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Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología
Ginecológica y Reproductiva
AFILIADA A LA INTERNATIONAL SOCIETY OF GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY
VOLUMEN XIX - NÚMERO 2 - agosto DE 2012 - www.saegre.org.ar - [email protected]
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2012-2013
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Protesorero
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Dra. Marta Cortelezzi
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Dr. Carlos Nagle
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Dra. María Alejandra Belardo
Dra. Gabriela Berg
Dra. Claudia Peyrallo
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Dra. Gabriela Berg
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Dra. Jimena Soutelo
Dra. Claudia Peyrallo
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Dr. Germán Van Thillo
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Dr. Domingo Mugnolo
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Dra. Jimena Soutelo
Dra. Martina Carro
Dra. Liliana Galluzzo
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1
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
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Filial NOA
Director: Dr. Juan José Aguilera
Filial Litoral
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Dr. Sergio Ghersevich
Filial Cuyo
Directora: Dra. Fabiana Sayegh
Filial Córdoba – Centro
Director: Dr. Natalio Kuperman
Normatización de Conductas Médicas
y Bioquímicas
Directores
Dra. Marta Cortelezzi
Dra. María Alejandra Belardo
Bioquímicos
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Dra. Laura Boero
Dra. Cecilia Fenili
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Dra. María Rosa Mongitore
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Dr. Gabriel Faraj
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2003 Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
ISSN 1515-8845. Propietario: Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
Dirección Nacional del Derecho del Autor: Nº 687222. SAEGRE no se responsabiliza por las opiniones vertidas por los autores
Esta publicación ha sido seleccionada y será indizada para la base de datos LILACS - Literatura Latinoamericana en Ciencias de la Salud de publicaciones
científicas y la base de datos BINACIS - Bibliografía Nacional en Ciencias de la Salud de Argentina. Estas bases de datos están accesibles desde el sitio
de la Biblioteca Virtual en Salud de Argentina en http//www.bvs.org.ar y a nivel regional en el sitio http//www.bireme.br
2
Índice
Índice
Trabajo original
Influencia del nivel de instrucción en la presencia y severidad de los síntomas premenstruales
Dres. Cristian D. Klenzi y Laura G. Truzzi
5
Actualización
Beneficios no anticonceptivos del sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel
Dres. Enrique P. Bagnati y Eugenia Cualli de Trumper
12
Pubertad precoz: actualización
Dras. Gabriela Vidal y Jimena Soutelo
17
Revisión
Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa
Dras. Liliana Dain y Bárbara Casali
22
Obesidad y hueso
Dra. Ana María Galich
36
Aplicación de la técnica motivacional. Estrategias prácticas en el abordaje de pacientes
adolescentes con alteraciones metabólicas y del peso
Dras. Viviana A. Cramer y Viviana E. Medina
42
Análisis crítico por expertos de trabajos seleccionados
La metformina reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes
con síndrome de ovario poliquístico durante la estimulación gonadotrófica de ciclos de
fertilización in vitro: estudio controlado randomizado
Fertil Steril 2011 Dec;96(6):1384-1390.
Comentario: Dr. Germán Van Thillo
47
Novedades bibliográficas
Nacido vivo después de un aloinjerto de corteza ovárica entre gemelas monocigotas con 50
síndrome de Turner (mosaicismo 45,X0/46,XX) y función ovárica discordante
Comparación de diferentes metodologías anestésicas para la sedación durante los procedimientos de fertilización in vitro: efecto sobre la fisiología y
competencia ovocitaria de las pacientes
Fe de erratas del Libro de Resúmenes del Congreso SAEGRE 2012
Calendario de eventos
Reglamento de publicaciones
51
52
54
55
3
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Index
Original article
Instruction level's influence in presence and severity of premenstrual symptoms
Drs. Cristian D. Klenzi and Laura G. Truzzi
5
Updates
Non-contraceptive benefits of levonorgestrel intrauterine system
Drs. Enrique P. Bagnati and Eugenia Cualli de Trumper
12
Precocious puberty: update
Drs. Gabriela Vidal and Jimena Soutelo
17
Review
Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
Drs. Liliana Dain and Bárbara Casali
22
Obesity and bone
Dr. Ana María Galich
36
Application of motivational techniques. Practical strategies in dealing with teenagers patients with metabolic and weight disorders
Drs. Viviana A. Cramer and Viviana E. Medina
42
Critical analysis of selected articles: experts´opinions
Metformin reduces risk of ovarian hyperstimulation syndrome in patients with polycystic ovary syndrome during gonadotropin-stimulated in vitro fertilization
cycles: a randomized, controlled trial
Fertil Steril 2011 Dec;96(6):1384-1390.
Comments: Dr. Germán Van Thillo
47
Novel articles
Live birth after allografting of ovarian cortex between monozygotic twins with Turner syndrome (45,X0/46,XX mosaicism) and discordant ovarian function
50
Comparison of different anaesthetic methodologies for sedation during in vitro fertilization procedures: effects on patient physiology and oocyte competence
51
Erratum: Abstract Book of SAEGRE Congress 2012
Upcoming events
Instructions for authors
4
52
54
55
Síntomas premenstruales - Dr. Cristian D. Klenzi
Trabajo Original
Influencia del nivel de instrucción en la presencia y
severidad de los síntomas premenstruales
Instruction level’s influence in presence and severity of premenstrual symptoms
Dres. Cristian David Klenzi; Laura Gisel Truzzi
E-mail: [email protected]; [email protected]
Resumen
Objetivo: valorar la relación entre ciertos factores sociales en la vida de una mujer, más que nada el
nivel de instrucción, con la presencia y severidad de los
síntomas premenstruales que éstas presenten. A su vez,
se buscó correlacionar estas características con el consumo de anticonceptivos orales (ACO).
Materiales y métodos: se estudiaron 200 mujeres concurrentes al centro de salud Nº 20 de la zona
noroeste de la ciudad de Rosario y a la Universidad
Abierta Interamericana, localización Lagos, sede regional Rosario. La recolección de los datos se realizó entre
diciembre de 2010 y abril de 2011. Se aplicó el formulario de evaluación Shortened Premenstrual Assessment
Form, del American College of Obstetricians and Gynecologists, y se indagó sobre la base de preguntas cerradas, dicotómicas y de opción múltiple.
Resultados: de las 200 mujeres encuestadas, el
61% (122) presentó síntomas premenstruales de intensidad moderada a severa y 39% (78), síntomas leves.
No se encontraron diferencias estadísticamente
significativas con respecto a la influencia del nivel de
instrucción (OR 0,79 IC 95% 0,43-1,45) ni al efecto del
consumo de ACO (OR 4,61 IC 95% 1,83-11,86) sobre
la presencia y severidad de los síntomas premenstruales.
Conclusión: no parecería existir, según datos
obtenidos en este trabajo, correlación alguna entre el nivel de instrucción de la paciente y la presencia de síntomas premenstruales.
Palabras clave: instrucción, síntomas premenstruales,
correlacionar.
Abstract
Objective: To assess the relationship between social factors in woman’ life, mostly educational attainment,
with the presence and severity of premenstrual symptoms
submit them. In turn, we sought to correlate these characteristics with the use of oral contraceptives (OC).
Materials and methods: 200 women competing
at the 20th health center, in northwest Rosario and “Universidad Abierta Interamericana”, “Lagos” location,
regional headquarters Rosario. The data collection was
done between December 2010 and April 2011. We applied
the evaluation form “Shortened Premenstrual Assessment
Form” of the American College of Obstetricians and Gynecologist, and investigated based on closed questions,
dichotomous, multiple choice (see Annex).
Results: Of the 200 women surveyed, 61%
(122) had premenstrual symptoms of moderate to severe
intensity and 39% (78), mild symptoms. No statistically
significant differences were found regarding the influence of educational level (OR 0.79 95% CI 0.43-1.45)
nor the effect of consumption of OC (OR 4.61 95% CI
1.83-11.86), the presence and severity of premenstrual
symptoms.
Conclusion: It doesn’t seem to exist, according
to data obtained in this study, any correlation between
level of education of the patient and the presence of premenstrual symptoms.
Keywords: educational attainment, premenstrual symptoms, correlates.
Introducción
Los síntomas premenstruales afectan al 15100% de todas las mujeres en edad reproductiva (1), no
obstante, el síndrome premenstrual como entidad tiene
una incidencia del 2 al 10% (2).
Esto incluye principalmente síntomas somáticos como distensión y dolor abdominal, hipersensibilidad mamaria, retención hídrica generalizada, ganancia
de peso, edematización, acné, aftas, cefaleas, acompañados de leves variaciones del estado de ánimo (3). También se describen síntomas conductuales y afectivos,
como por ejemplo insomnio, confusión, disminución de
la atención y dificultad de concentración (2).
La dismenorrea (dolor pelviano asociado con el
ciclo menstrual) es uno de los síntomas premenstruales
más frecuentemente referidos por la mayoría de las mujeres en edad reproductiva (4).
Su presentación clínica, y más aún si se acompaña
de otros síntomas como los arriba mencionados, puede llegar a alcanzar una severidad lo suficientemente importante
5
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
como para ser incapacitantes y ocasionar problemas de
ausentismo, disminución del rendimiento a nivel laboral
y/o escolar, alteraciones en el estado anímico y afectación de las relaciones interpersonales (4).
Además de ser un trastorno de alta prevalencia,
las molestias premenstruales generan un impacto negativo importante en el desempeño cotidiano de quienes
las padecen; la literatura reporta que el 10-15% presenta
ausentismo escolar o laboral por esta causa (4).
Estudios realizados en los Estados Unidos señalan que anualmente se pierden alrededor de 600 millones de horas laborales y 2000 millones de dólares a
consecuencia de la dismenorrea. En contraste, en las
mujeres que trabajan mientras sufren de dolor menstrual
se reduce la productividad y la calidad del trabajo, con
un incremento en el riesgo de accidentes laborales (4).
Otro estudio llevado a cabo en Chile compara el
rendimiento físico e intelectual de un grupo de alumnas
universitarias y revela que el 59% percibía disminución
de la concentración, el 62% disminución de la motivación para estudiar y el 54%, ausentismo escolar (5).
Según diferentes convenios colectivos de trabajo que rigen en nuestro país, se contemplan distintos
tipos de licencias laborales, entre ellas, la licencia por
“día femenino”. A través de ella se otorga, en el caso de
que la mujer lo solicite, un día de licencia paga por cada
mes en razón de su ciclo menstrual.
Dicho esto, es conveniente resaltar que, según
han podido establecer diferentes investigadores, todos
los cambios que las mujeres experimentan a lo largo del
ciclo menstrual están íntimamente relacionados no sólo
con factores fisiológicos, sino también con factores culturales, sociales y psicológicos.
Aunque el síndrome premenstrual es sufrido
por mujeres en fase reproductiva de todas las edades,
culturas y niveles socioeconómicos, existen grandes diferencias entre los síntomas experimentados entre las
distintas mujeres, e incluso en la misma mujer de mes
a mes.
Teniendo en cuenta que cualquier mujer en
edad fértil tiene un riesgo potencial de padecer síntomas
premenstruales de diferente magnitud, debería reconocerse a esta entidad como una problemática social de
gran interés para todas las personas y/o espacios que se
vean íntimamente involucrados con el desempeño activo
y/o pasivo de las mujeres.
Los objetivos del presente trabajo fueron convenientemente divididos en primarios y secundarios.
Los objetivos primarios son:
1.
Estimar la prevalencia de síntomas premenstruales de intensidad moderada a severa en la población en estudio y según nivel de instrucción.
6
2.
Correlacionar el nivel de instrucción de las encuestadas con la prevalencia de los síntomas premenstruales.
Los objetivos secundarios son:
3.
Correlacionar la prevalencia de síntomas premenstruales de intensidad moderada a severa en
el grupo de mujeres que consumen ACO.
4.
Correlacionar el nivel de instrucción con la prevalencia de síntomas premenstruales con relación al
consumo de ACO.
Materiales y métodos
Se realizó un trabajo observacional, de corte
transversal.
Se trabajó con una población de mujeres de entre 18 y 40 años. La muestra fue dividida en dos grupos, uno considerado de mayor nivel de instrucción y
sociocultural, representado por 100 mujeres de distintas
facultades de la Universidad Abierta Interamericana, localización Ovidio Lagos 944, Sede Regional Rosario; y
el otro grupo formado por 100 mujeres de un nivel de
instrucción menor y sociocultural bajo, representado por
concurrentes al Centro de Salud número 20 ubicado en
la intersección de las calles Superí y Pizzurno, en la zona
noroeste de la ciudad de Rosario.
Para la búsqueda de información se aplicó una
encuesta anónima estructurada, confeccionada a partir
de variables establecidas que permitieron recolectar información para generar conocimiento respecto a los objetivos propuestos.
Dicha encuesta fue confeccionada sobre la base
de preguntas cerradas, dicotómicas y de opción múltiple.
Cabe destacar que 7 de las mujeres encuestadas en el Centro de Salud manifestaron ser analfabetas,
situación frente a la cual se decidió recolectar los datos
en formato de entrevista personal; se formularon las preguntas con un discurso sencillo y concreto.
Los datos se recolectaron durante un período de
tiempo comprendido entre diciembre de 2010 y abril de
2011.
Para evaluar el grado de instrucción de las encuestadas se utilizó el número de años y nivel de escolaridad y para evaluar el nivel social se aplicaron algunos de
los indicadores propuestos por la Licenciada Alicia Maguid en el trabajo Sistema de indicadores sociales de la
Argentina, publicado para el INDEC y el CEPAL (Centro
Económico para América Latina) en el año 2000 (6).
Se evaluó la gravedad de los síntomas premenstruales utilizando el formulario de evaluación Shortened
Premenstrual Assessment Form, formulada por el departamento de Salud Comunitaria y Práctica Familiar de la
Universidad de Minnesota, Minneapolis, publicado en
Síntomas premenstruales - Dr. Cristian D. Klenzi
Trabajo Original
el año 1991 por el American College of Obstetricians
and Gynecologists. Dicha guía indagó sobre la severidad
de una serie de 10 síntomas premenstruales principales,
seleccionados a partir de un total de 95 síntomas incluidos en el formulario anterior Premenstrual Assessment
Form, para evaluar la presencia y severidad de síntomas
premenstruales.
La magnitud de los 10 síntomas encuestados se
representa en un score que se obtiene de la sumatoria de
una escala que va del 1 al 6 y se interpretó de la siguiente
manera: el 1 representa el valor mínimo de la escala e
indica la ausencia del síntoma indagado y el valor 6 es
el valor máximo de la escala y representa la extremidad
del síntoma indagado.
Un valor total mayor o igual a 30 puntos indica la presencia de síntomas de intensidad moderada a
severa; a su vez, la severidad de los síntomas empeora
cuanto mayor sea el puntaje; en contraste, un valor por
debajo de los 30 puntos revela la presencia de síntomas
premenstruales leves o aislados (7).
Se consideró que aquellas mujeres que refirieran un valor de 1 para todos los síntomas indagados
debían ser excluidas del presente trabajo ya que éste
apuntó a analizar exclusivamente mujeres con síntomas
premenstruales.
Este hecho refleja que las 200 mujeres encuestadas presentan algún tipo de síntoma premenstrual, de
variada intensidad.
Durante el desarrollo del trabajo se analizaron
variables cualitativas politómicas ordinales y cuantitativas continuas, como son:
•
Edad de la mujer: entre 18 y 20 años; entre 21 y
30 años; entre 31 y 40 años.
•
Nivel de instrucción: analfabeta, nivel primario
completo o incompleto, nivel secundario completo o incompleto, nivel terciario o universitario
completo o incompleto.
•
Método anticonceptivo que utilice: ninguno, dispositivo intrauterino (DIU), preservativos, anticonceptivos orales, otros, como por ejemplo anticonceptivos inyectables, métodos naturales, etc.
•
Situación laboral: ¿Trabaja?: sí o no.
•
Tipo de trabajo: en relación de dependencia formal o informal.
•
Síntomas premenstruales tales como: sensación
de estrés, agotamiento, irritabilidad, depresión,
dolor o molestias mamarias, dolores articulares o
musculares, ganancia de peso, retención líquida
e hinchazón.
Para el reporte de los puntos finales, siendo éste
un estudio observacional y no un ensayo clínico aleatorizado, se llevaron a cabo los análisis de acuerdo con la
presencia de factores considerados relevantes o de riesgo, independientemente de la procedencia de las mujeres encuestadas.
Puntos de corte
Para nivel de instrucción, el punto de corte se
definió como aquellas mujeres que recibieron una instrucción hasta el nivel secundario completo; se denominó a este grupo “nivel de instrucción inferior” y aquellas
mujeres que recibieron un nivel de instrucción mayor al
secundario completo, al cual se denominó “nivel de instrucción superior”.
Para método anticonceptivo en relación con el
nivel de ingesta exógena de hormonas, que se admite
puede condicionar la presencia de síntomas premenstruales, se decidió realizar el análisis de los métodos
anticonceptivos en dos grupos: ACO vs. cualquier otro
método anticonceptivo.
Para edad de las encuestadas, el punto de corte
se estableció en aquellas mujeres mayores o igual a 21
años por un lado, y menores o igual a 20 años por el otro.
Método estadístico
Se calcularon tasas de prevalencia y se utilizaron técnicas estadísticas descriptivas (distribuciones de
frecuencias, porcentajes). También se realizó el cálculo
del odds ratio (OR) para intentar probar una posible asociación entre las variables cualitativas.
Los datos obtenidos fueron volcados en una
base de datos de Microsoft Excel y se tabularon para
su presentación. Para su análisis se utilizó el programa
estadístico Epi Info y se confeccionaron diagramas de
sectores circulares y barras.
7
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Tabla I. Características basales de la muestra.
VARIABLES
Centro de salud N=100
Universidad N=100
Entre 18 y 20 años
29
22
Entre 21 y 30
40
66
Entre 31 y 40
31
12
7
0
Primaria incompleta
11
0
Primaria completa
10
0
Secundaria incompleta
22
0
Secundaria completa
48
4
Terciario/univ. incompleto
2
93
Terciario/univ. completo
0
3
Sí
83
96
No
17
4
Ninguno
17
4
DIU
30
7
Preservativo
20
29
ACO
14
56
Otros
19
4
Trabaja
39
12
No trabaja
61
88
Formal
27
11
Informal
12
1
Leves
37
41
Moderados a severos
63
59
EDAD
NIVEL DE INSTRUCCIÓN
Analfabeta
MÉTODO DE ANTICONCEPCIÓN
TIPO DE ANTICONCEPTIVO
SITUACIÓN LABORAL
TIPO DE TRABAJO
SÍNTOMAS PREMENSTRUALES REPORTADOS
Tabla II. Síntomas premenstruales según diferente nivel de instrucción.
TIPO DE SÍNTOMAS
NIVEL DE INSTRUCCIÓN
TOTAL
Moderados/severos
Leves
Nivel superior
57
41
78
Nivel inferior
65
37
122
102
98
200
TOTAL
Resultado estadístico: OR 0,79 (IC 95% 0,43-1,45).
8
Síntomas premenstruales - Dr. Cristian D. Klenzi
Trabajo Original
Resultados
Las características de la muestra se presentan
en la Tabla 1. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de mujeres que presentaron nivel de instrucción superior, en contraste con
aquellas cuyo nivel de instrucción era inferior (Tabla II).
En cuanto al consumo de ACO según nivel de
instrucción, no se encontraron datos estadísticamente
significativos, dado que la amplitud del intervalo de confianza es muy grande y muy poco informativa, esto indicaría la necesidad de aumentar el tamaño de la muestra
para mejorar la estimación (Tabla III). De todas formas,
sí se podría decir que, en general, la cantidad de mujeres
con síntomas que consumen ACO es menor que aquellas
que presentaron síntomas moderados a severos y no utilizan este método anticonceptivo, tanto en el total como
en cada subgrupo.
Se encontró una relación estadísticamente significativa entre la edad y la presencia de síntomas premenstruales (Tabla IV). En la muestra evaluada, las
mujeres con edad entre 21 y 40 años presentaron 3,36
veces más síntomas moderados a severos que aquellas
con edades entre 18 y 20 años.
Teniendo en cuenta la distribución de la muestra por grupo etario (74,5% mayores de 21 años vs.
25,5% menores de 20 años), se calculó la frecuencia
relativa (ni). En la muestra formada por mujeres mayores de 21 años, se halló una ni igual a 0,684 para síntomas moderados a severos, y 0,315 para síntomas leves.
Por otro lado, en el grupo de menores de 20 años, la
ni fue igual a 0,392 para síntomas premenstruales moderados a severos, y 0,607 para síntomas leves. Esto
quiere decir que las mujeres del grupo etario superior o
igual a 21 años presentaron síntomas moderados a severos en el 68,4% del total de las encuestadas para esa
edad. Y en el grupo de edad menor o igual a 20 años,
dichos síntomas se evidenciaron en el 39,2%.
Si bien el resultado no fue estadísticamente
significativo, se encontró una tendencia beneficiosa
a favor del consumo de ACO con relación al uso de
Tabla III. Consumo de ACO según nivel de instrucción, en pacientes con síntomas moderados a severos.
ACO
NIVEL DE INSTRUCCIÓN
TOTAL
Consumo de ACO
Sin Consumo de ACO
Nivel superior
26
31
57
Nivel inferior
10
55
65
TOTAL
36
86
122
Resultado estadístico: OR 4,61 (IC 95% 1,83-11,86).
Tabla IV. Síntomas premenstruales según rango etario.
EDAD
TIPO DE SÍNTOMAS
TOTAL
Moderados/severos
Leves
Mayor o igual a 21 años
102
47
149
Menor o igual a 20 años
20
31
51
122
78
200
TOTAL
Resultado estadístico: OR 3,36 (IC 95% 1,66-6,87).
Tabla V. Síntomas premenstruales con relación al consumo de ACO vs. otros métodos anticonceptivos.
TIPO DE SÍNTOMAS
MÉTODO ANTICONCEPTIVO
TOTAL
Moderados/severos
Leves
ACO
36
34
70
Otros
86
44
130
TOTAL
122
78
200
Resultado estadístico: OR obtenido fue de 0,54 (IC 95% 0,29-1,02).
9
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
cualquier otro método anticonceptivo, cuando se evaluó
la presencia de síntomas moderados a severos (Tabla V).
Según la muestra analizada y teniendo en cuenta los límites del intervalo de confianza, existiría una disminución del 46% en la presencia de estos síntomas en mujeres que consumen ACO, que iría desde una disminución
del 71% hasta un aumento sólo marginal del 2%. Este
resultado se encuentra relacionado con el observado previamente en la Tabla I.
No se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos de mujeres con trabajo remunerado y las que no tenían trabajo al momento de la
encuesta (Tabla VI).
No se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos de mujeres que presentaron un trabajo en relación de dependencia formal, en
comparación con las que presentaron una situación laboral en condiciones de dependencia informal (Tabla VII).
Discusión
Según un estudio publicado por Marván, Díaz
Erosa y Montesinos en 1998, titulado Premenstrual
Symptoms in Mexican Women With Different Educational
Levels, las mujeres con estudios profesionales reportaron mayores cambios premenstruales (8).
En dicha publicación las autoras dividen su
muestra de 271 mujeres mexicanas en dos grupos, uno
formado por 89 mujeres de zonas rurales, de las cuales la mayoría (67%) nunca había acudido a la escuela.
El otro, constituido por 182 mujeres de áreas urbanas,
dentro de las cuales gran parte de ellas (93%) presentó
estudios profesionales.
Encontraron que las mujeres residentes de áreas
urbanas, de las cuales se infiere por lo antedicho que, en
general, poseían un nivel educacional superior, tuvieron
cambios premenstruales más severos, en comparación
con aquellas de áreas rurales (8).
Si bien el trabajo anteriormente mencionado se
lleva a cabo sobre la base de un modelo de cuestionario
diferente al presente y se recolectan los datos comparativamente tanto en la fase pre y posmenstrual, se consideró valioso cotejar los resultados de aquel con los propios,
dada la similitud estructural general de ambos estudios.
Con respecto al nivel de instrucción, se puede
concluir que, al menos por lo obtenido en el presente trabajo, no existiría evidencia de peso suficiente como para
pensar en una posible asociación directa entre el nivel de
instrucción de las encuestadas y la presencia y severidad
de los síntomas premenstruales.
Pérez Pareja, Palmer Pol y Borrás Sansaloni hallaron, en un estudio realizado en Francia en el año 1994,
que las mujeres mayores de 30 años tendían a padecer
más trastornos premenstruales, sobre todo conductuales.
Según dicho artículo, una explicación plausible fue que
a esa edad muchas mujeres dejaban de consumir ACO
para buscar un embarazo, lo cual se traducía en cambios
bruscos de los niveles hormonales (9).
Este estudio coincide con los anteriores hallazgos. Se encontró una relación estadísticamente
significativa entre la edad y la presencia de síntomas
Tabla VI. Síntomas premenstruales según situación laboral.
TIPO DE SÍNTOMAS
ACTIVIDAD LABORAL
TOTAL
Moderados/severos
Leves
No
88
61
149
Sí
34
17
51
122
78
200
TOTAL
Resultado estadístico: OR 0,72 (IC 95% 0,35-1,48).
Tabla VII. Síntomas premenstruales en mujeres con actividad laboral, según sea en relación de dependencia formal o informal.
TIPO DE SÍNTOMAS
TIPO DE TRABAJO
TOTAL
Moderados/severos
Leves
Formal
27
12
39
Informal
9
3
12
TOTAL
36
15
51
Resultado estadístico: OR 0,75 (IC 95% 0,13-3,89).
10
Síntomas premenstruales - Dr. Cristian D. Klenzi
Trabajo Original
premenstruales, fueron 3,36 veces más moderados a severos los síntomas reportados en mujeres de entre 21 y
40 años. Con respecto a esto, en el presente trabajo no
se analizaron posibles factores influyentes sobre estos
resultados.
En un estudio clínico aleatorizado llevado a cabo
por la biblioteca Cochrane en el año 2008, se comparó la
actividad de diferentes ACO combinados con diferentes
estrógenos y progestágenos vs. placebos en mujeres con
síntomas premenstruales, particularmente dismenorrea.
Se obtuvo una estadística de resumen a favor
del uso de ACO combinados para el alivio del dolor,
pero, aun así y debido a la heterogeneidad de los ensayos, el intervalo de confianza indicó que la diferencia no
fue significativa (10).
Ya en el año 2000, Krattenmacher propuso que
los ACO hormonales que contienen drospirenona en
combinación con etinilestradiol podrían ser mucho más
efectivos en comparación con los ACO de uso clásico
para la reducción de los síntomas premenstruales (11).
En este estudio, a pesar de no haber obtenido
datos de significación, se observó la existencia de una
tendencia beneficiosa a favor del consumo de ACO en
comparación con otros métodos anticonceptivos.
Con un intervalo de confianza del 95%, se podría estimar, según resultados propios, que la reducción
hallada de los síntomas sería del 46%, e iría desde una
reducción de hasta el 71% y un aumento marginal del 2%.
Se considera fundamental recalcar que dichos
datos son estadísticamente no significativos, lo que demuestra aún mayor carencia de significación el hecho de
que una gran porción de la muestra analizada mayor de
21 años presentó síntomas moderados a severos.
En 2009, en el XII Seminario realizado en España a cargo de la Dra. Isabel Serrano, publicado por el
Grupo Daphne, entrevistaron y analizaron una muestra de
2108 mujeres españolas de las cuales algunas trabajaban
por cuenta ajena o propia, eran jubiladas o realizaban
actividades domésticas no remuneradas.
Sus resultados no mostraron correlación alguna
entre la situación laboral de las encuestadas y la presencia y severidad de los síntomas premenstruales (12).
De igual modo, en el presente estudio, no se
encontraron diferencias estadísticamente significativas
entre los grupos de mujeres con trabajo remunerado y
las que no tenían trabajo al momento de la encuesta.
Según lo anteriormente expuesto y más allá de la
existencia o no de relación entre todas las variables, a criterio propio, el dato de mayor relevancia que aporta dicho
estudio es la presencia de síntomas premenstruales moderados a severos en más del 50% de la muestra (61%).
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11
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Actualizaciones
Beneficios no anticonceptivos del sistema de
liberación intrauterino de levonorgestrel
Non-contraceptive benefits of levonorgestrel intrauterine system
Dres. Enrique Pedro Bagnati; Eugenia Cualli de Trumper
E-mail: [email protected]
Resumen
El sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG) es un dispositivo intrauterino en forma
de T con un reservorio hormonal que contiene 52 mg de
levonorgestrel.
Es un anticonceptivo altamente eficaz (0,1% de
embarazo en el primer año de uso), similar a la ligadura
tubaria. Está aprobado para brindar anticoncepción durante 5 años, pero hay evidencias de que su efectividad
puede alcanzar los 7 años de uso continuo.
Produce una reducción muy importante en
el sangrado menstrual y en el 15-20% de los casos las
usuarias permanecen en amenorrea. Este dispositivo liberador de LNG ejerce una fuerte acción local sobre el
endometrio que redunda en beneficios en varias patologías benignas ginecológicas, tales como hipermenorrea, dismenorrea, miomatosis uterina, adenomiosis y
endometriosis. También está comprobada su acción en
la protección endometrial durante la terapia hormonal de
reemplazo con estrógenos en mujeres posmenopáusicas
y en el tratamiento de la hiperplasia endometrial.
Palabras clave: sistema intrauterino levonorgestrel,
SIU-LNG, Mirena.
Abstract
The levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) is a T-shaped IUD with steroid reservoir
containing 52 mg of levonorgestrel.
It is highly effective, with a typical-use first year
pregnancy rate of 0.1%, similar to surgical tubal occlusion. It is approved for 5 years of contraceptives use,
and there is evidence that it can be effective for up to 7
years of continuous use.
Most of the users experienced a dramatic reduction in menstrual bleeding, and about 15-20% of them became amenorrheic after one year of LNG-IUS insertion.
The strong local effects at endometrium improved several
gynecological conditions such as menorrhagia, dysmenorrhea, miomatosis, adenomyosis and endometrosis. There
is also evidence to support its role on endometrial protection during postmenstrual estrogen replacement therapy
12
and during the treatment of endometrial hyperplasia.
Key words: intrauterine system, LNG-IUS, Mirena.
Introducción
La progesterona es la hormona clave en la regulación del proceso reproductivo.
Los progestágenos son activos por diferentes
vías de administración: oral, parenteral, implantes subdérmicos, parches transdérmicos y sistemas intrauterinos de liberación.
El progestasert, en la década de los 70, fue el
primer sistema liberador intrauterino de progesterona. El
sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel (SIULNG) fue lanzado al mercado con el nombre de Mirena®
por Bayer Health Care y en algunos países europeos, con
el nombre de Levonova®. En 1990 fue introducido en
Finlandia, para luego ser aprobado en más de 100 países
y llegó a ser utilizado por 10 millones de mujeres.
Los primeros estudios se enfocaron sobre su
acción anticonceptiva y posteriormente dirigidos a sus
beneficios no anticonceptivos.
El SIU-LNG es un dispositivo en forma de T
de polietileno de 32 mm de largo por 32 mm de ancho.
El principio activo (LNG) está disperso en un
reservorio de polidimetilsiloxano, que contiene 52 mg
de LNG. La liberación inicial es de aproximadamente
20 µg por día, que disminuye gradualmente a 10 µg/día
a los 5 años de uso.
El mecanismo de acción del SIU-LNG es mayoritariamente local, ingresa por los capilares endometriales a la circulación sistémica y alcanza un nivel
máximo de valores plasmáticos (400 pg/ml) a las dos
horas posinserción, con una meseta de 150-200 pg/ml
dentro de las primeras semanas.
Un estudio demostró la importante acción local
de este dispositivo con niveles de 808 ± 511 ng/g (gramo
de tejido) comparado con 3,5 ng/g en mujeres a las que se
les había suministrado 250 µg de LNG por vía oral. Comparativamente, las concentraciones plasmáticas fueron de
202 ± 102 pg/ml con SIU-LNG vs. 559 ± 209 pg/ml con
LNG oral (1).
Beneficios no anticonceptivos - Dr. Enrique Pedro Bagnati
El SIU-LNG tiene una eficacia anticonceptiva
con un índice de Pearl de 0,0 a 0,2 por 100 mujeres por
año, similar a la de la ligadura tubaria.
Beneficios no anticonceptivos
Sumado a su eficacia como anticonceptivo, el
SIU-LNG brinda la posibilidad de ser utilizado como variante terapéutica en diversas patologías ginecológicas,
necesiten o no las pacientes su acción anticonceptiva.
Si bien los beneficios de la anticoncepción hormonal combinada son reconocidos en diversas patologías (2), se debe considerar que algunas usuarias tienen
contraindicado el uso de estrógenos, o presentan intolerancia a los gestágenos por vía oral.
El SIU-LNG ha demostrado que por sus beneficios constituye una buena elección en diversas
patologías ginecológicas, tales como hipermenorrea,
metrorragias, endometriosis, adenomiosis, hiperplasia
endometrial y miomatosis uterina. Además ejerce efecto
protector sobre el endometrio durante la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas (3).
La aplicación clínica sobre estas patologías no
se encuentra aún aprobada en todos los países.
Cambios en los patrones del sangrado menstrual
El SIU-LNG actúa sobre el endometrio produciendo inhibición de la síntesis de receptores a estrógenos
y progesterona, alteración en la expresión de citoquinas,
factores de crecimiento, enzimas y un aumento de la
apoptosis celular. Este efecto se traduce en atrofia glandular, decidualización del estroma, supresión de arterias
espiraladas y anomalías vasculares, inflamación y necrosis, lo que da lugar a un endometrio atrófico con insensibilidad a los estrógenos (hipomenorrea/amenorrea) (4).
El volumen de sangrado menstrual se vería reducido en el 82-96%.
Durante este proceso frecuentemente puede
presentarse un sangrado escaso durante los 4-6 primeros
ciclos posinserción, pasado este período en mujeres con
ciclos menstruales normales se observa una reducción
tanto en la cantidad de días como en el volumen (5).
La amenorrea se presenta en el 15-20% de las
usuarias durante el primer año de uso y se incrementa en
el 30-40% en los años posteriores (6, 7).
Anemia
La hipermenorrea en mujeres fértiles conduce a
una anemia ferropénica.
La reducción del sangrado posinserción de un
SIU-LNG incrementa rápidamente los niveles de hemoglobina, hematocrito y ferritina plasmática (8).
Un estudio a largo plazo en usuarias sanas de SIULNG demostró un incremento favorable en la concentración
de hemoglobina con un aumento de 1,6 g/dl después de
5 años de uso y 1,44 g/dl a los 7 años (3,9).
Hipermenorrea
El SIU-LNG está aprobado actualmente en más
de 100 países para el tratamiento de la hipermenorrea y
mostró una eficacia mayor a la de cualquier otra terapéutica tanto hormonal como no hormonal (10-12).
En una investigación realizada en 34 mujeres
asiáticas en quienes fracasaron los tratamientos convencionales, se observó el 98% de reducción del sangrado
menstrual a los 2 años posinserción, y un tercio de la
población estudiada presentó amenorrea a los 6 meses
de su colocación (13).
Numerosos estudios avalan su efectividad, ya
que preserva la actividad reproductiva, disminuye los
riesgos quirúrgicos y reduce los mayores costos de otras
terapéuticas.
Un estudio randomizado a 5 años que comparó
mujeres portadoras de SIU-LNG con mujeres histerectomizadas demostró el mismo índice de satisfacción y
calidad de vida, con una relación costo-beneficio significativamente mayor (14).
Un estudio comparativo entre SIU-LNG y la resección endometrial o ablación mediante balón térmico
arrojó iguales resultados con una significativa reducción
del sangrado y similar satisfacción de las pacientes (15,16).
En una revisión Cochrane que incluye 5 trabajos randomizados, que comparó ablación endometrial vs.
SIU-LNG para el tratamiento de la hipermenorrea, dos
de ellos encontraron mejores resultados con la ablación
después de un año de su realización y tres de ellos no
demostraron diferencias en los controles a 1 y 3 años (17).
Otro estudio randomizado realizado en Nueva
Zelanda en 83 mujeres obtuvo menores patrones de sangrado después de los 2 años comparado con la ablación
endometrial (18,19).
Todos los estudios que han evaluado costo-beneficio comparándolo con la cirugía han demostrado los
mayores beneficios del SIU-LNG.
Protección endometrial durante la terapia hormonal
de reemplazo en mujeres posmenopáusicas
La utilización del SIU-LNG para proveer protección endometrial en mujeres que reciben tratamiento
de reemplazo con estrógenos está aprobada en más de
90 países (10).
Un estudio randomizado en 40 mujeres perimenopáusicas que recibieron 2 mg de estradiol por vía
oral y SIU-LNG o 250 µg de levonorgestrel por vía oral
durante 10 días por ciclo no observó proliferación endometrial ni atipias en las tomas biópsicas realizadas en
ninguno de los dos grupos. Estos hallazgos favorables
13
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
se observaron también en usuarias de SIU-LNG con parches transdérmicos (20, 21).
Otros estudios también avalan la efectividad
de la protección endometrial con la utilización del SIULNG (22,23).
Miomatosis uterina
Se ha demostrado que el SIU-LNG provoca una
reducción del sangrado menstrual en mujeres portadoras
de una miomatosis uterina pero sin evidencia suficiente
que demuestre la reducción de su tamaño y, en consecuencia, del volumen uterino (24).
En un estudio realizado en Rusia en 67 mujeres con miomatosis con un volumen uterino del tamaño
de una gestación de 12 semanas y cavidad endometrial
normal, el SIU-LNG redujo sustancialmente el sangrado
menstrual a los 12 meses y también disminuyó el volumen uterino y el tamaño de los miomas (25).
En un estudio realizado en Turquía, 32 mujeres
con hipermenorrea (380 ml) por miomas submucosos
que ocupaban el 50% de la cavidad uterina fueron monitoreadas durante 12 meses. Los patrones de sangrado y niveles de hemoglobina se compararon con los de
mujeres tratadas a través de una ablación endometrial;
la mejoría en los patrones de sangrado y los niveles de
hemoglobina fueron similares en ambos grupos (6).
Tratamiento del dolor pelviano asociado a endometriosis o adenomiosis
La endometriosis es el crecimiento del endometrio fuera de la cavidad endometrial.
Los niveles de LNG en el fluido peritoneal
podrían favorecer su efecto sobre las lesiones endometriósicas alterando la expresión de los receptores a esteroides, lo que afecta la actividad macrofágica del fluido
peritoneal, modificando así la producción de varias citoquinas y factores responsables del mantenimiento de las
lesiones y de los síntomas (26).
Siendo la clínica de la endometriosis expresada
según su localización por hipermenorrea, dismenorrea o
dolor pelviano, la acción del SIU-LNG se traduce en una
sensible mejoría de estos síntomas.
Diversos estudios avalan la utilización del SIULNG para el tratamiento del dolor pelviano asociado a la
endometriosis y la adenomiosis (27,28), ya que se observó la disminución del dolor en estas mujeres, diagnosticadas y tratadas por vía laparoscópica (29,30).
Otro estudio randomizado halló una reducción
del dolor y mejor calidad de vida con el SIU-LNG en
relación con el uso de análogos de hormona liberadora
de gonadotrofinas (GnRH) en mujeres con un estadio
III/IV de endometriosis (31).
En pacientes con adenomiosis, diversas investigaciones señalan una mejoría en las metrorragias y el
dolor asociado a esta patología (32,33).
14
En un estudio realizado en Brasil en 29 mujeres con adenomiosis se demostró por resonancia nuclear
magnética una reducción de ésta en la zona de unión del
endometrio con el miometrio, pero no acompañada de
una disminución del volumen uterino (34).
Tratamiento de la hiperplasia endometrial y cáncer
Numerosos estudios demuestran la disminución
del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de dispositivo intrauterino (DIU) comparado con no usuarias,
aunque muchos de estos estudios no especifican el tipo
de dispositivo utilizado (35).
Un reciente metaanálisis también señaló una
disminución del riesgo asociado en usuarias de DIU con
un odds ratio de 0,54 (95%CI 0,47-0,63) (36).
El mecanismo por el cual los DIU con cobre
ofrecen protección aún no se ha elucidado. La liberación
de levonorgestrel por intermedio del SIU-LNG oponiéndose al estímulo estrogénico podría explicar la disminución del riesgo de hiperplasia y cáncer (37).
Los progestágenos administrados por vía oral
pueden ser mal tolerados por algunas mujeres, por lo
cual la utilización de LNG local constituye una buena
alternativa.
Existen evidencias de una completa regresión
histológica de la hiperplasia endometrial en mujeres
bajo tratamiento con SIU-LNG (38).
Un estudio randomizado realizado recientemente en Noruega en 370 mujeres portadoras de hiperplasia simple o atípica, que comparó SIU-LNG con
progestágenos orales, demostró una mejor resolución en
las usuarias de SIU-LNG y no se halló, en 106 meses
de uso, ningún caso que evolucionara a carcinoma (39).
En otro estudio realizado en 27 mujeres portadoras de un carcinoma inicial de endometrio (Grado I),
se observó una regresión en un rango del 25-75% luego
de su exposición al SIU-LNG (40,41).
No obstante la evidencia hallada hasta el presente, serán necesarios más estudios para determinar la
utilidad y seguridad del SIU-LNG en el tratamiento del
carcinoma de endometrio.
Tratamiento adyuvante con tamoxifeno
El tamoxifeno, por su acción estrogénica, ejerce su efecto sobre el útero aumentando el riesgo de desarrollar pólipos endometriales, miomas, hiperplasia y
cáncer de endometrio (42,43).
Estudios randomizados demostraron que el
SIU-LNG previene el desarrollo de pólipos o hiperplasia
en pacientes bajo tratamiento con tamoxifeno después
de un año de uso (44).
Beneficios no anticonceptivos - Dr. Enrique Pedro Bagnati
Actualizaciones
Conclusiones
El SIU-LNG no solo constituye una excelente
opción anticonceptiva cuya efectividad es comparable
con la de la ligadura tubaria, con la ventaja de su segura reversibilidad, sino que además ha demostrado sus
beneficios en el campo de diversas patologías ginecológicas, tales como hipermenorrea, dismenorrea, miomatosis uterina, adenomiosis y endometriosis. También
está comprobada su acción en la protección endometrial
durante la terapia hormonal de reemplazo con estrógenos en mujeres posmenopáusicas, en el tratamiento de
la hiperplasia endometrial, como terapia adyuvante con
tamoxifeno y, de acuerdo con los últimos estudios, en
estadios iniciales del carcinoma de endometrio.
Los resultados terapéuticos obtenidos hasta el
presente estimulan y abren nuevas líneas de investigación
sobre los beneficios no anticonceptivos del SIU-LNG.
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Actualización
Pubertad precoz. Actualización
Precocious puberty. Update
Gabriela Vidal1 y Jimena Soutelo2
Médica pediatra endocrinóloga. 2Médica endocrinóloga.
Servicio de Endocrinología Hospital Churruca-Visca, Buenos Aires, Argentina
E-mail: [email protected]
1
Resumen
La pubertad precoz se define como la aparición
de cualquier signo de maduración sexual antes de los
8 años en las niñas. Existen múltiples causas. Los disruptores hormonales parecen jugar un rol en la fisiopatogenia. El diagnóstico temprano es fundamental para
un adecuado desarrollo físico, psíquico y social. El tratamiento dependerá de la etiología; los análogos de la
hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) son ampliamente utilizados para la patología central.
Palabras clave: pubertad precoz; disruptores hormonales.
Abstract
Precocious puberty is defined as the appearance of any sign of sexual maturation before 8 ages old
in girls. There are multiple causes. Hormone disruptors
seem to play a role in pathogenesis. Early diagnosis is
essential for proper physical, mental and social development. Treatment depends on the etiology, GnRH analogues are widely used for central pathology.
Keywords: precocious puberty, hormone disruptors.
Introducción
La pubertad precoz se define como la aparición
de cualquier signo de maduración sexual a una edad 2
desvíos estándar por debajo de la media. En el pasado, la
edad de 8 años en las niñas y de 9 años en los niños era
considerada el límite inferior de comienzo normal de la
pubertad. Los estudios actuales indican que la edad en los
varones continúa siendo 9 años, mientras que en las niñas
sería de 7 años para la etnia caucásica y de 6 años en la
etnia afroamericana, sin signos ni síntomas de trastornos
del sistema nervioso central (SNC) ni de otras enfermedades que puedan causar pubertad precoz (1). Sin embargo,
continúa definiéndose pubertad precoz como el inicio de
caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en
la niña y pubertad temprana aquellas niñas entre 7 a 8
años con iguales características, donde el tratamiento es
cuestionado (2).
En todas las formas de precocidad sexual, el aumento de la secreción de esteroides gonadales aumenta
la velocidad del crecimiento, el desarrollo somático y la
maduración ósea, y debido a la fusión prematura de las
epífisis, se puede observar la paradoja de talla alta en la
niñez y talla baja adulta.
Etiología
Las causas de pubertad precoz pueden dividirse
de acuerdo con la dependencia o no de la acción de la
GnRH. Si la precocidad sexual se debe a reactivación
prematura del generador de pulsos de GnRH, la condición se conoce como precocidad isosexual completa o
pubertad precoz verdadera o central y es dependiente de
la GnRH.
En cambio, si hay una secreción extrahipofisaria de gonadotrofinas o una secreción de esteroides
gonadales independiente de la estimulación pulsátil de
GnRH, la condición se conoce como precocidad isosexual incompleta, pseudopubertad precoz o precocidad
sexual independiente del GnRH.
La producción excesiva de andrógenos en las
niñas conduce a una virilización inapropiada, esta condición se denomina precocidad contrasexual o precocidad heterosexual (Tabla I).
Otros factores pueden influir en la edad de inicio puberal, como los ambientales (3). Causas ambientales son: la luz, la nutrición tanto intrauterina (asociación
de restricción del crecimiento intrauterino, pubarca precoz y menarca temprana) (4) como posnatal (obesidad)
(5,6). El estrés físico (actividad física excesiva, deportistas competitivos) o psicosocial (deprivación emocional)
pueden afectar el tiempo de maduración sexual.
Dentro de los factores ambientales también se
encuentran los disruptores endocrinos, sustancias exógenas que alteran la función del sistema endocrino causando
efectos sobre la salud de un organismo o de su descendencia. Pueden ser naturales (fitoestrógenos como isoflavonas y lignanos) o sintetizados por el hombre.
Los disruptores endocrinos están distribuidos
ampliamente en el medioambiente, incorporándose de
esta forma a la cadena alimentaria. Son compuestos con
una estructura similar a la de los estrógenos endógenos y
pueden actuar a nivel de sus receptores estimulándolos o
bloqueándolos (7). Puede tratarse de insecticidas, como
el DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) y sus metabolitos,
17
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Tabla I. Diferentes etiologías de la pubertad precoz.
Etiología
Pubertad precoz verdadera
o central
o dependiente de GnRH
Pubertad precoz incompleta
o periférica
o independiente de GnRH
Precocidad contrasexual
Causas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Idiopática
Tumores del SNC (glioma óptico, astrocitoma hipotalámico)
Anomalías congénitas (hamartoma del tuber cinereum)
Encefalitis, abscesos cerebrales
Encefalopatía estática
Granuloma tuberculoso o sarcoideo
Traumatismo craneoencefálico
Hidrocefalia, mielomeningocele
Quiste aracnoideo
Lesión vascular
Irradiación craneal
Disruptores hormonales
Pubertad precoz verdadera después del tratamiento tardío de la hiperplasia
suprarrenal congénita u otra exposición crónica previa a esteroides sexuales
•
•
•
•
•
•
•
Quiste ovárico
Neoplasia ovárica o suprarrenal secretora de estrógenos
Síndrome de Peutz-Jeghers
Síndrome de McCune-Albright
Hipotiroidismo
Disruptores hormonales
Precocidad sexual exógena o iatrogénica (incluye exposición inadvertida a
estrógenos en alimentos, fármacos o cosmética)
•
•
•
•
•
•
Hiperplasia suprarrenal congénita (déficit de CYP21, CYP11β1, 3β-HSD)
Neoplasia suprarrenal virilizante (síndrome de Cushing)
Neoplasia ovárica virilizante (p. ej., arrenoblastoma)
Iatrogénica (exposición a andrógenos)
Síndrome de resistencia al cortisol
Déficit de aromatasa
dioxinas, bifenilos, pesticidas, bisfenol A, filtros ultravioleta (UV) y ftalatos, entre otros.
El DDT es utilizado en agricultura como pesticida y, aunque su uso fue suspendido en muchos países,
desde los 70 es utilizado para controlar al mosquito de
la malaria en áreas endémicas. Mimetiza la acción de
los estrógenos. Actuaría a través del receptor de estrógenos intracelular y puede competir con los estrógenos
endógenos.
El dicloro-difenil-dicloroetileno (DDE) es un
metabolito del DDT con igual efecto pero con vida media más prolongada.
Las dioxinas se usan en la industria del papel.
Hay más de 30 compuestos que forman tres familias:
bifenilos policlorados (PCB), dibenzodioxina clorada
(CDD) y dibenzofurano clorado (CDF). Compiten con
los estrógenos por su receptor o bloquean el receptor.
El bisfenol A (BPA) es el disruptor más comúnmente hallado. Utilizado en la industria del plástico, es
ampliamente usado en productos para el hogar. Presenta
acción de antagonista en presencia de estrógenos.
Bifenilos polibromados (PBB): se utilizan en la
industria del plástico y como retardantes de incendio.
Mimetizan la acción de los estrógenos.
18
Los ftalatos se hallan en envases plásticos y botellas, mimetizan la acción de los estrógenos sobre los
receptores alfa y beta.
El atrazine se usa como herbicida. Induciría la
enzima aromatasa que convierte testosterona en estrógenos.
Los filtros UV, ampliamente usados en la industria cosmética, tienen actividad estrogénica pura o
parcial con acción sobre el receptor alfa. Tienen entre sí
acción sinérgica, también en presencia de estradiol, aun
cuando se utilicen en bajas dosis (8).
Muchos estudios realizados en animales demuestran la acción de estas sustancias como causa de
maduración precoz pero hay pocos datos en humanos.
Se observó mayor incidencia de pubertad precoz en niños trasladados de países en vías de desarrollo
a países desarrollados, independientemente de su estado nutricional antes del traslado, lo cual se debería a la
suspensión brusca de algún disruptor endocrino, con
la posterior desensibilización del generador de GnRH
(3). Krstevska-Konstantinova y cols. (9) estudiaron a
145 pacientes con pubertad precoz, el 28% de los cuales emigraron a Bélgica cuatro o cinco años antes desde
países en vías de desarrollo. Hallaron valores 10 veces
Pubertad precoz - Dra. Gabriela Vidal
Actualización
más elevados de DDE en los niños inmigrantes que en
los nativos, en los cuales el valor fue en la mayoría indetectable.
Otros estudios relacionaron la exposición a
DDT y DDE y la edad de inicio puberal. Vasiliu y colaboradores (10) analizaron los datos de 151 mujeres entre
20 y 50 años cuyas madres tenían dosajes de DDE y
PCB realizados entre 1973 y 1991. Observaron el adelanto de la edad de menarca en niñas con exposición intraútero a DDE; ésta fue un año más temprana por cada
15 ug/l de aumento de exposición. No se halló relación
significativa con PCB.
Colon y cols. (11) estudiaron 41 niñas con telarca precoz en Puerto Rico y encontraron valores elevados
de estéres de ftalatos y de su metabolito mono (2-etilhexil) ftalato en 28 (68%) de las niñas con telarca precoz
comparado con 6 de 35 (17%) de los controles.
Por otra parte, Chou y colaboradores (12) estudiaron 30 niñas con telarca precoz y 26 con pubertad
precoz central y hallaron niveles significativamente elevados de mono metil ftalato en niñas con telarca precoz.
Los niveles de mono butil y mono etil ftalato se correlacionaron con la ingesta de productos de mar y bebidas
en envases plásticos.
Presentación clínica
Las manifestaciones clínicas pueden ser variadas y dependerán del tiempo de evolución, desde telarca
y aparición de vello pubiano, menarca prematura e incremento de la velocidad de crecimiento; éste es en realidad
el primer signo, muchas veces inadvertido. Luego por la
acción de los estrógenos presentarán un cierre prematuro
epifisario con una menor altura de la esperada para sexo
y genética (13). Existen otras complicaciones, quizás
menos estudiadas, como los aspectos psicosociales.
Evaluación
1. El primer punto para considerar son los antecedentes familiares, como inicio de la pubertad en
los padres y hermanos, edad de inicio de los caracteres sexuales, progresión y manifestaciones
de la pubertad, evidencia de patología central (cefalea, alteración visual, convulsiones) y antecedente de patología del SNC (p. ej., hidrocefalia) o
radioterapia craneal.
2. Evaluar velocidad de crecimiento y estadio de
Tanner.
3. Realizar examen físico completo y buscar otras
posibles causas de pubertad precoz, tales como
lesiones cutáneas hiperpigmentadas (síndrome de
McCune-Albright).
4. Edad ósea, generalmente es superior a la edad
cronológica.
Laboratorio
En todos los casos se deberá realizar un laboratorio de rutina para descartar otras patologías crónicas.
Al igual que realizar mínimamente una TSH para descartar patología tiroidea.
Laboratorio específico (14):
Estradiol
Se debe realizar por la mañana. Un nivel elevado es indicador de producción o exposición a estrógenos, pero un valor >100 pg/ml sugiere quiste o tumor
ovárico. La limitación es que se puede encontrar normal
en la pubertad precoz central.
LH ultrasensible
Se debe realizar por la mañana. Presenta un valor mínimo <0,1 IU/l. Niveles basales discriminan pobremente entre una PP y estadios tempranos puberales.
Valores >0,3-0,4 IU/l son indicativos de pubertad precoz
central (alta especificidad y baja sensibilidad).
Prueba de GnRH
Los niveles de LH post-GnRH superiores al
corte puberal indican pubertad precoz central progresiva. La supresión del pico de LH post-GnRH con estrógenos elevados indican pubertad precoz periférica. Los
niveles de LH para diagnóstico dependen del método de
ensayo y la edad (15,16).
Una relación LH/FSH elevada post-GnRH ha
sido usada para el diagnóstico de pubertad precoz central, pero ahora es poco común su uso dado que los ensayos para LH son muy sensibles.
En caso de hiperandrogenismo también se puede solicitar:
Testosterona
Se debe realizar por la mañana. Presenta un valor mínimo <10 pg/ml. Niveles elevados son indicadores
de producción adrenal.
DHEAS
Producido por adrenal, por falla enzimática o
tumor. Los niveles están elevados en la pubertad precoz.
17-OHP
Niveles elevados sugieren falla enzimática
adrenal (hiperplasia suprarrenal congénita) o tumoral.
Ecografía abdomino-pelviana
Puede revelar quiste o tumor de ovario, cambios uterinos por acción del estrógeno. En la etapa prepuberal la relación cuerpo-cérviz es 1:1 y el tamaño
uterino <3,5 cm. Pero un volumen uterino >2,0 ml es
19
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
manifestación de estímulo estrogénico (89% de sensibilidad y especificidad en pubertad precoz) (17).
Resonancia magnética nuclear
En todos los casos de pubertad precoz central
deberá realizarse una resonancia magnética nuclear de
cerebro y región hipotálamo-hipofisaria para determinar
la presencia de tumor o lesión (18).
Tratamiento
Los agonistas del GnRH están indicados en la
pubertad precoz de origen central. Por la continua estimulación de los gonadotropos producen una desensibilización y disminución de la liberación de LH y en menor medida, de la FSH. La mayoría de los agonistas de
GnRH están en forma de depósito (19). La falta de respuesta de la LH al GnRH o la reducción o supresión de
los niveles de LH después de la inyección del agonista
indican una terapia satisfactoria. El uso de los agonistas
no solo detiene las manifestaciones clínicas puberales,
también detiene la aceleración del crecimiento, llegando
luego de la suspensión a una talla aproximada de 160
cm, la ganancia de talla puede ir desde 3-10 cm, según la
edad de inicio del agonista y la etnia. Las manifestaciones puberales generalmente reaparecen una vez suspendido el agonista, con una media de la menarca 16 meses
posteriores a la suspensión (20).
En la actualidad contamos con el tratamiento
con análogos de GnRH mensual y trimestral. Carel y
cols. (21) evaluaron la eficacia de la triptorrelina 11,25
mg trimestral. La triptorrelina depot consiste en un copolímero biocompatible y biodegradable en micropartículas de triptorrelina suspendido en 2 ml de vehículo
para inyectar de forma intramuscular cada 3 meses. Los
autores evaluaron a 64 niños con pubertad precoz central
y una respuesta eficaz, pero sugieren realizar trabajos
para confirmar valores de corte para el monitoreo. Hubo
buena tolerancia y aceptabilidad y los efectos adversos
fueron similares a los de los agonistas mensuales.
El tratamiento puede estar asociado con cefaleas y síntomas de menopausia.
El tratamiento de la pubertad precoz periférica
dependerá de su etiología, en el caso de quiste o tumores, se realizará su resección.
Los inhibidores de la aromatasa han sido utilizados como inhibidores de la producción de estrógenos
al igual de los moduladores selectivos del receptor de
estrógenos en el síndrome de McCune-Albright (22).
Monitoreo del tratamiento con análogos de GnRH
El leuprolide depot consiste en leuprolide encapsulado en microesferas y leuprolide libre, éste es
rápidamente absorbido y detectable en la circulación
20
dentro de minutos, y luego las microesferas son liberadas lentamente (23). Datos de la farmacocinética en
adultos con cáncer de próstata y mama muestran que el
leuprolide libre rápidamente entra a la circulación con
un pico de 45-60 minutos. El test de GnRH-LH ha sido
el principal test para monitorear el tratamiento con análogos. Basado en dichos principios farmacocinéticas,
Bhatia y cols. (24) estudiaron el uso de la medición de
gonadotrofinas después de una inyección de leuprolide
para evaluar la efectividad del tratamiento. Ellos estudiaron 14 pacientes con pubertad precoz central a los
que les aplicaron leuprolide depot 7,5 mg. Los autores
hallaron que la medición de LH 30-60 minutos después
de una dosis de leuprolide depot es un método preciso
y confiable para monitorear la eficacia del tratamiento.
Otros autores obtuvieron iguales resultados (25).
Conclusión/discusión
Muchos factores pueden influir en la edad de
inicio puberal. Es indispensable profundizar los estudios
acerca de los factores ambientales dado que son modificables y podrían causar efectos adversos en el desarrollo.
Es primordial el estudio temprano de aquellas
niñas con telarca precoz y su seguimiento, para determinar en qué casos nos hallamos ante la presencia de una
pubertad precoz, lo que nos permitirá iniciar tratamiento
en forma temprana para evitar las complicaciones como
el cierre temprano de las epífisis con baja talla final y
adecuar a las pacientes a su entorno evitando secuelas
psicosociales.
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21
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Revisiones
Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa
Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
Dras. Liliana Dain1, Bárbara Casali*
Centro Nacional de Genética Médica, ANLIS e Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME),
CONICET, Buenos Aires, Argentina
E-mail: [email protected]
1
Centro Nacional de Genética Médica, Avda. Las Heras 2670, 3º piso, (1425) CABA, Argentina
E-mail: [email protected]
*Dirección actual: Laboratorio de Citogenética, División de Endocrinología CEDIE Hospital de Niños
‘‘Dr. Ricardo Gutiérrez’’, Buenos Aires, Argentina
Resumen
Con el nombre de hiperplasia suprarrenal congénita se denomina a un conjunto de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas que presentan trastornos
en la esteroidogénesis suprarrenal y que causan déficit en
la biosíntesis del cortisol y la aldosterona. El déficit de
21-hidroxilasa es el defecto más frecuente, que explica
el 90-95% de los casos. La sintomatología clínica de la
deficiencia de 21-hidroxilasa comprende un amplio espectro de manifestaciones y puede valorarse clínicamente como severa o clásica con dos variantes: perdedora de
sal y virilizante simple, y leve o no clásica. Diferentes
programas de pesquisa neonatal han estimado una incidencia global de las formas clásicas en 1:15.000. Para
la forma no clásica, la incidencia es mucho mayor, con
un promedio de 1:1000, y es elevada en ciertos grupos
étnicos como judíos asquenazí, españoles y yugoslavos.
La enzima está codificada por el gen CYP21A2,
que se encuentra en el cromosoma 6p21.3 conjuntamente con un pseudogén CYP21A1P con el que comparte el
98% de identidad de secuencia. Gran parte de los defectos genéticos responsables de la deficiencia son producto
de la recombinación no homóloga entre gen y pseudogén
o la transferencia de mutaciones por conversión génica.
Asimismo, se han identificado más de 130 mutaciones
espontáneas que no están presentes en el pseudogén y
que corresponden a eventos aislados o son específicas
de algunas familias o poblaciones. El grado en que la
actividad enzimática se ve afectada se correlaciona con
la expresión clínica de la patología. Considerando que
la mayor parte de los afectados son compuestos heterocigotas, el fenotipo resultante dependerá del tipo de
mutación presente en cada alelo.
Palabras clave: hiperplasia suprarrenal congénita;
déficit de 21-hidroxilasa; citocromo P450CY21; gen
CYP21A2.
22
Abstract
Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency is the most frequent inborn error of
metabolism, and accounts for 90-95% of congenital adrenal hyperplasia cases. This autosomal recessive disorder has a broad spectrum of clinical forms, ranging from
severe or classical, which includes the salt-wasting and
simple virilising forms, to the mild late onset or nonclassical one. Neonatal screening programs have shown an
overall incidence of 1:15000 live births for the classical
form. A significantly higher prevalence for NC CAH (approximately 1:1000 worldwide) has been estimated, being more frequent in certain ethnic groups such as Jews
of Eastern Europe, Hispanics and Yugoslavs.
The affected enzyme, P450C21, is encoded by the
CYP21A2 gene, located together with a 98% nucleotide
sequence identity CYP21A1P pseudogene, on chromosome 6p21.3. Due to the high degree of identity between
this gene and its pseudogene, most of the disease-causing mutations described are likely to be the consequence
of non-homologous recombination or gene conversion
events. In addition, more than 130 rare point mutations
that arise independently of the pseudogene and that were
found specific to a population or a single family, have
been described to date. The degree to which each mutation compromises enzymatic activity is strongly correlated
with the clinical severity of the disease in patients carrying it. Most of the patients are compound heterozygotes,
with the phenotype of the affected individual dependent on
the underlying combination of mutations.
Key words: congenital adrenal hyperplasia; 21-hydroxylase deficiency; P450CY21 cythocrome; CYP21A2 gene.
Aspectos clínicos
Con el nombre de hiperplasia suprarrenal
congénita se denomina a un conjunto de enfermedades
hereditarias que presentan trastornos en la esteroidogénesis suprarrenal y que causan déficit en la biosíntesis
del cortisol y la aldosterona.
Todas las hiperplasias suprarrenales congénitas
son enfermedades hereditarias de carácter autosómico
recesivo y pueden clasificarse en dos grupos:
1. El déficit enzimático afecta solamente la biosíntesis
suprarrenal:
• Déficit de 21-hidroxilasa.
• Déficit de 11β-hidroxilasa.
• Síntesis de aldosterona.
de aquellos precursores que en la vía metabólica preceden al bloqueo enzimático, derivando la síntesis hacia la
producción de andrógenos. Esto dará lugar en algunos
casos a una virilización intrauterina en las niñas, o bien a
un hiperandrogenismo en los niños que puede llegar a un
pseudohermafroditismo masculino debido a una virilización incompleta con menor producción de testosterona. La Tabla I resume las distintas formas de hiperplasia
suprarrenal congénita y las manifestaciones clínicas más
importantes. De todos los defectos enzimáticos, el 9095% de los casos corresponde al déficit de 21-hidroxilasa (1). La enzima 21-hidroxilasa convierte la progesterona y la 17OH-progesterona en desoxicorticosterona
y 11-desoxicortisol. Como consecuencia de su deficiencia, se acumulan progesterona y 17OH-progesterona y
la ruta metabólica se desvía hacia la producción de andrógenos. Como consecuencia de este desvío aumenta
la producción de testosterona y de dihidrotestosterona;
esta última es la responsable de la virilización de los genitales externos, lo que en el feto femenino origina un
pseudohermafroditismo. También se puede ver alterada
la síntesis de aldosterona.
La sintomatología clínica de la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa comprende un amplio espectro de manifestaciones que van
desde formas severas con pérdida salina hasta aquellas
con signos leves de hiperandrogenismo. La variabilidad
de expresión es una manifestación del grado de actividad residual que presenta la enzima. Así, la deficiencia
de 21-hidroxilasa puede valorarse clínicamente como
severa o clásica por manifestarse durante el período perinatal con signos clínicos debido a la falta de producción de aldosterona y/o cortisol, y leve o no clásica o de
presentación tardía, porque las manifestaciones clínicas
2. El déficit enzimático afecta tanto la biosíntesis de las
hormonas sexuales como las de cortisol y aldosterona:
• Déficit de P450 scc (colesterol desmolasa).
• Déficit de 3β-hidroxiesteroides deshidrogenasa
(3β-HSD).
• Déficit de 17α-hidroxilasa.
El bloqueo enzimático siempre afecta en mayor
o menor grado la síntesis de cortisol, condicionando una
hipersecreción de adrenocorticotrofina (ACTH), que al
actuar tempranamente durante el desarrollo embrionario
y fetal implica una hipertrofia de la glándula suprarrenal.
La síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y
andrógenos puede estar afectada de forma global o parcial, lo que da lugar a un grupo heterogéneo de cuadros
clínicos que pueden manifestarse ya sea en el período
neonatal, durante la infancia o incluso más tardíamente
durante la adolescencia y la edad adulta (1). Las consecuencias del defecto enzimático son, en primer lugar, un
cuadro de insuficiencia suprarrenal debido a la ausencia
de hormonas activas, principalmente cortisol. En segundo
lugar, la hipersecreción de ACTH causa la acumulación
Tabla I. Defectos enzimáticos que causan hiperplasia suprarrenal congénita con sus principales manifestaciones clínicas.
Pérdida de sal
Hipertensión
46,XX TDS
46,XY TDS
Hipogonadismo
hipergonadotrófico
Virilización
posnatal
StAR
+
-
-
+
+
-
P450scc
+
-
-
+
+
-
3β-HSD
+/-
-
+/-
+
+
+*
21-hidroxilasa
+/-
-
+/-
-
-
+
17α-hidroxilasa
-
+
-
+
+
-
11β-hidroxilasa
-
+/-
+
-
-
+
POR
+
-
+
+
+
-
Deficiencia
3β-HSD: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; POR: P450 oxidorreductasa; TDS: trastorno del desarrollo sexual; +: presencia; -:
ausencia; *: presente sólo en pacientes femeninos.
23
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
pueden presentarse después del nacimiento, en la primera infancia o aun en la pubertad o edad adulta (2).
Las formas clásicas presentan dos variantes clínicas: la forma perdedora de sal y la forma virilizante
simple. La forma perdedora de sal representa el 75%
de las formas clásicas. Los afectados manifiestan hiperandrogenismo asociado con ambigüedad sexual en las
niñas. Durante las primeras semanas de vida se presenta
como un cuadro insidioso de anorexia, falta de ganancia
ponderal, pérdida de peso, decaimiento con vómitos y/o
diarrea. La forma clásica virilizante simple, por su parte,
se presenta con ambigüedad sexual en las niñas pero sin
síntomas de pérdida salina. La hiperplasia suprarrenal
congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa
del 60% de los casos de genitales ambiguos, por lo que
en las niñas recién nacidas, la ambigüedad sexual puede
orientar el diagnóstico. Por el contrario, el diagnóstico
en el varón resulta dificultoso hasta el momento en que
las manifestaciones de hiperandrogenismo dan lugar a
una expresión clínica significativa. Los signos más característicos son pubarca precoz, axilarquia, vello facial
y en otras áreas andrógeno-dependientes, aceleración
del crecimiento y de la edad ósea.
La forma no clásica presenta un déficit moderado de cortisol con una producción de aldosterona normal
y una hiperproducción de andrógenos. No existe virilización prenatal, debido a que la enzima mantiene cierta
actividad durante ese período. Clínicamente se manifiesta
por un cuadro variable de hiperandrogenismo, que puede
hacerse evidente durante la infancia, adolescencia o edad
adulta, si bien aparecen casos en los primeros meses de
vida. En otros casos, sin embargo, pueden permanecer
asintomáticos. Lo más frecuente es que se trate de mujeres en edad peripuberal, debido a que los andrógenos
suprarrenales ocasionan desbalances en el mecanismo de
control de los andrógenos ováricos (3). Los signos clínicos son similares a los de otros hiperandrogenismos de
cualquier etiología y se presentan como una pubarca precoz, hirsutismo, axilarquia, velocidad de crecimiento y
maduración ósea aumentadas y, en período puberal, trastornos menstruales (oligoamenorrea y amenorrea), acné
nódulo-quístico y trastornos reproductivos que pueden
manifestarse con esterilidad. Los varones con la forma no
clásica de la enfermedad son generalmente diagnosticados durante el transcurso de los estudios de familiares de
afectados, ya que pueden permanecer asintomáticos. Una
distinción precisa entre la forma virilizante simple y la
no clásica es muchas veces difícil, dado que los niveles
de 17OH-progesterona se presentan con una variabilidad
continua entre los casos leves y severos y los signos clínicos por exceso de andrógenos no son tan marcados como
en las mujeres (4).
24
Frecuencias
La deficiencia de 21-hidroxilasa forma parte
de la mayor parte de los programas de pesquisa de enfermedades neonatales a nivel mundial. La incidencia
de la forma clásica de la enfermedad se ha estimado en
1:10.000 a 1:18.000 (4). En nuestro país, los primeros
estudios de pesquisa neonatal los realizó la Federación
Endocrinológica Infantil. Sobre 80.436 recién nacidos
pesquisados en un período de 9 años, se ha estimado
una incidencia de hiperplasia suprarrenal congénita por
déficit de 21-hidroxilasa de 1/8.937 (5). Por su parte,
la pesquisa neonatal obligatoria para la deficiencia de
21-hidroxilasa se implementó por ley en todo el territorio nacional en agosto de 2007 (Ley 26.279) y a partir
de octubre de 2005, en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (Ley 1808). Los datos proporcionados por el
GCBA para el período 2005-2010 arrojan una incidencia de 1:16.650, con un total de 166.502 recién nacidos
pesquisados (datos obtenidos de la Dirección General
Adjunta Redes de Servicios de Salud, Programa de pesquisa neonatal, 2010).
Para la forma no clásica se estima una prevalencia promedio de 1:1.000, con frecuencias elevadas
entre los judíos asquenazí, españoles y yugoslavos (6,7).
Comparado con otras enfermedades de origen autosómico recesivo (anemia de células falciformes, enfermedad
de Tay-Sachs, fibrosis quística y fenilcetonuria) el déficit de 21 hidroxilasa en su forma no clásica constituye
la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en
humanos.
Valoración hormonal en el déficit de 21-hidroxilasa
La 17OH-progesterona en sangre periférica es
normalmente alta al nacer (entre 5-10 ng/ml en recién
nacidos a término) y disminuye a partir del segundo día
de vida. En las formas clásicas, los niveles plasmáticos
de 17OH-progesterona basales se encuentran muy elevados, alcanzan valores de entre 50 y 500 ng/ml. Los
pacientes perdedores de sal presentan, además, valores
plasmáticos bajos de aldosterona y niveles elevados de
actividad de renina en plasma (1).
En la forma no clásica, debido a que el bloqueo
enzimático es menos severo, un leve aumento de los niveles de 17OH-progesterona basal va a ser evidente pero
fuera del período neonatal. En algunos casos incluso, esta
forma clínica puede cursar con valores normales de esta
hormona (8). Los valores basales de 17OH-progesterona
mayores a 6 ng/ml en la fase folicular temprana del ciclo
menstrual son indicio de la presencia de la forma no clásica de la deficiencia. Para valores inferiores a 6 ng/ml
y mayores a 2 ng/ml, se debe realizar siempre el test de
estímulo con ACTH (o también test de Synacten, ACTH
1-24 sintética) con dosis de 0,25 mg y determinaciones
Deficiencia de 21-hidroxilasa - Dra. Liliana Dain
Revisión
de 17OH-progesterona basales y a los 60 minutos (9).
En principio, se puede considerar como una respuesta
positiva al test de ACTH si los valores superan al menos
en 3 veces la respuesta máxima obtenida para individuos
controles (8), en general con valores que oscilan entre 10
y 17 ng/ml, según los diferentes estudios.
Tanto para la forma clásica como para la no
clásica, se detectan valores normales de sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA), pero no sucede lo mismo
con los valores de testosterona y androstenediona, que
suelen encontrarse elevados.
Tratamiento
Los pacientes con déficit severo de 21-hidroxilasa requieren tratamiento con corticoides de por vida,
cuyo objetivo es inhibir la secreción excesiva de hormona liberadora de corticotrofina por el hipotálamo, la
ACTH por la glándula pituitaria y reducir finalmente los
niveles elevados de esteroides adrenales. En los niños, la
droga de elección es la hidrocortisona. Tanto los adolescentes como los adultos pueden ser tratados con prednisona o dexametasona. Los recién nacidos con la forma
perdedora de sal requieren suplementar la deficiencia de
mineralocorticoides con fludrocortisona y cloruro de sodio. Los pacientes con la forma virilizante simple secretan, en general, una cantidad adecuada de aldosterona,
sin embargo, muchos son tratados con fludrocortisona
con el objeto de generar supresión adrenocortical.
En los casos de las niñas perdedoras de sal o virilizantes simples que presentan genitales ambiguos, se
recomienda la cirugía reparadora preferentemente entre
los 2 y 6 meses de vida, momento en el cual los tejidos
se encuentran más flexibles (10).
En los fetos femeninos, la exposición excesiva a
andrógenos adrenales en el período crítico del desarrollo
sexual entre la semana 7 y 12 de gestación produce diferentes grados de masculinización y ambigüedad genital. La
administración prenatal de dexametasona durante este período, generalmente antes de la semana 8 de gestación, suprime la actividad fetal hipotálamo-hipófisis-suprarrenal e
inhibe la superproducción adrenal y la masculinización.
Por lo tanto, y ante un antecedente de un hijo previo con
la forma clásica de esta enfermedad, se sugiere programar el próximo embarazo, de modo que se pueda hacer
un diagnóstico temprano y comenzar con el suministro
de dexametasona antes de la semana 10 de gestación.
Se sugiere el diagnóstico prenatal de sexo con la finalidad de de continuar el tratamiento ante un feto femenino
afectado, o bien interrumpirlo en caso de un feto masculino o femenino no afectado (11).
En la forma no clásica, el tratamiento (que puede ser con glucocorticoides o con anticonceptivos orales) sólo se recomienda en pacientes sintomáticos, como
aquellos con avance de la edad ósea con disminución de
la predicción de talla adulta comparada con la talla genética, hirsutismo, acné severo, irregularidad menstrual
e infertilidad (10).
Genética molecular de la deficiencia de 21-hidroxilasa
La enzima responsable de la deficiencia de
21-hidroxilasa (P450c21, CYP21) es un citocromo P450
microsomal (12). Como sucede en otras enzimas P450
microsomales, esta enzima acepta electrones provenientes de una citocromo P450 reductasa-NADPH-dependiente, reduciendo moléculas de oxígeno e hidrolizando
el sustrato. La CYP21 humana contiene 494 aminoácidos, con una masa molecular de aproximadamente 52
kDa (13, 14).
El gen estructural que codifica para la enzima
21-hidroxilasa es el CYP21A2 (previamente llamado
CYP21 y CYP21B), el cual se halla formando parte del
módulo RCCX dentro del complejo mayor de histocompatibilidad, específicamente en la región del CMH-III,
en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). El módulo
RCCX (denominado así por los genes que lo componen RP, C4, CYP21 y TNX) comprende parte del gen
RP1, los genes del factor 4 del complemento (C4A y
B), los genes CYP21A2 y CYP21A1P (pseudogén no
funcional), una región del gen TNXB y los pseudogenes
TNXA y RP2 (Figura 1). Entre el gen CYP21A2 y el
pseudogén CYP21A1P existe el 98% de identidad de secuencia. Aproximadamente el 60% de los cromosomas
Figura 1. Estructura del módulo RCCX.
30 kb
CYP21A1P RP2
RP1
C4A
CYP21A2
C4B
TNXA
TNXB
Los genes CYP21 se sitúan en el cromosoma 6p21.3 en la región CMH III. CYP21A2 es el gen activo y CYP21A1P es el pseudogén. Las flechas indican el sentido de la transcripción. En aproximadamente el 20% de los pacientes con hiperplasia suprarrenal
congénita, la región de 30 kb marcada por la línea está delecionada, lo que origina un gen de fusión no funcional con la región
5´ del pseudogén CYP21A1P y la región 3´ del gen CYP21A2.
25
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
contiene 2 módulos, con un gen activo (CYP21A2) en
uno de ellos y un pseudogén inactivo (CYP21A1P) en el
otro (14-15). Sin embargo, se han descripto cromosomas
monomodulares, trimodulares y tetramodulares por duplicación/deleción del módulo que contiene el gen o el
pseudogén (16). El gen CYP21A2 tiene una longitud de
3,2 kilobases (Kb) y consta de 10 exones (14).
Debido a la alta identidad de secuencia entre el
gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P y a la organización repetitiva en tándem de esta región, esta zona
es proclive a que se produzcan apareamientos desiguales
entre los cromosomas y/o cromátides durante la meiosis
y/o mitosis, que son la causa de la mayor parte de los
defectos genéticos asociados a la patología (17, 18).
Mutaciones génicas
Los defectos genéticos asociados a la deficiencia
de 21-hidroxilasa suelen ser variados y presentan en general
diferentes frecuencias dependiendo del origen étnico de los
individuos. Las deleciones de CYP21A2 y las grandes conversiones que se encuentran fundamentalmente en pacientes
con la forma clásica se identifican aproximadamente en el
20% al 33% de los alelos afectados entre los individuos caucásicos (17-19), mientras que en las poblaciones latinoamericanas se aprecia una frecuencia inferior (20, 21). La mayor
parte de los afectados, sin embargo, presenta mutaciones
puntuales; las más frecuentes son aquellas que derivan del
pseudogén (22) (Tabla II) y que han sido transferidas al gen
activo por un mecanismo denominado conversión génica.
Debido a este mecanismo, no es infrecuente la presencia de
más de una mutación en el mismo alelo (19, 23, 24).
Las mutaciones que no se originan a partir del
pseudogén representan mutaciones ocasionales y suelen
aparecer en individuos aislados. Hasta el presente se han
descripto más de 130 mutaciones noveles (www.hgmd.
ff.ac.uk), algunas de ellas identificadas en individuos de
nuestra población (25).
Diagnóstico molecular
Si bien la presentación clínica y los dosajes
hormonales son claros para el diagnóstico de las formas
clásicas, pueden resultar de difícil interpretación para
el diagnóstico de la forma no clásica de la patología.
Asimismo, los dosajes hormonales no diferencian claramente entre los individuos normales y los portadores heterocigotas (9). Es por este motivo que se sugiere que el
diagnóstico molecular para la detección de mutaciones
en el gen CYP21A2 es importante para complementar el
diagnóstico clínico y bioquímico.
Existen varios abordajes para el estudio directo
de las mutaciones en el gen CYP21A2, si bien en todos
es necesario estudiar diferencialmente el gen de su pseudogén ya que este último es inactivo y presenta la mayor parte de las mutaciones de interés. Actualmente, este
paso se realiza por el método de PCR (acrónimo de reacción en cadena de la polimerasa, en inglés P polymerase
chain reaction) con cebadores (primers) específicos para
CYP21A2, los cuales impiden la amplificación simultánea del CYP21A1P. El análisis de las mutaciones más frecuentes se realiza utilizando el producto de esta primera
amplificación como sustrato para diferentes técnicas de
PCR o bien para secuenciación (26-28).
Tabla II. Mutaciones puntuales más frecuentes que se originan por conversión génica entre CYP21A2 y su pseudogén, actividad
residual y forma clínica asociada.
Mutación
Exón/intrón
Actividad residual (%)
Forma clínica
p.P30L
Exón 1
30-60
NC
IVS2-13A/C>G
Intrón 2
<2
PS/VS
p.G110_Y112delfs
Exón 3
0
PS
p.I172N
Exón 4
2-5
VS
p.I236N, p.V237E, p.M239K
Exón 6
0
PS
p.V281L
Exón 7
20-50
NC
p.306inst
Exón 7
0
PS
p.Q318X
Exón 8
0
PS
p.R356W
Exón 8
1-2
PS
p.P453S
Exón 10
20-50
NC
NC: no clásica; PS: perdedora de sal; VS: virilizante simple.
26
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
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29
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32
Deficiencia de 21-hidroxilasa - Dra. Liliana Dain
Revisión
Las técnicas mencionadas anteriormente no son
adecuadas para detectar grandes deleciones y/o duplicaciones, especialmente en heterocigosis, así como tampoco para grandes conversiones que se presentan con una
frecuencia significativa en la población. Estas anomalías
se interpretan mejor si se incorpora la metodología de
Southern-blot con sondas apropiadas para CYP21, C4 y
en ocasiones, TNX. Actualmente, esta técnica está siendo reemplazada por el uso de otra denominada MLPA
(por su siglas en inglés: multiple ligation probe amplification) que combina la posibilidad de la hibridización
específica a las regiones de interés y una posterior amplificación cuantitativa por PCR.
El mecanismo peculiar de producción de las
mutaciones en este gen hace que el estudio de un número acotado a las 10 mutaciones más frecuentes (aquellas
derivadas del pseudogén), conjuntamente con el estudio
de deleciones y/o de grandes conversiones, permita caracterizar entre el 90-98% de los alelos afectados de las
formas clásicas de la enfermedad. Para los afectados no
clásicos, este abordaje permite detectar entre el 70 y el
85% de los alelos mutados (22, 23, 28). Cabe mencionar
en este punto que si bien los valores de 17OH-progesterona superiores a 10 ng/ml pueden ser sugestivos de
hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, nuestros
resultados del análisis molecular demuestran que se han
hallado mutaciones en ambos alelos sólo en aquellos pacientes que poseían valores de 17OH-progesterona post
ACTH mayores a 14 ng/ml (29, 30). En ningún paciente con valores menores hallamos los 2 alelos mutados,
aun secuenciando todas las regiones codificantes, promotoras, intrónicas y regulatorias (31). Por lo tanto, en
aquellos pacientes en los que no se observan mutaciones
en los dos alelos, se debe considerar que las manifestaciones clínicas se deben a un hiperandrogenismo de
otro origen, como por ejemplo, el síndrome de ovario
poliquístico. Considerando que este síndrome es una
enfermedad de origen multifactorial, el asesoramiento
genético para brindar en uno u otro caso es diferente.
Correlación entre fenotipo y genotipo
En varios estudios moleculares y funcionales
realizados se ha podido demostrar que en la deficiencia
de 21-hidroxilasa, las mutaciones que crean un codón de
terminación prematuro cambian sitios de procesamiento
del ARN mensajero o alteran el marco de lectura se asocian generalmente con la forma clínica con pérdida salina. Por otro lado, las mutaciones de cambio de sentido,
dependiendo del aminoácido afectado, están asociadas
a las tres formas clínicas, dependiendo de la actividad
residual de la enzima (22, 32) (Tabla II).
En la mayor parte de los estudios poblacionales
efectuados, las mutaciones puntuales más frecuentes las
constituyen la mutación IVS2-13A/C>G (que genera un
sitio aceptor de splicing alternativo en el intrón 2) para
la forma PS, p.I172N asociada a la forma virilizante
simple y la p.V281L asociada a la forma no clásica (22).
Alrededor del 65-75% de los afectados son
compuestos heterocigotas: el individuo afectado presenta distintas mutaciones en cada uno de sus alelos. En
estos casos, la manifestación clínica de la enfermedad
se asocia con el alelo que presenta actividad enzimática
residual más alta, es decir, el alelo menos severamente
afectado (18, 19, 23, 33). Los pacientes con la forma no
clásica, por lo tanto, pueden presentar o bien sus dos
alelos con mutaciones leves (actividad residual de la enzima entre el 20 y el 60%), o bien un alelo con una mutación leve y el otro con una severa asociada a la forma
clásica (0 al 5% de actividad enzimática residual).
Aproximadamente el 50% de los pacientes no
clásicos son compuestos heterocigotas con una mutación leve en un alelo y una severa en el otro (34) y, por
lo tanto, son portadores de un alelo que puede dar lugar a
una forma clásica de la enfermedad. Teniendo en cuenta
que la frecuencia de portadores de mutaciones severas
en la población general se ha estimado en 1/60 (35), el
riesgo de estos pacientes a priori de tener hijos con formas virilizantes simples o perdedores de sal es de 1/480,
mucho mayor que 1/15.000 esperado en la población
general. En la actualidad se aconseja, además de la genotipificación de los pacientes con la forma no clásica,
el estudio molecular de sus parejas en los casos en que
se ha detectado la presencia de una mutación severa en
uno de sus alelos. Asimismo, y debido a que es frecuente
hallar más de una mutación en un mismo alelo, es necesario –de ser posible– el estudio de los genotipos paternos a los efectos de determinar cómo se agrupan cada
una de éstas en cada cromosoma (segregación de alelos)
a fin de conformar el genotipo de cada paciente. En muchos de los casos no clásicos, hemos encontrado que el
paciente posee 2 mutaciones en un alelo y ninguna en
el otro. La imposibilidad de determinar su segregación
podría implicar un error si se asume que cada una de las
mutaciones halladas se encuentra en un alelo diferente.
Conocer las mutaciones responsables del cuadro
clínico permite reconocer los riesgos, asesorar a los pacientes y tomar las medidas preventivas oportunamente.
En nuestro país, la experiencia de los especialistas locales así como las recomendaciones en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, se resumieron
en una reunión de consenso realizada en 2009 (36).
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35
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Revisión
Obesidad y hueso
Obesity and bone
Ana María Galich
Hospital Italiano de Buenos Aires
E-mail: [email protected]
Resumen
La obesidad y la osteoporosis son dos patologías que están en incremento y recientemente se ha demostrado que el metabolismo del tejido óseo y del tejido
adiposo están muy relacionados. Ambos tejidos comparten una célula progenitora común cuya diferenciación
hacia hueso o grasa depende del factor de transcripción
que se active. La obesidad se asocia con inflamación
crónica, y las adipoquinas, productos de secreción de
los adipocitos, actúan directamente sobre las células
óseas promoviendo la resorción por estimulación del osteoclasto. Este efecto es más conocido en adultos, pero
el tejido adiposo también afecta el metabolismo óseo a
edades más tempranas, como en la infancia y adolescencia. Distintos estudios en adolescentes reportan que la
grasa visceral se correlaciona negativamente con la densidad mineral ósea y, si bien los mecanismos no se conocen, se asigna a moléculas proinflamatorias un papel
activo en esta asociación. A su vez, en el individuo que
envejece se observa una progresiva infiltración de grasa
en la médula ósea, lo que sugiere una diferenciación de
los precursores mesenquimatosos hacia adipoblastos en
detrimento de osteoblastos. La diferenciación hacia uno
u otro tipo celular depende del predominio de las sustancias implicadas, muchas de las cuales son productos de
secreción de las células adiposas. Recientemente la interrelación entre el hueso y el metabolismo energético ha
incorporado como eje la osteocalcina, hormona secretada por osteoblastos y que tiene nuevas funciones como
favorecer la proliferación de las células β del páncreas,
la expresión, secreción y sensibilidad de la insulina, y
participa en el control del gasto energético.
Palabras clave: obesidad, osteoporosis, hueso, adipocito.
Abstract
Obesity and osteoporosis are two increasingly
frequent pathologies. It has recently been shown that the
metabolism of bone and adipose tissue are closely related. Both tissues share a common progenitor cell which
differentiation into bone or adipocyte depends on the
activated transcription factor. Obesity is associated with
chronic inflammation and adipokines, secretory products of adipocytes, act directly on bone resorption by
promoting osteoclast stimulation. This effect is known in
36
adults, but adipose tissue also affects bone metabolism
at younger ages, as in childhood and adolescence. Several studies in adolescents reported that visceral adipose
tissue correlates negatively with bone mineral density
and, although the mechanisms are not yet clarified, it is
thought that pro-inflammatory molecules play an active
role in this association. In turn, in the aging individual
there is a progressive fat infiltration in the bone marrow,
suggesting a differentiation of mesenchymal precursors
into adipoblastos in detrimental of osteoblasts. The differentiation toward either cell type depends on the concentration of substances involved, many of which are
secretory products of fat cells. Recently the relationship
between bone and energy metabolism has incorporated
the role of osteocalcin, a hormone secreted by osteoblasts with new features such as support of the growth
of pancreatic β cells, the increased expression, secretion
and sensitivity of insulin, which participates in the control of energy expenditure.
Key words: obesity, osteoporosis, bone, adipocyte.
Introducción
La obesidad y la osteoporosis son enfermedades que afectan a un importante número de la población mundial causando gran morbilidad y mortalidad.
Inicialmente se consideró que la obesidad era un factor
protector porque los individuos con alto índice de masa
corporal (IMC) presentaban menor incidencia de fracturas y osteoporosis que aquellos con bajo peso corporal
o con pérdida de éste. Recientemente se ha demostrado
que el metabolismo de ambos tejidos está muy ligado.
Comparten una célula progenitora común cuya diferenciación hacia hueso o grasa depende del factor de transcripción que se active. Si se activa Runx-2, las células
mesenquimatosas se diferenciarán hacia preosteoblastos
y osteoblastos. En tanto, si se expresa C/EBPα y PPARγ,
se originarán adipoblastos y adipocitos (1, 2) (Figura 1).
Las adipoquinas, productos de secreción de
los adipocitos, actúan directamente sobre las células
óseas promoviendo la resorción por estimulación del
osteoclasto. Este efecto es más conocido en adultos,
pero el tejido adiposo también afecta el metabolismo
óseo a edades más tempranas, como en la infancia y
adolescencia.
Obesidad y hueso - Dra. Ana María Galich
Revisión
Figura 1. Sitios de acción de wnt/β-catenina para activar la osteoblastogénesis e inhibir osteoclastogénesis y adipogénesis.
Adaptado de Baron R. Endocrinology. 2007.
En forma similar a las adipoquinas, el estrés
oxidativo cuando se asocia a obesidad visceral determina menor formación ósea y mayor resorción. El estrés
oxidativo también influye en los procesos celulares incluyendo el destino celular, envejecimiento y desarrollo
de enfermedades (3). La reducción en la formación ósea
podría ser resultado de los productos de oxidación de
los lípidos que inhibirían la diferenciación de preosteoblastos a osteoblastos y además estimularían al factor
RANKL aumentando la resorción ósea.
La obesidad se asocia con inflamación crónica.
Las adipoquinas estimulan la liberación hepática de proteína C reactiva y ésta, al asociarse con los macrófagos,
aumenta la secreción de interleuquina-6 (IL-6), con el
consiguiente incremento de la resorción ósea. El descubrimiento de la leptina y otras adipoquinas permitió
considerar al tejido adiposo como órgano endocrino con
amplia participación en el metabolismo sistémico (4).
En esta revisión se focalizará en la acción de la obesidad
a nivel óseo.
Efecto de la obesidad en niños y jóvenes
El patrón de distribución del tejido adiposo, en
visceral o subcutáneo, más que la grasa en su totalidad,
es un fuerte predictor de riesgo de enfermedad metabólica. La secreción de adipoquinas viscerales está asociada a insulinorresistencia y dislipidemia, y es un factor
de riesgo para diabetes tipo 2, infarto de miocardio,
hipertensión arterial y todas las causas de mortalidad.
La diabetes y la arterioesclerosis se han relacionado con
osteopenia en adultos. Pero también en los adolescentes
la grasa visceral se correlaciona negativamente con la
densidad mineral ósea (DMO) (5). Un estudio realizado
en 100 mujeres jóvenes, de 15 a 25 años, mostró que la
grasa subcutánea y visceral guardaban relación opuesta
con la estructura y resistencia ósea. La grasa subcutánea
se correlacionaba positivamente con el área cortical, el
área de sección cruzada y con los momentos máximo,
mínimo y polar de los fémures, en tanto la grasa visceral
presentaba asociación negativa. Además, en los individuos jóvenes y sanos con IMC entre los percentilos 3
y 97, la grasa visceral se correlacionaba negativamente
con la densidad y la resistencia ósea del esqueleto apendicular (6).
Otro estudio realizado en 30 niñas adolescentes,
de 12 a 18 años, demostró que la grasa visceral es un predictor negativo de la DMO de raquis y de cuerpo entero en
obesas. La relación grasa visceral/grasa subcutánea se correlacionó inversamente con la DMO de ambos sitios aun
después de ajustar por talla y tamaño corporal (DMO aparente) (Figura 2). Los autores consideran que debe existir
un valor crítico de grasa visceral para poner de manifiesto
este efecto debido a que la relación visceral/subcutánea
es alta en niñas con peso normal (5). De igual manera se
correlacionaron las citoquinas proinflamatorias, IL-6, factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), moléculas de adhesión como la E-selectina, que es secretada por las células
endoteliales del tejido adiposo, y las moléculas solubles
de adhesión intercelular-1 (sICAM-1). Se desconoce el
mecanismo por el cual estas últimas impactarían sobre
37
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Figura 2. Relación entre la grasa visceral y la subcutánea y la
DMO de niñas obesas ajustadas por talla y por tamaño corporal (DMOA) (r=-0,66, p=0,001 en raquis lumbar) y en CMO de
cuerpo entero ajustado por altura (r=-0,65, p=0,02). Adaptado
de Russell M. J Clin Endocrinol Metab. 2010.
el metabolismo óseo. Las citoquinas inflamatorias estimularían la diferenciación y activación del osteoclasto
y disminuirían su apoptosis actuando a través de la vía
RANK/RANK-L, vía de comunicación entre osteoblastos productores de RANK-L y osteoclastos portadores
de RANK. Por lo tanto, el aumento de la secreción de
estas citoquinas por el tejido adiposo visceral incrementa la resorción ósea y disminuye la DMO. Esto avalaría
que la asociación entre las dos patologías depende de un
estado inflamatorio crónico.
Durante la adolescencia existe una importante
acreción ósea y cambios de la composición corporal característicos de cada sexo (5). Los factores que alteren la
ganancia de masa ósea repercutirán en la adultez. Por lo
tanto, la obesidad y la osteoporosis podrían considerarse originadas en la infancia y ambas son afectadas por
la dieta y la actividad física. Recientemente, Wosje ha
estudiado el tipo de dieta que realizaban 325 niños de
3 a 8 años y les midió masa grasa y DMO por DXA.
Evidenció que la ingesta elevada de vegetales verdes y
amarillos y carnes se asociaba con alta masa ósea y baja
masa grasa, mientras que las frituras se correlacionaron
con mayor masa grasa. Por lo tanto, concluyó que iniciar
con hábitos dietéticos saludables en edad preescolar llevaría a mejor salud grasa y ósea (7).
Los animales con alteraciones en la leptina, hormona de la saciedad producida por adipocitos, sometidos
a dietas excesivamente grasas y obesogénicas demostraron que atenuaban la acreción ósea durante el crecimiento, lo que sugiere que la deficiencia de leptina puede
contribuir directamente a la osteopenia porque esta hormona promueve la diferenciación de osteoblastos y lleva
a mayor DMO (5). Este podría ser un efecto negativo de la
obesidad en pediatría. En este modelo, difícil de reproducir en el humano por la rareza de la deficiencia de leptina
o de su receptor, se verificó incremento de la grasa tanto
en la periferia como en hígado, músculo esquelético y
38
médula ósea. Las ratas obesas tenían menor contenido
mineral óseo corporal (20-25%) y menor área de sección cortical cruzada. Podría imputarse a bajos niveles
circulantes de hormona de crecimiento y factor de crecimiento insulino-símil 1 (IGF-1). Además, el exceso de
lípidos y de glucosa en estos animales podría inhibir la
proliferación y diferenciación osteogénica de las células
mesenquimatosas, determinando osteopenia y aumento
de tejido adiposo. Estos estudios han sido realizados en
modelos animales jóvenes y en crecimiento. No está establecido si los nutrientes, diferentes a calcio y vitamina
D, en la población adulta tienen efectos similares sobre
osteoclastos y células mesenquimatosas (8).
Obesidad y osteoporosis
Un cuadro común en el individuo que envejece
es la progresiva infiltración de grasa en la médula ósea.
Existen algunos interrogantes no resueltos, como si la
grasa ocupa el espacio dejado por la masa ósea resorbida
o si la osteoporosis puede ser considerada como la obesidad del hueso o si es una enfermedad lipotóxica (9).
El remodelado óseo del adulto joven es una
acción equilibrada y coordinada entre osteoclastos que
reabsorben y osteoblastos que forman. Luego de la tercera década ese equilibrio se pierde progresivamente debido a exceso de resorción o disminución de formación.
La resorción está muy aumentada en la osteoporosis
menopáusica en tanto en los individuos añosos la pérdida ósea se relaciona con una progresiva disminución
del número de osteoblastos, de su función y sobrevida
(9). En contraste con ello, el número de adipocitos en la
médula ósea se incrementa con el envejecimiento, lo que
sugiere una diferenciación de los precursores mesenquimatosos hacia adipoblastos en detrimento de osteoblastos. El incremento de adipocitos ha sido demostrado en
biopsias óseas de ratas viejas (10). En éstas el contenido
de grasa era mayor y el espesor trabecular menor respecto de ratas jóvenes. Hallazgos similares fueron verificados en mujeres menopáusicas tratadas con estrógenos
vs. controles (11).
Otra alteración de los pacientes obesos es el
hiperparatiroidismo secundario por menor disponibilidad de vitamina D debido a su depósito y secuestro en
el tejido adiposo (12). Recientemente, Sakumar estudió a 211 mujeres de 25-71 años con IMC entre 18-57
kg/m2 y evidenció que, en aquellas con altos IMC (>35
kg/m2) y elevadas concentraciones de PTH, existía baja
densidad volumétrica cortical sin compromiso de la
geometría ni resistencia. Estas alteraciones se hallaron en adultas y adolescentes, pero las variaciones en
la concentración de PTH y vitamina D no explicaron
todos los cambios óseos y los autores consideran que
otras hormonas y citoquinas adiposas tendrían acción
Obesidad y hueso - Dra. Ana María Galich
Revisión
sobre el hueso trabecular y cortical (13). Si las alteraciones corticales influyen en la incidencia de fracturas
óseas, esto deberá ser evaluado en estudios a más largo
plazo. Por otra parte, la insuficiencia de vitamina D se
asocia significativamente y en forma inversa a infiltración grasa del músculo esquelético independiente de la
masa corporal y aun en pacientes jóvenes (14).
Los individuos obesos son generalmente menos activos y tienen menores oportunidades de traumas.
Cuando los traumatismos ocurren, el impacto es menor
por la mayor cantidad de tejidos blandos que amortiguan
el golpe y determinan menor incidencia de fractura de
cadera, en tanto las fracturas de miembros inferiores son
más frecuentes (15). La menor aparición de fracturas de
cadera y de columna en obesos ha llevado a considerar al
IMC como un factor para el cálculo estimado de riesgo
de fractura (FRAX). Se recordará que las fracturas osteoporóticas y las de cadera se relacionan inversamente
con el IMC tanto en hombres como mujeres.
Se sabe que la densidad mineral incrementa con
el peso porque los huesos se adaptan a condiciones de
carga, pero no está claro si la DMO y la resistencia ósea
en los obesos permanecen en proporción al peso corporal. En niños obesos, quienes se fracturan más, existen
evidencias de reducción en la resistencia femoral en relación con el peso. Se desconoce si esa situación es la
misma en mujeres posmenopáusicas y añosas (15). Zhao
estudió 4489 individuos blancos divididos según sus
IMC de acuerdo con la clasificación de la Organización
Mundial de la Salud en peso normal (18-5-<25,0 kg/m2),
sobrepeso (25,0-<30,0 kg/m2) y obesidad (>30,0 kg/m2).
Verificó que el porcentaje de masa grasa, dividido en
cuartilos en cada grupo, se correlacionaba negativamente
con el contenido mineral óseo corporal total en hombres
y en mujeres (16). Los resultados de la literatura al respecto son conflictivos y ello podría atribuirse a las diferentes características de las muestras, a la etnia, sexo, etc.
Existe una relación negativa entre la masa ósea
y el tejido adiposo en la médula ósea. Ambos tejidos tienen su origen en una célula mesenquimatosa común y su
diferenciación depende de la activación de distintos factores. Así, la activación de los receptores activados por
proliferadores peroxisomales gamma (PPAR-γ) induce
adipogénesis. A medida que avanza la edad, aumenta
el depósito de grasa en la médula ósea y se ha sugerido
que está relacionado con el incremento de PPAR-γ local
(16). Otras señales importantes son las Wnt, favorecedoras de la osteogénesis e inhibidoras de la adipogénesis.
El conocimiento de estas vías de señalización Wnt/βcateninas ha permitido interrelacionar la formación ósea
con la formación adiposa y la secreción de insulina. Existen mutaciones de esta vía que cursan con elevada masa
ósea, lo que reafirma su importancia en la formación y
otras mutaciones que determinan muy baja DMO y osteoporosis marcada (16).
A medida que la médula ósea es infiltrada por
grasa, desplazando a las células hematopoyéticas, se
producen una serie de cambios locales. Los osteoblastos
disminuyen en número y función, en tanto los osteoclastos aumentan (Figura 3). Inicialmente se atribuyó el incremento de osteoclastos al hipoestrogenismo. Pero, el
aumento de tejido adiposo en la médula ósea del varón
sugiere que deben existir otros fenómenos responsables
de este hecho, como las adipoquinas. Con el envejecimiento la médula ósea cambia de roja a amarilla y las
células mesenquimatosas se diferencian predominantemente a adipoblastos. Este cambio local podría deberse
a factores intrínsecos o extrínsecos (17). Entre los intrínsecos se consideran la disminución de telomerasa y
lámina A/C, importantes para la sobrevida de las células
mesenquimatosas y para su diferenciación hacia preosteoblastos. Estas sustancias disminuyen con el envejecimiento. Entre los factores extrínsecos se mencionan la
alteración en la perfusión sanguínea, la disminución de
estrógenos, el incremento del estrés oxidativo y la disminución de factores osteogénicos. Estudios in vitro demostraron que la hipoxia induce marcada diferenciación
hacia adipocitos. El hipoestrogenismo, por otra parte,
favorece el incremento de la grasa central, el aumento
del remodelado y la pérdida de masa ósea. Por lo tanto,
los estrógenos se comportan como inhibidores de la adipogénesis. Esto fue confirmado en biopsias óseas de mujeres sometidas a estrogenoterapia vs. controles (11,17).
El envejecimiento determina depósito de grasa
en sitios ectópicos acompañados de liberación de adipoquinas lipotóxicas que afectan la función y sobrevida
de otras células vecinas originando diferentes patologías, como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2,
Figura 3. Incremento de la grasa en la médula ósea asociado a liberación de adipoquinas y ácidos grasos dentro del microambiente óseo. Estos factores inhiben la acción de osteoblastos e incrementan la actividad de osteoclastos. Adaptado de Ng
A, et al. IBMS BoneKEy. 2010;7(3):108-123.
39
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
osteoporosis, etc. Actualmente hay mayor número de
individuos añosos con sobrepeso u obesidad. En los Estados Unidos, el 78% de los varones y el 59% de mujeres mayores de 60 años tienen sobrepeso (IMC >25 kg/
m2) y el 37% de los hombres y el 34% de las mujeres
son francamente obesos (IMC >30 kg/m2). Considerando que la mayoría de las fracturas se producen en individuos mayores de 65 años, una elevada proporción
de éstas ocurrirán con IMC >25 kg/m2 (18). Esto fue
demostrado en el Million Women Study realizado en el
Reino Unido, donde prácticamente la mitad de todas las
fracturas de cadera ocurrían en mujeres con sobrepeso
u obesas: el 40% se presentó con sobrepeso y el 9% en
obesas. En un estudio estadounidense con hombres añosos, el 68% de todas las fracturas clínicas y el 62% de las
fracturas de cadera ocurrieron en hombres con sobrepeso
u obesos. Esto demuestra la preponderancia de esta patología en sobrepeso u obesidad en ambos sexos. Las mujeres obesas tienen menor incidencia de fractura de cadera
respecto de las delgadas, atribuible al panículo adiposo
peritrocantéreo. En revisiones recientes se destaca que no
ocurre lo mismo con varones obesos quizás por menor panículo adiposo o mayor tendencia a las caídas, atribuible
al descenso de testosterona. Por su parte, la adiposidad en
sí misma está asociada a menor masa muscular y función,
conocido como “sarcopenia de la obesidad” (18).
Clásicamente se consideró que la osteoporosis
está asociada al bajo peso. Ello determina que pocos individuos con sobrepeso u obesidad sean evaluados con
DXA. Además, las comorbilidades asociadas favorecen
esta escasa frecuencia de evaluación. Debido a que la incidencia de fracturas en estos individuos está en aumento, existe preocupación sobre cómo evaluarlos, cómo determinar el riesgo de fractura y cuál es la respuesta a los
tratamientos médicos o quirúrgicos, aunque al parecer
no existen diferencias con el resto de los pacientes (18).
Por otra parte, como el descenso de peso determina pérdida de masa magra y de tejido óseo, habrá
que ser cuidadosos con esta indicación en ancianos sin
un plan adecuado de actividad física que mejore la masa
muscular y asegure un balance y marcha adecuados y
aumente la resistencia ósea.
Finalmente deben mencionarse los descubrimientos de los últimos 5 años sobre la interrelación entre el hueso y el metabolismo energético teniendo como
eje la osteocalcina, hormona secretada por osteoblastos y
que tiene nuevas funciones como regular la secreción y
sensibilidad de la insulina y el gasto energético (19). La
osteocalcina carboxilada tiene gran afinidad por los cristales de hidroxiapatita a diferencia de la decarboxilada.
Esta última entra en la circulación y funciona como una
hormona favoreciendo la proliferación de las células β
del páncreas, la expresión, secreción y sensibilidad de la
40
insulina y participa en el control del gasto energético (19).
Esto demuestra que el esqueleto, a través de los osteoblastos, actúa como un potente regulador del metabolismo de
la glucosa mediado por osteocalcina y también por otras
vías osteocalcina-independientes, aún no reconocidas, lo
que evidencia que los osteoblastos secretarían hormonas
que afectan directamente la ingesta calórica (20).
Conclusiones
La obesidad y la osteoporosis son dos patologías que están en incremento. En los últimos años se
han identificado numerosas vías y sustancias que ligan
ambos tejidos a partir de una célula mesenquimatosa
común. Su diferenciación hacia uno u otro depende del
predominio de las sustancias implicadas, muchas de las
cuales son productos de secreción de las células adiposas. Algunas adipoquinas ejercen un efecto estimulatorio de la resorción ósea, disminuyen la DMO y desencadenan fracturas, favorecidas por la mayor incidencia
de caídas de los individuos obesos. Parece existir una
diferencia entre varones y mujeres obesos, debido a que
el panículo adiposo peritrocantéreo femenino las protege de las fracturas de cadera. Estudios iniciales en niños
han demostrado que la dieta saludable es asociada a mejor masa ósea. Por lo tanto, se confirmaría que la prevención de ambas enfermedades se inicia en la infancia.
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41
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Revisión
Aplicación de la técnica motivacional. Estrategias prácticas en el abordaje
de pacientes adolescentes con alteraciones metabólicas y del peso
Application of motivational techniques. Practical strategies in dealing with teenager patients with metabolic and weight disorders
Viviana A. Cramer**; Viviana E. Medina*
E-mail: [email protected]; [email protected]
*Médica Pediatra, Coordinadora del Área de Clínica, Coordinadora del Consultorio de Transición de Enfermedades
Crónicas, Servicio de Adolescencia, Hospital Dr. Cosme Argerich, CABA
E-mail: [email protected]; [email protected]
**Médica tocoginecóloga, Especialista en Ginecología Infanto Juvenil, Especialista. Endocrinología Ginecológica, Consultorio de Endocrinología, Espacio Interdisciplinario de Alteraciones Metabólicas y del Peso, Servicio de Adolescencia,
Hospital Dr. Cosme Argerich, CABA
Resumen
El sobrepeso y la obesidad en la población pediátrica y adolescente en las distintas sociedades están
en aumento según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), por lo que se hace necesario plantear nuevas
estrategias por parte del equipo de salud, para que los
adolescentes concienticen el problema y tengan la voluntad de cambio.
Esta actualización tiene el objetivo de transmitir algunas herramientas necesarias para la motivación
de los pacientes a cumplir pautas y realizar cambios de
hábitos.
Palabras clave: entrevista, motivacional, asesoramiento, adherencia.
Abstract
Overweight and obesity in the pediatric and
adolescent population in different societies are increasing according to the WHO, so that it becomes necessary
for the health team to propose new strategies for dealing
with teens, to make them aware of the problem and willing to change. This update is intended to convey the
necessary tools for the motivation of patients to comply
with guidelines and make lifestyle changes.
Key words: interview, motivational, counseling, bond.
Introducción
Los factores etiológicos y predisponentes del
aumento de prevalencia de sobrepeso, obesidad y/o síndrome metabólico en la población adolescente son conocidos por la comunidad médica, no habiéndose logrado
aún la adherencia a cambios de estilo de vida. Sin dudas
nuestra acción es “contracultural”, ya que le pedimos a
un/a adolescente que realice una vida saludable, con comida sana, de bajo contenido graso y glucídico, que pase
42
menos horas frente a la televisión o la computadora, que
realice mayor actividad física, que baje el consumo de
alcohol y que duerma por lo menos 8 h diarias. Esto sumado a los mitos sobre nutrición, dietas milagrosas y
falta de control en la oferta de los productos (1).
El dilema:
¿Cómo se pueden conseguir buenos resultados de
prevención de enfermedad cardiovascular y diabetes
en nuestros adolescentes?
¿Cuáles serían las estrategias correctas para mejorar
la adherencia a cambios de hábitos?
¿Qué herramientas necesitamos los profesionales
para motivar al paciente a cambiar?
En el modelo tradicional médico-paciente, el
paciente debe acatar sumiso los mandatos y cumplir con
las pautas recomendadas dejándolo excluido de cualquier elección y decisión. El énfasis está puesto en el
descenso ponderal y el fracaso se lo adjudica al paciente.
Actualmente la necesidad de conseguir que
nuestros pacientes concienticen su situación como un
problema y tengan la voluntad de cambio pasa a ser “lo
más importante” del tratamiento, y para ello es necesario educar al paciente, a su entorno familiar y al equipo
médico (1, 2).
Sin dudas el modelo por utilizar es la negociación entre ambas partes para la toma de decisión (2).
Presentamos herramientas y estrategias necesarias
para mejorar la adherencia y perpetuar a lo largo del tiempo
los cambios de hábitos hacia un estilo de vida saludable.
Abordaje del paciente con síndrome metabólico, sobrepeso y/u obesidad
Proponemos algunas estrategias:
1.
Evaluación de la etapa en que se encuentra el paciente al momento de la consulta.
Técnica Motivacional - Dra. Viviana A. Cramer
Revisión
2.
3.
Utilización del “counselling” como herramienta
central.
Elaboración de estrategias como profesionales de
la salud.
1. Evaluación de la etapa en la que se encuentra el
paciente
La tendencia actual es la “consulta centrada en
el paciente”, como un encuentro entre expertos, el médico experto cognitivo en medicina y el paciente experto
en él mismo. Debemos comprender cuál es la experiencia del paciente con su patología; cuál es el problema y
qué roles vamos a tener cada uno de los protagonistas.
Considerar cada encuentro como un espacio de fortalecimiento vincular.
Para lograr la motivación a cambiar se debe
creer que no cambiar es un riesgo para la salud y que se
tienen todas las condiciones para cambiar (3).
La motivación es un estado de disponibilidad
para realizar una acción, influenciable por diversos factores. Es la probabilidad de que una persona inicie, continúe y se comprometa con una estrategia específica para
cambiar (4).
En 1982 Prochaska y Di Clemente crearon un
modelo (Figura 1) para comprender cómo y por qué se
producen cambios en una persona con patología crónica.
Describieron las cinco etapas que atraviesa un paciente
durante el proceso de cambio y la intervención nuestra
que permite mejorar el resultado (2,3,5).
1ª etapa: PRECONTEMPLACIÓN
El paciente considera que NO tiene un problema, no hay concientización, está resignado por los variados tratamientos y sus fracasos.
En esta etapa se trabaja el riesgo, la concientización y se ofrece información. Se señalan los hábitos
actuales, se estudia al paciente y se estimula la automotivación.
2ª etapa: CONTEMPLACIÓN
El paciente concientiza el problema, pero tiene
ambivalencia con respecto a su solución, se ejemplifica:
“quiero adelgazar, pero me encanta comer”.
El paciente sabe que tiene un problema pero
duda de su posibilidad de cambio, las contradicciones
entre lo que hace y lo que desea, qué gana y qué pierde.
Se estimula la autoeficacia.
3ª etapa: DETERMINACIÓN
El paciente considera que está dispuesto a cambiar. Esta etapa nos permite sugerencias y existe una buena predisposición para la negociación. Se le indican pautas y se lo ayuda a elegir un plan de actuación conjunta.
ABANDONO
Contemplación
Acción
Precontemplación
Mantenimiento
Recaída
INICIO
RECAÍDA Y ABANDONO
Figura 1.: Esquema del modelo teórico del cambio
43
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
4ª etapa: ACCIÓN
El paciente ha iniciado el cambio, está modificando conductas problema. Se trabajan objetivos posibles, la autoestima y autoeficacia, se pautan e indican
de forma directiva conductas saludables. Se refuerza la
autoconfianza y la decisión.
5ª etapa: MANTENIMIENTO
El paciente mantiene el cambio no menos de 6
meses, puede continuar o tener una recaída.
El objetivo es el compromiso, la adherencia a
largo plazo, planificar el seguimiento, y discutir y verbalizar el concepto de recaída.
6ª etapa: RECAÍDA
Las recaídas son habituales. Se trabaja la transgresión, se la “blanquea”, se motiva volver al circuito.
Se ayuda a pensar que las recaídas son una oportunidad
de aprendizaje, se refuerza el compromiso, se reevalúa
la motivación.
No siempre las diversas modificaciones que un
individuo debe realizar están en la misma etapa de cambio. Everett observó que el ejercicio físico puede estar en
una etapa contemplativa, mientras que la incorporación
de verduras a la comida cotidiana se puede encontrar en
una etapa de acción en un mismo paciente (6).
2. Utilización del counselling (6,10,11)
El counselling es una técnica que estudia los
métodos de autoconocimiento, creatividad y despliegue
de potencialidades. Se basa en el enfoque centrado en la
persona, dentro de un contexto social y familiar.
Se basa en algunos principios:
• Escucha empática: capacidad de entender, comprender y responder sin dar juicio de valor.
• Aceptación incondicional positiva: aceptar al paciente tal cual es en el momento que se está generando el vínculo.
• Concientización de uno mismo: percepciones adquiridas y que se desarrollan acerca de lo que uno es
y siente.
• No directividad: ayudar al paciente a encontrar por
sí mismo la dirección del cambio.
• Chequeo de percepciones: es la metodología por la
cual se observan, identifican y señalan las manifestaciones verbales, gestuales o de acción.
Esta disciplina ayuda a la facilitación de cambios y transformaciones, como al desarrollo y despliegue personal o grupal.
Se lo traduce como un consejo asistido que facilita los cambios duraderos en las conductas de nuestros
44
pacientes y sus familias, en el cual el paciente tiene el
rol de conductor de su proceso enfermedad-salud, y el
profesional, de facilitador.
El profesional facilita conocimientos, instrumentos, herramientas, técnicas, habilidades, materiales,
sugerencias y alternativas. El paciente conduce su proceso, sus cambios conductuales, su salud y sus decisiones.
3. Estrategias desde el equipo profesional (Tabla I)
Considerar que frente a nosotros tenemos a un
adolescente, con sus contradicciones, sus transgresiones, sus ambivalencias. El adolescente muchas veces no
llega por propia inquietud. El consumo de alcohol, la
omisión de comidas y el sedentarismo; el tiempo frente
a la computadora, la televisión y las consolas hacen de
estos hábitos de vida un riesgo para su salud adulta.
Esto determina que una consulta sea distinta, y
las herramientas que debemos utilizar también.
El profesional debe trabajar tres aspectos para
asegurar el regreso del adolescente a una segunda consulta, generar un cambio y sostenerlo en el tiempo:
• La entrevista motivacional.
• El manejo de la ambivalencia.
• El abordaje en la consulta.
Entrevista motivacional (1,2,11)
Dirigida a reforzar la motivación personal y la
confianza para el cambio, explorando y resolviendo la
ambivalencia.
La motivación es una parte importante e inherente a las tareas del profesional en el tratamiento de las
enfermedades crónicas. Estas estrategias son:
• Aconsejar: identificar el problema, recomendar un
cambio específico por vez.
• Eliminar obstáculos: evaluar las principales excusas de abandono, adecuación cultural, miedo al
cambio y sus consecuencias.
• Dar alternativas: que el paciente sienta que es parte de la elección y de la toma de decisión.
• Trabajar con el entorno: en la población adolescente y pediátrica es de buena práctica trabajar
con el núcleo familiar, que con frecuencia suele ser
obesógeno.
• Tener una escucha empática: prestar atención a los
comentarios del paciente sin dar un juicio de valor.
• Ofrecer retroalimentación: que el paciente tome
nota de los registros de hábitos diarios.
• Aclarar los objetivos: desde el principio objetivos
claros y posibles de realizar. Plantear metas a corto
plazo con mensajes concretos y por escrito, que servirán para comparar lo acordado con la acción del
paciente.
• Ofrecer ayuda: ser facilitadores del cambio.
Técnica Motivacional - Dra. Viviana A. Cramer
Revisión
Tabla 1. Tareas y estrategias adaptadas a los estadios del cambio.
Contemplativo
Ve el problema pero con
muchas dudas
• Aumentar las contradicciones entre lo que se hace
y lo que se desea
Determinación
Dispuesto a cambiar
• Que el paciente verbalice el compromiso de
cambio
• Ayuda a elegir la mejor estrategia
• Desarrollar un plan de actuación conjunto
Acción
Ha iniciado el cambio
• Aumentar la autoeficacia
• Informar sobre otros modelos que hayan tenido
éxito
Mantenimiento
Mantiene el cambio
• Prevenir las recaídas
• Aumentar la autoeficacia
Recaída
Vuelve a la conducta
anterior
• Reconstruir positivamente y ayudar a renovar el
proceso
• Aumentar la autoeficacia y la automotivación
EMPATÍA
• Priorizar el hábito y estadiarlo
• Elaborar mapa de creencias
• Trabajar la ambivalencia
• Evitar y trabajar las resistencias
• Aumentar la autoeficacia y la automotivación
EMPATÍA
Precontemplativo
No ve el problema
EMPATÍA
ESTRATEGIAS
EMPATÍA
TAREAS
EMPATÍA
EMPATÍA
ESTADÍOS
• Apoyo narrativo
• Evitar trampas
• Reconocer resistencias
• Lo anterior
• Diario de salud
• Hoja de balance
• Hacer sumarios
• Preguntas activadoras
• Apoyo narrativo
• Reconocer resistencias
• Identificación conjunta de las
situaciones de riesgo y elaboración de estrategias para
aminorarlas
• Señalamiento emocional
• Reestructuración positiva
S. Lizarraga, M. Ayarra
El objetivo es el de aumentar las percepciones
del paciente sobre su capacidad de “saltear” obstáculos
y seguir con la meta del cambio. Puede deberse a una
fuerza intrínseca (bienestar, superación personal, necesidad); o a una fuerza extrínseca (social, cultural, poder,
dinero).
Es frecuente observar en las/los adolescentes
que la presión estética y la necesidad de pertenecer a un
grupo social es una motivación extrínseca que produce
grandes cambios del estilo de vida.
Pero la capacidad para realizar un cambio depende de la voluntad del individuo, y es ésta la motivación intrínseca. Como profesional debemos detectar
cuál es esa motivación interna que puede llevar a realizar un cambio, beneficiando la salud y que perdure en
el tiempo.
La autoconfianza es útil para el comienzo de
todo cambio, recordarle el o los logros obtenidos hasta
el momento.
Existen 5 principios generales de la entrevista motivacional (5,11):
• Principio de empatía: una escucha reflexiva ayuda a
una aceptación del problema.
• Principio de discrepancia: hay que crearla, entre la
conducta actual y el nuevo objetivo, confrontarlo con
las consecuencias y ayudarlo a pensar sus razones
para el cambio.
• Evitar la discusión: ante la resistencia del paciente,
cambiar nuestra estrategia. No discutir ni defender
un argumento.
• Darle un giro a la resistencia: no imponer los nuevos puntos de vista, sino sugerirlos.
• Fomentar la autoeficacia: estimular la posibilidad
de cambio; hablar con esperanza de que hay siempre
una estrategia y un tratamiento especial para él.
Manejo de la ambivalencia
La ambivalencia es obstáculo para el cambio,
los elementos para trabajar son la autoestima, el contexto social, el costo-beneficio a largo plazo. Elaborar un
plan para cada paciente.
Abordaje en la consulta
El éxito de la adherencia depende en mayor medida del vínculo con el paciente, de la empatía que uno
tenga al escuchar sus inquietudes y de la comprensión
sobre cómo resolverlas.
Es importante acceder y capacitarse en las pautas culturales, sociales, económicas y alimenticias, y utilizarlas adaptando el tratamiento a su realidad.
45
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Felicitar los logros, nunca castigar las recaídas,
ofrecer la oportunidad de regresar de la transgresión, no
indicar dietas, sugerir acotar las porciones, con lo que
“hay en la heladera” y con sus gustos, pautarle las transgresiones, que también en ese momento sienta la empatía y el acompañamiento por parte nuestra.
Una buena estrategia al terminar la consulta es
ofrecerle al paciente un resumen.
Llevar la conversación hacia la posibilidad de
cambio, aunque el motivo de consulta no haya sido el
tema del peso. Siempre formular preguntas “abiertas”,
no responder con sí o no, no dar juicio de valor, permitir que el paciente utilice sus propias palabras. Preguntas tales como: ¿Cuál es el comportamiento que más te
preocupa?
Pedir permiso antes de abordar temas sensibles
informando y ofreciendo consejería en forma simultánea, apoyar la autonomía del paciente: Me gustaría hablar acerca de…, ¿te parece bien…?
Tomar el tema a partir de la información que
posee el paciente, o sea, considerar lo que ya sabe. ¿Qué
entiendes por…?
Preguntar utilizando primera persona del plural
como forma de implicación mutua. Cuando el paciente
siente que “conduce” su proceso, aumenta enormemente la probabilidad de ofrecer un cambio, preguntándole
alternativas:
“¿Qué te parece si intentamos que...?”; “¿Qué
te parece si, a partir de lo que hemos hablado, intentas...?”.
Todo adolescente tiene derecho a comer lo mismo que sus pares y lo que le gusta, pero siempre en cantidades adecuadas, varias veces por día, sin olvidar el
aumento de actividad física, o sea, mejorar su calidad de
vida, su pronóstico futuro a partir de cambios de hábitos.
Y nunca olvidarse de trabajar con la familia y el entorno.
Agradecimiento
A la Srta. Constanza Bossi por sus conocimientos tecnológicos que ayudaron al correcto diseño del escrito.
46
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Mar;15(1):71-80.
Análisis crítico por expertos de trabajos seleccionados
Resumen del trabajo seleccionado para el análisis crítico
La metformina reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación
ovárica en pacientes con síndrome de ovario poliquístico durante la estimulación gonadotrófica de ciclos de fertilización in vitro:
estudio controlado randomizado
Metformin reduces risk of ovarian hyperstimulation syndrome in patients with
polycystic ovary syndrome during gonadotropin-stimulated in vitro fertilization cycles:
a randomized, controlled trial
Fertil Steril 2011 Dec;96(6):1384-1390.
Stefano Palomba, M.D.a; Angela Falbo, M.D.a; Laura Carrillo, M.D.b; Maria Teresa Villani, M.D.c;
Francesco Orio, M.D.b; Tizziana Russo, M.D.a; Annalisa Di Cello, M.D.c; Sabina Capasso, M.D.c; Achille Tollino, M.D.f; Annamaria Collao, M.D.g; Pasquale Mastrantonio, M.D.h; Giovanni Battista La
Sala, M.D.c; Fulvio Zullo, M.D.a y Ettore Cittadini, M.D.b.
The Metformin in High Reponder Italian Group
a
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad “Magna Graecia”, Catanzzaro; b Centro de Biología
Reproductiva, Palermo; c Departamento de Obstetricia y Ginecología, Arcispedale “Santa Maria Nuova”, Reggio Emilia;
d
Departamento de Endocrinología, Universidad “Parthenope”, Nápoles; e Centro FIV, Clínica “Mediterranea”, Nápoles;
f Departamento de Obstetricia y Ginecología y g Departamento de Endocrinología y Oncología Molecular y Clínica,
Universidad “Federico II”, Nápoles y h Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Molise, Molise, Italia
Objetivo: evaluar si la administración de metformina reduce la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes infértiles de alto riesgo
con síndrome de ovario poliquístico que han sido tratadas con gonadotrofinas para fertilización in vitro (FIV).
Diseño: estudio paralelo, randomizado, dobleciego, controlado con placebo.
Sitio: departamentos académicos, hospital general, centros de FIV.
Pacientes: ciento veinte pacientes con síndrome de ovario poliquístico de alto riesgo para síndrome
de hiperestimulación ovárica.
Intervenciones: estimulación ovárica gonadotrófica para FIV y metformina (500 mg, tres veces por
día) o placebo en igual régimen.
Mediciones principales: el objetivo principal
del presente trabajo fue la incidencia de síndrome de hi-
perestimulación ovárica. Se evaluaron datos antropométricos y resultados reproductivos.
Resultados: la incidencia global y de cancelación por síndrome de hiperestimulación ovárica fue
significativamente reducida en pacientes tratadas con
metformina. El riesgo relativo de síndrome de hisperestimulación ovárica fue de 0,28 (IC 95%, 0,11-0,67). Con
el uso de metformina la duración y cantidad de gonadotrofinas se incrementó significativamente, mientras que
el pico de estradiol se redujo significativamente.
Conclusiones: en pacientes con síndrome de
ovario poliquístico con alto riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica y que han sido estimuladas con gonadotrofinas para ciclos de FIV, la metformina reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación
ovárica mediante la modulación de la respuesta ovárica
a la estimulación.
47
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Análisis crítico por experto de trabajo seleccionado
Dr. Germán Van Thillo
Instituto de Ginecología y Fertilidad (IFER)
El síndrome de hiperestimulación ovárica es un
cuadro potencialmente grave e incluso mortal, de origen
iatrogénico, como consecuencia de la estimulación gonadotrófica de los ovarios, normalmente en el contexto
de un ciclo de fertilización asistida.
El presente trabajo tuvo como objetivo primario
evaluar de manera prospectiva y randomizada si el uso
de metformina reducía el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes de riesgo. He aquí uno
de los principales méritos de su diseño: anteriormente,
trabajos prospectivos randomizados que posteriormente
fueron reunidos en un metaanálisis llegaron a la conclusión de que la metformina en ciclos de fertilización
asistida tratados con gonadotrofinas reducía el riesgo de
desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica, pero
en estos casos la incidencia y severidad del síndrome de
hiperestimulación ovárica no fueron el objetivo principal buscado, sino más bien la performance reproductiva,
y las pacientes tampoco presentaban alto riesgo para desarrollar el síndrome, más que por el hecho de ser poliquistósicas.
En este caso, las pacientes fueron específicamente seleccionadas por su alto riesgo de desarrollar
síndrome de hiperestimulación ovárica, ya sea por haber tenido que cancelar el ciclo previo de estimulación
por haber tenido niveles de estradiol superiores a 4000
pg/ml, y/o más de 20 folículos mayores de 10 mm al
momento de la aplicación de la gonadotrofina coriónica
humana, o por haber efectivamente desarrollado un síndrome de hiperestimulación ovárica moderado a severo
en dicho ciclo. Debían tener, además de lo anterior, diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico según criterios de Rotterdam, hormona foliculoestimulante (FSH)
basal <10 mUI/ml, 35 años o menos de edad, índice de
masa corporal menor o igual a 30, ser metabólica y clínicamente sanas, no haber estado tratadas con medicación
hormonal ni para descenso de peso en los últimos 6 meses previos al tratamiento, y no estar o tener planeado un
plan dietético o de ejercicio físico.
Las pacientes además tenían que haber realizado
el ciclo de estímulo previo con un esquema de agonistas
de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRh) desde la fase lútea media del ciclo previo, o desde cualquier
momento si eran amenorreicas, y comenzado el estímulo gonadotrófico con 225 unidades de gonadotrofinas.
Aquí debo hacer una crítica a tan cuidadosa selección
de pacientes y diseño del trabajo: en el ciclo de estímulo del estudio se mantuvo la misma gonadotrofina que
en el ciclo previo (FSH-r, FSH-u altamente purificada u
48
hormona menopáusica humana altamente purificada), y
el mismo esquema de agonistas de GnRH en fase lútea,
pero la dosis inicial fue de 150 UI. Si bien es comprensible que se resguarde –mediante una disminución de
dosis gonadotrófica y en step down– el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes que ya
habían padecido uno o cancelado el ciclo para evitarlo,
esto puede percibirse como que el uso de metformina
no es la única intervención realizada, pero lo cierto es
que para el ciclo de estudio ambos grupos recibían igual
dosis de gonadotrofinas.
Hecho este comentario, sigamos: las 120 pacientes fueron randomizadas en una proporción 1:1,
para recibir desde el día de comienzo del agonista de
GnRH (a-GnRH), ya sea 500 mg de metformina vía oral
cada 8 horas o placebo con la misma dosificación y presentación. Ambos se descontinuaban cuando se obtenía
un test de embarazo positivo o la paciente menstruaba.
Como resultado, la incidencia global de síndrome de hiperestimulación ovárica fue significativamente
menor (P=.003) en el grupo de estudio que en el grupo que recibió placebo. También fue significativamente
menor la proporción de casos de síndrome de hiperestimulación ovárica moderados y severos entre ambos
grupos. De las pacientes que desarrollaron un síndrome
de hiperestimulación ovárica en ambos grupos, más del
72% de los casos fueron de inicio temprano. Los casos
tardíos estuvieron siempre relacionados con la presencia de embarazo. La proporción de ciclos en los que la
transferencia embrionaria fue diferida por alto riesgo de
síndrome de hiperestimulación ovárica fue también significativamente menor en el grupo tratado con metformina que en el grupo placebo: 5% vs. 18,3% (P=.023).
Otros datos significativamente favorables para el grupo
tratado con metformina son que el nivel de estradiol final y el número de folículos no periovulatorios (<15 mm
de diámetro promedio) fueron menores en comparación
con el grupo placebo, y evidentemente éste es el factor
que mayormente repercute en el riesgo de desarrollar el
síndrome de hiperestimulación ovárica.
El resto de los parámetros reproductivos, dato de
vital importancia, a saber: número de ovocitos metafase
2, tasa de fertilización y clivaje y proporción de embriones o blastocistos de buena calidad, fueron similares en
ambos grupos. Esto a pesar de que los ciclos tratados con
metformina requirieron mayor número de ampollas de
gonadotrofinas acompañado de una mayor duración del
ciclo de estímulo. Tampoco hubo ciclos cancelados por
falta de desarrollo embrionario; y las tasas de embarazo,
Análisis crítico por expertos de trabajos seleccionados
implantación, embarazo evolutivo, embarazos múltiples
y nacidos vivos fueron similares para ambos grupos.
Casi lógicamente, la incidencia de efectos adversos leves gastrointestinales fue significativamente
mayor (25%) en el grupo tratado con metformina que en
el grupo placebo (5%).
Estos resultados sugieren que la metformina
podría ejercer un efecto modulador a nivel de la respuesta ovárica mediante dos mecanismos principales ya
mencionados: 1) la reducción del número de folículos
no periovulatorios (<15 mm de diámetro); y 2) la reducción de los niveles de estradiol.
Lo cierto es que aún no se ha dilucidado la acción de la metformina, ya que tiene efectos pleiotrópicos
que actúan en las diferentes características típicas y fundamentales del síndrome de ovario poliquístico.
• Respecto de la morfología típica del síndrome de
ovario poliquístico, con la característica hiperecogenicidad central ovárica rodeada de microquistes dispuestos en corona en la periferia del ovario,
la administración de metformina mejora el aspecto
morfológico ovárico, con reducción del número de
folículos antrales pequeños y medianos que a su vez
resultan hipersensibles a la estimulación ovárica y a
la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial, por lo cual también reducen esta última.
• En cuanto al hiperandrogenismo característico
del síndrome, se ha descripto bajo tratamiento con
metformina la reducción de la estimulación del
crecimiento temprano de folículos mediada por andrógenos (“priming androgénico”), reducción de
la expresión de receptores de FSH en células de la
granulosa, reducción del número de folículos sensibles/respondientes al estímulo de FSH y efectos
supresores de acciones paracrinas entre células del
complejo teca-granulosa.
• Por último, a nivel de la resistencia insulínica, la
metformina reduce la respuesta anómala y exagerada
de las células de la granulosa al estímulo por FSH,
modula la atresia de folículos pequeños y reduce el
efecto estimulante de la insulina sobre la expresión
del factor de crecimiento vascular endotelial en células de músculo liso vascular.
Todas estas acciones observadas bajo tratamiento con metformina son las que contribuyen a los
hallazgos del presente trabajo, en el que, mediante una
período de administración sumamente corto de metformina –y quizás sea esto último un aspecto llamativo– se
logra disminuir la incidencia y la severidad del síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes de riesgo,
sin comprometer el resultado reproductivo y gestacional
de este grupo de pacientes. Si el período de uso de la
metformina previo al tratamiento fuese más prologando,
¿sería mayor la disminución de la incidencia y severidad
del síndrome de hiperestimulación ovárica?
Habría que evaluar, dados los efectos metabólicos y cierto efecto anorexígeno que presenta la metformina, los efectos en pacientes con índice de masa muscular >30. También hay que mencionar que no figura ni
como criterio de inclusión ni de exclusión ningún parámetro de resistencia a la insulina, salvo que en forma
genérica se lo incluya dentro de “no padecer trastornos
metabólicos”.
49
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Novedades bibliográficas
Comparación de diferentes metodologías anestésicas para la sedación
durante los procedimientos de fertilización in vitro: efectos sobre la
fisiología y competencia ovocitaria de las pacientes
Comparison of different anaesthetic methodologies for sedation during in vitro fertilization procedures: effects on patient physiology and oocyte competence
Alba Piroli1, Roberto Marci2, Franco Marinangeli1, Antonella Paladini1, Giovanna Di Emidio3, Paolo Giovanni Artini4,
Donatella Caserta5 & Carla Tatone3
1
Department of Anaesthesiology, Intensive Care and Pain Medicine, University of L’Aquila, L’Aquila, Italy; 2Fertility and
Sterility Unit, University of Ferrara, Italy; 3Department of Health Sciences, University of L’Aquila, L’Aquila, Italy;
4
Department of Reproductive Medicine and Child Development, Division of Obstetrics and Gynecology, University of
Pisa, Pisa, Italy; and 5Department of Woman Health and Territory’s Medicine, University of Rome La Sapienza,
S. Andrea Hospital, Rome, Italy
Gynecological Endocrinology, 2012; Early Online: 1–4
El principal objetivo de este estudio retrospectivo es comparar la utilización de 4 metodologías anestésicas (crema EMLA, propofol, tiopental sódico y sevoflurano) en la punción folicular de la fertilización in vitro
(FIV). Hemos hallado que la mayoría de los parámetros
anestésicos no difieren significativamente entre los distintos esquemas. En contraste, se observaron diferencias
significativas con relación al número total de ovocitos
recuperados por paciente, a la tasa de ovocitos maduros
en metafase II (MII) y al porcentaje de fertilización y
de desarrollo embrionario. En los grupos que utilizaron
crema EMLA y tiopental sódico se observaron mayores
porcentajes de ovocitos MII (p<0,001). La tasa de fertilización fue similar en los grupos que utilizaron EMLA
50
y sevoflurano, y fue significativamente mayor que en
los grupos que utilizaron propofol y tiopental sódico
(p<0,001). El grupo de propofol mostró la mayor tasa de
fertilización anormal. La tasa de desarrollo embrionario
fue similar entre todos los grupos excepto por el grupo
de sevoflurano que mostró un menor porcentaje de embriones de buena calidad. En conclusión, al evaluar diferentes técnicas anestésicas con diferentes mecanismos
de acción y administración, las drogas mostraron efectos
potencialmente negativos en los estadios iniciales de los
procedimientos de FIV. Se propone la utilización de una
crema anestésica local como alternativa aceptable para
la anestesia durante la captación ovocitaria transvaginal.
Novedades bibliográficas
Nacido vivo después de un aloinjerto de corteza ovárica entre gemelas
monocigotas con síndrome de Turner (mosaicismo 45,X0/46,XX) y
función ovárica discordante
Live birth after allografting of ovarian cortex between monozygotic twins with Turner
syndrome (45,XO/46,XX mosaicism) and discordant ovarian function
Jacques Donnez, M.D., Ph.D.a; Marie-Madeleine Dolmans, M.D., Ph.D.a; Jean Squifflet, M.D., Ph.D.a; Guy Kerbrat,
M.D.b and Pascale Jadoul, M.D.a
a
Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires St. Luc, Departament of Gynecology,
Brussels, Belgium; and b Hopital de Parly II-Le chesnay, France
Fertility and Sterility 2011; 96(6):1407-11.
Objetivo: reportar la restauración de la función
ovárica en una mujer con síndrome de Turner a través del
aloinjerto de corteza ovárica de su gemela monocigota.
Diseño: reporte de un caso.
Lugar: unidad de investigación ginecológica
en un hospital universitario.
Paciente: una mujer de 37 años con síndrome
de Turner que ha sufrido una falla ovárica prematura a la
edad de 15 años.
Procedimiento: en esta mujer, nosotros efectuamos un trasplante de corteza ovárica. La donante fue su
gemela monocigótica, quien no había experimentado falla
ovárica prematura y había tenido dos partos normales.
Principal medida de resultado: restauración
de la actividad ovárica y embarazo.
Resultados: la restauración de la función ovárica se alcanzó luego de transcurridos 3 meses del trasplante. Después de 7 meses de ciclos regulares, se produjo un embarazo espontáneo. La paciente tuvo un parto
de una niña saludable que peso 2850 g a las 38 semanas
de gestación.
Conclusiones: las jóvenes con síndrome de
Turner sufren una pérdida acelerada de los folículos
ováricos y solo el 2%-5% experimentan menstruaciones espontáneas con la posibilidad potencial de lograr
un embarazo con intervención médica. Este manuscrito
reporta el primer caso de recién nacido vivo después de
un aloinjerto entre gemelas monocigotas con mosaicismo 45,X0/46,XX y un patrón de crecimiento y función
ovárica discordante.
51
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Fe de erratas del Libro de Resúmenes del
Congreso SAEGRE 2012
Se publican a continuación los títulos y autores correspondientes a los resúmenes del
VIII CONGRESO ARGENTINO DE ENDOCRINOLOGÍA
GINECOLÓGICA Y REPRODUCTIVA – SAEGRE –
que presentaron errores en el Libro de Resúmenes del Congreso debido a fallas en su sistema de
carga electrónica, desde donde se han importado
para la impresión del ejemplar.
PRESENTACIÓN PÓSTER 3
Título: ALTERACIONES DE TIPO PRO-INFLAMATORIO EN LA PLACENTA
DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2.
Autores: D. Fornes; R. Higa; E. Capobianco; M. B. Mazzucco; I. Di Marco; M. Basualdo;
C. Faingold; V. White; A. Jawerbaum
PRESENTACIÓN PÓSTER 5
Título: ANOMALÍAS ACROSOMALES Y SU IMPACTO EN LA
FERTILIZACIÓN EN PACIENTES QUE REALIZAN TRATAMIENTOS DE
REPRODUCCIÓN ASISTIDA (TRA).
Autores: M. Ugozzoli Llugdar; A. Quinteiro Retamar; M. Huerta Lorenzetti; B. Riestra; C. Álvarez Sedo
PRESENTACIÓN PÓSTER 8
Título: CORRELACIÓN ENTRE EL CONTEO DE FOLÍCULOS ANTRALES Y EL NÚMERO DE
OVOCITOS METAFASE II RECUPERADOS DE MUJERES
NORMORRESPONDEDORAS QUE REALIZAN TRATAMIENTOS DE
REPRODUCCIÓN ASISTIDA (TRA).
Autores: A. Quinteiro Retamar; M. Ugozzoli Llugdar; M. Huerta Lorenzetti;
C. Álvarez Sedo; A. Coscia; A. Grabia
PRESENTACIÓN PÓSTER 12
Título: HORMONA ANTIMULLERIANA COMO PREDICTOR DE RESPUESTA OVÁRICA EN
TRATAMIENTOS DE FERTILIZACIÓN ASISTIDA.
Autores: J. Cavallero; C. Franco; S. Serralonga; A. Royo; C. Peyrallo; F. Jofre
PRESENTACIÓN PÓSTER 17
Título: ESTRUMA OVÁRICO: CAUSA INFRECUENTE DE HIPERTIROIDISMO.
Autores: S. Capurro; G. Faraj; E. Faure; R. Lutf
PRESENTACIÓN PÓSTER 20
Título: GLOBOZOOSPERMIA TOTAL y PARCIAL: A PROPÓSITO DE DOS CASOS.
Autores: M. Ugozzoli Llugdar; A. Quinteiro Retamar; M. Huerta Lorenzetti; A. Coscia;
A. Grabia; C. Álvarez Sedo
52
Fe de erratas
PRESENTACIÓN PÓSTER 21
Título: HIPERPROLACTINEMIA. RECURRENCIA POSTERIOR
A LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO.
Autores: T. Jaldin; L. Urzich; A. Osorio; S. Malachane; E. Lupo; V. Bustos
PRESENTACIÓN PÓSTER 33
Título: SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO:
FENOTIPOS Y SU PREVALENCIA.
Autores: Y. García; C. Franco; J. Cavallero; S. Cuellar Murillo; F. Jofre; C. Peyrallo
PRESENTACIÓN PÓSTER 35
Título: DETECCIÓN DE INFECCIONES MÚLTIPLES EN MUJERES CON
LESIÓN ESCAMOSA INTRAEPITELIAL Y POSITIVAS PARA HR-HPV POR EL MÉTODO DE
CAPTURA HÍBRIDA II, PERÍODO 2007-2011.
Autores: F. Cardozo; L. P. Mendoza; M. Paez; P. Mongelos; A. Castro; G. Giménez; M. Blanes
PRESENTACIÓN PÓSTER 44
Título: PRESENTACIÓN INUSUAL DE SÍNDROME DE AMENORREA-GALACTORREA
DEBIDO A TUBERCULOMA SELAR ASOCIADO A FALLA OVÁRICA PRECOZ.
Autores: M. Agüero; M. Sigal; K. Robles; C. Montero; M. Pérez; A. Sinagra; R. Sklate
53
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
Calendario de Eventos
Calendario de eventos nacionales
Agosto 2012
Consenso de Osteoporosis AAOMM-SAO 2012
23-25 de agosto
Salguero Plaza
Informes e inscripción: ww.saem.org.ar
Septiembre 2012
VI Simposio Internacional de Bioquímica Endocrinológica
6-7 de septiembre
Hotel Pestana
Informes e inscripción: www.saem.org.ar
Octubre 2012
XLVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina
de Investigación Bioquímica y Biología Molecular
29 de octubre/1 de noviembre
Centro de Congresos y Exposiciones de Mendoza,
Ciudad de Mendoza, Argentina
Informes e inscripción: www.saib.org.ar
Noviembre 2012
XVIII Congreso Argentino de Diabetes
8-10 de noviembre
Hotel Hilton, Buenos Aires
Informes e inscripción: www.diabetes.org.ar
LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad
Argentina de Investigación Clínica y Reunión
Científica Anual de la Sociedad Argentina de
Inmunología
14-17 de noviembre
Hotel Intersur 13 de Julio, Mar del Plata
Informes e inscripción: www.saic.org.ar
54
Calendario de eventos internacionales
Octubre 2012
23rd Annual Meeting of The North American Menopause Society (NAMS)
2-6 de octubre
Orlando, Florida
Informes e inscripción: www.menopause.org
II Congreso ALMER ALEG 2012
4-6 de octubre
Viña del Mar, Chile
Informes e inscripción: www.almeraleg2012.cl
XX FIGO World Congress on Gynecology and
Obstetrics
7-12 de octubre
Roma, Italia
Informes e inscripción: www.figo.org
68th Annual Meeting of The American Society for
Reproductive Medicine (ASRM)
20-24 de octubre
San Diego, California
Informes e inscripción: www.asrm.org
Diciembre 2012
The World Congress of Clinical Lipidology
6-8 de diciembre
Budapest, Hungría
Informes e inscripción: [email protected]
Reglamento de publicaciones
Reglamento de Publicaciones
Generalidades
Los manuscritos deben tipearse a doble espacio
en papel tamaño A4, en Word for Windows, fuente Times New Roman, tamaño 12, con márgenes de al menos
25 mm.
Los autores deberán enviar original y copia en
papel, y una versión electrónica (e-mail, disquete o disco
compacto).
Contenido de la Revista
La Revista consta de los siguientes espacios:
Informe de Secretaría; Actualización; Revisión;
Trabajo original; Trabajos distinguidos; Monografía;
Sesión científica; Simposio; Cursos; Análisis crítico;
Novedades bibliográficas; Industria informa; Calendario
de eventos; Reglamento de publicaciones; Reglamento
interno SAEGRE; Casos clínicos; Correo de lectores.
Se podrán enviar artículos para publicar en las
siguientes secciones: Actualización; Revisión; Trabajo
original de investigación; Casos clínicos y Correo de
lectores.
Todos los artículos enviados deberán incluir en la
primera página:
Título completo del artículo en castellano y en
inglés; nombre y apellido del/los autor/es; título profesional; institución/es afiliada/s; dirección postal y electrónica del autor principal. Se deberá incluir además un
título breve, de menos de 50 caracteres.
Se debe utilizar el formato que se ejemplifica a continuación:
La endometriosis es un factor de riesgo de hemoperitoneo espontáneo durante el embarazo
Endometriosis is a risk factor for spontaneous hemoperitoneum during pregnancy
Ivo A. Brosens, Luca Fesi, Jan J. Brosens
Leuven Institute for Fertility and Embryology, Leuven,
Belgium
E-mail: [email protected]
Los artículos de Actualización, Revisión y Trabajos
originales de investigación deberán además incluir:
Un resumen de menos de 250 palabras en castellano y en inglés, y hasta 6 palabras clave.
Actualizaciones y Revisiones
Se realizarán por invitación del Comité Editorial. Los manuscritos deberán prepararse de acuerdo
con el reglamento de la Revista de SAEGRE. Se solicita
prestar especial atención para incluir y utilizar el formato apropiado al citar las referencias bibliográficas.
Revisión y Trabajos originales de investigación
Se deberá configurar el manuscrito de la siguiente forma:
El resumen deberá incluir: objetivo, diseño, metodología, resultados y conclusiones. Extensión no superior a las 250 palabras.
Secciones: Introducción; Materiales y métodos;
Resultados; Discusión; Agradecimientos; Referencias;
Tablas; Figuras; Epígrafes.
Casos clínicos
Los casos clínicos deben ser concisos, informativos y con un límite de hasta 10 páginas a doble espacio,
con hasta dos tablas/figuras.
Correo de lectores
Esta sección consiste en un espacio para comentarios de artículos publicados o comunicaciones de
interés. Las cartas no deben exceder las 600 palabras, a
doble espacio y con un límite de hasta 10 referencias. Incluir dirección completa, teléfono/fax y dirección de correo electrónico. No incluir resumen ni título en inglés.
El editor de la REVISTA SAEGRE se reserva el
derecho de acortar las cartas que no se ajusten a las especificaciones mencionadas y realizar todo cambio que
considere necesario con el objetivo de mantener el estilo
de la Revista.
Referencias bibliográficas
Se debe utilizar el estilo Vancouver. El número de referencias máximo por artículo es 50. Numerar
las referencias bibliográficas en forma consecutiva, en
el orden en que fueron mencionadas por primera vez en
el texto y entre paréntesis (Ejemplos: Texto (1), Texto
(1-3), que identifica las citas 1 y 3, Texto (1,4), que identifica las citas 1 y 4, Texto (1, 5-7) que identifica las citas
1 y 5 a 7). En cada una de ellas deben figurar todos los
autores si el trabajo tuviera hasta 6 autores, o 6 autores,
seguido de “et al.” si tuviera más de 6 autores. Las referencias bibliográficas que aparecen por primera vez en
tablas y figuras deben ser numeradas en el orden que
sigue el texto en donde se menciona el texto o la figura.
Las observaciones personales no publicadas
o comunicaciones personales no podrán ser utilizadas
como referencias. Pueden incluirse referencias a textos aceptados no publicados aún agregando la frase “en
55
Revista SAEGRE - Volumen XIX - Nº 2 - Agosto de 2012
prensa”. La información de artículos en vías de aceptación puede ser incluida como “observaciones no publicadas”.
Se debe utilizar el formato de referencias bibliográficas
que se ejemplifica a continuación:
• Artículos de Revistas
1. Takihara H, Sakatoku J, Cockett ATK. The pathophysiology of varicocele in male infertility. Fertil Steril 1991;
55:861-8.
• Libros
2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment, 2nd ed rev. London: S. Paul; 1986:478.
3. Weinstein L, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganisms. En: Sodeman WA Jr, Sodeman
WA, eds. Pathologic physiology: mechanisms of disease, Vol. 1. Philadelphia: WB Saunders; 1974:457-72.
• Resúmenes publicados en actas de Congresos y Simposios
4. O’Hanley P, Sukri N, Intan N. Morbidity and mortality trends of typhoid fever due to Salmonella typhi at
the Infectious Disease Hospital (IDH) in North Jakarta
from 1984 to 1991 [abstract no. 945]. En: Program and
abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC:
American Society for Microbiology; 1992:268.
• Cartas
6. Kremer J. Yardsticks for successful donor insemination [letter]. Fertil Steril 1991; 55:1023-4.
• En Prensa
7. Lillywhite HB, Donald JA. Pulmonary blood flow regulation in an aquatic snake. Science 2009 (En prensa).
• Textos electrónicos, bases de datos y programas informáticos.
8. Library of Congress. History and development of the
Library of Congress machine-assisted realization of
the virtual electronic library [en línea]. [Washington,
DC: Library of Congress], 15 June 1993. <gopher://
lcmarvel.loc.gov:70/00/about/history> [Consulta: 5
mayo 1997].
Las características de las citas electrónicas son:
56
Responsable principal. Título [tipo de soporte].
Responsable(s) secundario(s)*. Edición. Lugar de publicación: editor, fecha de publicación, fecha de actualización/revisión. Descripción física*. (Colección)*. Notas*. Disponibilidad y acceso** [Fecha de consulta]**.
Número normalizado*.
Los elementos en letra cursiva deben ir en cursiva o subrayados en la referencia; los elementos entre corchetes
deben anotarse con esta puntuación; los elementos señalados con un asterisco (*) son opcionales; los elementos señalados con dos asteriscos (**) son obligatorios
en el caso de los documentos en línea.
Abreviaturas y símbolos
Utilizar sólo abreviaturas estándar; en caso contrario, definirlas la primera vez que son utilizadas y procurar no incluirlas en exceso.
Tablas, ilustraciones, epígrafes y permisos
• Tablas
Deberán tipearse a doble espacio en páginas separadas y deberán ser numeradas en números arábigos
en el orden que fueron citadas en el texto por primera
vez. Los textos explicativos se incluirán en la forma de
notas de pie de página, no en el encabezado. Para las notas de pie de página, utilizar letras minúsculas en forma
secuencial (a, b, c, etc.) en superíndice. Las tablas se referirán en el texto entre paréntesis, en letra mayúscula, y
en números arábicos consecutivos, ejemplo (TABLA 1).
• Ilustraciones y epígrafes
No se aceptarán gráficos ni fotos en color. Las
fotografías se enviarán en blanco y negro, en formato digital y con la mayor resolución posible (mayor de 200 ppp
o, de ser posible, mayor de 280 ppp). Las ilustraciones se
referirán en el texto entre paréntesis, en letra mayúscula
y en números arábigos consecutivos, ejemplo (FIGURA
1). Los epígrafes (aclaraciones de las figuras) deberán tipearse a doble espacio al pie de la figura correspondiente.
• Permisos
Todo material tomado de otras fuentes deberá
estar acompañado de un consentimiento por escrito que
otorgue el permiso a la REVISTA DE SAEGRE para su
reproducción.