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ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
INFORME EVER
ELANS
European Latin American Neurology Symposium
Objetivos terapéuticos en el tratamiento del
accidente cerebrovascular isquémico agudo,
rehabilitación y traumatismo craneoencefálico
Organizado por EVER Neuro Pharma
Puerto Vallarta, México,
22-25 de Mayo, 2014
www.elan-symposium.org
Editado por: Pawel J. Ciesielczyk, PhD; Co-editor: Axel Kohlmetz; Neuro Pharma GmbH; hecho por Artists
Programa:
Moderador: Dr. X. Antón Alvarez (España)
Abordaje diagnóstico de la enfermedad vascular cerebral
Dr. Ignacio Previgliano (Argentina)
Daño en el infarto cerebral: tiempo y penumbra isquémica
Dr. Fernando Góngora (México) Manejo del paciente con EVC Aguda
Dr. Juan Manuel Calleja Castillo (México)
Movilización temprana después del accidente cerebrovascular
Dra. Sofía Durán (México) Avances en el apoyo farmacológico en la protección del cerebro
y la recuperación
Dr. Roberto Maturana D. (Chile)
Demencia posterior a la internación en terapia intensiva:
fisiopatología y papel de los factores neurotróficos
Dr. Ignacio J. Previgliano (Argentina)
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Módulo traumatismo craneoencefálico
Moderador: Dr. Ignacio Previgliano (Argentina)
Abordaje clínico del traumatismo craneoencefálico
Dr. Fernando López (México)
Secuelas menos estudiadas del daño cerebral traumático:
trastornos del sueño y alteraciones neuropsicológicas
Dr. En C. Paul Carrillo Mora (México)
Uso de Cerebrolysin en el proceso de rehabilitación en pacientes
con traumatismo encéfalo-craneano (TEC) atendidos
en el Hospital Clínico Mutual de Seguridad de Santiago
Dr. Claudio Soto (Chile) Experiencia clínica con Cerebrolysin en pacientes
con traumatismo craneoencefálico
Dr. X. Antón Alvarez (España)
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INFORME EVER | Programa; Volumen 2; 2014| 2
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Módulo EVC y rehabilitación
Módulo EVC y rehabilitación
Dr. X. Antón Alvarez
Director, Instituto Medinova de Neurociencias
Director de Investigación Clínica, QPS-JSW, Life Sciences,
España
El Dr. Antón Álvarez tiene más de 20 años de experiencia
en investigación básica y clínica en la enfermedad de
Alzheimer. Está involucrado en numerosos proyectos
de investigación, incluyendo proyectos financiados por
Instituciones Públicas, estudios de I+D Farmacéutico,
proyectos industriales en I+D+I, estudios epidemiológicos
y dos proyectos financiados por la Comunidad Europea:
(1) MimoVax: tratamiento para la enfermedad de
Alzheimer dirigido a AB40/42 truncado por inmunización
activa (un proyecto STREP – Proyectos Específicos de
Investigación Dirigida – aprobado a través del Sixth
Framework Programme de la Comunidad Europea para
desarrollar y probar una vacuna para la enfermedad de
Alzheimer). Período: 2006-2010. (2) BIOMED-PL-950523Acción Europea Concertada en la Enfermedad de Pick.
Período: 1995-1998: Como resultado de su actividad
en investigación, Antón Álvarez publicó más de 100
escritos científicos y capítulos de libros.
El Dr. Antón Álvarez asumió la responsabilidad de
moderador de la primera sesión de la conferencia
ELANS en sustitución del Dr. Antonio Arauz, quién no
pudo unirse al evento. En su discurso de bienvenida, el
Dr. Álvarez saludó a los participantes y les presentó los
contenidos básicos del simposio ELANS, un simposio
dedicado a las investigaciones más recientes en el campo
de las terapias neurológicas, así como el intercambio de
opiniones y experiencias entre los máximos especialistas
de algunos países de Europa y Latinoamérica.
INFORME EVER | Módulo EVC y rehabilitación; Volumen 2; 2014| 3
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Acerca del coordinador:
Abordaje diagnóstico de la
enfermedad vascular cerebral
Dr. Ignacio J. Previgliano
Profesor Titular de Neurología – Universidad Maimonides,
Especialista en Neurología y Terapia Intensiva, Argentina
Graduado en la Escuela de Medicina de la Universidad
de Buenos Aires en 1980 con Mención Honorífica.
Profesor de Neurología – Escuela de Medicina de
la Universidad Maimónides desde 2006. Profesor
Asociado de Medicina Interna – Escuela de Medicina
de la Universidad Maimónides desde 2002. Director del
La definición más ampliamente aceptada de
enfermedad vascular cerebral (EVC) es la adoptada
por la Organización Mundial de la Salud, que la
define como un síndrome clínico caracterizado
por el rápido desarrollo de síntomas y signos
correspondientes a afección neurológica focal,
que persiste más de 24 horas, sin otra causa
aparente que el origen vascular. La EVC se
divide en varios subtipos que tienen en común
el daño vascular, pero el abordaje de diagnóstico,
tratamiento y medidas de prevención secundaria
difieren.
La EVC se clasifica en dos grandes tipos: la
isquemia y la hemorragia. La isquemia cerebral es
la consecuencia de la oclusión de un vaso y puede
manifestarse por un déficit neurológico transitorio
(isquemia cerebral transitoria) o permanente,
lo que implica un daño neuronal irreversible.
En la hemorragia intracerebral (HIC), la rotura
de un vaso da lugar a una colección hemática
en el parénquima cerebral o en el espacio
subaracnoideo (hemorragia subaracnoidea o HSA).
Dependiendo de su duración, la isquemia puede
ser transitoria sin producir daño cerebral o puede
prolongarse hasta la destrucción neuronal, dando
lugar a un infarto cerebral.
Curso de Especialista de Cuidado Intensivo – Escuela
de Medicina de la Universidad Maimónides y Sociedad
Argentina de Cuidado Intensivo desde 2008.
Presidente de la Sociedad Argentina de Cuidado
Intensivo 2009 – 2011. Especialista en Cuidado Intensivo
y Neurología.
La información clínica debe utilizarse para
establecer la localización y el tamaño de la lesión
isquémica en una región vascular. Desde el punto
de vista anatómico, los infartos cerebrales se
clasifican en dos grandes grupos: los que afectan
al sistema carotídeo y los que interesan al sistema
vertebrobasilar. Además de la clasificación
anatómica, el infarto cerebral se subdivide de
acuerdo con el mecanismo que lo produce.
Esta clasificación, denominada TOAST (Trial
of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), es de
especial importancia para la selección de la
estrategia de prevención secundaria a utilizar.
Se distinguen cinco subtipos de acuerdo a esta
clasificación: 1. Infarto aterosclerótico de arteria
grande, 2. Infarto cardioembólico, 3. Oclusión
(lacunar) de pequeño vaso, 4. Infarto de otra
etiología determinada y 5. Infarto de etiología
indeterminada.
Encontrar el mecanismo de producción de un
infarto cerebral tiene importantes implicaciones,
principalmente en el protocolo de diagnóstico
a seguir y en la elección de las medidas de
prevención secundaria. Así, mientras que ante la
sospecha de un infarto cerebral cardioembólico,
los estudios de mayor relevancia serán un
INFORME EVER | Ignacio J. Previgliano; páginas 4-5; Volumen 2; 2014| 4
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Acerca del ponente:
En la primera ponencia del simposio, el Dr.
Previgliano presentó el panorama actual
en el diagnóstico de las enfermedades
cerebrovasculares1. En la presentación se mostró
una dispositiva ilustrativa de los primeros signos del
infarto cerebral (fig. 1), definiciones actualizadas
de los infartos isquémicos y hemorrágicos, el
diagnóstico de la lesión y sus subtipos, discusión
del papel de NIHSS en la evaluación correcta
del daño neurológico posterior al derrame, las
investigaciones más recientes en las técnicas
de imagen y el análisis Doppler transcraneal.
Conoce los
SIGNOS DE
ADVERTENCIA del
¡ATAQUE CEREBRAL¡
El tiempo es la esencia en el tratamiento del infarto cerebral. ¡Cada minuto cuenta!
Reconocer estos síntomas de infarto cerebral y llamar al 911 podrían salvar su cerebro!
Entumecimiento repentino o debilidad de
la cara, brazo o pierna, especialmente en
un lado del cerebro
Problemas inesperados vistos en
uno o ambos ojos
Así mismo, se comentaron las Guías de la
Asociación Americana del Corazón2 (AHA,
A mer ican Hear t A s sociat ion) valios as
recomendaciones consensuadas para la práctica
clínica diaria.
Al concluir su presentación, el Dr. Previgliano
enfatizó que los dos factores clave que determinan
la calidad de vida después del infarto cerebral
son un diagnóstico y tratamiento precoces (fig. 2).
Diagnóstico temprano = tratamiento
temprano = mejor calidad de vida
Fig. 2. Factores clave para manejo exitoso del infarto
cerebral.
Los estudios diagnósticos en el infarto cerebral
agudo deben servir para iniciar de forma lo más
precoz posible el tratamiento adecuado, incluyendo
terapias potencialmente neuroprotectoras.
Significado
El diagnóstico adecuado y precoz del infarto cerebral debe estar
acompañado por una aproximación oportuna y multimodal
al tratamiento. Todas las medidas médicas disponibles, y los
tratamientos potencialmente neuroprotectores deben estar
incluidas en el cuadro terapéutico.
Confusión repentina,
problemas en el habla o entendimiento
Problemas repentinos en el andar, mareos,
pérdida de balance o coordinación
Dolor de cabeza repentino severo
sin causa conocida
Literatura seleccionada:
1. S troke 2013;44:2064-2089
2. S troke 2013;44:870-947
Fig. 1. Los signos de advertencia del infarto.
INFORME EVER | Ignacio J. Previgliano; páginas 4-5; Volumen 2; 2014| 5
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
electrocardiograma y un ecocardiograma; ante
sospecha de infarto cerebral arteriosclerótico,
será de mayor importancia realizar estudios de
imagen carotidea o vertebral, mediante Doppler,
angio-resonancia o angio-tomografía. En cuanto
a las medidas de prevención secundaria se hace
énfasis en la necesidad de modificar estilos de
vida, control de los principales factores de riesgo
vascular tales como hipertensión arterial, diabetes
y dislipidemia. Los anti-agregantes plaquetarios
constituyen la piedra angular para la prevención
secundaria de los infartos por arterioesclerosis
de grandes vasos, infarto lacunar y de causa no
determinada.
Daño en el infarto cerebral: tiempo
y penumbra isquémica
Dr. Fernando Góngora
Centro Médico Hidalgo, Monterrrey, México
Médico Especialista en Medicina Interna y Neurología,
Postgrado en Neurología Vascular y Terapia Endovascular
Neurológica. Miembro del Sistema nacional de
Investigadores por CONACYT con Maestría en Ciencias
de la Salud. Profesor Titular de la Universidad Autónoma
de Nuevo León adscrito al Servicio de Neurología del
Departamento de Medicina Interna de la Facultad de
Medicina y Hospital Universitario José Eleuterio González,
Profesor Invitado por el Tecnológico de Monterrey
adscrito al Instituto de Neurología y Neurocirugía del
Durante la evolución de un infarto cerebral se
pierden cada minuto 1.9 millones de neuronas,
14 billones de sinapsis y más de 12 kilómetros de
fibras mielinizadas. La lesión isquémica no ocurre
de igual forma en toda la región vascular: en el
centro del infarto hay un daño irreparable en
minutos, pero en la periferia hay una penumbra
isquémica en donde el daño se establece más
lentamente y permite nuestra intervención. El
concepto de penumbra fue introducido por
Astrup y Symon. Su comprensión en tiempo
y espacio ha sido fundamental para establecer
el tratamiento del infarto cerebral agudo. En la
zona de penumbra hay una reducción del flujo
sanguíneo cerebral (FSC) con la conservación de
la homeostasis celular a través de un metabolismo
energético aún no comprometido. En condiciones
normales, el FSC es de 50 a 55 mL/100 g de
tejido cerebral por minuto. El tejido en penumbra
isquémica tiene un FSC entre 10 y 0.25 mL/100g/
min, mientras que el tejido no viable o núcleo
de la lesión está por debajo de estas cifras. Son
cuatro los factores considerados relevantes
Centro Médico Zambrano-Hellion. Coordinador de
Investigación Clínica del Servicio de Neurología del
Hospital Universitario, universidad Autónoma de Nuevo
León, Presidente de la Asociación de Médicos Egresados
del Instituto nacional de Neurología y Neurocirugía
Manuel Velasco Suárez, Vicepresidente de la Sociedad
Iberoamericana de Enfermedad Vascular Cerebral.
Coordinador del Grupo de Trabajo de Neurología
Vascular Intervencionista de la Academia Mexicana
de Neurología, A.C.
en el daño cerebral por isquemia: el grado de
isquemia, su duración, la circulación colateral
y su localización.
La neuroimagen ha contribuido al concepto de
penumbra isquémica. La tomografía por emisión
de positrones (PET, siglas en inglés) nos permite
visualizar la reducción en el flujo sanguíneo
cerebral (FSC) y el incremento en la fracción de
extracción de oxígeno, por lo que se considera
un estándar de oro. Incluso, permite ver el
incremento en el volumen del centro isquémico
hacia la penumbra durante las primeras horas
después del inicio del infarto cerebral.
Ciertas secuencias de resonancia magnética
(RM) pueden ayudarnos a identificar la lesión
isquémica. Las secuencias más utilizadas son la
Perfusión, (PWI, siglas en inglés), que permite ver
la cantidad de circulación sanguínea cerebral
en términos de flujo y tiempo con una imagen
que típicamente se representa en color; y la
secuencia se Difusión (DWI, siglas en inglés)
que permite identificar, en escalas de grises, la
INFORME EVER | Fernando Góngora; páginas 6-7; Volumen 2; 2014| 6
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Acerca del ponente:
La importancia del intervalo hasta que se
inicia el tratamiento está avalada por estudios
de trombolisis intravenosa y cateterización
endovascular. Es interesante mencionar que hay
una gran variabilidad en la respuesta clínica al
tratamiento entre un paciente y otro, incluso con
volúmenes de isquemia o penumbra similares. Las
variables que intervienen en esta heterogeneidad
son el género, la edad, el tipo y sitio de oclusión
arterial, la cantidad y calidad de la colateralidad
vascular y la glucemia, entre otras. A día de hoy,
el concepto de “Tiempo es Cerebro” ha sido muy
relevante en la toma de decisiones terapéuticas.
En la actualidad, el concepto de mismatch en
imagen de RM todavía no parece haber superado
al criterio de urgencia a la hora de indicar un
tratamiento endovascular de recanalización. Una
penumbra isquémica que persiste después de
3 horas de evolución de una oclusión arterial
representa un área cerebral con una abundante
red vascular colateral, que incluso puede permitir
la recanalización espontánea. Es decir, existe
la posibilidad de que el desajuste por imagen
(mismatch) sobre-estime el tiempo de ventana
terapéutica.
Aunque no hay duda que el volumen del infarto
se asocia al pronóstico funcional del infarto
cerebral, los estudios recientes nos sugieren que
debemos tener en cuenta la elocuencia de la zona
de penumbra debido a su localización anatómica
más que a su volumen, en la toma de decisiones
terapéuticas. La explicación a esta propuesta es
obvia, basada en un abordaje clínico-anatómico,
propio de la neurología topográfica. Un estudio
reciente de imagen por resonancia magnética en
una serie de pacientes consecutivos de infarto
cerebral con afectación de la arteria cerebral
media (ACM) demostró que el mejor factor de
predicción fue la cercanía de la lesión isquémica
al trayecto de la vía corticoespinal ipsilateral,
incluso superior al volumen total de la lesión. Lo
anterior permite creer que las nuevas estrategias
de visualización por resonancia magnética, como
la tractografía, permitirán determinar mejor el
pronóstico de la lesión.
Manejo del paciente con EVC aguda
Acerca del ponente:
Dr. Juan Manuel Calleja Castillo
Profesor Titular de Patofisiología – Servicio de Neurología,
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Director del
Programa “Ictus” Centro Médico ABC, Ciudad de México,
México
Profesor de Patofisiología en la Universidad Panamericana,
Profesor adjunto de fisiopatología y propedéutica
neurológica. Universidad Panamericana. Especialidad
y subespecialidad en Neurología Clínica y en Enfermedad
Vascular Cerebral. Miembro Activo de: Academia Mexicana
de Neurología, Asociación de Médicos Egresados
del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía,
Asociación Mexicana de Enfermedad Vascular Cerebral,
American Heart Association, Procedimientos de interés:
Tratamiento del infarto cerebral agudo, ultrasonido
Doppler Transcraneal.
INFORME EVER | Juan Manuel Calleja Castillo; páginas 7-9; Volumen 2; 2014| 7
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
señal hiper-intensa blanca, consecuencia de
la restricción molecular al movimiento de los
protones del agua en el sitio del edema inmediato
a la isquemia. La hiperintensidad en la secuencia
de difusión (DWI) es el equivalente a la zona de
mayor daño o núcleo isquémico y la diferencia
en el volumen territorial involucrado entre las
secuencias de perfusión y difusión (PWI/DWI)
se conoce como desajuste PWI/DWI.
Desde hace más de quince años se cuenta
con la trombólisis intravenosa con activador
del plasminógeno tisular recombinante (rtPA):
un tratamiento seguro y que ha demostrado
disminuir la mortalidad y mejorar la funcionalidad
en pacientes adecuadamente seleccionados con
IC. No obstante, la aplicación del tratamiento
trombolítico no se ha generalizado a nivel mundial
y particularmente en México.
Por otro lado, la atención organizada del infarto
cerebral (Unidades de “ictus, centros de “stroke”,
Redes de “stroke”) ha permitido homogeneizar la
atención de los pacientes, monitorizar estándares
de calidad institucionales para los pacientes,
acelerar la respuesta tras la llegada del paciente
y concienciar a médicos, paramédicos y familiares
sobre la necesidad de la atención urgente del
paciente.
La combinación de estas medidas ha tenido gran
impacto sobre la mortalidad y la discapacidad
de pacientes que sufren de infarto cerebral y su
implementación es urgente en nuestro país.
El Dr. Castillo inició su presentación con el
comentario de que el manejo del accidente
cerebrovascular es un proceso complejo que
involucra varios pasos principales (fig. 1). Los
determinantes importantes en el manejo agudo
son una serie de procesos fisiopatológicos
secuenciales que ocurren en la isquemia cerebral,
incluyendo los procesos de oclusión vascular,
reducción en el flujo sanguíneo y perfusión
cerebral, así como cambios químicos a nivel celular
(como excitotoxicidad e inflamación) llevando
a la necrosis y apoptosis de diferentes tipos
de células, incluyendo las neuronas. El nivel de
flujo sanguíneo cerebral y de perfusión, medido
después del accidente cerebrovascular, ayuda
en la clasificación e identificación de objetivos
terapéuticos para el tratamiento del accidente
cerebrovascular agudo (fig. 2).
Función neuronal normal
EEG Disminuido
EEG plano
Disfunción-neuronas viables
Muerte neuronal retardada
Falla en la membrana
Muerte neuronal rápida
Presión de perfusión cerebral (mmHg)
Fig 2. Fisiopatología de la isquemia cerebral1.
El Dr. Castillo continuó hablando de los principales
hitos en el manejo agudo del accidente
cerebrovascular: la trombólisis, tromboectomía, y la
combinación de ambos. Realizó una comparación
de diversos estudios donde se emplearon técnicas
de trombolisis y/o trombectomía. (fig. 3).
SITS-MOTS
Proporción (eventos/total; IC=95%)
Ensayos agrupados aleatorios controlados*
SITS-MOST
Proporción (eventos/total; IC= 95%)
Ensayos controlados aleatorizados
SICH por Cochrane/
Definición de NINDS†
Mortalidad dentro de
los tres meses
Independencia
(evaluación de ranking modificada 0-2)
a 3 meses
Proporción (%)
Muerte
Placebo agrupado
0-3 h (n=465)
Alteplase agrupado
0-3 h (n=463)
SIST-MOST
(n=6136)
Fig. 3. Contribución de los estudios tipo registro (SITSMOST) para el establecimiento de la evidencia clínica
de alto nivel en el tratamiento del accidente cerebro
vascular agudo2.
Fig. 1. Espectro de tratamiento de la enfermedad
Vascular Cerebral.
Así mismo, indicó que diversos estudios de tipo
ensayo clínico aleatorizado han confirmado el
beneficio clínico de la trombolisis intravenosa,
y que estos hallazgos tienen importantes
implicaciones potenciales para el desarrollo
INFORME EVER | Juan Manuel Calleja Castillo; páginas 7-9; Volumen 2; 2014| 8
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
El infarto cerebral (IC) es uno de los padecimientos
neurológicos más frecuentes y graves. La conducta
en el tratamiento del infarto cerebral ha sido pasiva
o incorrecta, no administrando medicamentos
o administrando medicamentos que son ineficaces
o hasta dañinos para el paciente. Actualmente
se conoce que la intervención adecuada en la
etapa aguda puede ser muy beneficiosa para el
paciente y consiste básicamente en dos acciones.
• Craniectomía descompresiva
de protocolos clínicos de actuación precoz en
el infarto cerebral. Así mismo, se destacó la falta
de una evidencia bibliográfica similar respecto
al beneficio clínico que se obtiene mediante
la trombectomía3 o combinaciones de ambos
tratamientos.
La trombólisis estándar debe ser considerada
por encima de otras medidas generales para
el manejo del accidente cerebrovascular que
incluyen:
En general, el futuro de la neuroprotección aún no
es claro y se esperan mejores evidencias clínicas
en futuros estudios clínicos. Finalmente, el Dr.
Castillo enfatizó la necesidad de implantar, de
forma generalizada, protocolos estandarizados de
tratamiento del infarto cerebral en las denomindas
“Unidades de Ictus”.
• Contrarrestar el estado hipermetabólico
(hipertermia, hiperglucemia, oxigenación)
• Mantener el flujo sanguíneo colateral, asegurar
la perfusión, evitar la reducción de la presión
sanguínea, emplear ejercicios y mobilización
temprana y, en el futuro, tratamientos directos
de flujo sanguíneo colateral
Literatura seleccionada:
1.
2.
3.
4.
S troke: practical management, 3rd edition. C. Warlow, P. Rothwell et al, 2008
Lancet. 2007;369:275-82
N Engl J Med. 2013; March 7;368;10, nejm.org
Stroke 2010;41:e445-e446
Movilización temprana después del
accidente cerebrovascular
Acerca del ponente:
Dra. Sofía Durán
ISSSTE, Neuro-rehabilitadora, México
El accidente vascular cerebral sigue siendo
una de las causas principales de muerte e
incapacidad en todo el mundo, aún a pesar de
numerosos intentos por reducir los factores de
riesgo asociados a esta enfermedad neurológica.
En Estados Unidos se reportan alrededor de
800,000 eventos nuevos cada año (R J Nudo. J
Commun Disord 2011;44:515-20). El tratamiento
de esos pacientes debe ser multidisciplinario e
iniciarse desde las primeras horas de ocurrido
el evento. Ciertas medidas buscan prevenir
o tratar complicaciones derivadas de la estancia
hospitalaria y mantener el estado general del
paciente y prepararlo para la recuperación, la cual
INFORME EVER | Sofía Durán; páginas 9-10; Volumen 2; 2014| 9
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
En conclusión, hasta la fecha, sólo la trombólisis
intravenosa puede ser considerada un tratamiento
de reperfusión posible y efectivo en el accidente
cerebrovascular4.
• Modificación del mecanismo molecular que lleva
a la muerte neuronal a través de tratamientos
neuroprotectores, de entre los cuales, la
hipotermia mostró los mayores beneficios
clínicos.
El trabajo que se desarrolla por parte del servicio
de rehabilitación consiste en apoyar cada uno de
dichos mecanismos de recuperación, manteniendo
la integridad del sistema musculoesquelético,
realizando técnicas de estimulación propioceptiva
y motriz, ayudando a restablecer funcionalidad
orgánica, y generando y favoreciendo patrones
nuevos de compensación motriz y funcional.
El trabajo desarrollado se inicia desde los
primeros días de estancia hospitalaria y puede
continuar durante años tras el evento isquémico.
El tratamiento, además de incluir al personal
médico, involucra a familiares y a la sociedad.
El accidente cerebrovascular continúa siendo
una de las causas principales de mortalidad
y morbilidad a nivel mundial. Existen una serie
de recomendaciones generales de manejo entre
las que se incluyen:
• Estabilización desde el punto de vista general
del paciente
• Limitación en lo posible de la lesión primaria
• Protección del tejido cerebral contra el daño
secundario
• Iniciación rehabilitación.
La Dra. Durán enfocó su presentación hacia el
tratamiento rehabilitador tras un infarto cerebral
agudo e indicó que existen dos recomendaciones
principales en este campo:
• El manejo rahabilitador se basa en la práctica
repetitiva de destrezas funcionales, y
• Se recomienda, sobre todo, maximizar el
tratamiento en los primeros 6 meses tras al ACV.
En las primeras 4 semanas posterior al accidente,
el enfoque es minimizar las consecuencias del
síndrome de reposo prolongado. Esto incluye:
evitar zonas de presión, cuidados generales de
la piel, mantener arcos de movimiento, iniciar
esimulación múltiple, ejercicios pasivos, ejercicios
activos asistidos, estimulación oromandibular
y enseñanza a cuidadores.
De la semana 5ª a 8ª se hace hincapié en el
tratamiento domiciliario, incluyendo el manejo del
dolor, patrones de sueño, manejo de la conducta,
desfiguración, fatiga, contracturas y función
sexual. La Dra. Durán cerró su presentación con
el reconocimiento del equipo de rehabilitación
e importancia del trabajo interdisciplinar de
cara a una recuperación óptima tras un evento
cerebrovascular isquémico.
INFORME EVER | Sofía Durán; páginas 9-10; Volumen 2; 2014| 10
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
puede presentarse desde el primer mes después
del evento. Actualmente se ha postulado que la
recuperación se logra mediante tres mecanismos
principales. El primero hace referencia a la
teoría de la diasquisis y su efecto de reversión
de la zona cerebral lesionada (Feeney & Baron,
1986) generando una alteración funcional que
implica una pérdida de excitabilidad en otras
áreas cerebrales interrelacionadas que no han
sufrido la lesión de forma directa; proceso
reversible en algunos días o semanas. El segundo
mecanismo es el de compensación funcional
que ocurre en los músculos proximales y axiales
para realizar actividad motora, disminuyendo el
efecto de pérdida de habilidad y destreza. Y el
tercero, es el hecho de que el cerebro sufre una
reorganización neuroanatómica (“plasticidad
cerebral”) después de la lesión, debido a la
alteración de los niveles de neurotransmisores
excitatorios e inhibitorios que generan cambios
anatómicos tales como la modificación de
ramificaciones dendríticas, crecimiento axonal
y la sinaptogénesis (Nudo, 2006).
Avances en el apoyo farmacológico
en la protección del cerebro y la
recuperación
Dr. Roberto Maturana D.
Neurólogo, Director de la Unidad de Accidente Cerebrovascular,
Hospital DIPRECA; Director Médico Clínica Los Coihues
Neurorehabilitación, Chile
El accidente vascular cerebral constituye una
de las primeras causas de mortalidad en el
mundo y es la primera causa establecida de
discapacidad.
El coste estimado de un solo paciente en EEUU es
de 56,000 dólares. Considerando una incidencia
de aproximadamente 800,000 nuevos casos al
año, el coste anual alcanza los 44.000 millones
de dólares (3% del gasto total en salud).
El abordaje actual en la etapa aguda del accidente
cerebrovascular agudo incluye la trombolisis,
terapia que alcanza a una proporción escasa
de pacientes, debido a la estrecha ventana
temporal. Durante este período, los esfuerzos
se centran en la neuroprotección del cerebro
amenazado por la isquemia.
Un porcentaje pequeño de pacientes alcanza
una recuperación compatible con una vida
independiente, mientras que un 15 a 30% presentan
un deterioro funcional severo, alcanzando, en
algunos estudios, hasta el 50%.
Los eventos que ocurren en la periferia del
infarto y en zonas distantes relacionadas y que
explican su recuperación han sido estudiados
a nivel molecular y a nivel del funcionamiento
de los sistemas neurales.
Las terapias actuales buscan reforzar los procesos
de reparación observados de forma natural.
Así, las intervenciones físicas, farmacológicas,
inmuno-mediadas y celulares han ido demostrando
paulatinamente la utilidad de su uso.
En particular, el estudio de los factores neurotróficos
es muy importante durante la etapa aguda y a lo
largo de todo el proceso de rehabilitación. Sus
propiedades neuroprotectoras, neurotróficas
y neurogénicas explican su contribución en
la recuperación del daño cerebral en distintos
períodos, tanto en la etapa aguda como en los
períodos posteriores. Aún en períodos muy tardíos
en la enfermedad cerebrovascular (demencia
vascular), su utilidad también ha sido demostrada.
El enorme impacto del accidente cerebrovascular
sobre los sitemas de salud a nivel mundial
lo hace una de las prioridades más urgentes
para perfeccionar los estándares actuales de
tratamiento, así como para desarrollar nuevas
terapias, tanto en la fase aguda como durante
la rehabilitación. El Dr. Maturana resumió este
importante asunto a través del análisis de los
siguientes elementos clave:
•Recuperación espontánea en humanos
•Bases neurobiológicas (estudios en animales)
•Neuroimágenes
•Factores que influyen en la aplicación de terapias
que promueven reparación y recuperación
•Terapias que promueven la reparación
y recuperación.
El Dr. Maturana comentó que la recuperación
y rehabilitación no es un proceso pasivo, aunque
desde la práctica clínica muchas veces se adopta
actitud pasiva. En ocasiones, no se ha enfatizado
INFORME EVER | Roberto Maturana D.; páginas 11-14; Volumen 2; 2014| 11
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Acerca del ponente:
En relación a la recuperación espontánea del
accidente cerebrovascular, los principales cambios
se presentan durante los primeros tres meses
después del accidente, aunque pueden demorarse
más en el tiempo. Los pacientes con déficit leves
se recuperan más rápido que los pacientes
con déficit más severo y existen diferentes
patrones de recuperación en función de los
diferentes dominios neurológicos dentro de un
mismo paciente: motor, sensitivo, lenguaje. Más
importante, la relación entre los mapas corticales
de la cara y mano es uno de los más plásticos
del cerebro, susceptible de modificación gracias
a los tratamientos (fig. 1).
Fig. 2. Ruta neurotrófica de Cerebrolysin – una acción
multimodal1,2,3,4.
acción neuroprotectora y neurorestauradora en
varios modelos de enfermedades neurológicas6.
Un factor muy importante en el accidente
cerebrovascular es la ventana de tratamiento.
El Dr. Maturana resumió la eficacia clínica
de Cerebrolysin como adyuvante terapéutico
a las técnicas de reperfusión y de movilización
temprana. En un reciente estudio que compara
Cerebrolysin con y sin rtPA, se obtuvo mejores
resultados medidos con la escala NIHSS, en el
grupo que asociaba ambos tratamientos, ventaja
que se prolongó hasta el día 30 tras el evento
isquémico7 (fig. 3).
Fig. 1. Reorganización de mapas somatotópicos.
La base biológica para la recuperación ha sido
ampliamente estudiada en modelos animales. Los
eventos moleculares y celulares que subyacen
a la recuperación espontánea se asocian a un
sinnúmero de eventos bioquímicos como cambios
estructurales en axones, dendritas y sinapsis,
activación y migración de células madre neurales,
cambios en la matriz extracelular en la glía
y también aparición de angiogénesis. Muchos
de estos eventos son más pronunciados en el
área periinfarto. El Dr. Maturana enfatizó la
importancia de los objetivos bioquímicos para
promover terapias restauradoras. Los factores
neurotróficos son las moléculas endógenas
más importantes involucradas en la protección
cerebral y en la recuperación. Cerebrolysin parece
jugar un papel importante en ciertas rutas de
señalización neurotróficas (fig. 2).
El papel de los factores neurotróficos fue revisado
recientemente por Anastasia y Hampstead, 20145.
La acción de Cerebrolysin parece centrarse en
la activación del complejo PI3K/AKT cinasa con
Pacientes tratados con Cerebrolysin y rt-PA
responden significativamente más rápido
en mejoría que pacientes tratados con rt-PA
y placebo solo.
Fig. 3. Cerebrolisin apoya la reperfusión7.
La movilización temprana es el factor más
importante asociado con la recuperación dentro
del cuidado organizado del accidente cerebro
vascular. Datos clínicos indican que cuando se
asocia Cerebrolysin a la movilización temprana,
la recuperación del accidente cerebrovascular
se acelera de forma significativa (fig. 4).
Así mismo, la combinación de ambos mejora
significativamente el tiempo de supervivencia8
(fig. 5).
INFORME EVER | Roberto Maturana D.; páginas 11-14; Volumen 2; 2014| 12
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
lo suficiente la necesidad de una formación
específica y adecuada del Neurólogo.
Fig. 4. Cerebrolysin y movilización temprana. Patrón
acelerado de recuperación después del accidente
cerebrovascular8.
En otras palabras, solamente las combinaciones
de las diferentes terapias disponibles, y su
aplicación precoz, puede resultar en beneficios
clínicos significativos para un paciente con
accidente cerebrovascular.
Fig. 5. Cerebrolysin y movilización temprana.
Supervivencia elevada posterior al accidente
cerebrovascular9.
El cambio en la puntuación de la escala NIHSS
es el factor simple más importante a la hora de
decidir una movilización temprana de pacientes
trombolizados10, Cerebrolysin parece coadyuvar
a la movilización temprana en pacientes
reperfundidos.
En la parte final de su presentación, el Dr.
Maturana plantéo la existencia de cierta evidencia
clínica para el tratamiento de Cerebrolysin en la
fase post-aguda del accidente cerebrovascular,
centrado en el daño cognitivo de origen vascular.
Una revisión Cochrane reciente que incluye11
estudios concluye que Cerebrolysin puede tener
un cierto efecto positivo sobre la cognición en
pacientes con deterioro cognitivo de origen
vascular (fig. 6).
El Dr. Maturana resumió su presentación en los
siguientes términos:
•Los factores neurotróficos, entre otros, parecen
intervenir en el conjunto de procesos bioquímicos
que influyen en la recuperación tras un evento
cerebral isquémico o traumático
•El uso de alguno de ellos (por ejemplo,
Cerebrolysin) está supeditado a la experiencia
recogida, hasta ahora, positiva
•Se enfatiza la necesidad de investigar en
protocolos locales, con cohortes de pacientes
homogéneos con el fin de confirmar y detallar
los resultados obtenidos.
Fig. 6. Concepto integral del tratamiento del accidente
cerebrovascular con un agente neurotrófico11,12.
INFORME EVER | Roberto Maturana D.; páginas 11-14; Volumen 2; 2014| 13
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
De acuerdo con los comentarios del Dr. Maturana,
una de las conclusiones más importantes respecto
del manejo de pacientes con ictus cerebrales
es que ninguna terapia aplicada aisladamente
produce un beneficio clínico significativo.
Literatura seleccionada:
Tanto las fases agudas y post-agudas del tratamiento
requieren de un enfoque multimodal que utilice todas
las herramientas disponibles para la recuperación tras
un accidente cerebrovascular. Únicamente las terapias
combinadas han demostrado buenos resultados funcionales
en ictus isquémico. La posibilidad de tratamiento con factores
neurotróficos parece ser una opción efectiva y segura en el
cuidado organizado del accidente cerebrovascular.
J ournal of Neuroscience Research 2013;91:167–177
European Neurological Review 2011;6(2):97-100
Journal of Neuroscience Research 2010;88:3275-3281
S troke. 2013 Jul;44(7):1965-72
© 2014 Nature Publishing Group. All rights reserved. Further reading available online.
http://www/nature.com/nrn/posters/bdnf
6. Journal of Neuroscience Research 2010;88:3275–3281
7. Int J Stroke 2013;Feb;8(2):95-104
8. J Neural Transm. 2005;112:415-428
9. Heiss W. D., Brainin M., Bornstein N., Tuomielehto J., Hong Z. for the Cerebrolysin
10. Int J Stroke 2013; Apr;8(3):172-9
11. C erebrolysin for vascular dementia (Review), Published by John Wiley & Sons,
Ltd., Copyright © 2013 The Cochrane Collaboration
12. Drugs of Today 2012;48(Supplement A):1-69
Demencia posterior a la internación en
terapia intensiva: fisiopatología y papel
de los factores neurotróficos
Acerca del ponente:
Dr. Ignacio J. Previgliano
Profesor Titular de Neurología – Universidad Maimonides,
Especialista en Neurología y Terapia Intensiva, Argentina
Graduado en la Escuela de Medicina de la Universidad
de Buenos Aires en 1980 con Mención Honorífica.
Profesor de Neurología – Escuela de Medicina de
la Universidad Maimónides desde 2006. Profesor
Asociado de Medicina Interna – Escuela de Medicina
de la Universidad Maimónides desde 2002. Director del
Curso de Especialista de Cuidado Intensivo – Escuela
Existe una nueva entidad llamada “daño cognitivo
a largo plazo después de enfermedad crítica
o Cognitive Impairment After Critical Illness
(CIACI)” que afecta a los pacientes al alta de la
Unidad de Terapia Intensiva (UTI) y que persiste
al menos un año tras el alta. El estudio más
importante que aborda el problema del CIACI
de Medicina de la Universidad Maimónides y Sociedad
Argentina de Cuidado Intensivo desde 2008.
Presidente de la Sociedad Argentina de Cuidado
Intensivo 2009 – 2011. Especialista en Cuidado Intensivo
y Neurología.
reclutó 821 pacientes y demostró que, a los tres
meses del alta de UTI, el 40% tenían evaluaciones
cognitivas compatibles con deterioro cognitivo
mínimo y que el 24% lo tenían compatible con
la enfermedad de Alzheimer. Al año, estos
porcentajes eran del 34% y 24%, respectivamente.
Los déficits ocurrieron tanto en los pacientes
INFORME EVER | Ignacio J. Previgliano; páginas 14-17; Volumen 2; 2014| 14
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Significado
1.
2.
3.
4.
5.
Los estudios neuropatológicos en humanos
con diagnóstico de CIACI han demostrado
lesiones tipo edema cerebral, lesiones isquémicas,
hemorragia, microtrombos, microabscesos
y leucoencefalopatía. La morfología celular
frecuentemente es necrótica, sugiriendo daño
isquémico, aunque también se observan cambios
apoptóticos neuronales y gliales, así como daño
en la unidad neurovascular (UNV) (edema
microvascular y tumefacción de los pies terminales
de los astrocitos).
Analizando los mecanismo de supervivencia
de la neurona asociados al concepto de UNV,
llegamos a la conclusión que la integridad del
sistema nervioso es el resultado del balance
entre los mecanismos endógenos de defensa
y los de agresión o daño.
Cerebrolysin es, por el momento, el único
compuesto neurotrófico disponible comercialmente.
De acuerdo a diferentes revisiones, tiene un efecto
múltiple en el daño cerebal humano.
Su eficacia clínica ha sido probada en 12 estudios
aleatorizados en demencia vascular y Alzheimer,
en 5 de ictus y en uno de trauma craneal.
Existen hallazgos comunes entre CIACI y las
demencias: singos de atrofia cerebral, afectación
de la sustancia blanca o aumento del tamaño
venticular... Los pacientes con CIACI parecen
tener un perfil cognitivo indistinguible del
deterioro cognitivo mínimo o de la enfermedad
de Alzheimer.
Debido a que la duración del delirium se asoció de
forma independiente con el CIACI y a que puede
correlacionarse fisiopatológicamente la aparición
de aquel con ciertos factores neurotróficos, tal
vez el uso de éstos pueda jugar un papel en el
tratamiento del defecto funcional neuronal de
estos pacientes.
Este es un campo sujeto a estudio, idealmente
mediante ensayos clínicos que puedan aclarar
el efecto de los neurotróficos en CIACI.
La revisión de la literatura ralizada por el Dr.
Previgliano (fig. 1) muestra la enorme importancia
del problema y la urgente necesidad de un
tratamiento eficaz para los pacientes de CIACI.
Evaluación del problema
 Búsqueda en la literatura
 Estrategia: “cognitive” AND “impairment” AND (“critical care” OR
“intensive care”) NOT (“neurological” OR “neurocritical”)
 67 artículos desde 1999 al 2013
 Hopkins RO 17 publicaciones
 Ely EW 14 publicaciones
 Herridge MS 12 publicaciones
 31 estudios clínicos
 11 en población de pacientes con ARDS (6 con igual cohorte)
 20 en población general de UTI
 Nuevamente Hopkins, Ely y Herridge están como coautores en el
75% de los trabajos
Fig. 1. Evaluacion de problema de CIACI.
Probablemente, la contribución más importante
y reciente al problema de CIACI proviene del
grupo de W. Ely1 con la publicación de los
resultados de su investigación enfocándose en
los pacientes intubados (fig. 2).
Evaluación del problema
 74% de 821 pacientes enrolados sufrieron delirium
 40% de los pacientes tenían escores globales de
cognición 1.5 DS por debajo de la media de la
población a los 3 meses y un 32% al año (TEC o MCI)
 26% tenían 2 DS por debajo de la media de la
población a los 3 meses y un 24% al año (Alzheimer)
 Los déficits ocurrieron tanto en jóvenes como en
viejos y persistieron en el tiempo
 La mayor duración del delirium se asoció
independientemente con peor cognición y peor
función ejecutiva a 3 y 12 meses (p= 0.001 y p= 0.04,
p= 0.004 y p = 0.007)
 Ni el uso de sedantes, de analgésicos ni la presencia
de apoliprproteina E se asociaron con CIACI a 3 y 12
meses
Fig. 2. Resultados principales de un desarrollo de
estudio de evaluación de demencia en los pacientes
incubados1.
Los cuidados críticos han sido relacionados
con muchos cambios de diversas patologías
en humanos (en estudios post-mortem), tales
como: edema cerebral, lesiones isquémicas,
hemorragias, micro trombos, micro abscesos
y leucoencefalopatía. La morfología celular es
frecuentemente necrótica, sugiriendo daños
isquémico, pero también se observa apoptosis
neuronal o glial. También se han encontrado
cambios apoptóticos significativos en sitios
conectados con la regulación cardiovascular
autonómica (núcleos supraóptico y paraventricular,
amígdala, locus cerúleo, núcleo del tracto solitario,
ambiguo y núcleo parabranquial), que sugieren
un mecanismo diferente en la falla circulatorio de
la sepsis2,3,4,5,6. En los modelos experimentales
de sepsis el desarrollo patológico predominante
preocupa7,8:
• Alteración de la función de la barrera
hematoencefálica (BHE)
INFORME EVER | Ignacio J. Previgliano; páginas 14-17; Volumen 2; 2014| 15
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
ancianos como en los jóvenes y se asociaron
con la duración del delirium (deterioro del nivel
de conciencia y atención fluctuante) durante
el ingreso.
• Activación de los sitemas inmunológicos
cerebrales
• Inducción de disfunción y muerte neuronal
y glial.
Después de realizar una revisión sobre los
cambios en la RMN en CIACi y en demencia, el
Dr. Previgliano discutió los factores de riesgo y las
variables clínicas de los pacientes de cuidados
intensivos que, según la literatura, desarrollan
demencia. Se reitera que una de las variables
independientes más importantes relacionadas
con la demencia parece ser la duración del
delirium (fig. 3).
Delirium
Factores Neurotróficos: Definición
NTFs: Moléculas esenciales reguladoras del sistema nervioso
Núcleo
Receptores
FACTORES NEUROTRÓFICOS
Transporte
axonal
Sinapsis
Dendrita
Neurona target
Astrocito
Factores neurotróficos: función
Trastorno neurológico
Tejido nervioso sano
Delirium: cambio en el estado
mental caracterizado por
inatención y curso fluctuante
Falla
Encefálica
Es altamente prevalente en
los pacientes agudos,
particularmente en los de
UTI donde hasta el 80% lo
desarrollan durante su
enfermedad
Daño
Encefálico
La duración del delirium fue un
factor de riesgo independiente
para los peores escores de la
RBANS a los 3 y 12 meses del
alta de UTI (p = 0.001 y p = 0.04)
Fig. 3. Delirio como causa de demencia9,10.
Algunas de los factores por los cuales el delirium
podría afectar al desarrollo de deterioro cognitivo
serían11:
• Privación de oxígeno
• Neurotransmisores
• Envejecimiento neuronal
• Efecto Inflamatorio
• Estrés psicológico
• Señalización celular.
Durante la fase de delirium existen múltiples
factores que pueden influir en la integridad de
la unidad neurovascular: cascadas de muerte
celular programada (apoptosis), respuestas de
defensa endógena y activación de procesos de
neurorregeneración y reparación natural. Los
factores neurotróficos son elementos clave de las
actividades de defensa endógena y procesos de
recuperación (fig. 4) y, por lo tanto, su aplicación
clínica ha sido objeto de estudio clínico desde
hace años13,14,15.
Fig. 4. Factores neurotrópicos y sus funciones en la
salud y enfermedad12,13,14,15.
El Dr. Previgliano presentó, además, las razones
detrás de su hipótesis de que la estimulación
neurotrófica terapéutica puede jugar un papel
importante en la prevención de la demencia
en los pacientes intubados con CIACI. Precisó
que el único tratamiento neurotrófico disponible
actualmente es Cerebrolysin (Renacenz, EVER
Neuro Pharma) y continuó resumiendo la evidencia
pre-clínica y clínica existente con dicho fármaco.
Existen varias series de datos publicados en
las tres principales indicaciones: daño cerebral
traumático, accidente cerebrovascular y demencia:
Traumatismo craneoencefálico16:
• Trece trabajos publicados. Todos ellos
demostraron la seguridad del fármaco (sin
efectos adversos significativos) y, comparado
con placebo, mostró mejorías significativas en
las funciones clínicas y cognitivas.
Accidente cerebrovascular16:
• Cinco ensayos aleatorizados, y controlados
sobre 1070 pacientes.
Enfermedad de Alzheimer y demencias
relacionadas17:
• Doce estudios aleatorizados y controlados
(Revisión Cochrane)18. Efectos de los tratamientos
estadísticamente significativos y clínicamente
relevantes de Cerebrolysin en los dominios
INFORME EVER | Ignacio J. Previgliano; páginas 14-17; Volumen 2; 2014| 16
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
• Entrada de medidores de inflamación dentro
del SNC
• La eficacia de Cerebrolysin persistió hasta
varios meses después del tratamiento, lo que
sugiere que Cerebrolysin no tiene únicamente
beneficios sintomáticos, sino un beneficio
potencial en retrasar la enfermedad.
El Dr. Previgliano mencionó dos ensayos de
accidente cerebrovascular como especialmente
interesantes en este contexto (fig. 5 y 6).
Los resultados sugieren que el tratamiento
temprano agudo con Cerebrolysin tiene un
impacto positivo inmediato en el proceso cerebral
y, por lo tanto, se puede recomendar su uso en
pacientes en estado crítico. Además, Cerebrolysin
demostró influir positivamente en la aceleración
de la recuperación y apoyar la movilización
temprana. Al término de su ponencia, el Dr.
Previgliano resumió lo publicado en la literatura,
así como sus propias experiencias (aún sin
publicar), utilizando Cerebrolysin en el marco
de los cuidados intensivos (fig 7).
Pre UTI
Deterioro
cognitivo
Depresión
Cerebrolysin: Eficacia clínica CASTA
Mortalidad
Serie de datos: Subpoblación NJIH > 12; ITT
Función de Kaplan-Meier: Porcentaje acumulado con el Evento
UTI
Hipoxia
Hipotension
Disglicemia
Delirium
Fármacos
MD
Necrosis
Excitotoxicidad
Inflamación
Radicales libres
Sala
Estado
clínico
Deterioro
cognitivo
MD
Inflamación
Disfunción
metabólica
Porcentaje Acumulado con el Evento
Carga de
disfunción
cerebral
Alta del
hospital
Estado clínico
Deterioro
cognitivo
PTS
MD
Inflamación
Apoptosis
Protein
misfolding
Daño Cognitivo Después de la
enfermedad de Cuidados Intensivos
Retorno a las condiciones iniciales
Tiempo
MED:
NEUROPROTECCION
Test de despertar
Rehabilitación física
Cerebrolysin
30 ml/día por 10 días
Tiempo (Día)
Figura 2. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier (porcentaje acumulado) para el subgrupo NIHSS de inicio > 12 putnos (N=252, 126 pacientes por
grupo); población ITT. HR, 1.9661 (CI-LB, 1.00; P=0.0497 en una prueba de dos caras con α=0.05). NIHSS indica National Institues of Health Stroke Scale.
ITT, Intention-to-treat; HR, hazard ratio; LB, lower bound.
MED:
NEUROTROFISMO
NEUROPLASTICIDAD
Rehabilitación física y
cognitiva
Cerebrolysin
10 ml/día por 20 días
MED:
NEUROTROFISMO
NEUROPLASTICIDAD
NEUROGENESIS
Rehabilitación física y cognitiva
Cerebrolysin
10 ml/día por 20 días cada 3 meses
-
Fig. 5. Tasa de supervivencia significativamente
mejorada después del tratamiento con Cerebrolysin18.
Fig. 7. Enfoque clínico práctico para la prevención
de la demencia en pacientes críticamente enfermos
mediante el empleo del tratamiento neurotrófico con
Cerebrolysin. Modificado de Wilcox et al., 201320.
Cerebrolysin: Eficacia Clínica
Figura 5. Los que responden al tratamiento NIHSS (Población ITT)
Responden al tratamiento (%)
Significado
Los datos de investigación disponibles, así como la experiencia
clínica actual con Cerebrolysin – un agente neurotrófico –
indican que el tratamiento neurotrófico de pacientes de la
UCI para prevenir la demencia es un concepto terapéutico
viable que necesita ser soportado por un programa dedicado
al desarrollo clínico.
Duración del Tratamiento en Días
Fuente: Reporte de Análisis Estadístico Apéndice 1 – Tabla 2.4.3.1.1
-
-
-
Fig. 6. Respuesta significativamente mejorada a la
trombólisis después del tratamiento de Cerebrolysin19.
También animó al fabricante de Cerebrolysin
a continuar el programa de desarrollo clínico en
este campo terapéutico altamente importante.
Literatura seleccionada:
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2. Brain Pathol. 2004;14(1):21–33
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5. Neurochem Int. 2007;52(3):447-56
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16. Drugs Today (Barc) 2012;48 (Suppl A):25-41
17. C ochrane Database Syst Rev. 2013; Jan 31;1:CD008900
18. S troke 2012;43:630-636
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INFORME EVER | Ignacio J. Previgliano; páginas 14-17; Volumen 2; 2014| 17
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
cognitivos globales y funcionales en etapas
de demencia de leves a moderadamente
severas. Las dosis de 10 y 30 mL fueron las
más efectivas
Módulo traumatismo craneoencefálico
Acerca del coordinador:
Director, Instituto Medinova de Neurociencias
Director de Investigación Clínica, QPS-JSW, Life Sciences,
España
Abordaje clínico del traumatismo
craneoencefálico
Acerca del ponente:
Dr. Fernando López
Jefe del Departamento Clínico de Neurocirugía, UMAE LOMAS
VERDES IMSS, México
Neurocirujano Egresado de la UNAM y el Hospital Juárez
de México. Jefe de Servicio del departamento Clínico
de Neurocirugía de la UMAE, Hospital de Traumatología
Lomas Verdes (HTLV), IMSS. Coautor de la guía clínica
Entendiendo el trauma craneoencefálico como
una agresión mecánica que se aplica sobre el
cráneo, sus cubertas y su contenido, pueden
aparecer diversas manifestaciones clínicas, desde
las muy sutiles hasta las muy graves.
La exploración clínica del paciente por parte del
médico sigue siendo una de las herramientas
más valiosas y efectivas que tiene para abordar
los problemas de salud. Después de haber
hecho una anamnesis detallada junto con una
del manejo de los Hematomas subdurales en adultos
en el IMSS. Autor de las Guías Clínicas sobre el manejo
de diferentes patologías traumáticas en HTLV.
exploración física dirigida podemos ser capaces
de llegar a un diagnóstico adecuado en el 90% de
los casos; el 10% restante precisará de estudios
complementarios.
En el paciente con traumatismo craneoencefálico
(TCE), se sigue la misma regla: un interrogatorio
adecuado, aunado a una exploración neurológica,
nos ofrece, en la mayoría de los casos, el
diagnóstico sin problemas. Hay algunas
excepciones a la regla donde la experiencia
INFORME EVER | Fernando López; páginas 18-20; Volumen 2; 2014| 18
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Dr. Ignacio J. Previgliano
Un paciente con TCE es muy especial en su
sintomatología ya que frecuentemente están
comprometidas sus funciones mentale. Puede
estar desorientado, con amnesia del evento,
confundido o, en ocasiones, con pérdida del
estado de alerta. El interrogatorio y la exploración
Neurológica pueden ser complicados.
Hoy contamos con un apoyo tecnológico
impresionante sobre todo en el campo de la
radiología para el estudio del paciente con
traumatismo craneal, facilitando mucho el
diagnóstico. Esto ha provocado que la aplicación
de la clínica quede un poco desplazada por las
imágenes que podemos tener del cráneo y del
cerebro, aunque la clínica siempre nos orienta
hacia qué tipo de estudio debemos pedir en
nuestro paciente con TCE y en qué momento.
Una buena exploración clínica sigue siendo
y será nuestra mejor arma para enfrentar los
problemas de salud de los pacientes, entendiendo
la fisiopatología de la enfermedad y los sustratos
anatómicos involucrados. Mediante una buena
exploración podremos hacer el diagnóstico en
la mayoría de los casos y orientarnos hacia
qué estudios complementarios pedir cuando
sea necesario y determinar nuestro criterio
quirúrgico en muchas ocasiones.
El Dr. López inició su presentación indicando
que en la práctica clínica del paciente con
traumatismo craneoencefálico ( TCE), un
interrogatorio adecuado aunado a una exploración
neurológica nos ofrece en la mayoría de los casos
el diagnóstico sin problemas. Existen algunas
excepciones a la regla en donde la experiencia
del clínico ofrece ayuda importante para definir
la causa, por ejemplo en pacientes que son
hipertensos y sufren una caída con un TCE
asociado, donde la presencia de una hemorragia
cerebral puede ser causa o consecuencia del
traumatismo.
El paciente con lesión del sistema nervioso central
tiene igual que en otro tipo de padecimientos
una manifestación clínica muy personalizada.
Es decir, lesiones muy parecidas en pacientes
similares en edad, sexo, estado físico, etc., se
manifiestan de forma muy diferente.
Por otro lado, las enfermedades concomitantes
hacen que las manifestaciones clínicas de los
pacientes con TCE sean muy abigarradas, poco
claras, como podemos verlo en pacientes con
demencias o lesiones nerviosas de tipo metabólico
o degenerativo que enmascaran problemas
traumáticos; también personas con trastornos
de personalidad como ansiedad o depresión
minimizan o acrecentan su sintomatología.
En nuestra actividad clínica diaria no es
infrecuente encontrar una gran discrepancia
entre los hallazgos radiológicos y los clínicos
respecto a las lesiones cerebrales traumáticas.
La exploración clínica detallada se utiliza en
nuestro servicio como herramienta objetiva
sobre todo en el paciente que presenta
lesiones potencialmente quirúrgicas, o aquellas
consideradas límite (“border line”), que precisan
una vigilancia estrecha del nivel de conciencia
y del estado neurológico antes de optar por la
cirugía.
El día de hoy contamos con un apoyo tecnológico
impresionante sobre todo en el campo de
radiología para el estudio del paciente con
traumatismo craneal, facilitando mucho el
diagnóstico, esto ha provocado que la aplicación
de la clínica quede un poco desplazada por las
imágenes que podemos tener del cráneo y el
cerebro, pero definitivamente la clínica nos
orienta hacia qué tipo de estudio debemos
pedir en nuestro paciente con TCE y en qué
momento. El paciente con lesión del sistema
nervioso central tiene igual que en otro tipo de
padecimientos una manifestación clínica muy
personalizada.
Es decir, lesiones muy parecidas en pacientes
similares en edad, sexo, estado físico, etc., se
manifiestan de forma muy diferente. Por otro lado,
las enfermedades concomitantes hacen que las
manifestaciones clínicas de los pacientes con TCE
INFORME EVER | Fernando López; páginas 18-20; Volumen 2; 2014| 19
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
clínica del médico puede ser relevante: aquellos
casos en los que se plantea la controversia sobre
si una hemorragia cerebral fue la causa del TCE
o el TCE causó la hemorragia. Aún con estudios
de resonancia magnética nuclear, en ocasiones
es difícil distinguir estas dos situaciones, siendo
el manejo inicial así como el subsecuente muy
diferente en ambos casos.
sean muy abigarradas, poco claras, como podemos
verlo en pacientes con demencias o lesiones
nerviosas de tipo metabólico o degenerativo que
enmascaran problemas traumáticos, también
en personas con trastornos de personalidad
como ansiedad o depresión que minimizan
o acrecentan su sintomatología.
Finalmente, el Dr. López reiteró que en su práctica
clínica diaria podemos encontrar evidencia muy
clara de una discrepancia clínico/radiológica,
es decir, que las manifestaciones clínicas que
vemos no concuerdan con las lesiones que
encontramos en los estudios radiológicos.
INFORME EVER | Fernando López; páginas 18-20; Volumen 2; 2014| 20
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
El Dr. López ilustró sus argumentos con varios
casos clínicos y discutió complejidades y retos
del diagnóstico adecuado en lesiones cerebrales
traumáticas.
Acerca del ponente:
Dr. C. Paul Carrillo Mora
Neurólogo/Investigador en Ciencias Médicas “D”, División de
Neurociencias/Subdivisión de Neurobiología, Instituto Nacional
de Rehabilitación, México
El Daño Cerebral de origen Traumático (DCT) es
la causa más importante de discapacidad en la
población joven a nivel mundial y continúa siendo
una causa importante de morbi-mortalidad. Se
estima que más de un 30% de los pacientes
presentan secuelas graves y permanentes que
los imposibilitarán para realizar sus actividades
de la vida diaria. El DCT produce una variedad de
secuelas como alteraciones motoras, sensitivas,
de lenguaje, emocionales, etc. Sin embargo, una
de las secuelas menos estudiadas de forma
sistémica son las alteraciones neuropsicológicas
y los trastornos del sueño. Se ha demostrado que
la presencia de estos trastornos tiene efectos
negativos muy importantes en la recuperación
funcional de los pacientes con DCT, por lo que
su identificación y tratamiento resultan muy
relevantes en su manejo integral.
El Dr. Mora dedicó su ponencia a ciertas
consecuencias menos estudiadas de los daños
cerebral traumático: cambios neuropsicológicos
y trastornos del sueño (fig. 1).
Los retos en el patrón neurológico entre los
pacientes con TBI pueden ser diversos. También
los estudios que investigan este aspecto de
sintomatología clínica están muy lejos de ser
estandarizados. Ellos investigaron todas las edades
de los pacientes, niveles diversos de severidad,
Fig. 1. Dano cerebral traumatico y discapacidad.
diversos mecanismos de daño, tiempos empleados
de evolución así como la gran variabilidad de
instrumentos utilizados para la evaluación de
los pacientes.
El Dr. Mora revisó la evidencia actual en DCT
leve y severo. Mientras que en los casos de DCT
leve la asociación entre la lesión y los cambios
neuropsicológicos a largo plazo aún no son
claros, en los casos con DCT severo, alrededor
del 70% de los pacientes sufre cambios negativos
duraderos en varios dominios neuropsicológicos1,2,3.
Curiosamente, existen evidencias convincentes
que la rehabilitación cognitiva es efectiva en la
mayoría de estos casos4 (fig. 2).
INFORME EVER | C. Paul Carrillo Mora; páginas 21-23; Volumen 2; 2014| 21
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Secuelas menos estudiadas
del daño cerebral traumático:
trastornos del sueño y alteraciones
neuropsicológicas
Fig. 4. Tratamiento de los TS en DCT6.
Los problemas en los patrones de sueño fueron
discutidos en la segunda parte de la presentación.
En ocasiones se plantea si el desorden de sueño
observado es una causa o más bien un efecto
del trauma (fig. 3). Respecto a este tema existe
una gran controversia en la literatura.
Fig. 5. Trastornos del sueno en pacientes con dano
rerebral adquirido (resultados seleccionados).
En conclusión, el Dr. Mora resumió su presentación
en los siguientes términos:
Fig. 3. Trastornos del sueno en DCT. Causa
o consequencia?
El Dr. Mora revisó diferentes tipos de trastornos
de sueño incluyendo insomnio, trastornos
respiratorios como las apneas obstructivas,
trastornos del ciclo circadiano, hipersomnia,
demanda elevada para dormir y trastornos de
conducta en la fase MOR (Movimientos Oculares
Rápidos)5. El valor pronóstico de los trastornos de
sueño así como su influencia sobre el desempeño
cognitivo también fue discutido y revisado. Los
enfoques actuales fueron resumidos (fig. 4)6.
En la última parte de su ponencia, el Dr. Mora
señaló los resultados del estudio exploratorio en
su institución titulado: Trastornos del sueño en
pacientes con Daño Cerebral Adquirido (fig. 5).
• Las alteraciones neuropsicológicas y los
trastornos del sueño son muy frecuentes en
el DCT
• Existe gran variabilidad en el diseño de los
estudios clínicos
• Ambas alteraciones se asocian con un pronóstico
adverso y mayores niveles de discapacidad
y/o morbi-mortalidad a largo plazo
• Los instrumentos de detección o diagnóstico en
ambos problemas no están estandarizados o no
se cuenta con herramientas específicamente
diseñadas para identificarlas y cuantificarlas
• Se justifica su búsqueda sistemática.
INFORME EVER | C. Paul Carrillo Mora; páginas 21-23; Volumen 2; 2014| 22
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Fig. 2. Rehabilitacion cognitiva en DCT4.
• Baja correlación topográfica: alteraciones
funcionales o neuroquímicas más que
anatómicas
• Rehabilitación cognitiva: Correlatos anatómicos
funcionales
• Estimulación cognitiva farmacológica
• Manejo de trastornos del sueño en DCT
• Fármacos de uso común en DCT, efectos sobre
neuroplasticidad.
Literatura seleccionada:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Clin Neurol Neurosurg. 2013;115:2482-88
J Head Trauma Rehabil. 2014
A rch Phys Med Rehabil. 2010;91:1436-41
A rch Phys Med Rehabil. 2011;92:519-30
Sleep Medicine 2013;14:1235–46
J Sleep Disorders Ther. 2013;2:2
Uso de Cerebolysin en el proceso
de rehabilitación en pacientes con
traumatismo craneo-encefálico (TCE)
atendidos en el Hospital Clínico
Mutual de Seguridad de Santiago
Acerca del ponente:
Dr. Claudio Soto
Jefe del Instituto de Rehabilitación del Hospital Clínico de la
Mutual de Seguridad, Chile
El Dr. Soto presentó los resultados de un estudio
exploratorio, evaluando la seguridad y eficacia
de Cerebrolysin en pacientes con TCE en
proceso de rehabilitación. La razón para este
planteamiento está basada en la suposición de
que la combinacion de las terapias ocupacionales
con estimulación farmacológica de procesos
de recuperación natural (el cual es un dominio
establecido del modo de acción de Cerebrolysin)
debe producir patrones de recuperación rápidos
sin comprometer la seguridad de la rehabilitación.
El Dr. Soto planea publicar los resultados y, por
lo tanto, fue imposible proporcionarlos para este
evento. Sin embargo, las conclusiones generales
de este estudio son positivas y confirman la
hipótesis de la terapia de combinación, empleando
tratamiento neurotrófico con la rehabilitación
organizada, que debe ser estudiada en mayor
detalle en el futuro para la optimización de
protocolos clínicos.
INFORME EVER | Claudio Soto; Volumen 2; 2014| 23
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
El desarrollo futuro debe tomar en cuenta
y explorar los siguientes aspectos terapéuticos:
Experiencia clínica con Cerebrolysin
en pacientes con traumatismo
creaneoencefálico
Dr. X. Antón Alvarez
Instituto de Neurociencias Medinova, Clínica RehaSalud,
A Coruña, España
El traumatismo craneoencefálico (TCE) es
una patología médica de gran relevancia
socioeconómica que afecta a más de diez millones
de personas anualmente en todo el mundo
y se asocia con altas tasas de hospitalización,
mortandad y discapacidad. La supervivencia de
los pacientes con TCE ha mejorado de forma
continuada durante las últimas décadas, pero
la instauración de una terapia farmacológica
eficaz para el daño cerebral traumático eficaz
para el daño cerebral traumático sigue siendo
una necesidad clínica no satisfecha.
Hasta la fecha, ninguno de los estudios clínicos
confirmatorios realizados con medicamentos que
actúan sobre una única vía patogénica del daño
cerebral traumático ha podido demostrar eficacia
clínica, probablemente porque la patofisiología
del daño cerebral secundario a TCE implica
múltiples mecanismo celulares y moleculares.
En consecuencia, con la evicencia científica
actual que demuestra la relevancia de los
mecanismos mediados por péptidos en los
procesos de daño y reparación cerebral, los
fármacos peptidérgicos representarán una
alternativa de terapia multimodal para mejorar
tanto el cuadro agudo como la recuperación
a largo plazo de los pacientes con TCE.
Cerebolysin es un medicamento peptídico
con actividad multimodal que induce efectos
neuroprotectores y neurorestauradores.
Los estudios preliminares indican que el
tratamiento con Cerebrolysin podría dar lugar
a una recuperación más rápida, una reducción
del tiempo de hospitalización y una mejor
funcionalidad a largo plazo en pacientes con TCE.
Los efectos clínicos y biológicos de Cerebrolysin
han sido evaluados en estudios aleatorizados y en
algunos ensayos exploratorios realizados tanto,
durante la fase aguda del TCE como después de
ésta. Los resultados de estos estudios indican
que el tratamiento con Cerebrolysin se asocia
a una recuperación clínica más rápida de los
pacientes con TCE, evidencia por la mejoría de
parámetros generales (niveles de conciencia
y gravedad), funcionales (rendimiento cognitivo
y motor) y/o biológicos (actividad EEG, perfusión
cerebral, estrés oxidativo). Este aceleramiento
del proceso de recuperación inducido por
Cerebrolysin puede dar lugar a un menor tiempo
de hospitalización y a un mejor pronóstico a largo
plazo. De acuerdo con los datos de seguridad
disponibles, Cerebrolysin muestra una muy
buena tolerancia a dosis diarias de 10 a 60 ml
en los pacientes con TCE. Estos resultados
prometedores necesitan, en todo caso, ser
replicados en ensayos clínicos confirmatorios.
La lectura del Dr. Álvarez fue la última de ELANS
2014 y trató, con visión global, del tratamiento
neurotrófico peptidérgico (Cerebrolysin) de
las lesiones traumáticas cerebrales. La razón
para el tratamiento neurotrófico de las lesiones
cerebrales está relacionada a mecanismos de
acción multimodales observados en modelos
experimentales investigando con Cerebrolysin;
INFORME EVER | Claudio Soto; páginas 24-26; Volumen 2; 2014| 24
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Acerca del ponente:
pero siendo importante mencionar los resultados
negativos de otros tratamientos clásicos cuando
se trató un solo elemento patológico. Esto
probablemente pasó debido al hecho de que
la complejidad de TBI excede por mucho las
capacidades terapéuticas del enfoque clásico1,2
(fig. 1).
Tabla 1. Estudios clínicos con el fármaco peptidérgico Cerebrolysin® en el tratamiento de la lesión cerebral traumática.
Diseño del
Característica del estudio
estudio (año)
Régimen del tratamiento
Resultado(s) principales
Ref.
Período final: Sin diferencias de GCS y CGI;
GCS más rápido (p=0.007) y SKT mejor
(p=0.030) mejora con Cerebolysin
Seguimiento: superioridad de Cerebrolysin en
el desempepo de SKT (semana 6: p=0.045;
semana 9: p=0.024)
[192]
Estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo
König et al.
(2006)
TBI moderado agudo-Severo
(GCS: 4-11
Cerebrolysin® (Ever Neuro Pharma
GmbH, Unterach, Austria; n=22)
placebo (n=22)
Período de evaluación: 3 semanas
Seguimiento: semanas 6 y 9
Infusiones I.V. diarias de 50 ml de
Cerebrolysin® o placebo o por 21 días
en pacientes hospitalizados dentro de
las 6 h después de TBI
Ensayo prospectivo de etiqueta abierta: aleatorizado vs placebo
Wang et al.
(1998)
TBI agudo (GCS promedio:9)
Cerebrolysin (n=111; 68 casos de
cirugías), placebo (n=89; 52 casos de
cirugías
Período de evaluación: día 10
Infusiones I.V. diarias de 20 ml de
Más pacientes (p<0.05) en Cerebrolysin
Cerebrolysin® (10 ml en niños) vs
mejoraron en el nivel global de conciencia
(cirugía: 65 vs 38%; sin cirugía: 51 vs 32%) y el
vehículo (solución de glucosa al 5%),
GCS (cirugía: 91 vs 62%; sin cirugía: 91 vs 59%)
250 ml) por 10 días
Inicio dentro de las 24 h después de TBI
[193]
Ensayo prospectivo de etiqueta abierta: aleatorizado vs terapia básica estándar
Cuatro infusiones I.V. de 10 ml de
Cerebrolysin más 250 ml de dextran-40
adicional a la terapia estándar vs solo la
terapia estándar hasta el alta
Cederex indujo el alta hospitalaria temprana
(p<0.001) y mejoría significativa en la presión
de perfusión cerebral (p<0.001) y fatiga rápida
(p<0.005)
Tres casos murieron en cada grupo
Fei and Shenyui TBI Severo-agudo (GCS: 5-8)
(1992)
Cerebrolysin (n=20), terapia básicas
(n=20)
Período de evaluación: día 7
Seguimiento: 6-9 meses post-TBI
Infusiones I.V. diarias de 10 ml de
Cerebrolysin® adicional a la terapia
básica vs solo la terapia básica por 7
días
Inicio dentro de las 24 h después de TBI
[194]
Período final. Diferencias del tratamiento
significativo por la reducción de los niveles de
MDA (p<0.05) y la mejoría de GCS (p<0.05)
Seguimiento: Mejores resultados en los pacientes
tratados con Cerebrolysin (GOS: p<0.05)
Zhou and Yang
(1993)
Infusiones I.V. diarias de 20-30 ml de
Mejorías significativas 8p<0.05) con
Cerebrolysin® adicional a la terapia
Cerebrolysin in GCS y en potencial evocado
auditivo al final del período
básica vs terapia básica por 10-15 días
Inicio dentro de las 24 h después de TBI
Excitotoxinas
Hemorragia intercraneal
Presión intercerebral elevada
Flujo sanguíneo disminuido
Hipoxia cerebral e isquemia
Activación de
complemento
TBI Severo-agudo (GCS: <9)
Cerebrolysin más dextran-40 (Ceredex;
n=20), terapia estándar (n=20)
Período de evaluación: en el alta
hospitalaria
TBI leve a severa-aguda
Cerebrolysin (n=30), terapia básica
(n=30)
Período de evaluación: día 15
[196]
[195]
Apoptosis
Mediadores proinflamatorios:
Citoquinas/Quimiocinas
Óxido nítrico
Prostaglandinas
Metaloproteinasas de la matriz
Proteasas
Fofolipasas
Xantina oxidasas
Activación de células
residentes
en cerebro (microglia,
astrocitos, neuronas
Atraviesa la barrera
hematoencefálica
Activación y
reclutamiento
de neutrófilos y
macrófagos sistémicos
Fig. 1. TCE: Fisiopatología multifactorial1,2.
El grupo prometedor de tratamientos novedosos
peptidérgicos han sido revisados recientemente
por el Dr. Álvarez et al.3, 2013.
Fig. 3. Estudios clínicos con Cerebrolysin en el tratamiento
agudo de TBI3.
con TBI leve; 30 ml por día por 5 días; iniciando
con 24 horas posterior al TCE) resultó en la
prevención del deterioro cognitivo, el cual se
midió 3 meses después (fig. 4).
Los resultados de la evaluación de la función cognitiva utilizando
el CASI. Duración del tratamiento: 5 días.
25
Puntuaciones promedio
TBI
*
20
15
* p<0.05
10
5
1
En esta revisión, los autores discutieron los
estudios que muestran resultados positivos
con neuropéptidos endógenos (progesterona
y eritropoyetina), así como con fármacos
peptidérgicos (Cerebrolysin). El Dr. Álvarez
describió brevemente a Cerebrolysin como un
compuesto integrado por péptidos de bajo peso
molecular, derivados del cerebro, el cual puede
cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y que
actúa como los factores neutróficos endógenos,
con efectos pleiotrópicos. Cerebrolysin demostró
beneficios clínicos en pacientes TCE, que se
resumieron en la mencionada revisión, la cual
incluye tanto la fase aguda como en la postaguda del tratamiento (fig. 3).
El más reciente estudio, que no fue incluido
en la revisión, fue el publicado por Chen et
al., 20134. Estos investigadores condujeron un
estudio controlado con placebo, doble ciego
y aleatorizado; los autores demostraron que el
tratamiento agudo con Cerebrolysin (de pacientes
placebo
Cerebrolysin
4
Punto de evaluación (semana)
12
Fig. 4. Prevención de la demencia en pacientes con TBI
leve tratados con Cerebrolysin en fase aguda4.
Sin embargo, otro estudio restrospectivo grande,
recientemente dirigido en pacientes que sufrieron
de TCE leve a moderado (que incluyó >6000
pacientes) sugirió beneficios del tratamiento con
Cerebrolysin en los 10 primeros días, además de
en los días 10 y 30 respectivamente, medidos
con GOS y RDS (enviado para publicación; fig. 5).
En otras palabras, el tratamiento post-agudo
con Cerebrolysin se ha relacionado con unas
funciones cognitivas y motoras mejoradas, que
se correlacionaron con actividad bioeléctrica
elevada del cerebro (medidas con EEG). Este
efecto fue observado independientemente de
la edad, severidad y tiempo transcurrido desde
la lesión traumática (analizada hasta 3 años
después de la lesión; fig. 6).
INFORME EVER | Claudio Soto; páginas 24-26; Volumen 2; 2014| 25
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
Duma and
Mutz (1990)
Concluyendo su ponencia, el Dr. Álvarez indicó
que, según los resultados de estos estudios,
Cerebrolysin induce:
• Una recuperación clínica más rápida conforme
a las medidas de:
• Estado General
• Nivel de conciencia, severidad clínica
• Funcionamiento
• Parámetros biolóticos
• Actividad EEG, presión de perfusión cerebral,
estrés oxidativo
Fig. 5. Gran estudio retrospectivo en TBI agudo confirmó
los beneficios clínicos del tratamiento de Cerebrolysin.
• Un acortamiento del tiempo de hospitalización
Table 1. Clinical studies with the peptidergic drug Cerebrolysin® in acute traumatic brain injury treatment.
Study design Study characteristics
(year)
Treatment regimen
Main outcome(s)
Ref.
End point: no GCS and CGI differences;
faster GCS (p=0.007) and better SKT
(p=0.030) improvements with
Cerebrolysin
Follow-up: superiority of Cerebrolysin in
SKT performance (week 6: p=0.045;
week 9: p=0.024
[192]
• Una mejor recuperación a largo plazo
Prospective, double-blind, placebo-controlled trial
König et al.
(2006)
Acute moderate-severe TBI
(GCS: 4-11)
Cerebrolysin® (Ever Neuro
Pharma GmbH, Unterach,
Austria; n=22), placebo (n=22)
End point: 3 weeks
Follow-up: weeks 6 and 9
Daily iv. infusions of Cerebrolysin
50 ml or placebo for 21 days in
patients hospitalized within 6 h
after TBI
Prospective, open-label trial: randomized vs placebo
Acute TBI (average GCS: 9)
Cerebrolysin (n=111; 68 surgery
cases), placebo (n=89; 52
surgery cases)
End point: day 10
Daily iv. infusions of Cerebrolysin
20 ml (10 ml in children) vs vehicle
(5% glucose solution, 250 ml) for
10 days
Start within 24 h after TBI
[193]
More patients (p<0.05) on Cerebrolysin
improved in the global level of
consciousness (surgery 65 vs 38%; no
surgery: 51 vs 32%) and the GCS (surgery:
91 vs 62%; no surgery: 91 vs 59%)
• El tratamiento con Cerebrolysin durante la
rehabilitación del TCE puede mejorar y acelerar
la recuperación funcional
Onose et al.
(2009)
Four iv. infusions/day of
Cerebrolysin 10 ml plus dextran-40
250 ml add-on to standard therapy
vs standard therapy alone until
discharge
Ceredex induced earlier hospital discharge [196]
(p<0.01), and significant improvements in
cerebral perfusion pressure (p<0.01) and
rapid fatigue (p<0.05)
Three cases died in each group
Fei and
Severe-acute TBI (GCS: 5-8)
Shenyui (1992) Cerebrolysin (n=20), basic
therapy (n=20)
End point: day 7
Follow-up: 6-9 months post-TBI
Daily iv. infusions of Cerebrolysin
10 ml add-on to basic therapy vs
basic therapy alone for 7 days
Start within 24 h after TBI
[194]
End point: significant treatment
differences for the reduction of MDA levels
(p<0.05) and the GCS improvement
(p<0.05)
Follow-up: better outcome in
Cerebrolysin-treated patients
(GOS: p<0.05)
Zhou and Yang Mild-to-severe-acute TBI
(1993)
Cerebrolysin (n=30), basic
therapy (n=30)
End point: day 15
Daily iv. infusions of Cerebrolysin
20-30 ml add-on to basic therapy
vs basic therapy for 10-15 days
Start within 24 h after TBI
Significant improvements (p<0.05) with
Cerebrolysin in GCS and in auditory
evoked potentials at end point
Severe-acute TBI (GCS: <9)
Cerebrolysin plus dextran-40
(Ceredex; n=20), standard
therapy (n=20)
End point: at hospital discharge
• Se deben conf irmar estos hallazgos
prometedores en ensayos clíncos aleatorizados.
Literatura seleccionada:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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orld J Emerg Surg. 2009 Feb 2;4:7
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Future Neurol. 2013;8(2):175-192
Br J Neurosurg. 2013 Dec;27(6):803-7
J Med Life. 2009 Oct-Dec;2(4):350-60
Int Clin Psychopharmacol. 2003 Sep;18(5):271-8
J Neural Transm. 2008 May;115(5):683-92
[195]
Pacientes ancianos con TBI subagudo (edad promedio 61- 70) Sin
información de GCS y GOS
Cerebrolysin (n=69), sin infusiones
(n=70)
Período de evaluación: Semana 3
Régimen del Tratamiento
Infusiones IV de 10 ml de
Cerebrolysin dos veces al día
adicional a la terapia vs terapia de
rehabilitación por 3 semanas
Inicio dentro de 10-14 días
después de TBI
Resultado(s) Principales
Ref.
Sin efecto de tratamiento en las escalas FIM
Mejoría más rápida de las funciones motoras
(p<0.001): Primera extensión funcional de la rodilla y
la recuperación de primera vez de la capacidad para
caminar entre barras paralelas
[198]
Análisis del período de evaluación intragrupal.
Reducción significativa de desaceleración de EEG
(índice de relación de potencia: p<0.01), y mejoría
significativa de la cognición (puntuaciones SKT
p<0.01).
Puntuaciones de mejoría de SKT iniciales
correlacionadas negativamente con GCS inicial
(p0.05) y positivamente con los valores de relación de
potencia (RP) (p<0.05)
La mejoría de GOS en 5 pacientes con un tiempo
promedio de 162 días desde el TBI
[167]
Estudio prospectivo, de etiqueta abierta; No aleatorizado
Alvarez et al.
(2003)
TBI post agudo leve a severo (GCS
3-15)
Cerebrolysin (n=20)
Sin comparador (análisis
intragrupal)
Período de evaluación: Día 32
Evaluaciones multi-períodicas en 10
pacientes en los meses -2, 0, 1 y 4
Alvarez et al.
(2008)
Cerebrolysin (30 ml/día, IV) 20
TBI post agudo leve a severo (GCS
infusiones durante 4 semanas
3-15)
21 meses después del TBI
Cerebrolysin (n=39, cohort de 1
año (n=20)
Comparación indirecta (solamente
descriptivo)
Período de evaluación: Día 32
Evaluaciones multi-períodicas en 20
pacientes en los meses -2, 0, 1 y 4
Prospective, open-label trials: randomized vs basic standard therapy
Duma and
Mutz (1990)
Características del Estudio
Ensayo prospectivo de etiqueta abierta: Aleatorizado vs terapia básica estándar (TBE)
• El uso de Cerebrolysin a dosis de 10-60 mL
no presenta limitaciones de seguridad en
pacientes con TCE
Wang et al.
(1998)
Diseño del
Estudio
Cerebrolysin (20 ml/día, IV), 20
infusiones durante 4 semanas
23-1107 días después de la lesión
(1m-3a)
[168]
Análisis del período de evaluación intragrupal.
Reducción significativa de desaceleración de EEG
(índice de relación de potencia: p<0.001), y mejoría
significativa de la cognición (puntuaciones SKT
p<0.01). La reducción de RP después de Cerebrolysin
no fue influenciada por la severidad de GOS o por
el tiempo de progreso de TBI y se mantuvo 3 meses
después de detener el tratamiento.
Las correlaciones positivas entre los cambios inducidas
por Cerebrolysin en RP y SKT fueron observadas
Fig. 6. Estudios clínicos con Cerebrolysin en el tratamiento
post agudo de TBI5,6,7.
INFORME EVER | Claudio Soto; páginas 24-26; Volumen 2; 2014| 26
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
• Rendimiento cognitivo, habilidades motoras
ELAN Symposium, Puerto Vallarta 2014
EVER Neuro Pharma GmbH
Oberburgau 3, 4866 Unterach, Austria
Tel: +43 7665 20 555 0, Fax: +43 7665 20 555 910
e-mail: [email protected]
INFORME EVER | Volumen 2; 2014