunque también pueden ocurrir en pacientes con otras patologías. La aspergillosis broncopulmonar alérgica es frecuente en niños con FQ, y
Tabla 1 - Criterios diagnósticos de la fibrosis quística
(Consenso CFF 1998)
•
Uno o mas rasgos fenotípicos característicos
- O historia de FQ en un hermano o primo hermano
- O cribado neonatal positivo ( T.I.R.)
•
Y evidencia de disfunción del CFTR mediante uno o mas de lo siguiente
- Concentración de Cl en sudor elevada en 2 ocasiones
- Presencia de 2 mutaciones causantes de enfermedad
- PD nasal anormal
78
FIBROSIS QUÍSTICA
muy rara en niños con asma , y a cualquier edad debe propiciar una investigación completa para excluir
FQ. El Consenso Europeo de 200611 clasifica estas
manifestaciones como “altamente sugestivas”: Infección bronquial persistente con Pseudomonas aeruginosa mucoide, o Burkholderia cepacia,
bronquiectasias en ambos lóbulos superiores, o pólipos nasales en los niños), considerando a las demás como “menos específicas”.
Las manifestaciones gastrointestinales incluyen : alteraciones intestinales: íleo meconial y síndrome de obstrucción intestinal distal, pancreáticas (insuficiencia
pancreática exocrina en aproximadamente en un 85%
de los casos, ocasionalmente pancreatitis aguda recurrente, frecuentes anomalías en el metabolismo de
la glucosa que van desde intolerancia a la glucosa,a la
diabetes insulino-dependiente, pasando por la diabetes con normoglucemia en ayunas, hepáticas: cirrosis
biliar focal o multilobular, y nutricionales: retraso ponderoestatural, anemia-hipoproteinemia-edemas, o evidencia clínica o bioquímica de deficiencia de vitaminas
liposolubles. Los síndromes de pérdida salina por el
sudor, incluyen la alcalosis hipoclorémica crónica , que
es dentro de ellos la presentación mas frecuente en
nuestro medio, y la deshidratación hiponatrémica aguda con shock.El Consenso Europeo clasifica como
“muy sugestivas”: el íleo meconial, la insuficiencia
pancreática exocrina en niños. la alcalosis hipoclorémica en ausencia de vómitos, y la ausencia bilateral de
deferentes, y al resto como “menos específicas”.
La reticencia de muchos clínicos a diagnosticar de
FQ a un adulto, cuya única manifestación es la infertilidad, o los pólipos nasales , y los dilemas que ocasionalmente se producen al diagnosticar mediante
cribado neonatal a lactantes que durante largo tiempo no tienen ningún síntoma de la enfermedad, han
llevado a algunos autores a proponer para estos casos denominaciones como “pre-Fibrosis Quística”,
“fibrosis quística subclínica” o “enfermedad mediada por el CFTR”13, que no ganaron una aceptación
unánime .
En 2001 un grupo de expertos de la OMS y la European Cystic Fibrosis Society10, proponen una nueva
clasificación para la “fibrosis Quística y trastornos relacionados” para que fueran codificados en la undécima edición de la International Classification of
Diseases (ICD-11), publicada por la OMS. La propuesta se basa en que la clasificación, ya que es una
herramienta para los clínicos, se debe hacer principalmente sobre una base clínica, y no de laboratorio,
y recoge las incertidumbres existentes en el conocimiento de la fisiología del CFTR, y de las consecuencias de su disfunción, y considera que cuando la
afectación clínica se reduce a un solo órgano, por
ejemplo en casos de CBAVD, pancreatitis, o Aspergillosis broncopulmonar alérgica de manera aislada, es
mejor no utlizar la etiqueta diagnóstica “fibrosis quística”. El documento acordó que bajo el título de “fibrosis quística y trastornos relacionados” figurara un
listado con las siguientes entidades – cuyos límites
precisos no detalla –:
- Fibrosis Quística clásica con insuficiencia pancreática (PI)
- Fibrosis Quística clásica con suficiencia pancreática
(PS)
- Fibrosis Quística Atípica
- Fibrosis Quística especificada de otra forma
- Fibrosis Quística no especificada de otra forma
- Azoospermia obstructiva aislada
- Pancreatitis crónica*
- Aspergillosis broncopulmonar alérgica (ABPA)*
- Bronquiectasias diseminadas*
- Panbronquiolitis difusa*
- Colangitis esclerosante*
- Hipertripsinemia neonatal*
(* = con al menos una mutación identificada en el gen CFTR)
El consenso declara al final, que “es probable que esta clasificación, necesite ser revisada, en el futuro, a
79
Monografías en Neumología
medida que nuestro conocimiento y comprensión de
estas entidades aumente”.
Los cambios conceptuales respecto a las Conclusiones del Consenso de la CFF, fueron desarrollados en
el reciente Consenso Europeo de 200611, que colocan
de nuevo la clínica y el test del sudor en el centro del
diagnóstico de la fibrosis quística, y propone unos algoritmo sobre la metodología diagnóstica a seguir,
partiendo del resultado del test del sudor (Figura 1) a
ser utilizado en todos los casos, salvo en el del cribado neonatal, en el que se propone otro algoritmo, que
parte del resultado del estudio genético de los casos
con un test positivo( Figura 2).
Las Tabla 2 y 3 muestran la propuesta del Consenso
del 2006 de diagnosticar “fibrosis quística clásica”,
en presencia de al menos una manifestación fenotípi-
ca, junto con una concentración de cloro en el sudor
≥60 mmol/l, y “fibrosis quística no clásica o atípica”
en presencia de un test del sudor “borderline” (definido por una concentración de cloro en el sudor de 3059 mmol/l), o incluso “normal” (cloro < 30 mmol/l),
junto con la presencia de 2 mutaciones causantes de
enfermedad y/o un PD nasal alterado.
El Consenso 2006, declara que “para algunos pacientes con fibrosis quística no clásica y afectación de
un solo órgano, puede ser mas apropiado utilizar una
etiqueta diagnóstica alternativa según la propuesta de
la clasificación de la OMS de trastornos relacionados
con la fibrosis quística”.
La Figura 1 representa de manera simplificada el primero de los algoritmos diagnósticos, propuestos. Hace notar que existen 3 situaciones en la práctica
Figura 1. Algoritmo diagnóstico partiendo del test del sudor en pacientes con sospecha clínica de fibrosis quística (Consenso Europeo
2006. Modificado de ref 11).
80
FIBROSIS QUÍSTICA
Tabla 2 - Criterios diagnóstcos de la fibrosis quística
(Consenso ECFS 2006)
•
Fibrosis Quística Clásica o Típica
- ≥ 1 característica fenotípica
+
- Cl sudor ≥ 60 mmol/l
- Enfermedad sinopulmonar crónica
- Alteraciones digestivas y nutricionales
- Síndromes pierde-sal
- Ausencia bilateral de deferentes
- Otras características
- Generalmente 2 mutaciones identificadas
- Suficiencia o insuficiencia pancreática
- Evolución clínica variable
Tabla 3 - Criterios diagnóstcos de la fibrosis quística
(Consenso ECFS 2006)
•
Fibrosis Quística no Clásica o Atípica
- ≥ 1 característica fenotípica
+
- Cl sudor “dudoso” (30-60 mmol/l ) o “normal” (< 30 mmol/l)
+
- 2 mutaciones en el gen CFTR identificadas y/o PD nasal alterado
- Otras características
- Suficiencia pancreática
- Afectación pulmonar leve
- Afectación de uno o mas órganos
clínica en la que se puede plantear el diagnóstico de
fibrosis quística: un test de cribado neonatal positivo,
sospecha clínica por los síntomas del paciente, o historia familiar de fibrosis quística en un hermano. En
los dos últimos casos, se debe utilizar el algoritmo de
la Figura 1, que parte del resultado del test del sudor.
Cuando el test del sudor en la Unidad de Fibrosis
Quística, confirma que la concentración de cloro es
igual o mayor a 60 mmol/l, se efectúa el diagnóstico
de fibrosis quística clásica, siendo conveniente aunque no necesario para la confirmación del diagnóstico, la caracterización de las mutaciones del gen
CFTR.
El Consenso 2006 considera que las concentraciones
de cloro en sudor de 30-59 mmol/l son dudosas o
“borderline” y propone someter a todos estos pacientes a un protocolo que prosigue con la realización de
81
Monografías en Neumología
Figura 2. Algoritmo diagnóstico partiendo del estudio genético , a utilizar en los programas de cribado neonatal de fibrosis quística Consenso Europeo 2006. Modificado de ref 11)
un test genético (estudio de un panel de mutaciones
mediante PCR, usando un kit comercial). Si este estudio no detecta ninguna mutación, recomienda considerar diagnósticos alternativos.Si se detectan ambas
mutaciones, se puede realizar el diagnóstico de fibrosis quística no clásica o atípica, o alternativamente
elegir una de las entidades relacionadas con la fibrosis quística en la lista de la clasificación OMS. Si el
test genético detecta 1 mutación, propone que se realice un estudio genético ampliado, mediante el rastreo completo de toda la región codificante del gen
CFTR y sus regiones intrónicas limítrofes, así como la
82
FIBROSIS QUÍSTICA
realización de un PD nasal. El hallazgo de la segunda
mutación o un resultado anormal del PD nasal, permitiría diagnosticar fibrosis quística atípica o entidad
relacionada con la FQ (lista OMS), y un resultado negativo de ambos estudios haría replantearse el diagnóstico.
En opinión del autor, aún reconociendo el valor de este algoritmo como herramienta de trabajo, tiene dos
debilidades: en primer lugar el considerar 30 mmol/l
como el límite inferior de los valores borderline de la
concentración de cloro en sudor, independientemente de la edad del paciente, creo no es correcto, y en
segundo hay muy pocos centros con experiencia suficiente en la realización del PD nasal como para poder basar exclusivamente en su resultado, un
diagnóstico de tanta trascendencia.
Diagnóstico en el recién
nacido: cribado neonatal de
la fibrosis quística
La fibrosis quística en opinión de la mayoría de los autores cumple desde hace años los criterios generalmente aceptados para ser susceptible de ser incluida
en un programa de cribado neonatal14: Es una enfermedad bien definida clínica y bioquímicamente, con
una morbilidad y mortalidad importantes, y una incidencia variable, pero relativamente elevada en los países de ascendencia europea. Tiene un tratamiento
eficaz, si bien no curativo, que mejora grandemente
la evolución, y salvo en el caso del íleo meconial, existe un intervalo suficiente entre el nacimiento y la aparición de los síntomas clínicos, lo que permite una
intervención precoz. Existe un marcador bioquímico
adecuado barato sensible y específico (El tripsinógeno
sérico inmunorreactivo o T.I.R.), lo que facilita la implantación de programas fiables, adaptables a la población cribada, y con una muy baja proporción de
falsos negativos , y aceptablemente baja de falsos positivos. Finalmente , un estudio reciente ha demostrado que el coste del tratamiento de los niños de 1 a 9
años diagnosticados a partir de sus síntomas clínicos,
son superiores a los de los niños diagnosticados mediante cribado hasta el punto , de compensar los gastos del programa de cribado neonatal15.
Algunos programas de cribado neonatal de la fibrosis
quística comenzaron hace mas de 25 años, y desde
los años 80 algunas publicaciones demostraron beneficios sostenidos en forma de mejor estado nutricional y menor morbilidad en los pacientes
diagnosticados mediante cribado neonatal respecto a
los diagnosticados por sus síntomas clínicos16-20. Los
resultados de un estudio randomizado realizado en
los EEUU demostraron en los niños diagnosticados
mediante cribado, beneficios a largo plazo : nutricionales (mejor crecimiento)19, y posiblemente neurocognitivos20. Otros estudios han demostrado beneficios a
largo plazo en la afectación pulmonar21, y en la supervivencia22.
La acumulación de evidencias favorables ha llevado a
la instauración progresiva de programas de cribado
neonatal de la fibrosis quística en un número creciente de países. La 5ª europea Conferencia sobre cribado neonatal de la fibrosis quística celebrada en Caen,
Francia en 1997 apoyó su implementación en Europa
basada en los siguientes puntos : 1 – Hay un retraso
significativo desde el nacimiento hasta el diagnóstico
a través de los síntomas clínicos, 2- Muchos pacientes con fibrosis quística desarrollan una sintomatología importante precozmente, 3- El tratamiento precoz
produce beneficios a largo plazo, 4- Los niños diagnosticados mediante cribado ofrecen oportunidades
para la investigación de nuevos tratamientos, 5 – Se
dispone de un buen método de cribado (T.I.R./DNA, y
6- no existen evidencias significativas de daños asociados a la instauración del cribado neonatal de la FQ,
Recientemente existían en Europa no menos de 26
programas 23, que abarcaban – por ejemplo - a todos
los niños de Francia24, Irlanda, o Austria. El cribado
neonatal para la fibrosis quística es desde hace tiempo universal en Australia y Nueva Zelanda y en Mayo
de 2008 existían programas en marcha en 38 Esta-
83
Monografías en Neumología
dos de EEUU (www.cff.org), con previsión de su próxima implementación en los restantes Estados excepto
en 2. En España el primer programa de cribado neonatal de la fibrosis quística se instauró en Cataluña en
Septiembre de 1999, y fue seguido por los Programas
de Baleares y de Castilla y León, y actualmente existen programas de cribado neonatal de reciente instauración en aproximadamente la mitad de las
Comunidades Autónomas. La Cystic Fibrosis Foundation de los EEUU, recomienda su generalización y ha
publicado recientemente una detallada guía para su
implementación25.
La mayoría de los Programas Existentes siguen la metodología de “un solo paso” representada en la Figura 2. Las muestras de sangre seca sobre papel de
recién nacidos, obtenidas para el cribado del hipotiroidismo, fenilicetonuria y en su caso otras metabolopatías congénitas , que muestran una T.I.R. superior
al límite prefijado, para asegurar una incidencia extremadamente baja de falsos negativos (del 0.8% al 5%
de las muestras con valores mas altos de T.I.R. de la
población total) son seleccionadas para ser estudiadas mediante un Kit genético basado en la PCR, que
analiza la presencia de un panel de mutaciones que
abarcan al menos el 80% de los alelos mutantes en
los pacientes con fibrosis quística de la población que
es cribada. A los recién nacidos a los que no se detecta ninguna mutación se considera habitualmente
que tienen un test de cribado negativo, aunque en algunos Programas26, a los pacientes con T.I.R. extremadamente elevadas aunque no se les detecte
ninguna mutación , junto con aquellos en los que se
detectan una o dos mutaciones (por tanto ya diagnosticados) son derivados a una Unidad de Referencia de FQ., donde se realiza un test del sudor (Q.P.I.T.).
Los pacientes con cloro en sudor ≥ 60 mmol/l son
diagnosticados de FQ, aquellos cuya concentración
del cloro en sudor es < 30 mmol/l., son considerados
que tienen un test de cribado negativo. A los que tienen un test del sudor con un resultado “borderline”
(cloro 30-59 mmol/l) , y a los que tienen un test del
sudor positivo, en los que no se han identificado las
dos mutaciones, se les realiza un rastreo genético extenso del gen CFTR, para identificar la segunda mutación.
El Consenso Europeo de 2006,propone un algoritmo
diagnóstico a utilizar en los programas de cribado neonatal (Figura 2), que partiendo de una elevación de
los valores de T.I.R., continúa con la realización de un
test genético que mediante el estudio de un panel de
mutaciones de capacidad suficiente en la población a
la que pertenece el paciente. Se recalca que ni el estudio genético ni el PD nasal tienen la sensibilidad, ni
la especificidad del test del sudor para el diagnóstico
de la fibrosis quística, y se recuerda que aunque se
identifiquen 2 mutaciones, el impacto clínico de muchas de las mutaciones raras es poco conocido, e incluso algunas pueden no ser auténticas mutaciones, y
muy pocas unidades poseen la experiencia suficiente
como para otorgar relevancia diagnóstica a las determinaciones del PD nasal de manera aislada.
El Consenso de la CFF de 2008,propone un algoritmo
diagnóstico similar a utilizar en los los lactantes con
TIR elevada . Si el Cl en sudor es < 30 mmol/l, es muy
raro que tengan FQ, y se tratará en casi todos los casos de TIR elevada + 1 mutación detectada,de portadores. Si el Cl en sudor es ≥60 mmol/l o el estudio
del panel de mutaciones FQ detecta dos mutaciones
se puede confirmar el diagnóstico. Las concentraciones de Cl en sudor de 30-59 mmol/l las consideran
“intermedias”, y los niños que las presentan, y tienen
una TIR elevada y una mutación detectada, se considera que tienen un “riesgo aumentado de tener FQ”.
Recomiendan realizar un estudio genético ampliado
para investigar la presencia de una segunda mutación, y que sean seguidos en una Unidad de Referencia de FQ, separados de los pacientes con FQ
diagnosticada, repitiéndose el test del sudor a los 2 y
6 meses, e investigando el desarrollo de alteraciones
asociadas a la FQ mediante determinaciones seriadas
de elastasa pancreática fecal, cultivos orofaringeos investigando la presencia de Pseudomonas aeruginosa,
pruebas bioquímicas de disfunción hepática, la moni-
84
FIBROSIS QUÍSTICA
torización de síntomas clínicos sugestivos, y la investigación de historia de FQ en familiares. El Consenso
desaconseja utilizar como herramientas diagnósticas
las pruebas de función pulmonar, las mediciones del
PD nasal, los lavados broncoalveolares, y los TACAR.
La metodología TIR-DNA es relativamente cara dado
el coste de los kits para el estudio genético, y no es
útil en caso de que éstos detecten menos del 80% de
los alelos mutantes en los pacientes con fibrosis quística de la población objeto del cribado. En este caso
se aplica a veces, como ocurre en la mayoría de los
Programas actuales en España, una metodología de
“dos pasos” consistente en repetir entre los 20-40 días de vida una segunda determinación de T.I.R a todos los niños con valores “elevados” en la primera
determinación. Solo los pacientes en los que esta segunda T.I.R. está por encima de un límite prefijado para evitar falsos negativos, (0.46% de la población
cribada en Cataluña) son seleccionados para la realización de test del sudor y estudio genético2.
La metodología de dos pasos, aunque puede ser la
única razonable en algunos programas,tiene algunos
inconvenientes , como la variabilidad de la tasa de
descenso de la T.I.R. en pacientes con FQ, con el riesgo potencial de falsos negativos, ya que a partir de los
30 días se ha comunicado una importante superposición en los valores de T.I.R. entre los lactantes con y
sin FQ27 y por otra parte dado que la segunda TIR no
se determina en ocasiones hasta los 40 días, algunos
pacientes ya han tenido síntomas significativos cuando se efectúa el diagnóstico. Igualmente la repetición
de la determinación de la T.I.R., en un número tan elevado de lactantes que no tienen FQ, puede generar
ansiedad , y exige un gran tacto en el manejo de la información a las familias.
Algunos inconvenientes generales del cribado neonatal de la FQ, son : la posible ansiedad causada en casos de falsos positivos, hasta que se confirma o
excluye el diagnóstico, lo que puede ser mas relevante, en los programas de cribado en dos pasos, dado el alto número de falsos positivos en la primera
determinación de T.I.R. También la detección,afortunadamente solo en una pequeña proporción de casos
de fibrosis quística extremadamente leve-atípica, en
los cuales no hay ninguna evidencia de beneficio por
su detección precoz, y de nuevo puede ser una fuente de ansiedad para las familias, así como la detección no buscada de portadores , cuyas familias deben
ser adecuadamente informadas .La idoneidad de la
información suministrada a través de Profesionales
con sentido común y amplia experiencia clínica en la
enfermedad, puede paliar en gran medida estos problemas.
Un beneficio adicional es que la información a las familias en los Programas de cribado es normalmente
a cargo de Profesionales con alta cualificación y experiencia en el campo de la fibrosis quística, en contraste con lo que frecuentemente ocurre en los
pacientes diagnosticados a través de los síntomas clínicos, a cuyas familias la primera información acerca
del diagnóstico y sus implicaciones deja una huella
imborrable y es a menudo impartida por profesionales
sin la misma calificación especializada. Hay que tener
en cuenta además que por suerte solo unos pocos de
todos los portadores de FQ son detectados en los programas de cribado neonatal, pues de otro modo los
gastos generados por los estudios y los profesionales
necesarios para su manejo, serían enormes.
La opinión del autor es decididamente favorable a la
implantación de programas de cribado neonatal de la
fibrosis quística. Aún reconociendo los posibles inconvenientes referidos, y que bastantes niños son
diagnosticados de todas formas por los síntomas clínicos muy precozmente, existe un importante grupo
de pacientes con sintomatología digestivo-nutricional
y especialmente respiratoria de meses a muchos años
de evolución antes de su diagnóstico, en los que la
intervención precoz sin duda habría sido muy beneficiosa. A la luz de la información disponible habría problemas éticos, y posiblemente legales, en la
realización de mas estudios controlados relativos a la
eficacia del cribado que ya está sobradamente pro-
85
Monografías en Neumología
bada, aún teniendo en cuenta que en la mayoría de
los estudios publicados16-23, no se realizó ninguna estrategia de detección y tratamiento precoz de la colonización bronquial con Pseudomonas aeruginosa, en
opinión de muchos expertos el avance mas trascendental ocurrido hasta ahora en el tratamiento de la fibrosis quística, de la que se pueden beneficiar todos
los niños con fibrosis quística diagnosticados mediante cribado neonatal.
Es indispensable la centralización del diagnóstico y
seguimiento de los afectados en Unidades de Referencia de FQ, para que los pacientes aprovechen todos los beneficios potenciales del cribado neonatal de
la FQ.
Metodología del test del
sudor y valores de referencia
en las distintas edades
El test del sudor, sigue siendo pues, hoy, la herramienta fundamental para el diagnóstico de la FQ . Su
realización siguiendo una metodología adecuada es
esencial. El único test del sudor válido para la confirmación del diagnóstico es el test cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina o “Q.P.I.T”., o sea el
realizado por personal experto , con estimulación de
la sudoración mediante iontoforesis con pilocarpina,
recogida de la muestra mediante uno de dos únicos
procedimientos validados : papel de filtro o gasa prepesado, según la descripción originaria de Gibson y
Cooke4, o bien el método “Macroduct” , que utiliza un
disco cóncavo horadado, y un tubo espiral de plástico
para la recogida del sudor28. En ambos casos se debe
analizar en el laboratorio la muestra, determinándose
la concentración de cloro exclusivamente por medio
de un cloridómetro para micromuestras mediante
“coulometria” ,o “coulombimetría”, esto es la titulación del cloruro de plata que se forma ante la exposición de un electrodo de plata a la solución que
contiene cloro, y genera una diferencia de potencial, y
si es posible también la de sodio mediante un fotó-
metro de llama. No es aceptable el analizar unicamente “in situ” la conductividad eléctrica del sudor. La
muestra mínima de sudor a analizar debe ser de 75
mgs con el método de Gibson y Cooke y de 15 µl con
el Macroduct. Esta cantidad debe obtenerse en media
hora de recogida, pues su prolongación, para aumentar el tamaño de la muestra, se asocia al riesgo
de falsos negativos, por proceder de glándulas estimuladas subóptimamente. Nunca se deben combinar
muestras obtenidas en dos lugares diferentes para
obtener un volumen suficiente.
La constatación en dos muestras (pueden obtenerse
el mismo día mediante estimulación en ambos antebrazos), de concentraciones de Cl en el sudor, superiores a 60 mmol/l, es indicativa de FQ. Es
infrecuente en niños sin FQ, encontrar concentraciones de cloro entre 40 y 60 mmol/l, que se deben considerar “borderline” y sospechosas, exigiendo cuando
se repiten, una investigación exhaustiva para excluir o
confirmar la enfermedad. En lactantes, 40 mmol/l, representa 3 desviaciones standard por encima de la
media. El Consenso de 1998 sugirió (aunque el de
2008 no lo recoge), que en lactantes este valor debe
sustituir al de 60 mmol/l como límite para efectuar el
diagnóstico. Las concentraciones de cloro en el sudor
en la población no FQ, aumentan ligeramente con la
edad. No obstante, el límite de 60 mmol/l, es por lo
general adecuado, incluso en adultos . Un estudio realizado en 187 adultos con enfermedad pulmonar, halló 7 (4%) con concentraciones de cloro en el sudor de
> 60 mmol/l, y en 2 de ellos (1%) era de >70
mmol/l29 Sin embargo, al ser este estudio perteneciente a la era anterior a la clonación del gen FQ , sin
aportarse datos sobre la fertilidad de los pacientes, y
la posible presencia de CBAVD, e interesantemente el
hecho de que 2 de los pacientes con concentraciones elevadas de cloro en sudor tuvieran historia de
pancreatitis, hacen que no se pueda descartar que algunos de estos pacientes en realidad tuvieran formas
atípicas de FQ. Se necesitan mas estudios sobre los
límites de la normalidad de la concentración Cloro en
sudor en adultos.
86
FIBROSIS QUÍSTICA
De 1 a 3 % de los pacientes con FQ (Registros Anuales de la CFF), pueden tener concentraciones de cloro en sudor repetidamente borderline (30-59 mmol/l
en lactantes y 40-59 mmol/l en niños y adultos) o
normales (< 30 mmol/l en lactantes y < 40 mmol/l en
otros grupos de edad). Se ha observado la alta prevalencia de tales determinaciones, en pacientes con FQ
portadores de la mutación 3849 + 10 kb C > T, que
a nivel mundial representa el 0.2% de las mutaciones FQ. Falsos negativos en el test del sudor, se
pueden dar también en pacientes con edema .Se ha
señalado la posibilidad de falsos positivos, generalmente basados en muy escaso número de observaciones, en una serie de entidades, cuyas
manifestaciones son muy diferentes a las de la FQ,
no suponiendo habitualmente ningún problema diagnóstico28.
La gran mayoría de las causas de falsos negativos y
positivos en el test del sudor, son metodológicas . La
contaminación de la muestra , especialmente en niños con piel atópica, por no seguir meticulosamente
el protocolo de lavado, limpieza, y secado de la piel,
antes y después de la iontoforesis , la utilización de
otros métodos para la recogida del sudor, solo aceptables como despistaje , o el análisis únicamente de
la conductividad eléctrica del sudor, y/o de la concentración de sodio, son frecuentes fuentes de
error. En todo paciente referido a una Unidad de Referencia, con diagnóstico previo de FQ, sin confirmación genotípica, se debe obtener información
sobre el método con que se realizó el test del sudor
, y realizar en su caso un Q.P.I.T..La conductividad
eléctrica del sudor, tiene un sesgo positivo variable
con la concentración de cloro, y se correlaciona mejor con la suma de las concentraciones de sodio y
potasio . Por tanto, solo debe utilizarse como despistaje. Se recomienda determinar siempre la concentración de cloro, si la conductividad supera los
50 mmol/l (28) . La concentración de sodio en el sudor, diferencia peor que la de cloro a pacientes de
controles, pues aumenta en éstos últimos de manera mucho mas acusada que la de cloro con la edad,
de tal manera que en adultos control , concentraciones de sodio de 60 a 80 mmol/l no son infrecuentes. En casos dudosos, puede ser útil el análisis de
la relación cloro/sodio, que en la mayoría de los pacientes con FQ, y solo muy raramente en controles,
es superior a 1, de modo que su hallazgo en casos
con concentraciones “borderline” de cloro, apoya
fuertemente el diagnóstico de FQ, aunque su ausencia no la descarta .
La nueva edición de la Guía Norteamericana sobre el
test del sudor30 reafirma que el único método de determinación de la concentración de cloro, validado
para el sudor es el coulométrico, y que otros métodos , como los colorimétricos, o la potenciometría indirecta,por otra parte muy precisos, carecen de
validación para el análisis de muestras de sudor con
concentraciones generalmente mucho mas bajas
que las del plasma .
Los resultados de tests del sudor efectuados en los
Programas de Cribado neonatal12, han revelado que
la concentración del cloro en sudor de los lactante
sin un fenotipo FQ que son heterocigotos para la
mutación mas común F508 del es de 14.9 ±
8.4mmol/l, significativamente superior a la de los
lactantes sin un fenotipo FQ no portadores de esta
mutación: 10.6 ± 5.6, aunque ello no supone ningún problema diagnóstico.
La Tabla 4 muestra los resultados globales del Q.P.I.T.
que hemos obtenido en 573 controles no FQ31.Se
puede observar que nuestra serie es eminentemente
pediátrica: 27% de los controles tenían menos de 2
años, 58% menos de 6 años, 71% menos de 10
años, y 82% menos de 14 años. Por otra parte aunque la concentración mas alta de Cl en sudor observada fue de 57 mmol/l, por debajo del límite
establecido de 60 mmol/l, tanto la determinación mas
alta de sodio (87 mmol/L) como de conductividad
(108 mmol/l), rebasaron ampliamente los límites generalmente aceptados como mas discriminativos (60
mmol/l y 80 mmol/l respectivamente).
87
Monografías en Neumología
Tabla 4.- Resultados del test del sudor (Q.P.I.T.) en Controles *
n
m ± s.d. (s.e.)
rango
Edad (años)
569
8 ± 11 (0.4)
0.1 - 64
Conductividad (mmol/l)
573
40 ± 16 (1)
17 - 108
Cl (mmol/l)
447
15 ± 10 (0.5)
3 - 57
Na (mmol/l)
296
26 ± 16 (1)
4 - 87
n = número de individuos s.d./s.e. : desviación/error standard
En la Tabla 5 se observa que en los controles los valores de conductividad tuvieron un importante, aunque
muy variable sesgo positivo respecto a los de la concentración real de cloro en el sudor, con una media de
25 mmol/l. El sesgo fue significativamente menor
respecto a los valores de sodio (media 15 mmol/l).
Por otra parte en tan solo 16 casos (6%) las concentraciones de cloro fueron iguales o superiores a las de
sodio. La concentración media de cloro en estos 16
casos fue de 12 mmol/l (rango 6 - 34), no planteando
pues ningun problema de diagnóstico diferencial.
En controles se observó un discreto incremento con la
edad en la concentración de Cl en sudor desde un valor medio de 10 mmol/l en pacientes de menos de 2
años hasta 23 mmol/l en los 83 individuos testados
de mas de 14 años. En los 161 controles de edad me-
nor de 2 años en los que se pudo determinar la concentración de Cl, en solo 3 casos (2%) se observaron
concentraciones entre 30 y 40 mmol/l y en ninguno
superior a 40 mmol/l. En 163 controles de 2-14 años
5 (3%) tenían concentraciones entre 40 y 50 mmol/l
y solo 1 (0.6%) entre 50 y 60 mmol/l. Por otra parte
entre 83 controles adultos de edad > 14 años, en 7
(9%) se observaron valores de Cl entre 40 y 50
mmol/l y en 2 (4%) entre 50 y 55 mmol/l. Dado que
en ninguno de los intervalos de edad analizados podemos afirmar que los resultados correspondan a una
distribución normal, hay que ser cautos en sacar conclusiones tajantes, especialmente en el caso de los
adultos. Sin embargo, parece evidente que en lactantes valores de mas de 40 mmol/l son muy inusuales y
podrían ser considerados como positivos como propuso el Consenso de 1998 de la CFF, e incluso como
Tabla 5.- Sesgo de los valores de Conductividad respecto
a los de Cl y Na en Controles
n
m ± s.d.
rango
Conductividad - Cl (mmol/l)
446
25 ± 10
1 - 58
Conductividad - Na (mmol/l)
295
15 ± 7
-5 - 45
Cl - Na (mmol/l)
268
-10 ± 7
-30 - 7
88
FIBROSIS QUÍSTICA
proponen tanto el Consenso Europeo de 2006 como
el de la CFF de 2008, valores superiores a 30
mmol/l, son sospechosos. En ambos casos concordamos en que estaría indicado un estudio genético en
presencia de clínica compatible. En niños de 2-14
años a la luz de nuestros resultados valores de 50-59
mmol/l en este grupo de edad son muy inusuales, y
también justificarían un estudio genético. En los casos
con concentraciones de Cl entre 40 y 50 mmol/l, en
este grupo de edad, en nuestra opinión se debería valorar individualmente, y dependiendo de la edad, clínica, y relación Cl/Na podría también estar indicado,
así como el estudio del PD nasal cuando fuera posible. Nuestra experiencia en adultos es todavía limitada. Concentraciones de Cl entre 40 y 50 mmol/l
parecen relativamente frecuentes, y entre 50 y 55
mmol/l no son raras No hemos observado ningún caso todavía con concentraciones de Cl iguales o superiores a 60 mmol/l, . Parece por tanto que un Cl > 60
mmol/l, es también consistente con FQ en este grupo
de edad. Concentraciones de 40-55 mmol/l podrían
estar dentro de los límites normales. Recordemos sin
embargo que los Consensos Europeos de 200611 y el
de la CFF de 200812 declaran que el límite superior de
la normalidad de Cl en sudor es de 29 mmol/l en lactantes, en los que valores de 30-59 mmol/l son borderline, y exigen un estudio genético y la repetición
evolutivamente del test del sudor. En niños y adultos
por igual consideran “borderline” valores de 30-59
mmol/l Consenso Europeo), o 40-59 mmol/l (Consenso de la CFF), y recomiendan también el estudio de un
panel de mutaciones FQ en tales casos.
La Tabla 6 resume los resultados que hemos obtenido con el Q.P.I.T. en controles separados por grupos
de edad.
Hasta el momento entre casi 200 pacientes con
FQ,(solamente unos pocos diagnosticados mediante
cribado neonatal), solo en un caso (genotipo
ΔF508/L206W), se documentó un Cl en sudor “borderline” (34 mmol/l). Se trataba de un lactante que
debutó con 2 episodios de alcalosis hipoclorémica
durante el verano, y al que inicialmente (hasta que
Tabla 6.- Resultados del test del sudor (Q.P.I.T.)
en controles según edad (mmol/l)
Edad (años)
< 2 Conductividad
n
m ± s.d.
ango
205
32 ± 10
17 - 72
Cl
161
10 ± 6
3 - 36
Na
82
14 ± 7
4 - 41
309
40 ± 15
17 - 102
Cl
242
14 ± 9
3 - 57
Na
168
24 ± 13
4 - 87
103
53 ± 17
23 - 108
Cl
83
23 ± 13
4 - 54
Na
62
42 ± 16
7 - 83
2 -14 Conductividad
> 14 Conductividad
89
Monografías en Neumología
se identificó la segunda mutación) catalogamos de
portador, perdiéndolo posteriormente al seguimiento. La conductividad era de 52 mmol/l. Tan solo en
otro caso se observó una conductividad menor de 80
mmol/l. Se trataba de una mujer de 30 años, ya fallecida, con enfermedad pulmonar severa muy sugestiva de FQ, que desarrolló amiloidosis con
insuficiencia renal que requería hemodiálisis y en la
que nos se pudo obtener una muestra suficiente para determinar la concentración de Cl. Su conductividad media fue de 65 mmol/l, y su estudio genético
(estudio incompleto por falta de muestra) solo reveló una mutación FQ (G542X). En 71% de los casos
de FQ, la concentración de Cl igualó o sobrepasó a la
de Na.
Genotipo y su correlación
con el fenotipo
Hasta la fecha han sido detectadas mas de 1500
mutaciones en el gen CFTR. La primera en ser identificada, fue F508del , en el exón 10, y causa la pérdida de una fenilalanina en el primer pliegue ligador
de nucleótidos del CFTR (NBF), lo que resulta en un
defecto en el procesado de la proteina , que es retenida en el retículo endoplásmico o el Golgi, sin que
alcance en su forma madura, glicosilada su localización normal en la membrana celular . Es con mucho
la mas prevalente en todas las poblaciones (media
mundial 68%), y representa algo mas del 60% de
las mutaciones de los pacientes vistos en nuestro
Hospital . La mayoría de las otras mutaciones son
raras . Existen acusadas diferencias en su distribución entre los distintos grupos étnicos32. Según los
distintos Consensos9,11,12, el hallazgo de dos mutaciones “causantes de enfermedad”, permite realizar
el diagnóstico, incluso en presencia de un test del
sudor normal. Los criterios para que una mutación
sea considerada causante de enfermedad, y no un
polimorfismo, son enumerados9, e información so-
bre tales mutaciones, la suministra a través de Internet el Consorcio Internacional para el Análisis Genético de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).
Debe existir evidencia suficiente, de que tal mutación, real o presumiblemente, determina la ausencia del CFTR maduro, en la membrana apical de la
célula epitelial, o un compromiso grave de su función conductora, o bien caso de consistir en un
cambio simple en la secuencia de aminoácidos, se
debe constatar su ausencia en al menos 100 cromosomas sanos (identificados en portadores obligados de FQ) Existen varios kits comerciales que
permiten detectar la presencia de un panel de mutaciones, que a su vez representan diferentes fracciones de los cromosomas FQ en las distintas
poblaciones. Uno de los mas difundidos , y que utilizamos en nuestro Hospital es el PCR-OLA o test de
Perkin-Elmer, que permite detectar utilizando la técnica de PCR 33 mutaciones de forma sencilla y relativamente asequible. En nuestra población sobre
unos 200 pacientes con FQ de los que disponemos
resultados de estudio genético, este kit permitiría la
identificación de mas del 85% de los alelos FQ de
los pacientes nacidos en el País Vasco (datos no publicados), si bien su rendimiento en las diferentes
Comunidades Autónomas es variable, dada la distinta distribución geográfica de la frecuencia de las
distintas mutaciones FQ en la geografía española33.
Por ejemplo la prevalencia de F508del en pacientes
nacidos en el País Vasco es 66% sobre 190 alelos
(datos no publicados) frente a 51% en el conjunto de
España. Por el contrario nuestra prevalencia de
G542X es de 2.7%, análoga a la media mundial,
frente a 7.7% en el conjunto de España, donde es la
segunda mutación mas común, que en nuestro caso
es I507del que representa el 5% del total. En pacientes con diagnóstico clínico seguro de FQ, si mediante el análisis de las 33 mutaciones no se
identificaran las 2 responsables, la estrategia de su
investigación genética prosigue mediante el estudio
de la segregación familiar de diversos marcadores
90
FIBROSIS QUÍSTICA
intragénicos, el rastreo del gen mediante las técnicas denominadas DGGE (denaturing gradient gel
electrophoresis) y SSCA (Single stand conformation
analysis), y finalmente la secuenciación de los patrones anómalos. Mediante el uso de estas técnicas
llevadas a cabo en nuestro caso en el I.R.O. de Barcelona (Dra T Casals) , se han identificado el 99% de
los alelos FQ de nuestra población en los pacientes
en los que el estudio se ha completado (datos no publicados). Han sido publicadas guías para los laboratorios que realizan estudios genéticos de FQ 34,
tanto respecto a las estrategias generales, como sobre los procedimientos técnicos, la emisión de informes, la nomenclatura de las mutaciones y los
procedimientos de control de calidad y seguridad
para evitar errores.
A lo largo de los años, se ha acumulado abundante información sobre la correlación genotipo-fenotipo , y la
repercusión funcional a nivel mRNA, proteina, y de
transporte iónico de algunas de las mutaciones mas
frecuentes35. El intento de identificación de ambas
mutaciones es aconsejable, incluso en pacientes con
diagnóstico claro mediante la clínica, y test del sudor
para : ratificar el diagnóstico, disponer de esta información para el análisis genético de los miembros de
las familias que estén interesados, el diagnóstico prenatal, la predicción de algunos rasgos fenotípicos, sobre todo el estatus pancreático, y la clasificación de
los pacientes con vistas a estudios de investigación
(9).Sin embargo se ha es importante recalcar que para muchas de las mutaciones descritas, especialmente de la clase “missense”, no existe información
suficiente sobre su repercusión funcional, de forma
que en presencia de mutaciones raras de este tipo se
requiere cautela antes de concluir que constituyen la
base molecular de unas determinadas manifestaciones clínicas, si el test del sudor y/o – eventualmenteel PD nasal no son característicos de FQ35.
El genotipo CFTR tiene una fuerte correlación con la
presencia (PI) o ausencia (PS) de insuficiencia pan-
creática clínica. Las mutaciones asociadas a PI
(ejemplo F508del o G542X), son denominadas “severas”, y las asociadas a PS “leves” (ejemplo L206W
o P205S), respecto a este rasgo fenotípico. La hipótesis original de que el rasgo PI, era recesivo, necesitándose dos mutaciones severas para que se
manifestara , y que las mutaciones se podían clasificar por su asociación consistente con PI o PS, ha
sido en general confirmada, aunque existen mutaciones con variable penetrancia respecto a la afectación pancreática como R334W, G85E. o 3272-26
A > G .La insuficiencia pancreática, por regla general, está presente desde el nacimiento, o se desarrolla a lo largo de los primeros meses de vida . Los
pacientes con PI presentan algunos rasgos de “fenotipo severo”, ausentes en los pacientes con PS ,
como diagnóstico generalmente antes de los 2 años
(frecuentemente por encima de los 10 años en los
PS), posibilidad de íleo meconial (ausente en los PS),
y de enfermedad hepática (rara, aunque posible en
los PS), peor estado nutricional, concentraciones de
Cl en sudor relativamente mas altas, y enfermedad
pulmonar de severidad variable, pero por término
medio mas severa que en los pacientes con PS .Las
mutaciones asociadas con PI determinan la ausencia o severa reducción (menos del 1%) en la actividad normal del CFTR . La gran mayoría de los
pacientes con FQ, portan 2 mutaciones severas, y
manifiestan el fenotipo severo. Cuando se identifican
2 mutaciones de este tipo, en un paciente catalogado previamente de PS, se debe reevaluar su estatus
pancreático, y aunque siga siendo de suficiencia
deberá ser monitorizado estrechamente, pues con
toda probabilidad con el tiempo desarrollará PI.
Por contra, la correlación del genotipo con otros rasgos, particularmente con la severidad de la enfermedad pulmonar, es mala, observándose muy
distintos grados de afectación entre pacientes con
genotipo idéntico .Los pacientes homozigotos
F5008del, presentan PI, y enfermedad pulmonar ge-
91
Monografías en Neumología
neralmente severa, pero muy variable . Algunas mutaciones, sin embargo, se han podido correlacionar
con una enfermedad pulmonar mas leve y pertenecen a las clases IV y V de la clasificación de Welsh36,
es decir aquellas cuyo mecanismo de disfunción
molecular es generado por la presencia de un CFTR
mutado correctamente emplazado en la membrana
apical y capaz de ser fosforilado por el cAMP, pero
cuyas propiedades conductoras son defectuosas
(clase IV), o determinan una cantidad reducida de
CFTR no mutado por generar lugares anómalos de
splice (clase V).
En los últimos años se han identificado grandes reordenaciones genómicas, inserciones o delecciones
que se extienden a lo largo de uno o varios exones,
que no son detectables en los estudios convencionales, y pueden representar un 2% de las mutaciones FQ.37
Hoy, es claro que el “fenotipo FQ” no solo es determinado por las mutaciones en el gen CFTR sino por
otros genes moduladores distintos al CFTR, además
de factores ambientales y relacionados con el tratamiento38. Es posible que en un pequeño número de
casos la presencia de mutaciones en otros genes
com o el del canal de sodio de las células epiteliales, puedea determinar un fenotipo similar al de la
FQ en ausencia de mutaciones en el gen CFTR39.
Diagnóstico de la fibrosis
quística en la edad adulta
Pese a que la edad mediana al diagnóstico de la FQ
está en torno a los 6 meses en los principales Registros Internacionales de FQ como el de la CFF de
los EEUU, o el del Cystic Fibrosis Research Trust del
Reino Unido, y a la acelerada extensión de los programas de cribado neonatal de la FQ, todavía una
significativa minoría de los pacientes controlados en
las Unidades de FQ han sido diagnosticados mas
allá de la edad pediátrica. En nuestra Unidad se han
diagnosticado 15 pacientes de mas de 18 años
desde 1991, y en algunas Unidades han representado casi el 20% de los pacientes diagnosticados en
este período40.La mayoría de los pacientes, al diagnóstico tienen una historia de muchos años de evolución de síntomas de las vías respiratorias
inferiores, como tos productiva crónica, o hemoptisis
recurrentes, y tienen un defecto ventilatorio obstructivo espirométrico moderado a severo. Muchos han
sido diagnosticados de bronquiectasias adquiridas
de etiología incierta, o bien de EPOC , asma , o aspergillosis broncopulmonar alérgica. La afectación
preferente de las bronquiectasias en la FQ por los lóbulos superiores especialmente el derecho, hace
que no es raro que los pacientes hayan sido diagnosticados previamente de bronquiectasias tuberculosas.
La gran mayoría de los pacientes tienen suficiencia
pancreática, en contraste con los diagnosticados en
la infancia. Tan solo uno de nuestros pacientes tenía
insuficiencia pancreática. Algunos tienen una afectación funcional pulmonar leve y son diagnosticados
por presentar poliposis nasal recurrente, sinusitis
crónica, infertilidad asociada a azoospermia por ausencia bilateral de conductos deferentes, alcalosis
hipoclorémica e hipocaliemia, o historia familiar de
FQ. Ocasionalmente otros síntomas como el síndrome de obstrucción intestinal distal, la pancreatitis
recurrente, la amiloidosis o la enfermedad hepatobiliar, pueden propiciar el diagnóstico. El hallazgo de
una insuficiencia pancreática subclínica, con valores
bajos de quimiotripsina y elastasa pancreática fecal
puede en ocasiones ser útil. El test del sudor es también a herramienta fundamental al diagnóstico a esta edad. Aunque se necesitan mas estudios para
establecer el rango de la normalidad de la concentración de Cl en sudor en este grupo de edad, 60 o
mas mmol/l es consistente con el diagnóstico. El hallazgo de concentraciones “borderline” de cloro en
92
FIBROSIS QUÍSTICA
sudor es mas frecuente en los pacientes diagnosticados en la vida adulta
40-42
en casos con test del sudor borderline, y estudio ge-
, que en los diagnostica-
nético no concluyente, pero incluso en esos pocos
dos en la infancia. Los paneles comerciales de
Centros, se necesita mas información, sobre el fe-
mutaciones que se usan habitualmente en los estu-
notipo de los pacientes en que se basan en esta téc-
dios genéticos de FQ, lo mas frecuente es que no re-
nica para establecer el diagnóstico.
velen
las
dos
mutaciones
causantes
de
enfermedad41,42, siendo muchas veces necesarios
En comparación con los pacientes diagnosticados en
estudios ampliado del gen CFTR, que no siempre re-
la edad pediátrica los principales rasgos de los que
velan ambas mutaciones. En Centros con amplia ex-
lo son en la edad adulta son : suficiencia pancreáti-
periencia en algunos casos el diagnóstico puede ser
ca, mejor nutrición, menor frecuencia de diabetes y
confirmado mediante las mediciones del PD nasal,
enfermedad hepática, y mejor supervivencia.
Monografías en Neumología
Bibliografía
1. Tellería Orriols JJ, Alonso Ramos MJ, Garrote Adrados JA, Fernández Carvajal I, Blanco Quirós A. Cribado neonatal de lfibrosis quística. An Esp Pediatr 2002; 57 : 60-5.
2. Gartner S, Cobos N, Casals T, Marín J, Puliol M, Séculi JL et al. Despistaje neonatal para la Fibrosis Quística
¿Se han cumplido las expectativas?. IX Congreso Nacional de Fibrosis Quística.Playa de las Américas, Tenerife 15-17 Noviembre 2007.Ponencias y Comunicaciones 7-8 .Canarias Pediátrica, La Laguna Tenerife 2007.Litomaype SL
3. Wood RE, Boat TF, Doershuk CF. Cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1976; 113 : 833 - 78.
4. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK 1947-2003. Eur Respir J 2007; 29 : 522-6.
5. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing
pilocarpine iontophoresis.Pediatrics 1958;23: 545 - 9.
6.
Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene : chromosome walking and jumping. Science 1989; 245 : 1059 - 65.
7. Knowles MR, Garzy J, Boucher R. Relative ion permeability of normal and cystic fibrosis nasal epithelium. J Clin
Invest 1983; 71 : 1410-8.
8. De Gracia J, Alvarez A, Mata F, Guarner L, Vendrell M, Gartner S, Cobos N. Fibrosis Quística en adultos. Estudio de 111 casos. Med Clin 2002; 119: 605-9.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR, for the Cystic Fibrosis Consensus Panel. The diagnosis of cystic fibrosis : a consensus statement. J Pediatr 1998; 132 : 589 - 95.
10. World Health Organization. Classification of cystic fibrosis and related disorders. Report of a Joint Working
Group of WHO/ICF(M)A/ECFS/ECFTN, 2001 (reprinted in J Cyst Fibros 2002;1:5–8.
11. De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, Taylor C, Cuppens H, Dodge J et al. Cystic fibrosis : terminology and
diagnostic algorithms.Thorax 2006; 61 : 627-35.
12. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults : Cystic Fibrosis Foundation Consensus Report. J Pediatr 2008;
153 : S4 –14.
13. Bush A, Wallis C. Time to think again : Cystic fibrosis is not an “all or none” disease. Pediatr Pulmonol 2000;
30 : 139 - 44.
93
94
FIBROSIS QUÍSTICA
14. Wilcken B. Neonatal screening for cystic fibrosis : present and future, Acta Paediatr 1999 ; 432 (Suppl) : 335.
15. Sims EJ, Mugford M, Clark A,Aitken D, McCormick J ,Mehta G,Mehta A.. Economic implications of newborn
screening for cystic fibrosis : a cost of illness retrospective cohort. Lancet 2007; 369: 1187-95.
16. Abman SH, Reardon MC, Accurso FJ, Hammond KB.Hypoalbuminemia at diagnosis as markler for severe respiratory course in infants with cystic fibrosis identified by newborn screening.J Pediatr 1985; 107:933-5.
17. Wilcken B, Chalmers G.Reduced morbidity in infants with cystic fibrosis detected by neonatal screening.Lancet
1985; 2 : 1319-21.
18. Chatfield S, Owen G, Ryley HC,Williams M,Alfaham M,Goodchild MC,Séller P. Neonatal screening for cystic fibrosis in Wales and the West Midlands : clinical assessment after five years of screening.Arch Dis Child 1991;
66: 29-33.
19. Farrell PM,Kosorok MR, Rock MJ, Laxova A, Zeng L, Lai H-C et al. Early diagnosis in cystic fibrosis through neonatal screening prevents severe malnutritrion and improves long-term growth.Pediatrics 2001; 107: 1-14.
20. Koscik RL, Lai HC, Laxova A,Zaremba KM, Kosorok MR, Douglas JA et al. Preventing early prolonged vitamin E
deficiency : an opportunity for better cognitive outcomes via early diagnosis through neonatal screening J Pediatr 2005; 147 (Suppl 3) : S51-S56.
21. Mc Kay KO,Waters DL, Gaskin KJ.The influence of newborn screening for cystic fibrosis on pulmonary outcomes in New South Wales. J Pediatr 2005;147 (Suppl 3) : S47-S50.
22. Grosse SD, Khoury MJ, Hannon WH, Boyle CA, Farell PM.Early diagnosis of cystic fibrosis.Pediatrics 2001;
107:1492.
23. Southern KW, Munck A, Pollitt R on behalf of the ECFS CF Neonatal Screening Group.A survey of newborn screening for cystic fibrosis in Europe.J Cyst Fibros 2007;6: 57-65.
24. Munck A, Dhondt J-L, Sahler C, Roussey M. Implementation of the French Nationwide Cystic Fibrosis Newborn
Screening Program.J Pediatr 2008; 153 : 228-33.
25. Comeau AM, Accurso FJ, White TB,Campbell PW, Hoffmann G, Parad RB et al. Guidelines for Implementation
of Cystic Fibrosis Newborn Screening Programs : Cystic Fibrosis Foundation Workshop Report.Pediatrics
2007;119: 495-512.
26. Giusti R, Badgwell A, Iglesias AD, and the New York State Cystic Fibrosis Newborn Screening Consortium. New
York State Cystic Fibrosis Newborn Screening Consortium : The first 2.5 years of experience with Cystic Fibrosis
Newborn Screening in an ethnically diverse population.Pediatrics 2007; 160: 460-7.
27. Rock MJ, Mischler EH, Farrell PM,Wei LJ, Bruns WT,Hassemer DJ, Laessig RH.Newborn screening for cystic
fibrosis is complicated by age-relates decline in immunoreactive trypsinogen levels.Pediatrics 1990;85:10017.
28. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Sweat testing : sample collection and quantitative analysis ; approved guideline. NCCLS document C34-A (ISBN 1-56238-260-8). 1994.
Monografías en Neumología
29. Davis PB, Del Río S, Muntz JA, Dieckman L. Sweat chloride concentrations in adults with pulmonary diseases.
Am Rev Respir Dis 1983; 128 : 34 - 7.
30. LeGryss VA, Yankaskas JR, Quittell LM, Marshall BC,Mogayzel Jr PJ. Diagnostic sweat testing ; The Cystic Fibrosis Foundation Guidelines.J Pediatr 2007;15 : 85-9
31. Vazquez C. Fibrosis Quística : métodos diagnósticos. En Cobos N, Perez-Yarza E. Tratado de Neumología Infantil ,pp 673-82. Madrid 2003, Ergon.
32. The Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium. Population variations of common cystic fibrosis mutations.
Human Mutations 1994 ; 4 : 167 - 77.
33. Alonso MJ, Heine-Suñer D, Calvo M, Rosell J, Jiménez J, Ramos MD et al. Spectrum of mutations in the CFTR
gene in cystic fibrosis patients of Spanish ancestryAnn Hum Genet 2006 ; 71 : 194-201
34. Dequeker E, Cuppens H, Dodge J, Estivill X, Goossens M, Pignatti PF et al. Recommendations for quality improvement in genetic testing for cystic fibrosis.European concerted actino on cystic fibrosis.Eur J Hum Genet
2000; 8 : S1-S24.
35. Knowles MR, Durie PR .What is cystic fibrosis?(Editorial).N Engl J Med 2002;347: 439-42.
36. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell 1993;
73 : 1251 - 4.
37. Ferec C, Casals T, Chuzhanova M, Macek M, Bienvenu T, Holubova A et al. Gross genomic rearrangements involving deletions in the CFTR gene : characterization of six new events from a large cohort of hitherto unidentified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis of the underllying mechanisms. Eur J Hum Genet
2006;14: 567-76
38. Drumm Ml, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A, Pace R, Zhou F et al. Gene Modifier Study Group.Genetic
modifiers of lung disease in cystic fibrosis.N Engl J Med 2005; 353: 1444-53
39. Sheridan MB, Fong P, Gorman J, Conrad C, Flume P, Diaz R, Harris C et al. Mutations in the beta-subunit of the
epithelial Na+ channel in patients with a cystic fibrosis-like syndrome. Hum Mol Genet 2005; 14: 3493-8.
40. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielensky J, Durie P, Tullis DE.Clinical manifestations of cystic fibrosis among patients with diagnosis in adulthood.Chest 2004; 126: 1215-1224.
41. Hubert D, Bienvenu T, Desmazes-Dufeu N, fajac I, Lacronique J, Matran R et al. Genotype-phenotype relationships in a cohort of afult cystic fibrosis patients. Eur Respir J 1996; 9 :2207-14.
42. Hubert D, Fajac I, Bienvenue T, Desmazes-Dufeu N, Ellaffi M, Dall’Ava-Santucci J.Dusser D. Diagnosis of cystic fibrosis in aduklts with diffuse bronchiectasis. J Cyst Fibros 2004; 3 : 15-22.
95
97
Monografías en Neumología
6
Complicaciones más frecuentes
ELISABETH MARTÍNEZ CERÓN, MARÍA CONCEPCIÓN PRADOS SÁNCHEZ, LUIS GÓMEZ CARRERA.
Introducción
Ya se ha dicho que la Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria grave más frecuente en la raza
blanca. Aunque numerosos órganos y sistemas se ven
alterados en esta enfermedad, la afectación pulmonar es la que causa mayor morbimortalidad. La mejoría en la expectativa de vida, gracias a los avances en
el tratamiento nutricional y antibiótico, ha contribuido
al incremento de su supervivencia1 y a la existencia de
ciertas complicaciones (Tabla 1).
Complicaciones infecciosas
respiratorias
ASPECTOS ANATÓMICOS
En la enfermedad que nos ocupa, las secreciones se
caracterizan por ser muy espesas, por lo que el aclaramiento mucociliar se ve afectado y alterado, contribuyendo a las infecciones bacterianas. Éstas,
mantenidas en el tiempo, favorecen la respuesta in-
flamatoria que lleva a la obstrucción de la vía aérea y
acaba produciendo bronquiectasias. Existen dos hipótesis que intentan explicar porqué esta alteración
de las secreciones respiratorias llevan a una infección endobronquial persistente2. 1) La hipótesis de
bajo volumen postula que en la FQ, los canales de
sodio están alterados, por lo que se produce un aumento en la absorción de fluido, disminuyendo el líquido de la superficie respiratoria y, afectando al
aclaramiento mucociliar. 2) La teoría del aumento de
la sal indica que en la FQ, la absorción de sal está
disminuida existiendo un exceso de sal en el líquido
de la superficie respiratoria, que inactiva péptidos endógenos antibacterianos3.
En el momento del nacimiento los pulmones son histológicamente normales. Lo primero que se afecta es
la vía aérea y las glándulas mucosas, respetándose
el intersticio hasta estadios tardíos. Se asocia a gran
reacción inflamatoria neutrofílica localizada, fundamentalmente, en los espacios peribronquial y endobronquial4, con cambios histológicos y anatómicos,
que dan lugar a bronquiectasias. En estadios más
98
FIBROSIS QUÍSTICA
Tabla 1.- Complicaciones de la fibrosis quística
Pulmonares
Infecciosas
No infecciosas
Neumotórax,atelectasias, hemoptisis, ABPA
Digestivas
Esofágicas
Reflujo gastroesofágico, ulcus
péptico, varices, neoplasia
Intestinales
Ileo meconial, SOID*, estreñimiento, invaginación, prolapso rectal,
apendicitis, colopatía fibrosante
Pancreáticas
Insuficiencia pancreática exocrina,
pancreatitis agua, quistes
Hepatobiliar
Colelitiasis, esteatosis hepática,
colangitis esclerosante, cirrosis bilar multifocal, hipertensión portal,
vesícula escleroatrófica (30%), fibrosis biliar focal (11-70%)
Otras
Diabetes
Deshidratación
Osteoporosis
Artropatía
Artritis, osteoartropatía hipertrófica
Amiloidosis
Vasculitis
Trastornos gine-urológicos
Alteraciones psicosociales
*SOID: síndrome de obstrucción del intestino delgado
Infertilidad, abortos
99
Monografías en Neumología
tardíos, se forman atelectasias, neumonía, hipertrofia
de la circulación bronquial y quistes bronquiales.
CLÍNICA
Como hemos dicho, la expectativa de vida de los enfermos con FQ ha mejorado. Si en las primeras comunicaciones la supervivencia no pasaba del año,
actualmente se estima que la esperanza de vida sobrepasa los 40 años y que más del 40% de los pacientes, son adultos1.
El inicio de los síntomas respiratorios es muy variable
y pueden aparecer hasta en la edad adulta. Podemos
decir que la afectación pulmonar resulta casi universal en la adolescencia y en los adultos. Sin embargo,
la progresión de la enfermedad es diferente de unos
pacientes a otros.
Uno de los síntomas iniciales es la tos crónica, que
puede incrementarse con las infecciones. Se acompaña de expectoración, que puede aparecer cuando
el niño es mayor. Inicialmente la expectoración suele
ser blanquecina, volviéndose más purulenta con el
tiempo de evolución. Se asocia, además, a una disminución en la capacidad de esfuerzo con disnea,
que puede llegar a ser invalidante y responde mal al
tratamiento con broncodilatadores. En las reagudizaciones, el enfermo refiere aumento de la tos y de la
expectoración, con cambios en la coloración de la
misma, siendo más verdosa, y en la viscosidad. En
ocasiones, es hemoptoica. En estos casos, también
refieren astenia y anorexia, con fiebre y leucocitosis5.
Se ha descrito asociado a esta enfermedad, afectación de la vía aérea superior. Desde sinusitis y pansinusitis, sobre todo maxilar y etmoidal (90%) hasta
mucoceles que requieren drenaje quirúrgico, pasando por poliposis nasal (20-30%), sobre todo en la
adolescencia. En muchas ocasiones, están asintomáticos5,6.
La exploración física de los pacientes dependerá de
la gravedad de la enfermedad. En la auscultación, lo
más frecuente es encontrar crepitantes inspiratorios
y espiratorios y, en ocasiones, sibilancias, sobre todo
con una hiperreactividad bronquial asociada. Al ir
avanzando la enfermedad se van desarrollando acropaquias, cuya etiología no es bien conocida. La obstrucción de la vía aérea conduce a una
hiperinsuflación pulmonar que llega a producir una
deformidad de la caja torácica con aumento del diámetro anteroposterior y abombamiento del esternón
(Pectux carinatum). En etapas finales, puede existir
cianosis por insuficiencia respiratoria con signos de
hipertensión pulmonar y cor pulmonale5,6.
MICROBIOLOGÍA
Aunque se ha señalado antes, vamos a recordar de
forma rápida los gérmenes que pueden afectar a las
vías respiratorias de estos pacientes. Parece que las
infecciones bacterianas se adquieren siguiendo un
patrón dependiente de la edad7. En los niños, las colonizaciones bacterianas más frecuentes son el
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y
Steptococcus pneumoniae. Más tarde aparece la
Pseudomonas aeruginosa, que suele coexistir con el
S. aureus. Más del 80% de los adultos están infectados por P. aeruginosa 7. Una vez que se ha adquirido
ésta, su erradicación es casi imposible. La Burkholderia cepacia nos la encontramos hasta en un 7% de
los pacientes adultos. El “problema” que se asocia a
este germen es su posible evolución, que va desde
los que no sufren deterioro alguno, hasta los que tienen un empeoramiento progresivo con múltiples reagudizaciones, pasando por los que presentan un
deterioro rápido de curso fulminante (Síndrome de la
Cepacia). Por ello, se recomiendan medidas adecuadas de aislamiento para evitar contactos 8.
En adultos, cada vez se están encontrando más aislamientos de micobacterias no tuberculosas (20% de
los casos), con un significado clínico incierto. Podría
existir una relación con el tratamiento crónico con
azitromicina6. En la Comunidad de Madrid, se ha lle-
100
vado a cabo un estudio de dos años de evolución, en
el que se hacia un seguimiento sobre la infección con
estas micobacterias9. Se observó que esta infección
es más frecuente en los enfermos con FQ, por lo que
hay que llevar a cabo un seguimiento si tenemos un
primer cultivo positivo.
No es raro encontrar, que hasta en el 50% de los
adultos con FQ puedan estar colonizados por Candida albicans y Aspergillus fumigatus7. Aunque el papel de estos hongos en la progresión de la
enfermedad no está claro, el Aspergillus fumigatus,
en un 5-10% de los casos, puede ocasionar aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Se debe repetir el cultivo de esputo cada tres meses o
antes si es necesario, para conocer infección-colonización pulmonar y tratamientos cuando es necesario.
PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIA
La mejor forma de conocer la progresión de la enfermedad, en los enfermos con FQ mayores de cinco
años, son las pruebas de función respiratoria (espirometría y pletismografía), que permiten detectar de forma precoz el grado de obstrucción bronquial (FEF25-75
y FEV1) y la presencia de atrapamiento aéreos
(RV/TLC)10. Además, constituye un indicador de cambios importantes en relación con etapas de exacerbación infecciosa y respuesta al tratamiento 10-12.
Los cambios en el FEV1 se manifiestan cuando la
obstrucción está más avanzada. Sin embargo, una
vez que se afecta, se convierte en el primer marcador
de progresión y de respuesta favorable al tratamiento. El declinar del FEV1 puede asociarse a múltiples
variables, como son el sexo femenino, la presencia
de crepitantes y sibilancias en la auscultación pulmonar, pérdida de peso según la edad, infección por
P.aeruginosa, presencia de sinusitis, reagudizaciones
que requieren tratamiento antibiótico IV, aumento de
las enzimas hepáticas e insuficiencia pancreática13,14.
Se han desarrollados técnicas con gas inerte, mucho
FIBROSIS QUÍSTICA
más precisas a la hora de detectar patología de la pequeña vía aérea, lo que supone una medida de gran
valor clínico15.
En las formas más avanzadas de la enfermedad, se
asocia hipoxemia y alteraciones en el factor de transferencia del monóxido de carbono, causada por alteraciones del intercambio gaseoso, producido por un
desequilibrio en la relación ventilación-perfusión, junto con aumento del espacio muerto fisiológico y del
efecto shunt 16.
La capacidad para el ejercicio ha demostrado ser un
factor independiente de mortalidad en este grupo de
pacientes. En los diferentes estudios llevados a cabo
se ha visto una limitación al ejercicio al tiempo que
progresa la enfermedad 16. Se ha comprobado en la
edad pediátrica que, si bien el óxido nítrico exhalado
está incrementado, este parámetro no nos sirve para
predecir una exacerbación ni para monitorizar la enfermedad pulmonar leve14,18.
RADIOLOGÍA
Los hallazgos radiológicos van a ir dependiendo de la
gravedad de la enfermedad. El cambio más precoz es
la hiperinsuflación pulmonar, que es el sinónimo de
obstrucción de las vías aéreas y atrapamiento aéreo.
Con la edad o el empeoramiento pulmonar, se observa
engrosamientos peribronquiales e impactos mucosos.
La presencia de bronquiectasias, normalmente quísticas y en lóbulos superiores, se vislumbran desde pocos
años de vida si la enfermedad está avanzando. Más
adelante, se observan bullas subpleurales, e incluso,
signos radiológicos de hipertensión pulmonar.
Se recomienda hacer radiografía de tórax una vez al
año, en reagudizaciones graves o si sospechamos alguna complicación, y ante cualquier deterioro de la
función pulmonar que no responda al tratamiento, ya
que se ha visto que existe relación entre sus hallazgos y el estado de la enfermedad. Su evaluación se
realiza en esta enfermedad con los sistemas de
Bradsfield o de Crispin-Norman19.
Monografías en Neumología
La tomografía axial computarizada (TAC), especialmente la de alta resolución, permite visualizar las
anomalías morfológicas en la FQ con más detenimiento, creándose para ello diversos sistemas de
puntación 20,21, siendo el más usado el de Bahlla et
al.21. Las correlaciones entre el TAC y las variables
espirométricas son muy contradictorias. Algunos no
las encuentran, mientras que otros observan relación
entre ciertos parámetros y las imágenes de la radiografía de tórax y con el TAC, sobre todo, durante las
reagudizaciones 20,22,23. Esta prueba se recomienda
previa al trasplante pulmonar y ante determinadas
complicaciones, en las que se requiere ver con detalle ciertas alteraciones radiológicas.
La resonancia magnética nuclear no nos aporta mucho, salvo en la existencia o no de adenopatías hiliares y los vasos pulmonares. La gammagrafía
pulmonar de ventilación es muy sensible para detectar áreas de hipoventilación, pero muy poco eficaz
para el seguimiento de estos enfermos. Se usa para
la evaluación pretrasplante.
Complicaciones respiratorias
no infecciosas
Las complicaciones respiratorias aumentan la morbimortalidad en pacientes con fibrosis quística (FQ),
por ello la detección precoz y el tratamiento de las
mismas es de gran importancia. Gracias al enfoque
multidisciplinario y a los nuevos tratamientos de la
enfermedad y sus complicaciones, se ha conseguido
una notable mejoría en la supervivencia de estos pacientes. Vamos a explicar las más frecuentes.
NEUMOTÓRAX
Es una complicación común en la FQ e influye negativamente en el pronóstico del paciente. Aumenta la
mortalidad de los pacientes en los siguientes dos
101
años de haberse presentado y empeora la función
pulmonar respecto al año previo del neumotórax 24.
En conjunto, el 5-8% de todos los pacientes tendrán
neumotórax en algún momento de su vida, elevándose este porcentaje al 16-20%, en los mayores de 18
años y no hay diferencia entre los sexos24.
Los factores de riesgo para que un paciente fibrótico quístico presente neumotórax son: la edad y
gravedad de la obstrucción pulmonar (sobre todo,
con FEV1<40%), infecciones por determinados
gérmenes (P. aeruginosa, B.cepacia y Aspergillus), la existencia previa de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), la insuficiencia
pancreática o hemoptisis masivas anteriores. Sin
embargo, la detección de S. aureus en esputo podría ser un factor protector frente al neumotórax
en estos pacientes 24.
La clínica que presentan es muy similar a la de otros
enfermos que cursan con esta complicación.
En cuanto al tratamiento, hay que tener en cuenta
que se trata de un neumotórax espontáneo secundario y con gran tendencia a la recidiva, lo que implica
que se deba adoptar una actitud intervencionista en
casi todas las ocasiones. Sólo en los pacientes con
neumotórax asintomático y menor del 20% del volumen del hemitórax afectado, se mantendrá una actitud conservadora manteniendo al paciente en reposo
con oxigenoterapia y en observación 24 horas25.
Si el neumotórax es sintomático o mayor del 20 %
del hemitórax afectado, se colocará un tubo de drenaje torácico. Si el neumotórax persiste o recurre, se
debe pensar en el tratamiento definitivo con pleurodesis. Según recomendaciones de los consensos, la
mejor opción sería la pleurodesis quirúrgica, realizando una bullectomía25. La pleurodesis química se
emplea menos en la actualidad por la creación de
adherencias que dificultarían, posteriormente, el
trasplante pulmonar si llegase a ser necesario. Algunos autores, dada la alta proporción de recurrencias
de neumotórax en FQ (> 50%) les parece correcto
102
realizar pleurodesis, incluso, después del primer
neumotórax25. Se usan tratamiento antimicrobiano
adyuvante si existe infección respiratoria concomitante.
ATELECTASIA
La atelectasia lobar o segmentaria puede afectar al 411% de los pacientes con FQ, siendo más frecuente
en el lóbulo superior derecho. Puede producirse en
cualquier momento de la enfermedad. Las causas
pueden ser de dos tipos: por la presencia de tapones
de moco intrabronquial con buena respuesta al tratamiento conservador o por enfermedad parenquimatosa grave, en la que empeora el pronóstico del
paciente.
El tratamiento convencional de la atelectasia se basa
en la intensificación de la fisioterapia respiratoria y en
la administración de antibióticos, broncodilatadores
inhalados y, en ocasiones, corticoides sistémicos. Se
puede asociar con DNasa humana recombinante o
suero salino hipertónico en aerosol 26.
En el caso de que las medidas conservadoras no fueran suficientes, el siguiente paso sería realizar una fibrobroncoscopia para aspirar las secreciones espesas
o el tapón mucoso responsable. Esto no siempre da
buenos resultados debido a la mala visualización y dificultosa movilización de los mismos, en estos casos
se han obtenido buenos resultados con instilaciones
“in situ” de Dnasa a través del fibrobroncoscopio 26.
Con fracaso de las medidas anteriores y con una atelectasia de larga evolución que haya dado lugar a
bronquiectasias importantes en el lóbulo afectado y
con una función pulmonar aceptable, se valorará realizar lobectomía, teniendo en cuenta que el paciente
puede ser un futuro candidato para el trasplante pulmonar.
FIBROSIS QUÍSTICA
HEMOPTISIS
En la FQ es muy frecuente la aparición de hemoptisis
que va, desde una manifestación leve, hasta tan grave que puede ser fatal para la vida del paciente. Esta
se produce por la inflamación pulmonar crónica, que
se asocia a tortuosidad de las arterias bronquiales y
a fenómenos de angiogénesis. Este sangrado es especialmente frecuente en el transcurso de la infección respiratoria, aunque pueden contribuir otros
factores, como: déficit de vitamina K, disfunción plaquetaria o trombocitopenia25,27. La hemoptisis masiva
se asocia a mayor mortalidad en la FQ.
Aproximadamente, el 1% de los enfermos de FQ van
a presentar un episodio de hemoptisis masiva al año.
Afectará con más frecuencia a mayores de 16 años
de edad, de raza caucásica y a los que presentan peor función pulmonar (FEV1<40). No hay diferencias
significativas entre afectación según sexo del paciente. Se ha asociado también a las infecciones por S.
aureus, P. aeruginosa, y B. cepacia, poliposis nasal,
neumotórax, nutrición enteral y diabetes mellitus, pero no con la aspergilosis broncopulmonar alérgica
(ABPA)25.
En cuanto a la localización del sangrado, la auscultación puede ser útil; en la radiografía de tórax se pueden visualizar las imágenes causantes del sangrado
(bronquiectasias infectadas…) o la zona de sangrado, siendo la TAC torácica mucho más fiable. La fibrobroncoscopia nos permite hallar el punto
sangrante, incluso previamente a la embolización,
aunque a veces ni siquiera se puede visualizar el árbol bronquial si el sangrado es masivo25.
En el tratamiento del paciente con FQ y hemoptisis se
considerarán las medidas clásicas junto con tratamiento antibiótico (figura 1).
Se deben suspender la fisioterapia respiratoria y los
fármacos (antibióticos, broncodilatadores, mucolíticos y corticoides) en aerosol ya que ambos aumentan
la irritación de la mucosa bronquial. La mayoría de
103
Monografías en Neumología
* EF= exploración física. RX= radiografía de tórax. ECG= electrocardiograma. FBC: fibrobroncoscopia. (quitar lo de GART)
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de hemoptisis
los pacientes dejarán de sangrar en menos de cuatro
días. Si no es así, se considerará la embolización de
las arterias sangrantes, siempre que se trate de hemoptisis persistente a pesar de otras opciones terapéuticas o que ponen en peligro la vida del paciente,
hemoptisis no masivas pero recurrentes y hemoptisis
masivas27. Las recurrencias tras la primera embolización son frecuentes y el tratamiento de las mismas
será con nuevas embolizaciones (la eficacia de las
reembolizaciones aumenta en los sucesivos intentos,
siendo en la tercera de un 93%). En los casos excepcionales en los que las sucesivas embolizaciones
no hayan sido efectivas, se puede plantear la opción
quirúrgica (lobectomía o segmetomía)25.
ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA
La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es
una eosinofilia pulmonar secundaria a una reacción
de hipersensibilidad al Aspergillus fumigatus. Aunque
el principal agente es el A. fumigatus también se han
descrito con otras especies. Aunque el A. fumigatus
coloniza al 57% de los pacientes con FQ, sólo una
104
FIBROSIS QUÍSTICA
parte de ellos desarrollarán ABPA. La prevalencia de
ABPA en estos pacientes, oscila entre 1-15%. La
edad de aparición es variable y se asocia con frecuencia a historia familiar de alergia o atopia (2-3%
de asmáticos)28.
Las características clínicas de esta entidad son: asma habitualmente grave, infiltrados pulmonares recurrentes, tos, expectoración y eosinofilia29.
Dentro de los factores que se asocian a mayor prevalencia de la enfermedad están: la edad (pico en la
adolescencia), la presencia de atopia y el deterioro de
la función pulmonar. Según algunos autores los pacientes con ABPA están más frecuentemente colonizados por P.aeruginosa, B. cepacia y S. maltophilia y
presentan con mayor frecuencia complicaciones como hemoptisis masiva, neumotórax y mal estado nutricional. Otros factores que se asocian a ABPA en
pacientes con FQ son: el incremento del uso de antibióticos debido al aumento y gravedad de las infec-
ciones pulmonares bacterianas y algunas mutaciones
del gen CFTR junto con HLA -DR2 y DR5 y menos con
DR4, DR7 y HLA-DQ228.
Los criterios diagnósticos de ABPA en FQ según la
Conferencia Consenso de Fibrosis Quística se recogen en la tabla 2 y figura 2.
Las pruebas cutáneas continúan siendo una buena
herramienta para establecer el diagnóstico de ABPA
en FQ. Los valores séricos de IgE total son de gran
importancia; sus niveles varían con la edad y se han
sugerido como criterios diagnósticos varios puntos de
corte > 500 UI/ml o incluso >1.000 UI/ml, utilizándose la respuesta de la IgE a esteroides como criterio diagnóstico. Dado que el diagnóstico de ABPA es
complicado, es importante disponer de pruebas serológicas más específicas que ayudarán a confirmar
la sospecha. Por esta razón, es importante señalar la
importancia de los alergenos recombinantes de A. fumigatus: la determinación de Asp f 1 y Asp f 3 es su-
Tabla 2.- Criterios diagnósticos de la ABPA
CRITERIOS DIAGNÓTICOS DE ABPA EN PACIENTES CON FQ
1. Deterioro clínico agudo-subagudo (tos, disnea, sibilancias, intolerancia al ejercicio, aumento
de expectoración,deterioro funcional, asma inducida por el ejercicioo) no atribuible a otras
causas.
2. Concentración de IgE total sérica > 1.000 UI/ml (2.400 ng/ml) a menos que el paciente esté
recibiendo corticoides sistémicos. (Si fuera así habría que reevaluarlo cuando el tratamiento
hubiese finalizado).
3. Reacción cutánea inmediata frente a Aspergillus (prick test > 3 mm de diámetro siempre que
el paciente no esté tomando antihistamínicos sistémicos) o presencia in vitro de anticuerpos
IgE frente A. fumigatus.
4. Precipitinas frente a . A. fumigatus o presencia in vitro de IgG sérica específica frente a A.
fumigatus.
5. Nuevas o recientes alteraciones radiológicas (infiltrados o impactaciones de moco) en radiografía de tórax o bronquiectasias en TAC que no se hayan resuelto con antibioterapia y fisioterapia.
105
Monografías en Neumología
Figura 2. ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA en paciente con FQ
ficiente para demostrar la sensibilización en pacientes con/sin ABPA y mientras que las determinaciones
Asp f 4 y Asp f 6 se produce exclusivamente en pacientes que tienen la enfermedad 28,29.
Los corticoides son la base del tratamiento de la inflamación y la actividad inmunológica28. Se recomienda que el tratamiento se inicie con una dosis de
prednisona de 0,5-2 mg/kg/día (máximo 60 mg/día)
durante 1-2 semanas, pasando después a la misma
dosis pero en días alternos durante 1-2 semanas
más, valorando la respuesta en función de la clínica,
hallazgos radiológicos, exploración funcional y niveles séricos de IgE (al inicio de la terapia, con seguimiento durante los 3 primeros meses y cada 8
semanas durante los 6 siguientes meses del tratamiento). No existe evidencia para recomendar itraconazol como terapia inicial de la exacerbación de
ABPA; se debe utilizar si no hay respuesta a los corticoides o aparece toxicidad de los mismos28,30.
Complicaciones digestivas
El pronóstico del enfermo con FQ depende principalmente de la gravedad de la afectación pulmonar; sin
embargo, el control de las manifestaciones digestivas
es de gran importancia para evitar que la malnutrición favorezca la colonización bacteriana y el deterioro de la función pulmonar.
AFECTACIÓN ESOFÁGICA
El reflujo gastroesofágico (RGE) en los pacientes con
FQ tiene mayor incidencia que en el resto de la población, puede llegar hasta el 30% siendo más frecuente en lactantes menores de 6 meses de edad.
Sin embargo, la úlcera péptica es poco frecuente. El
tratamiento de estas dos complicaciones, es el habitual. Otras complicaciones son las varices esofágicas
y las posibles neoplasias 31.
106
AFECTACIÓN INTESTINAL
El íleo meconial es otra de las manifestaciones más
precoces de la FQ, afecta al 15-20% de los recién
nacidos con esta enfermedad. Se ha identificado
un locus asociado al ileo meconial en el cromosoma 19 que podría explicar el que sólo ocurra en
una pequeña proporción de pacientes con FQ. En
todo recién nacido, la presencia de esta entidad
obliga a descartar una FQ. El tratamiento va a depender de la gravedad , y varía desde la utilización
de enemas de gastrografín (tanto diagnóstico como
terapéutico) hasta la cirugía en casos de ileo meconial complicado.
El Síndrome de obstrucción de intestino distal (SOID)
es casi exclusiva de la insuficiencia pancreática. Su
prevalencia es variable en función de la edad, siendo
más frecuente en adultos (10-47%). Predomina en el
sexo masculino. El diagnóstico se basa principalmente en la clínica, exploración (masa palpable en fosa
iliaca derecha) y en las técnicas de imagen. Los puntos clave del tratamiento son: uso de soluciones de lavado con polietilenglicol por boca o sonda
nasogástrica, la corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas que pueda haber asociadas y la regulación de la dosis de enzimas pancreáticas una vez
reiniciada la alimentación oral. Si con estas medidas
conservadoras no se restablece el tránsito o el paciente está en situación crítica, puede ser necesario el
tratamiento quirúrgico. Para la prevención hay que
optimizar las dosis de suplementos pancreáticos (tanto el exceso, como el defecto, o como los cambios
bruscos e intensos de dosificación) y regularizar el hábito intestinal, valorando la utilización de acetilcisteína
a dosis bajas de soluciones de lavado de mantenimiento con episodios recidivantes.
El estreñimiento es menos frecuente que SOID. Esta
complicación se relaciona con un mal tratamiento enzimático, con una ingesta escasa de fibra o alimentos
que la contengan.
FIBROSIS QUÍSTICA
La colonopatía fibrosante se asocia a la sobredosificación de enzimas pancreáticos y, más concretamente, con la cubierta entérica de las mismas. Su
tratamiento se basaría en la resección quirúrgica del
segmento de colon afecto32.
Afectación pancreática
La alteración digestiva más importante de estos pacientes depende fundamentalmente de la función
pancreática. El daño a nivel de los acinos pancreáticos
se produce, en el primer año de vida, en el 85 % de
los fibróticos quísticos. La afectación pancreática se
correlaciona con el genotipo, cosa que no pasa con la
afectación pulmonar, especialmente con la F508del31.
Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia pancreática son las típicas de una maladigestión: deposiciones abundantes, fétidas y pastosas, pálidas por la
esteatorrea, disminución de peso, distensión abdominal, malnutrición e hipovitaminosis (vitaminas liposolubles).
Los métodos para el estudio de la función pancreática más empleados son el estudio de la eliminación de
grasa mediante el método de Van de Kamer o mediante la absorción en el infrarrojo cercano (FENIR) y la
determinación de enzimas en heces33. Las técnicas de
imagen (ecografía digestiva, TAC o resonancia magnética) muestran los cambios habituales en los pacientes con insuficiencia pancreática.
El tratamiento de las manifestaciones pancreáticas se
basa en la administración de enzimas pancreáticas.
Además, todos estos pacientes reciben también suplementación con vitaminas hidrosolubles.
La pancreatitis aguda también puede ser considerada
una posible complicación de los pacientes con FQ, con
una frecuencia del 0,5%. Se puede producir tanto en
pacientes con insuficiencia pancreática como en los que
presentan suficiencia, aunque, tanto los episodios de
pancreatitis aguda como la aparición de quistes pancreáticos, tienen mayor prevalencia en los últimos34.
107
Monografías en Neumología
Afectación hepatobiliar
El tratamiento de la afectación hepática ha cobrado mayor importancia al aumentar la supervivencia de estos
pacientes35. El fármaco que se emplea habitualmente es
el ácido ursodeoxicólico, que tiene efectos beneficiosos
porque reemplaza los ácidos biliares hidrofóbicos retenidos en los cuadros colestáticos y también tiene un
efecto citoprotector directo, ya que estimula la secreción
de Cl- a través de canales dependientes de Ca2+ .
Diabetes mellitus
Es importante realizar el diagnóstico precoz de la intolerancia a hidratos de carbono, ya que ésta se asocia a peor estado nutricional y a peor función
pulmonar. La prevalencia es 100 veces mayor en pacientes con FQ que en la población general y el índice
aumenta con la edad. La edad media de aparición está entre los 18 y los 21 años 36.
Deshidratación
La disfunción del CFTR hace que los pacientes con FQ
tengan unas pérdidas hidroelectrolíticas aumentadas
por esta vía, lo que les somete a un riesgo especial en
situaciones ambientales extremas (calor o ejercicio físico intenso) y en las épocas de su vida con mayor
riesgo de deshidratación, como la lactancia.
Osteoporosis
La osteoporosis en FQ puede estar favorecida por distintos factores: uso de glugocorticoides, bajo índice de
masa corporal, disminución de la vitamina liposoluble
D, deterioro de la función respiratoria. La mayoría de
ellos presentan osteopenia, pero sólo un 9% desarrollan osteoporosis.
Artropatía
La artritis es una complicación rara pero produce gran
morbilidad. El 30% de los pacientes van a tener síntomas inespecíficos y solo 2-8% tendrán una verda-
dera artritis. La osteoartropatía hipertrófica es la segunda complicación articular más frecuente después
de la artritis. La edad media de comienzo suele ser los
20 años. Se presenta con más frecuencia en pacientes con afectación pulmonar grave y puede exacerbarse con las infecciones respiratorias37.
Infertilidad
HOMBRE: la infertilidad del hombre con FQ es casi
universal, y ocurre sobre un 95 % de los varones fibróticos. Se debe a las alteraciones morfológicas en
las estructuras derivadas del conducto de Wolff, vasos deferentes, vesícula seminal y epidídimo, produciéndose azoospermia obstructiva. Los varones que
deseen tener hijos pueden recurrir a técnicas de fertilización in vitro o inseminación artificial.
MUJER: en el caso de la mujer, la infertilidad no es tan acusada como en el varón con FQ, pero también existen distintas alteraciones, como la deshidratación del moco cervical.
Con frecuencia, estas mujeres presentan alteraciones
menstruales, relacionadas con la peor función pulmonar.
EMBARAZO: los cambios fisiológicos que se producen
durante el embarazo, asociados a las complicaciones
propias de la enfermedad, como una función pulmonar
alterada, desnutrición y diabetes, aumentan la incidencia de abortos y muerte perinatal, y la morbimortalidad
de la paciente. Aquellas mujeres con FQ y con una función pulmonar aceptable no presentaran mayor riesgo
en el embarazo que la población normal38.
Aspectos psicosociales
Se ha descrito depresión, ansiedad y deficiente funcionamiento social por los múltiples ingresos por reagudizaciones, afectando al ámbito familiar, escolar, laboral y a
las relaciones sociales. Sorprendentemente se ha encontrado una relación inversa entre el índice de masa
corporal y los niveles de ansiedad, aunque se incrementa al empeorar la función pulmonar. Cuanto mejor sea el
soporte social, menor será el estrés, por lo que se valora
el apoyo social para una mejor función psicosocial.
108
FIBROSIS QUÍSTICA
Bibliografía
1. Kulich M, Rosenfeld M, Goss CH, Wilmott R. Improved survival among patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2003;142:631-6.
2. Guggino WB. Cystic fibrosis salt/fluid controversy: in the thick of it. Nat Med 2001;7:888-9
3. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report.
Chest 2004;125:S1
4. Wine JJ. The genesis of cystic fibrosis lung disease. J Clin Invest 1999;103:309-12.
5. Davis PB, Drumm M, Konstan W. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1229-56.
6. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestation of cystic fibrosis among patients with diagnosis in adulthood. Chest 2004;126:1215-24
7. Cystic Fibrosis foundation Patient Registry. 2001 Annual data report to the center directors. Bethesda, MD:
Cystic Fibrosis Foundation; 2002.
8. Weidmann A, Webb AK, Dodd ME, Jones AM. Successful treatment of cepacia syndrome with combination
nebulised and intravenous antibiotic therapy. J Cyst Fibros 2008;18 (pendiente de publicación).
9. Girón RM, Domingo D, Buendía B, Ruiz-Velasco LM, Ancoechea J. Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Arch Bronconeumol 2005;41:560-5.
10. Corey M, Edwards L, Levison H, Knowles M. Longitudinal analysis of pulmonary function decline in patients
with cystic fibrosis. J Pediatr 1997;131:809-14.
11. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa and others predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2002;34:91-100.
12. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis.
N Engl J Med 1992;326:1187-91.
13. Steinkamp G, Wiedemann B. Relationship between nutritional status and lung function in cystic fibrosis:
cross sectional and longitudinal analyses from the German CF quality assurance (CFQA) project. Thorax
2002;57:596-601.
Monografías en Neumología
109
14. Kostan MW, Morgan WJ, Butter SM, Pasta DJ, Craib ML, Silva SJ, et al. Risk factors for rate of declining forced expiratory volume in one second in children and adolescent with cystic fibrosis. J Pediatr 151:134-9.
15. Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A. Evaluation of ventilation maldistribution as an early indicator of lung
disease in children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2003;22:972-9.
16. Frangolias DD, Holloway CL, Vedal S, Wilcox PG. Role of exercise and lung function in predicting work status in cystic fibrosis. Am J Respi Crit Care Med 2003;167:150-7.
18. Horak FJr, Muller A, Singer F, Stramb A, Höller B, Helbich TH, et al. Longitudinal monitoring of pediatric
cystic fibrosis lung disease using nitrite in exhaled breath condensate. Pediatr Pulmonol 2007;42:1198206.
19. Gutierrez V, Oliveira MJ, Girón RM, Rodríguez-Salvanés F, Caballero P. Fibrosis quística del adulto: acuerdos inter e intraobservador para las escalas de puntuación de Brasfield y Crispin-Norman en las radiografías de tórax y relación con los datos clínicos y espirométricos. Arch Bronconeumol 2005;41:553-9
20. Brody AS, Klein JS, Molina PL, Quan J, Bean JA, Wilmott RW. High-resolution computed tomography in
young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function
test. J Pediatr 2004;145:32-8.
21. Bhalla M, Turcios A, Aponte V, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis. Scoring system
with thin-section CT. Radiology 1991; 179:783-8.
22. Cademartiri F, Luccichenti G, Palumbo AA, Maffei E, Pisi G, Zampatori M, et al. Predictive value of chest
CT in patient with cystic fibrosis: a single-center 10-year experience. AJR 2008;190:1475-80
23. de Jong PA, Lindblood A, Rubin L, Hop WC, de Jongste JC, Berink M, et al. Progression of lung disease on
computed tomography and pulmonary function test in children and adults with cystic fibrosis. Thorax
2006;61:80-5
24. Patrick A. Flume, Charlie Strange, Xiaobu Ye, Ebeling M, Husley T, Clarck LL. Pneumothorax in cystic fibrosis. Chest 2005;128:720-8.
25. Prados C, Máiz L, Antelo C, Baranda F, Blázquez J, Borro JM, et al. Fibrosis quística: consenso sobre el tratamiento del neumotórax y de la hemoptisis masiva y sobre las indicaciones de trasplante pulmonar. Arch
Bronconeumol 2000;36:411-6.
26. Slattery DM, Waltz DA, Dehnham B, O´Mahony M, Greally P. Bronchoscopically administered recombinant
human Dnase for lobar atelectasis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2001;31:383-8.
110
FIBROSIS QUÍSTICA
27. Schidlow DV, Taissing LM, Knowles MR. CF foundation consensus conference report on pulmonary complications of cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1993;15:187-98.
28. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, et al. Participants in the cystic
fibrosis foundation consensus conference. Allergy bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Cystic
fibrosis foundation consensus conference. Clin Infect Dis 2003;37(Suppl 3):S225-64.
29. Skov M, Koch C, Reimert CM, Poulsen LK. Diagnosis of allergic broncopulmonary aspergillosis (ABPA) in
cystic fibrosis. Allergy 2000;55: 50-8.
30. Mastella G, Rainisio M, Harms HK, Hodson ME, Koch C, Navarro J et al. Allergy bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. An European epidemiological study. Epidemiologic registry of cystic fibrosis. Eur
Respir J 2000;16:464-71.
31. Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis: a review. Gastroenterology
1981;81:1143-61.
32. Dicken BJ, Ziegler MM. Surgical management of pulmonary and gastrointestinal complications in children
with cystic fibrosis. Curr Opin Pediatr 2006;18:321-9.
33. Walkowiak J, Nousia-Arvanitakis S, Henker J, Radke M, Dalväg A, Sköld B, et al. Indirect pancreatic function tests in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:107-14.
34. Wolkowiak J, Lisowska A, Blaszczynski M. The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis:
pamcreatitic sufficiency, pancreatitis and genotype. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20: 157-60.
35. Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano C. Liver disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2006;43:S49-S55.
36. Tofé S, Moreno JC, Máiz L, Alonso M, Escobar H, Barrio E. Insulin-secretion abnormalities and clinical deterioration related to impaired glucose tolerance in cystic fibrosis. Eur J Endocrinol 2005;152:241-7.
37. Botton E, Saraux A, Laselve H, Josusse S, Le Goff P. Musculoskeletal manifestations in cystic fibrosis. Joint
Bone Spine 2003;70:327- 35.
38. Gilljam M, Antoniou M, Shin J, Dupuis A, Corey M, Tullis DE. Pregnancy in cystic fibrosis: fetal and maternal outcome. Chest 2000;118:85-91.
111
Monografías en Neumología
7
Pautas terapéuticas actuales
SILVIA GARTNER, NICOLÁS COBOS BARROSO.
Introducción
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad multisistémica pero la importante morbimortalidad está
relacionada con la afectación pulmonar y sus complicaciones que son responsables del 95% de los
fallecimientos de los pacientes que la padecen. La
expectativa de vida de los pacientes afectos de FQ
ha aumentado de manera extraordinaria a lo largo
de los últimos 50 años. En la década de los 50,
más del 80% de los niños afectos fallecían a lo largo de los 2 primeros años de la vida. La supervivencia estimada actualmente en la mayoría de los
países occidentales supera los 35 años1.
Entre los múltiples factores que se consideran responsables de esta evolución tan positiva, destacan
el diagnóstico precoz, el mejor conocimiento del
gen y de la proteína, el tratamiento precoz y agresivo de la infección por Pseudomonas aeruginosa,
el control adecuado de los trastornos nutritivos y
particularmente el hecho de que los enfermos se
traten en unidades especiales dedicadas a esta patología.
Estas unidades están formadas por diferentes especialistas que incluyen a neumólogos, gastroenterólogos, dietistas, enfermeras, fisioterapeutas y
asistentes sociales, entre otros. Se aconseja controlar a estos pacientes cada 1-2 meses, para cuya valoración objetiva se utiliza una serie de sistemas de
puntuación, de tipo clínico, de imágenes y de función
respiratoria.
En la FQ, la proteína CFTR anómala da lugar a una
alteración en el transporte iónico de las secreciones
de las glándulas serosas, a una hiperviscosidad del
moco asociada a obstrucción bronquial y a una respuesta inflamatoria anormal con susceptibilidad a la
infección endobronquial por bacterias específicas generando un círculo vicioso que conduce finalmente a
una lesión irreversible del pulmón.
La detección precoz de la enfermedad, a través del
cribaje neonatal, permitirá la instauración de una te-
112
FIBROSIS QUÍSTICA
rapéutica temprana a fin de retrasar su progreso, evitar las complicaciones y aumentar la supervivencia
de estos pacientes.
Las posibilidades terapéuticas actuales y de futuro
inmediato están en relación con los diferentes niveles
del proceso fisiopatológico (Tabla 1). El tratamiento
tradicional de la patología pulmonar incluye la fisioterapia respiratoria, los broncodilatadores, la administración de desoxirribonucleasa (DNasa), el
tratamiento antibiótico y el soporte nutricional adecuado. A estos enfoques habituales se pueden añadir otros más novedosos en diferentes niveles. Se
pueden considerar nuevos aspectos farmacológicos
con respecto a la inflamación como son los macróli-
dos o con respecto a la fluidificación de las secreciones como es el suero salino hipertónico. En fase de
investigación clínica se encuentran las antiproteasas
o los agentes secretagogos de cloro, como los nucleótidos trifosfatos (ATP y UTP), que estimulan los canales ORCC y los calcio-dependientes. Otro agente
que se está investigando es el nonadecapéptido Moli1901 (Duramicin), que aumenta el calcio intracelular y podría estimular el canal de cloro que se activa
por el calcio. Si consideramos el problema genético,
la terapia génica y la terapia reparadora de la proteína, aunque en terreno experimental, son muy prometedoras. Y la alternativa final, cuando se llega a la
insuficiencia respiratoria es el trasplante pulmonar.
Tabla 1 - Posibilidades terapéuticas actuales y
de futuro en la fibrosis quística
Gen mutado
Terapia génica
Proteína anómala:
Terapia reparadora de la proteína
Transporte de iones
alterado
Agentes secretagogos del Cloro
(ATP,UTP)
Análogo del UTP, el INS365, INS37217
(Denufosol tetrasódico)
Canales alternativos de Calcio
(MOLI 1901)
Bloqueantes del canal del Cloro
(Amiloride)
Drenaje de secreciones
Fisioterapia respiratoria
DNasa. Suero salino hipertónico 7%
Obstrucción del flujo aéreo
Broncodilatadores
Inflamación bronquial
Corticoides orale s e inhalados
Ibuprofeno / Macrólidos
Antiproteasas
Infección bronquial
Antibióticos orales; endovenosos; inhalados
Lesión pulmonar irreversible
Trasplante pulmonar
113
Monografías en Neumología
Tratamiento del drenaje
mucociliar
El drenaje postural es bien tolerado por la mayoría
La fisioterapia respiratoria es uno de los pilares básicos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar.
Sus objetivos son movilizar y drenar las secreciones, desobstruyendo las vías aéreas con la consiguiente disminución del riesgo de infecciones y la
mejora en la función pulmonar. En la literatura existen controversias relacionadas con la eficacia y los
beneficios de las diferentes técnicas pero la premisa unánime es que realizar regularmente algún tipo de fisioterapia siempre es beneficioso. La
fisioterapia respiratoria debe iniciarse cuando se
realiza el diagnóstico de la enfermedad incluso en
aquellos pacientes con una enfermedad pulmonar
leve o en los que se realiza el diagnóstico a través
del cribado neonatal. A la hora de elaborar un plan
fisioterapéutico se debe tener en cuenta no sólo la
gravedad de la patología pulmonar que presenta el
paciente, sino su edad, capacidad de aprendizaje,
grado de colaboración, tiempo disponible y posibilidad de modificar dicho programa terapéutico
cuando se crea necesario. En el tratamiento de los
lactantes predominan las técnicas pasivas; en los
niños mayores se van complementando y sustituyendo por las técnicas activas. Las técnicas que se
recomiendan son múltiples pudiéndose asociar inclusive algunas de ellas2.
as graves, la alimentación continua por sonda na-
de los pacientes aunque existen contraindicaciones
para la posición de Trendelemburg como las disnesogástrica y el reflujo gastroesofágico.
Percusión y vibración
La técnica de la percusión consiste en palmadas
rítmicas con las manos ahuecadas sobre la zona de
pulmón afectado. La percusión debe ser suave y
se efectúa en las fases de inspiración y espiración.
Su eficacia aumenta si es realizada conjuntamente
con el drenaje postural.
TÉCNICAS ACTIVAS
Consisten en efectuar una serie de maniobras respiratorias, con o sin aparatos complementarios, encaminadas a desencadenar accesos de tos, que
constituye la acción más útil de todas las que se
pueden realizar.
• SIN APARATOS
Ciclo activo de técnicas respiratorias
A partir de los 2-3 años se puede comenzar con
una serie de ejercicios respiratorios que a manera
de juego los introduce en las técnicas activas de influenciar la respiración con el fin de prolongar la
TÉCNICAS PASIVAS
espiración.
Drenaje postural
Esta técnica se compone de un ciclo de respira-
Se trata de posturas que el paciente adopta durante un tiempo determinado (10 minutos aproximadamente) y que cambia después para obtener
ciertos efectos en pulmones y bronquios. El empleo
asociado de la percusión y la vibración, aumentan
la eficacia de la técnica.
ción controlada, un ejercicio de expansión torácica
y un ejercicio de espiración forzada.
Durante esta secuencia del ciclo activo se puede
intercalar drenaje postural, percusión o vibraciones.
114
Técnicas de drenaje autógeno
El drenaje autógeno es una técnica de control respiratorio a diferentes frecuencias y profundidades
de la ventilación que ayuda a eliminar las secreciones mucosas de las vías respiratorias asociada a
un aumento de la función pulmonar3. Al final de la
inspiración se produce una pausa respiratoria de
dos a tres segundos. La espiración es pasiva en la
primera fase (relajación del diafragma) y activa en
la segunda (contracción activa de los músculos espiratorios).
FIBROSIS QUÍSTICA
torácica aumentando la movilidad de las secreciones. Comparada con otras técnicas, su eficacia no
ha sido demostrada4 y su utilización es limitada debido al elevado coste y su difícil traslado.
Todas las técnicas de fisioterapia respiratorias que
se han mencionado, deben aprenderse bajo la dirección de un fisioterapeuta. Debe tenerse en
cuenta que una determinada técnica no siempre es
igualmente efectiva para todos los pacientes y que
es muy importante el grado de colaboración del
mismo. Es preferible indicar un número menor de
técnicas, pero que sean bien aprovechadas.
• CON APARATOS
Presión espiratoria positiva (PEP)
Ejercicio físico
La respiración PEP es una técnica en la cual se
respira contra una resistencia, creando una presión
de espiración positiva que desprende la mucosidad
y ayuda a la eliminación de las secreciones abriendo zonas del pulmón poco ventiladas. Los aparatos
que tienen estas resistencias son la máscara PEP
y el sistema Pari-PEP. Exige concentración y un
buen trabajo de respiración, por lo cual se debe
aprender a utilizarlo bajo la dirección de un fisioterapeuta3.
El ejercicio físico tiene un papel central en el manejo de los pacientes con FQ dado que aumenta la
eliminación de secreciones, la capacidad pulmonar
y mejora los parámetros cardiovasculares. Además, un mejor estado físico se relaciona con mayor supervivencia. Se debe prescribir un programa
de ejercicio sobre la base de los resultados de las
pruebas de esfuerzo y las preferencias del paciente5.
Respirar con una presión positiva oscilante:
Flutter
El Flutter es un aparato portátil a través del que se
puede realizar una espiración y permite generar simultáneamente una presión positiva oscilante controlada. Su principal ventaja es que es portátil. El
Cornet es otro aparato portátil de acción similar al
Flutter.
• COMPRESIÓN TORÁCICA DE ALTA FRECUENCIA
En esta técnica se utiliza un chaleco inflable conectado a un aparato que genera un flujo de aire
oscilante que provoca compresiones en la pared
El ejercicio físico se debe incluir siempre en el tratamiento. Los programas de ejercicios se deben individualizar y elegir aquel que sea más agradable,
sencillo y menos agotador para que el paciente lo
pueda realizar de manera habitual.
Tratamiento broncodilatador
Diferentes autores han publicado que entre el 2550% de los pacientes con FQ tienen una hiperrespuesta bronquial a la histamina, a la metacolina o
al aire frío. Esta hiperrespuesta bronquial en la FQ
podría ser el resultado de diversos factores entre
ellos la inflamación progresiva, y el daño del epite-
115
Monografías en Neumología
lio que alteraría la permeabilidad de la mucosa y
por lo tanto una mayor penetración de la histamina. Con el progreso de la enfermedad, la vía aérea
sufre un daño mayor que aumentaría la repuesta al
tratamiento con broncodilatadores. En la literatura
existe controversia sobre la utilización de los broncodilatadores y algunos autores concluyen que,
producen un deterioro de la función pulmonar como consecuencia del colapso dinámico de las vías
aéreas o por causar un vaciamiento de forma heterogénea de los diferentes segmentos pulmonares.
Por otra parte, algunos estudios encuentran que un
mismo paciente puede presentar una respuesta
positiva o negativa a los broncodilatadores en diferentes períodos de su enfermedad pulmonar. Sin
embargo, la utilización de los broncodilatadores de
acción corta forma parte del tratamiento de la obstrucción bronquial de la mayoría de los pacientes
con FQ. Hordvik y col, demuestran en un estudio
reciente que la administración de salmeterol a dosis elevadas a pacientes con FQ hospitalizados aumenta la función pulmonar y que esa mejoría no
decae durante la noche6. Según estos resultados,
el uso de broncodilatadores de acción prolongada
en los pacientes con FQ parece tener mejor relación con la fisiopatología de su obstrucción bronquial. En la actualidad se está realizando un
estudio sobre eficacia de un anticolinérgico en aerosol de acción prolongada en pacientes adultos
Aunque el uso de broncodilatadores es controvertido en la literatura, la mayoría de los pacientes los
utilizan a dosis habituales. En general se recomienda su uso en pacientes con hiperrespuesta
bronquial. También se utilizan previo a la administración de antibióticos inhalados para prevenir el
broncoespasmo y previo a la fisioterapia, ya que se
ha comprobado que tras su utilización se mejora el
aclaramiento mucociliar. La prescripción de estos
fármacos se debería tener en cuenta siempre que
el paciente tenga una prueba broncodilatadora positiva.
Agentes mucolíticos
Las propiedades de viscoelasticidad de las secreciones de los pacientes con FQ están afectadas por
dos macromoléculas, el ácido desoxirribonucleico
(ADN) y la glicoproteína del moco. La fuente principal de ADN proviene de la degradación de los neutrófilos, acumulados como respuesta al proceso de
inflamación e infección endobronquial crónica lo
que determina un aumento de la densidad de las
secreciones bronquiales.
En la actualidad se ha podido sintetizar una enzima
recombinante, la DNasa, que degrada el ADN y reduce la viscosidad de las secreciones.
Los diversos trabajos que se han ido publicando a
lo largo de estos últimos años demuestran una mejoría significativa en el FEV1 aunque no todos los
pacientes se benefician con este tratamiento7. Esto
es debido a que algunos pacientes experimentan
un empeoramiento en su función pulmonar al inicio
del tratamiento. Se especula que la liberación de
proteasas, previamente unidas al ADN podría tener
un papel en producir un mayor daño pulmonar. En
la actualidad algunos autores proponen que la respuesta durante los primeros 3 – 6 meses de administración puede representar un buen criterio para
decidir si se mantiene o se suspende el tratamiento8. Como resumen, en la actualidad se recomienda el uso de DNasa en pacientes con enfermedad
pulmonar con un FVC entre el 40-70% de sus valores de predicción. Su utilización en casos leves o
graves es más limitada. La dosis habitual es de
2,5 mg una vez al día con compresores y nebulizadores adecuados. En cuanto a la hora de administración los datos publicados demuestran mejor
eficacia administrada unas horas antes de la fisioterapia respiratoria.
116
FIBROSIS QUÍSTICA
Solución salina hipertónica
CORTICOIDES
Debido a la deshidratación de las secreciones mu-
Los estudios publicados con prednisona oral en dias
alternos (1 o 2 mg / kg) administrados a pacientes con
FQ mostraron una mejoría de la función pulmonar y un
número menor de hospitalizaciones pero también
efectos secundarios muy importantes.
cosas y a la disminución del volumen del líquido
periciliar la administración de solución salina hipertónica (SSH) por vía inhalatoria a corto plazo se
ha visto que mejora el “clearance” mucociliar y la
función pulmonar en los pacientes FQ.
Cuando la administración de solución salina hipertónica al 7% (4 ml dos veces al día) es precedida
de un broncodilatador, se concluye que es una terapéutica adicional efectiva, segura y barata9. Su
efecto a largo plazo todavía no está establecido y
por lo tanto su administración no se recomienda
La mayoría de los clínicos utilizan los corticoides orales en la aspergilosis broncopulmonar alérgica, y en
las exacerbaciones pulmonares de los pacientes con
afectación pulmonar avanzada, recordando que en la
última revisión de la Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders se concluye que en el uso de corticoides sistémicos a largo plazo se deben de tener
muy en cuenta los efectos secundarios10.
como tratamiento de rutina en los pacientes con
FQ. Un estudio piloto en niños entre 6 meses y 3
años con SSH nebulizada demostró que su administración es bien tolerada y segura en este grupo
de pacientes aunque todavía no hay estudio de eficacia en menores de 6 años.
Tratamiento de la inflamación
pulmonar
Varios trabajos publicados han introducido el concepto de que la inflamación jugaría un papel clave en el
proceso de autodestrucción pulmonar y que ya está
presente en los primeros meses de vida. Esta respuesta inflamatoria que normalmente es protectora y
autolimitada, es sobrepasada por la presencia continua de bacterias y sus antígenos en las vías aéreas
estableciendo una inflamación crónica, más destructiva que beneficiosa. Es el llamado círculo vicioso. Resulta razonable pensar que el tratamiento
antiinflamatorio sea un aspecto terapéutico básico en
esta enfermedad y que se debe investigar más.
CORTICOIDES INHALADOS
El aspecto más atractivo de los corticoides inhalados
(CIS) es la escasez de efectos secundarios en comparación con los sistémicos. Una revisión reciente de la
Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders concluye que los resultados de ensayos clínicos de corticoides inhalados son insuficientes para determinar si
producen un efecto beneficioso o perjudicial en pacientes con FQ11.
A pesar de ello datos recientes indican que en el Reino Unido el 52% de los niños y el 56% de los adultos
afectos de FQ los toman. En este sentido Balfour-Lynn
y colaboradores publican un trabajo multicéntrico,
randomizado y controlado con placebo muy interesante12. El objetivo del trabajo era comprobar si la supresión de los CIS en pacientes FQ que los toman
desde hace más de 3 meses, da lugar a que el paciente empeore en algun sentido. Cumplieron todos
los criterios de inclusión 171 pacientes de más de 6
años y con un FEV1 igual o superior al 40%. Durante
un período de 2 meses todos los pacientes pasaron a
tomar fluticasona, luego se randomizaron. Un grupo
de 84 siguió con fluticasona y otro grupo de 87 con
Monografías en Neumología
placebo. El estudio duró 6 meses, y al finalizar, no
existían diferencias significativas en ninguno de los
parámetros de control que se utilizaron, a saber, tiempo que pasó hasta que se produjo la primera exacerbación, evolución de la función pulmonar, infección
por Pseudomonas aeruginosa, ciclos de antobióticos,
y uso de broncodilatadores de rescate.
De acuerdo con estos resultados los autores concluyen que en general no es perjudicial para los pacientes FQ suprimirles los CIS, lo cual apoya la idea de
que la mayoría no los necesita y de que para prescribirlos se necesita una justificación, no una rutina.
IBUPROFENO
Estudios recientes han demostrado que los antiinflamatorios no esteroideos pueden tener un papel en la
terapéutica de los pacientes con FQ. Konstan y col
administraron Ibuprofeno en un ensayo clínico a 85
pacientes entre 5 y 39 años, con enfermedad pulmonar leve durante 4 años13. La dosis utilizada fue de
20-30 mg / kg/ día para alcanzar una concentración
plasmática entre 50 y 100 µg/ml. Los resultados obtenidos en el grupo tratado con ibuprofeno evidenciaron un retraso en la declinación del FEV1
manteniendo el score de Brasfield en la radiografía de
tórax y un estado nutricional adecuado. Su indicación
parece ser útil en pacientes con enfermedad pulmonar leve aunque estaría limitada por su toxicidad renal
y gástrica, aconsejandose una concentración sanguínea que no supere 50µg/ml 14. En definitiva, son muy
pocas las unidades de FQ que recomiendan el ibuprofeno de manera sistemática a sus pacientes.
117
supervivencia en pacientes japoneses con panbronquiolitis difusa que guarda gran similitud con la FQ .
La eritromicina produciría una disminución en el influjo de neutrófilos, disminuyendo la producción de diferentes citoquinas como IL 8, 1‚ y el factor de necrosis
tumoral. Además es capaz de disminuir la adherencia
de bacterias como la Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa). La azitromicina ocasiona la pérdida de los
flagelos de la P. aeruginosa y ambos macrólidos disminuyen la formación del alginato que forma el biofilm
que ayuda a la formación de colonia bacterianas mediante la interferencia del “quorum sensing”15. Si bien
el papel inmunomodulador de los macrólidos está
aceptado, el verdadero mecanismo de acción no está
claro aún. Jaffé publicó el primer trabajo de los efectos de la azitromicina en 7 pacientes con FQ durante
3 meses. Se evidenció una mejoría en el FEV1 del
11% tras el tratamiento. Ante estos resultados tan
alentadores se han realizado varios ensayos clínicos
con mejoría del FEV1 y un riesgo menor de exacerbaciones pulmonares, hospitalizaciones, y ciclos de antibioterapia en los grupos tratados.
La administración de azitromicina a largo plazo en niños y adolescentes FQ, a dosis de 250-500 mg mejora su evolución clínica incluso en aquellos pacientes
que todavía no estan infectados por la P.earuginosa16.
La azitromicina ha sido eficaz tanto en régimen diario
como a dias alternos o semanal por lo que la administración de azitromicina está indicada en todos
aquellos pacientes FQ que no evolucionan lo suficientemente bien con el tratamiento convencional17.
OTROS MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS
MACRÓLIDOS
En las dos últimas décadas ha llamado la atención el
potencial efecto antiinflamatorio de los macrólidos.
Estos antibióticos, utilizados a dosis bajas que no llegan a la CIM, han aumentado de forma dramática la
La terapia con antiproteasas había sido investigada a
principios de los años 90 mediante el uso inhalado de
alfa-1 antitripsina y el inhibidor de la leucoproteasa
sérica humana (rh SLPI). Los pacientes tratados presentaban un descenso en los niveles de proteasas,
118
de la elastasa de los neutrófilos y de la IL 8, sin mejoría clínica.
La alfa 1-antitripsina recombinante (AATr) nebulizada
a pesar de disminuir la concentración de la elastasa
neutrofílica, no demostró una mejoría en la clínica de
los pacientes.
Tratamiento de las
infecciones respiratorias
Desde los primeros meses de la vida algunos pacientes
desarrollan una colonización e inflamación crónica endobronquial. En la fase inicial es característica la presencia de Haemophilus influenzae (H. influenzae) y de
Staphylococcus aureus (S. aureus). Posteriormente la
casi totalidad de los pacientes, presentan colonización
por P. aeruginosa, que se asocia a un deterioro progresivo e irreversible de la función pulmonar, siendo la infección endobronquial crónica por P. aeruginosa la
causa más importante de morbilidad y mortalidad en los
pacientes con FQ. El tratamiento antibiótico dirigido contra este patógeno se ha convertido en la piedra angular
para controlar la progresión de la enfermedad. La monitorización del esputo es importante para identificar el microorganismo y determinar a que antibióticos es
sensible. Éstos se pueden administrar por vía oral, inhalada o intravenosa, dependiendo de la situación clínica
del paciente, del patógeno aislado y de su antibiograma18.
Los pacientes con FQ presentan una farmacocinética diferente, especialmente con los aminoglucósidos y los
betalactámicos, cuando se comparan con los individuos
normales. El volumen de distribución de estos fármacos
por kilo de peso está aumentado, existe una mayor eliminación por la vía renal y, como consecuencia, su vida
media está disminuida. Por lo tanto, resulta razonable
utilizar dosis más altas y monitorizar las concentraciones alcanzadas en sangre, con el fin de minimizar su
riesgo potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
FIBROSIS QUÍSTICA
TRATAMIENTO FRENTE A LA P. aeruginosa
De acuerdo con los patrones microbiológicos de la colonización infección pulmonar por P. aeruginosa, hemos de diferenciar los conceptos de colonización
inicial con o sin signos de infección, colonización esporádica o intermitente, y colonización crónica en fase estable, o en fase de exacerbación.
Se han publicado consensos para el tratamiento de la
P. aeruginosa en europa19 y en estados unidos20. En el
año 2005 se publicó el primer consenso español sobre el tratamiento antibiótico frente a la colonización
por P. aeruginosa21 donde quedan reflejadas las siguientes indicaciones:
1) Tratamiento precoz y agresivo, si se detecta la aparición de P. aeruginosa, con antibióticos inhalados y
antibióticos por vía oral o endovenosos.
2) Tratamiento de mantenimiento con antibióticos inhalados, con o sin antibióticos orales o intravenosos.
3) Tratamiento de las exacerbaciones pulmonares con
antibióticos orales o intravenosos.
TRATAMIENTO DEL PRIMER AISLAMIENTO DE
P. aeruginosa
La erradicación de P.aeruginosa de las secreciones
bronquiales de estos pacientes es prácticamente imposible, pues tras su instauración en la vía aérea va a
producir una matriz (alginato) que además de permitirle formar colonias, actúa como una barrera que impide a los antibióticos alcanzar una concentración
adecuada. Cuando P. aeruginosa se aísla por primera
vez se debe iniciar de inmediato un tratamiento combinado con antibióticos inhalados y orales o endovenosos. El consenso español recomienda efectuar
tratamiento de la primocolonización por P.aeruginosa
sin signos de infección, con ciprofloxacino oral a la
dosis de 15-20 mg/kg/12 horas durante 21 días y un
119
Monografías en Neumología
antibiótico por vía inhalatoria ya sea con tobramicina
solución para inhalación, o con colimicina. Al cabo de
1 mes, se repite el cultivo. Si el cultivo resulta positivo, se administra un nuevo ciclo de ciprofloxacino oral
de 21 o 30 días, manteniendo la antibioterapia inhalatoria. Si pasados 1 ó 2 meses mas el cultivo todavía
persiste positivo, se pautará un ciclo de antibióticos
endovenosos de 14 días de duración. Si se sigue cultivando el microorganismo se considerará situación de
colonización crónica. Si por el contrario, el cultivo se
ha negativizado cuando transcurran 6 – 9 meses se
puede suspender el antibiótico inhalado.
En la actualidad se dispone de tobramicina inhalada,
específica para nebulización, en dosis de 300 mg dos
veces al día, administrada en ciclos intermitentes de
28 días de duración22. También existe una amplia y
prolongada experiencia con la colimicina inhalada, a
la dosis de 1 – 2 millones de unidades cada 12 horas
en régimen continuo, con resultados similares a los
obtenidos con los aminoglucósidos y escaso desarrollo de resistencias. Las dosis utilizadas se detallan en
la Tabla 2.
Los antibióticos inhalados se deben administrar con
compresores de alto flujo, de ≥ 6-8 l/min., siendo
preferible utilizar un nebulizador que dispense la medicación solo en la fase inspiratoria, para aprovechar
mejor la dosis administrada y disminuir la contaminación ambiental. En la actualidad se dispone de aparatos electrónicos de malla vibradora como el e-Flow®
y el INeb®. Con estos sistemas se logra mayor eficacia y más comodidad para el paciente. Con el eFlow® se puede administrar tanto colimicina como
tobramicina, mientras que con el INeb® solo colimicina. Éste último, presenta la novedad de incorporar
el sistema AAD® (Adaptative Aerosol Delivery), que
analiza el ritmo de respiración 23 y sólo administra el
fármaco cuando el paciente inspira y cuando realiza la
técnica inhalatoria de manera correcta, lo que permite disminuir la dosis a la mitad.
En cuanto a otras novedades de los sistemas de inhalación, recientemente se han publicado dos estudios
de antibióticos en polvo seco: uno con la administración de tobramicina24 y otro de colimicina25. Los resultados de fase II y III son alentadores aunque es
preciso esperar estudios multicéntricos a largo plazo.
Se están realizando estudios en fase III con otros antibióticos como el aztreonan26, o con péptidos antimicrobianos como las defensinas o catelicidinas que se
encuentran en el líquido periciliar del epitelio bronquial.
El mayor efecto adverso de los antibióticos inhalados
es el broncoespasmo, desencadenado por la presencia de sustancias aditivas como sulfitos y fenoles, por
la osmolaridad de la solución, y por el propio medicamento. Por esto se recomienda utilizar broncodilatadores previo a su inhalación, y emplear antibióticos
con soluciones libres de aditivos (TOBI®, Bramitob®)
o con soluciones isoosmolares (colistina, Promixin®).
A pesar de que no hay evidencia de toxicidad a nivel
renal ni auditiva, es recomendable controlar la función
renal y hacer una audiometría anual en aquellos pacientes que reciban un tratamiento prolongado.
En el tratamiento oral se utiliza el ciprofloxacino. Los
posibles efectos secundarios que éste puede ejercer
sobre el cartílago de crecimiento limitaron inicialmente su uso en la edad pediátrica. Sin embargo, se han
realizado estudios ecográficos y de resonancia magnética en pacientes con FQ que recibieron ciprofloxacino y no se han evidenciado efectos adversos,
aunque la experiencia en niños menores de 5 años es
limitada. Algunos pacientes pueden desarrollar fotosensibilidad que es controlable con el uso de pantallas solares. Las dosis utilizadas se detallan en la
Tabla 2.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
En la situación de colonización crónica en fase estable, el paciente presenta siempre cultivos positivos, o,
120
FIBROSIS QUÍSTICA
Tabla 2 - Antibióticos empleados en la afectación
respiratoria en la Fibrosis Quística
Antibiótico
Dosis
Vía de administración
Frecuencia
(horas)
Penicilinas
Amoxicilina
50-100mg/kg/día
Oral
8
Amoxicilina/
40-80 mg/kg/día
Oral
8
Ac.clavulánico
100 mg/kg/día
EV
8
Cloxacilina
100 mg/kg/día
EV
6
50 mg/kg/día
Oral
6
300 mg/kg/día
EV
6
30 mg/kg/día
Oral
12
Piperacilina/
Ticarcilina
Cefalosporinas
Cefuroxima
Ceftazidima
200mg/kg/día
EV
8
Cefepime
150 mg/kg/día
EV
8
Aztreonam
150 mg/kg/día
EV
6
Imipenen
50-100 mg/kg/día
EV
6
Meropenem
60-120 mg/kg/día
EV
6-8
Amikacina
20-30 mg/kg/día
EV
24
Gentamicina
6-15 mg/kg/día
EV
24
Tobramicina
5-10 mg/kg/día
EV
24
Tobramicina
300mg
Inhalado
12
20-40 mg/kg/día
Oral
12
10-20 mg/kg/día
EV
12
Colimicina
1-2 millones
Inhalado
12
Trimetroprim/
6mg/kg/día
Oral
12
Otros betalactámicos
Aminoglucósidos
Otros antibióticos
Ciprofloxacino
Sulfametoxazol
10 mg/kg/día
EV
12
Vancomicina
60 mg/kg/día
EV
12
121
Monografías en Neumología
cuando durante un período de 6 meses presenta por lo
menos 3 cultivos positivos en muestras separadas entre
sí mas de 1 mes. El tratamiento de mantenimiento tiene
como objetivos prevenir la infección o colonización crónica por P.aeruginosa, disminuir el número y gravedad
de las exacerbaciones pulmonares y enlentecer el círculo infección- inflamación que conduce al daño pulmonar irreversible. En algunas unidades se utilizan las
denominadas pautas programadas de tratamiento antibiótico intravenoso (Tabla 2) cada 3-4 meses, incluso
asumiendo que la situación clínica se halla estabilizada.
Cada ciclo de tratamiento dura unos 14-21 días y combina generalmente un beta-lactámico y un aminoglucósido. La combinación posiblemente mas utilizada es la
formada por ceftazidima a la dosis de 50-70
mg/kg/8horas ó cefepima a 50 mg/kg/8horas, mas tobramicina a 10 mg/kg/24 ó amikacina a 20-30
mg/kg/24 horas. Estos ciclos de tratamiento intravenoso los realiza el paciente cada vez con mayor frecuencia
en su propio domicilio. Se aconseja monitorizar las concentraciones de los antibióticos en sangre para minimizar efectos adversos.
Otra modalidad de tratamiento de supresión crónica,
consiste en la terapia inhalatoria antimicrobiana diaria,
que se prolonga a lo largo del tiempo al igual que la colonización bacteriana. En los pacientes con afectación
pulmonar de base moderadamente grave, puede asociarse al tratamiento mantenido inhalado un ciclo de 3 a
4 semanas de ciprofloxacino oral cada 3 – 4 meses. En
los pacientes con afectación grave estos ciclos se recomienda se realicen con antibioterapìa intravenosa.
TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES
PULMONARES
Es característico de los pacientes con FQ que presenten exacerbaciones de la infección pulmonar, que se
definen por un conjunto de signos y síntomas respiratorios que se exponen en la tabla 3. El tratamiento antibiótico a emplear puede ser por vía oral si la
exacerbación es leve o moderada o por vía intravenosa si la exacerbación es moderada o grave. El régimen
del tratamiento antibiótico puede ser hospitalario o
domiciliario.
Tabla 3 - Exacerbación respiratoria
• Aumento de la tos
• Aumento de la expectoración
• Cambios de las características del esputo
• Aumento de la disnea
• Disminución de la tolerancia al ejercicio
• Disminución del apetito
• Aumento de la frecuencia respiratoria
• Cambios en la auscultación pulmonar
• Empeoramiento de la función pulmonar
• Fiebre y leucocitosis
• Pérdida de peso
• Infiltrados radiológicos nuevos
122
Tratamiento endovenoso hospitalario
La terapia combinada de un betalactámico, como la
ceftazidima, y de un aminoglucósido, es la elección
para la mayoría de los centros. Las dosis utilizadas se
detallan en la Tabla 2. Últimamente, se ha preconizado el tratamiento con aminoglucósidos administrados
una vez al día, con el objeto de lograr los mismos resultados terapéuticos y disminuir los efectos secundarios. En los casos de exacerbaciones por
microorganismos multiresistentes se tratara según
antibiograma. La duración del tratamiento oscila habitualmente entre dos y tres semanas, pero se puede
prolongar en casos especiales.
Tratamiento endovenoso domiciliario
Esta modalidad se utiliza cada vez con mayor frecuencia, ya que reduce el número de ingresos hospitalarios, el gasto sanitario y proporciona al paciente
una calidad de vida superior, al permitirle proseguir
con la mayor parte de sus actividades. Para decidir si
un paciente está apto para recibir un tratamiento endovenoso domiciliario debe cumplir una serie de requisitos como presentar una exacerbación moderada,
tener una función renal normal, no requerir otro tipo
de soporte terapéutico, no presentar reacciones adversas a los medicamentos y tener una vía de acceso
venoso segura.
La administración de la primera dosis siempre se debe realizar en el hospital, siguiendo posteriormente
controles semanales.
FIBROSIS QUÍSTICA
lina y con la cefalexina. Se ha observado un aumento
de aislamiento de la P.aeruginosa en niños tratados
con profilaxis antiestafilococcica 27.
Por lo tanto no existe ningún consenso sobre el tratamiento del S aureus. La mayoría de los centros tratan al S.aureus solo en las exacerbaciones y según
antibiograma.
El S. aureus meticilin resistente (SAMR) es un patógeno emergente en los últimos años ante el que estaría
indicado un tratamiento para su erradicación. Su papel en la evolución de la enfermedad no está claro aún.
Aunque la mayoría de los pacientes no experimentan
un deterioro de su función pulmonar, en algunos casos
si se observa una progresión de la enfermedad pulmonar de forma global28. Ante un paciente portador de
SAMR, el estudio de los familiares es discutido. La
aplicación de una política de prevención de la infección
por SAMR en los pacientes con FQ colonizados por este microorganismo está justificada. Hay publicaciones
con la vancomicina nebulizada, teicoplanina o con rifampicina. Se debe tener en cuenta la aparición de reacciones adversas de tipo alérgico (“Red Man
Syndrome”) con la vancomicina administrada de forma
sistémica o de broncoespasmo por la vía inhalada lo
que limita su uso. Se aconseja broncodilatadores previo a su utilización nebulizada29. Otra nueva opción terapéutica la constituye los antibióticos del grupo
oxazolidinona, como el linesolid. Aunque todavía su
uso es limitado hay publicados estudios con su utilización exitosa en el tratamiento de pacientes con FQ
aunque un inconveniente es su elevado coste30.
TRATAMIENTO DEL HAEMOPHILUS INFLUENZAE
TRATAMIENTO DEL STAPHYLOCOCCUS AUREUS
En la fase inicial el paciente con FQ puede presentar
colonización por S. Aureus con o sin clínica de exacerbación respiratoria. El papel de los antibióticos antiestafilococos ha mejorado el pronóstico de estos
pacientes con FQ. Existe experiencia con la flucloxaci-
Tambíen se encuentra el H.influenzae en etapas iniciales pero a diferencia del S. aureus disminuye el
porcentaje de aislamiento en los primeros años y en
raras ocasiones se aisla de forma crónica. La mayoría
de los centros tratan al H. influenzae solo en las exacerbaciones y según antibiograma.
123
Monografías en Neumología
BURKHOLDERIA CEPACIA
En los últimos años se ha incrementado el aislamiento de otros patógenos como la Burkholderia cepacia
(B. cepacia), Stenotrophomonas maltophilia (S maltophilia), Achromobacter xylosoxidans (A.xylosoxidans), otros Gram negativos y micobacterias no
tuberculosas.
Estudios moleculares y epidemiológicos han permitido
conocer 10 especies diferentes (genomovars) de
B.cepacia lo que se denomina “Complejo Burkholderia cepacia”. La afectación clínica que puede causar
es variable, pudiendo llegar a producir en algunos pacientes el síndrome cepacia (asociado frecuentemente a B. cenocepacia, genomovar III) caracterizado por
fiebre alta, bacteremia, rápida progresión hacia una
insuficiencia respiratoria y muerte31. Su principal forma de adquisión es la transmisión entre los pacientes
por lo que una política de segregación estricta de los
pacientes colonizados con este microorganismo esta
ampliamente justificada .
La B. cepacia es resistente a la mayoría de los antibióticos y las opciones terapéuticas son limitadas. El
tratamiento debe ser agresivo desde el principio asociando varios antibióticos, previa determinación de la
sensibilidad del gérmen por antibiograma. Los antibióticos que pueden ser útiles son la ceftazidima, el
trimetropim-sulfametoxazol, el cloranfenicol, el meropenem, o la minociclina31. En ningún caso ni la suceptibilidad, ni la resistencia "in vitro" garantizan el
éxito terapéutico. Una nueva opción terapéutica prometedora es la temocillina del grupo de penicilinas resistentes a las lactamasas de las enterobacterias.
STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA Y
ACHROMOBACTER XYLOSOXIDANS
La patogenicidad de la S maltophilia y del A.xylosoxidans no ha sido establecida. Aunque se las relaciona
con menor grado de virulencia que la B. cepacia, se
han descrito casos aislados de evolución clínica tórpida tras la colonización por estos gérmenes. Ambos
microorganismos son resistentes a la mayoría de los
antibióticos31. Para el tratamiento S maltophilia el antibiótico más activo es el trimetropim –sulfametoxazol;
otras opciones terapéuticas podrían ser ticarcilinaclavulánico asociado al anterior o a la minociclina31.
En cuanto al tratamiento del A. xylosoxidans, las opciones podrían ser el imipenem, piperracilina tazobactam, meropenem, colistina o minociclina31.
Como conclusión diremos que el tratamiento de estos
gérmenes multiresistentes debe ser dirigido por los
resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro y los
estudios de sinergismos.
MYCOBACTERIAS ATÍPICAS
Las micobacterias no tuberculosas son también microorganismos emergentes en la FQ, cuya prevalencia está en aumento y oscila entre un 7 y un 24% 32.
Las especies que se aislan con mayor frecuencia son
Mycobacterium avium complex (MAC) y Mycobacterium abscessus (M.abscessus). La importancia clínica de estos microorganismos no está bien
determinada en la mayoría de los pacientes con FQ.
Los tratamientos recomendados para el MAC son la
claritromicina, rifampicina y etambutol. Para el M.abscessus la cefoxitin, amikacina y claritromicina 6 -8 semanas de tratamiento para posteriormente seguir con
amikacina inhalada asociada a claritromicina32. La duración del tratamiento específico no deberá ser inferior a un año.
Trasplante pulmonar
Si a pesar de todos los tratamientos la enfermedad progresa a una insuficiencia respiratoria irreversible el trasplante bipulmonar es la única alternativa. Aunque
resulta difícil determinar el momento mas adecuado pa-
124
ra introducir a un paciente en lista de trasplante, la mayoría de las unidades consideran que un FEV1 inferior al
30% respecto al teórico, deterioro rápido de la función
pulmonar, necesidad de tratamientos endovenosos frecuentes, hipoxemia (pO2 < 55 mmHg) y/o hipercapnia
(pCO2 > 50 mmHg), malnutrición refractaria o cor pulmonale, son buenos indicadores para recomendar el
trasplante.
En la actualidad, la mayoría de los centros que realizan
trasplante pulmonar no consideran contraindicaciones
absolutas del mismo situaciones como infección por
Pseudomonas aeruginosa multiresistente o Aspergillus
fumigatus, pleurodesis previa, ventilación mecánica no
invasiva o infección por Bulkholderia cepacia, pero el
pronóstico del trasplante es peor en estos pacientes.
Tras el trasplante pulmonar se produce una mejoría
muy importante en la calidad de vida de los niños
trasplantados.
Terapias futuras
TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LA PROTEÍNA
ALTERADA
Tratamiento del CFTR
Resulta razonable pensar que si se ha identificado y
aislado la proteína CFTR, se investigue la posibilidad
de realizar una terapia sustitutiva con proteína normal.
En la actualidad se está investigando la posibilidad de
restablecer la proteína funcionante de acuerdo con la
clase de mutación que la altere34.
En mutaciones clase I, la presencia de un “codon
stop” en la traducción del ARN a proteína termina de
forma prematura su lectura y por lo tanto la síntesis
es incompleta. Se ha comprobado que algunos aminoglucósidos hacen que dicho codón no sea reconocido como stop. El resultado es una lectura completa
que formará una proteína CFTR funcional. Estos re-
FIBROSIS QUÍSTICA
sultados in vitro fueron el inicio de ensayos clínicos
con la administración de gentamina nasal a pacientes
con estas mutaciones y se observó una respuesta
moderada al isoproterenol al medir la diferencia de
potencial nasal. Recientemente PTC Therapeutics ha
informado que su compuesto PTC 124 (por Premature Termination Codon) porduce efectos similares a la
gentamicina aunque se puede dar por vía oral y tendría menos efectos adversos 35. Los ensayos de fase II
en pacientes con FQ ya se estan realizando.
En las mutaciones de clase II se sintetiza una proteína
aparentemente normal pero hay un fallo en su repliegue y queda atrapada en el retículo endoplasmático
en lugar de ser transportada a la membrana apical35.
A esta clase pertenece la mutación F508del. Uno de
los hallazgos más esperanzadores radica en que
cuando la proteína CFTR F508 del llega a la membrana resulta funcional como canal del cloro. Si se encontrara la manera de liberar esa proteína alterada,
sería posible analizar sus efectos terapéuticos en los
pacientes. Se postula que el Hsc70 (chaperón químico) se uniría a la F508del formando un complejo de
degradación intracelular. En la actualidad hay varias líneas de investigación cuyo objetivo es conducir la
proteína F508del a la zona apical de la célula, ya sea
reduciendo su degradación o mejorando su transporte hacia la membrana. La mayoría de ellos son chaperonas químicas o moleculares que estabilizarían la
proteína mutada ayudando a que se libere del retículo endoplasmático y llegue por lo tanto a la membrana. Se están investigando la deoxyspergualin (DSG, un
potente inmunosupresor) que se une de forma activa
con el Hsc70 y de esta manera, el DGS disminuiría la
cantidad del complejo degradable Hsc70-F508del,
permitiendo que la proteína se traslade a la membrana apical36.
Otra sustancia que se ha estudiado es el 4fenilbutirato (4PBA) aunque el beneficio clínico no está todavía
comprobado y es un fármaco que continúa en experimentación.
125
Monografías en Neumología
Clase III: la síntesis y la localización de la CFTR son
normales pero no activa o no regula correctamente el transporte de cloro. El CPX (8 - ciclopentil-1,3
- dipropilxantina) es un receptor adenosin-antagonista que se uniría a la proteína F508 del y aumentaría su transporte hacia la membrana apical,
dando como resultado una conductancia de cloro
prácticamente normal, como se ha demostrado en
estudios in vitro. Se han publicado los resultados
de un ensayo clínico fase I placebo controlado con
CPX. No se han detectado efectos adversos por lo
que se esperan los resultados de la fase II del ensayo37.
nonadecapéptido Moli1901 (Duramicin), que aumenta
el calcio intracelular y podría estimular el canal de cloro
que se activa por el calcio.
Clase IV: la conducción del cloro y por lo tanto el funcionamiento del canal está alterado. La fosforilación de la
CFTR vía AMPc es necesaria para una correcta conductancia del cloro. Particularmente a este nivel se está ensayando el milrinone que es un inhibidor de la
fosfodiesterasa y se usa como agente inotrópico. Una
estrategia similar podría utilizarse en las mutaciones de
clase V dado que estos compuestos pueden aumentar la
eficacia del CFTR normal que está reducido en estos pacientes.
El tratamiento tradicional de la FQ ha servido para mejorar de forma significativa la supervivencia y calidad
de vida de quienes la padecen. Sin embargo, ninguna
de ellas cura el defecto básico de la enfermedad. Los
resultados in vitro que se obtuvieron al introducir un
gen normal en células cultivadas de pacientes con FQ,
hicieron vislumbrar la posibilidad de que una terapia
similar se podría realizar in vivo. Dado que la mayor
morbimortalidad está relacionada con el aparato respiratorio, las células de este epitelio eran las dianas
para el tratamiento. La introducción de la copia del
gen (que es un fragmento de ADN con la secuencia
que codifica para la proteína CFTR) por sí sola no es
efectiva y debe ayudarse por medios físicos y químicos. Los liposomas son sustancias catiónicas que reaccionan envolviendo el ADN cargado negativamente
mejorando la entrada de ADN en la célula. También es
posible ayudarse de vectores virales como el AAV (por
Adeno-Associated-Virus). Esta “inserción” al azar podría dañar algún otro gen y además estos virus necesitan que la célula que infectan continúe dividiéndose
para expresar sus proteínas. Casi siempre provocan
reacciones inmunológicas en el huésped debido a la
exposición previa. Los AAV no se integran al genoma
si se asocian a un adenovirus y, si ésta ocurre, parece hacerla en sitios específicos, no al azar.
TRATAMIENTO DE OTROS CANALES IÓNICOS
La compensación del fallo del CFTR por otros canales iónicos ha sido objeto de varios estudios que incluyen los
agonistas de receptores purinérgicos, activadores de
canales de cloro activados por calcio y los canales de
sodio (ENaC), los agentes secretagogos de cloro, como
los nucleótidos trifosfatos (ATP y UTP), estimulan los canales ORCC y los calcio-dependientes.
El INS37217 (Denufosol tetrasódico) es un agonista selectivo del receptor purinérgico P2Y(2) que estimula la
respuesta ciliar y la secreción de cloro en los epitelios y
se está usando en ensayos de pacientes con FQ leve y
moderada38. Otro agente que se está investigando es el
Tanto la terapia del CFTR como de la de otros canales
iónicos son importantes alternativas terapéuticas en experimentación. Es muy posible que ninguna de ellas por
sí sola sea efectiva por lo que la estrategia será la combinación de algunas de ellas hasta llegar a la posibilidad
de curación con terapias más complejas.
Terapia génica
126
La finalidad de la terapia génica en los pacientes con FQ
consiste en una transferencia lo más eficiente posible
del gen sano con un alto grado de seguridad y eficacia
terapéuticas.
El adenovirus está muy asociado a la reacción inmune
del huésped y, a pesar de que sea un vector que no se integre en el genoma, el riesgo teórico existe, así como posibles efectos en el ciclo celular y la muerte celular
programada (apoptosis). Los liposomas son biológicamente más seguros aunque su eficiencia en el epitelio
respiratorio diferenciado parece ser menos importante.
Actualmente existen varios centros en Estados Unidos, Gran Bretaña y Francia en los que se experimentan la terapia génica por vía intranasal o inhalación
intrabronquial. Los protocolos incluyen el uso de adenovirus y AAV como vectores y liposomas. La esperanza tan alentadora en el inicio de estos protocolos
se vio desplazada actualmente por resultados poco
prometedores como la respuesta inmunológica por
parte del huésped y la falta de corrección en el transporte del cloro.
FIBROSIS QUÍSTICA
Perspectivas
En la primera década del siglo XXI, se dispone de
un enorme caudal de información y de un amplio
conocimiento de la biología celular y la genética de
la FQ. Pero para que la terapia génica sea una realidad aplicable a los pacientes con FQ, son necesarios estudios más profundos con respecto a la
razón por la que la disfunción de CFTR causa enfermedad y definir la célula diana y la vía de administración correctas39. La terapia celular a partir de
células madre también ha sido objeto de valoración en la FQ. A pesar de ello, las posibles aplicaciones están todavía en un terreno muy
experimental40.
Como conclusión diremos que la terapia convencional
ha cambiado de forma significativa la supervivencia
de estos pacientes. La combinación de fármacos actuando a distintos niveles fisiopatológicos podrá estabilizar la evolución de la enfermedad mientras se
espera la aplicación de una terapia génica o proteica
segura, probada y curativa.
Monografías en Neumología
127
Bibliografía
1. Cobos N, Gartner S, Liñan S. Epidemiología de la Fibrosis Quística. En: Dapena Fernandez FJ, eds. Fibrosis
Quística. Editorial Alhulia, S.L.1998; p 31- 40.
2. Pryor J, Main E, Agent P, Bradley J. Physiotherapy in Cystic Fibrosis. En: Bush A, Alton E, Davies J, Griesenbach U, Jaffe A, eds. Cystic Fibrosis in the 21st century. Basel: Kargen Press. 2006; 38: 301-8
3. McIlwaine M. Chest physical therapy, breathing techniques and exercise in children with cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2007; 8(1):8-16
4. Varekojis SM, Douce FH, Flucke RL, Filbrum DA, Tice JS, McCoy KS, Castile RG. A comparison of the therapeutic effectiveness of and preference for postural drainage and percussion, intrapulmonary percussive
ventilation, and high-frequency chest wall compression in hospitalized cystic fibrosis patients. Respir care
2003; 48 (1): 24-8.
5. Bradley J, Moran F. Physical trainning for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2008; Jan 23; 1: CD
002768.
6. Hordvik NL, Sammut PH, Gerald Judy C, Colombo JL. Effectiveness and tolerability of high-dose salmeterol
in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2002; 34: 287-96.
7. Ramsey BW, Astley SJ, Aitken ML, Burke W, Colin AA, Dorkin HL, et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. Am Rev
Respir Dis 1993; 148: 145-51.
8. Cobos N, Danes I, Gartner S, González M, Liñán S, Arnau JM for the DNase National Study Group. Eur J Pediatr 2000; 159: 176 - 81.
9. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Habour G, Moriarty CP, Marks GB. et al for the National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis (NHSCF) Study Group. A Controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2006; 354: 229-40.
10. Cheng K, Ashby D, Smyth R. Oral steroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2) : CD
000407.
128
FIBROSIS QUÍSTICA
11. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Databese Syst
Rev 2000 (2) CD001915.
12. Balfour-Lynn I, Walters S, Dezateux C, Phillips G, Khan M, Flather M et al. Multicenter randomized controlled trial of withdrawal of inhaled corticosteroids in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;
173:1356-62.
13. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis: A
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Engl J Med 1995; 332: 848-54.
14. Knostan MW, Schluchter MD, Xue N, Davis PB. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FVE1 Decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(11):1084-9.
15. Favre-Bonte S, Kohler T, van Delden C. Biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa: role of the C4-HSL
cell-to-cell signal and inhibition by azithromycin. J Antimicrob Chemother 2003; 52:598-604.
16. Clement A, Tamalet A, Leroux E, Ravilly S, Fauroux B, Jais JP. Long term effects of azithromycin in patients
with cystic fibrosis: a double blind, placebo controlled trial. Thorax 2006; 61: 895-902.
17. Southern K, Barrer P, Solis A. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2004;
2:CD002203.
18. Gartner S, Moreno A, Cobos N. Tratamiento de la enfermedad respiratoria en la Fibrosis Quística. En: Cobos
N, Pérez-Yarza EG, editors. Tratado de Neumología Pediátrica. Madrid. Ergon: 2008, 42:849-66.
19. Döring G, Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: an european consensus. J Cystic Fibros 2004; 3: 67-91.
20. Flume PA, O´Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel PJ, Willey- Courand DB, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69.
21. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S y col. Tratamiento antimicrobiano frente
a la colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quística. Arch Bronconeumol 2005; 41 Supl 1:1-25.
22. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery AB, Williams-Warren J, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340: 23-30.
23. Nikander K. Lung deposition of 99 m TC-DTPA delivered with an AAD system. ERS 2007.
24. Geller DE, Konstan MW, Smith J, Nooberg SB, Conrad C. Novel tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis subjets: pharmacokinetics and safety. Pediatric Pulmonol 2007; 42: 307-13.
Monografías en Neumología
129
25. Westerman EM, de Boer AH, Le Brun PP, Touw DJ, Roldán AC, Frijlink HW, Heijerman HG. Dry powder inhalation of colistin in cystic fibrosis patients:a single dose pilot study. J Cyst Fibros 2007; 6(4): 284-92.
26. Retsch-Bogart GZ, Burns JL, Otto KL, Liou TG, McCoy K, Oerman C, et al. A phase II study of aztreonan lysine for inhalation to treat patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection. Pediatr Pulmonol 2008; 43(1): 47-58.
27. Stutman HR, Lieberman JM, Nussbaum E, Marks MI. Antibiotic prophylaxis in cystic fibrosis study group.
Antibiotic prophylaxis in infants and young children with cystic fibrosis: a randomised controlled trial. J Pediatr 2002; 140:229-305.
28. Ren C, Morgan W, Konstan M, Schechter M, Wagener J, Fisher K et al. Presence of methicillin resistant
Staphylococcus aureus in respiratory cultures from cystic fibrosis oatients is associated with lower lung function. Pediatr Pulmonol 2007; 42:513-18
29. Maiz L, Canton R, Mir N, Maquero F, Escobar H. Aerosolized vancomycin for the teatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1998; 26:287-289.
30. Serisier DJ, Jones G, Carroll M: Eradication of pulmonary methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in cystic fibrosis with linezolid. J Cyst Fibros 2004, 3: 61.
31. Davies JC, Rubin BK. Emerging and unusual Gram-negative infections in cystic fibrosis. Semin Respir Crit
Care Med 2007; 28(3):312-21.
32. Olivier KN, Weber DJ, Wallace RJ Jr, Faiz AR, Lee JH, Zhang Y, et al. Nontuberculous mycobacteria. I: Multicenter prevalence study in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(6):828-34.
33. Aurora P, Spencer H, Moreno-Galdó A. Lung transplantation in children with cystic fibrosis a view from Europe. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(9): 935-6.
34. Du M, Liu X, Welch EM, Hirawat S, Peltz SW, Bedwell DM. PTC124 is an orally bioavailable compound that
promotes suppression of the human CFTR-G542X nonsense allele in a CF mouse model. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2008;105:2064-9
35. Tizzano E, Gartner S. Genética y Fisiopatología de la Fibrosis Quística. En: Cobos N, Pérez-Yarza EG, editors.
Tratado de Neumología Pediátrica. Madrid. Ergon: 2008, 38:775-92.
36. Zhang XM, Wang XT, Yue H, Leung SW, Thibodeau PH, Thomas PJ, Guggino SE. Organic solutes rescue the
functional defect in delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem. 2003 19;
278: 51232-42.
130
FIBROSIS QUÍSTICA
37. McCarty NA, Standaert TA, Teresi M, Tuthill C, Launspach J, Kelley TJ, Milgram LJ, Hilliard KA, Regelmann
WE, Weatherly MR, Aitken ML, Konstan MW, Ahrens RC. A phase I randomized, multicenter trial of CPX in
adult subjects with mild cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002; 33: 90-8.
38. Deterding R, Retsch-Bogart G, Milgram L, Gibson R, Daines C, Zeitlin PL, Milla C, Marshall B, Lavange L, Engels J, Mathews D, Gorden J, Schaberg A, Williams J, Ramsey B; Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics
Development Network. Safety and tolerability of denufosol tetrasodium inhalation solution, a novel P2Y2 receptor agonist: results of a phase 1/phase 2 multicenter study in mild to moderate cystic fibrosis. Pediatr
Pulmonol. 2005; 39: 339-48.
39. Griesenbach U, Geddes DM, Alton EW Gene therapy progress and prospects: cystic fibrosis. Gene Ther.
2006;13:1061-7
40. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis: new developments
in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med. 2007; 28: 361-79.
131
Monografías en Neumología
8
APARATO DIGESTIVO:
intestino, páncreas e hígado
FRANCISCO JAVIER DAPENA FERNÁNDEZ, VIRGINIA DAPENA RAMOS.
Introducción
La fibrosis quística (FQ) se caracteriza en esencia por
ser una enfermedad multisistémica y por la elevada
morbilidad de la afectación respiratoria, causa principal del pronóstico severo de este padecimiento, sin
embargo hay otros aspectos de la enfermedad que
también son de gran interés, como el estado nutricional del paciente y la enfermedad digestiva que engloba intestino, páncreas e hígado.
Síndrome de obstrucción
intestinal distal
La obstrucción por contenido intestinal espeso en enfermos con fibrosis quística más allá del periodo neonatal se le denominó previamente ileo meconial
equivalente. Actualmente se refiere como síndrome de
obstrucción intestinal distal (SOID) al conjunto de síntomas y signos: dolor abdominal, masa fecal palpable
y obstrucción parcial o completa por material fecal viscoso en ileo terminal, ciego y colón ascendente1.
La incidencia del síndrome de obstrucción intestinal
distal en pacientes con fibrosis quística no es elevada,
aproximadamente 10 a 20% de los enfermos, aunque
varía según el rango de edad de la población estudiada, y es más frecuente en el adolescente y el joven
adulto con fibrosis quística2,3.
Varias causas pueden contribuir a la aparición de este síndrome:
1) malabsorción de grasas por una dosis insuficiente
de enzimas pancreáticos. 2) moco espeso como resultado de un fallo en la secreción de electrolitos y
agua. Y 3) dismotilidad intestinal: tiempo del transito
orocecal prolongado4. Sin embargo, se ha descrito el
SOID en enfermos con fibrosis quística suficientes
pancreáticos5 y los problemas de motilidad intestinal
no están demostrados claramente en la fibrosis quística4; por lo que el funcionamiento anómalo del canal
del cloro regulador transmembrana de la FQ (RTFQ)
en la células del epitelio intestinal parece que es la
principal causa del tapón del material fecal que causa
el síndrome de obstrucción intestinal distal con la con-
132
tribución de los demás factores. El fallo de la secreción de cloro y por consiguiente del paso de sodio y
de agua vía paracelular a la luz intestinal ocasiona
el espesamiento y el aumento de la viscosidad del
moco6. El SOID es una complicación de los primeros días post-trasplante pulmonar y otras intervenciones quirúrgicas por la conjunción, además, del
uso de analgésicos opiodeos, ileo adinámico postoperatorio, ingestión oral pobre, deshidratación y reposo en cama7.
La clínica del síndrome de obstrucción intestinal distal se caracteriza principalmente por dolor abdominal
espasmódico en cuadrante inferior derecho, al principio ocasional que se hace gradualmente más frecuente; se acompaña de distensión abdominal y
ocasionalmente de vómitos biliosos. Se palpa masa
abdominal dolorosa en hemiabdomen derecho. Puede asociarse o no a estreñimiento. Estos síntomas
pueden ser causados por otros problemas obstructivos. Varias causas de obstrucción intestinal pueden
presentarse en enfermos con fibrosis quística, como
una invaginación intestinal, cuya guía puede ser material fecal espeso y puede presentarse complicando
un SOID; bridas de una cirugía abdominal anterior,
una diverticulitis y una fibrosis colónica. La sintomatología de una apendicitis y de un absceso apendicular puede parecerse a la de un síndrome de
obstrucción intestinal distal. El estreñimiento también
puede simular un SOID aunque a diferencia de éste, el
dolor en el estreñimiento no suele ser constante y se
palpa una masa en hemiabdomen izquierdo correspondiente a colon descendente y sigmoides ocupados
por heces8.
Una radiografía simple de abdomen mostrará una masa fecal moteada en fosa iliaca derecha con colon distal vacío y, en un episodio agudo de SOID, niveles
hidroaéreos. Puede estar justificado realizar una ecografía y/o un TAC abdominal para descartar un absceso apendicular o una invaginación. Es necesario
realizar la analítica de un dolor abdominal agudo que
FIBROSIS QUÍSTICA
incluye hemograma, amilasa y análisis de orina. Si
hay suficientes datos para pensar en una obstrucción
por materia fecal puede realizarse una enema diagnóstico con diatrizoato (Gastrografin®) que puede resultar terapéutico.
Como tratamiento en algunos casos, es suficiente con
ajustar la dosis de enzimas pancreáticos y dar un
aporte adecuado de líquidos. Otras veces es preciso
recurrir a N-acetilcisteína 20% (Fluimucil antídoto
20%®) vía oral y/o en enema. Si este tratamiento no
tiene éxito en 48 horas, se debe intentar otro tipo de
tratamiento como, diatrizoato (Gastrografín®) por vía
oral y/o en enema. Últimamente para el tratamiento
oral y también según nuestra experiencia, las dos drogas anteriores están siendo desplazadas por soluciones balanceadas con electrolitos y polietilglicol
utilizadas para el lavado intestinal (tabla I). Sin embargo el uso de soluciones de lavado tiene el peligro en
obstrucciones persistentes de perforación intestinal y
compromiso del riego sanguíneo intestinal de la zona
si se continua con el lavado; en estos casos, debe disminuirse la velocidad del lavado o interrumpirlo si la
obstrucción no se vence o si causa gran distensión
abdominal8,9,10. Para paliar el dolor abdominal intenso
que padecen estos enfermos es recomendable utilizar
analgésicos no-opiodeos.
Íleo meconial
El 10 al 15 % de los recién nacidos con fibrosis quística tiene un grado variable de obstrucción intestinal
por meconio viscoso y espeso particularmente en intestino delgado terminal y ciego. Aunque puede ser
diagnosticado intrautero por ecografía, generalmente
se manifiesta con síntomas en las primeras 48 horas
de vida o antes si acontece una peritonitis meconial
por la perforación del intestino obstruido y dilatado.
Las características físicas del meconio de los neonatos con fibrosis quística son atribuibles al contenido
133
Monografías en Neumología
Tabla 1 - Tratamiento del síndrome de
obstrucción intestinal distal (8,9,10)
N-acetilcisteína 20% (Fluimucil antídoto 20%®), 10-30 ml diluidos en una bebida de cola o zumo de
frutas cada 4-8 horas y/o 50 ml diluidos en 50 ml de suero salino fisiológico en enema 2-3 veces al día.
Diatrizoato (Gastrografín®) por vía oral, 100 ml diluidos en 400 ml de agua o zumo (niños menores de
8 años, 50 ml en 200ml) y/o 100 ml en enema; se puede administrar 1-2 veces al día durante 1-2 días
y se puede repetir al cabo de 1-2 días.
Solución balanceada con electrolitos y polietilglicol (Solución evacuante de Bohm®), 750-1000
ml /hora por boca o sonda nasogástrica hasta un total de 4-6 litros (niños 20-40 ml/Kg/hora, máximo 1
litro/hora).
escaso de agua por un fallo de secreción de cloro a
través del epitelio intestinal y al alto contenido de macromoléculas intraluminales 11. El íleo meconial aparece principalmente en pacientes con insuficiencia
pancreática, pero puede aparecer en casos con fenotipo de suficiencia pancreática12. Se sugiere que el
mayor determinante de la aparición del íleo meconial
es la presencia de dos o más modificadores genéticos
del gen RTFQ, mientras que en el síndrome de obstrucción intestinal distal son factores no-genéticos la
principal causa13.
Clínicamente el íleo meconial se caracteriza por retraso en la expulsión de meconio, distensión abdominal y vómitos biliosos. La radiografía simple de
abdomen muestra dilatación de asas del intestino
delgado sin niveles hidro-aéreos y con aspecto en
“vidrio sin brillo o deslustrado” por la presencia de
burbujas de aire atrapadas dentro del meconio espeso. Una enema con diatrizoato (Gastrografin®)
muestra un microcolon.
El tratamiento comprende la descompresión del intestino obstruido y en casos no complicados el intento de
desobstrucción con una enema de diatrizoato (Gas-
trografin®) al emulsionar el meconio espeso con el
componente “Tween 80”. La cirugía será necesaria en
caso de fallo del tratamiento conservador, perforación
o vólvulo.
Colonopatía fibrosante
Hasta hora es considerada como una enfermedad iatrogénica rara, cuyo agente etiológico principal es la
ingestión de una dosis total de enzimas pancreáticas
elevada durante un periodo prolongado, sin embargo
se han descrito algunos casos en la ausencia de pancreatina exógena14. La mayor incidencia ha sido en niños de 2 a 7 años. La clínica no es específica y se
asemeja al síndrome de obstrucción intestinal distal
con episodios de dolor abdominal y obstrucción intestinal; en algunos de los casos estudiados los pacientes también presentaron diarrea con moco y sangre.
Frecuentemente afecta al ciego y colon ascendente.
Los hallazgos en la ecografía incluyen engrosamiento
de la pared del colon de más de 2 mm, peristaltismo
disminuido y líquido libre asociado con las áreas afectadas. Cuando existen estas alteraciones ecográficas
134
esta indicado hacer una enema opaca; los hallazgos
que se encontraron en los pacientes que padecieron
colonopatía fibrosante entran dentro de dos grupos
principales: en el primer grupo de enfermos se veía
engrosamiento de la pared que causaba estrechamiento localizado de la luz del colon sin anormalidad
de la mucosa y podía haber evidencia de obstrucción;
el diagnostico diferencial hay que hacerlo principalmente con la enfermedad de Crohn. En el segundo
grupo había evidencia de una inflamación del colon
más extensa, pérdida de las haustras y anormalidad
marcada de la mucosa; en este segundo grupo el
diagnóstico diferencial es más amplio y hay que hacerlo con la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y
colitis infecciosa pseudomembranosa. Se confirma el
diagnóstico con el estudio histológico de la zona resecada, que muestra fibrosis submucosa marcada y ausencia o muy escasos cambios inflamatorios en el
epitelio, con eosinofilia en estados precoces; las
muestras de biopsia por colonoscopia generalmente
son sólo de mucosa y por tanto con escaso poder
diagnóstico; un material de biopsia adecuado puede
obtenerse por laparotomía. La estenosis del colon
suele ser extensa con estrechamiento intraluminal y
sin reducción significativa del diámetro externo. Esta
complicación de la fibrosis quística ha llevado a limitar la dosis total de enzimas pancreáticas a ingerir al
día (ver apartado de dosificación de enzimas). El tratamiento en el inicio de la patología consiste en disminuir la dosis de enzimas a la estrictamente
necesaria y en casos avanzados la resección quirúrgica del segmento obstruido15.
Prolapso rectal
Aparece generalmente en niños de 1 a 2 años causado por la combinación de las deposiciones voluminosas frecuentes, la hipotonía e hipotrofia de la
musculatura perineal por la desnutrición y el aumento de la presión intra-abdominal por la tos. Se reduce
FIBROSIS QUÍSTICA
manualmente y se corrige la mayoría de las veces
ajustando la dosis de enzimas pancreáticos.
Páncreas exocrino
La maladigestión, y la subsiguiente malabsorción,
consecuencia de la insuficiencia pancreática exocrina
se presenta en un 85 a un 90% de los pacientes con
fibrosis quística desde su nacimiento. Se manifiesta
como una diarrea crónica con deposiciones abundantes, hipocólicas, brillantes (con grasa) y olor fétido; y
se acompaña de una distensión abdominal por gases.
Un 10 a un 15%, por consiguiente, no padece diarrea
crónica, y la ausencia de este síntoma se suele prolongar hasta la edad del joven adulto.
Cuando la insuficiencia pancreática exocrina aún no
se ha tratado, el enfermo presenta, la mayoría de las
veces, desnutrición y retraso de su crecimiento; en un
número menor de los casos, el apetito voraz llega a
compensar las pérdidas calórico-proteicas por heces.
El déficit de vitaminas liposolubles puede también
presentarse si no se controla la maladigestión. El control de la malabsorción es una parte más del tratamiento nutricional de la fibrosis quística al que hay
que añadir una ingestión calórica adecuada que supere las pérdidas, evitar la deficiencia de vitaminas liposolubles y disminuir el gasto energético con el
control de la infección respiratoria.
En el fenotipo pancreático se ha observado correlación con el genotipo, de modo que la concurrencia en
un paciente con FQ de dos mutaciones del gen RTFQ
de las clases I, II, III y VI se acompaña de insuficiencia
pancreática exocrina por fallo funcional del canal del
cloro regulado por cAMP en las superficies epiteliales,
mientras que el enfermo que porta una o dos mutaciones de las clases IV y V es suficiente pancreático
por mantener una corriente apical de cloro reducida.
No se ha podido establecer esta correlación con otras
características del fenotipo de la fibrosis quística11.
Monografías en Neumología
Las manifestaciones pancreáticas de la fibrosis quística son consecuencia del fallo en la secreción del fluido ductal pancreático. Los canales RTFQ de cloro en
los conductos pancreáticos pequeños de un páncreas
FQ no funcionan adecuadamente o no funcionan en
absoluto y por la ausencia secreción de cloro, el sodio
no sale a la luz y por consiguiente no arrastran agua
que tiene la misión de llevar a la luz intestinal de forma fluida los enzimas formados en los acinos pancreáticos; además el cloro no puede intercambiarse con
bicarbonato que tendría que alcalinizar el fluido pancreático y así aumentar el pH intestinal. Como consecuencia primaria los enzimas y otras proteínas
pancreáticas altamente concentradas precipitan obstruyendo los conductos pequeños del páncreas. Con
el tiempo, por acumulación y subsiguiente distensión
de los conductos o por la activación de los enzimas
proteolíticos se produce la destrucción de los acinos y
conductos substituyéndose por tejido fibroso y grasa.
En los enfermos con suficiencia pancreática (PS) se
supone que las secreciones pancreáticas son semiviscosas y dan lugar a la obstrucción de los conductos de forma parcial e intermitente y un proceso de
destrucción latente con ataques de pancreatitis. Con
el tiempo la masa acinar se reducirá por debajo del
valor crítico de 98% y se manifestará como maladigestión 16. La deficiencia de enzimas pancreáticas es
la causa principal de la maladigestión/malabsorción
intestinal en los enfermos con FQ, pero hay otros factores que también contribuyen17: la deficiencia de bicarbonato pancreático además de inactivar las
enzimas, precipita las sales biliares; la pérdida fecal
de sales biliares y la disminución de las sales biliares
taurina-conjugadas con aumento de las glicina-conjugadas, que son menos efectivas en la solubilización
de los lípidos; las alteraciones en el transporte iónico
a nivel del epitelio intestinal con el consiguiente fallo
en el paso de agua a la luz intestinal; el aumento del
transito intestinal por disminución de la motilidad;
puede ocurrir un déficit en la entrada y el transporte
de los ácidos grasos de cadena larga a nivel de mu-
135
cosa intestinal. Y también puede coincidir un intestino
corto, malrotaciones, bridas, etc. secundarios a cirugía previa por íleo meconial.
Antes de comenzar el tratamiento con fermentos pancreáticos hay que demostrar que el enfermo presenta
malabsorción por maladigestión pancreática y una vez
iniciado el tratamiento comprobar que la dosis de enzimas calculada es la efectiva. Los síntomas y signos
de malabsorción: deposiciones abundantes, pálidas,
brillantes y fétidas, molestias abdominales o claramente dolor, distensión abdominal y malnutrición pueden ser altamente sugestivos, pero no totalmente
fiables en algunos casos y sobre todo si se utiliza para saber si la dosis de enzimas es la correcta. El estudio de grasas en heces recogidas en 72 horas18 unido
a una encuesta de la alimentación durante estos 3 días es un buen método para conocer la ingestión, distribución calórica y para saber el coeficiente de
absorción, que depende de la grasa ingerida y la excretada. La cantidad de grasa excretada diaria suele
ser menor de 7 gramos en adultos sanos, no sobrepasa los 4,9 gramos en adolescentes, 3,1 gramos en
niños y 4,3 gramos en lactantes17. El coeficiente de
absorción se calcula restando a la cantidad de grasa
diaria ingerida la eliminada por heces y dividiendo el
resultado por la grasa diaria ingerida para finalmente
multiplicarlo por 100. En un individuo sano el coeficiente de absorción suele ser superior al 95%. Un coeficiente superior al 85-90% puede conseguirse en la
mayoría de los enfermos; se suele considerar que la
malabsorción está controlada adecuadamente cuando el coeficiente de absorción es superior al 85% 17.
Una alternativa a este estudio de grasas es el método
esteatocrito 19 y, aunque cara, la prueba del aliento
con triglicéridos mezclados con carbono 13. La elastasa pancreática 1 es una proteasa humana sintetizada por las células acinares; su determinación en
heces es una prueba muy adecuada para identificar
insuficiencia pancreática al diagnóstico y para conocer si un enfermo con suficiencia pancreática se hace insuficiente, sin embargo no sirve para controlar la
136
dosis adecuada de enzimas pancreáticas. Los valores
normales están por encima de 200 µg/g de heces 20.
Las enzimas pancreáticas requieren para ser eficaces
estar incluidas en minimicroesferas (Kreon 10.000®)
o en microtabletas (Pancrease®) con cubierta sensible al pH alcalino del duodeno y, de este modo, evitar
que sean neutralizados por el ácido y la pepsina a su
paso por el estómago. Estas microcápsulas se presentan comercialmente en el interior de cápsulas de
gelatina para mejor administración; si es preciso, se
pueden abrir las cápsulas para administrar el contenido al enfermo que no puede tragarlas enteras, sin
embargo las microcápsulas no se deben triturar ni
echar en líquidos con pH alcalino. Es necesario que el
paciente tome enzimas pancreáticas con todas las comidas y se recomienda que las ingiera al comenzar a
comer. Con los alimentos que no contengan grasas,
como las frutas, no se suele necesitar tomar fermentos pancreáticos. El enfermo con FQ suele tener su
dosis de enzimas pancreáticas individualizada y varía
según el volumen y la composición de la comida (tabla II) 21,22. La forma más conveniente para ajustar la
dosis es comprobando su eficacia con el estudio de
grasas en heces de 3 días. No todos los pacientes
pueden pasar de un preparado comercial al otro sin
problemas de maladigestión porque no tienen concentraciones similares de cada una de las enzimas
(amilasa, lipasa y proteasas); en caso necesario es
conveniente saber que se dosifican por la concentración de lipasa. Actualmente en España únicamente
disponemos de un preparado de pancreatina, Kreon
10.000®, que contiene 10.000 unidades de lipasa
por cápsula.
La sobredosis de fermentos pancreáticos debe ser
evitada por la relación de ésta con la colonopatía fibrosante. No deberían ser utilizadas las dosis superiores a 2.500 unidades de lipasa/Kg/comida, 10.000
unidades de lipasa/Kg/día o 4.000 unidades de lipasa/gramo de grasa/día 21,22.
FIBROSIS QUÍSTICA
Se supone que las enzimas pancreáticas rompen el
moco espeso y viscoso que puede obstruir el intestino, por lo que se aconseja dar en los períodos de ayunas de 1/4 a1 cápsula de Kreon®, según la edad,
cada 4 horas. También es conveniente dar fermentos
pancreáticos cuando el paciente este recibiendo alimentación enteral nocturna aunque la lipasa gástrica
contribuirá a la digestión de las grasas23; se suele dar
al principio y al final una pequeña cantidad dependiendo de la edad del paciente y el número de cápsulas que toma a lo largo del día.
Si un paciente con FQ presenta síntomas gastrointestinales, como dolor abdominal recurrente, cuando la
malabsorción está controlada adecuadamente (coeficiente de absorción >85%) se tienen que descartar
otras patologías como síndrome de obstrucción intestinal distal, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, intolerancia a proteínas vacunas, enfermedad
inflamatoria intestinal, pancreatitis, infección por Helicobacter pylori, enfermedad celíaca, enfermedad hepática y de vías biliares e intolerancia a las
preparaciones de enzimas porcinas 17. Si la malabsorción no está adecuadamente controlada (coeficiente
de absorción <85%) y la dosis de lipasa es de 10000
unidades/Kg de peso/día requiere: averiguar si hay
cumplimiento en la toma de la dosis calculada de fermentos pancreáticos; ajustar el contenido de grasas
de las comidas a la dosis de lipasa sin que suponga
una disminución de la densidad calórica de la dieta
que perjudique al estado nutricional del enfermo; probar distintas formas de administración de las enzimas,
como distribuir el número de cápsulas a lo largo de la
comida, especialmente si el paciente tarda más de 30
minutos en comer; reducir el pH gástrico con bicarbonato sódico, lo cual no es bien aceptado por los enfermos porque es una medicación más con las
comidas y, además es más efectivo reducir la acidez
gástrica con cimetidina, ranitidina, omeprazol o lansoprazol 24; finalmente hay alguna evidencia que la
administración de taurina a 30 mg/Kg/día mejora la
malabsorción porque los ácidos biliares taurina-con-
137
Monografías en Neumología
Tabla 2 - Dosificación de los fermentos pancreáticos (21,22)
Lactantes: 2000 a 4000 U de lipasa por 120 ml de fórmula o toma de pecho.
Niños < 4 años: 1000 U de lipasa por Kg de peso y comida como inicio.
Niños > 4años y adultos: 500 U de lipasa por Kg de peso y comida hasta un máximo de 2500 U de lipasa por Kg de peso y comida para todas las edades. Estos pacientes tienden a ingerir menos grasa por
Kg de peso.
La dosificación por gramos de grasa ingerida es menos práctica pero más fisiológica:
Lactantes: 450 a 900 U de lipasa por gramo de grasa ingerida.
Resto de las edades: 500 a 4000 U de lipasa por gramo de grasa ingerida y día (media 1800 U de lipasa/gr de grasa/día). No es aconsejable sobrepasar el límite de 4000 U de lipasa/gr de grasa.
jugados están disminuidos por pérdida gastrointestinal en la fibrosis quística en favor de un aumento de
los glicina-conjugados que son menos eficaces en la
disolución de los lípidos25.
Enfermedad hepática
La enfermedad hepática asociada a la fibrosis quística
se considera una colangiopatía genética, es una manifestación de aparición temprana relativamente frecuente y la segunda causa de mortalidad en la fibrosis
quística después de la enfermedad respiratoria.
La enfermedad hepática se presenta en menos de un
tercio de los enfermos con fibrosis quística y responde del aproximadamente 2.5% de la mortalidad global en fibrosis quística. Esta patología aparece pronto,
en el período de final de la niñez y la media adolescencia, y no aumenta significativamente después 26.
El aumento de la esperanza de vida y el seguimiento
más continuado que se lleva a cabo con los enfermos
con fibrosis quística desde hace 3 a 4 décadas ha
permitido observar un aumento de las manifestacio-
nes hepáticas relacionadas en su mayoría directamente con el fallo de la función del canal del cloro
RTFQ, otras de origen iatrogénico y otras secundarias
a problemas extrahepáticos 27.
La cascada fisiopatológica de la enfermedad hepática
comienza con la alteración hidroelectrolítica causada
por el funcionamiento anómalo de la proteína RTFQ
que se expresa (o debería expresarse) en la membrana apical de los colangiocitos y en las células epiteliales de la vesícula biliar. Los iones cloruro no pueden
salir a la luz ductal por el malfuncionamiento del canal
RTFQ del cloro, por lo tanto no pueden tirar de iones
de sodio vía paracelular y subsiguientemente por esta misma vía de agua a la luz, tampoco pueden intercambiarse con iones de bicarbonato para alcalinizar la
bilis28. Se supone que la bilis con menor contenido de
agua y por la secreción anómala de mucinas aumenta su viscosidad ocasionando la disminución del flujo
biliar y/o el atascamiento de los conductillos biliares.
Se favorece de esta manera primero el daño epitelial
de los conductos, secundariamente de los hepatocitos, por los componentes citotóxicos de la bilis, como
los ácidos biliares hidrofóbicos, y por patógenos bacterianos, que dispara la inflamación y activa las célu-
138
las estrelladas que sintetizan colágeno. La fibrosis periportal progresiva lleva a la fibrosis o cirrosis biliar focal. Este proceso fibrogénico inicialmente focal puede
extenderse a las zonas adyacentes y llegar a una cirrosis biliar multilobular (10% de los pacientes) con hipertensión portal y fallo hepático27.
Cabe preguntarse porque la enfermedad hepática
aparece en un número pequeño de enfermos con fibrosis quística y con severidad variable; en pocos pacientes, generalmente en edad pediátrica, la
enfermedad progresa rápidamente destacando sobre
la enfermedad respiratoria. Esta variabilidad no se ha
podido relacionar con las diferentes clases de mutaciones severas o leves, por lo que se piensa que al
igual que en el íleo meconial13 puedan identificarse
modificadores genéticos independientes del gen
RTFQ.
Las manifestaciones clínicas, como síntomas y signos, están ausentes en los primeros estadios de la
cascada fisiopatológica hasta que aparece la inflamación y la fibrosis biliar focal en que puede manifestarse con hepatomegalia y menos frecuentemente con
alteración bioquímica hepática. En caso de que progrese a cirrosis biliar multilobular con hipertensión
pulmonar está presente una hepatoesplenomegalia y
puede complicarse con hiperesplenismo, sangrado
por varices esofágicas, ascitis y finalmente encefalopatía27.
La dificultad para detectar a través de síntomas y signos las primeras etapas de la afectación hepática antes de una cirrosis multilobular, causa que la
enfermedad hepática de la fibrosis quística pase desapercibida. Nuestra preocupación por detectarla y,
por lo tanto, de tratarla precozmente nos obliga al afinamiento de las pruebas analíticas conocidas (bioquímicas, ecografía, gammagrafía, TAC, RM, biopsia
como “el patrón de oro”) y a la búsqueda de otras
nuevas más informativas. Las alteraciones bioquímicas no son generalmente muy llamativas o son intermitentes y no se correlacionan con los hallazgos
FIBROSIS QUÍSTICA
histológicos29. Con el estudio histológico podemos conocer el tipo de lesión predominante (esteatosis o cirrosis biliar focal), la extensión de la fibrosis portal, el
índice de progresión de la enfermedad hepática y la
respuesta al tratamiento; sin embargo la biopsia hepática puede no ser demostrativa por la distribución
parcheada de las lesiones 27. La ecografía hepatobiliar
debe de ser la primera prueba a realizar y sirve para
distinguir los diferentes patrones de la enfermedad,
como fibrosis, cirrosis, hipertensión portal, anormalidades de las vías biliares e infiltración grasa; el hallazgo de tejido periportal hiperecogénico con un
grosor de 2 mm puede preceder a las manifestaciones clínicas y bioquímicas30. Una ecografía normal no
excluye el hallazgo de fibrosis significativa en el estudio histológico de la biopsia hepática pero los hallazgos ecográficos de cirrosis predicen enfermedad
hepática de moderada a severa y podía en potencia
evitar la biopsia31. La resonancia magnética con colangiografía puede demostrar alteraciones del árbol
biliar intra y extrahepático de forma no invasiva. La
gammagrafía con ácido iminoacético (IDA) de tercerageneración puede demostrar dilataciones de los conductos biliares intra y extrahepáticos y retardo en la
excreción biliar y de la aparición intestinal del trazador32. El control de la enfermedad hepática en fibrosis
quística incluye bioquímica hepática y ecografía hepática anuales; la endoscopia gastrointestinal puede
descubrir la presencia de varices y gastropatía hipertensiva portal y debería programarse anualmente en
enfermos con hipertensión portal; en caso de cirrosis
es aconsejable determinar niveles de alfa-fetoproteina
para poder detectar posible malignización por carcinoma hepatocelular 33.
Aunque no hay evidencia de que el ácido ursodesoxicólico modifique la progresión hacia la cirrosis hepática, es prudente tratar con una dosis de 20
mg/Kg/día de ácido ursodesoxicólico dividida en dos
dosis a los pacientes con fibrosis quística que tengan
datos clínicos, bioquímicos o histológicos de disfunción hepática, colestasis o fibrosis34. El inicio del tra-
139
Monografías en Neumología
tamiento probablemente debería ser desde las primeras etapas asintomáticas de la enfermedad, aunque
mejor sería poder identificar y tratar a los pacientes
con FQ en riesgo de padecer enfermedad hepática, lo
que permitiría conocer si el tratamiento con ácido ursodesoxicólico es preventivo de enfermedad hepática.
Se supone que el mecanismo de acción del ácido ursodesoxicólico es impedir la agresión hepática al desplazar y reemplazar los ácidos biliares hidrofóbicos
tóxicos, aunque posiblemente hay otros mecanismos
implicados, como la protección de las membranas celulares contra los ácidos biliares endógenos y la estimulación de la secreción biliar por los hepatocitos y
las células epiteliales de los conductillos biliares35. El
tratamiento con ácido ursodesoxicólico es generalmente bien tolerado y no se han publicados reacciones adversas importantes. En cambio los beneficios
están bien documentados: mejoría significativa de
pruebas de bioquímica hepática36; mejoría de los hallazgos histológicos con disminución de la proliferación de conductos biliares, de la inflamación y de la
fibrosis37; mejoría de la función excretora hepatobiliar
estudiada con gammagrafía38; y mejoría de la deficiencia de ácidos grasos esenciales39.
El tratamiento de las complicaciones de la cirrosis hepática FQ (hipertensión portal, hiperesplenismo, he-
morragia digestiva por rotura de varices esofágicas)
no difiere del de otras etiologías. No es conveniente el
uso de beta-bloqueantes para evitar el sangrado por
rotura de las varices por la posibilidad de favorecer el
broncoespasmo.
Es difícil elaborar guías de indicación de trasplante
hepático en fibrosis quística porque en la enfermedad hepática de estos enfermos la hipertensión portal es predominante y el fallo hepatocelular tardío; se
sugiere que el trasplante hepático no puede estar
justificado sólo por la hipertensión portal, por tanto
es conveniente tratar ésta con shunt portosistémico
intrahepático transyugular, aparte de tratar el sangrado de varices, y una vez controlada la hipertensión portal seguir las guías actuales de trasplante
hepático40. No obstante en la enfermedad hepática
de la fibrosis quística hay que tener en cuenta el
grado de afectación pulmonar y el estado nutricional.
La evidencia en el trasplante hepático de enfermos
con FQ en la edad pediátrica es la mejoría de la enfermedad respiratoria, pero no es así la experiencia
con adultos FQ en los que la función pulmonar declinaba de forma significativa 40.
140
FIBROSIS QUÍSTICA
Bibliografía
1. Park RW, Grand RJ. Gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis: a review. Gastroenterology 1981;
51:344-348.
2. Rosenstein BJ, Langbaum TS. Incidence of distal intestinal obstruction symdrome in cystic fibrosis, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983; 2:299-30.
3. Dray X, Bienvenu T, Desmazes-Dufeu N, Dusser D, Marteu P, Hubert T. Distal intestinal obstruction symdrome in adults with cystic fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:498-503.
4. Gregory PC. Gastrointestinal pH, motility/transit and permeability in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1996; 23(5):513-523.
5. Millar-Jones L, Goodchild MC. Cystic fibrosis, pancreatic sufficiency and distal intestinal obstruction symdrome: a report of four cases. Acta Paediatrica. 1995; 84:577-578.
6. Taylor CJ, Hardcastle J, Gut disease: clinical manifestations, patophysiology, current and new treatments. En:
Bush A, Alton EWFW, Davies JC, Griesenbach U, Jaffe A (Eds). Cystic fibrosis in the 21st century. Karger
2006; 30:232-241.
7. Gilljam M, Chaparro C, Tullis E, Chan C, Keshavjee S, Hutcheon M. GI complications after lung transplantation in patients with cystic fibrosis. Chest 2003;123(1): 37-41.
8. Rolles Ch. Gastroenterology. En: Hill CM (ed). Practical Guidelines for Cystic Fibrosis Care. Londres: Churchill Livingston, 1998:79-88.
9. Bishop WP. Distal intestinal obstruction syndrome. Pediatr Pulmonol 2002; S24:112-113.
10. Dapena FJ, Dapena V. Manejo actual de la fibrosis quística. Rev And Pat Digest 2006; 29(2):111-117.
11. Wilschanski M; Durie P. Patterns of GI disease in adulthood associated with mutations in the CFTR gene. Gut
2007; 56(8):1153-1163.
12. Kerem E, Corey M, Kerem B et al. Clinical and genetic comparisons of patients with cystic fibrosis, with or
without meconium ileus. J Pediatr 1989; 114:767-773.
Monografías en Neumología
141
13. Blackman S, Deering-Brose R, McWillians R et al. Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers
to intestinal obstruction in cystic fibrosis. Gastroenterology 2006; 131:1030-1039.
14. Walters BL. Cystic fibrosis with fibrosing colonopathy in the absence of pancreatic enzymes. Pediatr Dev
Pathol 1998; 1:74-78.
15. Smyth RL, Van Velzen D, Smyth AR. Strictures of the ascending colon and high strenth pancreatic enzymes.
Lancet 1994; 343: 85-6.
16. Augarten A, Yov AB, Madgar I et al. The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis: the correlation between pancreatic status, pancreatitis and cystic fibrosis genotype. Eur J Gastroenterol 2008;
20(·):164-168.
17. Littlewood J, Wolfe S, Conway S. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006; 41:35-49.
18. van de Kamer JH, ten Bokkel H, Wellers HA. Rapid method for the determination of fat in faeces. J Biol Chem
1949; 177:347-355.
19. Wagner MH, Bowser VK, Sherman JM, Francisco MP, Theriaqued D, Novac DA. Comparison of steatocrit and
the fat absorption in persons with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35:202-205.
20. Borowitz D. Update of the evaluation of pancreatic exocrine status in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med
2005; 11:524-527.
21. Borowitz DS, Grand RJ, Durie PR. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in
the context of fibrosing colonopathy. J Pediatr 1995; 127: 681-4.
22. Kalnins D, Forstner GG. Pancreatic enzyme supplements – Canadian data. XIIth International CF Congress.
Israel J Med Sci 1996; 32: S164-65.
23. Armand M, Hamosh M, Philport JR et al. Gastric function in children with cystic fibrosis: effect of diet on
gastric lipase levels and fat digestion. J Pediatr Res 2004; 55:457-465.
24. Ng SM, Jones AP. Drug therapies for reducing gastric acidity in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2:CD003424.
25. Smith LJ, Lacaille F, Lepage G, Ronco N, Lamrre A, Roy CC. Taurine decreases fecal faffy acid and sterol excretion in cystic fibrosis. A randomized double blind trial. Am j Dis Child 1991; 145:1401-1404.
26. Scott-Jupp R, Lama M, Tanner MS. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1991;
66:698-701.
142
FIBROSIS QUÍSTICA
27. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13(6):529-536.
28. Dapena FJ, Ramos C. Fisiopatología y patogenia de la fibrosis quística. En: Dapena FJ ed. Fibrosis quística.
Atención integral, manejo clínico y puesta al día. Editorial Alhulia, sl, 1998: 83-104.
29. Potter cJ, Fishbein M, Hammond S et al. Can the histologic changes of cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease be predicted by clinical criteria®. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25:32-36.
30. Akata D, Akhan O. Liver manifestations of cystic fibrosis. Eur J Radiol 2007; 61:11-17.
31. Mueller-Abt P, Kieran J, Creer R, Lewindon P. Comparison of ultrasound and biopsy findings in children with
cystic fibrosis related liver disease. J Cystic Fibrosis 2008; 7:215-221.
32. O´Connor PJ, Southern KW, Bowler IM. The role of hepatobiliary scintigraphy in cystic fibrosis. Hepatology
1996; 23:281-287.
33. Kellenher T, Stauton M, O´Mahony S, McCormick PA. Advaced hepatocellular carcinoma associated with cystic fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:1123-1124.
34. Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: S1-13.
35. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36:525-531.
36. Colombo C, Battezatti PM, Podda M et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. Hepatology 1996; 23.1484-1490.
37. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on
urinary bile acid excretion and liver morphology in cyscit fibrosis. Hepatology 1998; 23:166-174.
38. Colombo C, Castellani MR, Balistreri WF, et al. Scintigraphic documentation of an improvement in hepatolbiliary excretory function after treatment with ursodeoxycholic acid in patients with cystic fibrosis and associated liver disease. Hepatology 1992; 15:677-684.
39. Lepage G, Paradis K, Lacaille F, et al. Ursodeoxycholic acid improves the hepatic metabolism of essencial
fatty acids and retinol in children with cystic fibrosis. J Pediatr 1997; 130:52-58.
40. Nash K, Collier J, French J, et al. Cystic fibrosis liver disease: to transplant o not to transplant?. Am J Tansplant 2008; 8:162-169.