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 INFORME TÉCNICO UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR POR VÍA INTRAVÍTREA 2012
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR POR VÍA INTRAVÍTREA Informe Técnico. Servicio de Salud de Castilla-La Mancha
Autores:
Mª Dolores Fraga Fuentes. F.E.A Servicio de Farmacia. Hospital General “La Mancha Centro”.
Alcázar de San Juan (Ciudad Real)
Juan Carlos Valenzuela Gámez. Jefe de Servicio. Servicio de Farmacia. Hospital General “La
Mancha Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real)
Natalia Andrés Navarro. F.E.A Servicio de Farmacia.
Alcázar de San Juan (Ciudad Real)
Hospital General “La Mancha Centro”.
Mª Jesús Sánchez Cuenca. F.E.A Servicio de Farmacia. Hospital de Hellín (Albacete)
Revisores: Fernando González del Valle. Jefe de Servicio. Servicio de Oftalmología. Hospital General “La
Mancha Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real)
Agustín Núñez Sánchez. Jefe de Sección. Servicio de Oftalmología. Hospital General “La Mancha
Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real)
Informe técnico basado en la actualización de los informes de Ranibizumab en degeneración macular
asociada a la edad del Complejo Hospitalario Mancha Centro de 2007, del Informe técnico del Servei de
Salut de les Illes Balears de octubre 2009 sobre la utilización de fármacos inhibidores del factor de
crecimiento del endotelio vascular por vía intravítrea y el Borrador para consulta pública del Informe par
el grupo GENESIS de la SEFH, sobre Bevacizumab en la degeneración macular asociado a la edad de
septiembre de 2011.
Elaborado: Diciembre 2011. Revisado: versión 3. 9/1/2012
Servicio de Salud de Castilla La Mancha.
ÍNDICE
1. RESUMEN ............................................................................................................ 2
2.-INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 5
3.-DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD .............................................. 5
3.1 Fármacos antiangiogénicos anti-VEFG .......................................................... 5
3.2 Diagnóstico de la DMAE .............................................................................. 7
4. TRATAMIENTOS DE LA DMAE. ESTUDIOS DE EFICACIA ....................................... 8
4.1 Pegaptanib ............................................................................................... 8
4.2 Ranibizumab............................................................................................. 8
4.3 Bevacizumab .......................................................................................... 10
4.3.a.- Bevacizumab versus placebo .............................................................. 10
4.3.b.- Bevacizumab frente a otras alternativas terapéuticas ............................. 10
4.3.c.- Bevacizumab versus ranibizumab ........................................................ 10
4.4 Revisiones sistemáticas ............................................................................ 12
4.5 Evaluación de fuentes secundarias ............................................................. 13
4.5. a.-Opinión de organismos independientes ................................................ 13
4.5.b.-Guías de práctica clínica ..................................................................... 13
5. ESTUDIOS DE SEGURIDAD ................................................................................ 14
5.1
5.2
5.3
5.4
Pegaptanib ............................................................................................. 14
Ranibizumab........................................................................................... 14
Bevacizumab .......................................................................................... 15
Estudios comparativos ............................................................................. 16
5.4. a Bevacizumab vs Ranibizumab .............................................................. 16
5.4. b Bevacizumab vs otras alternativas ....................................................... 17
5.5 Fuentes secundarias sobre seguridad ......................................................... 18
6. CONVENIENCIA ................................................................................................ 19
7. ÁREA ECONÓMICA ............................................................................................ 19
7.1 Coste tratamiento/día, coste anual y coste incremental ................................. 19
7.2 Estudios económicos publicados de bevacizumab vs ranibizumab ................... 20
7.3 Impacto económico ................................................................................. 20
7.3. a.-Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento. Coste
estimado anual. .......................................................................................... 20
7.3. b.- Estimación del impacto económico global autonómico ........................... 20
8. CONCLUSIONES ................................................................................................ 21
9. ANEXOS ............................................................................................................ 22
ANEXO 1. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con pegaptanib .............. 22
ANEXO 2. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos de ranibizumab.............. 23
ANEXO 3. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con bevacizumab ........... 26
10. BIBLIOGRAFÍA. .............................................................................................. 28
Servicio de Salud de Castilla La Mancha.
1. RESUMEN

Eficacia
Bevacizumab fue el primer antiangiogénico disponible en DMAE y otras
enfermedades oculares, por lo que su utilización fuera de indicación está muy
extendida.
Tanto
ranibizumab
como
bevacizumab
son
anticuerpos
monoclonales
recombinantes humanizados dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial
vascular A (VEGF-A), que han mostrado una eficacia superior frente a verteporfin y
pegaptanib en el tratamiento para la DMAE.
Aunque existen más ensayos clínicos realizados con ranibizumab, están publicados
numerosos estudios observacionales de amplias series de pacientes en los que se
concluye que bevacizumab y ranibizumab presentan un perfil similar de eficacia y
seguridad.
Recientemente se ha publicado un ensayo clínico de no inferioridad, financiado por
el NIHR HTA, que demuestra la equivalencia en el efecto de ranibizumab y
bevacizumab durante un año de tratamiento en pacientes con DMAE. Ranibizumab
administrado a demanda mostró la misma eficacia que administrado
mensualmente, sin embargo, en el caso de bevacizumab los resultados respecto a
la administración a demanda o mensual fueron inconcluyentes.
El laboratorio fabricante de bevacizumab no tiene interés comercial en la
presentación intravítrea del fármaco por lo que instituciones públicas de diferentes
países, a nivel mundial, han financiado varios ensayos clínicos que están en marcha
y que comparan de forma directa la eficacia y seguridad de ranibizumab y
bevacizumab.
Está previsto que muchos de estos ensayos finalicen y se
comuniquen sus resultados en 2012.

Seguridad
El perfil de seguridad de bevacizumab intravítreo ha sido establecido en numerosos
estudios que incluyeron un amplio número de pacientes y se considera aceptable y
comparable a los tratamientos con indicación aprobada. En diversas revisiones
sistemáticas recientes se concluye que el perfil de efectos adversos es muy
parecido entre los agentes antiangiogénicos, además no hay evidencia para concluir
que exista diferencia en la incidencia de efectos adversos graves entre bevacizumab
y ranibizumab.
En el ensayo CATT se establecieron dos variables secundarias para evaluar la
seguridad: complicaciones del tratamiento como incidencia de endoftalmitis,
desprendimiento de retina, cataratas o uveitis a los 12 y 24 meses; e incidencia de
acontecimientos adversos a los 12 y 24 meses. Según los datos de seguridad
obtenidos al año de tratamiento los acontecimientos adversos oculares fueron raros
y se produjeron en menos del 1% de los pacientes. Hubo dos casos de
endoftalmitis en el grupo de ranibizumab administrado mensualmente y 4 caso de
endoftalmitis en el grupo de bevacizumab administrado mensualmente (p=0,45),
así como 1 caso de pseudoendoftalmitis en el grupo tratado con ranibizumab
mensual. Esta baja incidencia también se puso de manifiesto en la revisión de Day
S et al.
Este ensayo no tiene poder suficiente para detectar diferencias en los
acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos, sin embargo aunque
bevacizumab persiste más que ranibizumab a nivel sistémico después de la
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
2
administración intravítrea, en el ensayo CATT no se observaron ninguno de los
acontecimientos adversos esperados asociados con la terapia sistémica
antiangiogénica. Solo se observó mayor carga de efectos adversos para
bevacizumab en la categoría  1 acontecimiento sistémico grave (p=0,04), y dentro
de esta categoría sólo en las subcategorías de alteraciones gastrointestinales
(p=0,02) y otros (p=0,04) fueron individualmente significativas y ambas se
caracterizaron por un número muy pequeño de pacientes. Los resultados del
segundo año así como de los ensayos comparativos en marcha ayudará a clarificar
si estos acontecimientos adversos están relacionados con le terapia antiangiogénica
intravítrea.
Por otro lado, en revisiones sistemáticas y estudios de cohortes con amplias series
de pacientes se concluye que el uso de bevacizumab y ranibizumab no estuvo
asociado con un incremento en el riesgo de mortalidad, infarto de miocardio o ictus
en comparación con pegaptanib o TFD.
Recientemente se emitió una alerta de seguridad de la FDA en la que se
comunicaban al menos 12 casos de infecciones oculares graves en pacientes que
había recibido inyecciones intravítreas de bevacizumab, aunque se está revisando
la causa, parece que la contaminación estuvo relacionada con la manipulación y
reenvasado del medicamento. Es fundamental que se manipule en cabina de flujo
laminar vertical con cumplimiento estricto de los estándares de preparaciones de
inyecciones oftálmicas, de esta forma se garantiza la esterilidad y estabilidad de las
preparaciones de bevacizumab en jeringas monodosis, tal como establecen diversos
estudios.

Posicionamiento de Sociedades y Organismos científicos
La publicación del ensayo CATT, ha hecho que el Royal College of Ophthalmologists,
modifique su posicionamiento en relación con el tratamiento de la DMAE y que
considere que bevacizumab y ranibizumab son igual de efectivos en el tratamiento
de la DMAE, además consideran que no hay evidencia convincente de diferencia
clínicamente significativa en la incidencia de acontecimientos adversos graves entre
los dos grupos.
La American Academy of Ophthalmology en vista de los resultados del ensayo CATT
consideran que tanto bevacizumab como ranibizumab deberían estar disponibles
para el tratamiento de la DMAE, y que tanto los oftalmólogos como los pacientes
deben conocer los beneficios y riesgos potenciales asociados a cada uno de estos
tratamientos.
En España, las GPC de la SERV de 2009 consideran que ranibizumab y bevacizumab
son dos fármacos muy eficaces para el tratamiento de la DMAE húmeda, pero
bevacizumab no tiene la indicación aprobada, por lo que debe considerarse
ranibizumab como de primera elección y para todos los casos que ranibizumab no
tenga indicación bevacizumab puede ser una buena opción. Además indican que no
puede obviarse que el coste anual del tratamiento con bevacizumab es muy inferior
al de ranibizumab, y ello hace que pueda facilitar, por razones socioeconómicas, el
tratamiento a un mayor número de pacientes. Por el momento no se ha posicionado
a la vista de las nuevas evidencias comparativas.

Coste
El área donde existe una gran diferencia entre bevacizumab y ranibizumab o
pegaptanib esen el coste del tratamiento, con bevacizumab el coste por dosis es
16,43€ (considerando que se fracciona el vial de 100 mg de Avastin® en 20 dosis,
dejando un purgado de 0,15 ml), frente a 824,63€ para ranibizumab y 600,57€
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
3
para pegaptanib. Debido a esta sustancial diferencia y al importante número de
pacientes con DMAE susceptibles de tratamiento con estos fármacos, el ahorro
potencial con el uso de bevacizumab en lugar de ranibizumab, a nivel de la
comunidad de Castilla La Mancha puede oscilar entre 5.629.791€ y 9.678.604€, en
función de si se administra a demanda o mensual
Bevacizumab es el tratamiento con mejor coste/efectividad para el tratamiento de
la DMAE exudativa y otras enfermedades oculares, aunque no tiene aprobada la
indicación. La legislación española contempla la posibilidad de utilizarlo como
alternativa terapéutica (RD 1015/2009), siempre que sea contemplado en un
protocolo del hospital, que le proporcione carácter normativo. Además, tanto
pacientes como oftalmólogos deben conocer los beneficios y riesgos de los distintos
tratamientos. Es fundamental informar al paciente en términos comprensibles, de la
naturaleza del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su
consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
4
2.-INTRODUCCIÓN
La maculopatía asociada a la edad engloba un conjunto de alteraciones
caracterizadas por la presencia de drusas en la retina que causan problemas en el
campo visual central. Si las drusas son grandes y numerosas hay evidencia del
progreso desde etapas previas hasta la llamada fase tardía de la maculopatía o de
degeneración macular asociada a la edad (DAME). La DMAE es una enfermedad
degenerativa ocular que provoca alteraciones visuales importantes al afectar al
centro de la retina, la mácula, y por lo tanto, el centro del campo visual. Es la
principal causa de ceguera legal (agudeza visual inferior a 20/200) en el mundo
occidental en las personas de más de 55 años.
La DMAE se puede clasificar en dos grandes grupos: atrófica o seca (también
llamada atrófica geográfica) y neovascular (húmeda o exudativa) que es más
agresiva. La DMAE exudativa o húmeda, en la cual se engloba la neovascularización
coroidea, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina en sus distintas
formas y la fase final de formación de la escara disciforme. La DMAE neovascular se
caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) que conduce a una pérdida
grave y rápidamente progresiva de la visión. Aunque sólo aproximadamente el 10
% de los pacientes presentan esta forma exudativa, hay que decir que la gran
mayoría de las cegueras legales por DMAE (casi el 90 %) pertenecen a este grupo.
Según



la localización de la lesión, la NVC puede ser:
Subfoveal (por debajo del centro de la fóvea)
Yuxtafoveal (situada a una distancia de 1-199 m del centro de la fóvea)
Extrafoveal (a 200 m como mínimo del centro de la fóvea)
La prevalencia de la DMAE según el estudio europeo EUREYE1 en población mayor
de 65 años europea es de 3,32%. Siendo para la DMAE neovascular del 2,3%.
Según datos del INE2 en Castilla La Mancha los datos poblaciones a 1 de enero de
2011 eran de 2.115.334 habitantes. Siendo población mayor de 55 según datos
estimados a octubre de 2011 de 567.228. Por lo que extrapolando los datos
epidemiológicos unas 13.000 personas podrían padecer DMAE neovascular. De
éstos aproximadamente unos 990 son susceptibles de recibir tratamiento con
antiangiogénicos intravítreos.
3.-DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD
Los tratamientos actuales se orientan a formas neovasculares no avanzadas:
fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica y fármacos antiangiogénicos.
Debido a los resultados modestos y las recidivas de los dos primeros, lo más
utilizado actualmente es el tratamiento con fármacos antiangiogénicos.
3.1 Fármacos antiangiogénicos anti-VEFG
El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es una proteína endógena
que promueve la angiogénesis, la permeabilidad vascular y la inflamación y que se
cree juega un papel central en la patogénesis de la neovascularización coroidea3.
Los fármacos inhibidores del VEGF que se han empleado en el tratamiento de
diferentes patologías oculares, especialmente DMAE son: pegaptanib, bevacizumab
y ranibizumab (tabla 1).
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
5
Tabla 1: Fármacos anti-VEFG empleados por vía intravítrea en patología ocular
4
Ranibizumab (Lucentis®)
Presentación
2,3 mg/0,23ml vial
Posología
0,5 mg , 1 inyección al mes, 0,3 mg intravitreo cada 6 1,25 mg cada 4-6 semanas
durante 3 meses. Después se semanas ( 9 inyecciones al
debe controlar la pérdida de año)
agudeza visual del paciente.
Características
diferenciales
Pegaptanib (Macugen®)
5
Nombre
Bevacizumab (Avastin®)*
Jeringa precargada 0,3 mg en Jeringas 0,2 ml (1,25 mg/0,05
0,09ml
ml)
6,7,8
FÓRMULA MAGISTRAL **
Administración intravítrea
Administración intravítrea
Aprobado para
DMAE neovascular:
Aprobado
para
neovascular:
EMA: SI (2007)
AEMyPS: SI
FDA: SI (2006)
EMA: SI (2006)
AEMyPS: SI
FDA: SI (2004)
9
Administración intravítrea
DMAE No aprobado
neovascular:
para
DMAE
EMA: NO
AEMyPS: NO
FDA: NO
Recientemente aprobado en
afectación visual debida al
edema macular diabético y en
el tratamiento de la afectación
visual debida al edema
macular secundario a la
oclusión de la vena retiniana
Mecanismo de
acción
Fragmento Fab modificado
del bevacizumab, que tiene
un peso molecular (48 kDa)
anti VEFG (inhibe todas las
isoformas)
Farmacocinética
limitados
de
T1/2 de eliminación vítrea  Datos
farmacocinética: en humanos
10 días
Cmáx al día siguiente de la después de una dosis de 3
mg (10 veces la dosis
administración
recomendada),
la
media
aparente
de
la
t1/2
plasmática es de 10±4 días.
Condiciones de
dispensación
Especialidad
Hospitalario.
Precio unitario
(Precio Neto)
824,63€
de
Oligonucleótido pegilado que Anticuerpo completo (PM 149
se une específicamente a la kDA) anti VEFG (inhibe todas las
isoformas)
isoforma VEGF165
Uso Especialidad
Hospitalario.
de
T1/2 de eliminación vítrea  10
días
Cmáx a los 2-5 días tras
administración
(datos
en
humanos)
Uso Especialidad de Uso Hospitalario
600,57€
16,43€ (jeringa 0,2ml)
10
* Indicación no aprobada. Solo aprobada en Oncología: Ver Ficha Técnica (FT) . ** Manipulación en campana de flujo
laminar vertical, cumplimiento estricto de los estándares de preparación de inyecciones oftálmicas. Acondicionamiento
en jeringas monodosis. Administración en ambiente quirúrgico con sistemas de dispensación desechables.
Tanto pegaptanib como ranibizumab tienen autorizada en sus respectivas fichas
técnicas la indicación de tratamiento de la DMAE neovascular (exudativa).
Bevacizumab no cuenta con indicación formal en DMAE, ni por parte de la EMA ni
por parte de la FDA, sólo está aprobado en indicaciones en oncología. Sin embargo,
bevacizumab estuvo disponible en el mercado antes que ranibizumab y diversos
autores pusieron de manifiesto que su uso podría conseguir una ganancia visual a
menor coste11,12, por lo que la utilización fuera de indicación está muy extendida.
En España -al igual que en otros países de nuestro entorno- bevacizumab se utilizó
en un número importante de pacientes en el tratamiento de la DMAE y de otras
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
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enfermedades oculares, mediante su tramitación como “uso compasivo”
previamente a la promulgación del RD 1015/2009 y a la comercialización de
ranibizumab13
Al menos dos Servicios de Salud han regulado el procedimiento a seguir para la
utilización de bevacizumab por vía intravítrea: el Servei de Salut de les Illes
Balears14 y el Servicio Andaluz de Salud15.
El laboratorio propietario no tiene en marcha ningún programa de investigación
clínica con bevacizumab en DMAE o cualquier otra enfermedad ocular ni ha
solicitado la autorización del tratamiento de la DMAE neovascular a ninguna agencia
reguladora.
3.2 Diagnóstico de la DMAE
En el presente informe se revisan los aspectos de eficacia, seguridad, conveniencia
y coste de los inhibidores del VEGF en el tratamiento de la DMAE, por tratarse de la
enfermedad ocular en la que más se emplean estos fármacos y en la que dos de las
moléculas han logrado la autorización de comercialización por parte de una agencia
reguladora.
La valoración de los pacientes con DMAE neovascular se inicia con una revisión
cuidadosa de su historia clínica (especialmente naturaleza y duración de los
síntomas) y medida de la agudeza visual- La valoración exacta de la agudeza visual
es fundamental, las agudezas visuales obtenidas usando el Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) se prefieren antes que agudezas visuales por
líneas de Snellen. En el cuadro siguiente aparecen algunas de las técnicas
diagnósticas de la DMAE.
FORMAS DE DIAGNÓSTICO DE LA DMAE





Prueba de agudeza visual
Alteraciones en la rejilla de Amsler
Oftalmoscopia
Fotografía de fondo de ojo
Angiografía fluoresceínica
Constituye la prueba de elección para la correcta detección y localización de las membranas
neovasculares, así como para una correcta orientación hacia su tratamiento. De acuerdo con el
patrón angiográfico que encontremos podemos clasificar las membranas neovasculares en dos
grandes grupos (membranas clásicas y membranas ocultas). La angiografía con fluoresceína puede
servir para excluir otras enfermedades maculares que tienen unos síntomas parecidos a la DMAE
neovascular.

Angiografía con verde de indocianina
La angiografía infrarroja con verde de indocianina permite una correcta visualización de la
circulación coroidea debido a que el colorante se une a la albúmina sérica, la cual no difunde a
través de los capilares fenestrados coroideos.

Tomografía óptica de coherencia
Ésta es una técnica exploratoria no invasiva que proporciona cortes tomográficos de la retina, en las
distintas áreas que queramos explorar.
Como ya se ha comentado, en la patogenia de la neovascularización está implicado
el factor de crecimiento del endotelio vascular, de modo que los fármacos capaces
de bloquear la acción de este mediador resultan de utilidad en el tratamiento de la
DMAE neovascular, evitando la progresión de la enfermedad y la consiguiente
pérdida de visión.
Los tratamientos actuales se orientan a las formas neovasculares no avanzadas y
son la fotocoagulación con láser, la terapia fotodinámica y los fármacos
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
7
antiangiogénicos inhibidores del VEGF. La administración intravítrea de terapia
antiangiogénica es actualmente el tratamiento de elección para esta patología. La
administración por esta vía permite restringir la acción del fármaco a la localización
ocular, evitando la administración intravenosa y restringiendo en lo posible la
aparición de efectos adversos sistémicos.
4. TRATAMIENTOS DE LA DMAE. ESTUDIOS DE EFICACIA
En los ensayos clínicos, la variable de valoración empleada es la agudeza visual,
medida mediante la escala ETDRS o su equivalencia en líneas de Snellen.
El cambio en la agudeza visual se puede medir como mantenimiento, pérdida,
ganancia o variación media. En muchos ensayos clínicos la variable principal de
valoración hace referencia al manteniendo de la agudeza visual, definido como
la proporción de pacientes con una pérdida de menos de 15 letras de la escala
ETDRS durante el período de estudio respecto al valor basal. La mejora de la
agudeza visual se define como la proporción de pacientes con una ganancia de 15
letras o más de la escala ETDRS durante el período de estudio.
4.1 Pegaptanib
Gragoudas et al16 han publicado el análisis combinado de dos ensayos clínicos con
pegaptanib frente a placebo (tratamiento simulado, sham), en el que se incluyeron
1.186 pacientes que recibieron pegaptanib a dosis de 0,3 mg, 1 mg o 3 mg o
placebo-sham mediante administración intravítrea cada 6 semanas, durante 48
semanas. A las 54 semanas, el porcentaje de pacientes que sufren una pérdida de
de menos de 15 letras de agudeza visual en de la escala ETDRS es del 70% para
los pacientes tratados con la dosis de 0,3 mg de pegaptinib comparado con el 55%
entre los controles (anexo 1, tabla 2). En relación con la variable secundaria, % de
pacientes con ganancia de más de 15 letras, se observa una modesta ganancia de
agudeza visual con pegaptanib, inferior a la que posteriormente se observará en los
estudios MARINA y ANCHOR con ranibizumab.
El estudio se prolongó en una extensión en abierto hasta la semana 102, en la que
los pacientes se aleatorizaron a seguir con el mismo tratamiento que habían
recibido anteriormente o a interrumpirlo. En los pacientes que recibieron
pegaptanib durante dos años, el fármaco resultó menos eficaz durante el segundo
año que durante el primero17.
No se ha localizado ningún ensayo clínico con asignación aleatoria que compare
pegaptanib con ranibizumab en DMAE. Sin embargo, la guía NICE que evalúa los
fármacos autorizados en el tratamiento de la DMAE18 no recomienda el empleo de
pegaptanib en esta enfermedad. Está previsto la publicación de su revisión para
febrero de 2012. Las guías del Royal College of Ophthalmologists de 2009 están en
fase de revisión y se espera tener las definitivas en el verano de 2012. En las de
2009 indican que aunque no existen comparaciones directas entre pegaptanib y
ranibizumab, este último parece ser el más eficaz19.
4.2 Ranibizumab
Los estudios originales fase III realizados con ranibizumab en el tratamiento de la
DMAE fueron el MARINA y el ANCHOR, así como el fase IIIb PIER, estos estudios
comparan ranibizumab con placebo (tratamiento simulado, sham) y con verteporfin
asociado a terapia fotodinámica (TFD).
Estos ensayos tienen una duración entre 12 y 24 meses y se han empleado dosis
mensuales de ranibizumab de 0,3 mg y 0,5 mg. La variable de valoración primaria
investigada en los ensayos es la pérdida de agudeza visual de menos de 15 letras
en la escala ETDRS.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
8
El ensayo MARINA20 incluyó a 716 pacientes mayores de 50 años diagnosticados de
DMAE húmeda, que fueron asignados a tratamiento con dosis mensuales de
ranibizumab de 0,3 mg, 0,5 mg o placebo-sham, se observó una mejoría
importante en la variable principal (% de pacientes con pérdida < 15 letras) en los
pacientes tratados con ambas dosis de ranibizumab a los 12 meses de tratamiento
en comparación con placebo, no se observaron diferencias apreciables entre ambas
dosis de ranibizumab: un 94% de los pacientes tratados con el fármaco mantienen
la agudeza visual frente a un 62,2% del grupo placebo. También se observó una
ganancia de agudeza visual en los pacientes tratados con el fármaco, siendo el %
de pacientes con una mejoría > 15 letras del 33,8% de los pacientes tratados con
la dosis de 0,5 mg de ranibizumab frente al 5% de los pacientes que reciben
placebo (anexo 2, tabla 3). Se produjo una pérdida de visión grave (30 letras o
más) en el 0,8%, 1,2% y 14,3% en los grupos tratados con ranibizumab 0,3 mg,
0,5 mg y placebo, respectivamente, a los 12 meses. A los 24 meses la proporción
fue de 3,4%, 2,5% y 22,7% (p<0,001 para cada comparación).
Los resultados del ensayo MARINA a los 24 meses también son favorables a
ranibizumab: un 90% de los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de
ranibizumab mantienen la agudeza visual frente a un 52,9% del grupo placebo
El ensayo ANCHOR21 (423 pacientes) está controlado con tratamiento activo. Los
pacientes se aleatorizan a recibir mensualmente 0,3 mg de ranibizumab y TFD
simulada, 0,5 mg de ranibizumab y TFD simulada o TFD activa con verteporfin más
inyecciones intravítreas simuladas-sham. A los 12 meses de tratamiento, un 96,4%
de los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de ranibizumab mantienen la
agudeza visual frente a un 64,3% del grupo placebo; unos resultados muy similares
a los del estudio MARINA. Adicionalmente, un 40,3% de los pacientes que
recibieron 0,5 mg de ranibizumab ganan agudeza visual frente al 5,6% de los
pacientes tratados con placebo (anexo 2, tabla 4).
El ensayo PIER22 utiliza en 184 pacientes un régimen posológico diferente a los
estudios anteriores: dosis de 0,3 mg o 0,5 mg de ranibizumab intravítreo mensual
durante los tres primeros meses y después trimestralmente durante dos años,
frente a placebo. Los resultados en lo que respecta al mantenimiento de agudeza
visual a los 12 meses de tratamiento son del 90,2% para la dosis de 0,5 mg de
ranibizumab y del 49,2% para el grupo placebo. Sin embargo la ganancia de
agudeza visual es más modesta que con la posología empleada en los ensayos
MARINA y ANCHOR: 13,1% para los tratados con 0,5 mg de ranibizumab y 9,5%
para el grupo placebo. Estos resultados han descartado la posibilidad de la
administración cada tres meses para la totalidad de los pacientes tratados con el
fármaco y se recomienda adaptar la posología individualmente después de la
tercera administración en función de la evolución de la agudeza visual del paciente
(anexo 2, tabla 5).
Otros estudios realizados más recientemente incluyen el PrONTO (Prospective
Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular AMD Treated
with intra-Ocular Ranibizumab), EXCITE (Efficacy and Safety of Ranibizumab in
patients with Subfoveal CNV Secondary to AMD), SUSTAIN (Study of Ranibizumab
in patients with Subfoveal CNV Secondary to AMD), HORIZON y CATT, que
demuestran que la dosificación mensual produce resultados de visión superiores en
comparación con un esquema de dosis fija menos frecuente23.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
9
4.3 Bevacizumab24
4.3.a.- Bevacizumab versus placebo
No existen ensayos clínicos publicados en los que se compare bevacizumab frente a
placebo para la DMAE. Sin embargo, si hay disponibles numerosas publicaciones de
casos y series de casos tanto prospectivas como retrospectivas que evidencian su
eficacia. Un ejemplo seleccionado por su tamaño muestral es el estudio de
Bashshur et al 200825 prospectivo, abierto, sin asignación aleatoria en el que se
incluyen 60 pacientes con el objetivo de investigar la eficacia del bevacizumab
intravítreo para el tratamiento de la DMAE. El resultado principal fue el porcentaje
de pacientes que presentaron un descenso en la agudeza visual menor de 15 letras
después de 12 meses de tratamiento: 92,2%. No se detectaron efectos adversos ni
locales ni sistémicos. Posteriormente en 2009 se publicaron los resultados a 24
meses26, manteniéndose la eficacia sin aumento de los efectos adversos.
4.3.b.- Bevacizumab frente a otras alternativas terapéuticas
Cuatro ensayos clínicos con diferentes dosis de bevacizumab (Bashshur et al
200727, Weigert et al 200828 y Sacu et al 200929, que corresponden al mismo
estudio con resultados a 6 y 12 meses respectivamente, y Tufail et al 201030)
mostraron que el tratamiento con bevacizumab es más eficaz que el tratamiento
control (verteporfin, verteporfin más triamcinolona o pegatanib o TFD) en cuanto al
incremento de agudeza visual de los pacientes, siendo las diferencias encontradas
entre los dos grupos estadísticamente significativas (anexo 3, tabla 6). Por el
contrario, aunque el bevacizumab reduce el grosor de la zona central de la retina,
esta reducción no presenta diferencias significativas con el grupo control, excepto
en el ensayo de Bashshur et al 200727 aunque en este estudio las dosis de
bevacizumab fueron de 2,5 mg.
4.3.c.- Bevacizumab versus ranibizumab
Se han publicado muchos estudios observacionales de amplias series de pacientes
con DMAE tratados con bevacizumab y ranibizumab. En los mismos se concluye
que ambos fármacos presentan un perfil similar de eficacia y seguridad:

Fong DS et al 201031: Comparan los resultados de agudeza visual después
del tratamiento con bevacizumab o ranibizumab en pacientes con DMAE.
Siguieron a 452 pacientes näive durante 1 año, 324 fueron tratados con
bevacizumab y 128 con ranibizumab. A los 12 meses la agudeza visual
mejoró en los dos grupos (el 22,9% de los tratados con bevacizumab y el
25% alcanzaron una agudeza visual ≥20/40). La media de inyecciones fue
de 4,4 para bevacizumab y 6,2 para ranibizumab. Los autores concluyeron
que ambos tratamientos parecen ser efectivos en la estabilización de la
pérdida de la agudeza visual. No hubo diferencia en los resultados de
agudeza visual entre los tratamientos. Como limitación los autores sugieren
que pueden enmascararse las diferencias al ser una comparación sin
asignación aleatoria.

Shah AR et al 200932: En este estudio retrospectivo se identificaron 316
pacientes con DMAE exudativa tratados con bevacizumab (114) y
ranibizumab (202) que recibieron 823 inyecciones. Se evaluaron 75
pacientes con resultados pre y post de OCT (Optical Coherence
Tomography). Se realizaron medidas secuenciales del volumen macular y
del grosor del punto central foveal mediante OCT para determinar la
eficacia y duración de acción de ranibizumab vs bevacizumab. Tanto
ranibizumab como bevacizumab consiguieron reducciones similares en el
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
10
grosor de la zona central foveal así como en el volumen macular. La
duración media del efecto fue de 74 (DE 19,1) días para ranibizumab y de
101,8 (DE 16,6) días para bevacizumab (p=0,036; t test).

Valmaggia C et al 200933: Presentan resultados de eficacia de 334 ojos
tratados con bevacizumab y de 248 ojos con ranibizumab. Obtienen una
mejora de la agudeza visual de 5,1 letras para bevacizumab y de 6,4 para
ranibizumab (p = 0,24). Concluyen que los resultados de eficacia son
similares para bevacizumab y ranibizumab.

Zehetner C et al 200834: Estudian 126 pacientes consecutivos que recibieron
bevacizumab, ranibizumab o ambos fármacos, con seguimiento de 6-12
meses. Concluyen que no hubo diferencias de eficacia entre los mismos.

Sund NJ et al 200735: Estudian 44 ojos tratados con bevacizumab y 53 con
ranibizumab. Evalúa la ganancia de agudeza visual a los 44 días, y es de 0,8
líneas en los pacientes con bevacizumab y de 0,7 en los de ranibizumab
(p=0,87).

Landa G et al 200936: Estudio retrospectivo de 184 inyecciones de
bevacizumab y 187 de ranibizumab. La mejora visual después de la última
inyección, medida por el logaritmo del mínimo ángulo de resolución de la
agudeza visual mejor corregida (log MAR BCVA), fue de una media de 0,18
en el grupo bevacizumab (p=0,009) y de 0,13 en el grupo ranibizumab
(p=0,004). Ambos tratamientos consiguieron una ganancia similar en la
agudeza visual y en la reducción del grosor macular. Tanto bevacizumab
como ranibizumab parecen ser igual de eficaces y seguros en el tratamiento
de la DMAE exudativa.

Chandran MN et al 200837: Estudio retrospectivo de 30 pacientes
consecutivos tratados con bevacizumab o ranibizumab. No hubo diferencias
significativas en la agudeza visual (p=0,7904).

Cosgrove M et al 200838: Un total de 75 ojos de 66 pacientes, 50 ojos
recibieron bevacizumab y 25 ojos ranibizumab. Los pacientes fueron
seguidos durante 7 a 11 meses. No hubo diferencias significativas en la
agudeza visual. El espesor de la fóvea disminuyó un promedio de 69 µm en
los pacientes con bevacizumab (p<0,002), y de 78 µm en los pacientes con
ranibizumab (p <0,006).

Kralinger MT et al 200839: Se evaluaron 36 pacientes con ranibizumab y
con bevacizumab. En los pacientes con bevacizumab se observó
incremento en la agudeza visual de 3 líneas en el 36% de los casos, y
el 22% en el caso del ranibizumab. Ambos grupos mostraron
mantenimiento del efecto sobre la agudeza visual.
36
un
en
un
En 2010 Subramanian et al40 publicaron un ensayo clínico con asignación
aleatoria en el que sólo completaron los seis meses del estudio 20 pacientes. En
el mismo se comparaban directamente ranibizumab y bevacizumab. El ensayo
presenta ciertas carencias metodológicas, así no describe claramente el
procedimiento de aleatorización, el tipo de análisis no es por intención de tratar,
no analiza si existen diferencias estadísticamente significativas entre los
pacientes asignados a ambos brazos y no describe correctamente las dosis
empleadas en los tratamientos para poder comparar su eficacia.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
11
Recientemente, se ha publicado en la revista NEJM por el grupo de investigación
del CATT41 un ensayo clínico de no inferioridad que pone de manifiesto la
equivalencia en el efecto del ranibizumab y bevacizumab, durante un año de
tratamiento, tanto si se administran mensualmente como a demanda (anexo 3,
tabla 7). Es importante señalar que ranibizumab administrado a demanda
mostró la misma eficacia que administrado mensualmente, sin embargo, en el
caso de bevacizumab, los resultados respecto a la administración a demanda o
mensual fueron inconcluyentes.
Además, están en fase de realización varios ensayos clínicos controlados con el
objetivo de comparar de forma directa la eficacia y seguridad de ranibizumab y
bevacizumab en DMAE. Estos ensayos se iniciaron en 2007 y 2008, y los
resultados se espera que estén disponibles entre 2011 y 2012. Los más
importantes están recogidos en la siguiente tabla:
Ensayo
País
Fecha
inicio
IVAN
(Gran
Bretaña)
Julio 2007
Patrocinador
NHIR HTA
Klinikum
VIBERA
(Alemania) Bremrnte
Agosto
2008
Diseño
Intervenciones
Variables
primarias
ECA,
diseño
factorial de
4 brazos
Bz
vs
Rn;
tratamiento
mensual
continuo
vs
discontinuo
Bz 1,25 mg, Rn
0,5 mg,
Bv vs Rn
Mejor
agudeza
visual
corregida
ECA
GEFAL
(Francia)
Hospices Civils ECA, Fase Bv vs Rn
de Lyon
III, de no
inferioridad
MANTA
(Austria)
Julio 2008
The
Ludwig
Boltzmann
Institute
of
Retinology
and
Biomicroscopic
Laser Surgery
Ullevaal
University
Hospital
LUCAS
(Noruega)
Marzo
2009
ECA,
III
Fase Bv vs Rn
ECA, Fase Bv vs Rn
IV, 2 años
Número de
pacientes
Patología
Planificados:
600
DMAE
neovascular
Fecha
prevista de
finalización
Diciembre
2012
Planificados:400 Se
espera
%
DMAE
presentación
pacientes
de primeros
con pérdida
resultados en
<15 letras
diciembre de
AV
2011
Media del Planificados:600 -----cambio en DMAE
la
AV
(ETDRS)
Cambio en Planificados:302 -------la AV en 12 DMAE
meses
Diciembre
Media del Planificados:
2012
cambio en 420
la
AV DMAE exudativa
(ETDRS) al
1 y a los 2
años
-------Planificados:
270
DMAE
de
Bv vs Rn
FIG-DMAE Hospital
Getafe
(España)
Agosto
2008
ECA: ensayo clínico con asignación aleatoria; AV: agudeza visual. Datos obtenidos de la base de ensayos
clínicos: http://www.controlled-trials.com/mrct/ . Datos españoles de ref 24
4.4 Revisiones sistemáticas
Numerosas revisiones sistemáticas consideran que bevacizumab es efectivo para el
tratamiento de la DMAE:

Brown A et al. 200842: Esta revisión surge con el objetivo de evaluar las
implicaciones económicas para el sistema canadiense de salud. Las
conclusiones son que pese a presentar ranibizumab un buen perfil de
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
12






eficacia el elevado coste hace que el bevacizumab presente un mejor perfil
costo-efectivo.
Schouten et al. 200943: tras analizar 561 artículos, pone de manifiesto que
la agudeza visual aumenta y el grosor medio de la zona central de la retina
disminuye con tratamiento con bevacizumab. Concluye que bevacizumab es
equivalente en eficacia a ranibizumab.
Andriolo et al 200944: este metanálisis evidencia que bevacizumab sólo, o
combinado con otras terapias, es más efectivo que las alternativas
terapéuticas (incluyendo TFD, fotocoagulación y triamcinolona).
Schmucker et al 201045: la conclusión de esta revisión, cuyo objetivo es
evaluar si existe evidencia suficiente para utilizar bevacizumab en DMAE, en
lugar de ranibizumab, es que aún hay muy pocos estudios y que sería
necesario plantear ensayos clínicos para corroborar la eficacia del mismo.
Jyothi et al 201046: tras revisar la literatura disponible, propone que hay
suficiente evidencia en términos de eficacia, por mejorar la agudeza visual,
para defender el uso de bevacizumab en DMAE.
Abouammoh et al 201147. Esta revisión concluye que tanto ranibizumab
como bevacizumab son efectivos en el tratamiento de la DMAE.
Mitchell P 201148 Esta revisión sistemática tiene por objetivo proporcionar
una perspectiva de las diferencias en eficacia y seguridad de bevacizumab y
ranibizumab en la DMAE. Concluyen que las evidencias disponibles apoyan
tanto la eficacia como la seguridad de ranibizumab, y la eficacia de
bevacizumab, pero consideran que se necesitan datos más robustos para
valorar la seguridad de bevacizumab.
4.5 Evaluación de fuentes secundarias
4.5. a.-Opinión de organismos independientes
La evidencia disponible hasta el año 2008 sobre la eficacia del bevacizumab en el
tratamiento de la DMAE fue recogida y evaluada en un informe realizado por la
Agencia de Evaluación de Tecnologías de Andalucía (AETSA) [Román-Villanueva et
al. 200849). Las conclusiones del informe consideraban que Bevacizumab era
efectivo en términos de mejoría de la agudeza visual y disminución del tamaño de
la lesión ocular.
Posteriormente, en el 201050 y ante la necesidad de actualización de la información,
la AETSA emite un nuevo informe cuyas conclusiones son que bevacizumab y
ranibizumab mejoran de forma similar la agudeza visual (ganancia de >15 letras de
visión) y la reducción de pérdida visual (pérdida de <15 letras de visión) en los
pacientes frente a otras terapias alternativas a 1 año de seguimiento.
En julio de 2011, el North East Treatment Advisory Group del NHS51 ha emitido una
actualización de su informe previo de 2009 donde recomienda bevacizumab 1.25
mg intravítreo como opción costo-efectiva de tratamiento para la degeneración
macular asociada a la edad, ya que su eficacia y seguridad han sido
adecuadamente demostradas.
4.5.b.-Guías de práctica clínica
La publicación del ensayo CATT, modificó la postura previa del Royal College of
Ophthalmologists Feb 200952, en la que no se recomendaba el uso de bevacizumab
por falta de evidencias, a su nuevo posicionamiento de Dic 201153 en el que
considera que bevacizumab y ranibizumab son igual de efectivos en el tratamiento
de la DMAE. Además, consideran que no hay evidencia convincente de diferencia
clínicamente significativa en la incidencia de acontecimientos adversos graves entre
los dos grupos.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
13
Asimismo, la American Academy of Ophthalmology en vista de los resultados del
ensayo CATT consideran que tanto bevacizumab como ranibizumab deberían estar
disponibles para el tratamiento de la DMAE, y que tanto los oftalmólogos como los
pacientes deben conocer los beneficios y riesgos potenciales asociados a cada uno
de estos tratamientos54.
Las GPC de la SERV de 200955 consideran que ranibizumab y bevacizumab son dos
fármacos muy eficaces para el tratamiento de la DMAE húmeda, pero bevacizumab
no tiene la indicación aprobada, por lo que debe considerarse ranibizumab como de
primera elección y para todos los casos que ranibizumab no tenga indicación
bevacizumab puede ser una buena opción. Además indican que no puede obviarse
que el coste anual del tratamiento con bevacizumab es muy inferior al de
ranibizumab, y ello hace que pueda facilitar, por razones socioeconómicas, el
tratamiento a un mayor número de pacientes.
5. ESTUDIOS DE SEGURIDAD
Los efectos adversos de los inhibidores del VEGF son principalmente de tipo
ocular56; sin embargo el uso intravítreo de estos fármacos implica un riesgo teórico
de acontecimientos tromboembólicos arteriales lo que plantea dudas sobre la
seguridad de estos fármacos a largo plazo.
5.1 Pegaptanib
Las reacciones adversas locales más comunes fueron las oculares. Las reacciones
adversas oculares graves notificadas en los ensayos clínicos en los pacientes
tratados con pegaptanib incluyeron endoftalmitis (12 casos, 1%), hemorragia
retiniana (3 casos, <1%), hemorragia del vítreo (2 casos, <1%) y desprendimiento
de retina (4 casos, <1%). En cuanto a eventos sistémicos en los estudios postcomercialización se detectaron algunos casos de anafilaxia-angioedema aunque con
una incidencia muy baja5.
En el estudio VISION la mayoría de los acontecimientos descritos en el estudio
fueron transitorios y de leves a moderados, la endoftalmitis se produjo en el 1,3%
de los pacientes tratados con pegaptanib en el primer año, y en ninguno en el
segundo año9. En los datos del estudio VISION a tres años realizados en una
población de 161 pacientes, el 17% experimentaron acontecimientos adversos
oculares y no oculares graves, y el 3% interrumpieron el tratamiento por
acontecimientos adversos57.
5.2 Ranibizumab
La administración intravítrea de ranibizumab lleva asociada diferentes efectos
adversos locales, siendo los más frecuentes: infecciones, trastornos del SNC
(cefalea), trastornos oculares (vitritis, desprendimiento de vítreo, hemorragia
retiniana, alteración visual, dolor ocular, hemorragia conjuntival, irritación ocular,
sensación de cuerpo extraño, aumento del lagrimeo, blefaritis, ojo seco, hiperemia
ocular, prurito ocular) y aumento de la presión intraocular4.
Entre lo efectos adversos oculares, el porcentaje de pacientes con endoftalmitis con
dosis de 0,5 mg de ranibizumab fue del 1,3%, 1,4% y 1,9%, en los estudios
MARINA , ANCHOR y FOCUS, respectivamente9.
En cuanto a efectos sistémicos, como ya hemos comentado, tras el uso intravítreo
de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos
tromboembólicos arteriales. En los ensayos fase III en DMAE exudativa, la
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
14
frecuencia global de hemorragias no oculares, un efecto adverso potencialmente
relacionado con la inhibición sistémica del VEGF (factor de crecimiento endotelial
vascular), fue ligeramente superior en los pacientes tratados con ranibizumab. Sin
embargo, no hubo un patrón consistente entre las distintas hemorragias. Tras el
uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos
tromboembólicos arteriales4. Sin embargo, si se observa una cierta tendencia hacia
un mayor riesgo de presentar accidente cerebrovascular entre los pacientes
tratados con el fármaco. Así, en un metanálisis basado en los tres ensayos clínicos
MARINA, ANCHOR Y FOCUS, el riesgo de accidente cerebrovascular para los
pacientes con ranibizumab presenta un OR de 3,24 (p=0,045; IC 95%) sin
diferencias en el riesgo de infarto de miocardio58.
En el estudio postcomercialización, fase IIIb, SAILOR59 dirigido a evaluar la
seguridad de ranibizumab en pacientes con DMAE exudativa, 1169 pacientes fueron
asignados a ranibizumab 0,3 mg y 1.209 a ranibizumab 0,5 mg. En el grupo de
ranibizumab 0,5 mg el 1,2% de los pacientes sufrió un accidente cerebrovascular.
5.3 Bevacizumab
La inyección intravítrea de bevacizumab, al igual que la de ranibizumab, lleva
asociada diferentes efectos adversos, siendo los más frecuentes: infecciones,
trastornos del SNC, trastornos oculares y aumento de la presión intraocular;
produciéndose principalmente a nivel local y no sistémico.
Los eventos sistémicos más frecuentes encontrados en la literatura de bevacizumab
son la hipertensión y el
infarto de miocardio. El empleo de bevacizumab
intravenoso en pacientes con cáncer se asocia con un riesgo incrementado de
tromboembolismo arterial y crisis hipertensivas.
En una encuesta internacional a través de Internet se valoró su seguridad, así 70
centros de 12 países pusieron 7.113 inyecciones a 5.228 pacientes. Entre los
efectos adversos descritos por los médicos se encuentran: abrasión corneal,
endoftalmitis, inflamación o uveitis, progresión de cataratas y pérdida aguda de
visión, entre otros. Ninguno de los efectos adversos superaba el porcentaje de
0,21%60.
También, se han publicado los resultados del estudio PACORES61, estudio
retrospectivo, multicéntrico, abierto, de series de casos no controlado que describe
los efectos adversos oculares y sistémicos tras la administración de bevacizumab
intravítreo durante 12 meses de seguimiento. Incluyó a 1.173 pacientes con
patología ocular (retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, etc)
incluida NVC secundaria a DMAE. Se administraron 4.303 inyecciones intravítreas
sobre 1.310 ojos. 18 pacientes (1,5%) tuvieron efectos adversos sistémicos. Las
complicaciones oculares incluyeron endoftalmitis bacterina en 7 pacientes (0,16%),
4 uveitis (0,09%), desprendimiento de retina en 7 casos (0,09%) y un
desprendimiento regmatógeno de retina y hemorragia vítrea (0,02%). Los autores
concluyen, que a pesar de las limitaciones de este seguimiento, inyecciones
intravítreas repetidas tanto de 1,25 mg ó 2,5 mg de bevacizumab se muestran
seguras y bien toleradas durante el primer año.
En el estudio prospectivo abierto de Bashshur et al25 no se comunicaron efectos
adversos oculares o sistémicos al finalizar el primer año de estudio, tampoco se
detectaron acontecimientos tromboembólicos oculares o sistémicos. Además la
tensión arterial se mantuvo estable. Los resultados fueron similares al finalizar el
segundo año de seguimiento26. 1 paciente presentó elevación de la tensión arterial,
en medición domiciliaria, cuatro meses después de la segunda dosis de
bevacizumab en el estudio de 1 año.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
15
En el estudio nacional de Arias et al62 en el que se compararon dos protocolos de
tratamiento con bevacizumab durante 6 meses en 50 pacientes (mensual y a
demanda), en relación con la seguridad no se observaron efectos adversos
relevantes, no hubo casos de endoftalmitis, desprendimiento de retina, hemorragia
vítrea o catarata traumática. Tampoco se detectaron efectos adversos sistémicos
como infarto de miocardio o ictus.
5.4 Estudios comparativos
5.4. a Bevacizumab vs Ranibizumab
El ensayo clínico de no inferioridad publicado en NEJM en 2011 por el grupo
CATT compara ranibizumab y bevacizumab durante un año. Los resultados de
muerte, infarto de miocardio y embolia fueron similares para los pacientes de
ambos grupos. Sólo fue estadísticamente significativo en la categoría ≥1 evento
sistémico serio (24,1% bevacizumab vs 19,0% ranibizumab, RR 1,29; IC 95%,
1,01 a 1,66). Se concluye que se requieren más estudios para aclarar la diferencia
en la incidencia en eventos sistémicos graves41. Efectos adversos detallados en la
tabla siguiente:
Referencia: The CATT Research Group 201141(Tomada de ref 24)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
Eventos sistémicos:
- Muerte por cualquier
causa
- Evento
arteriotrombótico
- Evento trombótico
venoso
- Ataque isquémico
transitorio
- Hipertensión
- ≥ 1 evento sistémico
serio
Según clasificación
MedDRA de sistemas:
- Desórdenes cardíacos
- Infección
-Alterac. SNC
-Daño o complicaciones
del procedimiento
-Neoplasia benigna o
maligna
- Procedimiento médico
o quirúrgico
- Desórdenes GI
-Otros
Eventos oculares:
- Endoftalmitis
- Pseudoendoftalmitis
Ranibizumab
mensual
(n=284)
Bevacizumab
mensual
(N=265)
Ranibizumab
a demanda
(N=285)
Bevacizumab
a demanda
(N=271)
p entre p
entre
los
los
grupos
fármacos
4 (1.3%)
4 (1.4%)
5 (1.7%)
11 (3.7%)
0.18
0.22
7 (2.3%)
6 (2.1%)
6 (2%)
8 (2.7%)
0.97
0.85
0
4 (1.4%)
2(0.7%)
1 (0.3%)
0.08
0.28
1(0.3%)
0
2(0.7%)
3 (1%)
0.48
1.0
0
53 (17.6%)
2 (0.7%)
64 (22.4%)
0
61 (20.5%)
0
77 (25.7%)
0.06
0.11
0.24
0.04
10 (3.3%)
6 (2%)
6 (2%)
7 (2.3%)
16 (5.6%)
11 (3.8%)
9 (3.1%)
11 (3.8%)
12 (4%)
12 (4%)
12 (4%)
8 (2.7%)
13 (4.3%)
18 (6%)
9 (3%)
9 (3%)
0.61
0.09
0.54
0.76
0.32
0.10
1.00
0.39
7 (2.3%)
5 (1.7%)
10 (3.4%)
9 (3%)
0.62
0.71
4 (1.3%)
3 (1%)
18 (6%)
6 (2.1%)
6 (2.1%)
26 (9.1%)
4 (1.3%)
2 (0.7%)
16 (5.4%)
8 (2.7%)
9 (3%)
28 (9.3%)
0.57
0.11
0.14
0.20
0.02
0.03
2 (0.7%)
1 (0.3%)
4 (1.4%)
0
0
0
0
0
0.03
1.00
0.45
1.00
La endoftalmitis es el efecto adverso más grave pero su incidencia fue baja en el
ensayo CATT, así como en la revisión de Day S et al63.
Series de casos:

Ladas ID et al 200964: Estudiaron las reacciones adversas en 450 pacientes
que recibieron 0,5 mg de ranibizumab intravítreo o 1,25 mg de bevacizumab
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
16
intravítreo, en diferentes indicaciones clínicas durante dos años: 285
pacientes recibieron bevacizumab y 165 pacientes recibieron ranibizumab,
con un número similar de administraciones en ambos casos. No se
encontraron diferencias entre los dos grupos en la incidencia de uveítis,
desprendimiento de retina o hemorragia subconjuntival. No se produjo
ningún caso de efectos adversos sistémicos -como elevación aguda de la
presión arterial, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular-, aunque
se debe tener presente que el haber sufrido un evento tromboembólico
previamente era un criterio de exclusión de los pacientes del estudio. Se
evaluaron 2.000 inyecciones (1.275 de bevacizumab y 725 de ranibizumab).
No se presentaron diferencias significativas de reacciones adversas entre
ambos.

Fintak DR et al 200865: Estudio retrospectivo de casos consecutivos para
valorar la incidencia de endoftalmitis. Se evaluaron 12.585 inyecciones de
bevacizumab y 14.320 de ranibuzumab. Tres pacientes presentaron
endoftalmitis tras la administración bevacizumab y tres pacientes tras la de
ranibizumab. La incidencia es de 0,02%, aproximadamente 1 cada 4.500
inyecciones, sin diferencias entre ambos fármacos.

Recientemente Carneiro AM et al 201166, han publicado una revisión en la
que se compara retrospectivamente la incidencia de eventos arteriales
trombóticos en pacientes tratados con ranibizumab y bevacizumab. Se
revisaron 378 sujetos y se encontró una mayor incidencia en aquéllos que
recibieron tratamiento con bevacizumab (p<0.0001). No obstante, en las
conclusiones, los propios autores señalan que, aunque el riesgo sea mayor
para bevacizumab, en una población que se caracteriza por tener múltiples
factores de riesgo cardiovascular no pueden atribuirse estos eventos
exclusivamente al fármaco.
Con la información disponible por el momento, se puede concluir que el tipo y la
incidencia de reacciones adversas de bevacizumab y ranibizumab parecen similares.
5.4. b Bevacizumab vs otras alternativas
Los datos de seguridad disponibles del resto de ensayos clínicos son los
siguientes:

En el ensayo clínico aleatorizado realizado por Weigert et al 200828; Sacu et
al 200929 no se describieron efectos adversos graves ni oculares ni
sistémicos en ningún grupo de tratamiento a lo largo del seguimiento
(bevacizumab vs verteporfin más triamcinolona).

En el estudio de Tufail et al 201030 no encontraron diferencias entre el
grupo tratado con bevacizumab y el tratado con la terapia estándar
(pegaptanib o TFD) en cuanto a seguridad ocular. A nivel sistémico en el
grupo de bevacizumab la tasa de eventos trombolíticos (infartos de
miocardio) fue de 2 en 65 pacientes (3%) frente a la tasa del grupo
estándar que fue de 0 en 66 (0%).
En una revisión retrospectiva de historias clínicas se comparó la incidencia de
elevación de la presión intraocular en 127 pacientes con DMAE tratados con
bevacizumab, ranibizumab y pegaptanib, a los que se les administraron de 1 a 39
inyecciones durante un período de 30 a 1759 días Entre esta población sólo 12
pacientes presentaron elevación de la presión intraocular (PIO>25 mmHg). Los
autores concluyen que la elevación de la PIO, sostenida o no sostenida, después de
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
17
la administración intravítrea es poco común, aunque debido a las limitaciones del
estudio consideran que para establecer asociaciones robustas son necesarios
estudios prospectivos en poblaciones más amplias67.
Curtis et al68 publicaron un estudio de cohortes retrospectivo en el que se
analizan los datos de 146.492 pacientes con DMAE, beneficiarios de Medicare. El
grupo control fue terapia fotodinámica y los grupos de tratamientos incluyeron a
pegaptanib, bevacizumab y ranibizumab. El resultado principal fue la asociación
entre cualquiera de los tratamientos y los riesgos de mortalidad por cualquier
causa, infarto de miocardio, ictus o hemorragia. Los autores concluyen que el uso
de bevacizumab y ranibizumab no estuvo asociado con un incremento en el riesgo
de mortalidad, infarto de miocardio o ictus en comparación con el uso de TFD o
pegaptanib.
5.5 Fuentes secundarias sobre seguridad
Diversas revisiones han estimado que la incidencia y tipo de reacciones adversas
son similares entre los diferentes anti-VEGF:

Horsley, 201151: esta revisión sistemática concluye que los efectos adversos
asociados a la administración de bevacizumab intravítreo parecen ser
similares a los de ranibizumab. Los efectos adversos graves, incluyendo los
cardiovasculares y los hematológicos, son raros.

Schmucker C et al 201169: revisión sistemática que compara los efectos
adversos en la administración intravítrea de bevacizumab y ranibizumab.
Concluye que los estudios de bevacizumab muestran demasiadas
limitaciones metodológicas para descartar cualquier problema de seguridad
importante y que los ensayos con ranibizumab sugieren un aumento de
toxicidad ocular y vascular sistémica, así como riesgo hemorrágico que
requiere investigación adicional.

En la revisión sistemática sobre efectos adversos de Van der Reis et al de
201170 se concluye que la incidencia de efectos adversos oculares y no
oculares graves fue aproximadamente menor del 1% de las inyecciones
tanto con bevacizumab, como con ranibizumab o pegaptanib. Además
consideran que no hay evidencia para concluir que exista una diferencia en
la incidencia de efectos adversos graves entre bevacizumab y ranibizumab.

Jager RD, 200871: en este artículo de revisión de la DMAE se determina que
el bevacizumab presenta un perfil de efectos adversos muy parecido al
ranibizumab; siendo éstos endoftalmitis y uveítis a nivel ocular y eventos
arteriales trombóticos e hipertensión a nivel sistémico (muy raros).

La FDA72 emitió recientemente una alerta en la que se comunicaban al
menos 12 casos de infecciones oculares graves causadas por Streptococcus
endophthalmitis en pacientes que habían recibido inyecciones intravítreas
con bevacizumab en varias clínicas del área de Florida. En todos los casos,
bevacizumab había sido reenvasado en la misma farmacia, que
posteriormente distribuía el fármaco, al menos tres clínicas estuvieron
implicadas. Algunos de los pacientes afectados por la infección oftálmica
perdieron totalmente la visión.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
18
6. CONVENIENCIA
Los tres fármacos se administran por vía intravítrea.
Pegaptanib se presenta en una jeringa precargada, mientras que ranibizumab viene
acondicionado en un vial de un solo uso5. Bevacizumab únicamente está
comercializado en viales para perfusión intravenosa, por lo que –al igual que otros
preparados intravítreos de uso común- debe acondicionarse en alícuotas del
volumen necesario para poder administrar la dosis adecuada (preparaciones de
5mg/0,2ml), en jeringas de 1 ml y manteniendo la esterilidad del preparado
comercial (preparación en cabina de flujo laminar por personal entrenado, en
condiciones asépticas).
Pegaptanib se administra una vez cada seis semanas, lo que significa un total de 9
administraciones al año5.
En el tratamiento de la DMAE, ranibizumab se administra una vez al mes durante
los tres primeros meses, seguido de una fase de mantenimiento en la que se debe
controlar la agudeza visual del paciente mensualmente; en función de los
resultados, se volverá a administrar el fármaco, siempre respetando un intervalo
entre las dosis de al menos un mes4.
En los estudios publicados con bevacizumab en DMAE se han empleado diferentes
regímenes posológicos, por lo que, por el momento, su posología no está del todo
bien establecida, aunque la más habitual es la de 1,25 mg mensuales. Se
administra mensualmente o bien a demanda en función de la pérdida de agudeza
visual.
En el estudio comparativo CATT, la media de administraciones al año fue de 7 para
ranibizumab y de 8 para bevacizumab41.
7. ÁREA ECONÓMICA
7.1 Coste tratamiento/día, coste anual y coste incremental
Se calcula el coste estimado del tratamiento con los tres fármacos inhibidores del
VEGF en el tratamiento de la DAME considerando solo el precio de adquisición de
los medicamentos.
Coste
Posología
Coste sesión
Nº sesiones/año
Coste tratamiento/año
Coste incremental
(diferencial) respecto a
la terapia de referencia
Bevacizumab 100mg/4ml
(preparaciones de
5mg/0,2ml)
Ranibizumab 10mg/ml vial
0,23ml
Pegaptanib
0,3 mg
1,25 mg/mes
0.5mg 1 vez al mes los tres
primeros meses, después en
función de pérdida de AV
0,3 mg/6 semanas
16,43 €*
824,63 €
600,57 €
12 (mensualmente)
8 (a demanda)**
12 (mensualmente)
7 (a demanda)**
9
197 € (mensualmente)
131 €(a demanda)
9.895 € (mensualmente)
5.772 € (a demanda)
+9.698 € (mensualmente)
+5.641 € (a demanda)
5.405 €
+5.208 €
*En caso de fraccionar el vial en 20 dosis.;**Nº de administraciones a demanda según estudio CATT.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
19
Puesto que el uso de pegaptanib es limitado debido a su menor eficacia nos
centraremos en la comparativa entre bevacizumab y ranibizumab.
No se realiza el cálculo del coste eficacia incremental dado la no inferioridad de
bevacizumab respecto a ranibizumab, según los resultados del estudio CATT. Lo
que procede en este caso es el análisis por minimización de costes.
7.2 Estudios económicos publicados de bevacizumab vs ranibizumab

Raftery J et al 200773: estiman el coste efectividad por AVAC de ranibizumab
versus bevacizumab, y concluyen que para que ranibizumab fuera coste
efectivo, considerando el umbral de coste efectividad propuesto por el NICE,
30.000 libras/AVAC, la eficacia relativa de bevacizumab debería ser un 40 %
menor que la de ranibizumab. Siendo la relación de costes
ranibizumab/bevacizumab de 39/1, que es muy inferior a la situación actual
de costes en España (aproximadamente 51/1).

Patel JJ et al 201074: realizan un análisis de coste-utilidad de bevacizumab
versus ranibizumab en DMAE utilizando el modelo de Markov, en uan
cohorte hipotética de 1000 paciente en un horizonte temporal de 20 años,
considerando la perspectiva del pagador y llegan a la conclusión de que
bevacizumab es más costo-efectivo.
7.3 Impacto económico
7.3. a.-Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento.
Coste estimado anual.
La prevalencia de la DMAE, según el estudio europeo EUREYE1, es del orden del 3.3
% para pacientes mayores de 65 años. En España, se acepta que un 10%
aproximadamente de los pacientes con DMAE presentan esta forma neovascular75.76
ESTIMACIÓN PARA UN HOSPITAL CON UNA PREVALENCIA DE 100 PACIENTES/AÑO
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en
hospital, coste estimado anual
Nº anual de
Coste incremental por paciente
Impacto económico anual
pacientes
- 9.698€ (administración mensual)
- 969.800 €
100
- 5.641€ (administración a demanda)
- 564.100€
7.3. b.- Estimación del impacto económico global autonómico
Según la estimación realizada por el grupo GENESIS (21.400 pacientes/año de los
45.000.000 habitantes de España), la extrapolación a la población de Castilla-La
Mancha indica una media de 998 pacientes/año)24.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el
hospital, coste estimado anual
Nº anual de
Coste incremental por paciente
Impacto económico anual
pacientes
- 9.698 € (administración mensual)
- 9.678.604€
998
- 5.641€ (administración a demanda)
- 5.629.718€
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
20
El uso de bevacizumab en DMAE neovascular como uso fuera de ficha técnica
supondría un ahorro a nivel autonómico del orden de 5.629.718€ a 9.678.604 €
anuales.
8. CONCLUSIONES

Bevacizumab fue el primer antiangiogénico disponible en DMAE y otras
enfermedades oculares, por lo que su utilización fuera de indicación está
muy extendida.

Tanto ranibizumab como bevacizumab han mostrado una eficacia superior
frente a verteporfin y pegaptanib en el tratamiento para la DMAE.

Un ensayo clínico de no inferioridad (CATT) demuestra la equivalencia en el
efecto de ranibizumab y bevacizumab durante un año de tratamiento en
pacientes con DMAE. Además, la amplia experiencia en la práctica clínica y
numerosos estudios observacionales, ponen de manifiesto que bevacizumab
y ranibizumab presentan un perfil similar de eficacia y seguridad.

La publicación del ensayo CATT ha modificado el posicionamiento del Royal
College of Ophthalmologists y de la American Academy of Ophthalmology
por lo que consideran que bevacizumab y ranibizumab son igual de efectivos
en el tratamiento de la DAME.

Su preparación en campana de flujo laminar así como su administración en
ambiente quirúrgico con sistemas de dispensación desechable garantizan su
esterilidad y evitan complicaciones oculares.

Bevacizumab intravítreo es el tratamiento con mejor perfil coste/efectividad
para la DMAE exudativa. El coste por dosis de bevacizumab es de 16,43€
frente a 824,63€ para ranibizumab. El ahorro estimado en la comunidad de
Castilla La Mancha con el uso de bevacizumab en lugar de ranibizumab,
sería de 9.678.604€ anuales, si se administra mensualmente.

La existencia de un protocolo de consenso, elaborado y avalado por expertos
de la Comunidad y bajo la tutela del Servicio de Salud, garantiza el apoyo
institucional e incorpora aspectos de sostenibilidad y justicia distributiva.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
21
9. ANEXOS
ANEXO 1. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con pegaptanib
Tabla 2. VISION16 (VEGF inhibition study in ocular neovascularization).
Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Gragoudas
ES et al. N Engl J Med 2004;351:2805-16
Diseño: dos estudios prospectivos, con asignación aleatoria, doble-ciego, multicéntricos y con diferentes
dosis
Población: 1.186 pacientes >50 años con NVC subfoveal secundaria a DMAE y con rango de agudeza
visual de 20/40 a 20/320 en el ojo del estudio y 20/800 o mejor en el otro ojo. Se incluyeron todos los
subtipos de lesiones angiográficas, con un área de lesión de hasta 12 discos ópticos
Tratamiento: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir de forma doble ciego 3 dosis
diferentes de pegaptanib: 0,3 mg, 1mg o 3mg o placebo cada 6 semanas durante 48 semanas. Se
permitió el uso de terapia fotodinámica con verteporfina en pacientes con lesiones predominantemente
clásicas.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras de agudeza visual desde el inicio hasta la
semana 54. Los datos de los estudios fueron presentados como un análisis combinado
-Tipo de análisis: análisis por intención de tratar
p
Variables
Pegaptani Pegaptanib Pegapatani Placebo
(n=296)
(0.3mg vs
b 3mg
1mg
b 0.3mg
placebo)
(n=296)
(n=300)
(n=294)
% pac. con pérdida <15
164
<0.001
206
213 (71%) 164 (65%)
(55%)
letras
(70%)
% pac. con pérdida de
>30
10%
8%
14%
22%
<0.001
letras
% pac. con ganancia de >0
33%
37%
31%
23%
=0.003
letras
% pac. con ganancia de >5
22%
23%
17%
12%
=0.004
letras
% pac. ganancia de >10 letras
11%
14%
10%
6%
=0.02
% pac. ganancia de >15 letras
Tamaño total de la lesión
Basal
Sem 54
Tamaño de la NVC
Basal
Sem 54
Tamaño total de fugas
Basal
Sem 54
18 (6%)
20 (7%)
13 (4%)
6 (2%)
=0.04
3.7
5.5
4.0
5.8
3.7
6.2 (ns)
4.2
6.7
<0.01
3.1
4.7
3.5
4.7
3.2
5.0
3.7
5.8
Ns
3.3
4.3
3.4
3.9
3.4
4.6
3.6
5.2
Ns
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
22
ANEXO 2. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos de ranibizumab
Tabla 3. MARINA20 (Minimally classic/ocult trial of the Antivascular
Ranibizumab In treatment of Neovascular ARMD.-FVF2598g), Rosenfeld PJ
et al.N Engl J Med 2006; 355:1419-31.
Diseño: estudio de superioridad, prospectivo, randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo.
Población: 716 pacientes de >50 años, con DMAE húmeda con lesiones subfoveales mínimamente
clásicas u ocultas, con una agudeza visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco
óptico. Criterios de exclusión: cualquier tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier
tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con láser para lesiones extrafoveales).
Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg, Ranibizumab 0,3 mg ó placebo sham (1:1:1), cada mes durante un
máximo de 2 años.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses; seguridad y tolerabilidad
-Pérdidas: menos del 10% a los 12 meses. Entre 10 y 20% a los 24 meses
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados eficacia (a los 12 meses)
A
RNB 0,5 mg
B
RNB 0,3 mg
(n= 240)
[IC 95%]
(n=238)
[IC 95%]
Resultado principal
% de pacientes con
pérdida de <15 letras
(3 líneas)
94,6%
(227)
[91,7-97,4]
94,5%
(225)
[91,6-97,3]
62,2%
(148)
(5668,3)
32,4%
[25,6-39,2]
<0.001
(n.s. A vs
B)
4
(3 – 4)
Resultados secundarios
% de pacientes con
mejoría de >15 letras
33,8% (81)
[27,8-39,7]
24,8% (59)
5%
[2,37,8]
A vs PLA:
28,3% [21,734,9}
B vs PLA:
19,7%
[13,6-25,9]
<0.001
4 (3-5)
6 (4-8)
P
Placebo RAR
(n=238
)
[IC
95%]
7,2
6,5
- 10,4
11,7%
12,2%
42,9%
NNT
(IC
95%)
[IC 95%]
<0.001
<0.001
Cambio en el nº de
letras
% de pacientes con
A.V. (Snellen eq.)
20/200 o peor
31%
< 0.001
(n.s. A vs
B)
4 (3-5)
Validez y utilidad prácticas
-Validez interna: se modificó el protocolo un año después de iniciado para permitir el uso concomitante
de Verteporfin, lo que ocurrió en el 16,8% de pacientes (16% en el grupo placebo). El ensayo fue doble
ciego para la dosis de Ranibizumab, y simple ciego para RNB vs placebo.
-Limitaciones: el ensayo no tuvo potencia suficiente para evaluar las diferencias observadas en
seguridad, dado que su incidencia fue baja.
-Se ha criticado, desde el punto de vista ético, la utilización de placebo como comparador.
-Relevancia clínica de los resultados: por primera vez, se demuestra en un EC un aumento de la AV en
pacientes con DMAE. El diseño del ensayo no permite conocer si la neovascularización progresa o se
detiene cuando se interrumpe el tratamiento.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
23
Tabla 4. ANCHOR21 (Anti-VEGF Antibody for the treatment of Predominantly
Classic Choroidal Neovascularisation in Age Related Macular DegenerationFVF2587g,) Brown, DM et al. N Engl J Med 2006; 355:1432-44.
Diseño: estudio de no inferioridad, prospectivo, randomizado, doble ciego, doble enmascarado,
multicéntrico frente a comparador activo
Población: 423 pacientes con DAME húmeda con lesiones subfoveales predominantemente clásicas, con
una agudeza visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de
exclusión: cualquier tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular
(excepto fotocoagulación con láser para lesiones extrafoveales).
Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg ó Ranibizumab 0,3 mg mensual ó TFD-Verteporfin trimestral (1:1:1),
durante 1 año.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses
Pérdidas: 8,5% a los 12 meses.
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados eficacia (a los 12 meses)
B
A
RAR
P
NNT
RNB 0,5 mg RNB 0,3 Verteporfina
(IC 95%)
mg
(n=143)
(n=140)
(n=140)
4 (3-5)
96,4% (134)
Resultado principal
94,3%
64,3% (92) A-VTP: 32,1% <0.0001
(n.s. A vs
%
de
pactes
con [93,3 a 99,5]
[56 a 68,3]
[23,6-40,5]
B)
pérdida de <15 letras (3
B-VTP
líneas)
30%
[21,2-38,7]
40,3%
35,7%
5,6%
A: 34,4%
<0.0001
3 (3-4)
Resultados secundarios
% de pacientes con
B: 30,1%
<0.0001
4 (4-5)
mejoría de >15 letras
Cambio en el nº de
11,3
8,5
- 9,5
P<0,001
letras
16,4%
22,5%
60,1%
A: 43,7%
< 0.05
3 (2-4)
% de pacientes con A.V.
B: 37,6%
< 0.05
3 (3-4)
(Snellen eq.) 20/200 o
peor
Validez y utilidad prácticas
-Validez interna: adecuada
-Limitaciones: se han publicado solo los resultados tras 1 año de seguimiento
-Relevancia clínica de los resultados: destaca la escasa eficacia de la TFD con Verteporfino, similar a la
que obtuvo el placebo en el ensayo MARINA (aunque el tipo de lesión angiográfica era diferente en uno y
otro ensayo). Como en el caso anterior, no se sabemos si la neovascularización progresa o se detiene
cuando se interrumpe el tratamiento.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
24
Tabla 5. PIER22 (Phase IIIb, multi-center, randomized, double-masked, sham
Injection-controlled study of the Efficacy and safety of Ranibizumab-FVF 3192)
Regillo et al. Am J Ophthalmol 2008;145:239-248
Diseño: estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, doble enmascarado, multicéntrico frente a placebo
(sham)
Población: 184 pacientes con DMAE húmeda con todos los subtipos de lesiones, con una agudeza visual de
20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión: cualquier
tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con
láser para lesiones extrafoveales).
Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg, Ranibizumab 0,3 mg ó Placebo (sham) (1:1:1), mensual durante 3
meses y posteriormente trimestral durante 2 años.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses
Pérdidas: 17,7% a los 12 meses
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados eficacia (a los 12 meses)
B
A
P
NNT
RAR
Placebo
RNB 0,3 mg
RNB 0,5 mg
(IC 95%)
I[C95%]
(n=63)
(n=60)
(n=61)
Resultado principal
3 (2-4)
% de pacientes con
90,2%
85,3%
49,2%
41%
<0.0001
pérdida
de
<15 [82,7-97,6]
[73,9-92,8] [36,9-61,6]
[26,5-55,4]
(n.s. A vs B)
letras (3 lineas)
Resultados
9,5%
11,7%
13,1%
secundarios
n.s.
[2,3-16,8]
[3,5-19,8]
% de pacientes con [4,6-21,6]
mejoría
de
>15
letras
24,6%
23,3%
52,4%
4 (3-9)
% de pacientes con
A: vs PLA:26,9 % A:< 0,0011
[12,6-34]
[40-64,7]
A.V. (Snellen eq.) [13,8-35,4]
[12,3-41,6]
20/200 o peor
B vs PLA: 32,5% B:<0,0002
(n.s. A vs B)
[17,5-47,5]
Validez y utilidad prácticas
-Limitaciones: muestra pequeña de pacientes.
-Relevancia clínica de los resultados: no se observó ganancia en la agudeza visual
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
25
ANEXO 3. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con bevacizumab
Tabla 6: Bevacizumab frente a otras alternativas terapéuticas (Modificada de ref 24)
Referencia
Descripción del estudio
Resultados
Agudeza Visual (se define mejoría de la agudeza visual
como un incremento de la AV>3 líneas):
- 3 meses: la AV mejoró en los dos brazos no existiendo
diferencias significativas entre ambos.
2,5 mg IVB (n=32) vs
6 - 6 meses: la AV mejoraba de forma significativamente
mg/m2
verteporfin
(PDT) superior en el grupo IVB frente al grupo PDT (p<0,01).
(n=30)
Grosor de la zona central de la retina:
Media de IVB/paciente 6 - 3 meses: se observó una reducción de dicho grosor
meses =2.4
significativamente superior para el grupo IVB (p= 0,04).
- 6 meses: se observó una reducción de dicho grosor
significativamente superior para el grupo IVB (p=0,002).
vs
verteporfin
+ Agudeza Visual (ETDRS):
triamcinolona
- 6 meses: la AV mejoraba de forma significativa en el
grupo IVB (50 letras a 61 letras) en relación a la situación
ECA N=28
basal; mientras que en el grupo de PDT+ triamcinolona la
AV permanecía estable con respecto a la situación inicial
1 mg IVB vs verteporfin (46 letras a 46 letras).
(PDT)+ triamcinolona
- 12 meses: La mejora significativa de la AV con respecto
a la situación inicial se mantiene en el grupo IVB (50 a 58
Media de IVB/paciente año letras), mientras que en el grupo control la AV permanece
=6,8
estable decreciendo ligeramente (46 a 43 letras).
- Tanto a los 6 como a los 12 meses de seguimiento
encuentran diferencias significativas en la AV media a
favor del grupo de bevacizumab (p=0,02 ANOVA).
Bashshur ZF et al vs verteporfin
200727
ECA N= 64
Weigert et al
200828
Sacu et al 200929
Tufail et al 201030
Grosor de la zona central de la retina:
- 6 meses: el grosor se reduce en ambos grupos de
manera significativa con respecto al grosor inicial; pero no
existen diferencias significativas entre los dos grupos.
- 12 meses: la reducción del grosor de la zona central de
la retina obtenido a los 6 meses se mantiene en ambos
grupos; no se detectaron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos.
Variable principal, proporción pacientes con incremento de
vs pegaptanib o PDT
la AV ≥15 letras (ETDRS):
ECA multicéntrico N=131
- 54 semanas (1 año): 32% (IC95% 22-46%) de los
pacientes del grupo IVB frente al 3% (IC95% 0,4-11%)
1,25mg IVB (n= 66) vs Tto de los pacientes grupo control (p<0,001) incrementaron
estándar (pegaptanib o PDT en 15 o más letras su AV. Odds ratio ajustado estimado
con verteporfin o placebo) 18,1 (IC al 95% 3,6 a 91,2). El NNT fue 4 (3 a 6). En el
[n=65]
grupo IVB también fue mayor de forma significativa la
proporción de pacientes con pérdidas de <15 letras que
Media de IVB/paciente año en el grupo control (91% vs 67%, p<0,001). La
=7,1 (3-9)
proporción de pacientes en el grupo de bevacizumab que
Media de pegaptanib/paciente ganaron 10 o más letras desde la basal en la AV fue
año =8,9 (6-9)
mayor que en el grupo control (OR: 8,5 [3,1 a 23,4]).
Grosor de la zona central de la retina:
- 54 semanas (1 año): en ambos grupos se observó una
reducción del grosor aunque no se observaron diferencias
significativas entre los grupos.
ECA Ensayo clínico con asignación aleatoria; AV agudeza Visual; PDT Terapia fotodinámica; IVB
Bevacizumab intravitreo;, NNT número necesario a tratar; OR: Odds ratio
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
26
Tabla 7. The CATT Research Group 201141
-Nº de pacientes: 1208 pacientes.
-Diseño: Ensayo multicéntrico (44 centros), simple ciego, de no inferioridad (pero con la capacidad de
demostrar superioridad si se encuentra no inferioridad) en el que los pacientes son aleatorizados mediante
un método de permutación por bloques (seleccionado el tamaño del mismo al azar) y estratificados por
centro clínico.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes son aleatorizados en 4
grupos:

Ranibizumab 0.50 mg cada 28 días.

Bevacizumab 1.25 mg cada 28 días.

Ranibizumab 0.50 mg cuando hay signos de neovascularización activa.

Bevacizumab 1.25 mg cuando hay signos de neovascularización activa.
-Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 50 años, con un ojo con neovascularización coroidal activa
debida a DMAE no previamente tratada y con agudeza visual entre 20/25 y 20/320 en un test electrónico
de agudeza visual.
-Pérdidas: 23 pacientes de un centro de estudio fueron excluidos por serio incumplimiento del protocolo.
Así, quedaron 1185 pacientes correspondientes a 43 centros.
-Tipo de análisis: ITT.
Resultados
Variable
estudio
evaluada en el Ranibizumab Bevacizumab Ranibizumab Bevacizumab
mesual
mensual
a demanda
a demanda
(n=284)
(N=265)
(N=285)
(N=271)
Resultado principal
7.3±0.8
6.4±0.6
6.1±0.7
7.2±0.7
- Cambio medio entre el valor
basal y al año del tto en la
agudeza visuaL (nº letras ±
SE).
Resultados secundarios de
interés
71 (24.9%)
83 (31.3%)
76 (28%)
- Proporción de pacientes .con 97 (34.2%)
cambio en la agudeza visual
de 15 o más letras.
6.9±3
11.9±1.2
7.7±3.5
11.7±1.5
- Número de inyecciones ±
-168±186
-164±181
-152±178
-196±176
SD.
- Disminución total del grosor
de la fóvea (cambio medio
-81±134
-79±132
-79±123
-100±130
respecto al valor basal ± SD).
- Disminución del grosor de la
fóvea + del fluido subfoveal
(cambio medio respecto al
0.2±2.5
0.1±1.9
0.5±2.6
0.0±2.1
valor basal ± SD).
- Cambio en el tamaño de la
lesión respecto al valor basal
68 (23.9 %) 52 (19.2 %)
69 (26%)
±
SD
(angiografía 124 (43.7%)
153 (57.7%) 133 (46.7%)
111 (41%)
167 (58.8%)
fluoresceína).
- Ausencia de fluido (OCT)
- Ausencia de fuga de
colorante (angiografía)
*Valores de p para la hipótesis de igualdad entre los 4 grupos.
P*
0.53
<0.001
0.03
0.18
0.047
<0.001
<0.001
Validez y utilidad prácticas
-Validez interna: el ensayo está diseñado como de no inferioridad y define claramente los objetivos. El comparador
elegido, ranibizumab, es el más correcto y ambos fármacos se utilizan a las dosis recomendadas para la indicación de
DMAE. Los dos brazos del estudio están bien balanceados y el tamaño muestral es adecuado. Se hace un seguimiento
completo y estricto de los pacientes.
-Limitaciones: se realiza un análisis por intención de tratar, en lugar de por protocolo, que es el método ideal para los
ensayos de no inferioridad.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: los pacientes incluidos en el ensayo tienen el mismo perfil que los
pacientes que surgen en la práctica clínica habitual. El fármaco en cuestión, bevacizumab, se ensaya a la dosis y pauta
que se utiliza actualmente en nuestros hospitales en condiciones off label. Las variables clínicas seleccionadas para
evaluar los resultados corresponden con las que se emplean en condiciones reales. El tiempo de seguimiento es
adecuado, aunque sería recomendable disponer de estudios a más largo plazo.
Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011
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