Download CASTA traducción al espanol

Estudio Clínico Principal
Cerebrolisina en Pacientes de Asia con Accidente
Cerebrovascular Isquémico Agudo
Resultados de un Estudio Aleatorio, Doble Ciego, Placebo Controlado
Wolf-Dieter Heiss, MD*; Michael Brainin, MD; Natan M. Bornstein, MD;
Jaakko Tuomilehto, MD, MPolSc, PhD; Zhen Hong, MD*; Investigadores en Asia para el
Tratamiento de Accidente Cerebrovascular Agudo con Cerebrolisina (CASTA)
Antecedentes y Objetivo – Cerebrolisina mostró propiedades neuroprotectoras y neurotróficas en
varios modelos preclínicos de isquemia y pequeños estudios clínicos. El propósito de este gran
estudio clínico aleatorio, doble ciego, placebo controlado fue probar su eficacia y seguridad en
pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.
Métodos – Pacientes con accidente cerebrovascular hemisférico isquémico agudo fueron
aleatorizados en las 12 horas del inicio de los síntomas al tratamiento activo (30 mL diarios de
Cerebrolisina) o placebo (solución salina) suministrado como infusión intravenosa durante 10 días
además de aspirina (100 mg diarios). A los pacientes se les dio seguimiento por 90 días. El
principal objetivo fue el resultado de la prueba direccional global combinada de la Escala Rankin
modificada, Índice Barthel y la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de
Salud. Se documentaron los eventos adversos para valorar la seguridad.
Resultados – En este estudio se admitió un total de 1070 pacientes. Quinientos veintinueve
pacientes fueron asignados a Cerebrolisina y 541 al placebo. El resultado confirmatorio no mostró
diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, cuando fueron estratificados
por severidad, el análisis post-hoc de la Escala del Accidente Cerebrovascular de los Institutos
Nacionales de Salud fue de < 12 (Escala del Accidente Cerebrovascular de los Institutos
Nacionales de Salud: OR, 1.27; límite inferior del IC, 0.97; Escala Rankin modificada: OR, 1.27;
límite inferior del IC, 0.90). En este subgrupo, la mortalidad acumulada en 90 días fue del 20.2%
en el grupo con placebo y del 10.5% en el grupo con Cerebrolisina (proporción de riesgo, 1.9661;
límite inferior del IC, 1.0013).
Conclusiones – En este estudio, el resultado confirmatorio mostró resultados neutros entre los
grupos de tratamiento. Sin embargo, se observó una tendencia favorable del resultado en
pacientes severamente afectados con accidente cerebrovascular isquémico tratados con
Cerebrolisina. Esta observación deberá ser confirmada por un estudio clínico adicional.
Registro del Estudio Clínico – URL: http://www.clinicaltrials.gov.
NCT00868283.
(Accidente Cerebrovascular. 2012;43:630-636).
Identificador único:
Palabras Clave: accidente cerebrovascular isquémico agudo ■ Cerebrolisina ■ estudio clínico ■
neuroprotectores ■ severidad del accidente cerebrovascular
__________________________________________________________________
Recibido Junio 21, 2011; revisión final recibida Noviembre 9, 2011; aceptado Noviembre 30, 2011.
Miguel Pérez-Pinzón, PhD, fue Editor Invitado de este documento.
Del Instituto de Neurología Max-Planck (W.D.H.), Koeln, Alemania; Departamento de Neurociencias Clínicas (M.B.),
Universidad Krems-Donau, Krems, Austria; Centro Médico Sourasky Tel-Aviv (N.M.B.), Tel Aviv, Israel; Departamento de
Salud Pública (J.T.), Instituto Hjelt, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia; y Hospital Hua Shan (Z.H.), Departamento
de Neurología, Shanghai, República Popular de China.
© 2012 American Heart Association, Inc.
El
tratamiento
del
accidente
cerebrovascular isquémico agudo aún
se basa en la terapia trombolítica y
tratamientos adicionales que hasta
hoy no han probado ser efectivos.1,2
Para ayudar a investigar más
tratamientos potenciales, la Mesa
Redonda de la Industria Académica
de Terapia para el Accidente
Cerebrovascular (STAIR) recomendó
los criterios que deberán ser
aplicados en la evaluación preclínica
y clínica de las terapias para el
accidente cerebrovascular isquémico
agudo. El mayor interés dentro de
estas recomendaciones es optimizar
el traslado de los modelos animales a
los estudios clínicos.3,4 Cerebrolisina
es una preparación derivada de
cerebro porcino de neuropéptidos de
bajo peso molecular (10 kDa) y de
aminoácidos libres que muestra
propiedades
farmacodinámicas
similares a aquellas de los factores
neurotróficos
que
ocurren
naturalmente.5,6
Se observaron
resultados previos alentadores en
estudios de cultivo celular y de
órganos,7-9 así como en modelos
animales
del
accidente
10-12
cerebrovascular
y en estudios
clínicos más pequeños13-15 del
accidente isquémico agudo. Hay un
indicio de que Cerebrolisina es capaz
de prevenir un daño neuronal agudo
mediante la prevención de la muerte
celular, formación de radicales libres
e inflamación y por contrarrestar la
excito-toxicidad, así como también,
en roedores, puede mejorar y
acelerar la recuperación del resultado
neurológico
y
aumentar
la
neurogénesis
cerebral.10-12
De
acuerdo con los criterios STAIR y en
base a los datos previos, se diseñó
un gran estudio clínico para probar la
eficacia y seguridad de Cerebrolisina
en
pacientes
con
accidente
cerebrovascular isquémico agudo.16
Aquí presentamos los resultados
finales de este estudio en Asia del
Tratamiento para el Accidente
Cerebrovascular con Cerebrolisina
(CASTA).
Métodos
CASTA es un estudio clínico Fase IV
diseñado como estudio multicéntrico,
aleatorio, doble ciego, placebo
controlado, grupo paralelo.16
El
estudio incluyó a pacientes con
accidentes
cerebrovasculares
isquémicos hemisféricos agudos en
base al diagnóstico clínico de 51
centros de China (1024 pacientes),
Hong Kong (4 pacientes), Corea del
Sur (16 pacientes) y Myanmar (26
pacientes). Se excluyó a pacientes
con accidentes cerebrovasculares del
tronco encefálico o del cerebelo, así
como pacientes con accidentes
cerebrovasculares
lagunares
o
hemorrágicos. En la línea basal se
valoró la severidad del déficit
neurológico empleando la Escala de
Accidente Cerebrovascular de los
Institutos Nacionales de Salud
(NIHSS).
Los criterios de inclusión fueron:
pacientes hombres y mujeres, edad
entre 18 y 85 años con déficit
neurológico focal y diagnóstico clínico
de
accidente
cerebrovascular
isquémico hemisférico agudo con
resultados de TC o IRM compatibles
con el diagnóstico clínico de
accidente
cerebrovascular
hemisférico
agudo,
clasificación
NIHSS entre 6 y 22 (incluyendo a
ambos)
y
funcionalmente
independiente antes del accidente
cerebrovascular con clasificación de 0
o 1 en la Escala Rankin antes del
accidente cerebrovascular.
La
aleatoriedad y el tratamiento con el
medicamento de estudio inició en las
12 horas tras el inicio del accidente
cerebrovascular.
Se obtuvo el
consentimiento informado firmado del
paciente
o
del
representante
legalmente aprobado por el paciente.
Se seleccionó el tiempo de inclusión
de 12 horas en base a los resultados
de los estudios experimentales de la
ventana del tiempo10,11 y de la
factibilidad valorada durante el diseño
del estudio.
Los principales criterios de exclusión
fueron la evidencia en TC/IRM de
hemorragia intracraneal, disminución
de
conciencia
(definida
como
clasificación de ≥ 2 en la Pregunta 1a
de NIHSS), signos y síntomas
neurológicos que probablemente
fueron totalmente resueltos en las 24
horas, presión sistólica sanguínea >
220 mmHg o presión diastólica
sanguínea > 120 mmHg en medición
repetida,
severa
insuficiencia
cardiaca congestiva o presentación
con infarto agudo al miocardio,
enfermedad sistémica pre-existente
que significativamente limite la
esperanza de vida, tratamiento
concomitante con otros fármacos
neuroprotectores o nootrópicos e
intolerancia o contraindicación a la
aspirina o Cerebrolisina.
Intervención
El estudio comparó a 2 grupos de
pacientes. Fueron tratados con 30
mL de Cerebrolisina diluidos en salina
(total de 100 mL) en infusión
intravenosa
o
con
placebo
equiparable (100 mL de salina).
Ambos grupos recibieron 100 mg de
aspirina oralmente como tratamiento
estándar.
El tratamiento fue
administrado como dosis única diaria
durante 10 días iniciando en las 12
horas del inicio del accidente
cerebrovascular. Un total del 90.2%
de los pacientes en el grupo con
Cerebrolisina y el 85.2% de los
pacientes en el grupo con placebo
también fueron expuestos en el Día
10 de tratamiento. El número medio
de dosis administradas por paciente
fue de 10 en ambos grupos.
Principales Criterios de la Eficacia
El principal criterio de la eficacia fue
definido como el resultado combinado
del Índice Barthel (BI), la Escala
Rankin modificada (mRS) y la NIHSS
evaluados en 1 prueba global. El
objetivo principal para valorar la
eficacia fue 90 días después del
evento del accidente cerebrovascular.
Criterios
Secundarios
de
la
Eficacia
Los objetivos secundarios del estudio
incluyeron al análisis basado en las
definiciones de mRS, BI y NIHSS de
quienes respondieron. Nuevamente,
los
criterios
fueron
evaluados
combinados en 1 prueba global.
Antes de encubrir el estudio, se
realizó la revisión encubierta de los
datos. La revisión fue dentro del
marco
de
trabajo
de
los
requerimientos del Lineamiento ICH
E9.17 Una vez más, el corte fue
analizado
durante
la
revisión
encubierta y se consideró que era
apropiado el corte en 9 puntos de
NIHSS para todos los análisis de
quienes respondieron debido a la
media de NIHSS basal. Para el
propósito del análisis del tratamiento
de quienes respondieron, la definición
de un resultado excelente en BI y
mRS fue estratificada por la
severidad
del
accidente
cerebrovascular en la línea basal.
Durante el proceso de la revisión
encubierta
(Tabla
1),
fueron
establecidas las definiciones finales
de quienes respondieron.
Tabla 1. Definiciones para BI, mRS y NIHSS de
quienes respondieron, establecidas durante la
Revisión Encubierta
Escala
BI
mRS
NIHSS
NIHSS basal ≤ 9
Clasificación de
100
mRS de 0-1
95-
NIHSS Basal > 9
Clasificación > 60
mRS de 0-2
Un resultado excelente en NIHSS fue definido
como clasificación NIHSS de 0 o 1 o un
mejoramiento en la clasificación NIHSS basal
de > 6 puntos.
BI indica Índice Barthel; mRS, Escala Rankin
modificada; NIHSS, Escala de Accidente
Cerebrovascular de los Institutos Nacionales
de Salud.
Los objetivos secundarios adicionales
del estudio incluyeron la prueba
global según lo descrito por el análisis
confirmatorio, pero en esta ocasión
evaluada en el Día 30 en lugar del
Día 90, valoración de la calidad de
vida empleando SF-12 en el Día 90,
tasa global de fallecimientos y tiempo
al fallecimiento.
Análisis Estratificados (Subgrupo)
Hubo 4 análisis estratificados del BI
pre-planeado
en
la
revisión
encubierta
con
los
siguientes
subgrupos: (1) estratificación por
terapia de trombólisis; (2) por edad (≤
65 años/edad > 65 años); (3) por
severidad de la enfermedad en la
línea basal (NIHSS ≤ 7, NIHSS 8-12,
NIHSS > 12); y (4) lado del infarto.
Análisis Post-Hoc
Adicionalmente, se realizaron los
análisis estratificados post-hoc, por
ejemplo, para NIHSS y mRS (con
estratos conforme a lo definido
previamente para BI). Además, hubo
análisis post hoc de subgrupos para
NIHSS línea basal > 17, solo en los
centros de estudio de Hong Kong y
Corea del Sur, principal criterio de la
eficacia en el subgrupo NIHSS > 12,
mortalidad en el subgrupo NIHSS >
12 y quienes respondieron en el
subgrupo NIHSS > 12.
Análisis de la Seguridad
Las variables de la seguridad como
signos vitales y datos de laboratorio
de todos los sujetos aleatorizados se
resumieron
por
estadística
descriptiva. Los datos de laboratorio
también
fueron
evaluados
por
pruebas de signos y tablas de
cambio.
A lo largo de todo el estudio, se
registraron los eventos adversos y
fueron clasificados por sistema
corporal, tipo de evento, severidad y
curso.
Se
compararon
las
frecuencias de los eventos adversos
entre grupos.
Análisis Estadístico
Siguiendo al estudio de accidente
cerebrovascular del Instituto Nacional
de
Trastornos
Neurológicos
y
Accidente Cerebrovascular, la prueba
confirmatoria se basó en la prueba
global direccional de las variables de
la eficacia de NIHSS, BI, mRS
(prueba 1 cola para la superioridad,
IC del 97.5%).18
Aplicamos el
procedimiento Wei-Lachin de la
prueba Wilcoxon-Mann-Whitney.19,20
Es el método de análisis aceptado si
las variables del resultado no son
continuas
o
pudieran
tener
distribuciones sesgadas o valores
atípicos. La medición del tamaño del
efecto asociada con la prueba de
Wilcoxon-Mann-Whitney
es
la
estadística de Mann Whitney (MW).
Define la probabilidad de que un
paciente aleatoriamente seleccionado
del grupo con tratamiento sea mejor
retirarlo
que
a
un
paciente
aleatoriamente elegido del grupo de
referencia. Los siguientes valores del
punto de referencia se mantienen
para el grupo de prueba bajo
condiciones
medianamente
generales: 0.50 = igualdad, 0.56 =
pequeña
superioridad,
0.64
=
superioridad
de
tamaño
medio/relevante,
0.71
=
gran
superioridad. El principal análisis se
basó en la población con intención de
tratamiento. El tiempo a los datos del
evento fueron descritos por las curvas
de Kaplan-Meier y evaluados usando
la prueba de log-rango de Peto.
Otros criterios secundarios de la
eficacia fueron evaluados con la
prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney
(prueba de 1 cola para la
superioridad, IC del 97.5%). Los
valores faltantes fueron sustituidos
por la última observación llevada
hacia adelante. En los pacientes que
fallecieron, se aplicó la corrección de
la peor clasificación.
Tamaño de la Muestra
Con α de 0.025 (1-cola) y poder del
90%, se requerían 495 pacientes por
grupo para detectar una diferencia de
MW = 0.56. Esto corresponde a una
superioridad del grupo con el principio
activo de 9.9 puntos porcentuales en
1 criterio individual de la eficacia, a
pesar
de
las
incertidumbres
generales, el tamaño de la muestra
se incrementó a 530 sujetos.
Resultados
De Septiembre 2005 a Septiembre
2009, fueron aleatorizados 1070
pacientes. De los 1069 pacientes
que recibieron al menos 1 infusión del
medicamento
de
estudio,
529
pacientes
(49.5%)
recibieron
Cerebrolisina
y
540
pacientes
(50.5%) placebo (Figura 1).
Sin
mayores diferencias en la línea basal
y de las características de la eficacia
entre los grupos de tratamiento
(Tabla 2). Sesenta y seis pacientes
(12.5%) en el grupo con Cerebrolisina
y 93 pacientes (17.2%) en el grupo
con placebo mostraron violaciones
mayores al protocolo. La causa más
común fue la “suspensión prematura
no relacionada con la eficacia” (49
pacientes con Cerebrolisina [9.3%];
66 pacientes con placebo [12.2%]).
Sesenta pacientes murieron y 890
(83.2% de todos los pacientes
aleatorizados)
terminaron
el
seguimiento de 90 días.
Dos
pacientes lo suspendieron sin alguna
valoración de la eficacia (1 debido a
un evento adverso y el otro por
violación de los criterios de in/exclusión).
Un total de 373 pacientes de los 1067
pacientes de la población con la
intención de tratamiento (35.0%)
entraron al estudio con tratamiento de
estatina.
En el grupo de
Cerebrolisina, había 183 pacientes
tratados con estatinas (34.7% de los
pacientes en este grupo). En el
grupo con placebo, 190 pacientes
(35.2%) tenían tratamiento con
estatinas en la línea basal. No hubo
una diferencia notable del grupo.
Solo
1
paciente
(grupo
de
Cerebrolisina) tenía registro de
medicación previa con Coumadina (a
la entrada del estudio se suspendió el
tratamiento). Diecinueve pacientes
fueron tratados con Coumadina
durante el curso del estudio
(Cerebrolisina, 9 pacientes; placebo,
10 pacientes).
Tampoco hubo
diferencias sustanciales de grupo.
Este también fue el caso de pacientes
con fibrilación atrial. En la sección
del historial médico, 105 pacientes en
la población con intención de
tratamiento (9.8%) presentaban a la
entrada descripción explicita de
fibrilación atrial (Cerebrolisina 48
pacientes [9.1%] y placebo 57
pacientes [10.6%]. No se incluyó a
pacientes
con
registros
más
generales tal como “arritmia”.
Pacientes Aleatorizados
Total: N = 1070
Cerebrolisina: N = 529
Placebo: N = 541
Pacientes Elegibles
N = 1070
Cerebrolisina: N = 529
Placebo: N = 541
No Cumplieron con los
Criterios de
Inclusión/Exclusión
Total: N = 0
Cerebrolisina: N = 0
Placebo: N = 0
No o sin Alguna Terapia
Total: N = 1
Cerebrolisina: N = 0
Placebo: N = 1
Suspensiones Prematuras
sin Valoración de la
Seguridad
Total: N = 2
Cerebrolisina: N = 2
Placebo: N = 0
Población de Seguridad
Total: N = 1069
Cerebrolisina: N = 529
Placebo: N = 540
Intención de Tratamiento
ITT
Total: N = 1067
Cerebrolisina: N = 527
Placebo: N = 540
Severas Violaciones al
Protocolo
Total: N = 0
Cerebrolisina: N = 0
Placebo: N = 0
Suspensiones
Prematuras /Violaciones
Mayores al Protocolo
Total: N = 159
Cerebrolisina: N = 66
Placebo: N = 93
Per-Protocolo
PP
Total: N = 908
Cerebrolisina: N = 461
Placebo: N = 447
Figura 1. Distribución de los pacientes en el estudio. De los 1070 pacientes aleatorizados, 1 paciente no
tratado fue excluido de todas las evaluaciones. Esto dejó a 1069 pacientes elegibles para las evaluaciones de
la seguridad. En 2 pacientes tratados, no hubo valoraciones de la eficacia así que la población ITT incluyó a
1067 pacientes. Ciento cincuenta y nueve pacientes de la población ITT mostró violaciones mayores al
protocolo teniendo como resultado 908 pacientes que podrían ser incluidos en la población per-protocolo. ITT
indica intención de tratamiento.
Principales Criterios de la Eficacia
En el Día 90, se observó una media
de mejoramiento en NIHSS de 6
puntos para Cerebrolisina (placebo: 5
puntos). Para BI, el mejoramiento
medio fue de 30 puntos en ambos
grupos.
La media final en la
clasificación de mRS fue de 2 puntos
para ambos grupos. La prueba global
tuvo como resultado en MW = 0.50, lo
que expresa que no se encontró
diferencia de grupo en los pacientes
de estudio. El límite inferior del IC
(IC-LI) fue de 0.47 (P = 0.50) por lo
que la superioridad de Cerebrolisina
no pudo ser demostrada en el análisis
confirmatorio. Además, los hallazgos
de los criterios individuales (mRS, BI
y NIHSS) no mostraron diferencias de
grupo estadísticamente significativas.
La evaluación del principal criterio
basada en la población per protocolo
plasmó un resultado muy similar al de
los análisis confirmatorios.
Tabla 2. Población ITT: La Comparación de las
Características en la Línea Basal y Variables
de la Eficacia entre los Grupos de Tratamiento
No Mostró Diferencias de Grupo
Características
Género
masculino,
porcentaje
Edad media, años, DE
no.,
Media índice masa corporal,
2
kg/m , DE
Tiempo medio hasta Admisión
al Hospital (hrs/DE)
Tiempo medio hasta inicio del
tratamiento, h, DE*
Tratamiento trombólisis, no.,
porcentaje
Prevalencia de los factores de
riesgo, no., porcentaje
Hipertensión
Cerebrolisina
(N = 527)
314 (59.6%)
65.0 (12.22)
23.7 (3.04)
5.6 (3.00)
7.7 (5.97)
50 (9.49%)
331 (62.8%)
Diabetes
108 (20.5%)
Arritmia
71 (13.5%)
Enfermedad cardiaca
coronaria
Criterios eficacia en línea
basal, media (rango)
Máximo NIHSS (rango, 0-42
puntos)
Máximo Índice Barthel
(rango, 0-100 puntos)
Máximo Escala Rankin
modificada (rango, 0-6
puntos)
72 (13.7%)
Placebo
(N = 540)
326
(60.4%)
65.5
(11.71)
24.0
(3.20)
5.6
(3.75)
7.6 (
3.69)
44
(8.15%)
332
(61.6%)
117
(21.7%)
90
(16.7%)
86
(16.0%)
9 (6-33)
9 (6-26)
30 (0-100)
30 (0-100)
4 (0-5)
4 (0-5)
ITT indica intención de tratamiento; NIHSS, Escala
de Accidente Cerebrovascular de los Institutos
Nacionales de Salud
* Calculado a partir del inicio del accidente
cerebrovascular
Criterios
Secundarios
de
la
Eficacia (Pre-planeados)
Análisis de Quienes Respondieron
La tasa de quienes respondieron de
acuerdo a NIHSS fue del 47.9% para
Cerebrolisina y del 46.5% para el
placebo. La Evaluación de BI mostró
que un 44.0% respondieron en el
grupo con Cerebrolisina y un 45.9%
respondieron en el grupo con
placebo. De acuerdo a la definición
de mRS, se encontraron tasas de
quienes respondieron del 37.6% para
Cerebrolisina y del 38.5% para el
placebo. La prueba global mostró
resultados similares a los del análisis
confirmatorio (MW = 0.50; IC-LI, 0.47;
P = 0.57).
Análisis de la Mortalidad
En el estudio, murieron un total de 60
pacientes. Hubo 28 muertes en el
grupo con Cerebrolisina y 32 muertes
en el grupo con placebo. Después de
90 días, el porcentaje acumulado de
pacientes que fallecieron fue del 6.6%
en el grupo con placebo y del 5.3%
en el grupo con Cerebrolisina. La
proporción de riesgo fue de 1.26 (ICLI, 0.75; P = 0.19), lo que indica una
pequeña superioridad para el grupo
de Cerebrolisina.
Cuestionario S-12
El análisis del cuestionario SF-12 no
tuvo como resultado una diferencia
significativa entre los grupos de
tratamiento. El resultado combinado
fue MW = 0.50 (IC-LI, 0.46; P = 0.60)
si solo se considera a los
sobrevivientes. El análisis adicional
con la corrección de la clasificación
del peor rango para el resultado fatal
mostró un resultado muy similar.
Análisis
Pre-planeados
del
Subgrupo
Para el criterio BI, se realizó la
estratificación pre-planeada por la
severidad de la enfermedad de
acuerdo al resultado de NIHSS en la
línea basal. En el estrato NIHSS ≤ 7
(OR, 0.99; IC-LI, 0.79; P = 0.45) y
NIHSS 8 a 12 (OR, 0.97; IC-LI, 0.79;
P = 0.41), no se encontraron
diferencias de grupo. Lo mismo es
cierto para el subgrupo con NIHSS
basal > 12 (OR, 0.97; IC-LI, 0.73; P =
0.41). El resultado combinado (a
saber, ajustado) fue OR = 0.98 (IC-LI,
0.85; P = 0.37) y no indicó una
superioridad
de
Cerebrolisina.
Tampoco
los
demás
análisis
predefinidos del subgrupo (lado del
infarto, estratificación por edad y
estratificación
por
trombólisis)
indicaron
una
diferencia
estadísticamente significativa entre
los grupos de tratamiento.
Análisis Post Hoc
Sin
embargo,
al
repetir
la
estratificación predefinida por la
severidad con el criterio NIHSS, se
pudo
demostrar
una
pequeña
superioridad de Cerebrolisina en el
subgrupo con NISHSS basal > 12
(OR, 1.27; IC-LI, 0.97; P = 0.04)
(Tabla 3). También al aplicar mRS,
se
encontró
una
pequeña
superioridad en el subgrupo NIHSS
basal > 12 (OR, 1.27; IC-LI, 0.90; P =
0.09).
Tabla 3. NIHSS (Cambio desde la Línea Basal,
LOCF), Estadísticas Descriptivas para el
Subgrupo NIHSS Basal > 12, Población ITT
NIHSS
Línea
basal
Visita
2
Visita
3*
Visita
4
Visita
5
Visita
6
Cerebrolisina
16.6
-0.6
-1.4
-2.6
-4.1
-4.8
Media/DE
3.40
2.97
6.52
8.02
9.36
10.76
Placebo
Media/DE
16.2
3.02
-0.5
4.74
-0.8
7.77
-1.1
9.73
-1.4
11.92
-1.8
13.87
NIHSS
indica
la
Escala
de
Accidente
Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de
Salud; LOCF; última observación llevada hacia
adelante; ITT, intención de tratamiento.
*Inicio de sustitución de LOCF.
El siguiente análisis también se
enfocó solo en el subgrupo NIHSS
basal de > 12 puntos y proporcionó el
resultado de la prueba global para los
3 criterios combinados.
Estos
resultados de la prueba global en MW
= 0.53 (IC-LI, 0.47; P = 0.16),
mostraron una tendencia benéfica de
Cerebrolisina en los pacientes de
estudio. En los hallazgos de los
criterios individuales, todos mostraron
una
tendencia
positiva
de
superioridad
del
grupo
con
Cerebrolisina.
También se mostró resultados muy
similares
para
pacientes
con
accidentes cerebrovasculares aún
más severos (clasificación NIHSS
basal > 17). En este subgrupo, el
resultado de la prueba global en MW
= 0.54 (IC-LI 0.42; P = 0.28).
Mortalidad en el Subgrupo NIHSS >
12
Buscando en la mortalidad del
subgrupo NIHSS > 12, hubo 252
pacientes con clasificación basal en
este rango. En esta subpoblación, 12
pacientes del grupo con Cerebrolisina
murieron en comparación con 22
pacientes del grupo con placebo.
Después de 90 días, el porcentaje
acumulado
de
pacientes
que
fallecieron fue del 20.2% en el grupo
con placebo pero solo el 10.5% en el
grupo de Cerebrolisina. En el análisis
del tiempo de supervivencia en el
subgrupo con NIHSS basal > 12
puntos, pudo observarse además una
superioridad más pronunciada de
Cerebrolisina (proporción de riesgo,
1.9661; IC-LI, 1.0013; P = 0.02485).
En sentido descriptivo, ésta es una
diferencia significativa entre los 2
grupos de tratamiento y una ventaja
notable para los pacientes del grupo
con Cerebrolisina (Figura 2).
Porcentaje Acumulado con el Evento
Mortalidad
Juego de Datos: Subpoblación NIH > 12; ITT
Función de Kaplan-Meier: Porcentaje Acumulado con el Evento
Tiempo [Días]
Figura 2. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier (porcentaje acumulado) para el subgrupo NIHSS basal >
12 puntos (N = 252, 126 pacientes por grupo); Población ITT, HR, 1.9661 (IC-LI, 1.00; P = 0.0497 en la prueba
de 2 colas con α = 0.05). NIHSS indica la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales
de Salud; ITT, intención de tratamiento; HR, proporción de riesgo; LB, límite inferior.
Análisis de la Seguridad
En este estudio ocurrieron un total de
1218 eventos adversos en 485
pacientes (242 en el grupo con
Cerebrolisina y 243 en el grupo con
placebo).
Los eventos adversos
fueron valorados en cada visita desde
la proyección/línea basal (Día 1) a la
Visita 6 (Día 90).
Después de iniciar el tratamiento
ocurrieron ochenta y nueve eventos
adversos serios (50 eventos adversos
serios con Cerebrolisina, 39 eventos
adversos serios con placebo).
Sesenta de los 1069 pacientes
presentaron eventos adversos fatales
sostenidos
(Cerebrolisina,
28
pacientes [5.3%] y placebo, 32
pacientes [5.9%]).
De los 1069
pacientes, 85 pacientes (8.0%)
abandonaron el estudio debido a
eventos adversos, 39 pacientes en el
grupo de Cerebrolisina (7.4%) y 46
pacientes en el grupo con placebo
(8.5%). La evaluación de los eventos
adversos no mostró alguna diferencia
importante de grupos. Lo mismo es
cierto para la evaluación de
laboratorio así como la evaluación de
los signos vitales y de la medicación
concomitante, por lo que no hay
indicio de un riesgo de seguridad
asociado
al
tratamiento
con
Cerebrolisina.
Discusión
Este es el reporte de otro estudio
clínico a gran escala del accidente
cerebrovascular isquémico agudo.
Se justificó un gran estudio clínico
con Cerebrolisina porque este
compuesto
posee
propiedades
complejas,
incluyendo
actividad
neuroprotectora
y
neurotrófica,
demostradas en estudios preclínicos
7-12
y estudios clínicos pequeños.13-15
A pesar de los resultados previos
promisorios, este gran estudio doble
ciego, placebo controlado (CASTA)
no mostró una diferencia significativa
entre los grupos de Cerebrolisina y
placebo en el objetivo principal. Sin
embargo, en el análisis post hoc hubo
una tendencia benéfica a favor de
Cerebrolisina.
El resultado de CASTA pudo ser
afectado por diversas peculiaridades
de la población de pacientes
incluidos.
Uno de ellos y
probablemente
el
factor
más
importantes, fue el gran número de
accidentes cerebrovasculares leves
incluidos en el estudio. En el estudio
CASTA, la media de NIHSS basal fue
de 9 puntos en ambos grupos, por lo
que aun dentro del rango permitido, el
paciente típico admitido en el estudio
tuvo un valor bajo en NIHSS basal lo
que indica que él o ella solamente
padecían
un
accidente
cerebrovascular leve, el cual, en
muchos casos se espera un buen
pronóstico. En base a los resultados
de los estudios anteriores,21-23 se
esperaba que la media de NIHSS
tendría un rango de 12. Por lo tanto,
en
este
estudio,
el
número
inesperadamente alto de pacientes
levemente afectados pudiera haberse
traducido
en
resultados
poco
concluyentes. De hecho, solo 60 de
los 1067 pacientes en la población
con intención de tratamiento murieron
durante el curso del estudio, teniendo
como resultado un 5.6% de
mortalidad en el periodo de
observación, lo cual, comparado con
los estudios previamente publicados
acerca del accidente cerebrovascular
como el Estudio de Accidente
Cerebrovascular
Agudo
de
Cooperación Europea (ECASS) III,24,25 Tratamiento NXY de Accidente
Cerebrovascular Isquémico Agudo
(SAINT)-123 y 226 o del estudio dPb9921, es una tasa muy baja. La
única tasa de mortalidad comparable
se observó en el estudio ECASS III.22
Considerando al bajo NIHSS en la
línea basal y a la baja tasa de
mortalidad, se decidió llevar a cabo el
análisis de subgrupo en pacientes
con
NIHSS
>
12.
Otras
consideraciones importantes son el
perfil de seguridad y de eventos
adversos. La incidencia de eventos
adversos serios y no serios fue
similar en los 2 grupos, como fue el
caso en los estudios previos.13-15
Puede asumirse que aun un
tratamiento eficaz difícilmente será
capaz de mejorar más el pronóstico
generalmente bueno en pacientes
con accidente cerebrovascular leve
tal como se vio en este estudio. Así
que, un resultado imparcial no
necesariamente excluye la eficacia de
Cerebrolisina en pacientes en general
con
accidente
cerebrovascular.
Actualmente, existe algún indicio de
que Cerebrolisina pudiera mostrar un
efecto benéfico en pacientes con
accidentes cerebrovasculares más
severos.
El
análisis
del
tiempo
de
supervivencia incluyendo a todos los
pacientes, mostró una pequeña
ventaja
del
tratamiento
con
Cerebrolisina. Esta ventaja fue más
grande en el subgrupo con NIHSS
basal de > 12 puntos. En el subgrupo
NIHSS > 12, hubo una ventaja
notable para los pacientes en el
grupo con Cerebrolisina.
La validez de los resultados del
estudio fue confirmada por diversas
características.
Los pacientes e
investigadores
permanecieron
estrictamente encubiertos a la
asignación del tratamiento y la
ocurrencia o naturaleza de los
eventos adversos no comprometió
para nada el encubrimiento. Los
datos faltantes fueron manejados de
acuerdo con los estándares o
lineamientos internacionales.17 Los
factores de pronóstico que influencian
el
resultado
del
accidente
cerebrovascular
estuvieron
bien
equiparados entre los grupos de
tratamiento y mostraron, debido en
general a la leve severidad de los
accidentes cerebrovasculares, una
tendencia generalmente benéfica del
resultado. El análisis per-protocolo
confirmó el resultado del análisis de
intención de tratamiento.
Un tamaño grande de muestra en
estudios
clínicos
brinda
la
oportunidad además de estudiar
subgrupos con un tamaño adecuado
de muestra. Los resultados de los
subgrupos post hoc evaluados en
este estudio dio oportunidad de
mejorar la selección de pacientes
para estudios posteriores.27 En base
a esta información y a la vía de
acción de Cerebrolisina con efectos
pleiotrópicos y efectos multimodales
que permiten interferir en diversos
procesos patofisiológicos,5,6,9-12,14 los
efectos positivos potenciales de
Cerebrolisina deberán ser más
adelante evaluados en un estudio de
seguimiento
apropiadamente
diseñado.
Ese estudio deberá
enfocarse en pacientes con un
accidente
cerebrovascular
más
severo y pudiera ser diseñado para
prolongar
el
tratamiento
con
Cerebrolisina mediante tratamientos
intensificadores para tomar ventaja
tanto de la acción neuroprotectora
como de la neurogenerativa, que
pudieran apoyar a las medidas neurorehabilitativas y por ende mejorar el
resultado a largo plazo tras un
accidente cerebrovascular.
En conclusión, los resultados de este
estudio muestran que Cerebrolisina
puede ser aplicada con seguridad y
de acuerdo con los análisis post hoc
del subgrupo pudiera proporcionar
efectos benéficos en accidente
cerebrovascular isquémico agudo.
Se requiere de otro estudio
confirmatorio para determinar si
Cerebrolisina posee un beneficio
claramente significativo en pacientes
con
accidente
cerebrovascular
moderado a severo.