Download Informe de ranibizumab. - Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
RANIBIZUMAB
en degeneración macular neovascular
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves)
Fecha 20/09/07
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Ranibizumab.
Indicación clínica solicitada: tratamiento de la degeneración macular neovascular (exudativa)
asociada a la edad (DMAE).
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. Delgado Alonso
Servicio: Oftalmología
Fecha recepción de la solicitud: 07/07/07
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Ranibizumab
Nombre comercial: Lucentis®
Laboratorio: Novartis.
Grupo terapéutico. Denominación: Otros oftalmológicos
Vía de administración: Inyección intravítrea
Tipo de dispensación: H
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Código ATC: S01XA
Envase de x
unidades
Código
Coste/unidad
PVL+IVA
1
658407
1165,35€
Lucentis®
3 mg jer precargada 0,3ml
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido
contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) humano. Se une con alta afinidad
a las isoformas del VEGFA (p. ej. VEGF110, VEGF121 y VEGF165), impidiendo, por tanto, la
unión del VEGF-A a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. La unión del VEGF-A a sus
receptores conduce a la proliferación de las células endoteliales y la neovascularización, así
como a la exudación vascular, todo lo cual se cree que contribuye a la progresión de la forma
neovascular de la degeneración macular asociada a la edad.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
Tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa).
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis recomendada es de 0,5 mg (0,05 ml). El tratamiento se inicia con una fase de carga,
que consiste en una inyección al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una fase de
mantenimiento en la cual se deberá controlar la agudeza visual de los pacientes mensualmente.
Si el paciente experimenta una pérdida de agudeza visual superior a 5 letras (ETDRS o
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equivalente a una línea Snellen), se le deberá administrar una nueva dosis de Ranibizumab. El
intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a 1 mes.
Equivalencias
45 letras
Agudeza visual 20/125
15 letras
 3 lineas
4.4 Farmacocinética.
Tras la administración intravítrea mensual, las concentraciones séricas de ranibizumab fueron en
general bajas, con niveles máximos (Cmax) por debajo de la concentración de ranibizumab
necesaria para inhibir la actividad biológica del VEGF en un 50%. En base al análisis
farmacocinético poblacional y a la desaparición sérica de ranibizumab en pacientes tratados con
la dosis de 0,5 mg, el promedio de la vida media de eliminación vítrea de ranibizumab es de 10
días aproximadamente. Tras la administración intravítrea la Cmax de ranibizumab sérica se
prevé alcanzar en aproximadamente 1 día y que las concentraciones séricas de ranibizumab
sean aproximadamente 90.000 veces inferiores a las concentraciones vítreas de ranibizumab.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital/mercado
Características comparadas con otros medicamentos similares
Verteporfina
Bevacizumab
Nombre
Presentación
Ranibizumab
15 mg vial IV
1,25mg
3 mg jeringa intravítrea
Posología
4 veces al año
1 vez al mes
3-12 veces al año
Características
diferenciales
Perfusión IV y
activación
lumínica
(terapia
fotodinámica)
Indicado en
lesiones
clásicas y
ocultas
Inyección intravítrea
Fórmula magistral, necesaria la
tramitación de uso compasivo
Indicado en todos los subtipos
angiográficos
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al (MARINA Study Group). Ranibizumab for neovascular age-related
macular degeneration. N Eng J Med 2006; 355 (14): 1419-432
Brown DM, Kaiser PK, Michels M et al (ANCHOR Study Group). Ranibizumab versus Verteporfin for
neovascular age-related macular degeneration. N Eng J Med 2006; 355 (14): 1433-1444
Schmidt-Erfurth U. The PIER study: twelve month efficacy and safety results from a phase III study of
ranibizumab 0.3mg and0.5mg administered initially monthly and then every 3 monthsfor subfoveal choroidal
neovascularization secondary to age-related macular degeneration. PIER study group [abstract no. F1116].
Asian J Ophthalmol 2006; 8 (3 Suppl. 1): 176
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5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Rosenfeld PJ. N Eng J Med 2006; 355 (14): 1419-432
El ensayo FVF2598g (MARINA) es Fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego y de 2 años de
duración.
- Aleatorización y tratamientos:
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir tratamiento con ranibizumab a las dosis de 0,3mg, 0,5mg
o inyección simulada durante 2 años en un ojo.
- Nº de pacientes: Se incluyeron 716 pacientes con DMAE de los subtipos mínimamente clásica (36,6%) y
oculta (63,4%) con un área de lesión máxima de 12 discos ópticos y una edad media de 77 años.
El porcentaje de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor fue de 13,4% en el grupo control y del 14,7%
y 12,9% en el grupo de ranibizumab de 0,3 mg y 0,5 mg respectivamente. Entre 20/200 y 20/40 los porcentajes
fueron del 71,4% en el grupo placebo y 73,9% y 72% en el grupo de ranibizumab de 0,3mg y 0,5mg
respectivamente.
Variable evaluada en el estudio
(a los 12 y 24 meses)
Variable principal:
%pacientes que pierden <15 letras
de agudeza visual, a los 12
meses.
Variable principal:
%pacientes que pierden <15 letras
de agudeza visual a los 24
meses.
Resultados
secundarios
de
interés:
Ranibizumab. 0.3
mg n=238
Ranibizumab
0.5 mg n=240
Control
n=238
94,5%
94,6%
62,2%%
0.5 mg vs control
RAR
p
32,3%
<0.001
NNT 3
92%
90%
52,9%
39,1%
<0.001
24,8%
33.8%
5%
28,8%
<0.001
A los 12 meses
0,8%
1,2%
14,3%
-13,1%
<0.001
A los 24 meses
3,4%
2,5%
22,7%
-2,02%
<0.001
%pacientes que ganan >15 letras
de agudeza visual. (a los 12 y 24
meses).
%pacientes que pierden >30 letras
de agudeza visual
A los doce meses el incremento medio de la agudeza visual en el grupo de ranibizumab de 0,3mg fue de 6,5
letras y en el grupo de 0,5mg fue de 7,2 letras frente a la reducción de 10,4 letras en el grupo placebo.
Los porcentajes de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor fue similar en los tres grupos al inicio. El
número de pacientes con agudeza visual se mantuvo en los grupos de ranibizumab a los 12 y 24 meses
mientras que se incrementó en el grupo placebo 3 veces:
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Brown DM, N Eng J Med 2006; 355 (14): 1433-1444
El ensayo FVF2587g (ANCHOR) es Fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego y de 1 año de
duración.
- Aleatorización y tratamientos:
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir tratamiento con ranibizumab a las dosis de 0,3mg, 0,5mg
más terapia simulada con verteporfina o inyección simulada intravítrea más terapia con verteorfina durante 1
años en un ojo.
- Nº de pacientes: Se incluyeron 423 pacientes con DMAE predominantemente clásicas con un área de
lesión máxima de 5400μm y una edad media de 77 años.
El porcentaje de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor fue de 32,2% en el grupo control y del 25% y
23% en el grupo de ranibizumab de 0,3 mg y 0,5 mg respectivamente. Entre 20/200 y 20/40 los porcentajes
fueron del 67,8% en el brazo con verteporfina y 73,6 y 72.7% en el grupo de ranibizumab de 0,3mg y 0,5mg
respectivamente.
Variable
evaluada en el Ranibizumab. 0.3
estudio (a los 12 y 24 meses)
mg n=238
Variable principal:
%pacientes que pierden <15
94,3%
letras de agudeza visual, a los
12 meses.
Resultados
secundarios
de
interés:
%pacientes que ganan >15
letras de agudeza visual. ( a los
12 meses).
Ranibizumab Verteporfina
0.5 mg n=240
n=238
0.5 mg vs control
RAR
p
96,4%
64,3%
29,7%
<0.001
35,7%
40,3%
5,6%
34,7%
<0.001
0%
0%
13,3%
- 13,3%
<0.001
%pacientes que pierden >30
letras de agudeza visual (a los
12 meses).
A los 12-24 meses el incremento medio de la agudeza visual en el grupo de ranibizumab de 0,3mg fue de 8,5
letras y en el grupo de 0,5mg fue de 11,3 letras frente a la reducción de 9,5 letras en el grupo tratado
con verteporfina..
Los porcentajes de pacientes con agudeza visual de 20/200 o peor fue similar en los tres grupos al inicio. El
número de pacientes con agudeza visual se mantuvo prácticamente en los grupos de ranibizumab (25 al 22%
en el grupo 0.3mg y de 23 a 16,4% en el grupo de 0,5mg) mientras que se incrementó en el grupo de
verteporfina (32,2 al 60%).
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Schimdt-Erfurth. Asian J Ophtalmology;2006;8:176
El ensayo FVF3192g (ESTUDIO PIER) Estudio prospectivo, randomizado, simple ciego, multicéntrico y
comparado con placebo.
Nº pacientes: Se incluyeron un total de 184 pacientes con DMAE con neovascularización coroidea. Se
incluyeron todos los subtipos de lesiones angiográficas (el 79% de los pacientes tenían DMAE mínimamente
clásica u oculta, el 21% tenían un componente de la NVC predominantemente clásico).
Aleatorización y tratamiento: Los pacientes se randomizaron 1:1:1 a recibir de forma doble ciega 2 dosis
diferentes de ranibizumab: 0.3mg ó 0.5mg, o placebo, cada mes durante los primeros 3 meses, y después
cada 4meses.
Variable principal: % pacientes que perdían <15 letras de agudeza visual desde el inicio hasta los
primeros 12 meses.
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5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Los tres ensayos clínicos fase III publicados muestran a ranibizumab como un tratamiento de
mayor eficacia que verteporfina para la DMAE neovascular clásica y que placebo en la DMAE
mínimamente clásica y oculta pues no sólo evita el progreso de la enfermedad (pérdida de <15
letras en un 96-94%) sino que mejora la agudeza visual en un 33-40% de los pacientes.
Hay que destacar que en los ensayos MARINA y ANCHOR se observa una menor respuesta al
tratamiento en aquellos pacientes cuya agudeza visual inicial era de 20/200 o peor. Parece ser
que la DMAE neovascular que ha evolucionado hacia lesiones caracterizadas por fibrosis
subretinianas y atrofia geográfica avanzada no parece responder a ranibizumab.
Pese a los buenos resultados de los ensayos con ranibizumab, el uso “off label” de bevacizumab
se postula como la opción más eficiente y atractiva, ya que muchos pacientes y sistemas de
salud podrían permitirse un tratamiento de nueva generación a un coste muy asequible.
Bevacizumab: anticuerpo monoclonal contra VEGF indicado en el tratamiento de cáncer
metastático colorrectal y cáncer de mama. Su experiencia es limitada pero cada vez hay más
publicaciones de su uso en la DMAE neovascular:
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FÁRMACO
BEVACIZUMAB
+ 7.9 letras 1
 + 10 letras (20/184 a 20/109)2
Cambio en el nº medio de letras visualizadas  + 10 letras (20/200 a 20/125)3
 + 7 letras (incremento de 2,01
lineas)4
 + 6 letras(incremento 1,2
lineas)5,6
93%1
Pacientes que perdieron < de 15 letras en el
periodo de estudio
RANIBIZUMAB
11,3 letras (ANCHOR)
7,2 letras (MARINA)
96,4-94,6%
A los 3 meses:
1.- Retina. 2006 May-Jun;26(5):495-511. Revisión retrospectiva (Miami). 53 ojos de 50 pacientes.
Ningún AAG.
2.- Spaide et al. Retina. 2006 Apr;26(4):383-90. Estudio retrospectivo. 266 pacientes (266 ojos)
3.- Avery et al. Ophthalmology. 2006 Mar;113(3):363-372.e5. Epub 2006 Feb 3. Revisión de 81 ojos de
79 pacientes (California).
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En un tiempo de seguimiento mayor:
5.- 18 semanas de seguimiento medio en una muestra de de 102 ojos:
Lazic R, Gabric N. Intravitreally administered bevacizumab (Avastin) in minimally classic and ocular
choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Graefe’s Arch Clin Exp
Ophthalmol 2007;245:68-73. DOI 10.1007/s00417-006-0466-4
4.- 7 meses, muestra de 24 pacientes: Dhalla M, Shah GK, Blinder KJ, Ryan EH, Mittra RA, Tewari A.
Retina 2006;26:988-93.
6.- 6 meses, muestra de 50 pacientes: Yoganathan P, Deramo VA, Lai JC, Tibrewala RJ, Fastenberg DM.
Visual improvement following intravitreal bevacizumab (Avastin) in exudative age-related macular
degeneration. Retina 2006:26:994-8.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
Los efectos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyección y que ocurrieron en
<0,1% de las inyecciones intravítreas incluyeron endoftalmitis, desprendimiento de retina
regmatógeno, desgarro retiniano y catarata traumática iatrogénica .
Otros acontecimientos oculares graves observados en pacientes tratados con Ranibizumab y
que ocurrieron en <1% de los pacientes incluyeron inflamación intraocular y aumento de la
presión intraocular. En los tres ensayos fase III controlados FVF2598g (MARINA), FVF2587g
(ANCHOR) y FVF3192g (PIER), los efectos adversos listados a continuación ocurrieron con una
frecuencia superior (como mínimo 3 puntos porcentuales) en los pacientes que recibieron el
tratamiento con Ranibizumab 0,5 mg respecto a los que recibieron el tratamiento control
(tratamiento simulado (sham) o TFD con verteporfina). Por ello fueron considerados reacciones
adversas (RAs) potenciales. Los datos de seguridad que se describen a continuación también
incluyen todos los efectos adversos con sospecha de estar al menos potencialmente
relacionados con el procedimiento de inyección o con el medicamento, en el análisis combinado
de los 440 pacientes de los grupos de tratamiento que recibieron 0,5 mg. Las reacciones
adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos cardiacos: Poco frecuentes: Fibrilación atrial
Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea
Trastornos oculares: Muy frecuentes: Hemorragia conjuntival, dolor ocular, partículas flotantes
en el vítreo, hemorragia retiniana, aumento de la presión intraocular, desprendimiento de vítreo,
inflamación intraocular, irritación ocular, catarata, sensación de cuerpo extraño en los ojos,
alteración visual, blefaritis, fibrosis subretiniana, hiperemia ocular, agudeza visual
borrosa/disminuída, ojo seco, vitritis.
Frecuentes: Molestia ocular, hiperemia conjuntival, opacificación de la cápsula posterior,
exudados retinianos, reacciones en el lugar de inyección, lacrimación aumentada, prurito ocular,
conjuntivitis, maculopatía, desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano
Poco frecuentes: Degeneración retiniana, iritis, iridociclitis, queratitis punctata, queratopatía,
dellen, estrías corneales, trastorno retiniano, trastorno del cuerpo vítreo, fotofobia, catarata
nuclear, células flotantes en la cámara anterior, abrasión corneal, glaucoma de ángulo cerrado,
hemorragia vítrea, uveitis, endoftalmitis, desprendimiento de retina, desgarro retiniano,
hemorragia ocular, edema palpebral, irritación palpebral, ceguera, edema corneal, hipopion
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Tos, sibilancias,
aumento de la secreción de las vías respiratorias altas
Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Queratosis liquenoide
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Artralgia, dolor de
espalda
Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Bronquitis, anemia
Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Hipertensión/presión sanguínea elevada
Notificaciones
recientes de seguridad
Genentech realizó un comunicado advirtiendo del análisis intermedio de seguridad llevado a
cabo en el estudio SAILOR. Este estudio, aún en marcha, se evaluaban las dosis de 0.3 y 0.5mg.
En el análisis realizado, la incidencia de infarto cerebral fue superior en el brazo de la dosis de
0.5mg: 0.2% vs 0.3%,p=0.02). En pacientes con algún antecedente el riesgo era aún mayor.
En el caso de muerte vascular, infarto de miocardio y accidentes tromboembólicos no hubo
diferencias
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas
medicamento
Verteporfina 15 mg
Bevacizumab 100 mg
Precio unitario (PVL+IVA) €
1171.67
361.92
Posología
15 mg/3 meses
1.25 mg/mes
Coste sesión
1,171.67
14 €
Nº sesiones/año
3 meses
mensual
Coste tratamiento año
4,687 €
168 €*
Ranibizumab 0.5 mg
1165,35€
0.5mg/mes*
1165,35€
6(3-12)
6992,1€(3495-13980 €)
Con aprovechamiento
de viales (se
obtienen9inyecciones
de 7 viales) 5438€
* Las 3 primeras dosis. Después, valorar según evolución mensual. Según algunas publicaciones,
posteriormente puede administrase cada 4 meses.
Se estima iniciar terapia con ranibizumab en 130 pacientes anuales lo que supone un gasto total
de 908973€(con aprovechamiento706.940€).
8.- AREA DE CONCLUSIONES.



Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado
dirigido contra elfactor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) humano autorizado
para el tratamiento de la DMAE que ha mostrado una eficacia superior frente a
verteporfina y placebo en el tratamiento para la DMAE clásica y mínimamente clásica y
oculta respectivamente.
Pese a los buenos resultados de eficacia, bevacizumab se postula como el tratamiento
de menor coste/efectividad para el tratamiento de la DMAE exudativa.
La evidencia de Ranibizumab (ensayos clínicos) es superior a la de Bevacizumab, si
bien, de este fármaco existe cada vez más publicaciones. El bevacizumab ha sido
evaluado en 3500 pacientes en estudios abiertos con una duración de tratamiento de 3
meses a 1 año y en 133 pacientes en estudios controlados no publicados.
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
Atendiendo a la notificación de seguridad relacionada con ranibizumab planteamos la
posibilidad de utilizar la dosis de ranibizumab de 0,3 mg, al menos hasta la publicación
de todos los resultados del estudio SAILOR, pues no existen diferencias en eficacia entre
las dos dosis ensayadas pero sí en la aparición de efectos adversos.

La dispensación de ranibizumab se hará en impresos individuaizados por paciente.

En aquellos casos clínicos en los que la utilización de ranibizumab no haya experiencia
clínica o sean uso compasivo se utilizará como primera línea de tratamiento
bevacizumab. Tales como:
-
Duración de tratamiento con ranibizuab superior a 24 meses.
DMAE bilateral.
Administración de dosis tras la dosis de choque en que pacientes que no hayan
experimentado una pérdida superior a 3 líneas ó 5 letras.
Otras DMAE no exudativas.
-
10