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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTI L E Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltiple Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón Volumen I - Nº 9 - Diciembre de 2008 Servicios de Neurología e Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Esclerosis múltiple en Latinoamérica Víctor M. Rivera Baylor College of Medicine. Houston. Texas. Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltiple Delicias Muñoz Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo. Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. EDITA: REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS M Ú LT I L E S T A F F Director: Óscar Fernández Fernández Director Instituto Neurociencias Clínicas Jefe de Servicio de Neurología Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Comité de redacción: Secretaria de redacción: Celia Oreja Guevara A. Alonso Torres R. Bustamante Toledo V. Fernández Sánchez M. Guerrero Fernández A. León Martín L. Leyva Fernández G. Luque Fernández G. Mayorga Mayorga J. A. Tamayo Toledo Comité asesor: Jose Carlos Álvarez Cermeño Txomin Arbizu Urdain Rafael Arroyo González Marina Bujanda Francisco Coret Ferrer J. A. García-Merino Miguel Ángel Hernández Pérez Carlos Hernández Lahoz Guillermo Izquierdo Ayuso Madrid Barcelona Madrid Navarra Valencia Madrid Sta. Cruz de Tenerife Oviedo Sevilla Xavier Montalbán Gairin Fco. Javier Olascoaga Urtaza Jose María Prieto González Alfredo Rodríguez Antigüedad Albert Saiz Hinarejos Alberto Tuñón Álvarez Clara de Andrés de Frutos Purificación de Castro Lorenzo Jordi Matías-Guiu Guía Barcelona San Sebastián Santiago de Compostela Basurto (Vizcaya) Barcelona Oviedo Madrid Pamplona Madrid EDITA: C/ Concha Espina, 8 - 1º Dcha. 28036 Madrid Teléfono: 91 411 00 32 Fax: 91 411 01 46 E-mail: [email protected] Depósito Legal: M-24807-2006 ISSN: 1885-7590 Comité científico: Yolanda Aladro Benito Carmen Arnal García Jose Ramón Ara Callizo Joaquín Argente Alcalá Manuel Arias Gómez Julián Benito Wadih Bowakin Dib Luís Brieva Ruíz Inma Bonaventura Ibars Carmen Durán Herrera Joaquín Escudero Torrella Ricardo Fernández Bolaños Dionisio Fernández Uría Jesús Foronda Benoga Pedro García Ruíz-Espiga Juan Carlos García-Manco María Pilar Granés Ibáñez Pedro Guardado Santerías Getafe (Madrid) Granada Zaragoza Cádiz S. de Compostela Móstoles (Madrid) Valladolid Lleida Tarrasa (Barcelona) Badajoz Valencia Sevilla Asturias Jaén Madrid Bilbao Lérida Almería Miguel Guerrero Fernández Jose Mª Gutiérrez García Cristina Íñiguez Martínez Francisco Lacruz José Meca Lallana Celia Oreja Guevara Ángel Pérez Sempere Cristina Ramo Tello Jordi Río Izquierdo Elena Rodríguez García Jesús Romero López Jaume Roquer González Fernando Sánchez López Mar Tintoré Subirana Antonio Uclés Antonio Yusta Izquierdo Juan José Zarranz Imirizaldu Granada Valladolid Zaragoza Navarra Murcia Madrid Alicante Badalona Barcelona Madrid Vigo Barcelona Córdoba Barcelona Sevilla Guadalajara Bilbao © 2008 Sumario REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS M Ú LT I L E 13 Volumen I - Nº 9 - Diciembre de 2008 Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltiple Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón Servicios de Neurología e Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 5 Esclerosis múltiple en Latinoamérica Víctor M. Rivera Baylor College of Medicine. Houston. Texas. 17 Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltiple Delicias Muñoz Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo. 24 Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 39 Agenda de congresos 43 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Células inmunorreguladoras: implicación en la patogenia y en la respuesta terapéutica de la esclerosis múltiple Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón Servicios de Neurología e Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. RESUMEN. Aunque la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes no se conoce bien, numerosos estudios sugieren que las diferentes enfermedades autoinmunes son consecuencia de la interrelación de factores desencadenantes intrínsecos (genéticos, inmunológicos y endocrinos), extrínsecos (ambientales) y fenómenos estocásticos. Los factores intrínsecos son complejos, habiéndose descrito múltiples polimorfismos genéticos en genes implicados en la respuesta inmunológica y/o en moléculas del tejido diana. Se han demostrado defectos de la inmunorregulación a varios niveles en las enfermedades autoinmunes, incluida la esclerosis múltiple (EM), que pueden revertir en determinadas situaciones o por el efecto de algunas terapias, incluidas las utilizadas en la EM. En concreto, la tolerancia específica frente a antígenos del sistema nervioso central (SNC) es fundamental para la prevención de la EM y/o de su actividad. En esta revisión se sintetizan los hallazgos recientes sobre las poblaciones de células reguladoras en la patogenia de la EM, los efectos sobre estas células de las diferentes terapias utilizadas en la EM y las posibles implicaciones de la terapia celular en esta enfermedad. Palabras clave: células T reguladoras, células dendríticas tolerogénicas, esclerosis múltiple, IL-10, TGF-beta. SUMMARY. Although the etiology and pathogenesis of autoimmune diseases remains elusive, compelling evidence suggests that the different autoimmune diseases are a consequence of the interplay of multifactorial intrinsic (genetic, immunological and endocrine) and extrinsic (environmental) triggers and stochastic events, which make them unique to humans. Intrinsic factors are complex, with multiple genetic polymorphisms described for genes involved in the immune response and/or for genes at the target tissue level. Yet, a defective immunoregulation has been demonstrated at different levels in autoimmune disease and in multiple sclerosis (MS) in particular, defect that can be restored by some therapies used for MS. Tolerance specific for central nervous system antigens is a key factor for preventing MS. In the present review we summarize recent findings on the role of regulatory cell subsets in the pathogenesis of MS. We discuss the effects of the diverse MS therapies on these cells, and their implications in the cellular therapy of the disease. Key words: regulatory T cell, tolerogenic dendritic cell, multiple sclerosis, IL-10, TGF-beta. ❑ Tolerancia inmunológica, autoinmunidad y enfermedad autoinmune La función fundamental del sistema inmunológico (SI) consiste en el reconocimiento y la defensa frente a las agresiones externas en forma de microorganismos y toxinas. La generación de una respuesta inmunológica eficiente frente a antígenos extraños debe acompañarse de una regulación rigurosa de la activación inmunológica, y además prevenir las respuestas frente a lo propio, de forma que no se genere daño tisular directo, ni daños colaterales. A esta última propiedad fundamental del sistema inmunológico se denomina “tolerancia”. La principal característica de la respuesta inmunológica es su especificidad frente al antígeno, si bien la frontera que separa lo propio de Nota de los autores: Nos hemos permitido la licencia de expresar algunos términos en inglés para que facilite la lectura de estos datos en la literatura inglesa. Correspondencia: Clara de Andrés – Servicio de Neurología – Hospital General Universitario Gregorio Marañón C/ Doctor Esquerdo, 46 - 28007 Madrid – E-mail: [email protected] Revisión lo extraño no siempre es nítida. Lo propio se define como aquellas moléculas de nuestro organismo que se generan de forma fisiológica a lo largo del desarrollo, aquello con lo que entramos en contacto cada día (alimentos, flora comensal, etc.), o bien antígenos propios modificados por infecciones o tumores1. Desde la definición de tolerancia inmunológica en 1945 por Owen hasta nuestros días, se han ido perfilando diferentes células inmunológicas y diferentes mecanismos de tolerancia, implicados en diversos escenarios clínicos, tales como las enfermedades autoinmunes, las infecciones, los trasplantes de órganos, los cuadros alérgicos, las neoplasias y los síndromes paraneoplásicos2. La “tolerancia central” para los linfocitos T y B se genera muy temprano en el desarrollo en los órganos linfoides primarios, el timo y la médula ósea, eliminándose clones de linfocitos autorreactivos. No obstante, se liberan a la circulación sanguínea clones de linfocitos T y B autorreactivos, cuya activación será regulada en los órganos linfoides secundarios, en la circulación sanguínea y en los REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Revisión 13 tejidos mediante diferentes mecanismos “tolerancia periférica”. Los mecanismos de tolerancia incluyen la delección (eliminación física de las células inmunes durante su proceso de maduración), la anergia clonal (inactivación clonal del linfocito maduro por ausencia de la señal coestimuldora), la ignorancia clonal (la no activación de clones de linfocitos porque el autantígeno se encuentra en pequeñas cantidades o se encuentra secuestrado en órganos inmunológicamente privilegiados), y el control homeostático y la regulación por células reguladoras. Además, muchos antígenos extraños pueden comportarse como inmunógenos o tolerógenos dependiendo de su forma físico-química (proteica, polisacárida o lipídica), de su dosis y frecuencia, del ambiente local y de la naturaleza de la célula presentadora de antígeno con la que entra en contacto, así como de la vía de administración. Si bien la “autoinmunidad” es, en determinadas circunstancias, un fenómeno fisiológico protector, como en el caso de los anticuerpos naturales o los anticuerpos antiidiotipo, la “enfermedad autoinmune” es un síndrome clínico multifactorial causado por la pérdida de la tolerancia inmunológica, y en la que linfocitos T y B autorreactivos activados producen un daño tisular anormal (patológico). La autotolerancia se establece y se mantiene por la delección de las células autorreactivas efectoras (CD4+, CD8+, B), y activamente por una población específica de células inmunes con propiedades “reguladoras”, como linfocitos T CD4+CD25+ (Treg), células CD8 supresoras (CD8+CD28- y CD8+CD25+), células T gamma-delta, células NK (natural killer o asesinas), células CD3+CD4–CD8–, o células NKT y las células dendríticas (CDs) tolerogénicas. Las células Treg pueden actuar directamente sobre las efectoras o compitiendo con éstas para acceder a las células presentadoras de antígeno o bien directamente actuando sobre las CDs (Figura 1). En esta revisión nos vamos a referir a la alteración de la tolerancia inmunológica mediada las células dendríticas tolerogénicas y por las células reguladoras CD4+CD25+ (Treg), supresoras CD8+ (Ts), y reguladoras NK en la EM. El redescubrimiento de estas células y su papel en la respuesta inmunológica no sólo brinda explicaciones sobre la fisiopatología de esta enfermedad, sino que también las convierte en un blanco terapéutico muy atractivo para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes e infecciosas. ❑ Células dendríticas inmunogénicas versus reguladoras o tolerogénicas Recientemente se ha descrito que las células dendríticas (CDs), las más potentes células presentadoras de REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Figura 1 El destino de la respuesta inmunológica depende del equilibrio entre las respuestas linfocitarias T efectoras y reguladoras. La especilización y la plasticidad funcional de las subpoblaciones de las células dendríticas determina la adquisición de un estado inmunogénico o tolerogénico en función de las señales externas. Adaptado de Reiner et al., Cell 2007. antígeno (CPAs), contribuyen a la tolerancia periférica sobre los linfocitos T mediante un diálogo bidireccional entre ambas subpoblaciones3, 4. Las CDs desempeñan, por tanto, un papel esencial en funciones contrapuestas de los linfocitos T, como son la inducción y la regulación de sus respuestas inmunológicas. Esta plasticidad funcional las convierte en las células clave en la respuesta inmunológica, que conecta a los sistemas inmunológico innato y adaptativo. Las CDs son las únicas CPAs capaces de inducir respuestas inmunológicas primarias, es decir, de activar linfocitos T vírgenes5. La singularidad de las CDs radica, entre otros factores, en su gran capacidad de reconocimiento y captura de antígenos cuando son inmaduras, su capacidad migratoria estrechamente regulada y en su elevada expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y coestimuladoras y la de secretar citocinas polarizadoras una vez alcanzada su madurez funcional6. Todo ello posibilita una interacción entre el CMH de la CD y el receptor clonotípico del linfocito T (TCR) y que, en un entorno molecular adecuado, conlleva a una eficiente activación y polarización de linfocitos T vírgenes. En humanos, pueden aislarse en sangre periférica dos subpoblaciones principales de CDs: las CDs mieloides (mDCs) y las CDs plasmacitoides (pCDs). Ambas poblaciones carecen de marcadores específicos de otros linajes, lin-, muestran distinto fenotipo, vías de desarrollo, distribución tisular y función. Las mCDs (CD11c+CD123) Nº 9 - Diciembre de 2008 Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón son excelentes CPA, que producen grandes cantidades de IL-12 p70 y generan potentes respuestas Th1 (proinflamatorias) y CTL (citotóxicas). Las pCDs (CD11c-CD123(IL-3R)+) son las principales células productoras de interferón de tipo I ante la infección de bacterias y de virus encapsulados, inducen respuestas Th2, son tolerogénicas en respuesta a las moléculas CD40 o IL-3, y tras su activación por virus o CD40 pueden generar respuestas Th17. Durante la activación, los linfocitos T CD4+ expresan la molécula CTLA-4, que se une a la molécula B7 de la DC, y genera señales que inhiben la producción de IL-2 y la progresión del ciclo celular del linfocito T. La CTLA-4 ha demostrado desempeñar un papel fundamental en la inducción de anergia. De hecho, mutaciones en los genes que codifican CTLA4 o Fas (cuya expresión es esencial para la inducción de apoptosis), se asocian con la aparición de enfermedades autoinmunes8. La capacidad de inducir tolerancia de las CDs depende de su estado de maduración funcional. Las CDs inmaduras inducen tolerancia por presentación del autoantígeno sin coestimulación en la sinapsis inmunológica (Figura 1)9. Las CDs tolerogénicas, producen la enzima indolamina-2,3dioxigenasa (IDO), responsable de la degradación del triptófano. Al ser el triptófano esencial para el desarrollo de los patógenos, hace que los patógenos dispongan de menor cantidad. La expresión de IDO se ha detectado de manera constitutiva en las pCDs CD123+ reguladoras humanas, y puede ser inducida por estímulos de maduración clásicos de las CDs, como el IFN-γ y los LPS. En ratones se ha demostrado que las Treg pueden condicionar a las CDs a expresar actividad funcional de la IDO y tener capacidad inmunosupresora10, 11. Las pCDs autólogas en presencia de secuencias repetitivas de CpG (secuencias 5′-purina-purinaCG-pirimidina-pirimidina-3′ sin metilar), inducen la transformación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos Treg citoquina-dependientes, que son anérgicos in vitro y expresan CTLA-4, CD25 y Foxp312. ❑ Células T reguladoras: naturales versus inducidas La diferenciación de las células reguladoras Tregs se origina en el timo durante el proceso de maduración normal del timo tras la inducción de la expresión de FoxP3 en un subtipo de timocitos TCRalfa-beta, poseen elevada afinidad por los complejos autoantígeno-MHC. Estas células se conocen como células timo-derivadas o Treg “naturales” (nTreg). Las células reguladoras Treg pueden “ser inducidas” (células iTreg) como consecuencia de la activación inmune periférica o bien mediante antígenos específicos en condiciones específicas (las cuales pueden o no expresar Foxp3), estas incluyen a los linfocitos reguladores T helper tipo 3 o Th3 y reguladores tipo 1 o Tr1, Ts y a los CD4 anérgicos. Estos linfocitos derivados extra-tímicamente se transforman en células Tregs tras la presentación del antígeno por células dendríticas plasmocitoides en presencia de IL-2 y TGF-beta, de vitamina D3, de dexametasona o de estradiol (Tabla I)13, 14. Las células reguladoras CD4+CD25+ Treg son las mejor caracterizadas y estudiadas, constituyen aproximadamente el 5-15% de los linfocitos T CD4+ de la sangre periférica15. Un subset de linfocitos T CD4+CD25+, los que exhiben más la intensidad de fluorescencia CD4+CD25+high, constituyen el 1-4% de las Treg, se ha visto que contienen la mayor actividad reguladora/supresora in vitro, inhiben totalmente la proliferación y secreción de citoquinas por las células CD4+ T efectoras, y expresan gran número de receptores IL-216. Los linfocitos CD4+CD25highFoxP3+ (conocidas como células Treg), poseen un gran potencial en el establecimiento de tolerancia en los procesos autoinmunes, al haberse demostrado su capacidad de controlar las respuestas inmunológicas frente a autoantígenos. ❑ Células CD4+CD25+FoxP3 naturales (nTreg) Las nTreg inhiben la actividad citotóxica de los linfocitos CD8+ y células NK17, 18 mediante interacción directa célula-célula19. Se ha observado que en un síndrome ligado al cromosoma X (IPEX), caracterizado por disfunción inmunológica, poliendocrinopatía, y enteropatía, hay una disrupción en la función del gen FoxP3 en las Treg. Estudios recientes han revelado que Foxp3, tanto en humanos como en ratones, es un regulador negativo de la activación de los linfocitos T, probablemente a través de la supresión de citocinas como la IL-2. En sangre periférica humana, la expresión de FoxP3 no es, sin embargo, específica de las Treg, también puede verse expresada en las CDs, en los linfocitos activados CD4+CD25- e incluso en los linfocitos T CD8+20. Otros receptores característicos de superficie celular de las nTreg incluyen el receptor del factor de de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR), CTLA-4 (CD152), galectina-1, CD38, CD62L, OX-40L, CD103, TNFR2, y TGF-βR1, todos ellos expresados en las células T activadas convencionales, con excepción de CD103 (Tabla I). La neuropilina-1, receptor involucrado en la conducción del axón, la angiogénesis y la activación de las células T, y el gen 3 de activación linfocitaria (LAG-3), se han descrito recientemente como marcadores específicos de los nTreg. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Revisión Tabla I Características de los principales linfocitos T CD4+ reguladores nTreg Tr1 Th3 IL-2Rα (CD25) ++++ +/- +++ IL2β y γε ++++ ++++ ? FoxP3 ++++ - +++ LAG-3 ++++ ? ? GITR ++ - ? CTLA-4 +++ + ++ Nrp1 ++ ? ? IL-10 +/- ++++ +/- TGF-β +/- ++ ++++ IFN-γ +/- ++ +/- IL-4 +/- - +/- IL-5 - ++ ? IL-2 - +/- - Reconocimiento de autoantígenos ++++ +? + Cooperación B - - IgA Respuesta proliferativa a anti-CD3 (salvo en presencia de IL2, IL-15) (salvo en presencia de IL-15) ? Factores de crecimiento y diferenciación Interacciones en timo, CD28, IL-2, FoxP3, TGFb IL-10/IFN-α (CD3/ CD46, inducción por CDs y nTregα4β7+) TGF-β/IL-4 (IL-10, αIL-12, inducción por CDs y nTregα4β1+) In vitro Contacto intercelular IL-10, TGF-b TGF-b In vivo Contacto intercelular, IL-10, TGF-b IL-10, TGF-b TGF-b Expresión de marcadores 13 Producción de citoquinas Mecanismo de supresión Las células CD4+CD25+ Treg son típicamente hiporreactivas tras estimulación antigénica in vitro, pero pueden proliferar en vivo, e inhibir la trascripción de IL-2 por los linfocitos efectores CD4+ y CD8+ T21, 22. Sin embargo, in vivo los nTreg sufren una expansión clonal tras exposición a antígenos, manteniendo no obstante sus propiedades supresoras. ❑ Linfocitos T CD4+ reguladores inducidos (iTreg) Los iTreg comprenden al menos dos subpoblaciones de linfocitos T reguladores denominados Th3 y Tr1. A diferencia de las nTreg, la mayoría de los iTreg median la supresión principalmente por medio de la secreción de citocinas. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Tr1: linfocitos T reguladores inducidos productores de IL-10 La producción de IL-10 es la característica fundamental de los Tr1 (Tabla I). Se han descrito Tr1 específicos para una gran variedad de antígenos. Los Tr1 pueden ser inducidos in vitro mediante diferenciación de linfocitos T CD4+ en reposo o vírgenes en presencia de IL-10 (con estímulo sinérgico por IFNα, estimulación repetitiva con CDs inmaduras, activación con anticuerpos monoclonales anti-CD3 y antiCD46, o por nTreg que expresan la integrina α4β723. Fenotípicamente, los Tr1 se parecen a los nTreg en que ambos son anérgicos in vitro y expresan CTLA4. Una diferencia con los nTreg es que los Tr1 no expresan niveles elevados de CD25 o Foxp3 y no realizan la supresión por contacto celular. Sin embargo, un estudio demostró que los Tr1 inducidos por anti- Nº 9 - Diciembre de 2008 Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón CD3/CD46 presentan función citotóxica, induciendo apoptosis en las células diana por medio de granzima B y perforina, de forma dependiente de la molécula CD18. El perfil de citocinas de los Tr1 incluye niveles más altos de IL-10 y más bajos de TGF-β e IFNγ24. La IL-10 y el TGF-β son fundamentales para la supresión mediada por los Tr1 en la proliferación y liberación de citoquinas por los linfocitos T vírgenes CD4+CD25- y linfocitos Th1 y Th2. Algunos estudios, han revelado que los Tr1 humanos también suprimen la producción de inmunoglobulinas por los linfocitos B y modulan la capacidad presentadora de antígenos de los monocitos y las CDs25. Linfocitos T reguladores inducidos Th3 Los iTreg Th3, caracterizados por la producción de TGF-β (Tabla I), se originan tras la ingestión de antígenos extraños por vía oral. La presencia de TGF-β, que se encuentra en niveles elevados en el intestino, ayuda a inducir la diferenciación de los linfocitos T vírgenes a linfocitos Th3. La IL-10, asociada a inhibición de la IL-12, pueden también aumentar su expansión. Los iTreg Th3 pueden ser expandidos por las CDs, y por las nTreg que expresan la integrina α4β1. Al igual que los nTreg, los iTreg Th3 expresan CTLA-4 en su superficie, que favorece la secreción de TGF-β. La expresión de Foxp3 y CD25 también se ve aumentada tras re-estimulación de las células Th3 inducidas por TGF-β. A diferencia de los nTreg, los Th3 suprimen la proliferación de las células Th1 y Th2, por un mecanismo dependiente de la producción de TGF-β. También los Th3 estimulan la secreción de inmunoglobulinas IgA en las células plasmáticas. Recientemente Zheng S y cols.26 sugieren que en el medio inflamatorio la IL-2 en combinación con TGF-β juegan un papel central en el mantenimiento de la homeostasis. ❑ Linfocitos T CD8+ supresores Las primeras células sospechosas de ejercer una función inmunosupresora fueron los linfocitos T CD8, y acusados como supresores/citotóxicos27, si bien estudios posteriores no consiguieron definir el fenotipo de esta subpoblación. En los últimos años se han ido definiendo poblaciones de linfocitos T CD8 supresores (Ts) antígeno-específicos, con una función relevante en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica en el hombre y en modelos murinos28, 29. La característica fenotípica fundamental es la ausencia de expresión de la molécula coestimuladora CD28 en la sinapsis inmunológica, lo que sugiere, según algunos autores, que estas células no requieren el reconocimiento de antígenos presentados a través de una CPA para ejercer su función supresora30. Nuestro gru- po y otros autores hemos descrito una población reguladora que expresa la molécula de superficie CD25 de manera análoga a los linfocitos T CD4 Treg31, 32. En el hombre se han descrito al menos tres subpoblaciones de Ts funcionalmente diferentes. Los linfocitos Ts CD8 tipo 1 que inhiben las respuestas T CD4 antígeno-específicas en respuestas a alo-antígenos y xenoantígenos33 34, y reconocen complejos péptidos/MHC-I en las CDs, convirtiéndolas en tolerogénicas mediante la expresión de moléculas inhibidoras como ILT3 o ILT4 (immunoglobulin like transcripts) e inhibiendo la sobreexpresión de CD40 y de moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86. ILT3 e ILT4, que interferirían con la inducción de moléculas coestimuladoras en las células presentadoras de antígeno y tolerizarían a las células T CD4+ helper. Los linfocitos Ts CD8 tipo 2 ejercen su función supresora independientemente de su interacción con la CPAs (es decir, no restringidas por HLA-I)35, en cuyo mecanismo de supresión parecen implicadas el IFN-gamma y la IL-6. También ejercen su función supresora mediante la secreción de IL-1036. Nuestro grupo ha descrito una expansión en la población Ts CD8+CD25+ tras tratamiento con metilprednisonolona en el brote de EM, y una subpoblación de potente función supresora Ts CD8+CD25+CD28- que se correlaciona inversamente con los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados37. ❑ Células Natural-Killer reguladoras Las NK presentan dos tipos de receptores, de activación y de inhibición; que están en equilibrio, así si expresan más receptores de activación que de inhibición indica que la célula NK va a actuar, y si por el contrario están sobreexpresados los de inhibición, indica que estas células no son capaces de actuar. Lo normal es que domine la señal de inhibición. El receptor Killer cell Ig-like receptor (KIR) juega un importante papel en la discriminación de las NK citotóxicas, se une a la molécula HLA clase I de la superficie de la célula diana, y confiere señales inhibitorias a las células NK, que ejerce a través del receptor-inmune-tiroxina. Por otra parte, las células NK también pueden reconocer a las células diana citotóxicas que no expresan moléculas HLA clase I38. Entre los receptores inhibitorios, algunos son específicos para diferentes grupos de alelos específicos MHC clase I, mientras otros son receptores huérfanos. No obstante, se han descrito otros receptores, en las que la citocina IL-10 por las NK juega un papel39. Recientemente se ha demostrado la existencia de células NK reguladoras (NKr) productoras de IL10, citocina que suprime la proliferación de linfoci- REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Revisión tos Th1 y Th240. Estas células (NKr1)-CD56bright y CD56dim NKr están expandidas en el embarazo normal en comparación con mujeres que sufren abortos espontáneos que están disminuidas41. Veenstra van Nieuwenhowen y cols.42 han demostrado un incremento en la producción de IL-10 por células NK circulantes durante la gestación, sugiriendo que durante las primeras fases de la gestación, que las NKr circulantes y en la decidua juegan un papel en el mantenimiento del embarazo mediante la regulación inmunológica materna. Aunque los mecanismos mediante los que las células NK-T (células que expresan receptores propios de células NK y el TCRalfa-beta, el cual reconoce los complejos CD1d/glicolípidos) regulan la inducción de tolerancia son complejos, parece interaccionan con las células CD4+ y CD8+ reguladoras y actúan mediante la secreción de citoquinas supresoras IL-4, IL-10 y TGF-beta. 13 ❑ Mecanismos de acción de las células reguladoras Tregs: licencia para matar 10 Las células reguladoras y las células efectoras, junto con otros factores inmunológicos, operan en concierto en la modulación de la reacción inmunológica. Las células reguladoras juegan un papel fundamental en la tolerancia a autoantígenos y aloantígenos, el control de las infecciones, respuestas anti-tumorales, y en síndromes neurológicos paraneoplásicos. Los linfocitos Tregs parecen modular gran variedad de funciones inmunológicas desde la activación celular T y B hasta la función efectora en el tejido diana. Parece que tres mecanismos distintos median el efecto supresor de las Treg, con contribución variable dependiendo de las condiciones y los ambientes inflamatorios. Todos los mecanismos requieren la proximidad espacial entre las células supresoras y las suprimidas, bien en los tejidos o bien en los nódulos linfáticos regionales (Figura 2). 1.- El primer mecanismo implica la eliminación física de las células citotóxicas, en el lugar de la inflamación o en los nódulos regionales, bien mediante contacto directo intercelular, mediante secreción por las nTreg de perforina/granzima o de Fas-ligando (FasL); expresión de LAG3 y de CTLA-4/B7 por las Tregs adaptativas. Este último mecanismo puede ser el dominante en situaciones en las que la inducción de tolerancia depende de vías funcionales de apoptosis, mediante el que se eliminan los linfocitos efectores antígeno-reactivos. 2.- Un segundo mecanismo, modulando en el lugar de la inflamación el ambiente de citocinas mediante la secreción de citoquinas inhibidoras. Las CD4+CD25+Treg producen moléculas inmunomoREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Figura 2 Mecanismos de supresión de los linfocitos T reguladores (Treg). 1) Por contacto intercelular directo con la célula diana; liberación de factores supresores a través de las uniones gap, incluyendo la adenosina monofosfato cíclico (cAMP); citolisis directa; citoquinas supresoras unidas a la membrana como el factor de transformación del crecimiento (TGF-β); y/o indirectamente modulando la célula dendrítica u otra célula presentadora de antígeno, posiblemene a través de la molécula CTL-4. 2) Factores supresores solubles. Las Treg secretan directamente IL10, TGF-β e IL-35 o inducir la secreción de dichas citoquinas por las células dendríticas. 3) Competición. Las Treg pueden competir por determinadas citoquinas que señalizan a través de receptores que presentan la cadena gamma (IL-2, IL-4 e IL-7). Además pueden competir por la coestimulación de la célula dendrítica a través de la expresión constitutiva de CTL-4. Adaptado de Sojka et al., Immunology 2008. duladoras tales como IL-10 y TGF-, que directamente afectan a la actividad de las células citotóxicas y a las células presentadoras de antígenos (APC), incluidas las células dendríticas (CDs), es decir, alteran la composición del ambiente inflamatorio. El TGF- β, en el ambiente inflamatorio reduce la secreción de citocinas por las CD4+ activadas. La IL-10 y TGFβ inhiben la actividad de los linfocitos T efectores y modulan la conducta de las APC (en estas disminuyen la secreción de IL-12). También la IL-35 parece contribuir a la supresión de las Tregs. 3.- Un tercer mecanismo implica la inhibición de la proliferación, y/o la producción de citoquinas por las células T patógenas implicadas en la perpetuación de la reacción inmunológica por competición por factores de crecimiento. La alta expresión constitutiva de CD25 (cadena alfa del receptor de la IL-2) por las Treg les confiere una ventaja competitiva para el consumo de IL-2 sobre los linfocitos T vírgenes, que expresan CD25 de baja intensidad al activarse. Las Tregs, después de la sensibilización antígenoespecífica, pueden reprimir la capacidad citolítica de las T efectoras, disminuyendo la secreción de ci- Nº 9 - Diciembre de 2008 Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón toquinas en las células efectoras (interferón gamma (IFN-γ–dependiente de CXCR3 receptor de quimioquinas), sin afectar a su proliferación, o bien inhibir la producción de la IL-2 en los estadios precoces de la activación de las células T efectoras, de lo que resulta la anergia, o bien mediante la inhibición de la proliferación de las células T efectoras. Las CD4+CD25+ Tregs pueden atenuar/alterar homeostasis de la citoquina IL-2 por dos vías; por inhibición de la producción y/o por la excesiva consumición por las Tregs innatas, lo que impide que esta citocina esté disponible para la expansión de las T efectoras. Las células CD4+ activadas contribuyen indirectamente a su propia regulación, proveen la IL2 a las Tregs requerida para ejercer la función reguladora. Un estudio reciente realizado por Ito T y cols.43, bajo la premisa de que no se conoce bien el mecanismo por el que las células Tregs FoxP3 median la inmunosupresión, identifica dos subsets de Treg FoxP3 naturales “generadas en el timo” de acuerdo con la expresión de la molécula coestimuladora ICOS y las llama ICOS+ e ICOS-. Encuentra en sangre periférica que las Treg FoxP3 ICOS+ (2,45%) estas expresan más CTLA4 y CD38, y que suprimen la función de las CDs mediante IL10 y la función de las T efectoras mediante TGF-β. Mientras que las Treg FoxP3 ICOS- (3,59% en sangre periférica) preferentemente lo realizan mediante contacto célula-célula y utilizan TGF-β principalmente. La supervivencia y la proliferación de ambas poblaciones de Treg está regulada por señalización a través de ICOS o CD28, respectivamente. Además, las Treg FoxP3 ICOS+ utilizan la citosina IL-10 para inhibir la maduración de las CDs. Señala que el timo adulto reduce la capacidad de forma selectiva para generar Treg FoxP3 ICOS+, lo que podría ser de importancia para explicar algunos acontecimientos inmunes que ocurren con la edad. ICOS+ similar a CTLA4 es un marcador de activación T. Posiblemente, estas dos subpoblaciones de Tregs han sido seleccionadas y educadas en el timo por diferente población de células presentadoras de antígenos. Por tanto, el desarrollo de respuestas proinflamatorias efectoras de tipo Th1 y las respuestas por las Treg están también guiadas por las CDs. Las CDs capturan eficientemente y procesan los antígenos y los presentan a los linfocitos efectores o a las Treg, dependiendo de su fenotipo funcional, o del estado de maduración de las CDs, entre otros factores. Las CDs y los Linfocitos CD4+Tregs controlan a los linfocitos autorreactivos. En definitiva, las células CDs y Treg son centrales en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica y en la iniciación y regulación de las respuestas inmunes, y juegan un papel primordial en las enfermedades autoinmunes44. En resumen, las células reguladoras son fundamentales en el control de la autoinmunidad patógena y en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica normal. Asumen puntualmente y eficientemente la inmunomodulación en múltiples niveles dependiendo del estado de inflamación, de la coestimulación y de la localización anatómica. La correcta proporción y función son críticas en limitar las respuestas a autoantígenos al comienzo o durante la actividad de las enfermedades autoinmunes45. Diversos mecanismos, muchos de los cuales estudiados a nivel experimental, indican su papel en la modulación de la cantidad y cualidad de las respuestas inmunológicas. La tabla I muestra los factores solubles que modulan dichas respuestas. ❑ Implicación de las células reguladoras en la patogenia de la EM Se considera que la EM es una enfermedad inflamatoria multifocal, crónica, que afecta preferentemente a la mielina del sistema nervioso central (SNC), cuya patofisología es mediada por el sistema inmunológico. La hipótesis es que las células dendríticas (CDs)46, las células T autorreactivas activadas y los linfocitos B, pero también las células T reguladoras (Treg) invaden el SNC a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y junto con la microglía residente local inducen una respuesta inmunológica que causa la desmielinización, daña a los oligodendrocitos, y al axón/neurona47, 48. La disregulación de las respuestas inflamatorias y la autotolerancia se consideran elementos claves en la respuesta autorreactiva inmune en la esclerosis múltiple. Es importante conocer el papel de las células reguladoras en el control de la inflamación en el SNC en respuesta a autantígenos y a antígenos no propios, ya que conceptualmente, estas células, dentro del SNC tendrían funciones anti-inflamatorias o neuroprotectoras. De acuerdo con estos hallazgos, en nuestro grupo, hemos observado linfocitos Treg y células dendríticas (CDs) mieloides y plasmacitoides activadas en el LCR en pacientes con síndrome clínico aislado (CIS), y durante el brote en pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR)49. Se ha observado que la molécula MHC clase I está sobreregulada en los axones y neuronas dentro de las lesiones activas de la EM, y que en las lesiones inflamatorias del SNC los linfocitos CD8+ predominan en los infiltrados inflamatorios de las lesiones50, 51. Malmeström C y cols.52 observaron clones de linfocitos CD8+ citotóxicos expandidos en el LCR y en la sangre de pacientes con EM durante el brote, pero únicamente los niveles de granzima A y B en LCR producida por los linfocitos CD8+ citotóxicos estaban elevados durante el brote, al compararlos con REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 11 Revisión 13 12 los niveles en la remisión y con los controles, lo que indicaría que la citotoxicidad mediada por los linfocitos CD8+ está confinada a los compartimentos del LCR/SNC en la EM. El incremento de los niveles en el LCR de proteínas de neurofilamentos ligeros durante el brote, observado por los mismos autores, abogaría a su participación en la lesión axonal. Nuestro grupo ha descrito que durante el brote, el incremento de estos linfocitos reguladores/supresores T CD8+CD25+CD28- y que estos se correlacionan de forma inversa con los linfocitos CD4+ activados31. Recientemente Correale J y cols.53 han encontrado en muestras pareadas de sangre y LCR linfocitos T CD8+CD28- reguladoras en pacientes con EM en brote y fuera del brote, y que clones de estos linfocitos en cultivo reconocen a péptidos de la mielina en los linfocitos CD4+ y que producen lisis de los linfocitos CD4+ efectores. Respecto a los linfocitos CD4+CD25+ Treg, estudios recientes y nuestro grupo han encontrado que durante la actividad clínica de la enfermedad (durante el brote) y/o cuando hay actividad en las imágenes de resonancia magnética craneal (MRI) se observa un incremento en los linfocitos TReg hi+. en sangre periférica. Otros autores han demostrado que durante los síntomas del CIS54 la proporción de linfocitos Treg en el LCR se correlaciona negativamente con la concentración en el LCR de proteína básica de la mielina y la presencia de bandas oligoclonales de IgG, apoyando su papel neuroinmunoprotector. En cambio, en los pacientes con EM RR no activos clínicamente, no hemos encontrado incremento de la proporción de Treg respecto a controles sanos. Sin embargo, sí hemos observado, al igual que otros autores, que las Treg (CD4+CD25+high) presentan un déficit funcional, en términos de su capacidad ex vivo de suprimir la proliferación de los linfocitos T CD4+CD25- efectores tras la estimulación del receptor TCR55, 56, 57. Recientemente se ha escrito que el marcador CD127 (implicado en la formación del receptor de la IL-7 de las células T) y que la expresión de FoxP3 está subexpresado en las CD4+CD25 higth FoxP3 Treg, en los linfocitos CD8+CD28- y en los CD3+CD56+ NK-T en sangre periférica de los pacientes con EM primariamente progresivas58, lo que sugiere su implicación en la patogenia de esta forma clínica. El mecanismo que subyace en la disfunción de las Treg no se conoce bien, Haas J et al.59 han mostrado evidencia de que hay una alteración de la generación de las células Tregs (que coexpresan CD31) en el timo de los pacientes con EM, y que están reducidas en la sangre de los pacientes con EM, que se compensa con incremento de las Tregs de memoria, lo que resulta una población total de Tregs normal. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Por otra parte, se ha observado que las células activadas NK pueden ser citotóxicas para los oligodendrocitos autólogos in vitro60, y se han detectado estas células en lesiones agudas inflamatorias SNC lesiones61. Sin embargo, con la depleción de las células en NK en EAE se observa un incremento de su severidad, lo que sugiere su papel regulador62. Takahashi ha encontrado en sangre periférica de pacientes con EM en remisión aumento de la proporción de células NK que expresan altos niveles de CD95 (Fas), un receptor que puede inducir apoptosis63. Por tanto, las células NK, al igual que las CD8, son potencialmente citotóxicas y reguladoras. Aunque las bases moleculares responsables de la pérdida de tolerancia a los antígenos de la mielina del SNC que conducen al desarrollo de la esclerosis múltiple (EM) no son bien conocidos, sin embargo estos datos abogan a que los linfocitos reguladores están implicados en la patogenia y en el control de la inflamación de la EM. La susceptibilidad a padecer las distintas formas clínicas de la enfermedad y el control de su actividad serían, en parte, debidos al fallo en los mecanismos homeostáticos de inmunorregulación mediado por estas células64. Por ello, es crítico determinar cómo está gobernada la inmunidad dentro y fuera del SNC, ya que hasta el momento actual no es claro que ninguna de las terapias disponibles actúe directamente a nivel del SNC. ❑ Efecto de los tratamientos utilizados en EM sobre las células reguladoras Entre los fármacos clínicamente relevantes en el tratamiento de la EM, los corticosteroides han demostrado bloquear la maduración de las células dendríticas derivadas de monocitos25 y suprimir la diferenciación de CDs derivadas de células madre CD34+ de la dermis sin afectar la diferenciación de las células de Langerhans. Hemos observado que el tratamiento del brote de EM con 1g diario de metilprednisolona intravenosa durante 5 días induce un descenso significativo de las subpoblaciones circulantes de las CDs y un incremento en la proporción de ambos subsets de los linfocitos T CD4+ Treg y de CD8+ Ts en sangre periférica de los pacientes con EM37, 65. Respecto al tratamiento con los inmunomoduladores, nuestro grupo ha demostrado que el IFNβ1a (Rebif ®, Merck-Serono) restaura in vivo e in vitro la alteración de la función supresora de los CD4+CD25+high a los 3, 6 y 12 meses de tratamiento57, incrementa los linfocitos CD8+ reguladores y eleva los niveles en sangre periférica de IL-10 en los pacientes respondedores66. Otros autores67, 68 han observado que también el acetato de glatirámero (Copaxone) tiene efecto sobre Nº 9 - Diciembre de 2008 Clara de Andrés, Silvia Sánchez-Ramón Tabla II Efectos de diferentes fármacos y agentes biológicos sobre células dendríticas, linfocitos T CD4+ reguladores y CD8 supresores Maduración CDs Moléculas coestimuladoras Inducción de Treg Inducción de Ts Corticoides (-)(-) (-) ++ ++ IFN-beta (-) (-) ++ + Copaxone ? ? + GGIV (-)(-) (-)(-) + ? Vitamina D (-) (-) ++ ? Micofenolato mofetilo (-) (-) ? ? IL-10 (-)(-)(-) (-)(-)(-) (-) ? IL-7 ++ + ++ ? (-) inhibe; + induce, Treg; Ts, GGIV: Gammaglobulina intravenosa. las células reguladoras CD4+CD25 high T y aumenta la respuesta supresora T CD8 Ts69. Respecto al tratamiento con inmunoglobulinas IV, se ha propuesto que algunas IgG de las inmunoglobulinas IV, y que el suero normal contiene anticuerpos naturales contra el receptor de las células T (TCR) que sirve de regulador de las células T, posiblemente a través de la inhibición de la producción de IL-270. Las gammaglobulinas policlonales intravenosas (GGIV) a altas dosis inducen una modulación de las propiedades de las células dendríticas. Diversos estudios recientes han demostrado que las GGIV producen una inhibición de la diferenciación y maduración de las CDs in vitro, con regulación a la baja de la expresión de moléculas coestimuladoras, afectando la capacidad de la CD madura de producir Il-12 y aumentando su capacidad de producir Il-10. Como consecuencia de ello, se produce la inhibición de la activación y proliferación linfocitaria T auto- y alorreactiva71, 72. Además, se ha demostrado que las GGIV a las dosis sustitutivas empleadas en las inmunodeficiencias primarias expanden las Treg in vitro e in vivo en el modelo murino de la esclerosis múltiple73. La 1α, 25(OH)2-D3, metabolito activo de la vitamina D3, inhibe la diferenciación de las mCD CD1a+ derivadas de monocitos, e induce la diferenciación de Treg productoras de IL-10 cuando se emplea combinada con dexametasona y en ausencia de citoquinas polarizadoras Th1 y Th274. La tabla II resume los mecanismos implicados en la respuesta inmune de los diversos tratamientos utilizados en los pacientes con esclerosis múltiple. ❑ Conclusiones y proyección futura Un mejor conocimiento de los factores que modulan la activación y/o la función de estas células a nivel periférico y dentro del SNC es de suma importancia. Estudios genéticos en curso sobre las Treg podrán contribuir a clarificar la etiología de la EM y de otras enfermedades autoinmunes75. Diversos tratamientos modificadores del curso de la enfermedad han demostrado favorecer la inducción y mantenimiento de las células inmunorreguladoras. Más aún, en la actualidad se considera factible la posibilidad de emplearlas como una nueva estrategia de inmunoterapia celular individualizada. Quedan muchas cuestiones abiertas aún sin resolver, incluyendo el tipo de célula reguladora más útil; los métodos de generación y expansión más fiables, eficaces y seguros; el momento idóneo para iniciar esta inmunoterapia y el tipo de pacientes susceptibles de ser tratados. Agradecimientos Este trabajo ha sido financiado por ayudas del Fondo de Investigación Sanitaria (proyecto FIS #PI040468), de la Comunidad de Madrid (proyecto #GR/SAL/0053/2004) y de la Fundación Salud 2000. Bibliografía 1.- Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. 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El incremento en incidencia es evidente probablemente debido a identificación y diagnóstico precoz de la enfermedad, al advenimiento de la resonancia magnética, la modernización de educación neurológica, la participación del público y de los medios de comunicación e influencias genéticas. Diversas técnicas epidemiológicas se han utilizado en estas determinaciones. A falta de uniformidad metodológica, la actualización constante de datos continúa. Mientras los mestizos son los más afectados EM, no se identifica en indígenas. El potencial impacto socioeconómico de EM en frágiles sistemas de salud pública puede ser considerable. Palabras clave: esclerosis múltiple, Latinoamérica, epidemiología, prevalencia, incidencia. SUMMARY. Prevalence of Multiple Sclerosis (MS) in Latin America (LA) shows substantial regional variations. Incremental incidence is probably due to prompt identification and diagnosis, magnetic resonance advent, modernization of neurological education, participation of the public and the media and genetic influences. Diverse epidemiologic techniques have been utilized in these determinations therefore despite the lack of uniform methodology constant actualization of data continues. While mestizos are the most affected by this disease, MS has not been identified in indigenous people. The potential socioeconomic impact of MS in fragile public health systems can be considerable. Key words: multiple sclerosis, Latin America, epidemiology, prevalence, incidence. I beroamérica, con una población de más de 550 millones de habitantes, ocupa una gran masa de tierra, extendiéndose en 25 millones de kilómetros cuadrados desde la frontera entre México y Estados Unidos (latitud 32° Norte) hasta la Patagonia (latitud 56° Sur). La prevalencia de EM en LA es motivo de interés considerando su baja frecuencia regional pero su alto impacto socioeconómico en el área. Las causas de esta presencia inesperada han sido adjudicadas a diversos factores, incluyendo el fenómeno de diseminación genética, proceso iniciado cinco siglos atrás con la adquisición de genes europeos acarreadores de susceptibilidad por las poblaciones nativas de las Américas, situación que eventualmente se extiende hacia grupos africanos arribando al continente. Otros factores que contribuyen al incremento en la identificación de la enfermedad incluyen la disponibilidad de medios diagnósticos más sensitivos, particularmente resonancia magnética (RM), avance en educación neurológica e información pública y aporte de observaciones epidemiológicas recientes. Independientemente de las causas aparentes, este aumento en prevalencia parece ser un hecho ineludible, de ahí la necesidad de continuar explorando sus implicaciones. El impacto económico que la EM inflige en LA a sistemas de salud en desarrollo (público, privado y seguridad social) es abrumador, considerando los extraordinarios costos que implica el diagnosticar, tratar y rehabilitar al paciente dentro de países con economías inconstantes, afrontando una enfermedad Correspondencia: Víctor M. Rivera – 6501 Fannin, NB 100 – Houston, Texas 77030 – Estados Unidos – E-mail: [email protected] Revisión que no es prioritaria dentro de las metas sanitarias. Cuando se añaden costos indirectos el precio de la enfermedad se magnifica extraordinariamente. Poblaciones latinoamericanas ofrecen una gran heterogeneidad racial en que influencias indígenas, europeas y africanas se entremezclan, resultando en grupos genéticamente complejos, de reciente aparición en el conglomerado humano y totalmente representativos de la regiòn. ❑ Material y métodos Datos extraídos de publicaciones latinoamericanas recientes se concentraron junto con reportes oficiales requeridos por el Comité Latinoamericano para Tratamiento e Investigación en EM, LACTRIMS por sus siglas en inglés (Latin American Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), de sus 19 países miembros. Datos compilados por LACTRIMS incluyeron el reporte multinacional actualizado (Isla de Margarita, Venezuela, 2006)1. Otras fuentes de información provienen de las actividades anuales de LACTRIMS dentro del Consortium of MS Centers (2003-2008)2. Criterios utilizados en identificación diagnóstica fueron ambos los de Poser3 y de McDonald4, pero solo uno de ellos fue aplicado en cada estudio específicamente y constatados por especialistas en neurología. Cálculos epidemiológicos reportados en esta revisión fueron realizados con las siguientes técnicas e instru- REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 17 Revisión mentos: captura/recaptura, análisis documentario retrospectivo, cuestionarios multicèntricos nacionales, interinstitucionales e intrapoblacionales utilizando formularios validados, método de hallazgo-de-casos múltiples y censos directos puerta-a-puerta. 13 ❑ Resultados 18 Las prevalencias más altas son reportadas en dos ciudades: Oliva, Córdoba, Argentina (88/100,000 habitantes)5 y Garza García, en la zona de Monterrey, México (30/100,000)6 y en el país insular de Puerto Rico (40/100,000)7. Otras zonas urbanas muestran entre sí cifras relativamente similares: Montevideo, Uruguay, 21/100,0008; Buenos Aires, Argentina, 17.5-19.8/100,0009 y Sao Paulo, Brasil, 15/100,00010. Estudios regionales en México indican niveles de frecuencias moderadamente variables: 12/100,000 en el estado norteño de Chihuahua11, y en el Distrito Federal localizado en el centro del país de 10/100,00012 (Tabla I). Prevalencias en Centroamérica muestran cifras fluctuantes entre 1 a 7.1/100,000 (Tabla II). En Cuba se reportan frecuencias variables con distribución zonal entre 4.43 a 25.0/100,000, esta última cifra determinada en la provincia de Cienfuegos. En un censo realizado por la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Cuba (SEMC) en 199613, con propósitos demográficos, el grupo reportó 3000 casos identificados por la SEMC en la isla (aunque no confirmados). De acuerdo con estos datos, 70% eran descritos como blancos (ascendencia proveniente del norte de España), 16% negros (22% de estos identificados como mulatos y 11% como afroamericanos) y 14% mestizos. Otras islas del Caribe, incluyendo Santo Domingo, no aportan datos, aunque existen reportes de casos de Martinica14. Fluctuaciones zonales son también descritas en Colombia15, 16 en diferentes provincias: Antioquia, Caldas, Santander, Risavalda, Bolívar y Bogotá, reportadas entre 1.5 a 6.2/100,000 (Tabla III). Otros reportes señalan prevalencias nacionales en Perú de 3.8 - 4.1, Paraguay 5.79, Venezuela 5.0 - 10.0 y Chile 11.7, cifras calculadas por 100,000 habitantes. Los reportes de Brasil provienen solamente del sur y del sudeste del país, mostrando prevalencias regionales entre 15 y 22 por 100,000 habitantes. Todos los datos anteriores fueron reportados a LACTRIMS en la actualización multinacional en Isla de Margarita, Venezuela, en 200617. En el estudio nacional de Ecuador finalizado en 2008, la frecuencia total fue estimada en 1.2/100,00018, aunque se identificaron fluctuaciones menores en diversas zonas del país. No existen datos sobre epidemiología de EM en Bolivia, Surinam y las Guyanas (Tabla IV). Estudios sobre incidencia muestran en Buenos REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Prevalencias de EM en zonas urbanas en Latinoamérica (por 100,000 habitantes) Tabla I Oliva, Córdoba (Argentina) 88.0 Garza García (México) 30.0 Montevideo (Uruguay) 21.0 Buenos Aires (Argentina) 17.5 – 19.8 Sao Paulo (Brasil) 15.0 Distrito Federal (México) 10.0 Tabla II Prevalencias de EM en América Central (por 100,000 habitantes) Nicaragua 1.0 Honduras 2.1 El Salvador 3.0 Guatemala 5.0 Panamá 5.2 Costa Rica 7.1 Prevalencias regionales de EM (por 100,000 habitantes) Tabla III Estado de Chihuahua (México) 12.0 Provincia de Cienfuegos (Cuba) 25.0 Antioquia (Colombia) 1.5 – 5.0 Bogotá (Colombia) 4.41 Tabla IV Prevalencias nacionales reportadas de EM en países sudamericanos (por 100,000 habitantes) Uruguay 22.0 Brasil 15.0 – 22.0 Argentina 18.0 Chile 11.7 Venezuela 5.0 – 10.0 Colombia 1.48 – 4.98 Paraguay 5.79 Perú 3.8 – 4.1 Ecuador 1.2 No se han registrado datos con LACTRIMS de Bolivia, Surinam y las Guyanas. Aires 2.24 nuevos casos/año por 100,000 habitantes19, 1.81 en Chile, 0.6 en Uruguay y 0.5 en Panamá. Estas últimas cifras constituyen estimaciones nacionales reportadas a LACTRIMS en 2006 (vide supra). Nº 9 - Diciembre de 2008 Víctor M. Rivera Consistentemente en los estudios latinoamericanos no se reportaron casos entre indígenas no mezclados, mientras que los grupos más afectados fueron mestizos, caucasianos de ascendencia europea y afroamericanos. Brasil y Cuba tienen frecuencias más altas en afroamericanos y mulatos que grupos similares en Estados Unidos y en África20. En México se reporta un aumento de 29 veces desde los informes iniciales de la década de 197021 hasta 199522. Un incremento en frecuencia es también descrito en Sao Paulo, Brasil, entre 1992 y 199723 de 5 a 15.0/100,000. ❑ Discusión Utilizando parámetros neuro-epidemiològicos generalmente aceptados24, la epidemiología contemporánea de EM en Latinoamérica muestra fluctuaciones de prevalencia entre muy baja (0-4/100³), baja (529/100³) y mediana (30-79/100³). Los datos reportados de la ciudad argentina Oliva (88/100³) muy probablemente sea una situación excepcional. Las variaciones indican frecuencias muy bajas en Centroamérica y bajas en la mayoría de las zonas urbanas, regiones y países estudiados. Una limitación importante en la adquisición precisa de datos es la diversidad de técnicas epidemiológicas empleadas: captura/recaptura (Argentina, Uruguay, Panamá), revisión retrospectiva de archivos clínicos institucionales (México Distrito Federal, Sao Paulo y resto de los miembros de LACTRIMS participantes), formularios interinstitucionales (Chihuahua, Ecuador) métodos de hallazgo-de-casos múltiples (Patagonia) y censos puerta-a-puerta (Paraguay). La complejidad sanitaria organizacional de cada país y de sus investigadores y crecimientos económicos inconsistentes pudieran ser los factores determinantes en las diferentes técnicas empleadas. LACTRIMS ha proyectado hacia el futuro desarrollo de un sistema uniforme utilizando instrumentos de comunicación electrónica provistos por el Consortium of MS Centers25. De las observaciones epidemiológicas se han derivado hallazgos que merecen análisis futuros. El aparente aumento de frecuencias en diferentes regiones de LA afectando distintivamente a mestizos (producto de la intermezcla de caucasianos europeos con poblaciones nativas, indígenas), afroamericanos (intermezcla con africanos) y en menor grado grupos identificados como netamente caucasianos, sugiere al fenómeno de diseminación genética como partícipe importante en el aumento en incidencia en las Américas. Mestizos constituyen el grupo racial más representativo de LA y es el grupo mas afectado por EM en la región. El mestizaje latinoamericano es de Tabla V Estudios genéticos con moléculas clase II en Latinoamérica Mestizos mexicanos: HLA-DR2 y DR3 (similar a poblaciones genéticas europeas de alto riesgo)26. Mestizos colombianos: alelos DQ alfa 1.1, 1.2 (similar a poblaciones caucasianas que residen en áreas no tropicales)27. Afro-Brasileño: HLA-DQB1*0602 alelo (confiere propensión hacia la EM). Caucasiano brasileño: HLA-DR2 (semejante a europeos caucasianos blancos con EM)28. aparición relativamente reciente en el contexto racial mundial. El mestizaje latinoamericano es de aparición relativamente reciente en el contexto racial (últimos cinco siglos), y como grupo es el más afectado por EM en la región. Varios estudios utilizando HLA moléculas clase II26, 27, 28 han investigado susceptibilidad genética y coinciden con un aporte europeo determinante (Tabla V). Investigadores afiliados a LACTRIMS han estudiado otros factores contribuyentes al aparente incremento de la presencia de EM en LA. Estos incluyen disponibilidad de medios diagnósticos, particularmente RM, educación neurológica e información mediática al público en general y el desarrollo de grupos de estudio y de apoyo. Información disponible de LA sobre estos aspectos ha sido incluida en el World Atlas of Multiple Sclerosis publicado electrónicamente por la Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) y por el World Health Organization (WHO)29. Los estudios epidemiológicos en Garza García (25°-28° latitud Norte)6 y Chihuahua (26°-32° latitud Norte)11 en México y en la Patagonia Argentina30 muestran que la distribución geográfica de EM en América no se apega al esperado gradiente norte/sur que tradicionalmente se ha descrito (Figura 1). La prevalencia reportada en el norte de México (baja a mediana) comparada con las cifras altas (100/100,000)31 presentes en el sureste de Texas, Estados Unidos (29° latitud Norte) indica ausencia de gradiente, considerando que estas zonas se encuentran situadas en la misma latitud. Alternativamente, en el extremo sur en la Patagonia Argentina, la falta de gradiente se manifiesta por el hecho de no haber diferencia en la concentración de EM entre las latitudes que separan la Provincia de Buenos Aires (prevalencia de 17.5/100,000), situada en 39° latitud Sur y la detectada en la zona más austral del continente (17.2/100,000) en 55° latitud Sur. Aunque las diferencias de las cifras entre el norte REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 19 Revisión de México y el sudeste de Estados Unidos pudieran sugerir un factor genético determinante más que geográfico, este mismo argumento no se puede aseverar para el caso de Argentina, ya que tanto en la población de Buenos Aires como en las ciudades estudiadas en la Patagonia: Neuquén, Trelew, Río Gallegos 13 y Ushuaia (Tierra de Fuego) los grupos prevalentes fueron caucasianos de origen europeo. Esta característica poblacional es evidente en Argentina, Uruguay, en ciertas regiones del sudeste de Brasil y en pequeños grupos en zonas restringidas en el occidente y norte de México, Paraguay y Venezuela. Mesti- 20 Figura 1 Ausencia de gradiente de frecuencia de Esclerosis Múltiple Norte/Sur. En el norte de México se notan diferencias de prevalencia entre Chihuahua y Monterrey con el sureste de Texas, Estados Unidos, estando en la misma latitud, mientras que no hay diferencias entre Buenos Aires y la Patagonia, localizadas en latitudes diferentes. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Víctor M. Rivera zos, sin embargo, predominan notablemente en el hemisferio. En los diferentes estudios realizados a través del continente, la consistente ausencia de EM en indígenas americanos no mezclados (o amerindios) sugiere que la enfermedad tiene una incidencia extremadamente baja en estos grupos. En el estudio de Chihuahua, México, no se identificaron casos en Tarahumaras, Pimas, Mazahuas o Quarijios, considerando que estos pueblos indios tienen una presencia importante en la zona del norte de México estudiada. Así mismo no se identificaron casos entre poblaciones Nahua, Mexicas, Huastecos, Otomíes y Purépecha presentes o migrantes en la zona central de México, Distrito Federal. Aproximadamente 7% de los 110 millones de la población mexicana está constituida por indígenas no mezclados32. No hay información proveniente del sur del país donde residen etnias importantes (Mayas Quichés, Mixtecos, Lacandones); sin embargo, un censo específicamente diseñado y validado para identificación de EM en mexicanos33, 34 y aplicado a poblaciones de indios Huicholes en el occidente de México no identificó un solo caso en grupos que viven aislados de las zonas urbanas, pero relativamente comunales entre sí en las montañas del estado de Jalisco. De acuerdo con el último reporte de la Comisión Nacional para el Desarrollo de los Pueblos Indígenas de México se calcula que Huicholes tiene, actualmente, una población de menos de 4.000 personas35. Ausencia de EM en Amerindios se ha observado consistentemente en todos los estudios epidemiológicos latinoamericanos mencionados en este reporte. No se han descrito casos en Kogis en la epidemiología del norte de Colombia, ni en Aymaras en Perú, ni en Xingus y Yanomanis en Brasil. En este último país, dentro del censo e inicio de base de datos denominado Projeto Atlantico Sul36, 37, no se identifican indígenas afectados por EM. Es posible que Amerindios tengan cierta protección o resistencia a EM debido a sus ancestrales genes asiáticos (mongoloides)38. Ya que existe una muy baja incidencia de EM en poblaciones asiáticas, esa misma postulación pudiera aplicarse a grupos siberianos, japoneses, pueblos esquimales Inuit y Algonquinos Canadienses39. Considerando que muchos países en LA no tienen un sistema de salud pública o de seguridad social efectivo e incluyente de todos los estratos de la población, los costos originados por una enfermedad emergente e inherentemente onerosa pudieran ser potencialmente insostenibles, con la consecuencia inaceptable de falta de acceso a tratamientos. La disyuntiva económica en Latinoamérica afecta así mismo al proceso requerido para obtener un diagnóstico precoz y definitivo. En orden de satisfacer los requisitos del criterio diagnóstico (McDonald) utilizado comúnmente en la actualidad, se requiere del uso seriado y frecuente de RM (cada 3 meses) hasta confirmar diseminación de lesiones en espacio4. El criterio, además, se basa en observaciones y estudios que atañen primordialmente a poblaciones caucasianas y no considera peculiaridades clínicas regionales de la EM en Latinoamérica. Estudios adicionales se requieren para solucionar estas preocupaciones40. ❑ Conclusión Mecanismos multifactoriales contribuyen a la presencia de EM en LA y posiblemente a su aumento en identificación, aunque todavía no se ha producido una estrategia uniforme para evaluar la realidad epidemiológica de la enfermedad en la región. Por observaciones de los estudios latinoamericanos, la enfermedad se presenta regionalmente desde un nivel muy bajo hasta un rango mediano. Característicamente, los grupos mayormente afectados son mestizos (aparentemente residentes en zonas urbanas) y en segundo término afroamericanos. Caucasianos blancos de origen europeo son involucrados en menor escala, primordialmente en ciertas áreas de Suramérica. La existencia de EM es prácticamente nula en Amerindios, observación consistentemente uniforme a través del continente. EM se ha convertido en las Américas en un reto para los sistemas de salud. En el futuro, análisis epidemiológicos en América Latina deben incluir el estudio de aspectos socioeconómicos que afectan a la enfermedad y ampliar los panoramas encaminados a descifrar incógnitas antropológicas y genéticas contribuyentes a su aparente incremento. Bibliografía 1.- IV Congreso del Comité Latinoamericano para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (LACTRIMS), Isla Margarita, Venezuela. Rev Neurol 2006; Vol. 43. (Separata). 2.- Consortium of MS Centers http://www.mscare.org 3.- Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, Johnson KP, Sibley WA, Silberberg DH, Tourtellotte WW. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227-231. 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Rev Mex Neuroci 2007; 8 (1): 49-56. 23 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Correspondencia: Delicias Muñoz – Servicio de Neurología – Hospital Xeral-Cíes C/ Pizzarro 22 – 36204 Pontevedra – E-mail: [email protected] Revisión 13 Terapia alternativa y complementaria (CAM) en esclerosis múltiple Delicias Muñoz Neurólogo. Servicio de Neurología. Hospital Xeral-Cíes. Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo. RESUMEN. Aunque las terapias alternativas y/o complementarias se conocen desde hace muchos siglos, especialmente en las culturas orientales, poco conocíamos acerca de sus técnicas y fundamentos. En las últimas décadas han resurgido muchas de las prácticas antiguas, con mejorías técnicas y de elaboración; aunque ha sido la introducción de las técnicas de marketing lo que ha acelerado el uso y abuso de ellas. En esta revisión intentamos hacer un resumen de las CAM más frecuentemente utilizadas por nuestros pacientes, sobre todo aquellas de las que existe algún estudio, controlado o no, y la evidencia conocida sobre eficacia y seguridad. Palabras clave: terapia alternativa y complementaria, eficacia, seguridad, suplementos dietéticos. SUMMARY. Although the alternative and/or complementary therapies have been known for many centuries, specially in the Eastern cultures, little we knew about its techniques and foundations. In the last decades many of the old practices have resurged, with technical improvements and of elaboration; although it has been the introduction of the techniques of marketing which has accelerated the use and abuse of them. In this review we tried to make a summary of the CAM more frequently used by our patients, mainly those of which exist some study, -controlled or no-, and the well-known evidence on efficacy and safety. Key words: Alternative and complementary therapy, efficacy, safety, dietetic supplements. ❑ Concepto 24 Se llama CAM al grupo de prácticas profesionales y técnicas aplicadas al tratamiento de diversas enfermedades, y que no están integrados en la práctica médica convencional. Y no están integrados porque no han sido sometidos a los procedimientos de control científico de las agencias reguladoras (FDA americana y EMEA en Europa) para ser acreditados como eficaces y seguros. Las terapias alternativas son aquellas que se administran en lugar de los tratamientos convencionales. Las terapias complementarias son aquellas que se administran simultáneamente con los tratamientos convencionales. ❑ Importancia Los pacientes de EM son jóvenes, preocupados y llenos de inquietud porque tienen una enfermedad de pronóstico incierto, y posiblemente incapacitante. Es por ello que exigen una información válida, fiable y veraz sobre todas las opciones terapéuticas. Al no existir un tratamiento convencional plenamente eficaz para ellos, buscan soluciones a sus problemas donde pueden. Uno de los refugios más REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE socorridos es el de la medicina alternativa o complementaria (CAM). Buscan sobre todo medidas sintomáticas o paliativas para el dolor, la espasticidad, la fatiga..., en definitiva, calidad de vida. Es nuestra obligación informarles, lo más explícitamente que podamos, de las alternativas sobre medicina complementaria al menos; y también de las prácticas alternativas para los que elijan esta opción, siempre y cuando hayan sido informados de los riesgos que supone el abandono de los tratamientos convencionales, y en estos casos, es conveniente dejar constancia en la historia clínica sobre la información suministrada y la decisión del paciente. Las cifras que se manejan, derivadas de varios estudios, indican que es un problema frecuente y creciente. Recurren a estas prácticas entre un 4075% de los enfermos, cifra que es mayor a la encontrada en otras patologías neurológicas (55%) (p<0,005) (Sinead 2008). Esto es debido a la creencia generalizada de que las CAM son tratamientos naturales, y por lo mismo mejor y más seguros que los medicamentos. Resulta que ninguna de estas aseveraciones es cierta: en un estudio reciente se constata que, de 123 casos, hubo retrasos diagnósticos, y llevaron a la suspensión del tratamiento convencional, lo que produjo 6 fallecimientos y 27 in- Nº 9 - Diciembre de 2008 Delicias Muñoz gresos hospitalarios por complicaciones. Esto puede ser debido a: 1.- Defectos en la elaboración: - Contaminación por microorganismos. - Diferencias cuantitativas entre las distintas cápsulas de un mismo envase, etc. 2.- Interacciones con otros fármacos que esté tomando el paciente, con el riesgo de sobredosificación y toxicidad. Sobre la inexactitud de que todo lo natural es bueno existen múltiples ejemplos en la naturaleza: el arsénico es una sustancia natural, pero mortal. Hay champiñones que son naturales, pero que pueden causarnos la muerte si los comemos. Así que ser natural no significa que no tenga efectos secundarios. Otra de las causas del creciente consumo de estos productos son los reclamos publicitarios con curaciones milagrosas, tras picaduras de abejas, o Naltresona a dosis bajas, etc. (Mirshafiey A). Desgraciadamente, las agencias reguladoras no tienen leyes que controlen la verificación del marketing, ni exigen pruebas sobre la autenticidad de la eficacia, composición y seguridad de estos procedimientos. 3.- Importante asimismo es el coste económico que supone para la economía de muchas familias, puesto que no suelen ser tratamientos gratuitos. La CAM mueve al año 14.000 millones de $ en Estados Unidos. 4.- Es conveniente, por tanto, alertar a los pacientes sobre los posibles fraudes. Deben tener cuidado cuando: - Piden el dinero por adelantado. - Aseguran que el tratamiento es curativo. - Es una fórmula secreta. - La venta se realiza sólo por internet. - El médico alternativo no quiere colaborar con el convencional. En general, aunque no hay evidencia científica suficiente acerca de la eficacia, no significa que no sean buenos, sino que no se han realizado estudios que lo demuestren. Los neurólogos debemos estar receptivos para que los enfermos nos cuenten sus dudas, a fin de informarles correctamente, para evitar efectos adversos o gastos innecesarios. En todo caso, la información debe ser lo más veraz y exacta posible a la luz de los conocimientos, sin que se note demasiado la opinión y el escepticismo personal de cada uno. ❑ Tipos de CAM Existe una amplia variedad de productos y/o técnicas, aunque todas pueden ser englobadas en 2 grupos mayoritarios: Tabla I Tratamientos integrales de la medicina occidental y oriental Medicina occidental Medicina oriental Homeopatía Med. china tradicional Naturopatía Acupuntura Quiropráctica Ayurveda Sistemas médicos integrales Están construidos sobre grupos completos de teoría y práctica. A menudo se han desarrollado antes e independientemente de la medicina convencional. Las clásicas son las que surgieron en Occidente -homeopatía, naturopatía- y en Oriente -medicina tradicional china y ayurveda- (Tabla I). Terapias basadas en la utilidad de diversos elementos de la naturaleza (Tabla II) Prácticas basadas en el manejo -manipulaciónde la energía física corporal El principio es el aprovechamiento que la manipulación de determinadas partes del cuerpo puede ejercer para mejorar algunos síntomas. A este grupo pertenecen la quiropráctica, osteopatía y masajes. Prácticas basadas en la biología En éstas se utilizan productos encontrados en la naturaleza, como hierbas, alimentos, vitaminas, etc. con la misma finalidad que la anterior. A este grupo pertenecen los suplementos dietéticos, o infusiones de hierbas, minerales, etc. Medicina espíritu-corporal La medicina espíritu-corporal utiliza una serie de técnicas diseñadas para aumentar la capacidad de la mente sobre las funciones corporales. Algunas técnicas que fueron consideradas CAM en el pasado han entrado a formar parte integrada de la medicina actual, como la terapia de grupo y psicoterapia. Son el yoga, tai-chi, reiki (Tabla II). ❑ Epidemiología Existen pocos estudios sobre la frecuencia con la que los pacientes utilizan la CAM. En los Estados Unidos, 11.600 pacientes con EM y sus respectivos familiares fueron encuestados para ver el porcentaje que la utilizaba, y las razones que tenían para ello. Contestaron el 27%, de los cuales, el 57,1% afirmaron utilizar, al menos, uno de los tratamientos CAM, siendo la ingesta de hierbas (26,6%) la más frecuente, seguido de la quiropráctica (25,5%), REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 25 Revisión Tabla II 13 Tratamientos basados en la utilidad de las fuerzas de la naturaleza Tratamientos basados en productos biológicos Tratamientos basados en la medicina energética Tratamientos basados en técnicas manipulativas Tratamientos basados en el control mental (mind body) Botánicos Infusiones de hierbas Putativa: biocampos Gigons Reiki Quiropráctica Ánimo corporal Extractos derivados de animales: veneno abeja Bioelectromagnetismo Pulseras Imanes Electroterapia Osteopatía Meditación Minerales Masaje Oración Ácidos grasos Reflexología Reiki Pre y pos bióticos Dietas Alimentos funcionales 26 Tabla III masajes (23,3%), y acupuntura (19,9%) (Nayak 2003). Las cifras en UK son muy similares (47%) (Somerset 2001); y en Italia, el 35,7%; siendo la homeopatía y la dieta las más utilizadas (Pucci 2004). En otra cohorte en la que 621 pacientes fueron encuestados, el 50% dijeron utilizar CAM en algún momento (Stuifbergen 2003). En la serie de Page, en Canadá, de 440 pacientes, el 70% utilizaban estas prácticas, el 75% de los cuales eran mujeres (Page 2003). En España se ha realizado una encuesta a 140 personas de la consulta de EM de Cataluña. El 41% afirmaron haber utilizado alguna práctica no convencional durante el año previo, y se asociaba con discapacidad elevada (Sastre-Garriga 2003). No parece guardar relación, en cambio, con la edad, educación o ingresos económicos. En cuanto a la satisfacción con la misma, la proporción de pacientes que aseguraban haber mejorado fue del 67%, estaban igual el 33%, y habían empeorado el 0,6%. El 4% había tenido efectos adversos considerados poco graves (Apel 2006). ❑ Descripción Es imposible hacer una descripción completa de todos los procedimientos de la CAM, y resultaría, además, tedioso; solamente relatamos los más utilizados o de los que existe algún estudio controlado. Según datos epidemiológicos, son los suplementos dietéticos y la propia dieta los más socorridos, seguidos de técnicas manipulativas, como la naturopatía, ayurveda, quiropractia, masajes, reflexología y magnetoterapia. En los dos últimos años se ha añadido al grupo el tratamiento con bajas dosis de naltresona (LDN) (Tabla III). REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Prevalencia y coste de los diversos tratamientos utilizados por la medicina alternativa y complementaria Tipo de terapia Proporción % Acupuntura 41 Masajes 40 Aceite de onagra 36,7 Reflexología 26,7 Vitaminas 26,7 Yoga 25,6 Quiropráctica 13,3 Marihuana 12,2 Homeopatía 10 Gingo biloba 5,6 Osteopatía 8,9 Medicina china 7,8 Aromoterapia 10 Coste 1.694 $/año De ninguna de ellas existe evidencia científica de clase I ni II, el nivel de evidencia es III, y, lo más habitual, IV, por lo que no se pueden hacer recomendaciones basadas en la evidencia científica. Medicina tradicional china La filosofía china considera al cuerpo humano como un microcosmos que debe vibrar armónicamente con el macrocosmos en donde vivimos. Un desbalance energético, o una desarmonía, deriva en una enfermedad. Cuando el cuerpo está armónico con el interior y el exterior, estamos sanos. Nº 9 - Diciembre de 2008 Delicias Muñoz Figura 1 La medicina tradicional china resume el tratamiento holístico de la enfermedad, utilizando la energía espiritual. Desde hace más de cinco mil años, la medicina china se fundamenta en que la energía circula por canales o meridianos, se obtiene del Cielo y de la Tierra, y depende de la herencia de nuestros ancestros y de los cuidados que le demos al cuerpo y a la mente. Cuando se alteran estos canales, hay que reconducirlos. Para ello se utilizan diversos métodos. El más conocido es la acupuntura. Según esta filosofía médica, la acupuntura intenta reconducir el flujo energético mediante una ligera punción superficial en los distintos puntos del cuerpo por donde se canaliza la energía. El tratamiento se hace con agujas muy finas, estériles y desechables para cada persona, que actúan como llaves para restablecer, desbloquear, activar, dispersar o estimular la normal circulación energética, según sea la necesidad del paciente. No se inyecta ninguna sustancia ni se pinchan estructuras fisiológicas. Ayurveda, o la “ciencia de la vida” Es la medicina natural tradicional de la India y su esfera cultural. Este es probablemente el sistema curativo más antiguo del mundo. Sus raíces proceden de la era védica, hace más de 5.000 años. Utiliza la mente, el espíritu y la conciencia como herramientas básicas. En estas prácticas, por tanto, se pueden combinar las infusiones de hierbas, acupuntura, etc., según las zonas geográficas donde se practique, predomina una u otra. Naturoterapia La Naturopatía es un método terapéutico en el que se estudian las propiedades y aplicaciones de los agentes naturales, con el objeto de mantener y recuperar la salud y el bienestar, mediante un asesora- Figura 2 El cuerpo humano es un microcosmos que debe vibrar armónicamente con los elementos de la naturaleza. 27 Figura 3 Para las terapias integrales, sólo el equilibrio entre el estado anímico y corporal puede proporcionar la salud. miento nutritivo, estilo de vida, suplementos dietéticos, plantas medicinales, considerando al organismo como un todo y tratándole de forma global, para lograr el equilibrio del mismo. En este contexto de medicina naturista, una técnica derivada de la acupuntura, con lignocaína, se está utilizando para el tratamiento sintomático de la EM. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Revisión Se ha realizado un ensayo clínico doble ciego en 21 pacientes con forma progresiva primaria. Un brazo se trató con hidrocloruro de lignocaína (grupo A), dos sesiones en la primera semana, y el control suero salino (grupo B). La segunda semana, ambos grupos recibieron lignocaína. Tras la 1ª semana, 8/11 pacientes del grupo A, y 1/10 del grupo B habían mejorado al menos 1 función en la EDSS (p<0,01). Tras la 2ª semana, 10/11 del grupo A, y 6/10 del grupo B habían mejorado respecto a la finalización de la primera semana (p<0,01). En total, 7/21 pacientes mejoraron entre 1-3 puntos de EDSS durante el estudio (Gibson 1999). En otro estudio aleatorizado, de 45 pacientes con EMRR, durante 6 meses, se dividieron en 2 brazos: naturopatía más cuidados habituales, el segundo: educación de EM y cuidados habituales. El objetivo era valorar si las técnicas de naturopatía podían mejorar la calidad de vida. La variables analizadas fueron: escalas de calidad de vida (SF-36), escala modificada de fatiga, escala de depresión de Beck; y la batería cognitiva Stroop test y PASSAT, junto a la EDSS y composite como variable clínica de discapacidad. No hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los grupos, aunque los tratados con naturopatía tenían tendencia a mejorar en las escalas de CdV. En conclusión: la acupuntura, en general, puede mejorar el dolor crónico, y la calidad de vida. Difícilmente creíble que mejore la EDSS, y menos en 6 meses. En todo caso, además, uno de los problemas es encontrar un buen acupunturista. 13 28 Yoga Los pacientes con esclerosis múltiple que regularmente hacen ejercicios se sienten mejor. Adquieren mayor tono muscular, disminuye el estrés y la espasticidad. Este es el mecanismo por el que técnicas como el yoga y tai chi mejoran los síntomas de la EM. Son disciplinas de ejercicios que incorporan movimientos estructurados junto con la meditación, lo que probablemente sea la base de la reducción del estrés. Se dice que la respiración diafragmática estimula la actividad muscular al intensificar los impulsos eléctricos que recorren el sistema nervioso. Las técnicas de relajación y respiración pueden ayudar a disminuir la tensión muscular y la oxigenación de los músculos espásticos. En cualquier caso, son prácticas inocuas. Se realizó un estudio en la Universidad de Oregón con 69 pacientes, divididos en 2 grupos: 1 con clases semanales de yoga y ejercicios aeróbicos en su domicilio, frente a otro con ejercicio convencional con bicicleta, y reposo físico en sus casas, seguidos durante 6 meses. Se valoraron las funciones cognitiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE vas, fatiga y calidad de vida Al final del periodo de observación, ambos grupos mostraron una significativa mejoría en las escalas de fatiga MDFI (p<0,01), y calidad de vida SF-36 (p<0,001) comparados con el grupo control. El resto de las variables analizadas no cambió (OKen 2004), lo que indica que el yoga es una buena forma de ejercicio físico que se ha demostrado que ofrece cierto beneficio para las personas con esclerosis múltiple. Generalmente se deben programar clases de yoga, más bien suaves para las personas con EM, evitando producir calor y cansancio en el cuerpo, los movimientos deben ser lentos y concentrados en la parte del cuerpo que está trabajando. Como en el caso de la acupuntura, es un estudio con una muestra pequeña y poco tiempo de seguimiento. Tai chi El tai chi no ha sido bien estudiado con respecto a la esclerosis múltiple, pero muchos pacientes dicen obtener beneficios, especialmente para el control de la espasticidad y el dolor crónico. Inofensivo, y puede beneficiar la fatiga física. Es un sistema antiguo chino de ejercicio-meditación. Uno se concentra en la ejecución de una serie de movimientos que se diseñan para encontrar la armonía entre el cuerpo y la mente. El Tai chi puede ser practicado por gente de cualquier edad y condición física. Puede disminuir la tensión emocional, promover la relajación, disminuir la fatiga, etc. Los ejercicios son seguros. En caso de necesidad se pueden realizar sentado. Masajes En las primeras etapas de la esclerosis múltiple, el masaje regular contribuye a tonificar los músculos y permite al enfermo realizar ligeros ejercicios de torso: en las etapas avanzadas, cuando es forzoso guardar cama, el masaje sólo debe continuarse si la persona aún se beneficia con él. El masaje en las piernas es muy recomendable porque ayuda a conservar cierto grado de tono muscular, y el masaje abdominal es útil para prevenir el estreñimiento, trastorno que suelen padecer quienes no pueden hacer ejercicio. Hay un ensayo clínico randomizado, con 24 pacientes. Se distribuyeron en dos brazos, uno terapia farmacológica y el otro brazo masajes. El brazo activo consistió en masajes durante 45 minutos, 2 veces por semana, a lo largo de 5 semanas. El objetivo primario del estudio era mejorar la ansiedad y la depresión, la marcha, la funcionalidad física y social, utilizando la escala de ansiedad (STAI), y el estado de humor (POMS). Los resultados mostraron que el grupo de los masajes mejoró la ansiedad (P=0,001), y menos la depresión (p=0,02). No se modificó la es- Nº 9 - Diciembre de 2008 Delicias Muñoz pasticidad (Hernandez-Reif 1998). En cualquier caso, no es perjudicial. Reflexología Según esta teoría, en los pies y en las manos existen áreas que son el reflejo de cada componente del organismo. La actuación sobre esas zonas puede ayudar a mejorar las funciones de órganos y aparatos, para que recuperen el equilibrio perdido o se opongan a la agresión de agentes capaces de desarrollar enfermedades -masaje zonal-. Los orígenes históricos del masaje zonal se remontan a Hipócrates, padre de la medicina occidental que vivió en el siglo V, y fue defensor del masaje en general. Más recientemente, Benvenuto Cellini, que al parecer combatía dolores de todo tipo imprimiendo una fuerte presión sobre los dedos de las manos y de los pies. En los pacientes con EM, los masajes deben ser suaves, es convenientemente usar un gel o un aceite de menta, eucalipto, etc. Mejoran sobre todo los dolores musculares y articulares -desaparece la sensación de cansancio y agotamiento-. Hay que advertir a los pacientes que se abstengan de duchas calientes tras el tratamiento. Hay un estudio de 71 pacientes que fueron randomizados a recibir tratamiento reflexológico durante 11 semanas. Incluía masaje específico en determinados puntos como lo pies, y otro grupo con masajes en zonas aleatorias, en cualquier punto del cuerpo. Las variables que se analizaron fueron la intensidad de las parestesias, los síntomas urinarios, la fuerza muscular y la espasticidad. Se observó una mejoría significativa en las parestesias (p=0,002), síntomas urinarios (p=0,008), fuerza muscular (p=0,0001). No se obtuvieron cambios en la espasticidad (Siev 2003). Magnetoterapia Es una técnica terapéutica consistente en aplicar campos magnéticos fijos o variables sobre una zona del cuerpo aquejada de una disfunción. El término “magnetoterapia” normalmente se refiere al uso de imanes estáticos colocados directamente sobre el cuerpo, generalmente sobre las zonas de dolor. Los imanes estáticos pueden unirse al cuerpo mediante cinta adhesiva o encapsulada en productos especialmente diseñados, como cinturones, bandas o cubiertas para colchón. El nombre proviene de una piedra -la magnetita-, que atrae las partículas de hierro. Los motivos por los que se utiliza es aprovechar la energía que desprenden los campos magnéticos formados por los imanes. Su utilidad para el control del dolor data ya del siglo III AC por los griegos. En la EM, este tratamiento está indicado sobre todo para el control del dolor, con imanes permanentes, Figura 4 En la planta de los pies y las manos existen zonas donde se reflejan los distintos órganos del cuerpo humano, y su manipulación –reflexología– permite aliviar los síntomas de las zonas afectadas. Figura 5 La utilización de electroimanes puede ser una herramienta útil en el tratamiento de la espasticidad en EM. o estáticos. Los electroimanes, que generan campos magnéticos solamente cuando la corriente eléctrica los atraviesa se están estudiando en la EM en ensayos clínicos controlados (estimulación magnética transcortical) para tratar la espasticidad y activar la plasticidad neuronal. Aunque uno de sus efectos adversos más frecuentes son las crisis epilépticas, al ser la EM una enfermedad sobre todo subcortical, este EA es menos probable, y podrían realizarse estudios para demostrar si es eficaz y seguro. Nielsen (Nielsen 1996) realizó un ensayo clínico con magnetoterapia para la espasticidad en 38 pacientes con EM. Se dividieron en dos brazos, uno con estimulación repetitiva, y el otro grupo con un simulador, dos sesiones diarias durante 7 días. Las actividades de la vida diaria mejoraron un 22% en los pacientes tratados (p=0,007), y un 29% con el simulador (p=0,004). La REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 29 Revisión espasticidad disminuyó -3,3±4,7 en el grupo tratado, y 0,7±2,5 en el placebo (p=0,003), por lo que, a pesar del marcado efecto placebo, los autores concluyen que puede ser útil para mejorar la espasticidad. Harían falta estudios más largos, y con mayor número de pacientes. Se han realizado otros dos estudios controlados para tratamiento sintomático del deterioro cognitivo, control de esfínteres, espasticidad y agudeza visual, en terapia combinada con acupuntura, pero con un número muy reducido de pacientes (30 y 117), y poco tiempo de seguimiento (4 semanas), y, aunque concluyen que puede ser beneficioso, hay que tomar los datos con cautela (Loppin 2003). De momento no existe evidencia científica sobre la utilidad terapéutica de ninguno de ellos. La FDA no autorizó la campaña de marketing sobre los beneficios de los imanes como herramientas que alivian el dolor. Este organismo, junto con la Comisión comercial federal (FTC) ha multado a algunos fabricantes, distribuidores, por publicidad engañosa. 13 30 La quiropráctica Es la manipulación de la columna vertebral realizada por quiroprácticos, defiende una visión holística del organismo humano, ya que busca el restablecimiento de la salud mediante la manipulación de ciertos órganos, especialmente de la columna vertebral. Este método terapéutico presenta ventajas y limitaciones. Se basa en la teoría de que las enfermedades son consecuencia de un trastorno en la inervación de los tejidos, que por esto enferman. Hay cierta evidencia de que el tratamiento quiropráctico para el dolor agudo en la parte baja de la espalda en la población general es beneficioso. Puede ser cierto, pero en la EM hay que tener cuidado con la manipulación de la columna cervical, porque en algunos casos pueden empeorar por una mala manipulación. La acupuntura ha sido estudiada con respecto a una variedad de problemas y existe bastante buena evidencia de que puede ser útil para controlar síndromes de dolor crónico. Homeopatía En 1796, Samuel Hahnemann, médico de Leipzig de poco más de cuarenta años, experimentó en su propia persona los efectos de la quinina, un fármaco conocido ya en el siglo XVII, y observó que este producto, ingerido en dosis pequeñas por una persona sana, tenía efectos semejantes al de los enfermos; a lo que llamó efecto “homeopático”. Actualmente, el campo de los productos utilizados en homeopatía se extiende fuera de los fármacos, hacia la utilización de gemas -gemoterapia-, técnica basada en una serie de diluciones de yemas y de las partes más ricas de las plantas; y organoterapia, técnica que utiliza exREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE tractos de órganos animales, diluidos también, según el método homeopático. Las sustancias más utilizadas en homeopatía proceden del mundo vegetal o mineral: - Aconitum Argentum nitricum Arnica. - Arsenium album Belladonna Calendula Carbo vegetabilis Camomilla. - China Coffea. - Gelsemium. - Lycopodium. - Mercurius. - Nux vomica. - Opium. - Phosphorus. - Pulsatilla. - Rhus toxicodendron. - Sambuca nigra (para uso externo). - Sulfur. Naltresona a dosis bajas (LDN) La naltresona es un antagonista opiáceo que está aprobado por la FDA para tratar adicciones a opiáceos y alcohol. A dosis más bajas de las autorizadas con esta indicación, se está utilizando para tratar enfermedades como el SIDA, cáncer, Parkinson, ELA, Alzheimer y enfermedades autoinmunes como la EM. Un estudio reciente (Agrawal 2005) asegura que se reduce la destrucción de oligodendrocitos. Aunque hay casos de curaciones asombrosas, no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado. Como en todos estos productos, hay que sospechar cuando se utilizan este tipo de reclamos para inducir su prescripción. No existe ningún estudio clínico controlado. ❑ Dieta y suplementos dietéticos La dieta ha sido siempre tema de debate, porque existen evidencias acerca de su influencia sobre la mayor o menor probabilidad de adquirir la enfermedad, y modificar la evolución de la misma. Inicialmente, fue Swank, a mediados del siglo pasado, el que describió las primeras evidencias sobre incidencia y consumo de pescado (Swank 1952). Observó que los habitantes de la zona costera de Noruega tenían menos EM que los del interior, cuya base de alimentación era la carne rica en grasas saturadas. Esta observación le llevó a aconsejar a sus pacientes una dieta rica en ácidos grasos insaturados, y pobre en grasas saturadas. Años más tarde aseguraba que los pacientes que habían seguido esta dieta evolucionaban mejor (el problema es que el grupo comparativo era la situación previa de los pacientes antes de iniciar el tratamiento (Swank 1990). Nº 9 - Diciembre de 2008 Delicias Muñoz Partiendo de estas mismas observaciones, Sinclair (1956) va un paso más allá y sugiere que el problema podría estar más bien en una deficiencia en la ingesta de ácidos grasos (AG) poliinsaturados. Paralelamente, se publicaron los registros de Noruega, Dinamarca y Holanda, que mostraron que los ingresos hospitalarios de pacientes con EM disminuyeron durante la Segunda Guerra Mundial, época en la que existía restricción dietética, y aumentó de nuevo posteriormente cuando se reinstauró la dieta rica en grasas. Estudios epidemiológicos en otros países sugieren también que existe una relación entre la ingesta lipídica y la EM: - En Israel, los judíos inmigrantes de países europeos tenían una alimentación más rica en productos grasos y presentaban mayor incidencia de EM que los judíos yemenitas (Al-ter, 1962). Después de unos años, los nativos israelitas presentaban tasas superiores a los antiguos nativos, independientemente del origen de sus padres, explicables por el incremento de su situación socioeconómica y la transformación de sus hábitos dietéticos (Leibowitz, 1973). - Las Islas de Urkney y Shetlands constituyen el área de mayor prevalencia de EM en todo el mundo, mientras que en las vecinas Islas Faroes la enfermedad es rara; sus habitantes proceden en ambos casos de antecedentes daneses, pero en las primeras existe una economía agrícola y un mayor uso de grasas saturadas que en las Faroes, donde la actividad primordial es la pesca (Kurtzke, 1979). Desde entonces, en varios estudios de epidemiología analítica entre dieta y EM (Alter, 1974; Butcher, 1976; Agranoff, 1974) sólo se ha encontrado relación con el consumo de grasas saturadas o con el déficit de vitamina D (Goldberg, 1974). Algunos hallazgos detectados en el LCR, como un aumento de colesterol, cefalinas, cerebrósidos y glicolíidos, podría sugerir una alteración primaria del metabolismo lipídico del SNC. Sin embargo, todas estas son hipótesis que no se han confirmado. En el plasma no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a la concentración de las dis tintas fracciones lipídicas en los pacientes frente a los controles sanos. En cuanto a la composición en AG, Baker et al. (1965) demostraron una importante reducción de ácido linoleico en el suero de pacientes con EM comparados con sujetos sanos y con pacientes con otras enfermedades neurológicas. Tras un breve período de ingesta suplementada con aceite de girasol, los niveles de ácido linoleico de los pacientes se normalizaron. Estos hallazgos han sido confirmados posteriormente por otros grupos Por todo lo expuesto, existen motivos para creer Figura 6 La dieta es un factor importante en la patología cerebrovascular, pero puede que en la EM sea también un elemento importante a tener en cuenta. que una dieta con bajo contenido de grasa saturada puede ser realmente beneficiosa para la esclerosis múltiple. Respuestas clínicas con las intervenciones terapéuticas Además del estudio de Swank, otros realizados posteriormente coinciden, en general, con las conclusiones finales acerca de los beneficios del ácido linoleico, como el de Dworkin. En este estudio, los pacientes del grupo tratado presentaron menor gravedad y duración de los brotes característicos de EM, siendo este efecto más acentuado en los casos con menor incapacidad y corta duración de la enfermedad al inicio del estudio (Dworkin, 1984). Sin embargo, otros estudios posteriores que suplementaban la dieta con ácido linoleico no obtuvieron los mismos resultados (Bates, 1989). Desde que Nighthingale et al. (Nighthingale, 1990) no encontraron diferencias significativas entre las concentraciones de ácido linoleico en el análisis de biopsias de tejido adiposo de pacientes con EM y controles pero sí una reducción significativa en la concentración de ácido docosahexaenoico (DHA), la atención en cuanto a las posibilidades terapéuticas a través de la dieta se ha centrado en la familia de AGE omega-3. En estudios de intervención dietética, se ha observado una relación lineal entre una ingesta rica de ácido alfalinolénico (n-3) y la cantidad de EPA y DHA en las fracciones del plasma y fosfolípidos celulares, así como una disminución concomitante de la síntesis de AA, de citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y del factor de necrosis tisular alfa (TNFα) del 30%. En cambio, la administración directa de EPA en cápsulas resulta en un aumento directo del mismo y una inhibición de la síntesis de IL-1 y TNFα de alrededor del 70-80%. Se piensa que esto es debido a una REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 31 Revisión inhibición competitiva de los eicosanoides derivados de los ácidos grasos n-6 (TXA2, PGE2 y LTB4) con acciones proinflamatorías. De hecho, cuando se les suministró suplementos dietéticos con AG poliinsaturados n-3 a pacientes con EM en su forma recurrente-remitente (EMRR), además de reducir la síntesis de IL-1, IL-2, TNF-(x e interferón gamma (TNF-y) en células polinucleares, se observó que reducía la producción de eicosanoides proinflamatorios PGE2 Y LTB4 (Gallai, 1995). En un estudio reciente (Nordvik, 2000), no controlado, a 16 pacientes con EM de forma RR se les administraron suplementos dietéticos diarios a base de EPA, DHA y vitaminas A, D y E junto con un complejo de vitaminas B, vitamina C y consejos dietéticos (orientados a disminuir la ingesta de productos ricos en grasas saturadas, AG omega-6 y azúcar). Los pacientes se siguieron durante dos años. Durante este período, los autores observaron una reducción significativa en el número de brotes y en la puntuación en la escala EDSS comparando con los valores previos al estudio. La concentración de AG n-3 en los fosfolípidos plasmáticos aumentó significativamente (mientras que la concentración de n-6 se redujo también significativamente). En contrapartida, un estudio de 195 nuevos casos de EM no demostró diferencias para ningún tipo de ingesta grasa entre pacientes con EM y el grupo control (Zhang, 2000). 13 32 Dieta de comida cruda (dieta de Evers) El uso de esta dieta a base sólo de comida natu ral (no procesada), incluyendo una ingesta diaria de trigo germinado, fue promulgada por un médico alemán, el doctor Joseph Evers, quien creía que muchas enfermedades eran causadas por los métodos no naturales de producción y preparación de la comida. Su dieta recomendaba el uso de verduras crudas (excepto lechuga, espárragos y coliflor), pan integral, queso, leche cruda, huevos crudos, mantequilla, miel y jamón. Se permitía el vino natural y el coñac. No existe una base científica aceptada para el uso de este tratamiento y nunca se ha evaluado su eficacia en un ensayo correctamente controlado. Dieta con restricción de pectina y fructosa Es una dieta en la que se eliminan las frutas ver des, los zumos de frutas y las frutas que contengan pectina, al igual que las verduras, suplementándose con menadiona (vitamina K3). Es un tratamiento basado en la hipótesis de que el metanol producido por el metabolismo de las pectinas (azúcares complejos) se convierte en formaldehído, que a su vez puede unirse a los componentes de la mielina, llevando a la autoinmunización y el consecuente daño tisular. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Se cree que este proceso se exagera con la ingesta de azúcares que contengan fructosa, que a su vez bloquea el catabolismo del formaldehído y las pectinas porque pueden llevar metanol. La menadiona promueve la formación de componentes titulares (esfingomielina), lo que antagonizaría el efecto del metanol. En una serie no controlada, con un amplio número de pacientes seguidos durante más de un año, no se mostró eficacia en ningún parámetro de evolución de la enfermedad. Aproximadamente un tercio de los pacientes abandonaron el ensayo clínico. La hipótesis del metano sigue sin estar demostrada, y el comité de evaluación de la Federación Internacional de EM opina que no parece existir una base científica aceptada para el uso de este tratamiento. Sería necesaria la evaluación de la dieta en un ensayo correctamente controlado. Dieta Kousmine Se trata de una dieta baja en grasas y azúcares concentrados y rica en fibra, con suplementos de vitaminas A, C, D, E y complejo vitamínico B. En su libro La esclerosis múltiple se puede curar, la doc tora Catherine Kousmine, una médico suiza, dice haber diagnosticado y curado a 55 pacientes. Su argumento es que la EM es consecuencia de una dieta poco saludable. Sugiere que la dieta debe iniciarse con un período de dos o tres días en el que sólo se deben comer pequeñas cantidades de fruta fresca. A partir de aquí se deberían evitar todo tipo de carnes durante dos o tres meses. Una dieta baja en grasas y rica en fibra con un adecuado balance nutritivo es lo que se recomienda para la mayoría de las personas. No existe una evidencia científica de que este método dietético sea efectivo en el tratamiento de la EM. Dieta de Cambridge y otras dietas líquidas Es una dieta equilibrada, muy baja en calorías, que se utiliza en el tratamiento de la obesidad. El aporte calórico es de 330 calorías/día, con un nivel subóptimo de proteínas de 22 gldía. Se realizan suplementos extraordinarios de potasio. Excepto para la corrección de la obesidad, no se ha demostrado ninguna justificación para utilizar esta dieta en la EM, pero sí supone un elevadísimo riesgo de muerte súbita por parada cardíaca debida a la hi pokalemia. Dieta libre en sucrosa y tabaco Se eliminan todos los productos que contengan sucrosa en forma de caña de azúcar, azúcar moreno o azúcar de arce, melaza, miel de caña o dátiles, además de los productos que contengan glicol de propileno o estearato de glicol (en champús). El tabaco no Nº 9 - Diciembre de 2008 Delicias Muñoz se puede consumir bajo ningún término. Esta dieta se basa en la creencia de que la EM está causada por un tipo de alergia a la sucrosa o al tabaco, además de al aditivo nutricional propilenglicol. La recomendación de esta dieta se basa en la experiencia personal de ocho pacientes con EM que realizaron dietas de restricción de este tipo de sustancias. Se dice que la dieta es ineficaz en pacientes mayores de 50 años. No existe una base científica para el uso de este tratamiento. Dieta libre de alergenos Basada en la teoría de que las lesiones de EM pueden ser un tipo de reacción alérgica a los alergenos comunes del medioambiente, se debería eliminar la comida que produce erupciones cutáneas, bronquitis asmáticas y otras reacciones alérgicas. Aunque el uso de esta dieta, a corto plazo, no comporta ningún riesgo, no existe una relación demostrada entre la EM y los alergenos externos. De hecho, los pacientes con EM no presentan más alergias que el resto de la población. Dieta MacDougal Es una dieta que combina una dieta baja en grasas y sin gluten, añadiendo suplementos vitamínicos y minerales. La dieta recibe el nombre en honor del escritor y dramaturgo Roger MacDougal, quien creía que la combinación de las dietas descritas fue la responsable de la casi completa desaparición de los síntomas de su enfermedad. Sin embargo, aunque los riesgos son mínimos, no existe ninguna evidencia científica de que esta dieta afecte al curso natural de la EM y que apoye, por tanto, el uso de este tratamiento. Figura 7 Las vitaminas antioxidantes, como la Vit C debe consumirse como forma integral de la dieta, en zumos, etc, que además de aportar este elemento, ayudan a corregir el estreñimiento en esta enfermedad. Vitaminas y minerales Excepto la vitamina D, en general, no existen muchos estudios en pacientes con EM. La actitud general es poner énfasis en las vitaminas antioxidantes, especialmente la vitamina C y la vitamina E, y el complejo de vitaminas B. Las razones que apoyan la utilidad de vitaminas antioxidantes se basan en el exceso de estrés oxidativo como factor patogénico en la EM. Se ha postulado un potencial beneficio de intervenciones dietéticas; de hecho, algunas de las anomalías referidas al déficit de sustancias antioxidantes se han conseguido normalizar mediante suplementos dietéticos de selenio, vitamina E y vitamina C (Clausen, 1988), e incluso se ha descrito una mejoría clínica de los pacientes mediante el uso terapéutico de agentes antioxidantes, incluso combinaciones de sustancias antioxidantes y neuroprotectoras, como selenio, amantadine y ácido ascórbico (Korpela, 1989). Tratamiento con calcio oral, magnesio y vitamina D Estudios epidemiológicos sugirieron la existencia de una correlación entre la prevalencia de la EM con una ingesta restrictiva de calcio, magnesio y vitamina D. Esta observación se basa en el hallazgo de niveles anormales de calcio y magnesio en el suero de pacientes con EM. Finalmente se cree que su déficit produce una inestabilidad de la mielina porque son minerales esenciales para el proceso de mielinización. En un pequeño ensayo preliminar, los pacientes fueron tratados con suplemento de calcio, magnesio y vitamina D durante un período de 1-2 años. Durante el período del tratamiento, tuvieron menos brotes que los esperados según el índice previo de brotes de cada paciente. Sin embargo, los datos no son muy fiables, porque este puede ser el efecto de regresión a la media. Los resultados de un estudio reciente, prospectivo y controlado, han demostrado que los suplementos con dosis altas de vitamina D reducen en un 40% el riesgo de desarrollar EM. La cantidad recomendada de vitamina D es de 200-600 UI/día. Dosis mayores a 2000 UI pueden causar efectos tóxicos y no deben ser utilizadas a menos que sean prescritas por su médico. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 33 Revisión Existe una hipótesis según la cual el déficit de vitamina D podría ser el responsable de las diferentes prevalencias en distintas zonas del planeta. La fuente de vitamina D es la luz solar por una reacción de fotólisis en la piel; cuando la radiación ultravioleta solar penetra la epidermis, es absorbida por un metabolito normal del colesterol (7-deshidrocolesterol) que se transforma en vitamina D o colecalciferol (D3). Se sabe que mientras el cuerpo esté expuesto a luz solar adecuada no hay necesidad, o muy poca, de esta vitamina. Otras fuentes de vitamina D son pescado azul de agua salada (salmón, sardinas y arenques), hígado, yema de huevo, leche y derivados. En la década de los 80, se observa que las células inmunes presentan un receptor de membrana para la forma activa de la vitamina D (1,25-[01-1]2D) y que esta hormona regula ciertas funciones inmunes. Se abren, a partir de este momento, varias líneas de investigación, una de las cuales fue el estudio con modelos animales transgénicos, observando que la inyección de vitamina D protegía a estos animales de padecer la enfermedad (Lemire, 1919). Análisis inmunológicos realizados simultáneamente con estos experimentos revelaron las acciones inmunorreguladoras de la vitamina D descritas anteriormente. Todos estas acciones combinadas tienen como resultado reducir significativamente las reacciones inflamatorias autoinmunes y explicarían la eficacia de la vitamina D en la supresión de una serie de enfermedades autoinmunes en los animales, incluyendo la EAE (Hayes, 1997). 13 34 Experiencias terapéuticas con vitamina D Basándose en los efectos inmunomoduladores de la vitamina D, como supresión de la formación de anticuerpos y de la proliferación de células T en el timo; aumento de citocinas antiinflamatorias IL-4 y TGF-P; disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, IL-1, IL-2, TNF e INF-y; interferencia en la función de los linfocitos T helper (Th); inhibición de la producción de óxido nítrico (NO) por los macrófagos (el NO es un potente bloqueante de la conducción axonal y cuando se junta con otro radical libre, el superóxido, se forma el peroxinitrito [NOOH], el cual parece ser uno de los agentes más agresivos en los procesos de desmielinización inflamatoria al producir destrucción de oligodendrocitos y neuronas por mecanismos de muerte celular, tanto por necrosis como por apoptosis); y disminución de células T activadas, Schwartz, en 1993, hipotetizó que la reducción de los ataques de EM durante el embarazo y su posterior incremento tras el parto se debería en parte al incremento fisiológico de la síntesis de vitamina D durante el embarazo, y a su REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE posterior descenso tras el mismo. Anteriormente, la vitamina D se había utilizado en pocos estudios clínicos. Al comienzo de la década de los 80, Goldberg et al. (1986) diseñaron un pequeño estudio en el que se administraron 5.000 Ul/día de vitamina D junto con 1.000 mg de calcio y 600 mg de magnesio durante dos años. Se valoró la incidencia de brotes durante el estudio comparándola con la previa. Aunque hubo una disminución notable del número de brotes, el pequeño tamaño de la muestra hizo imposible la validación de los resultados. Recientemente (Munger, 2004) se ha publicado el primer estudio prospectivo diseñado con el objeto de analizar si la ingesta de dosis elevadas de vitamina D reduce o no el riesgo de EM. El estudio se desarrolló entre 1980 y 1999 con dos cohortes de mujeres. Las participantes rellenaron cuestionarios dietéticos al inicio y cada cuatro años durante el estudio, lo que permitió establecer la ingesta de vitamina D junto con otra información dietética. Durante el tiempo de seguimiento, 173 mujeres desarrollaron EM. En comparación con las mujeres que no habían utilizado complementos de vitamina D, aquellas que tomaron suplementos (400 UI/día o más) presentaron una reducción del riesgo de padecer EM del 40%. El problema que plantea este estudio es la dificultad para evaluar la acción de la vitamina D, puesto que los suplementos formaban parte de complejos vitamínicos varios, entre los cuales había vitaminas antioxidantes, aunque ninguna de las otras vitaminas, de forma aislada, ha demostrado disminuir el riesgo de desarrollar EM de forma significativa. Vitamina A Es liposoluble, por lo que se acumula en el cuerpo, y niveles altos pueden ser perjudiciales. En general, no deberíamos ingerir más de 15.000 UI/día, pues puede resultar tóxica. Vitamina C o ácido ascórbico Juega un papel importante en el mantenimiento de la salud. Se encuentra disponible en gran cantidad de alimentos, sobre todo en los cítricos y en el tomate. La dosis ideal es de 60 miligramos diarios en ambos sexos, y en el caso de ser fumador hay que incrementarlo en 35 miligramos. Hay una creencia de que mayores dosis de vitamina C acidifica la orina y existe menor riesgo de padecer infecciones urinarias, motivo por el que a veces estaría indicado en los pacientes con EM avanzada e infecciones frecuentes. Hay que tener cuidado, porque las dosis demasiado elevadas pueden provocar diarrea y deterioro renal. La vitamina B12 Se encuentra disminuida en algunos pacientes de EM, y no se sabe si es causa o consecuencia de la en- Nº 9 - Diciembre de 2008 Delicias Muñoz fermedad, aunque todo apunta a la segunda hipótesis, puesto que los niveles son menores en pacientes con enfermedad avanzada, y mala alimentación, por lo que administrar suplementos de vitamina B12 a toda la población con EM sería una equivocación. Lo lógico es dar suplementos sólo cuando es necesario, a la dosis de 2,4 microgramos/día. Suplementos minerales Se ha publicado que los pacientes con EM presentan un déficit de manganeso, de lo que derivó la recomendación de que los pasteles de trigo sarraceno, una excelente fuente de manganeso, fueran incluidos regularmente en la dieta de los pacientes con EM. No se han publicado los resultados. El zinc también se ha propuesto para la EM, pero no existen publicaciones de ensayos controlados. Otra sugerencia ha sido la ingesta a largo plazo de potasio en forma de gluconato potásico. Muchos minerales son tóxicos cuando se ingieren a dosis más elevadas de las que se encuentran en la comida normal. No parece existir una evidencia clara de que alguno de estos regímenes se pueda considerar eficaz en la EM; su eficacia nunca ha sido evaluada en un ensayo correctamente controlado. Figura 8 Teóricamente, la ginkgo biloba puede ser útil para mejorar la EM por sus propiedades sobre la función inmune y mejoría de los trastornos cognitivos. Selenio Es un mineral con efecto antioxidante. Aunque algunos estudios indican que hay un nivel bajo de selenio en la EM, no existe evidencia de que el tratamiento con el mismo pueda ser beneficioso, más bien al contrario. El selenio se encuentra en pescados, legumbres, cereales, carnes magras y productos lácteos. La cantidad diaria recomendada es de 55 microgramos. Otros suplementos dietéticos Recientemente, y sobre la base de evidencias publicadas y la nuestra propia, que apuntaban a una disminución de los niveles de ácido úrico en los pacientes de EM respecto a otras enfermedades neurológicas y la población control, disminución que era más acusada durante los brotes en las formas activas de enfermedad y que aumenta con los pulsos de corticoides o tras el tratamiento con acetato de glatirámero, el grupo gallego de EM realizó un ensayo DCCP con un precursor del AU (la inosina) en 36 pacientes de EM RR a dosis de 3 g/día durante un año, y no observamos efectos secundarios graves. Existían dos brazos: uno con inosina e IFN P-1 a, 44 mg subcutáneos, y otro con placebo e IFN O-la subcutáneos 44 mg subcutáneos 3 días/semana. En el análisis de eficacia no encontramos diferencias significativas, si bien el tamaño de la muestra, por un lado, y el tiempo de seguimiento, por otro, no permiten hacer un 35 Figura 9 La equinacea se utiliza en infusiones para aliviar el dolor en la EM. análisis válido en este sentido; el objetivo primario era ver la seguridad y tolerabilidad de la combina ción de ambos fármacos. Hierbas medicinales Existen varios estudios clínicos de distintos productos basados en hierbas medicinales, que demostraron que había gran variabilidad en el contenido real de los principios activos. Mencionamos algunos: Ginkgo biloba Especie de árbol utilizado en China con propósitos medicinales desde hace miles de años. El Ginkgo es an- REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 Revisión tioxidante y puede provocar un descenso en la actividad de ciertas células inmunes. Recientemente se ha realizado un estudio clínico controlado doble ciego y con placebo para tratar el deterioro cognitivo en pacientes con EM. En el mismo, con una muestra muy pequeña, parece que existía una leve mejoría, no cuantificada por escalas clínicas, sino subjetiva. Los pacientes decían que pensaban mejor. Se debería realizar un estudio exploratorio para confirmar o no estos datos. El consumo de Ginkgo no provoca efectos secundarios serios, excepto en el caso de problemas de coagulación. 13 Echinacea Es una hierba muy popular, de la familia de las margaritas. Aunque puede aliviar algunos sín- tomas, como el dolor en la EM, de momento no hay estudios que avalen esta hipótesis, y, sin embargo, si es cierto que estimulan el sistema immune, para los pacientes con EM, supondría un riesgo teórico. Hierba de San Juan (St. John Wort) Su nombre científico es Hypericum perforatum. Se conoce también como hipérico, hierba de San Juan y Corazoncillo de San Juan. Esta hierba se ha usado tradicionalmente para tratar moratones, quemaduras y depresión o ansiedad leve, por lo que su utilización en la EM podría estar justificada, pero presenta interacciones con otros fármacos, por lo que hay que tener cuidado. Bibliografía 36 Acheson E, Bachrach C, Wright F. Some comments on the relationship between the distribution of multiple sclerosis to latitude, solar radiation and other variables. Acta Psychiat (Scand) 1961; 35 (Suppl. 147): 132-147. Alter M, Halpern L, Kurland LT, Bornstein B, Leibowitz U, Silberstein J. Multiple sclerosis in Israel. Prevalence among immigrants and native inhabitants. Arch Neurol 1962; 7: 253-263. Alter M, Yamoor M, Harshe M. Multiple sclerosis and nutrition. Arch Neurol 1974; 31:267-72. Apel A, Greim B, Konig N, et al. 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Se recogen datos de 122 pacientes con una media de seis años de duración de la enfermedad. Los pacientes que habían fumado alguna vez tenían más posibilidades de presentar una enfermedad progresiva. Esto era mayor en pacientes con un inicio en el tabaco más precoz. El hábito tabáquico pasado se asocia con un peor pronóstico en la esclerosis múltiple, especialmente en pacientes que han comenzado a fumar más precozmente. Clínica ■› Relapsing demyelinating disease affecting both the central and peripheral nervous systems Zéphir H, Stojkovic T, Latour P, Lacour A, de Seze J, Outteryck O, Maurage CA, Monpeurt C, Chatelet P, Ovelacq E, Vermersch P. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008 September; 79 (9): 1032-1039. En este artículo se describe una nueva entidad distinta de la esclerosis múltiple y de la poliradiculopatía desmielinizante crónica inflamatoria (CIDP), en la que aparecen hallazgos de desmielinización tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se describen cinco pacientes, en todos los cuales la afectación central fue previa a la periférica. No se encontraron enfermedades inflamatorias sistémicas ni factores metabólicos que pudieran causar neuropatía periférica. En todos los casos el EMG mostró una neuropatía desmielinizante periférica sin bloqueo en la conducción. Los cinco cumplían criterios de Barkhof y McDonald, y cuatro de ellos los criterios para CIDP. En dos pacientes se realizó biopsia, con evidencia histológica de CIDP. En tres pacientes se produjo mejoría tras el tratamiento con inmunoglobulinas IV o con ciclofosfamida. En resumen, la desmielinización del sistema nervioso central y periférico, la ausencia de bandas oligoclonales y la desmielinización periférica sin bloqueo en la conducción indica mecanismos patogénicos distintos a la EM y la CIDP. La afectación de los dos sistemas podría explicarse por una reactividad inmunológica contra antígenos comunes a la mielina central y periférica. ■› Influence of anxiety and reported stressful life events on relapses in multiple sclerosis: a prospective study Potagas C, Mitsonis C, Watier L, Dellatolas G, Retziou A, Mitropoulos P, Sfagos C, Vassilopoulos D. Múltiple Sclerosis 2008 November; 14 (9): 1262-1268. En este estudio se pretende determinar la relación entre la ansiedad, los sucesos estresantes y las infecciones en la aparición de brotes en mujeres con esclerosis múltiple recurrente remitente. Se recogen de forma prospectiva durante un año datos de 37 mujeres con visitas mensuales. Además, registran un diario con las circunstancias que consideran estresantes. Se registraron 291 sucesos estresantes, 37 infecciones y 48 brotes. Los niveles altos de ansiedad se relacionaron de forma intensa con el número y la severidad de los sucesos estresantes en el periodo previo, y con la aparición de un brote en el posterior. Concluyen que la ansiedad y los eventos estresantes suponen dos medidas de un único factor emocional, que está implicado de forma importante en el curso de la enfermedad, junto con las infecciones. ■› Spectrum of pediatric neuromyelitis optica Lotze TE, Northrop JL, Hutton GJ, Ross B, Schiffman JS, Hunter JV. Pediatrics 2008 November; 122 (5): 1039-1047. El objetivo de los autores en este trabajo es describir el espectro de características clínicas, de laboratorio y de imagen, y el tratamiento en pacientes pediátricos con neuromielitis óptica. Se realiza un estudio retrospectivo de pacientes pediátricos con el diagnóstico de enfermedades del tipo neuromielitis óptica. Se incluyeron nueve pacientes, todos femeninos. La edad media al inicio fue de 14 años y la duración media de la enfermedad de cuatro años. El test para la NMO-IgG fue positivo en 7 pacientes. Ocho pacientes tenían mielitis transversa y neuritis óptica y REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 39 Novedades Bibliográficas 13 uno solo mielitis transversa extensa, pero con anticuerpos positivos. Se encontró implicación cerebral en RMN en todos los pacientes, cinco de los cuales tenían síntomas con encefalitis, crisis, hemiparesia, afasia, vómitos o hipo. La terapia inmunosupresora redujo la frecuencia de crisis y la progresión de la discapacidad. La neuromielitis óptica pediátrica tiene una presentación clínica diversa y puede ser difícil de distinguir de la esclerosis múltiple en sus estadios iniciales. El reconocimiento del espectro amplio de esta enfermedad, incluyendo signos y síntomas de afectación cerebral, está facilitada por la disponibilidad de un marcador sérico, como es la NMO-IgG. El diagnóstico y la inmunosupresión precoz pueden ayudar a enlentecer el acúmulo de discapacidad severa. cambios en la imagen cerebral de transferencia de magnetización, la carga lesional en T2 y la atrofia a lo largo de tres años reflejan los cambios clínicos concurrentes, y cuáles hallazgos basales de imagen pueden predecir mejor la progresión a los tres años en esclerosis múltiple progresiva primaria en estadio inicial. Se realiza de forma prospectiva en cuarenta y siete pacientes y dieciocho controles, con estudios de imagen cada 6 meses durante tres años. Se encuentra correlación entre los cambios rápidos en la imagen de transferencia de magnetización y el aumento de la carga lesional en T2 con tasas mayores de progresión en la EDSS. La tasa de transferencia de magnetización de la sustancia gris es el indicador basal que mejor predice la progresión a los tres años. Diagnóstico ■› Retinal peripapillary nerve fiber layer thickness ■›Cognitive impairment and structural brain damage in neuromyelitis optica Merle H, Olindo S, Donnio A, Richer R, Smadja D, Cabre P. Investigative Ophthalmology & Visual Science 2008 October; 49 (10): 4412-4417. 40 Se realiza un estudio transversal para determinar el espesor de las fibras nerviosas peripapilares de la retina mediante tomografía de coherencia óptica a lo largo del curso de la neuromielitis óptica. Se revisan 15 pacientes con neuromielitis óptica, 15 con esclerosis múltiple y 23 controles sanos. El espesor medio de la capa nerviosa peripapilar de la retina era de 65.44µm en NMO, 83.85µm en EM y de 106.24µm en controles sanos (p=0.01). Éste es el primer estudio para medir las fibras peripapilares en la neuromielitis óptica. Muestra que las neuropatías ópticas en este trastorno se acompañan también de pérdida axonal aguda y crónica, como se comprueba mediante OTC. ■› Magnetization transfer ratio in gray matter: a potential surrogate marker for progression in early primary progressive multiple sclerosis Khaleeli Z, Altmann DR, Cercignani M, Ciccarelli O, Miller DH, Thompson AJ. Archives of Neurology 2008 November; 65 (11): 1454-1459. La imagen de transferencia de magnetización tiene el potencial de proporcionar un marcador para la progresión en la esclerosis múltiple progresiva primaria. En este estudio se analiza cómo los REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 in benign multiple sclerosis Rovaris M, Riccitelli G, Judica E, Possa F, Caputo D, Ghezzi A, Bertolotto A, Capra R, Falautano M, Mattioli F, Martinelli V, Comi G, Filippi M. Neurology 2008 November; 71 (19): 1521-1526. Incluso en la esclerosis múltiple llamada benigna, donde la discapacidad física es mínima o inexistente, en muchos casos parece existir un déficit cognitivo subclínico. Mediante RMN con tensor de difusión, que permite cuantificar la extensión del daño tisular indetectable con técnicas convencionales, se pretende determinar la afectación que permanece detrás de la disfunción cognitiva en los pacientes con formas benignas. Se obtienen RMN convencionales y con tensor de difusión de 62 pacientes con formas benignas, 36 con forma secundaria progresiva y 19 controles sanos. En los pacientes con formas benignas se realizaron test neuropsicológicos para explorar memoria, atención y funciones frontales. Doce pacientes con formas benignas cumplen criterios para deterioro cognitivo. Los pacientes con formas benignas presentaron peores valores en RMN que los controles. Los pacientes sin deterioro cognitivo tenían valores mejores que las formas progresivas, pero aquellos con deterioro cognitivo no se diferenciaban en ningún parámetro de RMN de las formas secundarias progresivas. Como conclusión, en los pacientes con formas benignas, el deterioro cognitivo se asocia con daño estructural cerebral importante, lo que parece indicar un curso más discapacitante de la enfermedad. Una definición de esclerosis múltiple benigna completa debería incluir preservación de la función cognitiva como requisito adicional. ■› Optical coherence tomography in multiple sclerosis: Thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential measure of axonal loss and brain atrophy Siger M, Dziegielewski K, Jasek L, Bieniek M, Nicpan A, Nawrocki J, Selmaj K. Journal of Neurology 2008 October; 255 (10): 1555-1560. El objetivo de este trabajo es investigar la correlación entre la medición por tomografía de coherencia óptica del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y la perdida axonal medida mediante RMN. Se estudian 51 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente, 20 de los cuales tenían historia de neuritis óptica, y 12 controles sanos. El RNFL en el ojo afecto en los pacientes con historia de neuritis óptica era significativamente menor que en el grupo sin antecedentes o en controles sanos. En el ojo no afecto y en pacientes sin antecedentes también era menor que en controles sanos, pero sin significación. En los pacientes sin historia de neuritis óptica, las mediciones menores de RNFL se asociaron con un mayor volumen lesional en T1 y en T2. Además, se asoció con una reducción de la fracción parenquimatosa cerebral. La asociación en los ojos afectos fue más débil, sin significación, debido probablemente a una atrofia severa postinflamatoria. La medición de RNFL mediante tomografía de coherencia óptica puede ser útil como marcador indirecto de la atrofia cerebral en los pacientes con esclerosis múltiple. Tratamiento ■› Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS Arnold DL, Campagnolo D, Panitch H, Bar-Or A, Dunn J, Freedman MS, Gazda SK, Vollmer T. Journal of Neurology 2008 October; 255 (10): 1473-1478. Epub 2008 Oct 7. El tratamiento con una dosis baja de inducción por un periodo breve con Mitoxantrona previo al tratamiento con acetato de glatirámero ha demostrado en varios trabajos un efecto beneficioso mayor. En este estudio se presentan los datos de su efecto sobre los parámetros de RMN. Se estudian 40 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente, con lesiones captantes en la RMN de la selección, randomizados para recibir acetato de glatirámero tras tres dosis mensuales de mitoxantrona o sólo durante 15 meses. Se obtienen RMN trimes- trales. La reducción en las lesiones captantes y los brotes se acompañó de diferencias significativas en los cambios en el volumen lesional en T2, en T1 y la proporción de lesiones captantes que evolucionan a agujeros negros en el grupo con mitoxantrona respecto al acetato de glatirámero solo. Concluyen que el acetato de glatirámero tras una dosis de inducción con mitoxantrona es seguro y más efectivo, acompañando la disminución de actividad clínica con una mejoría en las medidas de RMN respecto a carga lesional y daño tisular severo. ■› Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced amenorrhea in multiple sclerosis: the FEMIMS study Cocco E, Sardu C, Gallo P, Capra R, Amato MP, Trojano M, Uccelli A, Marrosu MG. Multiple Sclerosis 2008 August; 14 (9): 1225-1233. Este trabajo se centra en analizar el efecto de la Mitoxantrona, un quimioterápico empleado en el tratamiento de la esclerosis múltiple, sobre la fertilidad. Se realiza un estudio retrospectivo analizando la aparición de amenorrea secundaria al tratamiento en 189 mujeres con esclerosis múltiple que habían recibido mitoxantrona con menos de 45 años. En este estudio 48 pacientes (26%) presentaron amenorrea. La probabilidad aumentaba el 2% cada mg/ m2 de dosis acumulada y el 18% por cada año de edad, aunque se reducía con el uso de tratamiento con estroprogestágenos. Es importante en pacientes premenopáusicas realizar un consejo adecuado antes de iniciar el tratamiento con mitoxantrona respecto a posibles problemas de fertilidad, y administrar tratamiento estroprogestágeno para reducir el riesgo de amenorrea. ■› Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, Norris K, Tandon PK. New England Journal of Medicine 2008 October; 359 (17): 1786-801. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa contra el CD25 en los linfocitos y los monocitos, que puede resultar efectivo como tratamiento en los pacientes con esclerosis múltiple inicial. En este artículo se presentan los datos de un estudio fase II, randomizado, ciego en pacientes iniciales, sin tratamiento previo de esclerosis múltiple recurrente remitente. Se asignan 334 pacientes con EDSS de 3 o menos y menos de tres años de evolución de la enfermedad para reREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 41 Novedades Bibliográficas cibir interferón subcutáneo beta 1-a (en dosis de 44 microg) tres veces por semana o bien un ciclo anual de Alemtuzumab intravenoso a dosis de 12 mg o 24 mg por día durante 36 meses. En septiembre de 2005 se suspendió el tratamiento con Alemtuzumab al desarrollarse tres casos de púrpura trombocitopénica autoinmune en tres pacientes, uno de los cuales murió. Los pacientes con interferón continuaron a lo largo de todo el estudio. El Alemtuzumab reduce de forma significativa la tasa de acúmulo sostenido de discapacidad cuando se compara con el interferón beta-1a, así como la tasa anualizada de brotes. En el grupo de Alemtuzumab 13 42 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 la carga lesional se redujo respecto a la del grupo con interferón. Del mes 12 al 36 el volumen cerebral se incrementó en el grupo con Alemtuzumab mientras que se redujo con el de interferón. Los efectos secundarios en el grupo del Alemtuzumab incluyeron trastornos autoinmunes (tiroideos y púrpura trombocitopénica) 23% e infecciones. No hubo diferencias entre las dos dosis de tratamiento. En pacientes con formas iniciales de esclerosis múltiple recurrente remitente Alemtuzumab fue más eficaz que el interferón beta 1-a, pero se asoció con trastornos autoinmunes, el más serio púrpura inmune trombocitopénica. Agenda Enero ■› 4th Congress of the International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders Ciudad: Singapur (Singapur). Fecha: 14-16 enero 2009. Más información: www.vas-cog.org/vas%2Dcog2009 ■› 2009 AAN Winter Conference Ciudad: Lake Buena Vista (USA). Fecha: 16-19 enero 2009. Más información: www.aan.com/go/education/conferences ■› 2nd Medical and Surgical Course in Neuroscience Ciudad: Porto (Portugal). Fecha: 23-24 enero 2009. Más información: www.gdmhsj.com ■› 17th EPA European Congress of Psychiatry Ciudad: Lisboa (Portugal). Fecha: 24-28 enero 2009. Más información: www.kenes.com/aep2009 ■› The EFGCP Annual Conference 2009 Integrity of Biomedical Research within Europe Ciudad: Praga (República Checa) Fecha: 27-28 enero 2009. Más información: www.efgcp.be/Conference_details. asp?id=203&L1=10&L2=1&TimeRef=1 febrero ■› Dopamine Transporter Imaging in Neurological Practice Ciudad: Glasgow (Escocia). Fecha: 5 febrero 2009. Más información: www.movementdisorders.org/education/dti/glasgow ■› 2nd Asian and Oceanian Parkinson Disease and Movement Disorder Congress ■› Neurodegenerative Diseases: New Molecular Mechanisms Ciudad: Keystone (USA). Fecha: 17-22 febrero 2009. Más información: www.keystonesymposia.org/ Meetings ■› 2nd European Brain Policy Forum Ciudad: Bruselas (Bélgica). Fecha: 25-26 febrero 2009. Más información: www2.kenes.com/ebpf/pages/ home.aspx ■› Old and New Dopamine Agonists in Parkinson’s disease: A Reappraisal Ciudad: Pisa (Italia). Fecha: 26-28 febrero 2009. Web site: www.parkinsonpisa.it marzo ■› ASENT 11th Annual Meeting Ciudad: Arlington (USA). Fecha: 5-7 marzo 2009. Más información: www.asent.org ■› 5th International Workshop on Dementia with Lewy Body and Parkinson’s Disease Dementia Ciudad: Kassel (Alemania). Fecha: 8-9 marzo 2009. Más información: www.movementdisorders.org/ events/index.php?content_id=33 ■› Restauración neurológica 2009 Ciudad: La Habana (Cuba). Fecha: 9-13 marzo 2009. Más información: www.ciren.cu/rn2009/restneurolog.html ■› 9th International Conference AD/PD (Alzheimer Disease/Parkinson Disease) 2009 Ciudad: Nueva Delhi (India). Fecha: 15-17 febrero 2009. Más información: www.aopmcindia.com Ciudad: Praga (República Checa). Fecha: 11-15 marzo 2009. Más información: www2.kenes.com/adpd/Pages/ Home.aspx ■› 5th Annual Update Symposium Series on ■› 5th World Congress World Institute Ciudad: Tel Aviv (Israel). Fecha: 16-17 febrero 2009. Más información: www.neurophysiology-symposium.com Ciudad: Nueva York (USA). Fecha: 13-16 marzo 2009. Más información: www2.kenes.com/wip/Pages/ home.aspx Clinical Neurology and Neurophysiology of Pain - WIP REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 9 - Diciembre de 2008 43 Con la colaboración de: