Download Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del HG

RANIBIZUMAB EN DEGENERACIÓN
MACULAR ASOCIADA A LA EDAD
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del H.G. La Mancha Centro)
Fecha 11/10/07
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Ranibizumab 10 mg/ml
Indicación clínica solicitada: Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular
Autores / Revisores: Mª Dolores Fraga Fuentes/Juan Carlos Valenzuela Gámez
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. González del Valle
Servicio: Oftalmología
Justificación de la solicitud: alternativa más eficaz de los nuevos fármacos aprobados para el
tratamiento de la DMAE exudativa
Fecha recepción de la solicitud: agosto 2007
Petición a título: Consensuada en el Servicio y VºBº del jefe de servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Ranibizumab
Nombre comercial: Lucentis®
Laboratorio: Novartis Europharm Limited
Grupo terapéutico. Denominación: Otros oftalmológicos
Código ATC: S01LA04
Vía de administración: Intravítrea
Tipo de dispensación: Dispensación Hospitalaria
Vía de registro: Procedimiento centralizado (EMEA)
Tabla 1.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase de x Código
unidades
vial 1 unidad
658407
Coste por unidad Coste por unidad PVL
PVP con IVA (1)
con IVA
1.165,35€
Ranibizumab
10mg/ml,
3mg/0,3 ml
(1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido
contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) humano. Se une con alta
afinidad a las isoformas del VEGFA (p. ej. VEGF110, VEGF121 y VEGF165), impidiendo, por
tanto, la unión del VEGF-A a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. La unión del VEGF-A a sus
receptores conduce a la proliferación de las células endoteliales y la neovascularización, así
como a la exudación vascular, todo lo cual se cree que contribuye a la progresión de la forma
neovascular de la DMAE.
1
.
Ranibizumab es un fragmento Fab modificado del Bevacizumab, que tiene un peso molecular
(48 kDa) de aproximadamente la tercera parte de éste (149 kDa). Esto podría implicar
diferencias farmacocinéticas. Bevacizumab se produce a partir de la expresión celular del
ovario de un cobaya chino (glicosilada) mientras que Ranibizumab se produce a partir de la
expresión de Escherichia Coli (no glicosilada). Esto podría diferenciar a la actual molécula
respecto de su acción, cinética, tasa de depuración y posibilidad de efectos secundarios.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y
EMEA: Ranibizumab está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a
la edad (DMAE) neovascular (exudativa) 1. Fecha aprobación: 08/02/2007
FDA: Ranibizumab está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la
edad neovascular2. Fecha aprobación: 30/06//2006
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis recomendada de ranibizumab es 0,5 mg (0,05 ml).
El tratamiento se inicia con una fase de carga, que consiste en una inyección al mes durante
tres meses consecutivos, seguida de una fase de mantenimiento en la cual se deberá controlar
la agudeza visual de los pacientes mensualmente. Si el paciente experimenta una pérdida de
agudeza visual superior a 5 letras (ETDRS o equivalente a una línea Snellen), se le deberá
administrar ranibizumab. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a 1 mes.
4.4 Farmacocinética.
Tras la administración intravítrea mensual de ranibizumab a pacientes con DMAE neovascular,
las concentraciones séricas de ranibizumab fueron en general bajas, con niveles máximos
(Cmax) por debajo de la concentración de ranibizumab necesaria para inhibir la actividad
biológica del VEGF en un 50% (11-27 ng/ml, valorado en un ensayo de proliferación celular in
vitro). La Cmax fue proporcional a la dosis, en el rango de dosis de 0,05 a 1,0 mg/ojo.
En base al análisis farmacocinético poblacional y a la desaparición sérica de ranibizumab en
pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg, el promedio de la vida media de eliminación vítrea
de ranibizumab es de 10 días aproximadamente. Tras la administración intravítrea mensual de
ranibizumab 0,5 mg/ojo, se prevé que la Cmax de ranibizumab sérica alcanzada
aproximadamente 1 día después de la administración, varíe en general en un rango de entre
0,79 y 2,90 ng/ml, y que la Cmin varíe en general en un rango de entre 0,07 y 0,49 ng/ml.
Se prevé que las concentraciones séricas de ranibizumab sean aproximadamente 90.000
veces inferiores a las concentraciones vítreas de ranibizumab.
Grupos poblacionales:
Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales para investigar la
farmacocinética de ranibizumab en pacientes con insuficiencia renal. En un análisis
farmacocinético poblacional, el sesenta y ocho por ciento (136 de 200) de los pacientes tenían
insuficiencia renal (leve en un 46,5% [50-80 ml/min], moderada en un 20% [30-50 ml/min] y
grave en un 1,5% [<30 ml/min]). El aclaramiento sistémico fue ligeramente inferior, pero esto no
fue clínicamente significativo.
Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales para investigar la farmacocinética
de ranibizumab en pacientes con insuficiencia hepática.
2
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
comercializados en España.
Tabla 2.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Ranibizumab
(Lucentis®)
Presentación
3 mg/0,3ml víal
Posología
Características
diferenciales
Pegaptanib
(Macugen®)
Bevacizumab
(Avastin®)*
Jeringa precargada No
presentación
0,3 mg/90mcl
comercializada para
administración
intravítrea
0,5 mg , 1 inyección al 0,3 mg intravitreo 1,25 mg cada 4-6
mes, durante 3 meses
cada 6 semanas, 8 semanas
(no
dosis
establecida
Administración
Administración
frecuencia clara)
intravítrea
intravítrea
Administración
intravítrea
Aprobado para
Aprobado
para Aprobado
para
DMAE neovascular:
DMAE neovascular:
DMAE neovascular:
EMEA: SI (2007)
AEMyPS: SI
FDA: SI (2006)
EMEA: SI (2006)
AEMyPS: SI
FDA: SI (2004)
EMEA: NO
AEMyPS: NO
FDA: NO
Verteporfin
(Vysudine®)
Vial 15 mg
6 mg/m2 intravenoso cada 3
meses
Aprobado para:
DMAE exudativa (húmeda)
con
neovascularización coroidea
(NVC) subfoveal
predominantemente clásica o
pacientes con NVC
subfoveal secundaria a
miopía patológica
EMEA: SI (2000)
AEMyPS: SI
FDA: SI (2000)
Mecanismo de
acción
Fragmento Fab
modificado del
bevacizumab, que tiene
un peso molecular (48
kDa) anti VEFG (todas
las isoformas)
Farmacocinética
T1/2 de eliminación
vítrea  10 días
Cmáx al día siguiente
de la administración1
Condiciones de
dispensación
Especialidad
Hospitalario.
Precio unitario
PVL+IVA: 1.165,35€
de
Oligonucleótido
pegilado que se une
específicamente a la
isoforma VEGF165
Anticuerpo completo
(PM 149 kDA) anti
VEFG (todas las
isoformas)
Derivado monoácido de la
benzoporfirina. Se usa como
fármaco activado por la luz
(fotosensibilizador).
La activación por láser
genera
radicales
libres
citotóxicos que causan daño
local
en
el
endotelio
neovascular.
T1/2 de eliminación T1/2
de
eliminación
plasmática 5-6 horas5
vítrea  10 días
Cmáx a los 2-5 días
tras
administración
(datos en humanos)4
Datos limitados de
farmacocinética: en
humanos después de
una dosis de 3 mg
(10 veces la dosis
recomendada),
la
media aparente de la
t1/2 plasmática es de
10±4 días3.
Uso Especialidad de Uso Especialidad de Uso Especialidad
Hospitalario.
Hospitalario
Hospitalario
PVL+IVA: 649,27€
VIAL 100 MG
PVL+IVA: 1355,37 €
de
PVL+IVA: 1.171,67€
* Indicación no aprobada. FT: Ficha Técnica.
Avastin® (bevacizumab) está indicado en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico por vía intravenosa o con 5fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma
metastásico de colon o recto.
Avastin® está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de
mama metastático
Avastin está indicado, asociado a quimioterapia basada en platino, para el tratamiento en primera línea de pacientes
con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, salvo los que tengan un tipo
histológico con predominio de células escamosas6.
3
Uso
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR7 de la EMEA para la indicación evaluada, y del informe CDER8
de la FDA. Para localizar los publicaciones sobre la utilización de ranibizumab en DMAE se
realizó una búsqueda el 2 de octubre de 2007:

búsqueda bibliográfica en Medline (PubMed), tanto de ensayos clínicos randomizados,
meta-análisis o guías de práctica clínica.

búsqueda de revisiones sistemáticas en la base de datos Cochrane y en Tripdatabase.

búsqueda de guías de práctica clínica en localizadores de guías de práctica clínica y en
google.
Para completar información se realizó una búsqueda de los estudios presentados este año en
congresos de oftalmología.
Ensayos clínicos randomizados
Se localizaron 6 ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria, publicados, entre los
que se encontraban dos estudios pivotales9,10, un estudio de subgrupos del ensayo MARINA 11,
dos estudios de escalonado de dosis 12 y dosis múltiples13 y un estudio de terapia combinada
con verteporfina, estudio FOCUS14
La aprobación de la EMEA se basó en 2 ensayos pivotales en fase III, multicéntricos, con
asignación aleatoria, con doble enmascaramiento realizados en un total de 1.139 pacientes:
MARINA y ANCHOR (ver tablas 3 y 4). Ambos valoraron la proporción de pacientes con
pérdida de la agudeza visual menor a 15 letras con respecto al ingreso a los 12 meses. En el
ensayo MARINA (723 pacientes) a los 12 meses de tratamiento con 0,5 mg ó 0,3 mg de
ranibizumab, sobre el 94% de los pacientes en ambos tratamientos activos tuvieron pérdida <
de 15 letras en comparación con sólo el 62,2% en el grupo placebo (p<0,001). Además, se
observó que el 33,8% y el 24,8% de los pacientes de los grupos tratados con 0,5 mg y 0,3 de
ranibizumab, respectivamente tuvieron mejoría de la agudeza visual > de 15 letras a los 12
meses lo que se mantuvo hasta los 24 meses.
Guías de práctica clínica
Se seleccionaron 4 guías de práctica clínica sobre manejo de la degeneración macular
asociada a la edad (DMAE)15, 16,17,18 y una del NICE sobre uso de ranibizumab y pegaptanib en
DMAE (en fase de consulta)19
Revisiones basadas en la evidencia y revisiones sistemáticas
Se seleccionaron 4 revisiones 20,21,22,23
DEFINICIONES
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad degenerativa ocular que provoca
alteraciones visuales importantes al afectar al centro de la retina, la mácula, y por lo tanto, el centro del campo visual.
Clasificación de la DMAE
Teniendo en cuenta las diversas manifestaciones posibles, podemos distinguir dos tipos de DMAE:
• La DMAE no exudativa o seca, en la cual podemos encontrar las características drusas, de distintos tipos como
veremos a continuación, hiperpigmentaciones retinianas y las zonas de atrofia de EPR, ya sea geográfica o no
geográfica.
• La DMAE exudativa o húmeda, en la cual se engloba la neovascularización coroidea, desprendimiento del EPR en
sus distintas formas y la fase final de formación de la escara disciforme. Aunque sólo aproximadamente el 10 % de los
pacientes presentan esta forma exudativa, hay que decir que la gran mayoría de las cegueras legales por DMAE (casi
el 90 %) pertenecen a este grupo.
FORMAS DE DIAGNÓSTICO DE LA DMAE


Prueba de agudeza visual
Alteraciones en la rejilla de Amsler
4



Oftalmoscopia
Fotografía de fondo de ojo
Angiografía fluoresceínica
Constituye la prueba de elección para la correcta detección y localización de las membranas neovasculares, así como
para una correcta orientación hacia su tratamiento. De acuerdo con el patrón angiográfico que encontremos podemos
clasificar las membranas neovasculares en dos grandes grupos (membranas clásicas y membranas ocultas).
Membranas clásicas o bien definidas
Se manifiestan de manera característica como hiperfluorescencia, en tiempos precoces en disposición arboriforme o en
«rueda de carreta», quedando marcado el límite de la lesión, aunque en estadios iniciales puede asemejarse a un ovillo
hiperfluorescente.
Las membranas neovasculares clásicas pueden clasificarse, a su vez, según su relación con el centro de la zona
avascular foveolar (ZAF):
1. Extrafoveal: situadas a más de 200 micras del centro de la ZAF.
2. Yuxtafoveal: situadas a menos de 200 micras de la ZAF, pero sin afectar al mismo centro.
3. Subfoveal: las que afectan al centro de la ZAF, ya sea por extensión a partir de una extrafoveal o inicialmente
subfoveal.
Neovascularización coroidea (NVC) predominantemente clásica (≥50% de la lesión)
NVC mínimamente clásica (≤50%)
Membranas ocultas o mal definidas
Son más difíciles de diagnosticar, ya que no siguen el patrón angiográfico clásico, aunque sí que existirían signos
sugerentes de la presencia de una membrana.

Angiografía con verde de indocianina
La angiografía infrarroja con verde de indocianina permite una correcta visualización de la circulación coroidea debido a
que el colorante se une a la albúmina sérica, la cual no difunde a través de los capilares fenestrados coroideos.
 Tomografía óptica de coherencia
Ésta es una técnica exploratoria no invasiva que proporciona cortes tomográficos de la retina, en las distintas áreas que
queramos explorar.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Descripción y resultados de los dos estudios pivotales:
Tabla 3. MARINA9 ( Minimally classic/ocult trial of the Antivascular Ranibizumab In
treatment of Neovascular ARMD.-FVF2598g), Rosenfeld PJ et al.N Engl J Med 2006;
355:1419-31.
Diseño: estudio de superioridad, prospectivo, randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo.
Población: 716 pacientes de >50 años, con DMAE húmeda con lesiones subfoveales mínimamente clásicas u ocultas,
con una agudeza visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión:
cualquier tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con
láser para lesiones extrafoveales).
Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg, Ranibizumab 0,3 mg ó placebo sham (1:1:1), cada mes durante un máximo de 2
años.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses; seguridad y tolerabilidad
-Pérdidas: menos del 10% a los 12 meses. Entre 10 y 20% a los 24 meses
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados eficacia (a los 12 meses)
A
B
RNB 0,5 mg RNB 0,3 mg Placebo
RAR
P
NNT
(IC 95%)
(n= 240)
(n=238)
(n=238)
[IC 95%]
[IC 95%]
[IC 95%]
[IC 95%]
Resultado principal
% de pacientes con
94,6% (227)
94,5% (225)
62,2%
32,4%
<0.001
4
pérdida de <15 letras (3
[91,7-97,4]
[91,6-97,3]
(148)
[25,6-39,2]
(n.s. A vs B)
(3 – 4)
líneas)
(56-68,3)
Resultados secundarios
% de pacientes con
33,8% (81)
24,8% (59)
5%
A vs PLA: 28,3%
<0.001
4 (3-5)
mejoría de >15 letras
[27,8-39,7]
[2,3-7,8]
[21,7-34,9}
6 (4-8)
B vs PLA: 19,7%
<0.001
[13,6-25,9]
Cambio en el nº de letras
7,2
6,5
- 10,4
<0.001
% de pacientes con A.V.
(Snellen eq.) 20/200 o peor
11,7%
12,2%
42,9%
5
31%
< 0.001
(n.s. A vs B)
4 (3-5)
Validez y utilidad prácticas
-Validez interna: se modificó el protocolo un año después de iniciado para permitir el uso concomitante de Verteporfino,
lo que ocurrió en el 16,8% de pacientes (16% en el grupo placebo). El ensayo fue doble ciego para la dosis de
Ranibizumab, y simple ciego para RNB vs placebo.
-Limitaciones: el ensayo no tuvo potencia suficiente para evaluar las diferencias observadas en seguridad, dado que su
incidencia fue baja.
-Se ha criticado, desde el punto de vista ético, la utilización de placebo como comparador.
-Relevancia clínica de los resultados: por primera vez, se demuestra en un EC un aumento de la AV en pacientes con
DMAE. El diseño del ensayo no permite conocer si la neovascularización progresa o se detiene cuando se interrumpe
el tratamiento.
Se produjo una pérdida de visión grave (30 letras o más ) en el 0,8%, 1,2% y 14,3% en los grupos
tratados con ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg y placebo, respectivamente, a los 12 meses. A los 24 meses la
proporción fue de 3,4%, 2,5% y 22,7% (p<0,001 para cada comparación).
Tabla 4. ANCHOR10 (Anti-VEGF Antibody for the treatment of Predominantly Classic
Choroidal Neovascularisation in Age Related Macular Degeneration-FVF2587g,) Brown, DM
et al. N Engl J Med 2006; 355:1432-44.
Diseño: estudio de no inferioridad, prospectivo, randomizado, doble ciego, doble enmascarado, multicéntrico frente a
comparador activo
Población: 423 pacientes con DAME húmeda con lesiones subfoveales predominantemente clásicas, con una agudeza
visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión: cualquier tratamiento
previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con láser para lesiones
extrafoveales).
Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg ó Ranibizumab 0,3 mg mensual ó TFD-Verteporfina trimestral (1:1:1), durante 1 año.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses
Pérdidas: 8,5% a los 12 meses.
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados eficacia (a los 12 meses)
A
B
RNB 0,5 mg RNB 0,3 mg Verteporfina
RAR
P
NNT
(n=140)
(n=140)
(n=143)
(IC 95%)
Resultado principal
96,4% (134)
94,3%
64,3% (92)
A-VTP: 32,1%
<0.0001
4 (3-5)
% de pactes con pérdida [93,3 a 99,5]
[56 a 68,3]
[23,6-40,5]
(n.s. A vs B)
de <15 letras (3 líneas)
B-VTP
30%
[21,2-38,7]
Resultados secundarios
40,3%
35,7%
5,6%
A: 34,4%
<0.0001
3 (3-4)
% de pacientes con
B: 30,1%
<0.0001
4 (4-5)
mejoría de >15 letras
Cambio en el nº de letras
11,3
8,5
- 9,5
P<0,001
% de pacientes con A.V.
(Snellen eq.) 20/200 o peor
Validez y utilidad prácticas
16,4%
22,5%
60,1%
A: 43,7%
B: 37,6%
< 0.05
< 0.05
3 (2-4)
3 (3-4)
-Validez interna: adecuada
-Limitaciones: se han publicado solo los resultados tras 1 año de seguimiento
-Relevancia clínica de los resultados: destaca la escasa eficacia de la TFD con Verteporfino, similar a la que obtuvo el
placebo en el ensayo MARINA (aunque el tipo de lesión angiográfica era diferente en uno y otro ensayo). Como en el
caso anterior, no se sabemos si la neovascularización progresa o se detiene cuando se interrumpe el tratamiento.
Se produjo una pérdida de agudeza visual grave (30 letras o más) en el 13,3% de los pacientes del grupo
tratado con verteporfina y ninguno en los grupos de ranibizumab.
Otros estudios en fase III no publicados
Estudio PIER7 (Phase IIIb, multi-center, randomized, double-masked, sham Injection-controlled
study of the Efficacy and safety of Ranibizumab). En este estudio se evalúa la eficacia y
seguridad de una frecuencia de dosificación reducida de ranibizumab en 184 pacientes con
NVC subfoveal con o sin NVC clásica secundaria a DMAE. Fueron asignados a 0,3 mg (n=60),
0,5 mg (n=61) o placebo (n=63); inicialmente una vez al mes durante tres dosis seguido por
dosis trimestral durante dos años. Ver más información en Tabla 5.
6
Tabla 5. PIER (Phase IIIb, multi-center, randomized, double-masked, sham Injection-controlled
study of the Efficacy and safety of Ranibizumab FVF 3192, no publicado)7
Diseño: estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, doble enmascarado, multicéntrico frente a placebo
(sham)
Población: 184 pacientes con DMAE húmeda con todos los subtipos de lesiones, con una agudeza visual de
20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión: cualquier tratamiento
previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con láser para
lesiones extrafoveales).
Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg, Ranibizumab 0,3 mg ó Placebo (sham) (1:1:1), mensual durante 3 meses y
posteriormente trimestral durante 2 años.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses
Pérdidas: 17,7% a los 12 meses
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Resultados eficacia (a los 12 meses)
A
B
RNB 0,5 mg
RNB 0,3 mg
Placebo
RAR
P
NNT
(n=61)
(n=60)
(n=63)
I[C95%]
(IC 95%)
Resultado principal
% de pacientes con
90,2%
85,3%
49,2%
41%
<0.0001
3 (2-4)
pérdida
de
<15 [82,7-97,6]
[73,9-92,8]
[36,9-61,6]
[26,5-55,4]
(n.s. A vs B)
letras (3 lineas)
Resultados
secundarios
13,1%
11,7%
9,5%
n.s.
% de pacientes con
[4,6-21,6]
[3,5-19,8]
[2,3-16,8]
mejoría
de
>15
letras
% de pacientes con
24,6%
23,3%
52,4%
A: vs PLA:26,9 % A:< 0,0011
4 (3-9)
A.V. (Snellen eq.) [13,8-35,4]
[12,6-34]
[40-64,7]
[12,3-41,6]
20/200 o peor
B vs PLA: 32,5% B:<0,0002
[17,5-47,5]
(n.s. A vs B)
Validez y utilidad práctiicas
-Limitaciones: ensayo no publicado. Muestra pequeña de pacientes.
-Relevancia clínica de los resultados: no se observó ganancia en la agudeza visual
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
En la revisión sistemática de Takeda et al22 sobre pegaptanib y ranibizumab para la DMAE, se
concluye que ambos medicamentos enlentecen o detienen la progresión de la DMAE
neovascular. Existen incertidumbres sobre el beneficio relativo de pegaptanib comparado con
ranibizumab y otros medicamentos no autorizados (uso “off label” de bevacizumab), debido a la
naturaleza de la evidencia. Son necesarios ensayos controlados y evaluaciones económicas
comparativos directos de estas alternativas.
En la revisión de Augustovski et al23 sobre la utilidad de pegaptanib, ranibizumab y
bevacizumab en el tratamiento de la DMAE se concluye que tanto pegaptanib como
ranibizumab son efectivos en el tratamiento de todas las formas húmedas de DMAE y pueden
considerarse como alternativas de primera línea. El ranibizumab parece superior al pegaptanib,
dado que a diferencia de éste, no solo retrasa o disminuye la pérdida de visión, sino que una
proporción importante de pacientes obtiene una mejoría significativa de la misma. Su uso
debería limitarse a lesiones subfoveales o yuxtafoveales, donde no puede aplicarse
fotocoagulación. Sin embargo, el elevado costo reportado obliga evaluar la utilidad en este
grupo de pacientes en relación a los recursos disponibles en las organizaciones de salud de
nuestro país (Argentina). Con bevacizumab consideran que si bien se suele describir una
evolución satisfactoria de los pacientes, las diferencias en cuanto a dosificación, el corto
período de seguimiento y la falta de grupo control impiden sacar conclusiones con evidencia
adecuada sobre su eficacia y seguridad. Ningún inhibidor del FECV está indicado en lesiones
de neovascularización extrafoveales ni ante la presencia de formas secas o precoces de la
DMAE.
Se esperan los resultados de una revisión sistemática de la Cochrane 24.
7
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
-Guías de Práctica clínica:

La American Academy of Ophthalmology15, recomienda el uso de ranibizumab y
bevacizumab (especifica que se proporcione consentimiento informado apropiado
indicando su uso “off label”) en NVC subfoveal.
La terapia fotodinámica con verteporfina para casos de NVC subfoveal, nueva o
recurrente, componente clásico >50%; también se puede considerar en casos de NVC
oculta con visión <20/50 o si la NVC es <4 áreas de disco.
Pegaptanib está recomendado para NVC subfoveal, nueva o recurrente para lesiones
predominantemente clásicas ≤12 áreas de disco. Más información en la siguiente tabla.

El ICO18 tiene las mismas propuestas que la Sociedad Americana de Oftalmología.

El Royal College of Ophthalmologists ha publicado en noviembre de 2006 sus
recomendaciones para el manejo de los pacientes con DMAE y recomienda como
segunda línea de tratamiento
el uso de agentes
anti-VEGF
en NVC
juxtafoveal/subfoveal predominantemente clásica y NVC juxtafoveal/subfoveal oculta y
como primera línea en NVC juxtafoveal/subfoveal mínimamente clásica. Añade que
aunque no se han hecho comparaciones directas de los diferentes anti-VEGFs parece
8
que ranibizumab es más eficaz pegaptanib, ya que no solo previene la pérdida de
visión sino que además mejora la agudeza visual17.

La European Society for Retina (EURETINA)16 considera a los tres medicamentos
antiaangiogénicos, informa sobre los mejores resultados de ranibizumab (nivel de
evidencia I) y en el caso de pegaptanib considera que la mejoría significativa en la AV
es relativamente baja-6%- (nivel de evidencia I). Bevacizumab obtiene buenos
resultados en múltiples estudios no controlados y a corto plazo, por lo que cada
decisión de tratamiento deberá basarse en el acuerdo entre médico y paciente.
Necesario consentimiento informado (nivel de evidencia III).

El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha publicado el borrador
de una directriz (Appraisal Consultation Document - ACD) para consulta sobre el uso
de ranibizumab (Lucentis®) y pegaptinib ( Macugen®) para el tratamiento de la
degeneración macular asociada a la edad. Las recomendaciones preliminares son las
siguientes:
Ranibizumab se recomienda para el tratamiento de la DMAE húmeda en pacientes
con diagnóstico confirmado de neovascularización subfoveal predominantemente
clásica (componente clásico igual o mayor al 50% del tamaño de la lesión), y sólo
en el ojo con mejor agudeza visual, en las siguientes circunstancias:
-
agudeza visual corregida entre 20/40 y 20/320
no existe daño estructural permanente en la fóvea central
la lesión tiene un tamaño igual o menor a 12 áreas del disco óptico
existe evidencia de progresión de la enfermedad (aumento de la
neovascularización o cambios recientes en la agudeza visual)
No se recomienda Ranibizumab para el tratamiento de pacientes con lesiones
mínimamente clásicas u ocultas (componente clásico de la neovascularización
inferior al 50% del tamaño de la lesión), por no resultar costo-efectiva (53.000 € por
QALY ganado).
Pegaptanib no se recomienda para el tratamiento de la DMAE.
Se recomienda realizar estudios de coste-efectividad de Ranibizumab en comparación
con bevacizumab.
5.5. Otra información de interés: informes de agencias de evaluación y aseguradoras
- La Agencia Italiana del Medicamento, a propuesta de la Sociedad Italiana de Oftalmología, ha
resuelto aprobar el uso "off label" de Bevacizumab intravítreo como único medicamento
financiado para el tratamiento de la DMAE. Tanto Pegaptanib como Ranibizumab están
autorizados en Italia, pero no son financiables con cargo a los presupuestos públicos25.
- The Association of Greater Manchester PCT también ha decidido financiar bevacizumab
(Avastin®) para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad 26
- Medicare financia el tratamiento con bevacizumab en DMAE neovascular cuando el pacientes
no responde a otras terapias.
- La pGTM (cinco centros hospitalarios universitarios de Quebec) consideran que bevacizumab
constituye una opción terapéutica a considerar en los pacientes con DMAE que presentan una
respuesta insuficiente a pegaptanib o verteporfina (febrero 2007)
- La OMIC (Ophthalmic Mutual Insurance Company) proporciona recomendaciones para su
manipulación y un modelo de consentimiento informado 27
9
5.6. Estudios de bevacizumab y pegaptanib en DMAE
Por el momento no hay estudios comparativos de los tres medicamentos antiangiogénicos,
están planificados tres ensayos comparativos para valorar la eficacia y seguridad intravitrea de
estos los agentes:



Bevacizumab vs el mejor tratamiento disponible para la DMAE (verteporfina,
pegaptanib)28
Ranibizumab vs bevacizumab29
Ensayo IVAN, ranibizumab vs bevacizumab30
BEVACIZUMAB
En una publicación reciente se revisa la eficacia y la seguridad de bevacizumab en
enfermedades oculares neovasculares, en administración intravítrea localizaron 19 estudios
publicados, estudios de series de casos no controlados que evaluaban el uso de bevacizumab
intravítreo para el tratamiento de la DMAE exudativa de hasta un año de seguimiento 31. Todos
los investigadores concluyen que bevacizumab tiene efectos favorables a corto plazo, se
observan mejorías estadísticamente significativas en la agudeza visual, y en la disminución del
grosor medio de la retina, y que son necesarios estudios a largo plazo. La dosis intravítrea más
común fue 1,25 mg. Y la administración en la mayoría de ellos fue cada 4-6 semanas, pudiendo
repetirse si se producían signos de progresión o por criterio facultativo. Las siguientes tablas
reflejan el resultado de estos estudios:
10
Los autores concluyen que estudios no controlados muestran el beneficio de bevacizumab
intravítreo en DMAE neovascular durante 3 meses a un año. Bevacizumab intravítreo fue bien
tolerado. En un registro que recogía efectos adversos de 7.113 inyecciones intravítreas, los
porcentajes de efectos adversos fueron ≤ 0,21%. El bajo coste es una ventaja significativa de
bevacizumab. Los pacientes debería discutir con sus médicos los riesgos potenciales y los
beneficios de bevacizumab intravítreo y otras terapias disponibles antes de recibir el
tratamiento.
En la Tabla 6 se realiza una comparación de resultados de eficacia de estudios de
bevacizumab y ranibizumab. Tomada de Bautista J y Santos B 32
11
Tabla 6.
BEVACIZUMAB
Cambio en el nº
medio de letras
visualizadas
RANIBIZUMAB
+ 7.9 letras1
 + 10 letras (20/184 a 20/109)2
 + 10 letras (20/200 a 20/125)3
 + 7 letras (incremento de 2,01 lineas)4
 + 6 letras(incremento 1,2 lineas)5,6
Pacientes que
perdieron < 15 letras
en el periodo de
estudio
11,3 letras (ANCHOR)
7,2 letras (MARINA)
93%1
96,4-94,6%
A los 3 meses:
1.- Retina. 2006 May-Jun;26(5):495-511. Revisión retrospectiva (Miami). 53 ojos de 50 pacientes.
2.- Spaide et al. Retina. 2006 Apr;26(4):383-90. Estudio retrospectivo. 266 pacientes (266 ojos)
3.- Avery et al. Ophthalmology. 2006 Mar;113(3):363-372.e5. Epub 2006 Feb 3. 81 ojos, 79 pacientes
En un tiempo de seguimiento mayor:
4.- 7 meses, muestra de 24 pacientes: Dhalla M,. Retina 2006;26:988-93.
5.- 18 semanas de seguimiento medio en 102 ojos. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245:68-73.
6.- 6 meses, muestra de 50 pacientes: Yoganathan P, Retina 2006:26:994-8.
PEGAPTANIB
Los resultados del estudio VISION el principal ensayo clínico de pegatanib se muestran en la
tabla 7.
Tabla 7. VISION (VEGF inhibition study in ocular neovascularization). Gragoudas ES et al.
Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration33
Diseño: dos estudios prospectivos, con asignación aleatoria, doble-ciego, multicéntricos y con diferentes dosis
Población: 1.186 pacientes >50 años con NVC subfoveal secundaria a DAME y con rango de agudeza visual de 20/40
a 20/320 en el ojo del estudio y 20/800 o mejor en el otro ojo. Se incluyeron todos los subtipos de lesiones angiográficas,
con un área de lesión de hasta 12 discos ópticos
Tratamiento: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir de forma doble ciego 3 dosis diferentes de
pegaptanib: 0,3 mg, 1mg o 3mg o placebo cada 6 semanas durante 48 semanas. Se permitió el uso de terapia
fotodinámica con verteporfina en pacientes con lesiones predominantemente clásicas.
Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras de agudeza visual desde el inicio hasta la semana 54. Los
datos de los estudios fueron presentados como un análisis combinado
-Tipo de análisis: por intención de tratar
Variables
Pegaptanib Pegaptanib Pegapatanib
0.3mg
1mg
3mg
(n=294)
(n=300)
(n=296)
% pac. con pérdida <15 letras
70%
71%
65%
Placebo
(n=296)
p
(0.3mg vs placebo)
55%
<0.001
% pac. con pérdida de >30
letras
% pac. con ganancia de >0 letras
10%
8%
14%
22%
<0.001
33%
37%
31%
23%
=0.003
% pac. con ganancia de >5 letras
22%
23%
17%
12%
=0.004
% pac. ganancia de >10 letras
11%
14%
10%
6%
=0.02
% pac. ganancia de >15 letras
6%
7%
4%
2%
=0.04
3.7
5.5
4.0
5.8
3.7
6.2 (ns)
4.2
6.7
<0.01
3.1
4.7
3.5
4.7
3.2
5.0
3.7
5.8
Ns
3.3
4.3
3.4
3.9
3.4
4.6
3.6
5.2
Ns
Tamaño total de la lesión
Basal
Sem 54
Tamaño de la NVC
Basal
Sem 54
Tamaño total de fugas
Basal
Sem 54
12
Solo se observa una moderada ganancia de visión. En la semana 54 1053 pacientes dieron su
consentimiento para continuar el estudio hasta la semana 102, los pacientes asignados a
pegaptanib se volvieron a randomizar para continuar o interrumpir el tratamiento y los del grupo
placebo se volvieron a asignar para continuar o interrumpir el tratamiento con placebo o recibir
una de las tres dosis de pegaptanib34.En total, pegaptanib fue menos eficaz durante el segundo
años que durante el primero.
En la tabla 8, se recoge un resumen de los principales resultados de eficacia en ensayos
clínicos con asignación aleatoria,
Tabla 8
Estudio
MARINA
(N=746)
ANCHOR
(N=423)
VISION
(N=1.208)
Duración
Enfermedad
Variable principal al año
(pérdida <15 letras)
2 años
NVC oculta/
mínimamente
clásica
Ranibizumab 0,5 mg: 94,6%
2 años
48
semanas
NVC
predominantemente clásica
NVC subfoveal
Placebo:62,2%
P<0,001
Ranibizumab 0,5 mg: 96,4%
Verteporfina:64,3%
P<0,001
Pegaptanib 0,3 mg: 70%
Placebo:55%
FOCUS
(FASE I/II,
n=166)
2 años
NVC
predominantemente clásica
Variable
secundaria
(ganancia ≥15
letras)
33%
5%
P<0,001
40,3%
5,6%
P<0,001
6%
2%
P<0,001
Ranibizumab y
verteporfina:90,5%
P=0,04
23,8%
Verteporfina: 67,9%
5,4%
P<0dsdsdsd,001
P<0,003
Cuando se comparan ranibizumab y pegaptanib la evidencia no es clara por la ausencia de
estudios comparativos directos y la falta de oportunidad para la comparación estadística debido
a la heterogeneidad de los estudios (diferencia en los subgrupos de pacientes por subtipo de
lesión, diferentes comparadores en algunos ensayos y diferentes medidas de resultado.
Aunque una comparación formal de los dos medicamentos no es posible, calculando los IC
95% para las diferentes medidas de agudeza visual para proporcionar una comparación de los
dos medicamentos. Aunque hay que ser cautelosos en la interpretación, parece que
ranibizumab resulta más favorable que pegaptanib. En las medidas de pérdida menor de 15
letras y ganancia de 15 ó mas letras los IC 95% no se solapan, así los pacientes tratados con
ranibizumab experimentan un mayor beneficio en comparación con los pacientes tratados con
pegaptanib. (Ver Tabla 9).
13
Tabla 9. Modificada de Takeda AL et al22.
VISION
MARINA
Peg 0.3mg
Placebo RNB 0,3 MG
(n=294)
(n=296) (n=238)
55% (164) 94,5% (225)
% pac. con 70% (206)
pérdida de (64,8 a 75,2) (49,8 a 61) (91,6-97,3)
<15 letras
% pac. con 6% (18)
ganancia (3,4 a 8,9)
de >15
letras
2% (6)
24,8 %
(0,4 a 3,6)
ANCHOR
RNB 0,5 MG PLACEBO RNB 0,5 MG+PLA PDT+PLA
(n=240)
(n=238)
(n=105)
(n=56)
96,4% (134)
64,3%(92)
94,6 (227) 62,2% (148)
(93,3 A 99,5)
(56,5 A 72,2)
(91,7-97,4) (56-68,3)
33,8 %(81)
(27,8 a 39,7)
5% (12)
(2,3 a 7,8)
40,3% (56)
(32,1 a 48,4)
5,6% (8)
(1,8 a 9,4)
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los tres ensayos fase III (MARINA, ANCHOR, PIER) se reclutaron un total de 1.323
pacientes. La exposición a ranibizumab fue de al menos 12 meses en un total de 859 pacientes
y de 24 meses en 452 pacientes. Durante el primer año de tratamiento se administraron 9.200
inyecciones de ranibizumab y cuando se incluyó el segundo año del ensayo FVF2598g
(MARINA) fueron más de 13.000 inyecciones. Se trataron 440 pacientes con la dosis
recomendada de 0,5 mg.
Los efectos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyección y que ocurrieron
en <0,1% de las inyecciones intravítreas incluyeron endoftalmitis, desprendimiento de retina
regmatógeno, desgarro retiniano y catarata traumática iatrogénica. Otros acontecimientos
oculares graves observados en pacientes tratados con ranibizumab y que ocurrieron en <1%
de los pacientes incluyeron inflamación intraocular y aumento de la presión intraocular.
En el estudio MARINA9 los pacientes en el grupo de tratamiento activo tuvieron más
probabilidad de tener efectos adversos (9% vs 5,5%) y efectos adversos graves (1,7% vs
0,8%): las infecciones intra-oculares se produjeron en una proporción de 1 en 2000
inyecciones. En el estudio ANCHOR10 el porcentaje global de efectos adversos graves fue del
1,8% para ranibizumab vs 0% para verteporfina. Acontecimientos vasculares cerebrales e
infartos de miocardio se observaron en los tres brazos de tratamiento de los estudios MARINA
y ANCHOR.
Ensayo MARINA: Resultados de seguridad (a los 24 meses)
Efectos adversos oculares
Endoftalmitis
Inflamación ocular >= +++
Hemorragia no ocular
PIO post-inyección ≥30 mmHg
Efectos adversos no oculares
Acontecimientos
tromboembólicos arteriales
Infarto de miocardio
Ictus
A
RNB 0,5 mg
(n=239)
B
RNB 0,3 mg
(n=238)
Placebo
(n=236)
1,3%
0,8%
8,8%
16,3%
0,8%
0,8%
9,2%
12,6%
0%
0%
5,5%
2,5%
n.s.
< 0.05
n.s.
4,6%
4,6%
3,8%
n.s.
1,3%
2,5%
2,5%
1,3%
1,7%
0,8%
n.s.
n.s.
RAR
P
NNH
(IC 95%)
49
Aunque el incremento de la presión intraocular (PIO) fue el efecto adverso más frecuente en los
brazos del tratamiento activo, la incidencia de PIO elevada no se incrementó durante el
segundo año.
14
Ensayo ANCHOR: Resultados de seguridad (a los 12 meses)
A
RNB 0,5 mg
(n=140)
B
RNB 0,3 mg
(n=137)
Verteporfina
(n=143)
Endoftalmitis
1,4%
0%
0%
n.s.
Inflamación ocular >= +++
0,7%
1,5%
0%
n.s.
PIO post-inyección ≥30 mmHg
8,6%
8,8%
4,2%
3,6%
1,4%
1,4%
n.s.
2,1%
0,7%
0
0,7%
0
0,7
0,7%
0,7%
0
n.s.
n.s.
n.s.
RAR
P
NNH
(IC 95%)
Efectos adversos oculares
Efectos adversos no oculares
Acontecimientos tromboembólicos
arteriales no fatales
Infaro de miocardio
Ictus
Infarto cerebral
Ensayo PIER Resultados de seguridad (a los 12 meses)
Endoftalmitis
Inflamación ocular >= +++
EA graves no oculares
A
RNB 0,5 mg
(n=61)
0%
B
RNB 0,3 mg
(n=59)
0%
Placebo
(n=62)
0%
0%
0%
0%
11,5%
13,6%
9,7%
RAR
I[C95%]
-
p
NNH
(IC 95%)
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
Por el momento no existen estudios comparativos de seguridad de ranibizumab, pepagtanib y
bevacizumab. Se ha iniciado un estudio para analizar los resultados de seguridad de los
tratamientos anti-VEGF en DMAE neovascular y retinopatía diabética, estudio longitudinal
AWARE35 .
En el estudio VISION la mayoría de los acontecimientos descritos en el estudio fueron
transitorios y de leves a moderados, lo mismo que en los estudios de ranibizumab. La
endoftalmitis se produjo en el 1,3% de los pacientes tratados con pegaptanib en el primer año,
y en ninguno en el segundo año. El porcentaje con dosis de 0,5 mg de ranibizumab fue de
1,3%, 1,4% y 1,9%, en el estudio MARINA , ANCHOR y FOCUS. Con una significación
estadística una más elevada proporción de pacientes tratados con pegaptanib experimentaron
opacidades vítreas (18% vs 10%) e inflamación de la cámara anterior (14% vs 6%) en el primer
año del estudio VISION (p≤0,001).
En los estudios publicados bevacizumab fue bien tolerado. En una encuesta internacional a
través de Internet se valoró su seguridad, así 70 centros de 12 países pusieron 7.113
inyecciones a 5.228 pacientes. Entre los efectos adversos descritos por los médicos se
encuentran: abrasión corneal, endoftalmitis, inflamación o uveitis, progresión de cataratas y
pérdida aguda de visión, entre otros. Ninguno de los efectos adversos superaba el porcentaje
de 0,21%36. Ver resultados en la siguiente tabla.
15
También, se han publicado los resultados del estudio PACORES 37, estudio retrospectivo,
multicéntrico, abierto, de series de casos no controlado que describe los efectos adversos
oculares y sistémicos tras la administración de bevacizumab intravítreo durante 12 meses de
seguimiento. Incluyó a 1.173 pacientes con patología ocular (retinopatía diabética proliferativa,
edema macular diabético, etc) incluida NVC secundaria a DMAE. Se administraron 4.303
inyecciones intravítreas sobre 1.310 ojos. 18 pacientes (1,5%) tuvieron efectos adversos
sistémicos. Las complicaciones oculares incluyeron endoftalmitis bacterina en 7 pacientes
(0,16%), 4 uveitis (0,09%), desprendimiento de retina en 7 casos (0,09%) y un desprendimiento
regmatógeno de retina y hemorragia vítrea (0,02%). Los autores concluyen, que a pesar de las
limitaciones de este seguimiento, inyecciones intravítreas repetidas de tanto 1,25 mg ó 2,5 mg
de bevacizumab se muestran seguras y bien toleradas durante el primer año.
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
-Alertas FDA, EMEA, AGEMED, Registros españoles
16
RANIBIZUMAB
-Alerta de la FDA: En enero de 2007 Genentech comunicó a los profesionales de US los
hallazgos en el análisis intermedio de seguridad del estudio SAILOR, donde se encontró que la
incidencia de ictus fue más elevada con dosis de 0,5 mg de ranibizumab vs la dosis de 0,3 mg
(1,2% vs 0,3%, p=0,02); los pacientes con una historia previa de ictus parece que tienen
riesgo más de elevado de que se produzca de nuevo 38.
Para los acontecimientos tromboembólicos arteriales de infarto de miocardio o muerte vascular
no hubo diferencias significativas entre las dosis. El objetivo del estudio SAILOR (Safety
Assessment of Intravitreal Lucentis fOR AMD) es evaluar la seguridad de dos dosis (0,3 mg vs
0,5 mg) de ranibizumab (cohorte 1) y monitorizar la seguridad de la dosis de 0,5 mg (cohorte
2). El análisis intermedio fue realizado con datos procedentes de pacientes de la cohorte 1 con
una media de seguimiento de 230 días.
Por el momento no existen notificaciones de la EMEA .
PEGAPTANIB
En relación a pegaptanib, la FDA en marzo de 2006 notificó cambios en la ficha técnica debido
a la producción de anfilaxis/ reacciones anafilactoides, incluyendo angioedema con el uso de
pegaptanib intravítreo 39.
BEVACIZUMAB
Por el momento no hay notificaciones de bevacizumab intravítreo, si de su administración
intravenosa:
- La FDA estadounidense notificó en 2006 a los profesionales sanitarios sobre las
revisiones de las secciones de “Advertencias” y de “Reacciones adversas” de la ficha
técnica de bevacizumab, informando de los casos de síndrome de leucoencefalopatía
posterior reversible y de perforación del tabique nasal .40
- En abril de 2007 se comunicó a los profesionales sanitarios el posible riesgo de
formación de fístula traqueoesofágica en pacientes con cáncer microcítico de pulmón
con bevacizumab41
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Precauciones:
El tratamiento con ranibizumab es únicamente para inyección intravítrea. Las inyecciones
intravítreas, se han asociado a endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina
regmatógeno, desgarro retiniano y catarata traumática iatrogénica
Siempre que se administre ranibizumab se deben emplear técnicas de inyección asépticas
adecuadas. Además, deberá realizarse un seguimiento de los pacientes durante la semana
posterior a la inyección para poder administrar tratamiento temprano en caso de infección. Se
deberá instruir a los pacientes sobre la necesidad de comunicar inmediatamente cualquier
síntoma que sugiera endoftalmitis o cualquiera de los acontecimientos mencionados
anteriormente.
Se han observado aumentos de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a la
inyección de ranibizumab. Por lo tanto se deberá realizar un seguimiento y tratar
adecuadamente, tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico.
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la terapia con ranibizumab administrada en los
dos ojos de forma concurrente. Si se lleva a cabo el tratamiento bilateral a la vez, esto podría
conllevar un incremento de la exposición sistémica, lo cual podría aumentar el riesgo de
efectos adversos sistémicos.
17
Como ocurre con todas las proteínas de uso terapéutico, hay un potencial de inmunogenicidad
con ranibizumab. Se deberá instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar si la
inflamación intraocular incrementa en su gravedad, lo que puede ser un signo clínico atribuible
a la formación de anticuerpos intraoculares.
Ranibizumab no ha sido estudiado en pacientes que hubieran recibido previamente inyecciones
intravítreas. No se deberá administrar de forma concurrente con otros agentes anti-VEGF
(sistémicos u oculares).
La administración se deberá aplazar y el tratamiento no deberá reanudarse antes del siguiente
tratamiento programado en caso de:
 una disminución en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) de ≥30 letras
comparado con la última evaluación de la agudeza visual;
 una presión intraocular de ≥30 mmHg;
 una rotura retiniana;
 una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea, o, si el tamaño de la
hemorragia es ≥50% del área total de la lesión;
 cirugía intraocular realizada en los 28 días previos o prevista durante los 28 días
posteriores.
El tratamiento se deberá discontinuar en sujetos con desprendimiento de retina regmatógeno o
agujeros maculares en estadios 3 ó 4.
Embarazo
No existen datos sobre la utilización de ranibizumab en mujeres embarazadas. No existen
estudios en animales. Cabe esperar que la exposición sistémica a ranibizumab tras la
administración ocular sea muy baja, pero debido a su mecanismo de acción, ranibizumab debe
considerarse como potencialmente teratogénico y embrio/fetotóxico. Por ello ranibizumab no se
deberá usar durante el embarazo salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial
para el feto.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el
tratamiento.
Lactancia
Se desconoce si ranibizumab se excreta en la leche materna. No se recomienda la lactancia
durante el uso de ranibizumab.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Pacientes con infecciones oculares o perioculares o con sospecha de éstas.
Pacientes con inflamación intraocular grave.
Interacciones:
No se han realizado estudios formales de interacciones
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Verteporfina 15 mg Bevacizumab 100 mg Ranibizumab 0.5 mg Pegaptanib 0,3 mg
Precio unitario
(PVL+IVA) €
Posología
1.171,67
361,92
1.165,35
649,27
15 mg/3 meses
1,25 mg/mes
0.5mg/mes*
0,3mg/6 semanas
18
Coste sesión
Nº
sesiones/año
Coste
tratamiento año
Diferencia /año
respecto
bevacizumab
1.172€
4
18 €**
6-12
1.166€
6 -12
649,27€
9
4.687 €
108- 216 €
6.992 – 19.992€
(2.330 – 6.664 € si
se fracciona el vial)
5.843,43€
4574-4471€
-
6884-19776€
(2.222-6458 €)
5735,43-5.627,43€
* Cada 4-6 semanas. ** Si fraccionamiento del vial en 20 dosis.
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Variables binarias
Referencia
Tipo de
resultado
VARIABLE
evaluada
Medicamento NNT
Coste incremental
con que se
(IC 95%) (A-B)
compara
Estudio
MARINA9
Principal
% de pacientes
con pérdida de
<15 letras (3
lineas)
Placebo
4
(3 – 4)
6.992-19.992€
CEI (IC95%)
27.968
(20.976-27.968)
79.968
(59.976-79.968)
Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo MARINA y el coste del tratamiento, por
cada paciente que a los 12 meses tenga una pérdida menor de 15 letras, el coste adicional
estimado es de 27.968€ [20.976-27968] -79.968 [29.976-79.968], si no se fracciona. Si se
fracciona el CEI es de 8.888-26.656€.
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
Por el momento sólo se ha publicado un modelo de coste-efectividad comparativo de
ranibizumab con bevacizumab42. En el mismo se concluye que ranibizumab no es costeefectivo en comparación con bevacizumab con los precios actuales de los medicamentos, a
menos que este sea 2,5 veces más eficaz, entonces se alcanzaría el umbral establecido por el
NICE, 30.000Libras/QALY. En estudios observacionales bevacizumab parece tener una
eficacia similar.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
No hay un estimativo del número de pacientes susceptibles de este tratamiento.
7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No es un medicamento con impacto en Atención Primaria, ya que es de dispensación
Hospitalaria. No es relevante la estimación del impacto en A.P.
7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
No valorado
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
19
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-Resumen de los aspectos más significativos: Eficacia. Seguridad. Coste
Eficacia:
-
Tanto ranibizumab como bevacizumab son anticuerpos monoclonales recombinantes
humanizados dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) que
han mostrado una eficacia superior frente a verteporfina y pegaptanib en el tratamiento
para la DMAE.
-
La evidencia de ranibizumab (ensayos clínicos) es superior a la de bevacizumab, si bien,
de este fármaco existen cada vez más publicaciones: bevacizumab ha sido evaluado en
3.500 pacientes en estudios abiertos con una duración de tratamiento de 3 meses a 1 año
y en 133 pacientes en estudios controlados no publicados.
-
Pese a lo anterior, bevacizumab se presenta como el
coste/efectividad para el tratamiento de la DMAE exudativa.
-
Ranibizumab está autorizado en ficha técnica para el tratamiento de la DMAE exudativa,
mientras que el uso de bevacizumab en esta indicación es “off label”, situación
contemplada en la legislación española y pendiente de regular en sus aspectos de
procedimiento.
-
El uso de bevacizumab a nivel internacional es amplio, por lo que la agencia italiana del
medicamento y diversas aseguradoras americanas lo financian.
-
Están en marcha estudios comparativos de eficacia y seguridad de bevacizumab vs
ranibizumab para determinar cual es la opción más adecuada, financiados y puestos en
marcha por instituciones públicas: The NIHR Health Technology Assessment Programme
((UK), Nacional Eye Institute-NNIH (U.S.) , y The Special Trustees of Moorfields Eye
Hospital NHS Foundation Trust (UK)
-
La American Academy of Ophthalmology, recomienda el uso de ranibizumab y
bevacizumab (especifica que se proporcione consentimiento informado apropiado
indicando su uso “off.label”) en NVC subfoveal.
tratamiento de mejor
Seguridad:
-
-
Los efectos adversos comunes con ranibizumab son leves a moderados se incluyen:
hemorragia conjuntival, dolor ocular, incremento de la presión intraocular. Los efectos
adversos oculares graves incluyen: endoftalmitis e inflamación intraocular. Los
acontecimientos cerebrales e infarto de miocardio fueron observados en los tres brazos del
ensayo MARINA y ANCHOR. En el ensayo MARINA el porcentajes de eventos
tromoembólicos a los 24 meses fue 3,8% en el grupo placebo y de 4,6% en los grupos de
tratamiento. En el estudio ANCHOR los acontecimientos tromboembólicos fueron vistos en
el 2,2 % de los pacientes en el grupo de 0,3mg y de 4,3% en el grupo de 0,5mg y 2,1% en
el grupo de verteporfino.
Bevacizumab fue bien tolerado y en la encuesta se declararon 7.115 inyecciones en 5.228,
pacientes. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento incluyeron, entre
otros, endoftalmitis (0,1%), abrasión corneal (0,15%). Entre los potencialmente
relacionados con el medicamento: inflamación (0,14%), pérdida aguda de visión (0,07%),
accidentes cerebro vascular (0,07%).
Costes:
- Bevacizumab se presenta como la alternativa menos costosa. En un modelo de costeefectividad comparativo de ranibizumab con bevacizumab, se concluye que ranibizumab no es
coste-efectivo en comparación con bevacizumab con los precios actuales de los
medicamentos, a menos que este sea 2,5 veces más eficaz.
20
Son necesarios estudios de coste-efectividad que determinen cuál es el tratamiento más costeefectivo.
-Se propone clasificar en categoría D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones
específicas.

Aprobar la inclusión de ranibizumab en el tratamiento de rescate de pacientes con
DMAE exudativa que hayan fracasado a bevacizumab intravítreo: agudeza visual
20/200 o peor tras al menos 3 dosis, ó pacientes que experimenten pérdida de
agudeza visual de 15 letras (3 líneas) respecto al valor basal.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Lugar en terapéutica: Tratamiento de la DMAE exudativa subfoveal
Condiciones de uso que se proponen:. tratamiento de rescate de pacientes con DMAE
exudativa subfoveal que hayan fracasado a bevacizumab intravítreo: agudeza visual 20/200 o
peor tras al menos 3 dosis, ó pacientes que experimenten pérdida de agudeza visual de 15
letras (3 líneas) respecto al valor basal.
Condicionalidad a un protocolo: Elaborar un protocolo de uso de ranibizumab en DMAE
consensuado por los Servicios de Oftalmología y de Farmacia, para su aprobación por la CFT.
Todos los pacientes deberán firmar un consentimiento informado. Se les proporcionará
una hoja informativa con los cuidados y tratamiento postoperatorio.
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Oftalmología
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
No.
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico).
No procede.
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