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Capítulo 15
ESTADOS INTERSEXUALES II.
ALTERACIONES POSTNATALES
DE LA DIFERENCIACIÓN:
HIRSUTISMO Y VIRILISMO
Ferrer-Aguilar P, Castillo A, Pallarès L
Concepto
Las pacientes con exceso de andrógenos pueden presentar diversos síntomas y signos: aumento del vello corporal, signos más avanzados de virilismo o alteraciones del
proceso reproductivo.
Las manifestaciones cutáneas como el hirsutismo, el
acné y la alopecia, son las que generalmente dan lugar al
inicio del tratamiento médico.
La primera manifestación del hiperandrogenismo, y a la
vez la más frecuente, es el hirsutismo, es decir, el aumento de vello terminal en las regiones andrógeno dependientes (patrón de distribución masculino). Hecho
que lleva a la paciente a consultar a dermatólogo o ginecólogo, quién deberá establecer un diagnóstico etiológico e instaurar el tratamiento oportuno.
La hipertricosis, a diferencia del hirsutismo, consiste en
un aumento del vello corporal en las regiones donde habitualmente su presencia es normal en la mujer (regiones
no necesariamente ligadas a la acción de los andrógenos).
El virilismo supone un grado más severo de hiperandrogenismo y se superpone con el término desfeminización.
Consiste en la aparición de caracteres sexuales secundarios masculinos en la mujer.
Fisiología de los andrógenos en la mujer
Los andrógenos son hormonas esteroideas capaces de fijarse a un receptor específico, a través del que ejercerán
su efecto en los tejidos andrógenosensibles.
Los trastornos por exceso de andrógenos son el resultado
del exceso de producción o del efecto excesivo de los andrógenos.
Tanto el ovario como la glándula suprarrenal y tejidos periféricos contribuyen a la producción del conjunto de andrógenos circulantes en la mujer. Los tres andrógenos
principales circulantes son la testosterona, la androstendiona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su variedad
de “liberación lenta” el sulfato de DHEA (DHEAS).
La glándula suprarrenal secreta preferentemente andrógenos débiles como: DHEA y DHEAS. Estas hormonas así como también la androstendiona (origen 50%
glándula suprarrenal y 50% ovárica) pueden actuar como
prohormonas para la síntesis de andrógenos más potentes como la Testosterona y la Dehidrotestosterona
(DHT).
La testosterona es el andrógeno circulante más potente. Se
cree que el 75% del circulante procede de producción ovárica
y el resto de la corteza suprarrenal y conversión periférica de
precursores, principalmente la androstendiona.
La DHT es el andrógeno más potente, aunque circula
en cantidades insignificantes, y es el resultado principalmente de la 5- alfa –reducción intracelular de la testosterona localizado en el folículo pilosebáceo y en otras
estructuras sensibles a los andrógenos.
Clásicamente se utilizaba la medición del 3-alfaandrostenediol glucorónido, un metabolito periférico de
la DHT como marcador circulante del exceso de andrógenos en la piel (hirsutismo y acné), pero actualmente
tiene un uso clínico irrelevante (Figura 1).
El receptor androgénico deriva de un sólo gen, localizado en el cromosoma X, y es el mismo para la testoste[ 197 ]
Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Figura 1: Esteroidogénesis
rona y DHT. La DHT tiene más afinidad por el receptor
que la testosterona y el complejo DHT-receptor es más
estable.
circadiana, con una concentración que es el doble a las 8
horas que a las 20 horas. La concentración de DHEA
varía entre 4.5 a 34 nmol/l.
Sobre tejidos como el muscular y el cerebro, la testosterona
actúa directamente, sin precisar transformación previa.
El 90% de la DHEAS sérica se origina en las glándulas
suprarrenales, por eso se ha propuesto la DHEAS sérica
como un marcador de la síntesis de andrógenos suprarrenales (Figura 1).
La testosterona se halla unida en un 99% a proteínas
transportadoras, con lo cual, tan sólo el 1% es biológicamente activa. Su concentración normal en sangre periférica es de 0,21 a 2.98 nmol/l ó 6-86 ng/dl.
La androstendiona es el principal andrógeno producido
en el ovario (en las células de la teca) y tiene también
origen en la glándula suprarrenal. Debido a ello sufre variaciones circadianas y cíclicas, siendo su secreción máxima a las 8 horas de la mañana y en fases preovulatorias
del ciclo. Su concentración normal es inferior a 9 nmol/l.
Es precursora de estradiol en el ovario y de estrona en
tejidos periféricos.
Los ovarios secretan tanto testosterona como androstendiona. Estos esteroides se originan principalmente en
las células intersticiales del estroma e hilio ováricos. El
estroma ovárico deriva de las células tecales de los folículos atrésicos. De esto se deduce que el desarrollo folicular es esencial para la secreción ovárica de andrógenos.
Dado que no se conoce ningún andrógeno que sea de producción exclusiva de los ovarios, no existe un marcador específico para la producción ovárica de los andrógenos.
La DHEA es un andrógeno débil (con una potencia relativa del 10% respecto a la testosterona), de producción
casi exclusivamente suprarrenal. A pesar de ello es un
precursor androgénico importante, ya que circula en
concentraciones importantes y su unión a proteínas
transportadoras es casi nula. En su mayor parte se halla
en forma de sulfato. Su secreción presenta una variación
[ 198 ]
Clasificación de los andrógenos de mayor a menor potencia: DHT > Testosterona > Androstendiona > DHEA.
Transporte de los andrógenos en la sangre
La proteína transportadora de esteroides sexuales
(SHBG) es una globulina de alto PM (100.000115.000) producida en el hígado bajo el estímulo de los
estrógenos y las hormonas tiroideas. Los andrógenos deprimen su síntesis. Cuánto mayor potencia biológica
tiene un andrógeno, mayor cantidad circula ligada a proteína transportadora. Los 17-beta-hidroxiesteroides
(Testosterona, DHT, y Estradiol) se fijan con alta afinidad a la SHBG, mientras que los 17-cetosteroides
(androstendiona y DHEA) tiene baja afinidad por la
misma. En menor cuantía, la albúmina y la transcortina
actúan como proteínas transportadoras de andrógenos.
Factores influyentes en
el metabolismo androgénico
– Concentración de proteína transportadora, ya que la
cantidad de andrógenos libres será por tanto biodisponible o metabólicamente activo.
ESTADOS INTERSEXUALES II
– El aclaramiento metabólico de los andrógenos, es
decir la cantidad eliminada del plasma por unidad de
tiempo.
– La insulina modula los niveles séricos de la SHBG y
aumenta la producción de andrógenos en cultivos de
células intersticiales y tejido ovárico al igual que el Insulin Growth Factor-I (IGF-I).
– La obesidad se asocia frecuentemente con hiperandrogenismo por diferentes mecanismos:
· Aumenta la transferencia de precursores androgénicos en andrógenos más potentes en el tejido
adiposo.
· El hiperinsulinismo que se produce por resistencia periférica a la insulina conduce una disminución plasmática de SHBG y como
consecuencia un aumento de la producción de
andrógenos
– La prolactina puede producir aumento de los niveles
androgénicos suprarrenales.
– Actividad física.
Figura 2: Escala Ludwig para establecer
patrón de alopecia androgénica en mujeres
milares a vello y, en consecuencia afina el pelo y hace que
aparezca la calvicie. Se desconoce el mecanismo por el
cual los andrógenos pueden causar regresión de un folículo piloso terminal (Figura 2).
ACNÉ
Los andrógenos estimulan la división celular y la producción de sebo y queratinización anómala en las glándulas sebáceas, lo que contribuye al desarrollo de acné.
– Niveles de estrógenos coexistentes.
OTROS SIGNOS
Signos físicos asociados
al aumento de andrógenos
HIRSUTISMO
Entre el 25 y 35% de mujeres jóvenes muestran una presencia excesiva de vello corporal junto con una distribución masculina del mismo (parte inferior del abdomen,
tórax y cara).
Antes de la pubertad, el vello corporal es básicamente fino
y no pigmentado. En la pubertad, bajo la influencia de los
andrógenos, el vello se convierte en pelo terminal, más
grueso y pigmentado, en las áreas dependientes de las hormonas sexuales. Los folículos pilosos de la cara, tórax y
parte superior del abdomen y espalda son menos sensibles
que los púbicos y axilares, y precisan de niveles androgénicos más elevados, para formar pelos terminales.
Sin embargo, la existencia de una amplia variabilidad de
la producción de andrógenos y la sensibilidad cutánea a
los mismos, ocasiona que no siempre la existencia de hirsutismo vaya ligada a niveles hormonales androgénicos
elevados.
El hiperandrogenismo también se asocia con la aparición de un tono de voz más grave por aumento del tamaño de la laringe, alteraciones del ciclo menstrual,
desarrollo aumentado de la musculatura, distribución de
la grasa de tipo masculino, hipertrofia de clítoris y atrofia
de la glándula mamaria.
Etiología de los estados hiperandrogénicos
El exceso de actividad androgénica en la mujer, puede
tener su origen en un aumento de la producción en los tejidos esteroidogénicos (ovario y suprarrenales), en un exceso de sensibilidad de los receptores (excesiva actividad
de la 5 alfa- reductasa), o en la administración exógena de
sustancias androgénicas. Dado que la valoración del estado bioquímico de la paciente es fundamental para llegar
al diagnóstico etiológico de los estados hiperandrogénicos,
se presenta una clasificación que los agrupa en aquellos
cuadros con andrógenos elevados y normales (Tabla 1).
En la práctica pueden existir diferentes causas de hiperandrogenismo en una misma paciente.
CON ANDRÓGENOS ELEVADOS
ALOPECIA CON PATRÓN MASCULINO
Origen ovárico
Paradójicamente, los andrógenos pueden ejercer efectos
opuestos sobre los folículos pilosos del cuero cabelludo,
lo que convierte los folículos terminales en folículos si-
Las causas ováricas que presentan hormonas androgénicas elevadas son los tumores, el síndrome de ovario poliquístico y los síndromes de resistencia a la insulina.
[ 199 ]
Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Tabla 1. Clasificación de los estados hiperandrogénicos
I. CON ANDROGENOS ELEVADOS
1. ORIGEN OVARICO
Tumores ováricos funcionantes: Androblastoma
T. de células lipídicas
Células del hilio
Restos adrenales
Luteoma gravídico
Gonadoblastoma
Tumor con estroma funcionante
Síndrome del ovario poliquístico
Síndromes de resistencia a la insulina
2. ORIGEN SUPRARRENAL
Tumores productores de andrógenos
Síndrome de Cushing
Déficits enzimáticos de comienzo tardío
Déficit de 21-hidroxilasa
Déficit de 11-hidroxilasa
Déficit de 3 beta hidroxiesteroide DH
3. ESTADOS INTERSEXO
Disgenesia gonadal mixta
Hermafroditismo verdadero
1. Tumores ováricos funcionantes
Los tumores ováricos, tanto los de los cordones sexuales
y del estroma, como el luteoma del embarazo, son causa
de menos del 1% de casos de hiperandrogenismo en la
mujer. Producen signos de virilización rápidamente progresivos. En mujeres en edad reproductiva se desarrolla
oligomenorrea o amenorrea, y en mujeres postmenopáusicas pueden presentarse con metrorragias.
Los tumores que secretan andrógenos van invariablemente acompañados de niveles elevados de andrógenos
circulantes. No obstante, no hay un nivel absoluto que
sea patognomónico de un tumor, al igual que no hay un
nivel mínimo que lo excluya.
El tumor más frecuente de los que producen andrógenos
en una mujer premenopáusica es el tumor de células de
Sertoli-Leydig. Otros frecuentes son los tecomas y tumores de células hiliares, éstos últimos generalmente ≤1
cm dificultando su diagnóstico ecográfico.
Cualquier tumor ovárico grande puede producir andrógenos indirectamente al causar hiperplasia del estroma
normal circundante (p.ej. quistes benignos, teratomas,
disgerminomas o tumores epiteliales).
Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
2. Síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP)
Déficits enzimáticos
Es probablemente la causa más frecuente de exceso de
andrógenos; con una incidencia del 4 al 10% de la población de mujeres en edad reproductiva.
Déficit de 3 beta hidroxiesteroide DH
Déficit de 17-cetoreductasa
Déficit de 5 alfa-reductasa
4. SECUNDARIAS
Obesidad
Inducido por fármacos
Ligado a otras enfermedades
Hipotiroidismo
Hiperprolactinemia
II. CON ANDROGENOS NORMALES
1. HIRSUTISMO IDIOPÁTICO
2. DE CAUSAS PERIFÉRICAS
Hiperfunción de 5-alfa reductasa
Déficit de SHBG
¿Exceso de receptor intracelular de DHT
3. ESTADOS INTERSEXO
Anorquia congénita
Síndrome de Turner y virilización
Por hormonas exógenas en la gestación
Secreción de LH estructuralmente anómala
Receptor de LH anómala
Déficits enzimáticos
20-OH/22-OH/20,22 desmolasa
17-hidroxilasa
4. SECUNDARIAS: LIGADAS A OTRAS ENFERMEDADES
[ 200 ]
Actualmente no hay consenso en cuanto a la definición
pero fue en Mayo de 2003 cuando en una reunión de expertos en Rótterdam establecieron los criterios diagnósticos vigentes en la actualidad:
1. Presencia de oligo y/o anovulación.
2. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo.
3. Ovarios de apariencia ecográfica poliquística.
Se consensuó que la presencia de dos de los tres criterios
establecidos sería suficiente para el dignóstico de SOP
(Tabla 2).
Constituye un desorden heterogéneo, endocrino-metabólico; y ha sido reconocido como la principal causa de
infertilidad en mujeres en edad reproductiva.
La etiología es desconocida, probablemente existen múltiples factores como:
1. Anormalidad en secreción de gonadotropinas:
Hipotalámico.
Alteraciones en la pulsatilidad de LH y no de FSH. Antiguamente se utilizaba como criterio diagnóstico la relación LH/FSH >3, pero en la actualidad se ha
desestimado como parámetro diagnóstico seguro.
ESTADOS INTERSEXUALES II
Tabla 2. Criterios diagnósticos SOP
SIGNOS
FENOTIPOS
A
B
C
Disfunción ovulatoria
X
X
X
Hirsutismo y/o hiperandrogenemia
X
X
Ovarios poliquísticos
X
SOP según NIH 1990
*
*
SOP según Rótterdam 2003
*
*
D
X
X
X
*
*
Fuente: Azziz6
Estas alteraciones apuntan a un origen hipotalámico.
Figura 3: Aspecto característico en ecografía vaginal de un ovario poliquístico con signo de “collar en perlas”.
2. Anormalidad de esteroidogénesis: adrenal-ovárico.
(Figura ).
Los cambios anatómicos observados en los ovarios y definidos como más de 8 folículos de > 10 mm y aumento
del estroma no son criterio diagnóstico obligado para el
diagnóstico.
. Insulinoresistencia: acción periférica.
La resistencia a la insulina se presenta frecuentemente
en mujeres con SOP aunque no forma parte de los criterios diagnósticos.
La resistencia a la insulina en la periferia (principalmente en músculo esquelético, que usa el 85-90% de la
insulina circulante) se compensa porque las células beta
del páncreas secretan insulina en exceso.
La hiperinsulinemia compensadora puede contribuir al
exceso de andrógenos en las glándulas suprarrenales y
los ovarios, así como también al suprimir la producción
de globulinas de fijación como la SHBG, aumentar la
bioactividad de los andrógenos circulantes, o las globulinas de fijación al factor de crecimiento tipo insulina
(IGF) dando lugar a un aumento de la acción del IGF
en tejidos afectados clave, como el ovario.
Aumenta la actividad de la 17,20-Desmolasa que favorece la formación de andrógenos a partir de la 17–OH
Progesterona en la teca ovárica y corteza suprarrenal.
(Figura 4).
El diagnóstico de insulinoresistencia se confirma con
técnicas como el “clamp euglucémico”(Gold Standard),
el test de sensibilidad a la insulina, o el test de tolerancia
a la glucosa. Dado la complejidad de estos métodos de
estudio para realizarlos en forma masiva se ha validado
el uso de la relación Glucemia/Insulinemia en ayunas
(HOMA) como parámetro práctico de laboratorio de
insulinoresistencia. Un cociente < 4,5 puede ser un buen
marcador de resistencia a la insulina en mujeres blancas
obesas con SOP.
. Trastorno autonómico dominante:
probablemente oligogenético.
Algunos hechos observacionales apoyan esta etiología
como:
• Mujeres con SOP con familiares con DM tipo 2
tienen mayor insulinoresistencia.
• Hermanas de mujeres con SOP tienen 55% alteración de DHEAS sugiriendo origen adrenal.
• Genes identificados: mutaciones receptor Estrógeno ovárico
i. IRS polimórfico (Insulin Receptor Substrate)
ii. TNFalfa
No existe mutación única que pueda explicar el SOP en
todos los casos. Probablemente existen diversas formas
genotípicas o poligénicas para éste. Hasta la fecha se han
encontrado una serie de mutaciones y polimorfismos
que, aunque no siempre se han podido corroborar en las
Colesterol
Progesterona
17 alfa hidroxilasa
17 OH Progesterona
CÉLULA TECAL
17, 20 - lyasa
androstenediona
17 beta-HS D5
Aromatasa
CÉLULA
GRANULOSA
Estrona
17 beta HSD1
Estradiol
Testosterona
5 alfa reductasa
5 DH Testosterona
Figura 4: Síntesis de andrógenos ováricos
[ 201 ]
Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Tabla 3. Genes relacionados con SOP
Esteroidogénesis, transporte,
acción y regulación
de andrógenos
Relacionados con la
insulina, su
regulación y acción
Inflamación y
factores
protrombóticos
Gen que codifica para DAX-1
INS
Gen que codifica para el TNF-alfa
Gen que codifica para SF-1
INSR
Gen que codifica para la IL-6
Gen que codifica para StAR
Gen que codifica para los sustratos
del rec de la insulina 1 y 2
Gen que codifica para el PAI-1
CYP 17
CYP21
Gen que codifica para HSD3B2
Gen que codifica para HSD17B
CYP19
CYP 11ª
Gen que codifica para SHBG
Genes que codifican para el
sistema IGF
Gen que codifica para
paraoxonasa1
Gen que codifica para rec.
Andrógenos
Gen que codifica para la
capaína 10
CYP 11B2
Gen que codifica para la
glucógeno-sinetasa
Gen que codifica para rec.FSH
Gen que codifica para rec GnRH
Gen que codifica para la microsomal-epóxido-hidrolasa
Gen que codifica para el factor de
diferenciación del crecimiento 9
CYP1 A1, GSTM1y GSTT1
Gen que codifica para el rec.
B3-adrenérgico
Gen que codifica para la
tirosín-fosfatasa-1B SORBS1
diferentes poblaciones estudiadas, apoyan la teoría de
una enfermedad de herencia compleja. A continuación
se describen los hallazgos más representativos obtenidos
hasta el momento (Tabla 3).
Además de presentar manifestaciones periféricas por el
exceso de andrógenos (principalmente hirsutismo y
acné), las mujeres con SOP acuden al ginecólogo por esterilidad debida a una anovulación crónica.
Sus ciclos tienen baja frecuencia y resultan impredecibles. Generalmente resulta difícil inducir la ovulación de
forma segura y satisfactoria en mujeres con SOP ya que
algunas no responden a tratamientos como citrato de
clomifeno ni a las gonadotropinas y otras responden en
exceso con especial riesgo a presentar un síndrome de
hiperestimulación ovárica. También hay estudios que relacionan la hiperinsulinemia basal con el aumento de
riesgo de sufrir síndrome de hiperestimulación ovárica.
Las secuelas a largo plazo del SOP están relacionadas
principalmente con la presencia de la disfunción ovulatoria y resistencia a la insulina en este síndrome.
Comprenden un mayor riesgo de cáncer de endometrio,
de DM tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares.
En muchas mujeres con SOP existe una contribución
suprarrenal sustancial al hiperandrogenismo, con o sin
déficits enzimáticos suprarrenales. Prueba de ello es que
el tratamiento con corticoides puede inducir la ovulación
en algunas mujeres con SOP.
[ 202 ]
Otros genes estudiados
Gen que codifica para la resistina
Gen que codifica para la
adiponectina
Gen que codifica para folitatina
TNFRS1B
Gen que codifica PPAR-y2
SRD5A
Gen que codifica para FSH-B
Gen que codifica para la metilentetrahidrofolato-redutasa
Es posible que la hiperprolactinemia detectada en aproximadamente el 25% de las mujeres diagnosticadas de
SOP sea una causa de hiperandrogenismo suprarrenal.
Origen suprarrenal
1. Tumores productores de andrógenos
Son causa infrecuente de hiperandrogenismo, con una
incidencia calculada en 2 casos por cada millón personas
al año. Cerca del 50% son malignos. Son más frecuentes
en niños y adultos jóvenes. Raramente secretan sólo andrógenos, sino que se combinan con la producción de
cortisol y/o aldosterona. Actualmente no hay un nivel
absoluto que sea patognomónico de un tumor. Un largo
historial de síntomas, como puede ser el caso de un
tumor de ovario, no excluye la presencia de una neoplasia
adrenocortical.
Ante la sospecha de un tumor secretor de andrógenos
debe realizarse una TAC o una RM para detectar nódulos suprarrenales <5mm. Éstas técnicas proporcionan mayor resolución que la ecografía y pueden
detectar hiperplasia suprarrenal bilateral en el caso de
un tumor que secrete corticotropina. El tratamiento
será quirúrgico.
2. Síndrome de Cushing
Es una causa extremadamente poco frecuente de exceso
clínicamente evidente de andrógenos.
ESTADOS INTERSEXUALES II
Normal
Hipotálamo
Hipófisis
ACTH
Corteza
suprarrenal
a. Déficit 3Beta-hidroxiesteroide deshidrogenada.
Adrenogenital
Estímulo
nervioso
I
n
h
i
b
i
c
i
ó
n
Hipotálamo
Estímulo
nervioso
Hipófisis
ACTH
Corteza
suprarrenal
Cortisol
Figura 5. Alteraciones del eje
hipotálamo-hipofisario-suprarrenal en HSC
El síndrome de Cushing se asociará a hirsutismo dependiente de andrógenos debido a la producción de ACTH
por un tumor situado en la hipófisis o fuera de ella. Frecuentemente asocian múltiples manifestaciones clínicas,
ya que raramente el hirsutismo se presenta aislado o es
el síntoma único en estas pacientes. Presentan: fascies de
luna llena, cuello de bisonte, estrías abdominales, distribución centrípeta de la grasa, hipertensión arterial, lumbalgia baja debido a fracturas por compresión vertebral
o a una fractura de huesos largos causada por osteoporosis inducida por los esteroides.
Se puede detectar el exceso de cortisol con una prueba
de orina de 24 horas para el cortisol libre (valores normales <100 microgr/24h) o con una prueba de supresión
nocturna de la dexametasona de una hora (un valor suprimido <5microgr/dl implica que el síndrome de Cushing es extremadamente improbable).
. Déficits enzimáticos de inicio tardío
El término de Hiperplasia suprarrenal congénita se refiere a un conjunto de trastornos hereditarios de la esteroidogénesis, causados, por la deficiencia de una de las
cinco enzimas necesarias para la conversión del colesterol en cortisol.
Podemos clasificar la Hiperplasia suprarrenal congénita
en dos grandes grupos:
1. Déficit enzimático que sólo afecta a la biosíntesis
suprarrenal:
a. Déficit 21-hidroxilasa.
b. Déficit 11 Beta – Hidroxilasa.
c. Déficit aldosintetasa.
2. Déficit que afecta a la vez a la biosíntesis de las
hormonas sexuales, al cortisol y a la aldosterona.
b. Déficit 17alfa-hidroxilasa.
El punto común de las dos es la suspensión del retrocontrol
negativo ejercido por el cortisol sobre la secreción de
ACTH que causará una hipersecreción de ACTH con la
correspondiente hipertrofia de las glándulas suprarrenales
(de ahí el nombre de la enfermedad). (Figura 5).
La incidencia de la enfermedad es de 1:14.000 nacimientos en término medio.
El déficit de 21-hidroxilasa es la forma menos severa y
más frecuente (>90 por cada 100), con una incidencia
mayor de 1:1.000 siendo aún más elevada en judíos y
poblaciones con alta tasa de consanguinidad. Debido a
esto, a menudo este déficit se considera como sinónimo
de Hiperplasia suprarrenal congénita.
Se presenta de forma tardía y por ello también es conocida
como hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío o
Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, adquirida o
parcial. Las pacientes pueden tener características clínicas
similares a las de mujeres con SOP o hirsutismo, así como
también adrenarquia precoz, dificultando más el diagnóstico diferencial con el SOP. Son aparentemente normales,
pero presentan signos de hiperandrogenismo de inicio
más tardío en su vida.
Existe un aumento de la producción de andrógenos suprarrenales y suelen expresarse más a menudo en la niña
en periodo peripuberal.
La HSC por déficit de 21-hidroxilasa es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Por definición,
ambos progenitores son clínicamente normales y obligatoriamente portadores, excepto en los casos poco frecuentes de mutaciones de novo. Hombres y mujeres la
presentan en igual proporción.
Actualmente se admite que todas las formas clínicas de
déficit de 21-hidroxilasa están asociadas con una mutación del gen CYP21 que codifica el citocromo P450, que
es la enzima con actividad 21-hidroxilasa. El déficit de
esta enzima causa un bloqueo en la producción tanto de
cortisol como de aldosterona, pero no se bloquea la producción de andrógenos, ya que los precursores del cortisol
podrán acumularse y ser desviados a las vías biosintéticas
de los andrógenos y la consiguiente virilización. Las hormonas producidas antes del stop están muy aumentadas
y tienen que movilizarse hacia otras vías que no estén bloqueadas. La sustancia que aumenta antes del bloqueo es
la 17-hidroxi-progesterona, que se moviliza hacia la vía
que conduce a la formación de andrógenos (androstendiona, a través de la 17,20-desmolasa).
Para detectar la HSC no clásica hay que determinar la
17alfa-hidroxiprogesterona plasmática en ayunas por la
mañana. Valores < 6nmol/L se consideran normales. Las
[ 203 ]
Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
Hiperandrogenismo
Hiperandrogenismo
170HPO en FF del
ciclo (días 4 a 8)
170HP0 en FF del
ciclo (días 4 a 8)
170HP 0<6 nmol/l
170HP 0:6 a 11 nmol/l
Otros estudios
ACTH (250 g i.v.)
medida de
170HP a 0 y 30 min
170HP 0-30
10-22 nmol/l
170HP 0-30
<10 nmol/l
Tratamiento de prueba
con glucocorticoides
No HSC
170HP 0<11 nmol/l
170HP 0<6 nmol/l
170HP 0:6 a 11 nmol/l
170HP 0>11 nmol/l
HSC
Otros estudios
Prueba DXM
170HP0
FF ciclo
HSC
170HP 0-30
>22 nmol/l
170HP0 <3,4 nmol/l
HSC no clásica
¿HSC no clásica
Figura 6: Esquema de estrategias propuestas
para la detección de HSC no clásica
Prueba de ACTH
170HP0 >3,4 nmol/l
Otras causas
¿ovárica
¿Tumoral
Figura 7: Esquema de estrategias propuestas
para la detección de HSC no clásica
pacientes con exceso de andrógenos que tienen valores de
detección de 17alfa-hidroxiprogesterona superiores al
punto de corte deberían someterse a una prueba de estimulación con corticotropina. Se realiza administrando
250 microgr ev de cosintropina (variedad sintética de la
corticotropina) tras obtener el nivel basal de 17 alfa hidroxiprogesterona. Con una nueva determinación a los
30-60 minutos. Valores de 17 alfa hidroxiprogesterona
tras la estimulación > 22nmol/L es diagnóstico de HSC
no clásica con déficit de 21hidroxilasa.
El test de supresión con dexametasona también es una
prueba de screening válida para el diagnóstico; se administra dexametasona y se determina cortisol, 17alfa
hidroxiprogesterona, testosterona, DHEA. Una frenación de los andrógenos en presencia de niveles suprimidos de cortisol (< 1microgr/dl) confirma el origen
suprarrenal del hiperandrogenismo. En los tumores
suprarrenales la supresión puede ser escasa o nula (Figura 6 y 7).
En el déficit de la 11 Beta-hidroxilasa los cuadros de inicio tardío son infrecuentes y cursan con hirsutismo, trastornos menstruales y acné, siendo la hipertensión arterial
menos frecuente.
La aparición del cuadro clínico tardío en el déficit de 3
Beta hidroxiesteroide deshidrogenada es una causa de
hiperandrogenismo suprarrenal y ovárica que cursa con
virilización en la adolescencia.
CON ANDRÓGENOS NORMALES
Hirsutismo idiopático
Es posible encontrar pacientes con hirsutismo y signos
de virilización con niveles androgénicos normales. Las
causas que se han implicado en este cuadro son el au[ 204 ]
mento de sensibilidad del órgano receptor al estímulo
hormonal (aumento de la sensibilidad del sistema 5 alfareductasa en las células de la unidad pilosebácea) y el aumento del aclaramiento metabólico de la testosterona (el
consumo periférico aumentado mantendría los niveles
normales).
El hirsutismo independiente de los andrógenos puede
ser de origen familiar (hipertricosis familiar) o deberse
a medicaciones como la ciclosporina, el diazóxido o el
minoxidilo. Estas medicaciones a menudo dan lugar a
hipertricosis.
De causas periféricas
El déficit de la SHBG es una causa de hiperandrogenismo
en el cual los valores totales son normales pero con un
aumento de la fracción libre de los andrógenos, es decir
de la fracción biológicamente activa.
Estudios “in vitro” incubando testosterona marcada en
presencia de fibroblasto u homogeneizados de piel han
demostrado un aumento de la transformación a DHT
en muestras procedentes de mujeres hirsutas con respecto a los tejidos procedentes de niveles normales, por
lo que se cree que la hiperfunción de la 5 alfa-reductasa es
una causa de hirsutismo.
Estados intersexos
Los estados intersexuales que quedan reflejados en la
Tabla 1 pueden dar lugar a clínica de virilización con
metabolitos androgénicos normales en individuos con
sexo asumido femenino.
ESTADOS INTERSEXUALES II
Secundario a enfermedades sistémicas
Pueden aparecer signos de virilismo en múltiples enfermedades sistémicas y otras situaciones especiales como
es el embarazo o la menopausia.
Evaluación del hiperandrogenismo
Para iniciar un estudio, debemos confirmar la existencia
y severidad del hiperandrogenismo. Mediante la anamnesis se determina cuál es la principal molestia de la paciente, y como afecta a su vida. Es importante descartar
la presencia de trastornos severos subyacentes.
Al diagnóstico se llega mediante la clínica, las pruebas
complementarias de diagnóstico por la imagen y sobre
todo por la valoración bioquímica de la paciente.
Diagnóstico clínico
Tiene interés conocer el momento del comienzo del hiperandrogenismo y la velocidad de progresión de los síntomas. En general las formas benignas se inician cerca
de la pubertad. El hirsutismo rápidamente progresivo o
el comienzo antes o después de la pubertad plantean la
posibilidad de una neoplasia productora de andrógenos
o la existencia de un síndrome de Cushing.
Se valora la presencia o no de alteraciones menstruales,
la existencia de síntomas asociados, como hipertensión
arterial u obesidad, los antecedentes personales o familiares de diabetes, así como los antecedentes familiares
de hiperandrogenismo. Hay que descartar la toma de
fármacos causantes de virilismo.
El examen físico es importante para evaluar la severidad
del hiperandrogenismo, buscar signos asociados como la
acantosis nigrans o explorar la presencia de masas. Sin
embargo el diagnóstico de neoplasias habitualmente depende de la existencia de niveles muy elevados de testosterona y la demostración de la masa mediante
ecografía, TAC o RM.
La cantidad y distribución del pelo constituyen un índice
del efecto de los andrógenos. Los pelos terminales en el
labio superior, alrededor de las areolas y en la parte inferior del abdomen son normales, mientras que el crecimiento de pelo en la parte superior de la espalda y del
abdomen da indicios de un hiperandrogenismo más severo. El método más utilizado aunque subjetivo para
cuantificar el hirsutismo es la clasificación de Ferriman
y Gallwey modificada (Figura 8).
Diagnóstico de laboratorio
La evaluación de laboratorio del hiperandrogenismo
apunta a descartar transtornos subyacentes severos y
a determinar la causa de la anovulación crónica. Para
determinar si el hirsutismo depende de los andrógenos, no es necesario realizar determinaciones hormonales, ya que puede lograrse mediante el examen
físico. Además el hirsutismo dependiente de andrógenos es posible en mujeres con niveles normales de
andrógenos.
Entre las determinaciones hormonales básicas es imprescindible la testosterona. Cifras mayores de 5 nmol/l
indican la necesidad de buscar un origen tumoral. En
segundo lugar la DHEAS plasmática nos orienta hacia
un origen suprarrenal del transtorno. Un nivel de cortisol
elevado obliga a realizar un test de supresión con dexametasona o a la determinación de cortisol libre en orina
para descartar un síndrome de Cushing. La determinación de 17-hidroxiprogesterona elevada aparece en el dé-
Figura 8: Escala de Ferriman-Gallwey modificada, una herramienta
clínica para evaluar el alcance y la distribución del hirsutismo
[ 205 ]
Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
ficit de 21-hidroxilasa. Se valorará la necesidad de determinar la FSH,LH, prolactina, estradiol, estrona y androstendiona. El índice LH/FSH es útil para
diagnosticar un posible SOP. La prolactina se determina
en mujeres con transtornos menstruales y virilización.
ceptivos orales (ACO) y los glucocorticoides, la superioridad de los antiandrógenos como tratamiento ha simplificado el enfoque diagnóstico.
Entre los tests dinámicos, destaca el test de estimulación
de ACTH para la detección de los déficits de 21-hidroxilasa. Para comprender los tests de supresión debemos
saber que la glándula suprarrenal se inhibe con la administración de glucocorticoides, con lo cual el resto de andrógenos circulantes sería de origen ovárico. El ovario
puede inhibirse mediante la administración de anticonceptivos orales o análogos de la GnRH.
Todas las mujeres que presenten amenorrea u oligomenorrea deben ser tratadas para prevenir el desarrollo de
hiperplasia y cáncer de endometrio. Si no desea embarazo se indicarán ACO o la administración cíclica de un
progestágeno. La duración que debe tener este tratamiento está en discusión.
Un test utilizado es el de la supresión suprarrenal con
dexametasona por la noche y la valoración de los niveles
de cortisol por la mañana o el test largo con la administración diaria de 2 mg de dexametasona durante 7 días.
Si la producción de cortisol no se inhibe podemos encontrarnos ante un síndrome de Cushing.
Se ha discutido la capacidad de la dexametasona para
suprimir únicamente los andrógenos de origen suprarrenal. En el caso de la inhibición con análogos de la
GnRH el metabolismo de los andrógenos circulantes se
altera por la falta de estrógenos ováricos. A pesar de estas
limitaciones, en el caso de tumores productores de andrógenos no se produciría supresión.
Oligomenorrea y amenorrea
Infertilidad
El fármaco de elección inicial para inducir la ovulación
en el SOP es el citrato de clomifeno.
Hirsutismo
Se puede recurrir a tratamientos estéticos mediante la
decoloración o remodelación mecánica del pelo, o a tratamientos médicos (Tabla 4). Puede realizarse una supresión ovárica mediante ACO o análogos de la GnRH.
Los ACO:
1. Inhiben la producción ovárica de esteroides al reducir los niveles de gonadotropina.
Un método diagnóstico de utilidad limitada por su complejidad es la cateterización selectiva de venas ováricas
y/o suprarrenales. Puede utilizarse si existen niveles muy
elevados de testosterona y no se localiza un tumor por
medio de técnicas de imagen.
2. Evitan la ovulación.
Tratamiento de la mujer
con hiperandrogenismo
5. Pueden inhibir la unión de la dihidrotestosterona
al receptor de andrógenos y la actividad de la 5alfareductasa.
PRINCIPIOS GENERALES
6. Aumentan el aclaramiento hepático de los esteroides debido a la estimulación del sistema P450.
Existen dos tipos de tratamiento, el sintomático y el
etiológico que busca actuar sobre la fuente productora
de andrógenos. Se debe ajustar el tratamiento a cada paciente actuando sobre las manifestaciones cutáneas, alteraciones menstruales o infertilidad según cual sea el
problema principal en cada mujer. Se debe advertir que
algunos signos del hiperandrogenismo, como la hipertrofia de clítoris, no regresan a menos que se realice un
tratamiento quirúrgico.
En el pasado, los médicos se esforzaron por determinar
la contribución ovárica y suprarrenal relativa a la secreción excesiva de andrógenos en mujeres hirsutas. Si bien
este enfoque puede haber sido válido cuando los únicos
tratamientos médicos del hirsutismo eran los anticon[ 206 ]
3. Disminuyen la secreción suprarrenal de andrógenos.
4. Liberan la SHBG como resultado de su efecto
sobre el estrógeno, disminuyendo aún más el nivel
de testosterona biodisponible.
Estas múltiples acciones contribuyen a mejorar los estigmas del exceso de andrógenos.
Hay pocos estudios que demuestren diferencias clínicas
entre los diferentes tipos de progestágenos utilizados en
los ACO.
Los agonistas de la GnRH disminuyen la secreción hormonal ovárica mediante la supresión de la LH y FSH.
Pueden reducir más el nivel de andrógenos circulantes.
Un agonista de GnRH administrado sólo da lugar a una
pérdida ósea inaceptable. No es un tratamiento ideal por
sus efectos secundarios y su coste.
El tratamiento principal en la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica es la supresión del eje hipotálamo-hipo-
ESTADOS INTERSEXUALES II
Tabla 4. Tratamientos médicos del Hirsutismo
SUPRESIÓN OVÁRICA
Anticonceptivos orales
Análogos de la hormona liberadora de las gonadotropinas
SUPRESIÓN SUPRARRENAL
Glucocorticoides
etoconazol
ANTIANDRÓGENOS
Espironolactona
Acetato de ciproterona
Cimetidina
Flutamida
fisario-suprarrenal con glucocorticoides, y puede mejorar
el acné y la función ovulatoria. No obstante, el hirsutismo
significativo en la paciente con hiperplasia suprarrenal
congénita no clásica responderá mejor al tratamiento con
antiandrógenos. La supresión suprarrenal se realiza con la
dosis mínima de glucocorticoides que mantenga una supresión suprarrenal eficaz (0,5-1 mg de dexametasona al
día), o con ketoconazol. No obstante, éste último fármaco
inhibe la síntesis suprarrenal a dosis muy altas inhibiendo
el sistema de la enzima P450 con importantes efectos secundarios, por lo que debe evitarse.
Modificación del estilo de vida: A las pacientes obesas con
hirsutismo la primera recomendación a realizar es la disminución de peso. Los aumentos de la SHBG al mejorar
la sensibilidad a la insulina por la pérdida de peso pueden reducir los niveles de andrógenos biodisponibles.
Inhibición de la ornitina descarboxilasa: La ornitina descarboxilasa es necesaria para producir poliaminas, proteínas que estimulan y regulan el crecimiento de los
folículos pilosos y de otros órganos. Recientemente se
ha probado un potente inhibidor de esta enzima, el clorhidrato de eflornitina, en una crema facial y se ha aprobado como tratamiento del hirsutismo facial. Es una
crema al 13,9% y se aplica en las áreas afectadas dos
veces al día durante 4 horas cada vez.
Los antiandrógenos son sustancias que actúan bloqueando la unión de la Testosterona y de otros andrógenos al receptor de andrógenos y/o impidiendo la
acción de los andrógenos sobre la célula diana, evitando
la unión de la DHT al receptor intracelular y/o bloqueando la acción de la 5 alfa-reductasa. Tienen riesgo
de feminización de los genitales externos en un feto
varón, en caso de embarazo, y por lo tanto se consideran
teratógenos. La espironolactona es uno de los antiandrógenos más potentes. Es un diurético y antagonista de la
aldosterona. También actúa disminuyendo la síntesis de
testosterona al inhibir el citocromo P450, mediante su
unión competitiva con el receptor de los andrógenos y
disminuyendo la actividad 5 alfa-reductasa. Sus efectos
secundarios son el aumento de la frecuencia menstrual
(por ello frecuentemente se asocia como tratamiento un
ACO) poliuria, hipotensión ortostática, náuseas y fatiga
y pude dar hiperpotasemia (por ello está contraindicado
en pacientes con deterioro renal). Se usan dosis de 100200 mg día. Es útil en el tratamiento del hirsutismo
idiopático y del SOP. Su efecto terapéutico se inicia a
los tres meses de iniciado el tratamiento.
El acetato de ciproterona es un progestágeno de síntesis
que se une de forma competitiva con el receptor de los
andrógenos y tiene efecto antigonadotropo. Frecuentemente se combina en un anticonceptivo oral. Se utiliza
a dosis de 100 mg/día durante los días 5 a 14 del ciclo
junto con 0,05 mg de etinilestradiol/día del 5 al 25 día
del ciclo para obtener una anticoncepción eficaz, ya que
igual que el resto de antiandrógenos es teratogénico. Se
debe dar durante más de 6 meses.
La cimetidina se comporta como un antiandrógeno débil
por su unión competitiva al receptor celular de la DHT.
La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo que se
ha demostrado eficaz contra el hirsutismo con poca afinidad por el receptor de los andrógenos y es un débil inhibidor de la biosíntesis de testosterona. El efecto
adverso más frecuente es la piel seca; en ocasiones aisladas se ha asociado con hepatitis. Siempre acompañarlo
con anticonceptivos orales por ser el más teratógeno de
todos los fármacos antiandrógenicos. No debe ser considerado como el antiandrógeno de 1ª elección.
La finasterida es un inhibidor de la 5alfa-reductasa que se
comercializa en comprimidos de 5mg para el tratamiento
del cáncer de próstata y en comprimidos de 1mg para el
tratamiento de la alopecia masculina. También se ha demostrado eficaz para el tratamiento del hirsutismo en mujeres. Se tolera mejor que otros antiandrógenos pero tiene
un alto riesgo de teratogenicidad por ello obligatoriamente
asociaremos ACO al tratamiento.
Ensayos con distribución aleatorizada han observado
que la espironolactona, la flutamida y la finasterida tienen eficacia similar para mejorar el hirsutismo.
TRATAMIENTO DEL SOP
Si la paciente desea gestación
En primer lugar conducta expectante en mujeres jóvenes
que presenten ciclos ovulatorios, no obesas o con una
disminución importante de peso. En caso de no conseguir embarazo se optará por una actitud más activa,
como sería, la inducción de la ovulación mediante citrato
de clomifeno en dosis variables de 50 mg/ día durante 5
días a 250 mg/ día. A esta última dosis existe riesgo de
[ 207 ]
Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO)
síndrome de hiperestimulación ovárica. En caso de insuficiencia del cuerpo lúteo (provocada por el mismo tratamiento), se añadirá HCG.
Si el clomifeno fracasa, se pueden añadir dosis de 0,5
mg de dexametasona por la noche, consiguiendo una supresión de los andrógenos suprarrenales. El siguiente
paso es la administración de gonadotrofinas, para evitar
la existencia de picos endógenos de LH. Con este procedimiento se logran ovulaciones en pacientes que eran
resistentes al clomifeno.
Mejorar la sensibilidad a la insulina es un objetivo prometedor, pero no todos los fármacos sensibilizadores a
la insulina producen mejorías clínicas en todas las mujeres con SOP. El patrón estándar para mejorar la sensibilidad a la insulina en mujeres obesas con SOP debería
ser la disminución del peso corporal, la dieta y el aumento de la actividad física.
El uso de la metformina, biguanida que funciona
principalmente suprimiendo la gluconecogénesis hepática, también mejora la sensibilidad a la insulina en
la periferia. No tiene en la actualidad aprobación de
la FDA para el tratamiento del SOP, a pesar de existir metanálisis sobre el uso más prolongado de la
metformina para el SOP que sugieren mejorar a largo
plazo la función ovulatoria en cerca de la mitad de
las pacientes y aumentar hasta 4 veces la probabilidad
de embarazo.
La técnica quirúrgica de resección en cuña de ambos
ovarios se indicaba tras el fracaso del resto de medidas
farmacológicas y siempre sabiendo que su efecto beneficioso era transitorio. Disminuía los niveles de andrógenos y al disminuir el número de folículos
también lo hacía la inhibina circulante con lo que mejoraba el nivel de FSH. Pero según una revisión de la
Cochrane, no se ha determinado el valor de realizar
una cuña ovárica mediante laparoscopia como tratamiento de elección en las pacientes subfértiles con
anovulación y SOP. No parece ofrecer ventajas obvias
sobre el tratamiento con gonadotropinas. Teniendo en
cuenta también que la mejora obtenida tras la actitud
quirúrgica es temporal.
Si la paciente no desea gestación
Los objetivos terapéuticos serán la regulación del ciclo y
la mejoría de las manifestaciones androgénicas cutáneas.
Mediante la administración de ACO en preparados con
bajas dosis de estrógenos y un gestágeno con poco efecto
depresor de la síntesis de proteína transportadora y con
actividad antiandrogénica (acetato de ciproterona y dospirenona), regulan el ciclo, protegen del embarazo y disminuyen la sintomatología cutánea (acné, seborrea e
hirsutismo) a través de tres vías de actuación: con la reducción de la producción ovárica de andrógenos mediante la supresión de gonadotropinas, con el aumento
de los niveles de SHBG (incremento de su secreción hepática) y con el bloqueo de los receptores de andrógenos
a nivel celular. Además modificarán el endometrio impidiendo la transformación maligna del mismo.
SOP e hiperprolactinemia: Se asociará bromocriptina al
tratamiento.
Lecturas recomendadas
- Apter D, Butzow T, Laughlin GA, Yen SJ. Metabolic features
of policystic ovary syndome are found in adolescent girls with
hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metabol. Oct. 80.
2866-73. 1995.
- Berga, Blackwell, Legro, Nelson, Schenken. Endocrinología
reproductive tomo 2. ACOG Gynecology SAP. 2006.
- Chang YT, Zhang L, Alkaddour HS, Mason JI, Lin K, Yang X,
Garibaldi LR, Bourdony CJ, Dolan LM, Donaldson DL et al.
Absence of molecular defect in the type II 3 beta-hydroxyesteroid dehydrogenase (3 beta-HSD) gene en premature pubarche children and Hirsute female patients with moderately
decreased adrenal 3 beta-HSD activity. Pediatr. Res. Jun. 37
(6). P 820-4. 1995.
- Checa, Espinós, Matorra. Síndorme del ovario poliquístico.
Editorial médica Panamericana. 2006.
- Donohove PA, Parker K, Migeon Claude J. Congenital adrenal
hyperplasia. En: The metabolic and molecular bases of inherited disease 7ªed. Scriver C.R; Beaudet A.L; Sly W.S; Valle
David. McGraw-Hill, inc. P 2929-66.
No se utilizarán antiandrógenos ya que son teratógenos.
- Folia Clínica en Obstetricia Ginecología: síndrome metabólico
y síndrome de ovarios poliquísticos. Nº 69 Mayo 2008.
En caso de no respuesta a la inducción de la ovulación
se optará por la reproducción asistida.
- Speroff, Fritz. Endocrinología ginecológica clínica y Esterilidad.
Ed. Lippincott Williams and Wilkins 2005.
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