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Estudio Clínico Principal Cerebrolisina en Pacientes de Asia con Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo Resultados de un Estudio Aleatorio, Doble Ciego, Placebo Controlado Wolf-Dieter Heiss, MD*; Michael Brainin, MD; Natan M. Bornstein, MD; Jaakko Tuomilehto, MD, MPolSc, PhD; Zhen Hong, MD*; Investigadores en Asia para el Tratamiento de Accidente Cerebrovascular Agudo con Cerebrolisina (CASTA) Antecedentes y Objetivo – Cerebrolisina mostró propiedades neuroprotectoras y neurotróficas en varios modelos preclínicos de isquemia y pequeños estudios clínicos. El propósito de este gran estudio clínico aleatorio, doble ciego, placebo controlado fue probar su eficacia y seguridad en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Métodos – Pacientes con accidente cerebrovascular hemisférico isquémico agudo fueron aleatorizados en las 12 horas del inicio de los síntomas al tratamiento activo (30 mL diarios de Cerebrolisina) o placebo (solución salina) suministrado como infusión intravenosa durante 10 días además de aspirina (100 mg diarios). A los pacientes se les dio seguimiento por 90 días. El principal objetivo fue el resultado de la prueba direccional global combinada de la Escala Rankin modificada, Índice Barthel y la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud. Se documentaron los eventos adversos para valorar la seguridad. Resultados – En este estudio se admitió un total de 1070 pacientes. Quinientos veintinueve pacientes fueron asignados a Cerebrolisina y 541 al placebo. El resultado confirmatorio no mostró diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, cuando fueron estratificados por severidad, el análisis post-hoc de la Escala del Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud fue de < 12 (Escala del Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud: OR, 1.27; límite inferior del IC, 0.97; Escala Rankin modificada: OR, 1.27; límite inferior del IC, 0.90). En este subgrupo, la mortalidad acumulada en 90 días fue del 20.2% en el grupo con placebo y del 10.5% en el grupo con Cerebrolisina (proporción de riesgo, 1.9661; límite inferior del IC, 1.0013). Conclusiones – En este estudio, el resultado confirmatorio mostró resultados neutros entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, se observó una tendencia favorable del resultado en pacientes severamente afectados con accidente cerebrovascular isquémico tratados con Cerebrolisina. Esta observación deberá ser confirmada por un estudio clínico adicional. Registro del Estudio Clínico – URL: http://www.clinicaltrials.gov. NCT00868283. (Accidente Cerebrovascular. 2012;43:630-636). Identificador único: Palabras Clave: accidente cerebrovascular isquémico agudo ■ Cerebrolisina ■ estudio clínico ■ neuroprotectores ■ severidad del accidente cerebrovascular __________________________________________________________________ Recibido Junio 21, 2011; revisión final recibida Noviembre 9, 2011; aceptado Noviembre 30, 2011. Miguel Pérez-Pinzón, PhD, fue Editor Invitado de este documento. Del Instituto de Neurología Max-Planck (W.D.H.), Koeln, Alemania; Departamento de Neurociencias Clínicas (M.B.), Universidad Krems-Donau, Krems, Austria; Centro Médico Sourasky Tel-Aviv (N.M.B.), Tel Aviv, Israel; Departamento de Salud Pública (J.T.), Instituto Hjelt, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia; y Hospital Hua Shan (Z.H.), Departamento de Neurología, Shanghai, República Popular de China. © 2012 American Heart Association, Inc. El tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo aún se basa en la terapia trombolítica y tratamientos adicionales que hasta hoy no han probado ser efectivos.1,2 Para ayudar a investigar más tratamientos potenciales, la Mesa Redonda de la Industria Académica de Terapia para el Accidente Cerebrovascular (STAIR) recomendó los criterios que deberán ser aplicados en la evaluación preclínica y clínica de las terapias para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. El mayor interés dentro de estas recomendaciones es optimizar el traslado de los modelos animales a los estudios clínicos.3,4 Cerebrolisina es una preparación derivada de cerebro porcino de neuropéptidos de bajo peso molecular (10 kDa) y de aminoácidos libres que muestra propiedades farmacodinámicas similares a aquellas de los factores neurotróficos que ocurren naturalmente.5,6 Se observaron resultados previos alentadores en estudios de cultivo celular y de órganos,7-9 así como en modelos animales del accidente 10-12 cerebrovascular y en estudios clínicos más pequeños13-15 del accidente isquémico agudo. Hay un indicio de que Cerebrolisina es capaz de prevenir un daño neuronal agudo mediante la prevención de la muerte celular, formación de radicales libres e inflamación y por contrarrestar la excito-toxicidad, así como también, en roedores, puede mejorar y acelerar la recuperación del resultado neurológico y aumentar la neurogénesis cerebral.10-12 De acuerdo con los criterios STAIR y en base a los datos previos, se diseñó un gran estudio clínico para probar la eficacia y seguridad de Cerebrolisina en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.16 Aquí presentamos los resultados finales de este estudio en Asia del Tratamiento para el Accidente Cerebrovascular con Cerebrolisina (CASTA). Métodos CASTA es un estudio clínico Fase IV diseñado como estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, placebo controlado, grupo paralelo.16 El estudio incluyó a pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos hemisféricos agudos en base al diagnóstico clínico de 51 centros de China (1024 pacientes), Hong Kong (4 pacientes), Corea del Sur (16 pacientes) y Myanmar (26 pacientes). Se excluyó a pacientes con accidentes cerebrovasculares del tronco encefálico o del cerebelo, así como pacientes con accidentes cerebrovasculares lagunares o hemorrágicos. En la línea basal se valoró la severidad del déficit neurológico empleando la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS). Los criterios de inclusión fueron: pacientes hombres y mujeres, edad entre 18 y 85 años con déficit neurológico focal y diagnóstico clínico de accidente cerebrovascular isquémico hemisférico agudo con resultados de TC o IRM compatibles con el diagnóstico clínico de accidente cerebrovascular hemisférico agudo, clasificación NIHSS entre 6 y 22 (incluyendo a ambos) y funcionalmente independiente antes del accidente cerebrovascular con clasificación de 0 o 1 en la Escala Rankin antes del accidente cerebrovascular. La aleatoriedad y el tratamiento con el medicamento de estudio inició en las 12 horas tras el inicio del accidente cerebrovascular. Se obtuvo el consentimiento informado firmado del paciente o del representante legalmente aprobado por el paciente. Se seleccionó el tiempo de inclusión de 12 horas en base a los resultados de los estudios experimentales de la ventana del tiempo10,11 y de la factibilidad valorada durante el diseño del estudio. Los principales criterios de exclusión fueron la evidencia en TC/IRM de hemorragia intracraneal, disminución de conciencia (definida como clasificación de ≥ 2 en la Pregunta 1a de NIHSS), signos y síntomas neurológicos que probablemente fueron totalmente resueltos en las 24 horas, presión sistólica sanguínea > 220 mmHg o presión diastólica sanguínea > 120 mmHg en medición repetida, severa insuficiencia cardiaca congestiva o presentación con infarto agudo al miocardio, enfermedad sistémica pre-existente que significativamente limite la esperanza de vida, tratamiento concomitante con otros fármacos neuroprotectores o nootrópicos e intolerancia o contraindicación a la aspirina o Cerebrolisina. Intervención El estudio comparó a 2 grupos de pacientes. Fueron tratados con 30 mL de Cerebrolisina diluidos en salina (total de 100 mL) en infusión intravenosa o con placebo equiparable (100 mL de salina). Ambos grupos recibieron 100 mg de aspirina oralmente como tratamiento estándar. El tratamiento fue administrado como dosis única diaria durante 10 días iniciando en las 12 horas del inicio del accidente cerebrovascular. Un total del 90.2% de los pacientes en el grupo con Cerebrolisina y el 85.2% de los pacientes en el grupo con placebo también fueron expuestos en el Día 10 de tratamiento. El número medio de dosis administradas por paciente fue de 10 en ambos grupos. Principales Criterios de la Eficacia El principal criterio de la eficacia fue definido como el resultado combinado del Índice Barthel (BI), la Escala Rankin modificada (mRS) y la NIHSS evaluados en 1 prueba global. El objetivo principal para valorar la eficacia fue 90 días después del evento del accidente cerebrovascular. Criterios Secundarios de la Eficacia Los objetivos secundarios del estudio incluyeron al análisis basado en las definiciones de mRS, BI y NIHSS de quienes respondieron. Nuevamente, los criterios fueron evaluados combinados en 1 prueba global. Antes de encubrir el estudio, se realizó la revisión encubierta de los datos. La revisión fue dentro del marco de trabajo de los requerimientos del Lineamiento ICH E9.17 Una vez más, el corte fue analizado durante la revisión encubierta y se consideró que era apropiado el corte en 9 puntos de NIHSS para todos los análisis de quienes respondieron debido a la media de NIHSS basal. Para el propósito del análisis del tratamiento de quienes respondieron, la definición de un resultado excelente en BI y mRS fue estratificada por la severidad del accidente cerebrovascular en la línea basal. Durante el proceso de la revisión encubierta (Tabla 1), fueron establecidas las definiciones finales de quienes respondieron. Tabla 1. Definiciones para BI, mRS y NIHSS de quienes respondieron, establecidas durante la Revisión Encubierta Escala BI mRS NIHSS NIHSS basal ≤ 9 Clasificación de 100 mRS de 0-1 95- NIHSS Basal > 9 Clasificación > 60 mRS de 0-2 Un resultado excelente en NIHSS fue definido como clasificación NIHSS de 0 o 1 o un mejoramiento en la clasificación NIHSS basal de > 6 puntos. BI indica Índice Barthel; mRS, Escala Rankin modificada; NIHSS, Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud. Los objetivos secundarios adicionales del estudio incluyeron la prueba global según lo descrito por el análisis confirmatorio, pero en esta ocasión evaluada en el Día 30 en lugar del Día 90, valoración de la calidad de vida empleando SF-12 en el Día 90, tasa global de fallecimientos y tiempo al fallecimiento. Análisis Estratificados (Subgrupo) Hubo 4 análisis estratificados del BI pre-planeado en la revisión encubierta con los siguientes subgrupos: (1) estratificación por terapia de trombólisis; (2) por edad (≤ 65 años/edad > 65 años); (3) por severidad de la enfermedad en la línea basal (NIHSS ≤ 7, NIHSS 8-12, NIHSS > 12); y (4) lado del infarto. Análisis Post-Hoc Adicionalmente, se realizaron los análisis estratificados post-hoc, por ejemplo, para NIHSS y mRS (con estratos conforme a lo definido previamente para BI). Además, hubo análisis post hoc de subgrupos para NIHSS línea basal > 17, solo en los centros de estudio de Hong Kong y Corea del Sur, principal criterio de la eficacia en el subgrupo NIHSS > 12, mortalidad en el subgrupo NIHSS > 12 y quienes respondieron en el subgrupo NIHSS > 12. Análisis de la Seguridad Las variables de la seguridad como signos vitales y datos de laboratorio de todos los sujetos aleatorizados se resumieron por estadística descriptiva. Los datos de laboratorio también fueron evaluados por pruebas de signos y tablas de cambio. A lo largo de todo el estudio, se registraron los eventos adversos y fueron clasificados por sistema corporal, tipo de evento, severidad y curso. Se compararon las frecuencias de los eventos adversos entre grupos. Análisis Estadístico Siguiendo al estudio de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente Cerebrovascular, la prueba confirmatoria se basó en la prueba global direccional de las variables de la eficacia de NIHSS, BI, mRS (prueba 1 cola para la superioridad, IC del 97.5%).18 Aplicamos el procedimiento Wei-Lachin de la prueba Wilcoxon-Mann-Whitney.19,20 Es el método de análisis aceptado si las variables del resultado no son continuas o pudieran tener distribuciones sesgadas o valores atípicos. La medición del tamaño del efecto asociada con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney es la estadística de Mann Whitney (MW). Define la probabilidad de que un paciente aleatoriamente seleccionado del grupo con tratamiento sea mejor retirarlo que a un paciente aleatoriamente elegido del grupo de referencia. Los siguientes valores del punto de referencia se mantienen para el grupo de prueba bajo condiciones medianamente generales: 0.50 = igualdad, 0.56 = pequeña superioridad, 0.64 = superioridad de tamaño medio/relevante, 0.71 = gran superioridad. El principal análisis se basó en la población con intención de tratamiento. El tiempo a los datos del evento fueron descritos por las curvas de Kaplan-Meier y evaluados usando la prueba de log-rango de Peto. Otros criterios secundarios de la eficacia fueron evaluados con la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney (prueba de 1 cola para la superioridad, IC del 97.5%). Los valores faltantes fueron sustituidos por la última observación llevada hacia adelante. En los pacientes que fallecieron, se aplicó la corrección de la peor clasificación. Tamaño de la Muestra Con α de 0.025 (1-cola) y poder del 90%, se requerían 495 pacientes por grupo para detectar una diferencia de MW = 0.56. Esto corresponde a una superioridad del grupo con el principio activo de 9.9 puntos porcentuales en 1 criterio individual de la eficacia, a pesar de las incertidumbres generales, el tamaño de la muestra se incrementó a 530 sujetos. Resultados De Septiembre 2005 a Septiembre 2009, fueron aleatorizados 1070 pacientes. De los 1069 pacientes que recibieron al menos 1 infusión del medicamento de estudio, 529 pacientes (49.5%) recibieron Cerebrolisina y 540 pacientes (50.5%) placebo (Figura 1). Sin mayores diferencias en la línea basal y de las características de la eficacia entre los grupos de tratamiento (Tabla 2). Sesenta y seis pacientes (12.5%) en el grupo con Cerebrolisina y 93 pacientes (17.2%) en el grupo con placebo mostraron violaciones mayores al protocolo. La causa más común fue la “suspensión prematura no relacionada con la eficacia” (49 pacientes con Cerebrolisina [9.3%]; 66 pacientes con placebo [12.2%]). Sesenta pacientes murieron y 890 (83.2% de todos los pacientes aleatorizados) terminaron el seguimiento de 90 días. Dos pacientes lo suspendieron sin alguna valoración de la eficacia (1 debido a un evento adverso y el otro por violación de los criterios de in/exclusión). Un total de 373 pacientes de los 1067 pacientes de la población con la intención de tratamiento (35.0%) entraron al estudio con tratamiento de estatina. En el grupo de Cerebrolisina, había 183 pacientes tratados con estatinas (34.7% de los pacientes en este grupo). En el grupo con placebo, 190 pacientes (35.2%) tenían tratamiento con estatinas en la línea basal. No hubo una diferencia notable del grupo. Solo 1 paciente (grupo de Cerebrolisina) tenía registro de medicación previa con Coumadina (a la entrada del estudio se suspendió el tratamiento). Diecinueve pacientes fueron tratados con Coumadina durante el curso del estudio (Cerebrolisina, 9 pacientes; placebo, 10 pacientes). Tampoco hubo diferencias sustanciales de grupo. Este también fue el caso de pacientes con fibrilación atrial. En la sección del historial médico, 105 pacientes en la población con intención de tratamiento (9.8%) presentaban a la entrada descripción explicita de fibrilación atrial (Cerebrolisina 48 pacientes [9.1%] y placebo 57 pacientes [10.6%]. No se incluyó a pacientes con registros más generales tal como “arritmia”. Pacientes Aleatorizados Total: N = 1070 Cerebrolisina: N = 529 Placebo: N = 541 Pacientes Elegibles N = 1070 Cerebrolisina: N = 529 Placebo: N = 541 No Cumplieron con los Criterios de Inclusión/Exclusión Total: N = 0 Cerebrolisina: N = 0 Placebo: N = 0 No o sin Alguna Terapia Total: N = 1 Cerebrolisina: N = 0 Placebo: N = 1 Suspensiones Prematuras sin Valoración de la Seguridad Total: N = 2 Cerebrolisina: N = 2 Placebo: N = 0 Población de Seguridad Total: N = 1069 Cerebrolisina: N = 529 Placebo: N = 540 Intención de Tratamiento ITT Total: N = 1067 Cerebrolisina: N = 527 Placebo: N = 540 Severas Violaciones al Protocolo Total: N = 0 Cerebrolisina: N = 0 Placebo: N = 0 Suspensiones Prematuras /Violaciones Mayores al Protocolo Total: N = 159 Cerebrolisina: N = 66 Placebo: N = 93 Per-Protocolo PP Total: N = 908 Cerebrolisina: N = 461 Placebo: N = 447 Figura 1. Distribución de los pacientes en el estudio. De los 1070 pacientes aleatorizados, 1 paciente no tratado fue excluido de todas las evaluaciones. Esto dejó a 1069 pacientes elegibles para las evaluaciones de la seguridad. En 2 pacientes tratados, no hubo valoraciones de la eficacia así que la población ITT incluyó a 1067 pacientes. Ciento cincuenta y nueve pacientes de la población ITT mostró violaciones mayores al protocolo teniendo como resultado 908 pacientes que podrían ser incluidos en la población per-protocolo. ITT indica intención de tratamiento. Principales Criterios de la Eficacia En el Día 90, se observó una media de mejoramiento en NIHSS de 6 puntos para Cerebrolisina (placebo: 5 puntos). Para BI, el mejoramiento medio fue de 30 puntos en ambos grupos. La media final en la clasificación de mRS fue de 2 puntos para ambos grupos. La prueba global tuvo como resultado en MW = 0.50, lo que expresa que no se encontró diferencia de grupo en los pacientes de estudio. El límite inferior del IC (IC-LI) fue de 0.47 (P = 0.50) por lo que la superioridad de Cerebrolisina no pudo ser demostrada en el análisis confirmatorio. Además, los hallazgos de los criterios individuales (mRS, BI y NIHSS) no mostraron diferencias de grupo estadísticamente significativas. La evaluación del principal criterio basada en la población per protocolo plasmó un resultado muy similar al de los análisis confirmatorios. Tabla 2. Población ITT: La Comparación de las Características en la Línea Basal y Variables de la Eficacia entre los Grupos de Tratamiento No Mostró Diferencias de Grupo Características Género masculino, porcentaje Edad media, años, DE no., Media índice masa corporal, 2 kg/m , DE Tiempo medio hasta Admisión al Hospital (hrs/DE) Tiempo medio hasta inicio del tratamiento, h, DE* Tratamiento trombólisis, no., porcentaje Prevalencia de los factores de riesgo, no., porcentaje Hipertensión Cerebrolisina (N = 527) 314 (59.6%) 65.0 (12.22) 23.7 (3.04) 5.6 (3.00) 7.7 (5.97) 50 (9.49%) 331 (62.8%) Diabetes 108 (20.5%) Arritmia 71 (13.5%) Enfermedad cardiaca coronaria Criterios eficacia en línea basal, media (rango) Máximo NIHSS (rango, 0-42 puntos) Máximo Índice Barthel (rango, 0-100 puntos) Máximo Escala Rankin modificada (rango, 0-6 puntos) 72 (13.7%) Placebo (N = 540) 326 (60.4%) 65.5 (11.71) 24.0 (3.20) 5.6 (3.75) 7.6 ( 3.69) 44 (8.15%) 332 (61.6%) 117 (21.7%) 90 (16.7%) 86 (16.0%) 9 (6-33) 9 (6-26) 30 (0-100) 30 (0-100) 4 (0-5) 4 (0-5) ITT indica intención de tratamiento; NIHSS, Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud * Calculado a partir del inicio del accidente cerebrovascular Criterios Secundarios de la Eficacia (Pre-planeados) Análisis de Quienes Respondieron La tasa de quienes respondieron de acuerdo a NIHSS fue del 47.9% para Cerebrolisina y del 46.5% para el placebo. La Evaluación de BI mostró que un 44.0% respondieron en el grupo con Cerebrolisina y un 45.9% respondieron en el grupo con placebo. De acuerdo a la definición de mRS, se encontraron tasas de quienes respondieron del 37.6% para Cerebrolisina y del 38.5% para el placebo. La prueba global mostró resultados similares a los del análisis confirmatorio (MW = 0.50; IC-LI, 0.47; P = 0.57). Análisis de la Mortalidad En el estudio, murieron un total de 60 pacientes. Hubo 28 muertes en el grupo con Cerebrolisina y 32 muertes en el grupo con placebo. Después de 90 días, el porcentaje acumulado de pacientes que fallecieron fue del 6.6% en el grupo con placebo y del 5.3% en el grupo con Cerebrolisina. La proporción de riesgo fue de 1.26 (ICLI, 0.75; P = 0.19), lo que indica una pequeña superioridad para el grupo de Cerebrolisina. Cuestionario S-12 El análisis del cuestionario SF-12 no tuvo como resultado una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. El resultado combinado fue MW = 0.50 (IC-LI, 0.46; P = 0.60) si solo se considera a los sobrevivientes. El análisis adicional con la corrección de la clasificación del peor rango para el resultado fatal mostró un resultado muy similar. Análisis Pre-planeados del Subgrupo Para el criterio BI, se realizó la estratificación pre-planeada por la severidad de la enfermedad de acuerdo al resultado de NIHSS en la línea basal. En el estrato NIHSS ≤ 7 (OR, 0.99; IC-LI, 0.79; P = 0.45) y NIHSS 8 a 12 (OR, 0.97; IC-LI, 0.79; P = 0.41), no se encontraron diferencias de grupo. Lo mismo es cierto para el subgrupo con NIHSS basal > 12 (OR, 0.97; IC-LI, 0.73; P = 0.41). El resultado combinado (a saber, ajustado) fue OR = 0.98 (IC-LI, 0.85; P = 0.37) y no indicó una superioridad de Cerebrolisina. Tampoco los demás análisis predefinidos del subgrupo (lado del infarto, estratificación por edad y estratificación por trombólisis) indicaron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento. Análisis Post Hoc Sin embargo, al repetir la estratificación predefinida por la severidad con el criterio NIHSS, se pudo demostrar una pequeña superioridad de Cerebrolisina en el subgrupo con NISHSS basal > 12 (OR, 1.27; IC-LI, 0.97; P = 0.04) (Tabla 3). También al aplicar mRS, se encontró una pequeña superioridad en el subgrupo NIHSS basal > 12 (OR, 1.27; IC-LI, 0.90; P = 0.09). Tabla 3. NIHSS (Cambio desde la Línea Basal, LOCF), Estadísticas Descriptivas para el Subgrupo NIHSS Basal > 12, Población ITT NIHSS Línea basal Visita 2 Visita 3* Visita 4 Visita 5 Visita 6 Cerebrolisina 16.6 -0.6 -1.4 -2.6 -4.1 -4.8 Media/DE 3.40 2.97 6.52 8.02 9.36 10.76 Placebo Media/DE 16.2 3.02 -0.5 4.74 -0.8 7.77 -1.1 9.73 -1.4 11.92 -1.8 13.87 NIHSS indica la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud; LOCF; última observación llevada hacia adelante; ITT, intención de tratamiento. *Inicio de sustitución de LOCF. El siguiente análisis también se enfocó solo en el subgrupo NIHSS basal de > 12 puntos y proporcionó el resultado de la prueba global para los 3 criterios combinados. Estos resultados de la prueba global en MW = 0.53 (IC-LI, 0.47; P = 0.16), mostraron una tendencia benéfica de Cerebrolisina en los pacientes de estudio. En los hallazgos de los criterios individuales, todos mostraron una tendencia positiva de superioridad del grupo con Cerebrolisina. También se mostró resultados muy similares para pacientes con accidentes cerebrovasculares aún más severos (clasificación NIHSS basal > 17). En este subgrupo, el resultado de la prueba global en MW = 0.54 (IC-LI 0.42; P = 0.28). Mortalidad en el Subgrupo NIHSS > 12 Buscando en la mortalidad del subgrupo NIHSS > 12, hubo 252 pacientes con clasificación basal en este rango. En esta subpoblación, 12 pacientes del grupo con Cerebrolisina murieron en comparación con 22 pacientes del grupo con placebo. Después de 90 días, el porcentaje acumulado de pacientes que fallecieron fue del 20.2% en el grupo con placebo pero solo el 10.5% en el grupo de Cerebrolisina. En el análisis del tiempo de supervivencia en el subgrupo con NIHSS basal > 12 puntos, pudo observarse además una superioridad más pronunciada de Cerebrolisina (proporción de riesgo, 1.9661; IC-LI, 1.0013; P = 0.02485). En sentido descriptivo, ésta es una diferencia significativa entre los 2 grupos de tratamiento y una ventaja notable para los pacientes del grupo con Cerebrolisina (Figura 2). Porcentaje Acumulado con el Evento Mortalidad Juego de Datos: Subpoblación NIH > 12; ITT Función de Kaplan-Meier: Porcentaje Acumulado con el Evento Tiempo [Días] Figura 2. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier (porcentaje acumulado) para el subgrupo NIHSS basal > 12 puntos (N = 252, 126 pacientes por grupo); Población ITT, HR, 1.9661 (IC-LI, 1.00; P = 0.0497 en la prueba de 2 colas con α = 0.05). NIHSS indica la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud; ITT, intención de tratamiento; HR, proporción de riesgo; LB, límite inferior. Análisis de la Seguridad En este estudio ocurrieron un total de 1218 eventos adversos en 485 pacientes (242 en el grupo con Cerebrolisina y 243 en el grupo con placebo). Los eventos adversos fueron valorados en cada visita desde la proyección/línea basal (Día 1) a la Visita 6 (Día 90). Después de iniciar el tratamiento ocurrieron ochenta y nueve eventos adversos serios (50 eventos adversos serios con Cerebrolisina, 39 eventos adversos serios con placebo). Sesenta de los 1069 pacientes presentaron eventos adversos fatales sostenidos (Cerebrolisina, 28 pacientes [5.3%] y placebo, 32 pacientes [5.9%]). De los 1069 pacientes, 85 pacientes (8.0%) abandonaron el estudio debido a eventos adversos, 39 pacientes en el grupo de Cerebrolisina (7.4%) y 46 pacientes en el grupo con placebo (8.5%). La evaluación de los eventos adversos no mostró alguna diferencia importante de grupos. Lo mismo es cierto para la evaluación de laboratorio así como la evaluación de los signos vitales y de la medicación concomitante, por lo que no hay indicio de un riesgo de seguridad asociado al tratamiento con Cerebrolisina. Discusión Este es el reporte de otro estudio clínico a gran escala del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Se justificó un gran estudio clínico con Cerebrolisina porque este compuesto posee propiedades complejas, incluyendo actividad neuroprotectora y neurotrófica, demostradas en estudios preclínicos 7-12 y estudios clínicos pequeños.13-15 A pesar de los resultados previos promisorios, este gran estudio doble ciego, placebo controlado (CASTA) no mostró una diferencia significativa entre los grupos de Cerebrolisina y placebo en el objetivo principal. Sin embargo, en el análisis post hoc hubo una tendencia benéfica a favor de Cerebrolisina. El resultado de CASTA pudo ser afectado por diversas peculiaridades de la población de pacientes incluidos. Uno de ellos y probablemente el factor más importantes, fue el gran número de accidentes cerebrovasculares leves incluidos en el estudio. En el estudio CASTA, la media de NIHSS basal fue de 9 puntos en ambos grupos, por lo que aun dentro del rango permitido, el paciente típico admitido en el estudio tuvo un valor bajo en NIHSS basal lo que indica que él o ella solamente padecían un accidente cerebrovascular leve, el cual, en muchos casos se espera un buen pronóstico. En base a los resultados de los estudios anteriores,21-23 se esperaba que la media de NIHSS tendría un rango de 12. Por lo tanto, en este estudio, el número inesperadamente alto de pacientes levemente afectados pudiera haberse traducido en resultados poco concluyentes. De hecho, solo 60 de los 1067 pacientes en la población con intención de tratamiento murieron durante el curso del estudio, teniendo como resultado un 5.6% de mortalidad en el periodo de observación, lo cual, comparado con los estudios previamente publicados acerca del accidente cerebrovascular como el Estudio de Accidente Cerebrovascular Agudo de Cooperación Europea (ECASS) III,24,25 Tratamiento NXY de Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo (SAINT)-123 y 226 o del estudio dPb9921, es una tasa muy baja. La única tasa de mortalidad comparable se observó en el estudio ECASS III.22 Considerando al bajo NIHSS en la línea basal y a la baja tasa de mortalidad, se decidió llevar a cabo el análisis de subgrupo en pacientes con NIHSS > 12. Otras consideraciones importantes son el perfil de seguridad y de eventos adversos. La incidencia de eventos adversos serios y no serios fue similar en los 2 grupos, como fue el caso en los estudios previos.13-15 Puede asumirse que aun un tratamiento eficaz difícilmente será capaz de mejorar más el pronóstico generalmente bueno en pacientes con accidente cerebrovascular leve tal como se vio en este estudio. Así que, un resultado imparcial no necesariamente excluye la eficacia de Cerebrolisina en pacientes en general con accidente cerebrovascular. Actualmente, existe algún indicio de que Cerebrolisina pudiera mostrar un efecto benéfico en pacientes con accidentes cerebrovasculares más severos. El análisis del tiempo de supervivencia incluyendo a todos los pacientes, mostró una pequeña ventaja del tratamiento con Cerebrolisina. Esta ventaja fue más grande en el subgrupo con NIHSS basal de > 12 puntos. En el subgrupo NIHSS > 12, hubo una ventaja notable para los pacientes en el grupo con Cerebrolisina. La validez de los resultados del estudio fue confirmada por diversas características. Los pacientes e investigadores permanecieron estrictamente encubiertos a la asignación del tratamiento y la ocurrencia o naturaleza de los eventos adversos no comprometió para nada el encubrimiento. Los datos faltantes fueron manejados de acuerdo con los estándares o lineamientos internacionales.17 Los factores de pronóstico que influencian el resultado del accidente cerebrovascular estuvieron bien equiparados entre los grupos de tratamiento y mostraron, debido en general a la leve severidad de los accidentes cerebrovasculares, una tendencia generalmente benéfica del resultado. El análisis per-protocolo confirmó el resultado del análisis de intención de tratamiento. Un tamaño grande de muestra en estudios clínicos brinda la oportunidad además de estudiar subgrupos con un tamaño adecuado de muestra. Los resultados de los subgrupos post hoc evaluados en este estudio dio oportunidad de mejorar la selección de pacientes para estudios posteriores.27 En base a esta información y a la vía de acción de Cerebrolisina con efectos pleiotrópicos y efectos multimodales que permiten interferir en diversos procesos patofisiológicos,5,6,9-12,14 los efectos positivos potenciales de Cerebrolisina deberán ser más adelante evaluados en un estudio de seguimiento apropiadamente diseñado. Ese estudio deberá enfocarse en pacientes con un accidente cerebrovascular más severo y pudiera ser diseñado para prolongar el tratamiento con Cerebrolisina mediante tratamientos intensificadores para tomar ventaja tanto de la acción neuroprotectora como de la neurogenerativa, que pudieran apoyar a las medidas neurorehabilitativas y por ende mejorar el resultado a largo plazo tras un accidente cerebrovascular. En conclusión, los resultados de este estudio muestran que Cerebrolisina puede ser aplicada con seguridad y de acuerdo con los análisis post hoc del subgrupo pudiera proporcionar efectos benéficos en accidente cerebrovascular isquémico agudo. Se requiere de otro estudio confirmatorio para determinar si Cerebrolisina posee un beneficio claramente significativo en pacientes con accidente cerebrovascular moderado a severo.