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REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
MÚLTI L E
Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta
terapéutica de la esclerosis múltiple
Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón
Volumen I - Nº 9 - Diciembre de 2008
Servicios de Neurología e Inmunología.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid.
Esclerosis múltiple en Latinoamérica
Víctor M. Rivera
Baylor College of Medicine.
Houston. Texas.
Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltiple
Delicias Muñoz
Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes.
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo.
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
EDITA:
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E S T A F F
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© 2008
Sumario
REVISTA ESPAÑOLA DE
ESCLEROSIS
M Ú LT I L E
13
Volumen I - Nº 9 - Diciembre de 2008
Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia
y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltiple
Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón
Servicios de Neurología e Inmunología.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid.
5
Esclerosis múltiple en Latinoamérica
Víctor M. Rivera
Baylor College of Medicine.
Houston. Texas.
17
Terapia alternativa y complementaria (CAM)
en esclerosis múltiple
Delicias Muñoz
Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes.
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo.
24
Novedades bibliográficas
Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
39
Agenda de congresos
43
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
Células inmunorreguladoras: implicación
en la patogenia y en la respuesta
terapéutica de la esclerosis múltiple
Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón
Servicios de Neurología e Inmunología.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid.
RESUMEN. Aunque la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes no se conoce bien, numerosos estudios sugieren que las diferentes enfermedades autoinmunes son consecuencia de la interrelación de factores desencadenantes intrínsecos (genéticos, inmunológicos
y endocrinos), extrínsecos (ambientales) y fenómenos estocásticos. Los factores intrínsecos son complejos, habiéndose descrito múltiples polimorfismos genéticos en genes implicados en la respuesta inmunológica y/o en moléculas del tejido diana. Se han demostrado
defectos de la inmunorregulación a varios niveles en las enfermedades autoinmunes, incluida la esclerosis múltiple (EM), que pueden
revertir en determinadas situaciones o por el efecto de algunas terapias, incluidas las utilizadas en la EM. En concreto, la tolerancia específica frente a antígenos del sistema nervioso central (SNC) es fundamental para la prevención de la EM y/o de su actividad. En esta revisión se sintetizan los hallazgos recientes sobre las poblaciones de células reguladoras en la patogenia de la EM, los efectos sobre estas
células de las diferentes terapias utilizadas en la EM y las posibles implicaciones de la terapia celular en esta enfermedad.
Palabras clave: células T reguladoras, células dendríticas tolerogénicas, esclerosis múltiple, IL-10, TGF-beta.
SUMMARY. Although the etiology and pathogenesis of autoimmune diseases remains elusive, compelling evidence suggests that the
different autoimmune diseases are a consequence of the interplay of multifactorial intrinsic (genetic, immunological and endocrine) and
extrinsic (environmental) triggers and stochastic events, which make them unique to humans. Intrinsic factors are complex, with multiple
genetic polymorphisms described for genes involved in the immune response and/or for genes at the target tissue level. Yet, a defective
immunoregulation has been demonstrated at different levels in autoimmune disease and in multiple sclerosis (MS) in particular, defect
that can be restored by some therapies used for MS. Tolerance specific for central nervous system antigens is a key factor for preventing
MS. In the present review we summarize recent findings on the role of regulatory cell subsets in the pathogenesis of MS. We discuss the
effects of the diverse MS therapies on these cells, and their implications in the cellular therapy of the disease.
Key words: regulatory T cell, tolerogenic dendritic cell, multiple sclerosis, IL-10, TGF-beta.
❑ Tolerancia inmunológica, autoinmunidad
y enfermedad autoinmune
La función fundamental del sistema inmunológico
(SI) consiste en el reconocimiento y la defensa frente
a las agresiones externas en forma de microorganismos y toxinas. La generación de una respuesta inmunológica eficiente frente a antígenos extraños debe
acompañarse de una regulación rigurosa de la activación inmunológica, y además prevenir las respuestas
frente a lo propio, de forma que no se genere daño tisular directo, ni daños colaterales. A esta última propiedad fundamental del sistema inmunológico se denomina “tolerancia”. La principal característica de la
respuesta inmunológica es su especificidad frente al
antígeno, si bien la frontera que separa lo propio de
Nota de los autores: Nos hemos permitido la licencia
de expresar algunos términos en inglés para que facilite la lectura de estos datos en la literatura inglesa.
Correspondencia: Clara de Andrés – Servicio de Neurología – Hospital General Universitario Gregorio Marañón
C/ Doctor Esquerdo, 46 - 28007 Madrid – E-mail: [email protected]
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lo extraño no siempre es nítida. Lo propio se define
como aquellas moléculas de nuestro organismo que
se generan de forma fisiológica a lo largo del desarrollo, aquello con lo que entramos en contacto cada
día (alimentos, flora comensal, etc.), o bien antígenos propios modificados por infecciones o tumores1.
Desde la definición de tolerancia inmunológica en
1945 por Owen hasta nuestros días, se han ido perfilando diferentes células inmunológicas y diferentes
mecanismos de tolerancia, implicados en diversos escenarios clínicos, tales como las enfermedades autoinmunes, las infecciones, los trasplantes de órganos,
los cuadros alérgicos, las neoplasias y los síndromes
paraneoplásicos2. La “tolerancia central” para los
linfocitos T y B se genera muy temprano en el desarrollo en los órganos linfoides primarios, el timo y
la médula ósea, eliminándose clones de linfocitos autorreactivos. No obstante, se liberan a la circulación
sanguínea clones de linfocitos T y B autorreactivos,
cuya activación será regulada en los órganos linfoides secundarios, en la circulación sanguínea y en los
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tejidos mediante diferentes mecanismos “tolerancia
periférica”. Los mecanismos de tolerancia incluyen la
delección (eliminación física de las células inmunes
durante su proceso de maduración), la anergia clonal
(inactivación clonal del linfocito maduro por ausencia
de la señal coestimuldora), la ignorancia clonal (la no
activación de clones de linfocitos porque el autantígeno se encuentra en pequeñas cantidades o se encuentra secuestrado en órganos inmunológicamente privilegiados), y el control homeostático y la regulación
por células reguladoras. Además, muchos antígenos
extraños pueden comportarse como inmunógenos o
tolerógenos dependiendo de su forma físico-química
(proteica, polisacárida o lipídica), de su dosis y frecuencia, del ambiente local y de la naturaleza de la
célula presentadora de antígeno con la que entra en
contacto, así como de la vía de administración.
Si bien la “autoinmunidad” es, en determinadas
circunstancias, un fenómeno fisiológico protector,
como en el caso de los anticuerpos naturales o los
anticuerpos antiidiotipo, la “enfermedad autoinmune” es un síndrome clínico multifactorial causado por
la pérdida de la tolerancia inmunológica, y en la que
linfocitos T y B autorreactivos activados producen un
daño tisular anormal (patológico).
La autotolerancia se establece y se mantiene por
la delección de las células autorreactivas efectoras
(CD4+, CD8+, B), y activamente por una población
específica de células inmunes con propiedades “reguladoras”, como linfocitos T CD4+CD25+ (Treg), células CD8 supresoras (CD8+CD28- y CD8+CD25+),
células T gamma-delta, células NK (natural killer o
asesinas), células CD3+CD4–CD8–, o células NKT
y las células dendríticas (CDs) tolerogénicas. Las células Treg pueden actuar directamente sobre las efectoras o compitiendo con éstas para acceder a las células presentadoras de antígeno o bien directamente
actuando sobre las CDs (Figura 1).
En esta revisión nos vamos a referir a la alteración de la tolerancia inmunológica mediada las
células dendríticas tolerogénicas y por las células
reguladoras CD4+CD25+ (Treg), supresoras CD8+
(Ts), y reguladoras NK en la EM. El redescubrimiento de estas células y su papel en la respuesta
inmunológica no sólo brinda explicaciones sobre la
fisiopatología de esta enfermedad, sino que también
las convierte en un blanco terapéutico muy atractivo para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes e infecciosas.
❑ Células dendríticas inmunogénicas
versus reguladoras o tolerogénicas
Recientemente se ha descrito que las células dendríticas (CDs), las más potentes células presentadoras de
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Figura 1 El destino de la respuesta inmunológica depende del equilibrio entre las respuestas linfocitarias T
efectoras y reguladoras. La especilización y la plasticidad
funcional de las subpoblaciones de las células dendríticas
determina la adquisición de un estado inmunogénico o tolerogénico en función de las señales externas. Adaptado
de Reiner et al., Cell 2007.
antígeno (CPAs), contribuyen a la tolerancia periférica sobre los linfocitos T mediante un diálogo bidireccional entre ambas subpoblaciones3, 4.
Las CDs desempeñan, por tanto, un papel esencial en funciones contrapuestas de los linfocitos T,
como son la inducción y la regulación de sus respuestas inmunológicas. Esta plasticidad funcional las
convierte en las células clave en la respuesta inmunológica, que conecta a los sistemas inmunológico
innato y adaptativo. Las CDs son las únicas CPAs
capaces de inducir respuestas inmunológicas primarias, es decir, de activar linfocitos T vírgenes5. La
singularidad de las CDs radica, entre otros factores,
en su gran capacidad de reconocimiento y captura
de antígenos cuando son inmaduras, su capacidad
migratoria estrechamente regulada y en su elevada
expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y coestimuladoras y la de
secretar citocinas polarizadoras una vez alcanzada su
madurez funcional6. Todo ello posibilita una interacción entre el CMH de la CD y el receptor clonotípico
del linfocito T (TCR) y que, en un entorno molecular
adecuado, conlleva a una eficiente activación y polarización de linfocitos T vírgenes. En humanos, pueden aislarse en sangre periférica dos subpoblaciones
principales de CDs: las CDs mieloides (mDCs) y las
CDs plasmacitoides (pCDs). Ambas poblaciones carecen de marcadores específicos de otros linajes, lin-,
muestran distinto fenotipo, vías de desarrollo, distribución tisular y función. Las mCDs (CD11c+CD123)
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son excelentes CPA, que producen grandes cantidades de IL-12 p70 y generan potentes respuestas Th1
(proinflamatorias) y CTL (citotóxicas). Las pCDs
(CD11c-CD123(IL-3R)+) son las principales células
productoras de interferón de tipo I ante la infección
de bacterias y de virus encapsulados, inducen respuestas Th2, son tolerogénicas en respuesta a las moléculas CD40 o IL-3, y tras su activación por virus o
CD40 pueden generar respuestas Th17.
Durante la activación, los linfocitos T CD4+ expresan la molécula CTLA-4, que se une a la molécula B7 de la DC, y genera señales que inhiben la producción de IL-2 y la progresión del ciclo celular del
linfocito T. La CTLA-4 ha demostrado desempeñar
un papel fundamental en la inducción de anergia. De
hecho, mutaciones en los genes que codifican CTLA4 o Fas (cuya expresión es esencial para la inducción
de apoptosis), se asocian con la aparición de enfermedades autoinmunes8.
La capacidad de inducir tolerancia de las CDs
depende de su estado de maduración funcional. Las
CDs inmaduras inducen tolerancia por presentación
del autoantígeno sin coestimulación en la sinapsis inmunológica (Figura 1)9. Las CDs tolerogénicas, producen la enzima indolamina-2,3dioxigenasa (IDO),
responsable de la degradación del triptófano. Al ser
el triptófano esencial para el desarrollo de los patógenos, hace que los patógenos dispongan de menor cantidad. La expresión de IDO se ha detectado de manera
constitutiva en las pCDs CD123+ reguladoras humanas, y puede ser inducida por estímulos de maduración clásicos de las CDs, como el IFN-γ y los LPS.
En ratones se ha demostrado que las Treg pueden
condicionar a las CDs a expresar actividad funcional
de la IDO y tener capacidad inmunosupresora10, 11.
Las pCDs autólogas en presencia de secuencias
repetitivas de CpG (secuencias 5′-purina-purinaCG-pirimidina-pirimidina-3′ sin metilar), inducen la
transformación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos Treg citoquina-dependientes, que son anérgicos
in vitro y expresan CTLA-4, CD25 y Foxp312.
❑ Células T reguladoras:
naturales versus inducidas
La diferenciación de las células reguladoras Tregs se
origina en el timo durante el proceso de maduración
normal del timo tras la inducción de la expresión
de FoxP3 en un subtipo de timocitos TCRalfa-beta,
poseen elevada afinidad por los complejos autoantígeno-MHC. Estas células se conocen como células
timo-derivadas o Treg “naturales” (nTreg). Las células reguladoras Treg pueden “ser inducidas” (células
iTreg) como consecuencia de la activación inmune
periférica o bien mediante antígenos específicos en
condiciones específicas (las cuales pueden o no expresar Foxp3), estas incluyen a los linfocitos reguladores T helper tipo 3 o Th3 y reguladores tipo 1 o
Tr1, Ts y a los CD4 anérgicos. Estos linfocitos derivados extra-tímicamente se transforman en células
Tregs tras la presentación del antígeno por células
dendríticas plasmocitoides en presencia de IL-2 y
TGF-beta, de vitamina D3, de dexametasona o de estradiol (Tabla I)13, 14.
Las células reguladoras CD4+CD25+ Treg son
las mejor caracterizadas y estudiadas, constituyen
aproximadamente el 5-15% de los linfocitos T CD4+
de la sangre periférica15. Un subset de linfocitos T
CD4+CD25+, los que exhiben más la intensidad de
fluorescencia CD4+CD25+high, constituyen el 1-4% de
las Treg, se ha visto que contienen la mayor actividad
reguladora/supresora in vitro, inhiben totalmente la
proliferación y secreción de citoquinas por las células
CD4+ T efectoras, y expresan gran número de receptores IL-216. Los linfocitos CD4+CD25highFoxP3+
(conocidas como células Treg), poseen un gran potencial en el establecimiento de tolerancia en los procesos autoinmunes, al haberse demostrado su capacidad de controlar las respuestas inmunológicas frente
a autoantígenos.
❑ Células CD4+CD25+FoxP3
naturales (nTreg)
Las nTreg inhiben la actividad citotóxica de los linfocitos CD8+ y células NK17, 18 mediante interacción
directa célula-célula19. Se ha observado que en un síndrome ligado al cromosoma X (IPEX), caracterizado
por disfunción inmunológica, poliendocrinopatía, y
enteropatía, hay una disrupción en la función del gen
FoxP3 en las Treg. Estudios recientes han revelado
que Foxp3, tanto en humanos como en ratones, es un
regulador negativo de la activación de los linfocitos
T, probablemente a través de la supresión de citocinas como la IL-2. En sangre periférica humana, la
expresión de FoxP3 no es, sin embargo, específica de
las Treg, también puede verse expresada en las CDs,
en los linfocitos activados CD4+CD25- e incluso en
los linfocitos T CD8+20. Otros receptores característicos de superficie celular de las nTreg incluyen el
receptor del factor de de necrosis tumoral inducido
por glucocorticoides (GITR), CTLA-4 (CD152), galectina-1, CD38, CD62L, OX-40L, CD103, TNFR2,
y TGF-βR1, todos ellos expresados en las células T
activadas convencionales, con excepción de CD103
(Tabla I). La neuropilina-1, receptor involucrado en
la conducción del axón, la angiogénesis y la activación de las células T, y el gen 3 de activación linfocitaria (LAG-3), se han descrito recientemente como
marcadores específicos de los nTreg.
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Tabla I
Características de los principales linfocitos T CD4+ reguladores
nTreg
Tr1
Th3
IL-2Rα (CD25)
++++
+/-
+++
IL2β y γε
++++
++++
?
FoxP3
++++
-
+++
LAG-3
++++
?
?
GITR
++
-
?
CTLA-4
+++
+
++
Nrp1
++
?
?
IL-10
+/-
++++
+/-
TGF-β
+/-
++
++++
IFN-γ
+/-
++
+/-
IL-4
+/-
-
+/-
IL-5
-
++
?
IL-2
-
+/-
-
Reconocimiento de autoantígenos
++++
+?
+
Cooperación B
-
-
IgA
Respuesta proliferativa a anti-CD3
(salvo en presencia de IL2,
IL-15)
(salvo en presencia de IL-15)
?
Factores de crecimiento y diferenciación
Interacciones en timo, CD28,
IL-2, FoxP3, TGFb
IL-10/IFN-α (CD3/ CD46,
inducción por CDs
y nTregα4β7+)
TGF-β/IL-4 (IL-10, αIL-12,
inducción por CDs
y nTregα4β1+)
In vitro
Contacto intercelular
IL-10, TGF-b
TGF-b
In vivo
Contacto intercelular, IL-10,
TGF-b
IL-10, TGF-b
TGF-b
Expresión de marcadores
13
Producción de citoquinas
Mecanismo de supresión
Las células CD4+CD25+ Treg son típicamente hiporreactivas tras estimulación antigénica in
vitro, pero pueden proliferar en vivo, e inhibir la
trascripción de IL-2 por los linfocitos efectores
CD4+ y CD8+ T21, 22. Sin embargo, in vivo los nTreg
sufren una expansión clonal tras exposición a antígenos, manteniendo no obstante sus propiedades
supresoras.
❑ Linfocitos T CD4+ reguladores
inducidos (iTreg)
Los iTreg comprenden al menos dos subpoblaciones
de linfocitos T reguladores denominados Th3 y Tr1.
A diferencia de las nTreg, la mayoría de los iTreg
median la supresión principalmente por medio de la
secreción de citocinas.
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Tr1: linfocitos T reguladores inducidos
productores de IL-10
La producción de IL-10 es la característica fundamental de los Tr1 (Tabla I). Se han descrito Tr1
específicos para una gran variedad de antígenos. Los
Tr1 pueden ser inducidos in vitro mediante diferenciación de linfocitos T CD4+ en reposo o vírgenes en
presencia de IL-10 (con estímulo sinérgico por IFNα,
estimulación repetitiva con CDs inmaduras, activación con anticuerpos monoclonales anti-CD3 y antiCD46, o por nTreg que expresan la integrina α4β723.
Fenotípicamente, los Tr1 se parecen a los nTreg en
que ambos son anérgicos in vitro y expresan CTLA4. Una diferencia con los nTreg es que los Tr1 no expresan niveles elevados de CD25 o Foxp3 y no realizan la supresión por contacto celular. Sin embargo,
un estudio demostró que los Tr1 inducidos por anti-
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Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón
CD3/CD46 presentan función citotóxica, induciendo
apoptosis en las células diana por medio de granzima
B y perforina, de forma dependiente de la molécula
CD18. El perfil de citocinas de los Tr1 incluye niveles más altos de IL-10 y más bajos de TGF-β e IFNγ24. La IL-10 y el TGF-β son fundamentales para la
supresión mediada por los Tr1 en la proliferación y
liberación de citoquinas por los linfocitos T vírgenes
CD4+CD25- y linfocitos Th1 y Th2. Algunos estudios, han revelado que los Tr1 humanos también suprimen la producción de inmunoglobulinas por los
linfocitos B y modulan la capacidad presentadora de
antígenos de los monocitos y las CDs25.
Linfocitos T reguladores inducidos Th3
Los iTreg Th3, caracterizados por la producción de TGF-β (Tabla I), se originan tras la ingestión
de antígenos extraños por vía oral. La presencia de
TGF-β, que se encuentra en niveles elevados en el intestino, ayuda a inducir la diferenciación de los linfocitos T vírgenes a linfocitos Th3. La IL-10, asociada
a inhibición de la IL-12, pueden también aumentar su
expansión. Los iTreg Th3 pueden ser expandidos por
las CDs, y por las nTreg que expresan la integrina
α4β1. Al igual que los nTreg, los iTreg Th3 expresan
CTLA-4 en su superficie, que favorece la secreción
de TGF-β. La expresión de Foxp3 y CD25 también
se ve aumentada tras re-estimulación de las células
Th3 inducidas por TGF-β. A diferencia de los nTreg,
los Th3 suprimen la proliferación de las células Th1
y Th2, por un mecanismo dependiente de la producción de TGF-β. También los Th3 estimulan la secreción de inmunoglobulinas IgA en las células plasmáticas. Recientemente Zheng S y cols.26 sugieren que
en el medio inflamatorio la IL-2 en combinación con
TGF-β juegan un papel central en el mantenimiento
de la homeostasis.
❑ Linfocitos T CD8+ supresores
Las primeras células sospechosas de ejercer una función inmunosupresora fueron los linfocitos T CD8,
y acusados como supresores/citotóxicos27, si bien
estudios posteriores no consiguieron definir el fenotipo de esta subpoblación. En los últimos años se han
ido definiendo poblaciones de linfocitos T CD8 supresores (Ts) antígeno-específicos, con una función
relevante en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica en el hombre y en modelos murinos28, 29. La
característica fenotípica fundamental es la ausencia
de expresión de la molécula coestimuladora CD28 en
la sinapsis inmunológica, lo que sugiere, según algunos autores, que estas células no requieren el reconocimiento de antígenos presentados a través de una
CPA para ejercer su función supresora30. Nuestro gru-
po y otros autores hemos descrito una población reguladora que expresa la molécula de superficie CD25
de manera análoga a los linfocitos T CD4 Treg31, 32.
En el hombre se han descrito al menos tres
subpoblaciones de Ts funcionalmente diferentes.
Los linfocitos Ts CD8 tipo 1 que inhiben las respuestas T CD4 antígeno-específicas en respuestas a
alo-antígenos y xenoantígenos33 34, y reconocen complejos péptidos/MHC-I en las CDs, convirtiéndolas
en tolerogénicas mediante la expresión de moléculas inhibidoras como ILT3 o ILT4 (immunoglobulin
like transcripts) e inhibiendo la sobreexpresión de
CD40 y de moléculas coestimuladoras como CD80
y CD86. ILT3 e ILT4, que interferirían con la inducción de moléculas coestimuladoras en las células
presentadoras de antígeno y tolerizarían a las células
T CD4+ helper.
Los linfocitos Ts CD8 tipo 2 ejercen su función
supresora independientemente de su interacción con
la CPAs (es decir, no restringidas por HLA-I)35, en
cuyo mecanismo de supresión parecen implicadas el
IFN-gamma y la IL-6. También ejercen su función
supresora mediante la secreción de IL-1036. Nuestro
grupo ha descrito una expansión en la población Ts
CD8+CD25+ tras tratamiento con metilprednisonolona en el brote de EM, y una subpoblación de potente
función supresora Ts CD8+CD25+CD28- que se correlaciona inversamente con los linfocitos T CD4+ y
CD8+ activados37.
❑ Células Natural-Killer reguladoras
Las NK presentan dos tipos de receptores, de activación y de inhibición; que están en equilibrio, así si
expresan más receptores de activación que de inhibición indica que la célula NK va a actuar, y si por
el contrario están sobreexpresados los de inhibición,
indica que estas células no son capaces de actuar.
Lo normal es que domine la señal de inhibición. El
receptor Killer cell Ig-like receptor (KIR) juega un
importante papel en la discriminación de las NK
citotóxicas, se une a la molécula HLA clase I de la
superficie de la célula diana, y confiere señales inhibitorias a las células NK, que ejerce a través del
receptor-inmune-tiroxina. Por otra parte, las células
NK también pueden reconocer a las células diana citotóxicas que no expresan moléculas HLA clase I38.
Entre los receptores inhibitorios, algunos son específicos para diferentes grupos de alelos específicos
MHC clase I, mientras otros son receptores huérfanos. No obstante, se han descrito otros receptores,
en las que la citocina IL-10 por las NK juega un papel39. Recientemente se ha demostrado la existencia
de células NK reguladoras (NKr) productoras de IL10, citocina que suprime la proliferación de linfoci-
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tos Th1 y Th240. Estas células (NKr1)-CD56bright y
CD56dim NKr están expandidas en el embarazo normal en comparación con mujeres que sufren abortos
espontáneos que están disminuidas41. Veenstra van
Nieuwenhowen y cols.42 han demostrado un incremento en la producción de IL-10 por células NK circulantes durante la gestación, sugiriendo que durante
las primeras fases de la gestación, que las NKr circulantes y en la decidua juegan un papel en el mantenimiento del embarazo mediante la regulación inmunológica materna.
Aunque los mecanismos mediante los que las células NK-T (células que expresan receptores propios
de células NK y el TCRalfa-beta, el cual reconoce los
complejos CD1d/glicolípidos) regulan la inducción
de tolerancia son complejos, parece interaccionan
con las células CD4+ y CD8+ reguladoras y actúan
mediante la secreción de citoquinas supresoras IL-4,
IL-10 y TGF-beta.
13
❑ Mecanismos de acción de las células
reguladoras Tregs: licencia para matar
10
Las células reguladoras y las células efectoras, junto
con otros factores inmunológicos, operan en concierto en la modulación de la reacción inmunológica. Las
células reguladoras juegan un papel fundamental en
la tolerancia a autoantígenos y aloantígenos, el control de las infecciones, respuestas anti-tumorales, y
en síndromes neurológicos paraneoplásicos.
Los linfocitos Tregs parecen modular gran variedad de funciones inmunológicas desde la activación
celular T y B hasta la función efectora en el tejido
diana. Parece que tres mecanismos distintos median
el efecto supresor de las Treg, con contribución variable dependiendo de las condiciones y los ambientes inflamatorios. Todos los mecanismos requieren la
proximidad espacial entre las células supresoras y las
suprimidas, bien en los tejidos o bien en los nódulos
linfáticos regionales (Figura 2).
1.- El primer mecanismo implica la eliminación
física de las células citotóxicas, en el lugar de la inflamación o en los nódulos regionales, bien mediante
contacto directo intercelular, mediante secreción por
las nTreg de perforina/granzima o de Fas-ligando
(FasL); expresión de LAG3 y de CTLA-4/B7 por las
Tregs adaptativas. Este último mecanismo puede ser
el dominante en situaciones en las que la inducción
de tolerancia depende de vías funcionales de apoptosis, mediante el que se eliminan los linfocitos efectores antígeno-reactivos.
2.- Un segundo mecanismo, modulando en el
lugar de la inflamación el ambiente de citocinas mediante la secreción de citoquinas inhibidoras. Las
CD4+CD25+Treg producen moléculas inmunomoREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Figura 2 Mecanismos de supresión de los linfocitos T
reguladores (Treg). 1) Por contacto intercelular directo con
la célula diana; liberación de factores supresores a través
de las uniones gap, incluyendo la adenosina monofosfato cíclico (cAMP); citolisis directa; citoquinas supresoras
unidas a la membrana como el factor de transformación
del crecimiento (TGF-β); y/o indirectamente modulando la
célula dendrítica u otra célula presentadora de antígeno,
posiblemene a través de la molécula CTL-4. 2) Factores
supresores solubles. Las Treg secretan directamente IL10, TGF-β e IL-35 o inducir la secreción de dichas citoquinas por las células dendríticas. 3) Competición. Las
Treg pueden competir por determinadas citoquinas que
señalizan a través de receptores que presentan la cadena
gamma (IL-2, IL-4 e IL-7). Además pueden competir por
la coestimulación de la célula dendrítica a través de la expresión constitutiva de CTL-4. Adaptado de Sojka et al.,
Immunology 2008.
duladoras tales como IL-10 y TGF-, que directamente afectan a la actividad de las células citotóxicas y a
las células presentadoras de antígenos (APC), incluidas las células dendríticas (CDs), es decir, alteran la
composición del ambiente inflamatorio. El TGF- β,
en el ambiente inflamatorio reduce la secreción de
citocinas por las CD4+ activadas. La IL-10 y TGFβ inhiben la actividad de los linfocitos T efectores y
modulan la conducta de las APC (en estas disminuyen la secreción de IL-12). También la IL-35 parece
contribuir a la supresión de las Tregs.
3.- Un tercer mecanismo implica la inhibición
de la proliferación, y/o la producción de citoquinas
por las células T patógenas implicadas en la perpetuación de la reacción inmunológica por competición
por factores de crecimiento. La alta expresión constitutiva de CD25 (cadena alfa del receptor de la IL-2)
por las Treg les confiere una ventaja competitiva para
el consumo de IL-2 sobre los linfocitos T vírgenes,
que expresan CD25 de baja intensidad al activarse.
Las Tregs, después de la sensibilización antígenoespecífica, pueden reprimir la capacidad citolítica
de las T efectoras, disminuyendo la secreción de ci-
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toquinas en las células efectoras (interferón gamma
(IFN-γ–dependiente de CXCR3 receptor de quimioquinas), sin afectar a su proliferación, o bien inhibir
la producción de la IL-2 en los estadios precoces de
la activación de las células T efectoras, de lo que resulta la anergia, o bien mediante la inhibición de la
proliferación de las células T efectoras.
Las CD4+CD25+ Tregs pueden atenuar/alterar
homeostasis de la citoquina IL-2 por dos vías; por
inhibición de la producción y/o por la excesiva consumición por las Tregs innatas, lo que impide que
esta citocina esté disponible para la expansión de las
T efectoras. Las células CD4+ activadas contribuyen
indirectamente a su propia regulación, proveen la IL2 a las Tregs requerida para ejercer la función reguladora.
Un estudio reciente realizado por Ito T y cols.43,
bajo la premisa de que no se conoce bien el mecanismo por el que las células Tregs FoxP3 median la inmunosupresión, identifica dos subsets de Treg FoxP3
naturales “generadas en el timo” de acuerdo con la
expresión de la molécula coestimuladora ICOS y las
llama ICOS+ e ICOS-. Encuentra en sangre periférica que las Treg FoxP3 ICOS+ (2,45%) estas expresan más CTLA4 y CD38, y que suprimen la función
de las CDs mediante IL10 y la función de las T efectoras mediante TGF-β. Mientras que las Treg FoxP3
ICOS- (3,59% en sangre periférica) preferentemente
lo realizan mediante contacto célula-célula y utilizan
TGF-β principalmente. La supervivencia y la proliferación de ambas poblaciones de Treg está regulada
por señalización a través de ICOS o CD28, respectivamente. Además, las Treg FoxP3 ICOS+ utilizan la
citosina IL-10 para inhibir la maduración de las CDs.
Señala que el timo adulto reduce la capacidad de forma selectiva para generar Treg FoxP3 ICOS+, lo que
podría ser de importancia para explicar algunos acontecimientos inmunes que ocurren con la edad. ICOS+
similar a CTLA4 es un marcador de activación T.
Posiblemente, estas dos subpoblaciones de Tregs han
sido seleccionadas y educadas en el timo por diferente población de células presentadoras de antígenos.
Por tanto, el desarrollo de respuestas proinflamatorias efectoras de tipo Th1 y las respuestas por las
Treg están también guiadas por las CDs. Las CDs
capturan eficientemente y procesan los antígenos y
los presentan a los linfocitos efectores o a las Treg,
dependiendo de su fenotipo funcional, o del estado
de maduración de las CDs, entre otros factores. Las
CDs y los Linfocitos CD4+Tregs controlan a los linfocitos autorreactivos. En definitiva, las células CDs
y Treg son centrales en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica y en la iniciación y regulación
de las respuestas inmunes, y juegan un papel primordial en las enfermedades autoinmunes44.
En resumen, las células reguladoras son fundamentales en el control de la autoinmunidad patógena
y en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica normal. Asumen puntualmente y eficientemente la
inmunomodulación en múltiples niveles dependiendo
del estado de inflamación, de la coestimulación y de
la localización anatómica. La correcta proporción y
función son críticas en limitar las respuestas a autoantígenos al comienzo o durante la actividad de las
enfermedades autoinmunes45. Diversos mecanismos,
muchos de los cuales estudiados a nivel experimental, indican su papel en la modulación de la cantidad
y cualidad de las respuestas inmunológicas. La tabla
I muestra los factores solubles que modulan dichas
respuestas.
❑ Implicación de las células reguladoras
en la patogenia de la EM
Se considera que la EM es una enfermedad inflamatoria multifocal, crónica, que afecta preferentemente a la mielina del sistema nervioso central (SNC),
cuya patofisología es mediada por el sistema inmunológico. La hipótesis es que las células dendríticas
(CDs)46, las células T autorreactivas activadas y los
linfocitos B, pero también las células T reguladoras
(Treg) invaden el SNC a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y junto con la microglía residente
local inducen una respuesta inmunológica que causa
la desmielinización, daña a los oligodendrocitos, y al
axón/neurona47, 48. La disregulación de las respuestas
inflamatorias y la autotolerancia se consideran elementos claves en la respuesta autorreactiva inmune
en la esclerosis múltiple. Es importante conocer el
papel de las células reguladoras en el control de la inflamación en el SNC en respuesta a autantígenos y a
antígenos no propios, ya que conceptualmente, estas
células, dentro del SNC tendrían funciones anti-inflamatorias o neuroprotectoras. De acuerdo con estos
hallazgos, en nuestro grupo, hemos observado linfocitos Treg y células dendríticas (CDs) mieloides y
plasmacitoides activadas en el LCR en pacientes con
síndrome clínico aislado (CIS), y durante el brote en
pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR)49. Se
ha observado que la molécula MHC clase I está sobreregulada en los axones y neuronas dentro de las
lesiones activas de la EM, y que en las lesiones inflamatorias del SNC los linfocitos CD8+ predominan
en los infiltrados inflamatorios de las lesiones50, 51.
Malmeström C y cols.52 observaron clones de linfocitos CD8+ citotóxicos expandidos en el LCR y en
la sangre de pacientes con EM durante el brote, pero
únicamente los niveles de granzima A y B en LCR
producida por los linfocitos CD8+ citotóxicos estaban elevados durante el brote, al compararlos con
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los niveles en la remisión y con los controles, lo que
indicaría que la citotoxicidad mediada por los linfocitos CD8+ está confinada a los compartimentos del
LCR/SNC en la EM. El incremento de los niveles
en el LCR de proteínas de neurofilamentos ligeros
durante el brote, observado por los mismos autores,
abogaría a su participación en la lesión axonal. Nuestro grupo ha descrito que durante el brote, el incremento de estos linfocitos reguladores/supresores T
CD8+CD25+CD28- y que estos se correlacionan de
forma inversa con los linfocitos CD4+ activados31.
Recientemente Correale J y cols.53 han encontrado
en muestras pareadas de sangre y LCR linfocitos T
CD8+CD28- reguladoras en pacientes con EM en
brote y fuera del brote, y que clones de estos linfocitos en cultivo reconocen a péptidos de la mielina en
los linfocitos CD4+ y que producen lisis de los linfocitos CD4+ efectores.
Respecto a los linfocitos CD4+CD25+ Treg, estudios recientes y nuestro grupo han encontrado que
durante la actividad clínica de la enfermedad (durante el brote) y/o cuando hay actividad en las imágenes
de resonancia magnética craneal (MRI) se observa
un incremento en los linfocitos TReg hi+. en sangre
periférica. Otros autores han demostrado que durante los síntomas del CIS54 la proporción de linfocitos
Treg en el LCR se correlaciona negativamente con
la concentración en el LCR de proteína básica de la
mielina y la presencia de bandas oligoclonales de
IgG, apoyando su papel neuroinmunoprotector.
En cambio, en los pacientes con EM RR no activos clínicamente, no hemos encontrado incremento
de la proporción de Treg respecto a controles sanos.
Sin embargo, sí hemos observado, al igual que otros
autores, que las Treg (CD4+CD25+high) presentan
un déficit funcional, en términos de su capacidad ex
vivo de suprimir la proliferación de los linfocitos T
CD4+CD25- efectores tras la estimulación del receptor TCR55, 56, 57. Recientemente se ha escrito que
el marcador CD127 (implicado en la formación del
receptor de la IL-7 de las células T) y que la expresión de FoxP3 está subexpresado en las CD4+CD25
higth FoxP3 Treg, en los linfocitos CD8+CD28- y
en los CD3+CD56+ NK-T en sangre periférica de
los pacientes con EM primariamente progresivas58,
lo que sugiere su implicación en la patogenia de esta
forma clínica. El mecanismo que subyace en la disfunción de las Treg no se conoce bien, Haas J et al.59
han mostrado evidencia de que hay una alteración de
la generación de las células Tregs (que coexpresan
CD31) en el timo de los pacientes con EM, y que están reducidas en la sangre de los pacientes con EM,
que se compensa con incremento de las Tregs de
memoria, lo que resulta una población total de Tregs
normal.
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Por otra parte, se ha observado que las células
activadas NK pueden ser citotóxicas para los oligodendrocitos autólogos in vitro60, y se han detectado
estas células en lesiones agudas inflamatorias SNC
lesiones61. Sin embargo, con la depleción de las células en NK en EAE se observa un incremento de su
severidad, lo que sugiere su papel regulador62. Takahashi ha encontrado en sangre periférica de pacientes
con EM en remisión aumento de la proporción de células NK que expresan altos niveles de CD95 (Fas),
un receptor que puede inducir apoptosis63. Por tanto,
las células NK, al igual que las CD8, son potencialmente citotóxicas y reguladoras.
Aunque las bases moleculares responsables de la
pérdida de tolerancia a los antígenos de la mielina del
SNC que conducen al desarrollo de la esclerosis múltiple (EM) no son bien conocidos, sin embargo estos
datos abogan a que los linfocitos reguladores están
implicados en la patogenia y en el control de la inflamación de la EM. La susceptibilidad a padecer las
distintas formas clínicas de la enfermedad y el control de su actividad serían, en parte, debidos al fallo
en los mecanismos homeostáticos de inmunorregulación mediado por estas células64. Por ello, es crítico
determinar cómo está gobernada la inmunidad dentro
y fuera del SNC, ya que hasta el momento actual no
es claro que ninguna de las terapias disponibles actúe
directamente a nivel del SNC.
❑ Efecto de los tratamientos utilizados en
EM sobre las células reguladoras
Entre los fármacos clínicamente relevantes en el tratamiento de la EM, los corticosteroides han demostrado bloquear la maduración de las células dendríticas
derivadas de monocitos25 y suprimir la diferenciación
de CDs derivadas de células madre CD34+ de la
dermis sin afectar la diferenciación de las células de
Langerhans. Hemos observado que el tratamiento del
brote de EM con 1g diario de metilprednisolona intravenosa durante 5 días induce un descenso significativo de las subpoblaciones circulantes de las CDs y
un incremento en la proporción de ambos subsets de
los linfocitos T CD4+ Treg y de CD8+ Ts en sangre
periférica de los pacientes con EM37, 65.
Respecto al tratamiento con los inmunomoduladores, nuestro grupo ha demostrado que el IFNβ1a (Rebif ®, Merck-Serono) restaura in vivo e in
vitro la alteración de la función supresora de los
CD4+CD25+high a los 3, 6 y 12 meses de tratamiento57, incrementa los linfocitos CD8+ reguladores y
eleva los niveles en sangre periférica de IL-10 en los
pacientes respondedores66.
Otros autores67, 68 han observado que también el
acetato de glatirámero (Copaxone) tiene efecto sobre
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Tabla II
Efectos de diferentes fármacos y agentes biológicos sobre células dendríticas,
linfocitos T CD4+ reguladores y CD8 supresores
Maduración CDs
Moléculas coestimuladoras
Inducción de Treg
Inducción de Ts
Corticoides
(-)(-)
(-)
++
++
IFN-beta
(-)
(-)
++
+
Copaxone
?
?
+
GGIV
(-)(-)
(-)(-)
+
?
Vitamina D
(-)
(-)
++
?
Micofenolato mofetilo
(-)
(-)
?
?
IL-10
(-)(-)(-)
(-)(-)(-)
(-)
?
IL-7
++
+
++
?
(-) inhibe; + induce, Treg; Ts, GGIV: Gammaglobulina intravenosa.
las células reguladoras CD4+CD25 high T y aumenta
la respuesta supresora T CD8 Ts69. Respecto al tratamiento con inmunoglobulinas IV, se ha propuesto
que algunas IgG de las inmunoglobulinas IV, y que
el suero normal contiene anticuerpos naturales contra
el receptor de las células T (TCR) que sirve de regulador de las células T, posiblemente a través de la
inhibición de la producción de IL-270.
Las gammaglobulinas policlonales intravenosas
(GGIV) a altas dosis inducen una modulación de las
propiedades de las células dendríticas. Diversos estudios recientes han demostrado que las GGIV producen una inhibición de la diferenciación y maduración de las CDs in vitro, con regulación a la baja de
la expresión de moléculas coestimuladoras, afectando la capacidad de la CD madura de producir Il-12
y aumentando su capacidad de producir Il-10. Como
consecuencia de ello, se produce la inhibición de la
activación y proliferación linfocitaria T auto- y alorreactiva71, 72. Además, se ha demostrado que las GGIV
a las dosis sustitutivas empleadas en las inmunodeficiencias primarias expanden las Treg in vitro e in vivo
en el modelo murino de la esclerosis múltiple73.
La 1α, 25(OH)2-D3, metabolito activo de la vitamina D3, inhibe la diferenciación de las mCD CD1a+
derivadas de monocitos, e induce la diferenciación de
Treg productoras de IL-10 cuando se emplea combinada con dexametasona y en ausencia de citoquinas
polarizadoras Th1 y Th274. La tabla II resume los mecanismos implicados en la respuesta inmune de los
diversos tratamientos utilizados en los pacientes con
esclerosis múltiple.
❑ Conclusiones y proyección futura
Un mejor conocimiento de los factores que modulan
la activación y/o la función de estas células a nivel
periférico y dentro del SNC es de suma importancia.
Estudios genéticos en curso sobre las Treg podrán
contribuir a clarificar la etiología de la EM y de otras
enfermedades autoinmunes75. Diversos tratamientos
modificadores del curso de la enfermedad han demostrado favorecer la inducción y mantenimiento
de las células inmunorreguladoras. Más aún, en la
actualidad se considera factible la posibilidad de emplearlas como una nueva estrategia de inmunoterapia
celular individualizada. Quedan muchas cuestiones
abiertas aún sin resolver, incluyendo el tipo de célula reguladora más útil; los métodos de generación y
expansión más fiables, eficaces y seguros; el momento idóneo para iniciar esta inmunoterapia y el tipo de
pacientes susceptibles de ser tratados.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por ayudas del Fondo de Investigación Sanitaria (proyecto FIS #PI040468), de la
Comunidad de Madrid (proyecto #GR/SAL/0053/2004) y de la Fundación Salud 2000.
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Esclerosis múltiple en Latinoamérica
Víctor M. Rivera
Baylor College of Medicine.
Houston. Texas.
RESUMEN. La prevalencia de Esclerosis Múltiple (EM) en Latinoamérica (LA) muestra notables variaciones regionales. El incremento en
incidencia es evidente probablemente debido a identificación y diagnóstico precoz de la enfermedad, al advenimiento de la resonancia
magnética, la modernización de educación neurológica, la participación del público y de los medios de comunicación e influencias genéticas. Diversas técnicas epidemiológicas se han utilizado en estas determinaciones. A falta de uniformidad metodológica, la actualización
constante de datos continúa. Mientras los mestizos son los más afectados EM, no se identifica en indígenas. El potencial impacto socioeconómico de EM en frágiles sistemas de salud pública puede ser considerable.
Palabras clave: esclerosis múltiple, Latinoamérica, epidemiología, prevalencia, incidencia.
SUMMARY. Prevalence of Multiple Sclerosis (MS) in Latin America (LA) shows substantial regional variations. Incremental incidence is
probably due to prompt identification and diagnosis, magnetic resonance advent, modernization of neurological education, participation
of the public and the media and genetic influences. Diverse epidemiologic techniques have been utilized in these determinations therefore
despite the lack of uniform methodology constant actualization of data continues. While mestizos are the most affected by this disease,
MS has not been identified in indigenous people. The potential socioeconomic impact of MS in fragile public health systems can be considerable.
Key words: multiple sclerosis, Latin America, epidemiology, prevalence, incidence.
I
beroamérica, con una población de más de 550 millones de habitantes, ocupa una gran masa de tierra,
extendiéndose en 25 millones de kilómetros cuadrados desde la frontera entre México y Estados Unidos
(latitud 32° Norte) hasta la Patagonia (latitud 56°
Sur). La prevalencia de EM en LA es motivo de interés considerando su baja frecuencia regional pero su
alto impacto socioeconómico en el área. Las causas
de esta presencia inesperada han sido adjudicadas a
diversos factores, incluyendo el fenómeno de diseminación genética, proceso iniciado cinco siglos atrás
con la adquisición de genes europeos acarreadores
de susceptibilidad por las poblaciones nativas de las
Américas, situación que eventualmente se extiende
hacia grupos africanos arribando al continente. Otros
factores que contribuyen al incremento en la identificación de la enfermedad incluyen la disponibilidad
de medios diagnósticos más sensitivos, particularmente resonancia magnética (RM), avance en educación neurológica e información pública y aporte de
observaciones epidemiológicas recientes. Independientemente de las causas aparentes, este aumento en
prevalencia parece ser un hecho ineludible, de ahí la
necesidad de continuar explorando sus implicaciones.
El impacto económico que la EM inflige en LA
a sistemas de salud en desarrollo (público, privado
y seguridad social) es abrumador, considerando los
extraordinarios costos que implica el diagnosticar,
tratar y rehabilitar al paciente dentro de países con
economías inconstantes, afrontando una enfermedad
Correspondencia: Víctor M. Rivera – 6501 Fannin, NB 100 – Houston, Texas
77030 – Estados Unidos – E-mail: [email protected]
Revisión
que no es prioritaria dentro de las metas sanitarias.
Cuando se añaden costos indirectos el precio de la
enfermedad se magnifica extraordinariamente.
Poblaciones latinoamericanas ofrecen una gran
heterogeneidad racial en que influencias indígenas,
europeas y africanas se entremezclan, resultando en
grupos genéticamente complejos, de reciente aparición en el conglomerado humano y totalmente representativos de la regiòn.
❑ Material y métodos
Datos extraídos de publicaciones latinoamericanas
recientes se concentraron junto con reportes oficiales requeridos por el Comité Latinoamericano para
Tratamiento e Investigación en EM, LACTRIMS por
sus siglas en inglés (Latin American Committee for
Treatment and Research in Multiple Sclerosis), de
sus 19 países miembros. Datos compilados por LACTRIMS incluyeron el reporte multinacional actualizado (Isla de Margarita, Venezuela, 2006)1. Otras
fuentes de información provienen de las actividades
anuales de LACTRIMS dentro del Consortium of
MS Centers (2003-2008)2.
Criterios utilizados en identificación diagnóstica
fueron ambos los de Poser3 y de McDonald4, pero solo
uno de ellos fue aplicado en cada estudio específicamente y constatados por especialistas en neurología.
Cálculos epidemiológicos reportados en esta revisión
fueron realizados con las siguientes técnicas e instru-
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17
Revisión
mentos: captura/recaptura, análisis documentario retrospectivo, cuestionarios multicèntricos nacionales,
interinstitucionales e intrapoblacionales utilizando formularios validados, método de hallazgo-de-casos múltiples y censos directos puerta-a-puerta.
13
❑ Resultados
18
Las prevalencias más altas son reportadas en dos
ciudades: Oliva, Córdoba, Argentina (88/100,000 habitantes)5 y Garza García, en la zona de Monterrey,
México (30/100,000)6 y en el país insular de Puerto
Rico (40/100,000)7. Otras zonas urbanas muestran
entre sí cifras relativamente similares: Montevideo,
Uruguay, 21/100,0008; Buenos Aires, Argentina,
17.5-19.8/100,0009 y Sao Paulo, Brasil, 15/100,00010.
Estudios regionales en México indican niveles de
frecuencias moderadamente variables: 12/100,000 en el
estado norteño de Chihuahua11, y en el Distrito Federal
localizado en el centro del país de 10/100,00012 (Tabla I).
Prevalencias en Centroamérica muestran cifras
fluctuantes entre 1 a 7.1/100,000 (Tabla II). En Cuba
se reportan frecuencias variables con distribución zonal entre 4.43 a 25.0/100,000, esta última cifra determinada en la provincia de Cienfuegos. En un censo
realizado por la Sociedad de Esclerosis Múltiple de
Cuba (SEMC) en 199613, con propósitos demográficos, el grupo reportó 3000 casos identificados por la
SEMC en la isla (aunque no confirmados). De acuerdo
con estos datos, 70% eran descritos como blancos (ascendencia proveniente del norte de España), 16% negros (22% de estos identificados como mulatos y 11%
como afroamericanos) y 14% mestizos. Otras islas del
Caribe, incluyendo Santo Domingo, no aportan datos,
aunque existen reportes de casos de Martinica14.
Fluctuaciones zonales son también descritas en
Colombia15, 16 en diferentes provincias: Antioquia,
Caldas, Santander, Risavalda, Bolívar y Bogotá, reportadas entre 1.5 a 6.2/100,000 (Tabla III). Otros
reportes señalan prevalencias nacionales en Perú de
3.8 - 4.1, Paraguay 5.79, Venezuela 5.0 - 10.0 y Chile 11.7, cifras calculadas por 100,000 habitantes. Los
reportes de Brasil provienen solamente del sur y del
sudeste del país, mostrando prevalencias regionales
entre 15 y 22 por 100,000 habitantes. Todos los datos anteriores fueron reportados a LACTRIMS en la
actualización multinacional en Isla de Margarita, Venezuela, en 200617.
En el estudio nacional de Ecuador finalizado en 2008, la frecuencia total fue estimada en
1.2/100,00018, aunque se identificaron fluctuaciones
menores en diversas zonas del país. No existen datos sobre epidemiología de EM en Bolivia, Surinam
y las Guyanas (Tabla IV).
Estudios sobre incidencia muestran en Buenos
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Prevalencias de EM en zonas
urbanas en Latinoamérica
(por 100,000 habitantes)
Tabla I
Oliva, Córdoba (Argentina)
88.0
Garza García (México)
30.0
Montevideo (Uruguay)
21.0
Buenos Aires (Argentina)
17.5 – 19.8
Sao Paulo (Brasil)
15.0
Distrito Federal (México)
10.0
Tabla II
Prevalencias de EM en América Central
(por 100,000 habitantes)
Nicaragua
1.0
Honduras
2.1
El Salvador
3.0
Guatemala
5.0
Panamá
5.2
Costa Rica
7.1
Prevalencias regionales de EM
(por 100,000 habitantes)
Tabla III
Estado de Chihuahua (México)
12.0
Provincia de Cienfuegos (Cuba)
25.0
Antioquia (Colombia)
1.5 – 5.0
Bogotá (Colombia)
4.41
Tabla IV
Prevalencias nacionales reportadas
de EM en países sudamericanos
(por 100,000 habitantes)
Uruguay
22.0
Brasil
15.0 – 22.0
Argentina
18.0
Chile
11.7
Venezuela
5.0 – 10.0
Colombia
1.48 – 4.98
Paraguay
5.79
Perú
3.8 – 4.1
Ecuador
1.2
No se han registrado datos con LACTRIMS de Bolivia, Surinam y las
Guyanas.
Aires 2.24 nuevos casos/año por 100,000 habitantes19, 1.81 en Chile, 0.6 en Uruguay y 0.5 en Panamá.
Estas últimas cifras constituyen estimaciones nacionales reportadas a LACTRIMS en 2006 (vide supra).
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Consistentemente en los estudios latinoamericanos no se reportaron casos entre indígenas no mezclados, mientras que los grupos más afectados fueron
mestizos, caucasianos de ascendencia europea y afroamericanos. Brasil y Cuba tienen frecuencias más altas en afroamericanos y mulatos que grupos similares
en Estados Unidos y en África20.
En México se reporta un aumento de 29 veces
desde los informes iniciales de la década de 197021
hasta 199522. Un incremento en frecuencia es también
descrito en Sao Paulo, Brasil, entre 1992 y 199723 de
5 a 15.0/100,000.
❑ Discusión
Utilizando parámetros neuro-epidemiològicos generalmente aceptados24, la epidemiología contemporánea de EM en Latinoamérica muestra fluctuaciones
de prevalencia entre muy baja (0-4/100³), baja (529/100³) y mediana (30-79/100³). Los datos reportados de la ciudad argentina Oliva (88/100³) muy
probablemente sea una situación excepcional. Las
variaciones indican frecuencias muy bajas en Centroamérica y bajas en la mayoría de las zonas urbanas, regiones y países estudiados. Una limitación
importante en la adquisición precisa de datos es la
diversidad de técnicas epidemiológicas empleadas:
captura/recaptura (Argentina, Uruguay, Panamá), revisión retrospectiva de archivos clínicos institucionales (México Distrito Federal, Sao Paulo y resto de los
miembros de LACTRIMS participantes), formularios
interinstitucionales (Chihuahua, Ecuador) métodos
de hallazgo-de-casos múltiples (Patagonia) y censos
puerta-a-puerta (Paraguay).
La complejidad sanitaria organizacional de cada
país y de sus investigadores y crecimientos económicos inconsistentes pudieran ser los factores determinantes en las diferentes técnicas empleadas. LACTRIMS ha proyectado hacia el futuro desarrollo de
un sistema uniforme utilizando instrumentos de comunicación electrónica provistos por el Consortium
of MS Centers25.
De las observaciones epidemiológicas se han
derivado hallazgos que merecen análisis futuros. El
aparente aumento de frecuencias en diferentes regiones de LA afectando distintivamente a mestizos
(producto de la intermezcla de caucasianos europeos
con poblaciones nativas, indígenas), afroamericanos
(intermezcla con africanos) y en menor grado grupos
identificados como netamente caucasianos, sugiere
al fenómeno de diseminación genética como partícipe importante en el aumento en incidencia en las
Américas. Mestizos constituyen el grupo racial más
representativo de LA y es el grupo mas afectado por
EM en la región. El mestizaje latinoamericano es de
Tabla V
Estudios genéticos con moléculas
clase II en Latinoamérica
Mestizos mexicanos: HLA-DR2 y DR3 (similar a poblaciones
genéticas europeas de alto riesgo)26.
Mestizos colombianos: alelos DQ alfa 1.1, 1.2 (similar a
poblaciones caucasianas que residen en áreas no tropicales)27.
Afro-Brasileño: HLA-DQB1*0602 alelo (confiere propensión
hacia la EM).
Caucasiano brasileño: HLA-DR2 (semejante a europeos
caucasianos blancos con EM)28.
aparición relativamente reciente en el contexto racial
mundial.
El mestizaje latinoamericano es de aparición relativamente reciente en el contexto racial (últimos
cinco siglos), y como grupo es el más afectado por
EM en la región.
Varios estudios utilizando HLA moléculas clase
II26, 27, 28 han investigado susceptibilidad genética y
coinciden con un aporte europeo determinante (Tabla
V).
Investigadores afiliados a LACTRIMS han estudiado otros factores contribuyentes al aparente
incremento de la presencia de EM en LA. Estos incluyen disponibilidad de medios diagnósticos, particularmente RM, educación neurológica e información mediática al público en general y el desarrollo
de grupos de estudio y de apoyo. Información disponible de LA sobre estos aspectos ha sido incluida en
el World Atlas of Multiple Sclerosis publicado electrónicamente por la Multiple Sclerosis International
Federation (MSIF) y por el World Health Organization (WHO)29.
Los estudios epidemiológicos en Garza García
(25°-28° latitud Norte)6 y Chihuahua (26°-32° latitud Norte)11 en México y en la Patagonia Argentina30 muestran que la distribución geográfica de EM
en América no se apega al esperado gradiente norte/sur que tradicionalmente se ha descrito (Figura
1). La prevalencia reportada en el norte de México (baja a mediana) comparada con las cifras altas
(100/100,000)31 presentes en el sureste de Texas, Estados Unidos (29° latitud Norte) indica ausencia de
gradiente, considerando que estas zonas se encuentran situadas en la misma latitud.
Alternativamente, en el extremo sur en la Patagonia Argentina, la falta de gradiente se manifiesta por
el hecho de no haber diferencia en la concentración
de EM entre las latitudes que separan la Provincia de
Buenos Aires (prevalencia de 17.5/100,000), situada
en 39° latitud Sur y la detectada en la zona más austral del continente (17.2/100,000) en 55° latitud Sur.
Aunque las diferencias de las cifras entre el norte
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de México y el sudeste de Estados Unidos pudieran
sugerir un factor genético determinante más que geográfico, este mismo argumento no se puede aseverar
para el caso de Argentina, ya que tanto en la población de Buenos Aires como en las ciudades estudiadas en la Patagonia: Neuquén, Trelew, Río Gallegos
13
y Ushuaia (Tierra de Fuego) los grupos prevalentes
fueron caucasianos de origen europeo. Esta característica poblacional es evidente en Argentina, Uruguay, en ciertas regiones del sudeste de Brasil y en
pequeños grupos en zonas restringidas en el occidente y norte de México, Paraguay y Venezuela. Mesti-
20
Figura 1 Ausencia de gradiente de frecuencia de Esclerosis Múltiple Norte/Sur. En el norte de México se notan diferencias de prevalencia entre Chihuahua y Monterrey con el sureste de Texas, Estados Unidos, estando en la misma latitud,
mientras que no hay diferencias entre Buenos Aires y la Patagonia, localizadas en latitudes diferentes.
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zos, sin embargo, predominan notablemente en el
hemisferio.
En los diferentes estudios realizados a través del
continente, la consistente ausencia de EM en indígenas americanos no mezclados (o amerindios) sugiere
que la enfermedad tiene una incidencia extremadamente baja en estos grupos. En el estudio de Chihuahua, México, no se identificaron casos en Tarahumaras, Pimas, Mazahuas o Quarijios, considerando
que estos pueblos indios tienen una presencia importante en la zona del norte de México estudiada. Así
mismo no se identificaron casos entre poblaciones
Nahua, Mexicas, Huastecos, Otomíes y Purépecha
presentes o migrantes en la zona central de México,
Distrito Federal. Aproximadamente 7% de los 110
millones de la población mexicana está constituida
por indígenas no mezclados32. No hay información
proveniente del sur del país donde residen etnias importantes (Mayas Quichés, Mixtecos, Lacandones);
sin embargo, un censo específicamente diseñado y
validado para identificación de EM en mexicanos33, 34 y
aplicado a poblaciones de indios Huicholes en el occidente de México no identificó un solo caso en grupos
que viven aislados de las zonas urbanas, pero relativamente comunales entre sí en las montañas del estado de Jalisco. De acuerdo con el último reporte de la
Comisión Nacional para el Desarrollo de los Pueblos
Indígenas de México se calcula que Huicholes tiene,
actualmente, una población de menos de 4.000 personas35.
Ausencia de EM en Amerindios se ha observado
consistentemente en todos los estudios epidemiológicos latinoamericanos mencionados en este reporte.
No se han descrito casos en Kogis en la epidemiología del norte de Colombia, ni en Aymaras en Perú,
ni en Xingus y Yanomanis en Brasil. En este último
país, dentro del censo e inicio de base de datos denominado Projeto Atlantico Sul36, 37, no se identifican
indígenas afectados por EM.
Es posible que Amerindios tengan cierta protección o resistencia a EM debido a sus ancestrales genes asiáticos (mongoloides)38. Ya que existe una muy
baja incidencia de EM en poblaciones asiáticas, esa
misma postulación pudiera aplicarse a grupos siberianos, japoneses, pueblos esquimales Inuit y Algonquinos Canadienses39.
Considerando que muchos países en LA no tienen un sistema de salud pública o de seguridad social efectivo e incluyente de todos los estratos de la
población, los costos originados por una enfermedad emergente e inherentemente onerosa pudieran
ser potencialmente insostenibles, con la consecuencia inaceptable de falta de acceso a tratamientos.
La disyuntiva económica en Latinoamérica afecta
así mismo al proceso requerido para obtener un diagnóstico precoz y definitivo. En orden de satisfacer
los requisitos del criterio diagnóstico (McDonald)
utilizado comúnmente en la actualidad, se requiere
del uso seriado y frecuente de RM (cada 3 meses)
hasta confirmar diseminación de lesiones en espacio4. El criterio, además, se basa en observaciones y
estudios que atañen primordialmente a poblaciones
caucasianas y no considera peculiaridades clínicas
regionales de la EM en Latinoamérica. Estudios
adicionales se requieren para solucionar estas preocupaciones40.
❑ Conclusión
Mecanismos multifactoriales contribuyen a la presencia de EM en LA y posiblemente a su aumento
en identificación, aunque todavía no se ha producido una estrategia uniforme para evaluar la realidad
epidemiológica de la enfermedad en la región. Por
observaciones de los estudios latinoamericanos, la
enfermedad se presenta regionalmente desde un nivel muy bajo hasta un rango mediano. Característicamente, los grupos mayormente afectados son mestizos (aparentemente residentes en zonas urbanas) y en
segundo término afroamericanos. Caucasianos blancos de origen europeo son involucrados en menor
escala, primordialmente en ciertas áreas de Suramérica. La existencia de EM es prácticamente nula en
Amerindios, observación consistentemente uniforme
a través del continente.
EM se ha convertido en las Américas en un reto
para los sistemas de salud. En el futuro, análisis epidemiológicos en América Latina deben incluir el estudio de aspectos socioeconómicos que afectan a la
enfermedad y ampliar los panoramas encaminados a
descifrar incógnitas antropológicas y genéticas contribuyentes a su aparente incremento.
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23
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
Correspondencia: Delicias Muñoz – Servicio de Neurología – Hospital Xeral-Cíes
C/ Pizzarro 22 – 36204 Pontevedra – E-mail: [email protected]
Revisión
13
Terapia alternativa y complementaria (CAM)
en esclerosis múltiple
Delicias Muñoz
Neurólogo. Servicio de Neurología.
Hospital Xeral-Cíes.
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI).
Vigo.
RESUMEN. Aunque las terapias alternativas y/o complementarias se conocen desde hace muchos siglos, especialmente en las culturas
orientales, poco conocíamos acerca de sus técnicas y fundamentos. En las últimas décadas han resurgido muchas de las prácticas antiguas, con mejorías técnicas y de elaboración; aunque ha sido la introducción de las técnicas de marketing lo que ha acelerado el uso y
abuso de ellas. En esta revisión intentamos hacer un resumen de las CAM más frecuentemente utilizadas por nuestros pacientes, sobre
todo aquellas de las que existe algún estudio, controlado o no, y la evidencia conocida sobre eficacia y seguridad.
Palabras clave: terapia alternativa y complementaria, eficacia, seguridad, suplementos dietéticos.
SUMMARY. Although the alternative and/or complementary therapies have been known for many centuries, specially in the Eastern cultures, little we knew about its techniques and foundations. In the last decades many of the old practices have resurged, with technical
improvements and of elaboration; although it has been the introduction of the techniques of marketing which has accelerated the use and
abuse of them. In this review we tried to make a summary of the CAM more frequently used by our patients, mainly those of which exist
some study, -controlled or no-, and the well-known evidence on efficacy and safety.
Key words: Alternative and complementary therapy, efficacy, safety, dietetic supplements.
❑ Concepto
24
Se llama CAM al grupo de prácticas profesionales
y técnicas aplicadas al tratamiento de diversas enfermedades, y que no están integrados en la práctica médica convencional. Y no están integrados porque no han sido sometidos a los procedimientos de
control científico de las agencias reguladoras (FDA
americana y EMEA en Europa) para ser acreditados
como eficaces y seguros.
Las terapias alternativas son aquellas que se administran en lugar de los tratamientos convencionales.
Las terapias complementarias son aquellas que
se administran simultáneamente con los tratamientos
convencionales.
❑ Importancia
Los pacientes de EM son jóvenes, preocupados y llenos de inquietud porque tienen una enfermedad de
pronóstico incierto, y posiblemente incapacitante. Es
por ello que exigen una información válida, fiable y
veraz sobre todas las opciones terapéuticas.
Al no existir un tratamiento convencional plenamente eficaz para ellos, buscan soluciones a sus
problemas donde pueden. Uno de los refugios más
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
socorridos es el de la medicina alternativa o complementaria (CAM). Buscan sobre todo medidas sintomáticas o paliativas para el dolor, la espasticidad,
la fatiga..., en definitiva, calidad de vida. Es nuestra
obligación informarles, lo más explícitamente que
podamos, de las alternativas sobre medicina complementaria al menos; y también de las prácticas
alternativas para los que elijan esta opción, siempre
y cuando hayan sido informados de los riesgos que
supone el abandono de los tratamientos convencionales, y en estos casos, es conveniente dejar constancia
en la historia clínica sobre la información suministrada y la decisión del paciente.
Las cifras que se manejan, derivadas de varios
estudios, indican que es un problema frecuente y
creciente. Recurren a estas prácticas entre un 4075% de los enfermos, cifra que es mayor a la encontrada en otras patologías neurológicas (55%)
(p<0,005) (Sinead 2008). Esto es debido a la creencia generalizada de que las CAM son tratamientos
naturales, y por lo mismo mejor y más seguros que
los medicamentos. Resulta que ninguna de estas
aseveraciones es cierta: en un estudio reciente se
constata que, de 123 casos, hubo retrasos diagnósticos, y llevaron a la suspensión del tratamiento convencional, lo que produjo 6 fallecimientos y 27 in-
Nº 9 - Diciembre de 2008
Delicias Muñoz
gresos hospitalarios por complicaciones. Esto puede
ser debido a:
1.- Defectos en la elaboración:
- Contaminación por microorganismos.
- Diferencias cuantitativas entre las distintas cápsulas de un mismo envase, etc.
2.- Interacciones con otros fármacos que esté tomando el paciente, con el riesgo de sobredosificación
y toxicidad.
Sobre la inexactitud de que todo lo natural es
bueno existen múltiples ejemplos en la naturaleza: el
arsénico es una sustancia natural, pero mortal. Hay
champiñones que son naturales, pero que pueden
causarnos la muerte si los comemos. Así que ser natural no significa que no tenga efectos secundarios.
Otra de las causas del creciente consumo de estos
productos son los reclamos publicitarios con curaciones milagrosas, tras picaduras de abejas, o Naltresona
a dosis bajas, etc. (Mirshafiey A).
Desgraciadamente, las agencias reguladoras no tienen leyes que controlen la verificación del marketing,
ni exigen pruebas sobre la autenticidad de la eficacia,
composición y seguridad de estos procedimientos.
3.- Importante asimismo es el coste económico
que supone para la economía de muchas familias,
puesto que no suelen ser tratamientos gratuitos. La
CAM mueve al año 14.000 millones de $ en Estados
Unidos.
4.- Es conveniente, por tanto, alertar a los pacientes sobre los posibles fraudes. Deben tener cuidado cuando:
- Piden el dinero por adelantado.
- Aseguran que el tratamiento es curativo.
- Es una fórmula secreta.
- La venta se realiza sólo por internet.
- El médico alternativo no quiere colaborar con
el convencional.
En general, aunque no hay evidencia científica
suficiente acerca de la eficacia, no significa que no
sean buenos, sino que no se han realizado estudios
que lo demuestren.
Los neurólogos debemos estar receptivos para
que los enfermos nos cuenten sus dudas, a fin de informarles correctamente, para evitar efectos adversos
o gastos innecesarios.
En todo caso, la información debe ser lo más veraz y exacta posible a la luz de los conocimientos, sin
que se note demasiado la opinión y el escepticismo
personal de cada uno.
❑ Tipos de CAM
Existe una amplia variedad de productos y/o técnicas, aunque todas pueden ser englobadas en 2 grupos
mayoritarios:
Tabla I
Tratamientos integrales de la medicina
occidental y oriental
Medicina occidental
Medicina oriental
Homeopatía
Med. china tradicional
Naturopatía
Acupuntura
Quiropráctica
Ayurveda
Sistemas médicos integrales
Están construidos sobre grupos completos de
teoría y práctica. A menudo se han desarrollado antes
e independientemente de la medicina convencional.
Las clásicas son las que surgieron en Occidente -homeopatía, naturopatía- y en Oriente -medicina tradicional china y ayurveda- (Tabla I).
Terapias basadas en la utilidad de diversos
elementos de la naturaleza (Tabla II)
Prácticas basadas en el manejo -manipulaciónde la energía física corporal
El principio es el aprovechamiento que la manipulación de determinadas partes del cuerpo puede
ejercer para mejorar algunos síntomas. A este grupo
pertenecen la quiropráctica, osteopatía y masajes.
Prácticas basadas en la biología
En éstas se utilizan productos encontrados en la
naturaleza, como hierbas, alimentos, vitaminas, etc.
con la misma finalidad que la anterior. A este grupo
pertenecen los suplementos dietéticos, o infusiones
de hierbas, minerales, etc.
Medicina espíritu-corporal
La medicina espíritu-corporal utiliza una serie de
técnicas diseñadas para aumentar la capacidad de la
mente sobre las funciones corporales. Algunas técnicas que fueron consideradas CAM en el pasado han
entrado a formar parte integrada de la medicina actual, como la terapia de grupo y psicoterapia. Son el
yoga, tai-chi, reiki (Tabla II).
❑ Epidemiología
Existen pocos estudios sobre la frecuencia con la
que los pacientes utilizan la CAM. En los Estados
Unidos, 11.600 pacientes con EM y sus respectivos
familiares fueron encuestados para ver el porcentaje que la utilizaba, y las razones que tenían para
ello. Contestaron el 27%, de los cuales, el 57,1%
afirmaron utilizar, al menos, uno de los tratamientos CAM, siendo la ingesta de hierbas (26,6%) la
más frecuente, seguido de la quiropráctica (25,5%),
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
25
Revisión
Tabla II
13
Tratamientos basados en la utilidad de las fuerzas de la naturaleza
Tratamientos basados en
productos biológicos
Tratamientos basados en
la medicina energética
Tratamientos basados en
técnicas manipulativas
Tratamientos basados en el
control mental (mind body)
Botánicos
Infusiones de hierbas
Putativa: biocampos
Gigons
Reiki
Quiropráctica
Ánimo corporal
Extractos derivados de animales:
veneno abeja
Bioelectromagnetismo
Pulseras
Imanes
Electroterapia
Osteopatía
Meditación
Minerales
Masaje
Oración
Ácidos grasos
Reflexología
Reiki
Pre y pos bióticos
Dietas
Alimentos funcionales
26
Tabla III
masajes (23,3%), y acupuntura (19,9%) (Nayak
2003).
Las cifras en UK son muy similares (47%) (Somerset 2001); y en Italia, el 35,7%; siendo la homeopatía y la dieta las más utilizadas (Pucci 2004).
En otra cohorte en la que 621 pacientes fueron
encuestados, el 50% dijeron utilizar CAM en algún
momento (Stuifbergen 2003). En la serie de Page, en
Canadá, de 440 pacientes, el 70% utilizaban estas prácticas, el 75% de los cuales eran mujeres (Page 2003).
En España se ha realizado una encuesta a 140
personas de la consulta de EM de Cataluña. El 41%
afirmaron haber utilizado alguna práctica no convencional durante el año previo, y se asociaba con discapacidad elevada (Sastre-Garriga 2003).
No parece guardar relación, en cambio, con la
edad, educa­ción o ingresos económicos. En cuanto
a la satisfacción con la misma, la proporción de pacientes que aseguraban haber mejorado fue del 67%,
estaban igual el 33%, y habían empeorado el 0,6%.
El 4% había tenido efectos adversos considerados
poco graves (Apel 2006).
❑ Descripción
Es imposible hacer una descripción completa de todos los procedimientos de la CAM, y resultaría, además, tedioso; solamente relatamos los más utilizados
o de los que existe algún estudio controlado.
Según datos epidemiológicos, son los suplementos dietéticos y la propia dieta los más socorridos,
seguidos de técnicas manipulativas, como la naturopatía, ayurveda, quiropractia, masajes, reflexología y
magnetoterapia. En los dos últimos años se ha añadido al grupo el tratamiento con bajas dosis de naltresona (LDN) (Tabla III).
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Prevalencia y coste de los diversos
tratamientos utilizados por la medicina
alternativa y complementaria
Tipo de terapia
Proporción %
Acupuntura
41
Masajes
40
Aceite de onagra
36,7
Reflexología
26,7
Vitaminas
26,7
Yoga
25,6
Quiropráctica
13,3
Marihuana
12,2
Homeopatía
10
Gingo biloba
5,6
Osteopatía
8,9
Medicina china
7,8
Aromoterapia
10
Coste
1.694 $/año
De ninguna de ellas existe evidencia científica
de clase I ni II, el nivel de evidencia es III, y, lo más
habitual, IV, por lo que no se pueden hacer recomendaciones basadas en la evidencia científica.
Medicina tradicional china
La filosofía china considera al cuerpo humano
como un microcosmos que debe vibrar armónicamente con el macrocosmos en donde vivimos. Un
desbalance energético, o una desarmonía, deriva en
una enfermedad. Cuando el cuerpo está armónico
con el interior y el exterior, estamos sanos.
Nº 9 - Diciembre de 2008
Delicias Muñoz
Figura 1 La medicina tradicional china resume el tratamiento holístico de la enfermedad, utilizando la energía
espiritual.
Desde hace más de cinco mil años, la medicina
china se fundamenta en que la energía circula por canales o meridianos, se obtiene del Cielo y de la Tierra, y depende de la herencia de nuestros ancestros y
de los cuidados que le demos al cuerpo y a la mente.
Cuando se alteran estos canales, hay que reconducirlos. Para ello se utilizan diversos métodos. El más conocido es la acupuntura. Según esta filosofía médica,
la acupuntura intenta reconducir el flujo energético
mediante una ligera punción superficial en los distintos puntos del cuerpo por donde se canaliza la energía.
El tratamiento se hace con agujas muy finas, estériles
y desechables para cada persona, que actúan como
llaves para restablecer, desbloquear, activar, dispersar
o estimular la normal circulación energética, según
sea la necesidad del paciente. No se inyecta ninguna
sustancia ni se pinchan estructuras fisiológicas.
Ayurveda, o la “ciencia de la vida”
Es la medicina natural tradicional de la India y
su esfera cultural. Este es probablemente el sistema
curativo más antiguo del mundo. Sus raíces proceden
de la era védica, hace más de 5.000 años. Utiliza la
mente, el espíritu y la conciencia como herramientas básicas. En estas prácticas, por tanto, se pueden
combinar las infusiones de hierbas, acupuntura, etc.,
según las zonas geográficas donde se practique, predomina una u otra.
Naturoterapia
La Naturopatía es un método terapéutico en el
que se estudian las propiedades y aplicaciones de los
agentes naturales, con el objeto de mantener y recuperar la salud y el bienestar, mediante un asesora-
Figura 2 El cuerpo humano es un microcosmos que
debe vibrar armónicamente con los elementos de la naturaleza.
27
Figura 3 Para las terapias integrales, sólo el equilibrio
entre el estado anímico y corporal puede proporcionar la
salud.
miento nutritivo, estilo de vida, suplementos dietéticos, plantas medicinales, considerando al organismo
como un todo y tratándole de forma global, para lograr el equilibrio del mismo.
En este contexto de medicina naturista, una técnica derivada de la acupuntura, con lignocaína, se
está utilizando para el tratamiento sintomático de la
EM.
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
Revisión
Se ha realizado un ensayo clínico doble ciego
en 21 pacientes con forma progresiva primaria. Un
brazo se trató con hidrocloruro de lignocaína (grupo
A), dos sesiones en la primera semana, y el control
suero salino (grupo B). La segunda semana, ambos
grupos recibieron lignocaína. Tras la 1ª semana, 8/11
pacientes del grupo A, y 1/10 del grupo B habían mejorado al menos 1 función en la EDSS (p<0,01). Tras
la 2ª semana, 10/11 del grupo A, y 6/10 del grupo B
habían mejorado respecto a la finalización de la primera semana (p<0,01). En total, 7/21 pacientes mejoraron entre 1-3 puntos de EDSS durante el estudio
(Gibson 1999).
En otro estudio aleatorizado, de 45 pacientes con
EMRR, durante 6 meses, se dividieron en 2 brazos:
naturopatía más cuidados habituales, el segundo:
educación de EM y cuidados habituales. El objetivo era valorar si las técnicas de naturopatía podían
mejorar la calidad de vida. La variables analizadas
fueron: escalas de calidad de vida (SF-36), escala
modificada de fatiga, escala de depresión de Beck; y
la batería cognitiva Stroop test y PASSAT, junto a la
EDSS y composite como variable clínica de discapacidad. No hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los grupos, aunque los tratados
con naturopatía tenían tendencia a mejorar en las escalas de CdV.
En conclusión: la acupuntura, en general, puede
mejorar el dolor crónico, y la calidad de vida. Difícilmente creíble que mejore la EDSS, y menos en 6
meses. En todo caso, además, uno de los problemas
es encontrar un buen acupunturista.
13
28
Yoga
Los pacientes con esclerosis múltiple que regularmente hacen ejercicios se sienten mejor. Adquieren mayor tono muscular, disminuye el estrés y la
espasticidad. Este es el mecanismo por el que técnicas como el yoga y tai chi mejoran los síntomas de
la EM. Son disciplinas de ejercicios que incorporan
movimientos estructurados junto con la meditación,
lo que probablemente sea la base de la reducción del
estrés. Se dice que la respiración diafragmática estimula la actividad muscular al intensificar los impulsos eléctricos que recorren el sistema nervioso. Las
técnicas de relajación y respiración pueden ayudar a
disminuir la tensión muscular y la oxigenación de los
músculos espásticos. En cualquier caso, son prácticas
inocuas.
Se realizó un estudio en la Universidad de Oregón con 69 pacientes, divididos en 2 grupos: 1 con
clases semanales de yoga y ejercicios aeróbicos en
su domicilio, frente a otro con ejercicio convencional
con bicicleta, y reposo físico en sus casas, seguidos
durante 6 meses. Se valoraron las funciones cognitiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
vas, fatiga y calidad de vida Al final del periodo de
observación, ambos grupos mostraron una significativa mejoría en las escalas de fatiga MDFI (p<0,01),
y calidad de vida SF-36 (p<0,001) comparados con
el grupo control. El resto de las variables analizadas
no cambió (OKen 2004), lo que indica que el yoga es
una buena forma de ejercicio físico que se ha demostrado que ofrece cierto beneficio para las personas con
esclerosis múltiple. Generalmente se deben programar
clases de yoga, más bien suaves para las personas con
EM, evitando producir calor y cansancio en el cuerpo,
los movimientos deben ser lentos y concentrados en
la parte del cuerpo que está trabajando.
Como en el caso de la acupuntura, es un estudio
con una muestra pequeña y poco tiempo de seguimiento.
Tai chi
El tai chi no ha sido bien estudiado con respecto
a la esclerosis múltiple, pero muchos pacientes dicen
obtener beneficios, especialmente para el control de
la espasticidad y el dolor crónico. Inofensivo, y puede beneficiar la fatiga física. Es un sistema antiguo
chino de ejercicio-meditación. Uno se concentra en
la ejecución de una serie de movimientos que se diseñan para encontrar la armonía entre el cuerpo y la
mente. El Tai chi puede ser practicado por gente de
cualquier edad y condición física. Puede disminuir la
tensión emocional, promover la relajación, disminuir
la fatiga, etc. Los ejercicios son seguros. En caso de
necesidad se pueden realizar sentado.
Masajes
En las primeras etapas de la esclerosis múltiple,
el masaje regular contribuye a tonificar los músculos y permite al enfermo realizar ligeros ejercicios
de torso: en las etapas avanzadas, cuando es forzoso
guardar cama, el masaje sólo debe continuarse si la
persona aún se beneficia con él.
El masaje en las piernas es muy recomendable
porque ayuda a conservar cierto grado de tono muscular, y el masaje abdominal es útil para prevenir el
estreñimiento, trastorno que suelen padecer quienes
no pueden hacer ejercicio.
Hay un ensayo clínico randomizado, con 24 pacientes. Se distribuyeron en dos brazos, uno terapia
farmacológica y el otro brazo masajes. El brazo activo consistió en masajes durante 45 minutos, 2 veces por semana, a lo largo de 5 semanas. El objetivo primario del estudio era mejorar la ansiedad y la
depresión, la marcha, la funcionalidad física y social,
utilizando la escala de ansiedad (STAI), y el estado
de humor (POMS). Los resultados mostraron que el
grupo de los masajes mejoró la ansiedad (P=0,001),
y menos la depresión (p=0,02). No se modificó la es-
Nº 9 - Diciembre de 2008
Delicias Muñoz
pasticidad (Hernandez-Reif 1998). En cualquier caso,
no es perjudicial.
Reflexología
Según esta teoría, en los pies y en las manos
existen áreas que son el reflejo de cada componente
del organismo. La actuación sobre esas zonas puede
ayudar a mejorar las funciones de órganos y aparatos,
para que recuperen el equilibrio perdido o se opongan a la agresión de agentes capaces de desarrollar
enfermedades -masaje zonal-.
Los orígenes históricos del masaje zonal se remontan a Hipócrates, padre de la medicina occidental que
vivió en el siglo V, y fue defensor del masaje en general.
Más recientemente, Benvenuto Cellini, que al parecer
combatía dolores de todo tipo imprimiendo una fuerte
presión sobre los dedos de las manos y de los pies.
En los pacientes con EM, los masajes deben ser
suaves, es convenientemente usar un gel o un aceite
de menta, eucalipto, etc. Mejoran sobre todo los dolores musculares y articulares -desaparece la sensación de cansancio y agotamiento-. Hay que advertir
a los pacientes que se abstengan de duchas calientes
tras el tratamiento.
Hay un estudio de 71 pacientes que fueron randomizados a recibir tratamiento reflexológico durante 11 semanas. Incluía masaje específico en determinados puntos como lo pies, y otro grupo con masajes
en zonas aleatorias, en cualquier punto del cuerpo.
Las variables que se analizaron fueron la intensidad
de las parestesias, los síntomas urinarios, la fuerza
muscular y la espasticidad.
Se observó una mejoría significativa en las
parestesias (p=0,002), síntomas urinarios (p=0,008),
fuerza muscular (p=0,0001). No se obtuvieron cambios en la espasticidad (Siev 2003).
Magnetoterapia
Es una técnica terapéutica consistente en aplicar
campos magnéticos fijos o variables sobre una zona
del cuerpo aquejada de una disfunción.
El término “magnetoterapia” normalmente se
refiere al uso de imanes estáticos colocados directamente sobre el cuerpo, generalmente sobre las zonas
de dolor. Los imanes estáticos pueden unirse al cuerpo mediante cinta adhesiva o encapsulada en productos especialmente diseñados, como cinturones, bandas o cubiertas para colchón. El nombre proviene de
una piedra -la magnetita-, que atrae las partículas de
hierro. Los motivos por los que se utiliza es aprovechar la energía que desprenden los campos magnéticos formados por los imanes. Su utilidad para el control del dolor data ya del siglo III AC por los griegos.
En la EM, este tratamiento está indicado sobre todo
para el control del dolor, con imanes permanentes,
Figura 4 En la planta de los pies y las manos existen
zonas donde se reflejan los distintos órganos del cuerpo humano, y su manipulación –reflexología– permite aliviar los
síntomas de las zonas afectadas.
Figura 5 La utilización de electroimanes puede ser una
herramienta útil en el tratamiento de la espasticidad en EM.
o estáticos. Los electroimanes, que generan campos
magnéticos solamente cuando la corriente eléctrica
los atraviesa se están estudiando en la EM en ensayos clínicos controlados (estimulación magnética
transcortical) para tratar la espasticidad y activar la
plasticidad neuronal. Aunque uno de sus efectos adversos más frecuentes son las crisis epilépticas, al ser
la EM una enfermedad sobre todo subcortical, este
EA es menos probable, y podrían realizarse estudios
para demostrar si es eficaz y seguro. Nielsen (Nielsen 1996) realizó un ensayo clínico con magnetoterapia para la espasticidad en 38 pacientes con EM. Se
dividieron en dos brazos, uno con estimulación repetitiva, y el otro grupo con un simulador, dos sesiones diarias durante 7 días. Las actividades de la vida
diaria mejoraron un 22% en los pacientes tratados
(p=0,007), y un 29% con el simulador (p=0,004). La
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
29
Revisión
espasticidad disminuyó -3,3±4,7 en el grupo tratado,
y 0,7±2,5 en el placebo (p=0,003), por lo que, a pesar del marcado efecto placebo, los autores concluyen que puede ser útil para mejorar la espasticidad.
Harían falta estudios más largos, y con mayor número de pacientes. Se han realizado otros dos estudios
controlados para tratamiento sintomático del deterioro cognitivo, control de esfínteres, espasticidad y
agudeza visual, en terapia combinada con acupuntura, pero con un número muy reducido de pacientes
(30 y 117), y poco tiempo de seguimiento (4 semanas), y, aunque concluyen que puede ser beneficioso,
hay que tomar los datos con cautela (Loppin 2003).
De momento no existe evidencia científica sobre la
utilidad terapéutica de ninguno de ellos. La FDA no
autorizó la campaña de marketing sobre los beneficios de los imanes como herramientas que alivian el
dolor. Este organismo, junto con la Comisión comercial federal (FTC) ha multado a algunos fabricantes,
distribuidores, por publicidad engañosa.
13
30
La quiropráctica
Es la manipulación de la columna vertebral realizada por quiroprácticos, defiende una visión holística del organismo humano, ya que busca el restablecimiento de la salud mediante la manipulación
de ciertos órganos, especialmente de la columna
vertebral. Este método terapéutico presenta ventajas
y limitaciones. Se basa en la teoría de que las enfermedades son consecuencia de un trastorno en la inervación de los tejidos, que por esto enferman. Hay
cierta evidencia de que el tratamiento quiropráctico
para el dolor agudo en la parte baja de la espalda en
la población general es beneficioso. Puede ser cierto,
pero en la EM hay que tener cuidado con la manipulación de la columna cervical, porque en algunos
casos pueden empeorar por una mala manipulación.
La acupuntura ha sido estudiada con respecto a una
variedad de problemas y existe bastante buena evidencia de que puede ser útil para controlar síndromes
de dolor crónico.
Homeopatía
En 1796, Samuel Hahnemann, médico de Leipzig de poco más de cuarenta años, experimentó en
su propia persona los efectos de la quinina, un fármaco conocido ya en el siglo XVII, y observó que este
producto, ingerido en dosis pequeñas por una persona sana, tenía efectos semejantes al de los enfermos;
a lo que llamó efecto “homeopático”. Actualmente,
el campo de los productos utilizados en homeopatía
se extiende fuera de los fármacos, hacia la utilización
de gemas -gemoterapia-, técnica basada en una serie
de diluciones de yemas y de las partes más ricas de
las plantas; y organoterapia, técnica que utiliza exREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
tractos de órganos animales, diluidos también, según
el método homeopático.
Las sustancias más utilizadas en homeopatía proceden del mundo vegetal o mineral:
- Aconitum Argentum nitricum Arnica.
- Arsenium album Belladonna Calendula Carbo
vegetabilis Camomilla.
- China Coffea.
- Gelsemium.
- Lycopodium.
- Mercurius.
- Nux vomica.
- Opium.
- Phosphorus.
- Pulsatilla.
- Rhus toxicodendron.
- Sambuca nigra (para uso externo).
- Sulfur.
Naltresona a dosis bajas (LDN)
La naltresona es un antagonista opiáceo que está
aprobado por la FDA para tratar adicciones a opiáceos y alcohol.
A dosis más bajas de las autorizadas con esta indicación, se está utilizando para tratar enfermedades
como el SIDA, cáncer, Parkinson, ELA, Alzheimer y
enfermedades autoinmunes como la EM.
Un estudio reciente (Agrawal 2005) asegura que
se reduce la destrucción de oligodendrocitos.
Aunque hay casos de curaciones asombrosas, no
se ha realizado ningún ensayo clínico controlado.
Como en todos estos productos, hay que sospechar cuando se utilizan este tipo de reclamos para inducir su prescripción.
No existe ningún estudio clínico controlado.
❑ Dieta y suplementos dietéticos
La dieta ha sido siempre tema de debate, porque existen evidencias acerca de su influencia sobre la mayor
o menor probabilidad de adquirir la enfermedad, y
modificar la evolución de la misma.
Inicialmente, fue Swank, a mediados del siglo
pasado, el que describió las primeras evidencias sobre incidencia y consumo de pescado (Swank 1952).
Observó que los habitantes de la zona costera de
Noruega tenían menos EM que los del interior, cuya
base de alimentación era la carne rica en grasas saturadas. Esta observación le llevó a aconsejar a sus pacientes una dieta rica en ácidos grasos insaturados, y
pobre en grasas saturadas. Años más tarde aseguraba
que los pacientes que habían seguido esta dieta evolucionaban mejor (el problema es que el grupo comparativo era la situación previa de los pacientes antes
de iniciar el tratamiento (Swank 1990).
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Delicias Muñoz
Partiendo de estas mismas observaciones, Sinclair (1956) va un paso más allá y sugiere que el problema podría estar más bien en una deficiencia en la
ingesta de ácidos grasos (AG) poliinsaturados.
Paralelamente, se publicaron los registros de Noruega, Dinamarca y Holanda, que mostraron que los
ingresos hospitalarios de pacientes con EM disminuyeron durante la Segunda Guerra Mundial, época en
la que existía restricción dietética, y aumentó de nuevo posteriormente cuando se reinstauró la dieta rica
en grasas.
Estudios epidemiológicos en otros países sugieren también que existe una relación entre la ingesta
lipídica y la EM:
- En Israel, los judíos inmigrantes de países europeos tenían una alimentación más rica en productos
grasos y presentaban mayor incidencia de EM que
los judíos yemenitas (Al-ter, 1962). Después de unos
años, los nativos israelitas presentaban tasas superiores a los antiguos nativos, independientemente del
origen de sus padres, explicables por el incremento
de su situación socioeconómica y la transformación
de sus hábitos dietéticos (Leibowitz, 1973).
- Las Islas de Urkney y Shetlands constituyen el
área de mayor prevalencia de EM en todo el mundo,
mientras que en las vecinas Islas Faroes la enfermedad es rara; sus habitantes proceden en ambos casos
de antecedentes daneses, pero en las primeras existe
una economía agrícola y un mayor uso de grasas saturadas que en las Faroes, donde la actividad primordial es la pesca (Kurtzke, 1979).
Desde entonces, en varios estudios de epidemiología analítica entre dieta y EM (Alter, 1974; Butcher, 1976; Agranoff, 1974) sólo se ha encontrado
relación con el consumo de grasas saturadas o con el
déficit de vitamina D (Goldberg, 1974). Algunos hallazgos detectados en el LCR, como un aumento de
colesterol, cefalinas, cerebrósidos y glicolíidos, podría sugerir una alteración primaria del metabolismo
lipídico del SNC. Sin embargo, todas estas son hipótesis que no se han confirmado.
En el plasma no se han encontrado diferencias
sig­nificativas en cuanto a la concentración de las dis­
tintas fracciones lipídicas en los pacientes frente a los
controles sanos.
En cuanto a la composición en AG, Baker et al.
(1965) demostraron una importante reducción de ácido linoleico en el suero de pacientes con EM comparados con sujetos sanos y con pacientes con otras
enfermedades neurológicas. Tras un breve período de
ingesta suplementada con aceite de gi­rasol, los niveles de ácido linoleico de los pacien­tes se normalizaron. Estos hallazgos han sido confirmados posteriormente por otros grupos
Por todo lo expuesto, existen motivos para creer
Figura 6 La dieta es un factor importante en la patología
cerebrovascular, pero puede que en la EM sea también un
elemento importante a tener en cuenta.
que una dieta con bajo contenido de grasa saturada
puede ser realmente beneficiosa para la esclerosis
múltiple.
Respuestas clínicas con las intervenciones
terapéuticas
Además del estudio de Swank, otros realizados
posteriormente coinciden, en general, con las conclusiones finales acerca de los beneficios del ácido
linoleico, como el de Dworkin. En este estudio, los
pacientes del grupo tratado presentaron menor gravedad y duración de los brotes característicos de EM,
siendo este efecto más acentuado en los casos con
menor incapacidad y corta duración de la enfermedad al inicio del estudio (Dworkin, 1984). Sin embargo, otros estudios posteriores que suplementaban
la dieta con ácido linoleico no obtuvieron los mismos
resultados (Bates, 1989).
Desde que Nighthingale et al. (Nighthingale,
1990) no encontraron diferencias significativas entre
las concentraciones de ácido linoleico en el análisis
de biopsias de tejido adiposo de pacientes con EM
y controles pero sí una reducción significativa en la
concentración de ácido docosahexaenoico (DHA), la
atención en cuanto a las posibilidades terapéuticas a
través de la dieta se ha centrado en la familia de AGE
omega-3.
En estudios de intervención dietética, se ha observado una relación lineal entre una ingesta rica
de ácido alfalinolénico (n-3) y la cantidad de EPA y
DHA en las fracciones del plasma y fosfolípidos celulares, así como una disminución concomitante de
la síntesis de AA, de citocinas como la interleucina 1
(IL-1) y del factor de necrosis tisular alfa (TNFα) del
30%. En cambio, la administración directa de EPA en
cápsulas resulta en un aumento directo del mismo y
una inhibición de la síntesis de IL-1 y TNFα de alrededor del 70-80%. Se piensa que esto es debido a una
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Revisión
inhibición competitiva de los eicosanoides derivados
de los ácidos grasos n-6 (TXA2, PGE2 y LTB4) con
acciones proinflamatorías. De hecho, cuando se les
suministró suplementos dietéticos con AG poliinsaturados n-3 a pacientes con EM en su forma recurrente-remitente (EMRR), además de reducir la síntesis
de IL-1, IL-2, TNF-(x e interferón gamma (TNF-y)
en células polinucleares, se observó que reducía la
producción de eicosanoides proinflamatorios PGE2
Y LTB4 (Gallai, 1995).
En un estudio reciente (Nordvik, 2000), no controlado, a 16 pacientes con EM de forma RR se les
administraron suplementos dietéticos diarios a base
de EPA, DHA y vitaminas A, D y E junto con un
complejo de vitaminas B, vitamina C y consejos dietéticos (orientados a disminuir la ingesta de productos ricos en grasas saturadas, AG omega-6 y azúcar).
Los pacientes se siguieron durante dos años. Durante
este período, los autores observaron una reducción
significativa en el número de brotes y en la puntuación en la escala EDSS comparando con los valores
previos al estudio. La concentración de AG n-3 en
los fosfolípidos plasmáticos aumentó significativamente (mientras que la concentración de n-6 se redujo también significativamente).
En contrapartida, un estudio de 195 nuevos casos
de EM no demostró diferencias para ningún tipo de
ingesta grasa entre pacientes con EM y el grupo control (Zhang, 2000).
13
32
Dieta de comida cruda (dieta de Evers)
El uso de esta dieta a base sólo de comida natu­
ral (no procesada), incluyendo una ingesta diaria
de trigo germinado, fue promulgada por un médi­co
alemán, el doctor Joseph Evers, quien creía que muchas enfermedades eran causadas por los mé­todos no
naturales de producción y preparación de la comida.
Su dieta recomendaba el uso de ver­duras crudas (excepto lechuga, espárragos y coli­flor), pan integral,
queso, leche cruda, huevos cru­dos, mantequilla, miel
y jamón. Se permitía el vino natural y el coñac. No
existe una base científica aceptada para el uso de este
tratamiento y nunca se ha evaluado su eficacia en un
ensayo correcta­mente controlado.
Dieta con restricción de pectina y fructosa
Es una dieta en la que se eliminan las frutas ver­
des, los zumos de frutas y las frutas que contengan
pectina, al igual que las verduras, suplementándose
con menadiona (vitamina K3). Es un tratamiento basado en la hipótesis de que el metanol producido por
el metabolismo de las pectinas (azúcares com­plejos)
se convierte en formaldehído, que a su vez puede
unirse a los componentes de la mielina, lle­vando a
la autoinmunización y el consecuente daño tisular.
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Se cree que este proceso se exagera con la ingesta de azúcares que contengan fructosa, que a su vez
bloquea el catabolismo del formaldehído y las pectinas porque pueden llevar metanol. La me­nadiona
promueve la formación de componentes titulares
(esfingomielina), lo que antagonizaría el efecto del
metanol. En una serie no controlada, con un amplio
número de pacientes seguidos durante más de un año,
no se mostró eficacia en ningún pa­rámetro de evolución de la enfermedad. Aproxima­damente un tercio
de los pacientes abandonaron el ensayo clínico. La
hipótesis del metano sigue sin estar demostrada, y el
comité de evaluación de la Federación Internacional
de EM opina que no pare­ce existir una base científica
aceptada para el uso de este tratamiento. Sería necesaria la evaluación de la dieta en un ensayo correctamente controlado.
Dieta Kousmine
Se trata de una dieta baja en grasas y azúcares
concentrados y rica en fibra, con suplementos de vitaminas A, C, D, E y complejo vitamínico B. En su
libro La esclerosis múltiple se puede curar, la doc­
tora Catherine Kousmine, una médico suiza, dice
haber diagnosticado y curado a 55 pacientes. Su argumento es que la EM es consecuencia de una dieta
poco saludable. Sugiere que la dieta debe iniciarse
con un período de dos o tres días en el que sólo se
deben comer pequeñas cantidades de fruta fresca. A
partir de aquí se deberían evitar to­do tipo de carnes
durante dos o tres meses. Una dieta baja en grasas
y rica en fibra con un adecua­do balance nutritivo es
lo que se recomienda para la mayoría de las personas. No existe una eviden­cia científica de que este
método dietético sea efectivo en el tratamiento de
la EM.
Dieta de Cambridge y otras dietas líquidas
Es una dieta equilibrada, muy baja en calorías,
que se utiliza en el tratamiento de la obesidad. El
aporte calórico es de 330 calorías/día, con un nivel subóp­timo de proteínas de 22 gldía. Se realizan
suple­mentos extraordinarios de potasio. Excepto
para la corrección de la obesidad, no se ha demostrado ninguna justificación para utilizar esta dieta
en la EM, pero sí supone un elevadísimo riesgo de
muerte súbita por parada cardíaca debida a la hi­
pokalemia.
Dieta libre en sucrosa y tabaco
Se eliminan todos los productos que contengan
sucrosa en forma de caña de azúcar, azúcar more­no
o azúcar de arce, melaza, miel de caña o dáti­les, además de los productos que contengan glicol de propileno o estearato de glicol (en champús). El tabaco no
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se puede consumir bajo ningún térmi­no. Esta dieta se
basa en la creencia de que la EM está causada por
un tipo de alergia a la sucrosa o al tabaco, además de
al aditivo nutricional propi­lenglicol. La recomendación de esta dieta se basa en la experiencia personal
de ocho pacientes con EM que realizaron dietas de
restricción de este ti­po de sustancias. Se dice que la
dieta es ineficaz en pacientes mayores de 50 años.
No existe una base científica para el uso de este tratamiento.
Dieta libre de alergenos
Basada en la teoría de que las lesiones de EM
pueden ser un tipo de reacción alérgica a los alergenos comunes del medioambiente, se debería eliminar
la comida que produce erupciones cutáneas, bronquitis asmáticas y otras reacciones alérgicas. Aunque el
uso de esta dieta, a corto plazo, no comporta ningún
riesgo, no existe una relación demostrada entre la
EM y los alergenos externos. De hecho, los pacientes
con EM no presentan más alergias que el resto de la
población.
Dieta MacDougal
Es una dieta que combina una dieta baja en grasas y sin gluten, añadiendo suplementos vitamínicos
y minerales. La dieta recibe el nombre en honor del
escritor y dramaturgo Roger MacDougal, quien creía
que la combinación de las dietas descritas fue la responsable de la casi completa desaparición de los síntomas de su enfermedad. Sin embargo, aunque los
riesgos son mínimos, no existe ninguna evidencia
científica de que esta dieta afecte al curso natural de
la EM y que apoye, por tanto, el uso de este tratamiento.
Figura 7 Las vitaminas antioxidantes, como la Vit C debe
consumirse como forma integral de la dieta, en zumos, etc,
que además de aportar este elemento, ayudan a corregir el
estreñimiento en esta enfermedad.
Vitaminas y minerales
Excepto la vitamina D, en general, no existen
muchos estudios en pacientes con EM. La actitud
general es poner énfasis en las vitaminas antioxidantes, especialmente la vitamina C y la vitamina E, y el
complejo de vitaminas B.
Las razones que apoyan la utilidad de vitaminas
antioxidantes se basan en el exceso de estrés oxidativo como factor patogénico en la EM. Se ha postulado
un potencial beneficio de intervenciones dietéticas;
de hecho, algunas de las anomalías referidas al déficit
de sustancias antioxidantes se han conseguido normalizar mediante suplementos dietéti­cos de selenio,
vitamina E y vitamina C (Clausen, 1988), e incluso
se ha descrito una mejoría clínica de los pacientes
mediante el uso terapéutico de agen­tes antioxidantes,
incluso combinaciones de sustan­cias antioxidantes y
neuroprotectoras, como selenio, amantadine y ácido
ascórbico (Korpela, 1989).
Tratamiento con calcio oral, magnesio y vitamina D
Estudios epidemiológicos sugirieron la existencia
de una correlación entre la prevalencia de la EM con
una ingesta restrictiva de calcio, magnesio y vitamina D. Esta observación se basa en el hallazgo de niveles anormales de calcio y magnesio en el suero de
pacientes con EM. Finalmente se cree que su déficit
produce una inestabilidad de la mielina porque son
minerales esenciales para el proceso de mielinización. En un pequeño ensayo preliminar, los pacientes
fueron tratados con suplemento de calcio, magnesio
y vitamina D durante un período de 1-2 años. Durante el período del tratamiento, tuvieron menos brotes
que los esperados según el índice previo de brotes
de cada paciente. Sin embargo, los datos no son muy
fiables, porque este puede ser el efecto de regresión a
la media. Los resultados de un estudio reciente, prospectivo y controlado, han demostrado que los suplementos con dosis altas de vitamina D reducen en un
40% el riesgo de desarrollar EM. La cantidad recomendada de vitamina D es de 200-600 UI/día. Dosis
mayores a 2000 UI pueden causar efectos tóxicos y
no deben ser utilizadas a menos que sean prescritas
por su médico.
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33
Revisión
Existe una hipótesis según la cual el déficit de
vitamina D podría ser el responsable de las diferentes
prevalencias en distintas zonas del planeta.
La fuente de vitamina D es la luz solar por una
reacción de fotólisis en la piel; cuando la radia­ción
ultravioleta solar penetra la epidermis, es ab­sorbida
por un metabolito normal del colesterol (7-deshidrocolesterol) que se transforma en vita­mina D o colecalciferol (D3). Se sabe que mientras el cuerpo esté
expuesto a luz solar adecuada no hay necesidad, o
muy poca, de esta vitamina. Otras fuentes de vitamina D son pescado azul de agua salada (salmón, sardinas y arenques), hígado, yema de huevo, leche y
derivados.
En la década de los 80, se observa que las células inmunes presentan un receptor de membrana para
la forma activa de la vitamina D (1,25-[01-1]2D) y
que esta hormona regula ciertas funciones inmunes.
Se abren, a partir de este momento, varias líneas de
in­vestigación, una de las cuales fue el estudio con
modelos animales transgénicos, observando que la
inyección de vitamina D protegía a estos animales
de padecer la enfermedad (Lemire, 1919). Análisis
inmunológicos realizados simultáneamente con estos
experimentos revelaron las acciones inmunorreguladoras de la vitamina D descritas anteriormente. Todos estas acciones combinadas tienen como resultado
reducir significativamente las reacciones inflamatorias autoinmunes y explicarían la eficacia de la vitamina D en la supresión de una serie de enfermedades autoinmunes en los animales, incluyendo la EAE
(Hayes, 1997).
13
34
Experiencias terapéuticas con vitamina D
Basándose en los efectos inmunomoduladores
de la vitamina D, como supresión de la formación de
anticuerpos y de la proliferación de células T en el
timo; aumento de citocinas antiinflamatorias IL-4 y
TGF-P; disminución de la producción de citocinas
proinflamatorias, IL-1, IL-2, TNF e INF-y; interferencia en la función de los linfocitos T helper (Th);
inhibición de la producción de óxido nítrico (NO)
por los macrófagos (el NO es un potente bloqueante
de la conducción axonal y cuando se junta con otro
radical libre, el superóxido, se forma el peroxinitrito
[NOOH], el cual parece ser uno de los agentes más
agresivos en los procesos de desmielinización inflamatoria al producir destrucción de oligodendrocitos
y neuronas por mecanismos de muerte celular, tanto por necrosis como por apoptosis); y disminución
de células T activadas, Schwartz, en 1993, hipotetizó que la reducción de los ataques de EM durante
el embarazo y su posterior incremento tras el parto
se debería en parte al incremento fisiológico de la
síntesis de vitamina D durante el embarazo, y a su
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posterior descenso tras el mismo. Anteriormente, la
vitamina D se había utilizado en pocos estudios clínicos. Al comienzo de la década de los 80, Goldberg et
al. (1986) diseñaron un pequeño estudio en el que se
administraron 5.000 Ul/día de vitamina D junto con
1.000 mg de calcio y 600 mg de magnesio durante
dos años. Se valoró la incidencia de brotes durante
el estudio comparándola con la previa. Aunque hubo
una disminución notable del número de brotes, el pequeño tamaño de la muestra hizo imposible la validación de los resultados. Recientemente (Munger,
2004) se ha publicado el primer estudio prospectivo
diseñado con el objeto de analizar si la ingesta de dosis elevadas de vitamina D reduce o no el riesgo de
EM. El estudio se desarrolló entre 1980 y 1999 con
dos cohortes de mujeres. Las participantes rellenaron
cuestionarios dietéticos al inicio y cada cuatro años
durante el estudio, lo que permitió establecer la ingesta de vitamina D junto con otra información dietética. Durante el tiempo de seguimiento, 173 mujeres
desarrollaron EM. En comparación con las mujeres
que no habían utilizado complementos de vitamina
D, aquellas que tomaron suplementos (400 UI/día o
más) presentaron una reducción del riesgo de padecer
EM del 40%. El problema que plantea este estudio
es la dificultad para evaluar la acción de la vitamina D, puesto que los suplementos formaban parte de
complejos vitamínicos varios, entre los cuales había
vitaminas antioxidantes, aunque ninguna de las otras
vitaminas, de forma aislada, ha demostrado disminuir
el riesgo de desarrollar EM de forma significativa.
Vitamina A
Es liposoluble, por lo que se acumula en el cuerpo, y niveles altos pueden ser perjudiciales. En general, no deberíamos ingerir más de 15.000 UI/día,
pues puede resultar tóxica.
Vitamina C o ácido ascórbico
Juega un papel importante en el mantenimiento
de la salud. Se encuentra disponible en gran cantidad de alimentos, sobre todo en los cítricos y en el
tomate. La dosis ideal es de 60 miligramos diarios en
ambos sexos, y en el caso de ser fumador hay que incrementarlo en 35 miligramos. Hay una creencia de
que mayores dosis de vitamina C acidifica la orina
y existe menor riesgo de padecer infecciones urinarias, motivo por el que a veces estaría indicado en los
pacientes con EM avanzada e infecciones frecuentes.
Hay que tener cuidado, porque las dosis demasiado
elevadas pueden provocar diarrea y deterioro renal.
La vitamina B12
Se encuentra disminuida en algunos pacientes de
EM, y no se sabe si es causa o consecuencia de la en-
Nº 9 - Diciembre de 2008
Delicias Muñoz
fermedad, aunque todo apunta a la segunda hipótesis,
puesto que los niveles son menores en pacientes con
enfermedad avanzada, y mala alimentación, por lo
que administrar suplementos de vitamina B12 a toda
la población con EM sería una equivocación. Lo lógico es dar suplementos sólo cuando es necesario, a
la dosis de 2,4 microgramos/día.
Suplementos minerales
Se ha publicado que los pacientes con EM presentan un déficit de manganeso, de lo que derivó la
recomendación de que los pasteles de trigo sarraceno, una excelente fuente de manganeso, fueran incluidos regularmente en la dieta de los pacientes con
EM. No se han publicado los resultados. El zinc también se ha propuesto para la EM, pero no existen publicaciones de ensayos controlados. Otra sugerencia
ha sido la ingesta a largo plazo de potasio en forma
de gluconato potásico. Muchos minerales son tóxicos
cuando se ingieren a dosis más elevadas de las que
se encuentran en la comida normal. No parece existir
una evidencia clara de que alguno de estos regímenes se pueda considerar eficaz en la EM; su eficacia
nunca ha sido evaluada en un ensayo correctamente
controlado.
Figura 8 Teóricamente, la ginkgo biloba puede ser útil
para mejorar la EM por sus propiedades sobre la función inmune y mejoría de los trastornos cognitivos.
Selenio
Es un mineral con efecto antioxidante. Aunque
algunos estudios indican que hay un nivel bajo de
selenio en la EM, no existe evidencia de que el tratamiento con el mismo pueda ser beneficioso, más
bien al contrario. El selenio se encuentra en pescados, legumbres, cereales, carnes magras y productos
lácteos. La cantidad diaria recomendada es de 55 microgramos.
Otros suplementos dietéticos
Recientemente, y sobre la base de evidencias
publicadas y la nuestra propia, que apuntaban a una
disminución de los niveles de ácido úrico en los pacientes de EM respecto a otras enfermeda­des neurológicas y la población control, disminu­ción que era
más acusada durante los brotes en las formas activas
de enfermedad y que aumenta con los pulsos de corticoides o tras el tratamiento con acetato de glatirámero, el grupo gallego de EM realizó un ensayo DCCP
con un precursor del AU (la inosina) en 36 pacientes
de EM RR a dosis de 3 g/día durante un año, y no
observamos efec­tos secundarios graves. Existían dos
brazos: uno con inosina e IFN P-1 a, 44 mg subcutáneos, y otro con placebo e IFN O-la subcutáneos
44 mg sub­cutáneos 3 días/semana. En el análisis de
eficacia no encontramos diferencias significativas, si
bien el tamaño de la muestra, por un lado, y el tiempo de seguimiento, por otro, no permiten hacer un
35
Figura 9 La equinacea se utiliza en infusiones para aliviar el dolor en la EM.
análisis válido en este sentido; el objetivo primario
era ver la seguridad y tolerabilidad de la combina­
ción de ambos fármacos.
Hierbas medicinales
Existen varios estudios clínicos de distintos productos basados en hierbas medicinales, que demostraron que había gran variabilidad en el contenido
real de los principios activos. Mencionamos algunos:
Ginkgo biloba
Especie de árbol utilizado en China con propósitos
medicinales desde hace miles de años. El Ginkgo es an-
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Nº 9 - Diciembre de 2008
Revisión
tioxidante y puede provocar un descenso en la actividad
de ciertas células inmunes. Recientemente se ha realizado un estudio clínico controlado doble ciego y con
placebo para tratar el deterioro cognitivo en pacientes
con EM. En el mismo, con una muestra muy pequeña,
parece que existía una leve mejoría, no cuantificada por
escalas clínicas, sino subjetiva. Los pacientes decían
que pensaban mejor. Se debería realizar un estudio exploratorio para confirmar o no estos datos. El consumo
de Ginkgo no provoca efectos secundarios serios, excepto en el caso de problemas de coagulación.
13
Echinacea
Es una hierba muy popular, de la familia de
las margaritas. Aunque puede aliviar algunos sín-
tomas, como el dolor en la EM, de momento no
hay estudios que avalen esta hipótesis, y, sin embargo, si es cierto que estimulan el sistema immune, para los pacientes con EM, supondría un riesgo teórico.
Hierba de San Juan (St. John Wort)
Su nombre científico es Hypericum perforatum. Se conoce también como hipérico, hierba de
San Juan y Corazoncillo de San Juan. Esta hierba
se ha usado tradicionalmente para tratar moratones, quemaduras y depresión o ansiedad leve, por
lo que su utilización en la EM podría estar justificada, pero presenta interacciones con otros fármacos, por lo que hay que tener cuidado.
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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
Novedades Bibliográficas
Dra. Ana Mª Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Málaga.
Etiopatogenia
■› Smoking worsens the prognosis in multiple sclerosis
Sundstrom P, Nystrom L.
Multiple Sclerosis 2008 September; 14 (8): 1031-1035.
Se trata de un trabajo retrospectivo que pretende
determinar la influencia del habito tabáquico en el
riesgo de progresión de la esclerosis múltiple. Se
recogen datos de 122 pacientes con una media de
seis años de duración de la enfermedad. Los pacientes que habían fumado alguna vez tenían más
posibilidades de presentar una enfermedad progresiva. Esto era mayor en pacientes con un inicio en
el tabaco más precoz. El hábito tabáquico pasado
se asocia con un peor pronóstico en la esclerosis
múltiple, especialmente en pacientes que han comenzado a fumar más precozmente.
Clínica
■› Relapsing demyelinating disease affecting both the
central and peripheral nervous systems
Zéphir H, Stojkovic T, Latour P, Lacour A, de Seze J,
Outteryck O, Maurage CA, Monpeurt C, Chatelet P,
Ovelacq E, Vermersch P.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008
September; 79 (9): 1032-1039.
En este artículo se describe una nueva entidad distinta de la esclerosis múltiple y de la poliradiculopatía desmielinizante crónica inflamatoria (CIDP),
en la que aparecen hallazgos de desmielinización
tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se describen cinco pacientes, en todos los
cuales la afectación central fue previa a la periférica. No se encontraron enfermedades inflamatorias
sistémicas ni factores metabólicos que pudieran
causar neuropatía periférica. En todos los casos
el EMG mostró una neuropatía desmielinizante
periférica sin bloqueo en la conducción. Los cinco cumplían criterios de Barkhof y McDonald, y
cuatro de ellos los criterios para CIDP. En dos pacientes se realizó biopsia, con evidencia histológica de CIDP. En tres pacientes se produjo mejoría
tras el tratamiento con inmunoglobulinas IV o con
ciclofosfamida. En resumen, la desmielinización
del sistema nervioso central y periférico, la ausencia de bandas oligoclonales y la desmielinización
periférica sin bloqueo en la conducción indica mecanismos patogénicos distintos a la EM y la CIDP.
La afectación de los dos sistemas podría explicarse
por una reactividad inmunológica contra antígenos
comunes a la mielina central y periférica.
■› Influence of anxiety and reported stressful
life events on relapses in multiple sclerosis:
a prospective study
Potagas C, Mitsonis C, Watier L, Dellatolas G, Retziou A,
Mitropoulos P, Sfagos C, Vassilopoulos D.
Múltiple Sclerosis 2008 November; 14 (9): 1262-1268.
En este estudio se pretende determinar la relación
entre la ansiedad, los sucesos estresantes y las infecciones en la aparición de brotes en mujeres
con esclerosis múltiple recurrente remitente. Se
recogen de forma prospectiva durante un año datos de 37 mujeres con visitas mensuales. Además,
registran un diario con las circunstancias que consideran estresantes. Se registraron 291 sucesos estresantes, 37 infecciones y 48 brotes. Los niveles
altos de ansiedad se relacionaron de forma intensa
con el número y la severidad de los sucesos estresantes en el periodo previo, y con la aparición de
un brote en el posterior. Concluyen que la ansiedad y los eventos estresantes suponen dos medidas
de un único factor emocional, que está implicado
de forma importante en el curso de la enfermedad,
junto con las infecciones.
■› Spectrum of pediatric neuromyelitis optica
Lotze TE, Northrop JL, Hutton GJ, Ross B,
Schiffman JS, Hunter JV.
Pediatrics 2008 November; 122 (5): 1039-1047.
El objetivo de los autores en este trabajo es describir
el espectro de características clínicas, de laboratorio
y de imagen, y el tratamiento en pacientes pediátricos con neuromielitis óptica. Se realiza un estudio
retrospectivo de pacientes pediátricos con el diagnóstico de enfermedades del tipo neuromielitis óptica. Se incluyeron nueve pacientes, todos femeninos.
La edad media al inicio fue de 14 años y la duración
media de la enfermedad de cuatro años. El test para
la NMO-IgG fue positivo en 7 pacientes. Ocho pacientes tenían mielitis transversa y neuritis óptica y
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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Novedades Bibliográficas
13
uno solo mielitis transversa extensa, pero con anticuerpos positivos. Se encontró implicación cerebral
en RMN en todos los pacientes, cinco de los cuales
tenían síntomas con encefalitis, crisis, hemiparesia,
afasia, vómitos o hipo. La terapia inmunosupresora redujo la frecuencia de crisis y la progresión de
la discapacidad. La neuromielitis óptica pediátrica
tiene una presentación clínica diversa y puede ser
difícil de distinguir de la esclerosis múltiple en sus
estadios iniciales. El reconocimiento del espectro
amplio de esta enfermedad, incluyendo signos y
síntomas de afectación cerebral, está facilitada por
la disponibilidad de un marcador sérico, como es
la NMO-IgG. El diagnóstico y la inmunosupresión
precoz pueden ayudar a enlentecer el acúmulo de
discapacidad severa.
cambios en la imagen cerebral de transferencia de
magnetización, la carga lesional en T2 y la atrofia
a lo largo de tres años reflejan los cambios clínicos
concurrentes, y cuáles hallazgos basales de imagen
pueden predecir mejor la progresión a los tres años
en esclerosis múltiple progresiva primaria en estadio inicial. Se realiza de forma prospectiva en cuarenta y siete pacientes y dieciocho controles, con
estudios de imagen cada 6 meses durante tres años.
Se encuentra correlación entre los cambios rápidos
en la imagen de transferencia de magnetización y
el aumento de la carga lesional en T2 con tasas mayores de progresión en la EDSS. La tasa de transferencia de magnetización de la sustancia gris es el
indicador basal que mejor predice la progresión a
los tres años.
Diagnóstico
■› Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness
■›Cognitive impairment and structural brain damage
in neuromyelitis optica
Merle H, Olindo S, Donnio A, Richer R, Smadja D, Cabre P.
Investigative Ophthalmology & Visual Science 2008
October; 49 (10): 4412-4417.
40
Se realiza un estudio transversal para determinar
el espesor de las fibras nerviosas peripapilares de
la retina mediante tomografía de coherencia óptica a lo largo del curso de la neuromielitis óptica.
Se revisan 15 pacientes con neuromielitis óptica,
15 con esclerosis múltiple y 23 controles sanos. El
espesor medio de la capa nerviosa peripapilar de la
retina era de 65.44µm en NMO, 83.85µm en EM
y de 106.24µm en controles sanos (p=0.01). Éste
es el primer estudio para medir las fibras peripapilares en la neuromielitis óptica. Muestra que las
neuropatías ópticas en este trastorno se acompañan
también de pérdida axonal aguda y crónica, como
se comprueba mediante OTC.
■› Magnetization transfer ratio in gray matter:
a potential surrogate marker for progression
in early primary progressive multiple sclerosis
Khaleeli Z, Altmann DR, Cercignani M, Ciccarelli O,
Miller DH, Thompson AJ.
Archives of Neurology 2008 November; 65 (11):
1454-1459.
La imagen de transferencia de magnetización tiene el potencial de proporcionar un marcador para
la progresión en la esclerosis múltiple progresiva primaria. En este estudio se analiza cómo los
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
in benign multiple sclerosis
Rovaris M, Riccitelli G, Judica E, Possa F, Caputo D,
Ghezzi A, Bertolotto A, Capra R, Falautano M, Mattioli F,
Martinelli V, Comi G, Filippi M.
Neurology 2008 November; 71 (19): 1521-1526.
Incluso en la esclerosis múltiple llamada benigna,
donde la discapacidad física es mínima o inexistente, en muchos casos parece existir un déficit cognitivo subclínico. Mediante RMN con tensor de difusión, que permite cuantificar la extensión del daño
tisular indetectable con técnicas convencionales, se
pretende determinar la afectación que permanece
detrás de la disfunción cognitiva en los pacientes
con formas benignas. Se obtienen RMN convencionales y con tensor de difusión de 62 pacientes
con formas benignas, 36 con forma secundaria
progresiva y 19 controles sanos. En los pacientes
con formas benignas se realizaron test neuropsicológicos para explorar memoria, atención y funciones frontales. Doce pacientes con formas benignas
cumplen criterios para deterioro cognitivo. Los
pacientes con formas benignas presentaron peores
valores en RMN que los controles. Los pacientes
sin deterioro cognitivo tenían valores mejores que
las formas progresivas, pero aquellos con deterioro
cognitivo no se diferenciaban en ningún parámetro
de RMN de las formas secundarias progresivas.
Como conclusión, en los pacientes con formas benignas, el deterioro cognitivo se asocia con daño
estructural cerebral importante, lo que parece indicar un curso más discapacitante de la enfermedad. Una definición de esclerosis múltiple benigna
completa debería incluir preservación de la función
cognitiva como requisito adicional.
■› Optical coherence tomography in multiple sclerosis:
Thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential
measure of axonal loss and brain atrophy
Siger M, Dziegielewski K, Jasek L, Bieniek M,
Nicpan A, Nawrocki J, Selmaj K.
Journal of Neurology 2008 October; 255 (10): 1555-1560.
El objetivo de este trabajo es investigar la correlación entre la medición por tomografía de coherencia óptica del espesor de la capa de fibras nerviosas
de la retina (RNFL) y la perdida axonal medida
mediante RMN. Se estudian 51 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente, 20 de los
cuales tenían historia de neuritis óptica, y 12 controles sanos. El RNFL en el ojo afecto en los pacientes con historia de neuritis óptica era significativamente menor que en el grupo sin antecedentes
o en controles sanos. En el ojo no afecto y en pacientes sin antecedentes también era menor que en
controles sanos, pero sin significación. En los pacientes sin historia de neuritis óptica, las mediciones menores de RNFL se asociaron con un mayor
volumen lesional en T1 y en T2. Además, se asoció con una reducción de la fracción parenquimatosa cerebral. La asociación en los ojos afectos fue
más débil, sin significación, debido probablemente a una atrofia severa postinflamatoria. La medición de RNFL mediante tomografía de coherencia
óptica puede ser útil como marcador indirecto de
la atrofia cerebral en los pacientes con esclerosis
múltiple.
Tratamiento
■› Glatiramer acetate after mitoxantrone induction
improves MRI markers of lesion volume
and permanent tissue injury in MS
Arnold DL, Campagnolo D, Panitch H, Bar-Or A, Dunn J,
Freedman MS, Gazda SK, Vollmer T.
Journal of Neurology 2008 October; 255 (10): 1473-1478.
Epub 2008 Oct 7.
El tratamiento con una dosis baja de inducción por
un periodo breve con Mitoxantrona previo al tratamiento con acetato de glatirámero ha demostrado en varios trabajos un efecto beneficioso mayor.
En este estudio se presentan los datos de su efecto sobre los parámetros de RMN. Se estudian 40
pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente, con lesiones captantes en la RMN de la selección, randomizados para recibir acetato de glatirámero tras tres dosis mensuales de mitoxantrona
o sólo durante 15 meses. Se obtienen RMN trimes-
trales. La reducción en las lesiones captantes y los
brotes se acompañó de diferencias significativas en
los cambios en el volumen lesional en T2, en T1 y
la proporción de lesiones captantes que evolucionan a agujeros negros en el grupo con mitoxantrona respecto al acetato de glatirámero solo. Concluyen que el acetato de glatirámero tras una dosis de
inducción con mitoxantrona es seguro y más efectivo, acompañando la disminución de actividad clínica con una mejoría en las medidas de RMN respecto a carga lesional y daño tisular severo.
■› Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced
amenorrhea in multiple sclerosis: the FEMIMS study
Cocco E, Sardu C, Gallo P, Capra R, Amato MP,
Trojano M, Uccelli A, Marrosu MG.
Multiple Sclerosis 2008 August; 14 (9): 1225-1233.
Este trabajo se centra en analizar el efecto de la Mitoxantrona, un quimioterápico empleado en el tratamiento de la esclerosis múltiple, sobre la fertilidad. Se realiza un estudio retrospectivo analizando
la aparición de amenorrea secundaria al tratamiento
en 189 mujeres con esclerosis múltiple que habían
recibido mitoxantrona con menos de 45 años. En
este estudio 48 pacientes (26%) presentaron amenorrea. La probabilidad aumentaba el 2% cada mg/
m2 de dosis acumulada y el 18% por cada año de
edad, aunque se reducía con el uso de tratamiento
con estroprogestágenos. Es importante en pacientes premenopáusicas realizar un consejo adecuado
antes de iniciar el tratamiento con mitoxantrona
respecto a posibles problemas de fertilidad, y administrar tratamiento estroprogestágeno para reducir el riesgo de amenorrea.
■› Alemtuzumab vs. interferon beta-1a
in early multiple sclerosis
CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA,
Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH,
Norris K, Tandon PK.
New England Journal of Medicine 2008 October;
359 (17): 1786-801.
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa contra el CD25 en los linfocitos y los monocitos, que puede resultar efectivo
como tratamiento en los pacientes con esclerosis
múltiple inicial. En este artículo se presentan los
datos de un estudio fase II, randomizado, ciego en
pacientes iniciales, sin tratamiento previo de esclerosis múltiple recurrente remitente. Se asignan
334 pacientes con EDSS de 3 o menos y menos de
tres años de evolución de la enfermedad para reREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
41
Novedades Bibliográficas
cibir interferón subcutáneo beta 1-a (en dosis de
44 microg) tres veces por semana o bien un ciclo
anual de Alemtuzumab intravenoso a dosis de 12
mg o 24 mg por día durante 36 meses. En septiembre de 2005 se suspendió el tratamiento con Alemtuzumab al desarrollarse tres casos de púrpura
trombocitopénica autoinmune en tres pacientes,
uno de los cuales murió. Los pacientes con interferón continuaron a lo largo de todo el estudio. El
Alemtuzumab reduce de forma significativa la tasa
de acúmulo sostenido de discapacidad cuando se
compara con el interferón beta-1a, así como la tasa
anualizada de brotes. En el grupo de Alemtuzumab
13
42
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
la carga lesional se redujo respecto a la del grupo
con interferón. Del mes 12 al 36 el volumen cerebral se incrementó en el grupo con Alemtuzumab
mientras que se redujo con el de interferón. Los
efectos secundarios en el grupo del Alemtuzumab
incluyeron trastornos autoinmunes (tiroideos y
púrpura trombocitopénica) 23% e infecciones. No
hubo diferencias entre las dos dosis de tratamiento. En pacientes con formas iniciales de esclerosis
múltiple recurrente remitente Alemtuzumab fue
más eficaz que el interferón beta 1-a, pero se asoció con trastornos autoinmunes, el más serio púrpura inmune trombocitopénica.
Agenda
Enero
■› 4th Congress of the International Society for Vascular
Behavioural and Cognitive Disorders
Ciudad: Singapur (Singapur).
Fecha: 14-16 enero 2009.
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■› 2009 AAN Winter Conference
Ciudad: Lake Buena Vista (USA).
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Más información: www.aan.com/go/education/conferences
■› 2nd Medical and Surgical Course
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Ciudad: Porto (Portugal).
Fecha: 23-24 enero 2009.
Más información: www.gdmhsj.com
■› 17th EPA European Congress of Psychiatry
Ciudad: Lisboa (Portugal).
Fecha: 24-28 enero 2009.
Más información: www.kenes.com/aep2009
■› The EFGCP Annual Conference 2009 Integrity
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Ciudad: Praga (República Checa)
Fecha: 27-28 enero 2009.
Más información: www.efgcp.be/Conference_details.
asp?id=203&L1=10&L2=1&TimeRef=1
febrero
■› Dopamine Transporter Imaging in Neurological Practice
Ciudad: Glasgow (Escocia).
Fecha: 5 febrero 2009.
Más información: www.movementdisorders.org/education/dti/glasgow
■› 2nd Asian and Oceanian Parkinson Disease
and Movement Disorder Congress
■› Neurodegenerative Diseases: New
Molecular Mechanisms
Ciudad: Keystone (USA).
Fecha: 17-22 febrero 2009.
Más información: www.keystonesymposia.org/
Meetings
■› 2nd European Brain Policy Forum
Ciudad: Bruselas (Bélgica).
Fecha: 25-26 febrero 2009.
Más información: www2.kenes.com/ebpf/pages/
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■› Old and New Dopamine Agonists in Parkinson’s
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Ciudad: Pisa (Italia).
Fecha: 26-28 febrero 2009.
Web site: www.parkinsonpisa.it
marzo
■› ASENT 11th Annual Meeting
Ciudad: Arlington (USA).
Fecha: 5-7 marzo 2009.
Más información: www.asent.org
■› 5th International Workshop on Dementia
with Lewy Body and Parkinson’s
Disease Dementia
Ciudad: Kassel (Alemania).
Fecha: 8-9 marzo 2009.
Más información: www.movementdisorders.org/
events/index.php?content_id=33
■› Restauración neurológica 2009
Ciudad: La Habana (Cuba).
Fecha: 9-13 marzo 2009.
Más información: www.ciren.cu/rn2009/restneurolog.html
■› 9th International Conference AD/PD (Alzheimer
Disease/Parkinson Disease) 2009
Ciudad: Nueva Delhi (India).
Fecha: 15-17 febrero 2009.
Más información: www.aopmcindia.com
Ciudad: Praga (República Checa).
Fecha: 11-15 marzo 2009.
Más información: www2.kenes.com/adpd/Pages/
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■› 5th Annual Update Symposium Series on
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Ciudad: Tel Aviv (Israel).
Fecha: 16-17 febrero 2009.
Más información: www.neurophysiology-symposium.com
Ciudad: Nueva York (USA).
Fecha: 13-16 marzo 2009.
Más información: www2.kenes.com/wip/Pages/
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Clinical Neurology and Neurophysiology
of Pain - WIP
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Nº 9 - Diciembre de 2008
43
Con la colaboración de: