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Drugs of Today 2010, 46(Supplement C): 33-46
THOMSON REUTERS
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CCC: 1699-3993/2010
MONOGRAFÍA
TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS,
NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS
INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
C.M. Odio
Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”; Escuela de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas,
Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica
SUMMARY
Fungal nosocomial infections have gradually and consistently increased since the 90s.This increasing threat is closely
related with the growing number of people with immune system disorders and their survival. It is also related with the
destruction of their physical barriers against infection due to the use of cytotoxic drugs or invasive procedures, such is
the case of cancer patients and bone marrow and solid organ transplant patients. Increased survival of patients with
congenital or acquired immunodeficiency, premature babies and patients with complex congenital malformations,
especially in the gastrointestinal tract, also add up to this scenario. The occurrence of yeast and filamentous fungi infections, especially of the Candida species, has been on the rise. Azole agents overuse, especially fluconazole, for the treatment and prophylaxis of fungal infections has put selective pressure on Candida spp. which resulted in an increase of
non-albican species such as C. krusei, C. glabrata and C. famata, among others, as well as their growing resistance to
these antifungal agents.
RESUMEN
Las infecciones nosocomiales por hongos han aumentado de
forma gradual y sostenida desde los años noventa del pasado siglo. Su creciente amenaza está directamente relacionada con el aumento en el número y la supervivencia de los individuos con trastornos del sistema inmunitario o con
destrucción de sus barreras anatómicas contra la infección
por el uso de fármacos citotóxicos o procedimientos invasivos, como, por ejemplo, los pacientes con cáncer y los sometidos a trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, así
como la mayor supervivencia de los pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida, los prematuros y los
pacientes con malformaciones congénitas complejas, especialmente las del tracto gastrointestinal. Ha aumentado la
frecuencia de las infecciones por hongos filamentosos y levaduras, principalmente las del género Candida. La sobreutilización de los azoles, especialmente el fluconazol, para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones fúngicas, ha ejercido
una presión selectiva en especies de Candida que ha tenido
como resultado un aumento de las especies no albicans,
como C. krusei, C. glabrata, C. famata y otras, así como un
incremento de su resistencia a estos antifúngicos.
EPIDEMIOLOGÍA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LAS
INFECCIONES FÚNGICAS
Las infecciones nosocomiales por hongos han aumentado de forma gradual y sostenida desde los años noventa
(1). Su creciente amenaza está directamente relacionada
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con el aumento en el número y la supervivencia de los
individuos con trastornos del sistema inmunitario o con
destrucción de sus barreras anatómicas contra la infección por el uso de fármacos citotóxicos o procedimientos
invasivos, como, por ejemplo, los pacientes con cáncer y
los sometidos a trasplante de médula ósea y de órganos
sólidos, así como la mayor supervivencia de los pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida, los
prematuros y los pacientes con malformaciones congénitas complejas, especialmente las del tracto gastrointestinal. Ha aumentado la frecuencia de las infecciones
por hongos filamentosos y levaduras, principalmente las
del género Candida. En el caso de estas últimas, el porcentaje de incremento ha oscilado entre el 22% y el 50%
durante las últimas dos décadas. Las especies de
Candida son el tercer microorganismo causante de sepsis nosocomial y representan el 85% de las infecciones
fúngicas en pacientes hospitalizados. La sobreutilización
de los azoles, especialmente el fluconazol, para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones fúngicas, ha ejercido una presión selectiva en las especies de Candida
que ha tenido como resultado un aumento de las especies no albicans, como C. krusei, C. glabrata, C. famata y
otras, así como un incremento de su resistencia a estos
antifúngicos. Se ha observado una discordancia entre la
sensibilidad in vitro a los antifúngicos y su actividad in
vivo; es decir, en algunos casos, aunque in vitro sean
resistentes, la respuesta clínica ha sido buena o viceversa (2-5).
La candidiasis se inicia con una infección local de la piel
y las mucosas para luego diseminarse a través de los sistemas linfático y sanguíneo, y producir enfermedad diseminada con afectación de órganos como los pulmones,
la retina, el hígado, el bazo, el riñón, el corazón y el cerebro, entre otros. La candidiasis invasiva se presenta con
candidemia persistente, fiebre, trombocitopenia e hiperglucemia inexplicables y mal estado general. Durante
esta etapa, se puede aislar especies de Candida en la
sangre por medio de hemocultivos obtenidos de un vaso
periférico y de todos los catéteres venosos centrales que
tenga el paciente. En el caso de que un catéter venoso
central tenga varias luces, es conveniente obtener una
muestra de sangre para cultivo de cada una de ellas. Se
recomienda una hora de intervalo entre el hemocultivo
de vaso periférico y el o los del catéter venoso central. De
no controlarse la candidemia mediante el tratamiento
temprano y adecuado, las especies de Candida pueden
anidarse en la retina (en el fondo de ojo la retinitis candidiásica se puede visualizar como lesiones algodonosas
y blanquecinas que pueden confundirse con una infec34
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ción por citomegalovirus), los riñones, el cerebro, el corazón (principalmente en el endocardio), el sistema reticuloendotelial (hígado, bazo y nódulos linfáticos) y el sistema osteoarticular, y dar paso a una infección crónica en
la que el hongo ya no se aísla fácilmente en la sangre.
Este cuadro suele observarse en pacientes con neutropenia profunda en el momento de la recuperación
hematológica.
Las especies de Aspergillus se observan bajo microscopía
como hifas septadas que terminan en una estructura
que semeja un hisopo de los que se usan en la iglesia
para asperjar agua bendita, de ahí su nombre. Estas
estructuras no son patognomónicas de este microorganismo, pero sí sugestivas. Otros hongos que muestran
una imagen similar bajo el microscopio son los de los
géneros Fusarium y Scedosporidium. La aspergilosis es
una micosis emergente con una tasa de aumento mayor
que la de la candidiasis: de 1,9 casos/millón de individuos al año en 1970 ascendió a 12,4 casos/millón en
1993, lo que significa un aumento del 84% en solamente 23 años. Esto es preocupante, ya que son infecciones
difíciles y caras de tratar (6), especialmente las formas
pulmonares y las rinocerebrales.
Las especies de Aspergillus son hongos ubicuos, es decir,
se hallan en todas partes: en el polvo, la tierra, las plantas, la comida y los vegetales en putrefacción. En el
hogar se puede encontrar en el aire acondicionado, en
ventiladores, buhardillas, secadoras de pelo, secadoras
de manos, y alimentos y vegetales en descomposición;
en el hospital, se puede hallar en áreas en construcción,
en el aire acondicionado, las secadoras de aire para
manos y los conductos de aire de flujo laminar, entre
otros. Las microconidias de especies de Aspergillus presentes en el aire acceden a los individuos vulnerables a
través de los pulmones o las cavidades paranasales que
se comunican con el cerebro (aspergilosis rinocerebral).
Una vez alojadas en el pulmón, las microconidias se
reproducen y forman los aspergilomas, que en la tomografía axial computarizada (TAC) y la imagenología por
resonancia magnética (IRM) se visualizan como una
imagen en general redondeada con un halo circundante
fácilmente visible. La infección pulmonar tiene peor pronóstico que la cerebral, ya que el pulmón es un órgano
sumamente vascularizado y las especies de Aspergillus
son muy afines al endotelio vascular donde se alojan y
ocasiona endarteritis. La infección de las fosas nasales
se presenta con lagrimeo persistente seguido por inflamación palpebral y de los pómulos. Posteriormente,
adquiere una coloración marrón-violácea o negruzca. Es
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importante examinar el paladar duro, en el que se puede
observar la lesión violácea o una perforación circular, en
fases más avanzadas. El aspergiloma es expansivo, por
lo que puede atravesar la lámina cribosa y producir la
aspergilosis rinocerebral con afectación predominantemente de los lóbulos frontales y, en ocasiones, los temporales; en estos casos la cirugía puede ser útil, en función del tamaño y la localización del aspergiloma.
Las especies de Aspergillus también pueden entrar a través de la piel lacerada por los catéteres intravasculares,
por las heridas cutáneas de pacientes con quemaduras
de segundo y tercer grado o a través de las lesiones de
los pacientes politraumatizados.
ANTIFÚNGICOS PARA EL TRATAMIENTO
DE LAS FUNGEMIAS INVASIVAS Y SU ESPECTRO
COMPARATIVO
En los años cincuenta del siglo XX apareció la nistatina y
en 1958 salió al mercado el desoxicolato de amfotericina
B. Poco después se incorporó la griseofulvina y, en los
años setenta, la 5-fluorocitosina. Esta última penetra o
se absorbe bien en el sistema nervioso central, pero
tiene el inconveniente de que, si se administra como
monoterapia, los hongos desarrollan resistencia rápidamente; por esto, se recomienda administrarla junto con
otro antifúngico que posea un efecto sinérgico o aditivo.
Utilizada en combinación con otros antifúngicos activos
contra levaduras, es útil para el tratamiento de la candidiasis invasiva y la criptococosis sistémica, especialmente cuando afecta el sistema nervioso central. En los años
ochenta, se sintetizaron los azoles de primera generación, como el miconazol, el ketoconazol, el fluconazol y
el itraconazol. A principios del siglo XXI se sintetizaron los
azoles de segunda generación o triazoles, como el voriconazol y el posaconazol. Más recientemente han aparecido las equinocandinas, como la caspofungina, la anidulafungina y la micafungina (7).
Los polienos
Los polienos incluyen el desoxicolato de amfotericina B y
sus formulaciones lipídicas. Son la clase más antigua de
antifúngicos sistémicos. Actúan destruyendo la membrana celular de los hongos al unirse al ergosterol. In vitro
son fungicidas; no obstante, su actividad in vivo semeja
más un efecto fungistático. Son activos contra especies
de Candida y de Aspergillus. Su larga vida media permite
la dosificación cada 24 horas. El desoxicolato de amfotericina B se administra por vía endovenosa, ya que su biodisponibilidad oral es nula. Varios estudios han mostrado
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que al administrarla en forma continua aumentan su eficacia y seguridad. Los polienos tienen pocas interacciones con otros fármacos, pero son poco seguros, ya que
pueden dar lugar a nefrotoxicidad irreversible, hipocaliemia grave y otros eventos adversos clínicos de gravedad
moderada a elevada que tienden a relacionarse directamente con la velocidad de la infusión. Si un paciente se
encuentra recibiendo desoxicolato de amfotericina B y
presenta bradicardia, hipotensión o arritmia, se debe suspender inmediatamente la infusión. Si se produce hipertermia, piloerección o erupción cutánea, está indicado
enlentecer la velocidad de la infusión y administrar un
antihistamínico. De no responder a estas medidas, está
indicado administrar un bolo de hidrocortisona.
Los triazoles de primera generación
El primer azol fue el ketoconazol, disponible desde principios de los años ochenta y de formulación exclusivamente oral. Los azoles inhiben una enzima clave, la 14?-desmetilasa, requerida para la síntesis de la
membrana fúngica. Se ha planteado un posible antagonismo in vitro con los polienos, pero no se ha podido
demostrar in vivo.
El fluconazol tiene poca actividad frente a las especies de
Candida no albicans, especialmente C. tropicalis, C. famata, C. glabrata y C. krusei. Es inactivo contra especies de
Aspergillus. El itraconazol es activo frente a especies de
Candida y presenta actividad limitada contra especies de
Aspergillus. El fluconazol muestra una excelente biodisponibilidad por vía oral e intravenosa y es el único azólico de primera generación que se puede administrar cada
24 horas por su larga vida media. Los azoles producen
muchas interacciones farmacológicas, especialmente el
itraconazol. Interactúan con xantinas, betaadrenérgicos
y otros compuestos que utilicen la vía metabólica de la
oxidasa del citocromo P-450. Sus efectos adversos
incluyen hepatotoxicidad, erupciones cutáneas graves y
toxicidad cardiovascular (elevación del segmento QT).
Todos ellos son más frecuentes con el itrazonazol, que
además puede producir alteraciones visuales.
Los triazoles de segunda generación
El voriconazol y el posaconazol son azólicos de mayor
espectro que los de primera generación; están disponibles desde principios del año 2002. Al igual que sus
antecesores, inhiben la 14-α-desmetilasa, requerida
para la síntesis de la membrana fúngica. También es factible el antagonismo con los polienos, que actúan sobre
la membrana celular en la síntesis de ergosterol.
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Son más activos que los triazoles de primera generación
frente a especies de Candida, de Aspergillus y otros hongos filamentosos. Se administran tanto por vía intravenosa como oral, lo que permite el tratamiento secuencial, parenteral a oral. El voriconazol tiene una buena
biodisponibilidad. Se administran dos veces al día (el
itraconazol se puede dosificar cuatro veces al día). Al
igual que los azoles de primera generación, actúan por
la vía metabólica de la oxidasa del citocromo P-450. Los
efectos adversos se observan especialmente con el voriconazol y consisten en hepatotoxicidad, erupciones
cutáneas graves, alteraciones visuales y alucinaciones.
Las equinocandinas
Incluyen la caspofungina, la micafungina y la anidulafungina. Son la clase más reciente de antifúngicos. Inhiben la
producción de la sintetasa del 1,3 ß-D-glucano, que es un
componente intrínseco de la pared celular del hongo; por
esta razón son fungicidas. Son activas tanto in vitro como
in vivo frente a especies de Candida y de Aspergillus e inactivas contra Cryptococcus neoformans.
No se ha identificado reacción cruzada clínica ni farmacológica entre ellas y los triazoles ni con los polienos. Se
administran exclusivamente por vía intravenosa, ya que
su biodisponibilidad por vía oral es escasa. Su larga vida
media permite administrarlas cada 24 horas. Tienen
pocas interacciones farmacológicas y un buen perfil de
seguridad.
RESULTADOS COMPARATIVOS O ABIERTOS
DEL TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO CON
EQUINOCANDINAS CONTRA FUNGEMIAS
INVASIVAS EN NEONATOS Y EN PACIENTES
INMUNODEFICIENTES POR CÁNCER
Caspofungina en neonatos y prematuros en
evolución con enfermedad fúngica invasiva
La primera experiencia de rescate con caspofungina
como monoterapia en neonatos con candidiasis invasiva
se reportó en Costa Rica. Consistió en una serie de 10
neonatos (9 prematuros y 1 a término) con candidiasis
invasiva avanzada, con lesiones multiorgánicas, y clínica
y microbiológicamente resistente al desoxicolato de
amfotericina B. La caspofungina se administró como tratamiento de rescate tardío. Tres neonatos (10%) sufrían
una infección diseminada: uno con meningitis, uno con
endocarditis y uno con bezoares renales. Las constantes
clínicas y de laboratorio se controlaron estrechamente
durante el tratamiento con caspofungina. Todos presen36
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taron curación clínica y microbiológica: los hemocultivos
se esterilizaron en un periodo de 3 a 7 días. No se identificaron alteraciones clínicas ni de laboratorio (8).
Se tomaron muestras de sangre para determinar las
concentraciones pico y valle de caspofungina, ya que se
desconocía la dosis para niños menores de 2 años. Por
medio de un método de análisis por regresión, se determinó que una dosis de caspofungina de 2 mg/kg equivale a 25 mg/m2 de superficie corporal y que coincidía
con las concentraciones pico y valle obtenidas en niños
mayores y adolescentes que reciben 50 mg/m2 y a las
obtenidas en adultos con 70 mg/día por Walsh y cols.
(9, 10).
A partir de estos resultados, se cambió en Costa Rica el
enfoque del tratamiento de la candidiasis invasiva en neonatos, resistente a los azoles y al desoxicolato de amfotericina B. Actualmente se utiliza terapia de rescate temprana;
es decir, antes de que se produzca la candidiasis diseminada y sistémica. En caso de candidiasis invasiva, se retira
inmediatamente el catéter venoso central (si lo hubiera) y,
si después de tres dosis máximas (1,5 mg/kg/día) completas de desoxicolato de amfotericina B el neonato persiste
con hemocultivos positivos, se suspende el tratamiento
con amfotericina B y se inicia la administración de caspofungina. La caspofungina se dosifica a 2 mg/kg/día, lo que
equivale aproximadamente a 25-28 mg/m2 de superficie
corporal (11). La propuesta de algunos autores de administrar a estos pacientes la dosis de caspofungina en mg/m2
de superficie corporal es poco realista, ya que los neonatos prematuros generalmente presentan contracturas
moderadas o importantes, por lo que su talla no es confiable, hecho que puede dar lugar a la administración de una
dosis subóptima (8, 12, 13).
Se midieron las concentraciones de caspofungina en
muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de cuatro
neonatos con meningitis por especies de Candida. En
tres pacientes se detectó caspofungina en el LCR a una
concentración entre el 0,1% y el 0,2% de la concentración sérica simultánea. Cuando se aumentó la dosis a 3
mg/kg, se alcanzó una concentración de caspofungina
de 20 ng/ml. Todos los pacientes respondieron adecuadamente (11). La dosis usada actualmente en Costa Rica
es de 2 mg/kg/día. Si hay infección meníngea demostrada o sospechada (es decir, que no se ha podido descartar por punción lumbar debido al estado hemodinámico
del paciente o por su desaturación de oxígeno durante el
procedimiento diagnóstico), la dosis es de 3 mg/kg. Si
más adelante se descarta la infección meníngea, se
reduce la dosis a 2 mg/kg/día.
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TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
Ensayos clínicos con caspofungina en pacientes
pediátricos con enfermedad fúngica invasiva
El Protocolo 033 fue un estudio sobre la farmacocinética
de la caspofungina en niños y adolescentes con enfermedades hematológicas de 2 a 17 años (n = 39). Se utilizó una estratificación de las dosis según los niños tuvieran entre 2 y 11 años o entre 12 y 17 años, y se estableció
una dosis de 2 mg/kg expresada en mg/m2 de superficie
corporal. Se administró una dosis de carga de 70 mg/m2
y luego se redujo a 50 mg/m2 (9).
En un estudio posterior de la farmacocinética y la seguridad se determinó que la caspofungina es segura en
lactantes mayores y niños de hasta 3 años a la dosis de
50 mg/m2/día, con una dosis inicial de 70 mg/m2/día.
Con esta dosis se obtienen concentraciones comparables a las de los adultos tratados con 50 mg/día (14).
El protocolo 044 investigó el tratamiento empírico en
pacientes pediátricos con neutropenia febril. Fue un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego (y patrocinador
ciego) en el que se comparó caspofungina a la dosis de 50
mg/m2/día, con una dosis inicial de 70 mg/m2/día, frente
a amfotericina B liposomal a 3 mg/kg/día. El objetivo era
valorar la eficacia y la seguridad en niños de 2 a 17 años con
cáncer y neutropenia febril persistente. Se estratificó la
población con una relación caspofungina: amfotericina B
de 2:1. La dosis máxima diaria de caspofungina fue de 70
mg y, en cuanto a la amfotericina B liposomal, se permitió
una dosis de hasta 5 mg/kg/día en niños a partir de los 5
años. La cura se definió como la respuesta favorable de la
enfermedad fúngica invasiva basándose en el cumplimiento de cinco criterios: la supervivencia del paciente siete días
después de iniciar la terapia, la prevención o no de la reactivación de la enfermedad fúngica invasiva a los siete días
de iniciar el tratamiento, la resolución de la fiebre a las 48
horas de iniciado el tratamiento, la no progresión de la
enfermedad fúngica invasiva y la ausencia de toxicidad que
obligara a modificar el tratamiento. Los grupos fueron
comparables en cuanto a sexo, edad y magnitud de la neutropenia. El porcentaje de pacientes con respuesta favorable fue muy similar entre ambos grupos en los cinco criterios evaluados (15). El efecto en los pacientes que recibieron
caspofungina comparado con el de los tratados con amfotericina B fue similar y además comparable con el obtenido
en los estudios en adultos. En este estudio se llegó a la conclusión de que la caspofungina fue tan efectiva como la
amfotericina B para el tratamiento empírico de los pacientes con cáncer y neutropenia febril persistente, y que la caspofungina fue comparable a la amfotericina B en los cinco
criterios de éxito terapéutico arriba descritos.
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El Protocolo 043 fue un estudio abierto, no comparativo, para evaluar la caspofungina en infecciones documentadas, causadas por especies de Candida o de
Aspergillus en pacientes de 3 meses a 17 años con candidiasis esofágica, candidiasis invasiva o aspergilosis
invasiva. El diagnóstico de la infección se confirmó
siguiendo los criterios de EORTC/MSG. La eficacia se
demostró por medio de criterios microbiológicos y/o
radiográficos o endoscópicos al principio y al final del
tratamiento. La caspofungina se administró como terapia inicial o de rescate para la candidiasis y solo como
terapia de rescate para la aspergilosis. La dosis de caspofungina fue de 50 mg/m2/día; en pacientes sin respuesta favorable se permitió aumentar la dosis hasta 70
mg/m2, con una dosis máxima de 70 mg por día. La
duración de la terapia fue individualizada para cada
paciente siguiendo las guías de la IDSA. Para evaluar la
seguridad, los pacientes se siguieron durante 15 días
después del cese de la caspofungina, y para evaluar
recaídas, durante 28 días después del cese del antifúngico. La duración promedio del tratamiento de la aspergilosis invasiva fue de 42,7 días (rango de 6 a 60 días);
el 70% de los pacientes recibió tratamiento durante al
menos 28 días. La duración promedio del tratamiento
de la candidiasis fue de 11,8 días, con un rango de 2 a 28
días; el 40% de los pacientes recibió tratamiento más
de 14 días.
El éxito al final de la terapia con caspofungina según la
intención de tratamiento fue del 75%, el 3% de los pacientes recayó después de transcurridos 28 días desde el
final del tratamiento y la mortalidad hasta 12 semanas
después de terminar el tratamiento fue del 10% (5
pacientes). Al final del tratamiento con caspofungina, el
porcentaje de éxitos fue del 81% para la candidiasis invasiva, 100% para la candidiasis esofágica y 50% para la
aspergilosis invasiva pulmonar. La eficacia fue similar
independientemente del sexo, la etnia o la edad. Se obtuvo un éxito confirmado en diferentes formas clínicas,
tanto según el foco de infección –aspergilosis pulmonar,
múltiples focos, 0%–, como según la enfermedad de
fondo –neoplasia hematológica, 25%; alotrasplante de
médula ósea, 50%; otros, 75%– (16).
TRATAMIENTO INICIAL DEL NIÑO CON
NEUTROPENIA Y FIEBRE
Factores de riesgo
Los factores de riesgo para el desarrollo de infección
fúngica invasiva, infección bacteriana invasiva, sepsis y/o
mortalidad en niños con neutropenia febril son la leuce37
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TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
mia mielocítica, la presencia de enfermedad subyacente
durante el periodo de inducción, la recaída o aparición
de un segundo tumor, una duración prevista de la neutropenia de más de 7 días, un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 100/mm3, un recuento absoluto de
monocitos por debajo de 100/mm3, un recuento de plaquetas menor de 50.000 células/mm3, una concentración sérica de proteína C reactiva mayor de 90 mg/l, la
comorbilidad asociada, la fiebre por encima de 39°C, la
presencia de signos de sepsis, la afectación respiratoria
y/o intestinal, un intervalo entre el final del último ciclo
de quimioterapia y el inicio de la fiebre de no más de 7
días y la constatación de bacteriemia (17-20).
Como en adultos, se debe hacer la evaluación clínica y
los análisis complementarios, y clasificar según el riesgo.
Se considera de alto riesgo el niño que tiene tres o más
de los factores de riesgo anteriormente enunciados. En
caso de que el paciente sea de bajo riesgo, se puede
manejar con tratamiento amplio por 48-72 horas en el
hospital o ambulatoriamente si lo permite su lugar de
residencia y su entorno familiar y social. Se puede iniciar
el tratamiento con cefotaxima sola o asociada a amikacina (21-23). Si el paciente es de alto riesgo, se debe hospitalizar y administrarle ceftazidima/cefepima/piperacilina-tazobactam/imipenem o meropenem, solos o
combinados con amikacina, según las características
Alto riesgo
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epidemiológicas de la zona (24-42). En situaciones
especiales, se agrega un glucopéptido (Fig. 1) (23).
Los niños con neutropenia y un catéter de larga permanencia, si no hay infección en el lugar de inserción, se tratan como en el caso anterior (Fig. 1). Si hay infección
local complicada del catéter venoso central, este se
extrae y se hacen hemocultivos. Es recomendable practicar un ecocardiograma para descartar la presencia de
endocarditis. Antes de extraer el catéter, se recomienda
administrar a través de él una dosis de cada uno de los
antibióticos indicados. Si la infección es leve, se hacen
cultivos y se inicia tratamiento antibiótico (Fig. 2) (43-54).
Se recomienda hacer una radiografía de tórax a todos los
pacientes para comprobar la presencia o no de bronconeumonía. En el niño con neutropenia e infiltrado pulmonar difuso que hiciera pensar en una infección viral o por
Pneumocystis jirovecii, es importante realizar estudios para
establecer la causa, como la determinación sérica de deshidrogenasa láctica, broncoscopía con lavado y cepillado
broncoalveolar, inmunofluorescencia y reacción de transcriptasa inversa en tiempo real para virus, bacterias y hongos a partir de las secreciones nasofaríngeas aspiradas y
del material obtenido por medio de la broncoscopía. Si la
imagen es sospechosa de hongos (lesión redondeada con
halo de reforzamiento) se recomienda tomar una muestra
sérica para determinar el antígeno galactomanano y
1. Evaluación clínica
2. Estudios complementarios
3. Categorización del riesgo
Niño
hospitalizado
Ceftazidima/ cefepima/ piperacilina-tazobactam,
imipenem o meropenem; solos o combinado(s) con amikacina
Agregar glucopéptido en situaciones especiales *
Bajo riesgo
Niño hospitalizado
o ambulatorio
Ceftriaxona sola o
combinada con amikacina
# El tratamiento deberá elegirse en función de las características epidemiológicas del lugar
* Se deberá indicar un glucopéptido en las siguientes situaciones: 1) sepsis, 2) celulitis de la zona del catéter, 3) prevalencia mayor al 15% de
infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, 4) conocimiento de colonización previa por Streptococcus pneumoniae
resistente a la penicilina y las cefalosporinas
Figura 1. Tratamiento inicial del niño con neutropenia y fiebre.
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TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
NF en un niño con CVC
Con infección local
complicada
Examinar la zona del catéter
Sin infección local
Infección leve superficial
Infección del túnel o
reservorio, sepsis y/o
infecciones secundarias
Hemocultivos # 2
Tratamiento antibiótico*
Tratamiento de la NF
Ver Fig. 1
Hemocultivos # 2
Extraer el catéter y enviar a cultivo junto con hemocultivos
Tratamiento antibiótico a través del catéter *
Tomar hemocultivos # 2: perfiéricos y del catéter para técnica de cultivos cuantitativos o de crecimiento diferencial
* El tratamiento antibiótico deberá incluir un glucopéptido y cobertura contra P. aeruginosa. Deben incluirse antibióticos con cobertura frente a
cocos grampositivos resistentes a la meticilina
Figura 2. Manejo inicial del niño con neutropenia febril y catéter de larga permanencia.
hacer una tomografía axial computarizada (TAC), idealmente complementada con imagenología por resonancia
magnética (MRI). Se recomienda iniciar tratamiento
parenteral con una cefalosporina de tercera generación,
con o sin amikacina, más un macrólido para cubrir especies de Mycoplasma, de Clamydia, Legionella pneumophila,
Bordetella pertussis y parapertussis. Durante los últimos
dos a cuatro años se ha observado una reemergencia de
este microorganismo en pacientes vulnerables: niños
pequeños no completamente inmunizados, adolescentes
y adultos en los que los anticuerpos protectores han decaído después de la última dosis o refuerzo, administrado
generalmente más de cinco a siete años antes. Si a las 72
horas los cultivos son negativos y la evolución es satisfactoria, con TAC y MRI de tórax y galactomanano negativos,
se suspende el tratamiento. Si el infiltrado es localizado,
se toman muestras de secreciones respiratorias para identificación de virus por medio de inmunofluorescencia indirecta, se hacen dos hemocultivos y se inicia el tratamiento
con una cefalosporina de tercera generación con o sin
amikacina. Si responde adecuadamente, se completa el
tratamiento (Fig. 3) (55-64).
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Evaluación del tratamiento posterior al ingreso en
pacientes de alto y bajo riesgo
Los pacientes de bajo riesgo se reevalúan a las 24-48
horas. Si mantienen los criterios de bajo riesgo con hemocultivos negativos y no tienen foco, se considera como
una fiebre de origen desconocido, por lo que se suspende
la cefalosporina por vía intravenosa y se inicia un tratamiento por vía oral hasta que pasen 24 horas sin fiebre y
el recuento de monocitos (el mejor indicador de recuperación hematológica) sea de al menos 100/mm3 (5, 22).
En los pacientes de alto riesgo, se reevalúa el tratamiento a los 3-5 días. Si la evolución es desfavorable, se vuelve a valorar y, si es del caso, se readecúa el tratamiento
antibiótico (65-67). Si al séptimo día persiste la fiebre, se
debe buscar una posible micosis invasiva e iniciar el tratamiento antifúngico (Fig. 4) (23, 55, 68, 69). No obstante, si el paciente tiene mal estado general y se aprecian
lesiones de Candida en la piel o las mucosas (por ejemplo, pliegues cutáneos, encías, paladar duro y blando,
faringe, piel y mucosas en el área urogenital, anal y perianal), no hace falta esperar a completar siete días de neutropenia febril y tratamiento antibiótico de amplio espectro para iniciar la terapia antifúngica. El tratamiento ha
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Infiltrado pulmonar y NF
Localizado
Difuso
Tomar hemocultivos # 2 y
estudio de secreciones respiratorias
Estudio de las secreciones
respiratorias, hemocultivos # 2
Cefalosporina de tercera generación
con o sin amikacina
Cefalosporina de tercera generación
con o sin amikacina + macrólido + TS
Estudios negativos o mala
evolución a las 72 horas
Buena evolución
Mala evolución:
persistencia de la fiebre y
la dificultad respiratoria,
estudios negativos
TAC de tórax
Galactomanano
Lavado broncoalveolar *
Completar el
tratamiento
# Inmunofluorescencia indirecta para VSR, ADV, parainfluenza I-III. ELISA o PCR para M. pneumoniae y C. pneumoniae
*Inmunofluorescencia indirecta para VSR, ADV, parainfluenza I-III y P. jiroveci. Examen directo y cultivo bacteriológico y micológico
Figura 3. Manejo inicial del niño con neutropenia febril e infiltrado pulmonar.
de individualizarse para cada paciente. Las dosis y vías de
administración se pueden ver en la Tabla 1 (52, 68).
Hay una serie de indicaciones regulatorias para las infecciones documentadas, incluyendo la candidiasis orofaríngea y esofágica, la candidiasis invasiva en pacientes neutropénicos y no neutropénicos, la aspergilosis invasiva
(que requiere un tratamiento inicial enérgico) y las infecciones por otros hongos filamentosos (Tabla 2) (68, 69).
Se dispone también de indicaciones regulatorias para la
terapia temprana (Tabla 3). Para la terapia empírica en
pacientes pediátricos con neutropenia y fiebre persistente se recomienda la utilización de antifúngicos como el
desoxicolato de amfotericina B, la amfotericina B liposomal (muy difícil de conseguir en Latinoamérica) y la caspofungina (68, 69). La profilaxis en pacientes que vayan
a ser o hayan sido sometidos a trasplante de médula
40
ósea con células precursoras hematopoyéticas o que
presenten enfermedad de injerto contra huésped puede
hacerse con fluconazol, posaconazol y otras equinocandinas, además de la caspofungina, dependiendo del
estado clínico y hematológico del paciente (69).
El desoxicolato de amfotericina B sigue siendo el estándar para las infecciones invasivas en neonatos, pacientes
inmunocomprometidos menores de 7 años, quemados o
pacientes con síndrome de intestino corto. Las formulaciones lipídicas de amfotericina B no parecen ofrecer un
beneficio microbiológico significativo frente al desoxicolato de amfotericina B. Son mejor toleradas clínica y
metabólicamente, pero también mucho más caras (7075).
En pacientes con infecciones por gérmenes sensibles al
fluconazol, una dosis de 10-12 mg/kg/día (durante los
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Alto riesgo
Bajo riesgo
Revaloración del tratamiento entre
el 3º-5º día de evolución
Evolución favorable
Suspender el
tratamiento con 48
horas afebriles y RAN
en ascenso
Buena evolución
al 7º día
Evolución desfavorable
Revalorar el
tratamiento
antibiótico
Persistencia de
la fiebre al 7º día
Búsqueda de infección fúngica
invasiva* e indicar
tratamiento antifúngico
Revaloración a las 24-48 horas
1. Mantiene criterios de bajo riesgo
2. Hemocultivos negativos
Con foco clínico
FOD
Tratamiento
del foco
infeccioso
Suspender cef. 3ª. gen.
i.v. e indicar cefixima/
ciprofloxacino o acetilcefuroxima PO
Suspender el tratamiento con 24 horas
afebriles y RAM 100 mm3
# La revaloración del tratamiento se hará en función del tipo de terapia inicial indicada, los hallazgos clínicos y microbiológicos y las
características epidemiológicas del lugar
* Indicar estudios microbiológicos, fondo de ojos, prueba de galactomanano e imágenes (TAC o MIR)
Figura 4. Evaluación del tratamiento tras el ingreso en niños con neutropenia febril.
primeros días se fracciona en dos dosis y se dosifica cada
12 horas para mantener concentraciones persistentemente altas) es efectiva y bien tolerada. Cuando haya
evidencia clínica y de laboratorio de control de la infección, la dosis se puede bajar a 5 mg/kg/día y administrarse cada 24 horas.
Las equinocandinas, particularmente la caspofungina,
deben considerarse para situaciones especiales de resistencia de la infección o toxicidad e intolerancia por parte
del paciente a otros antifúngicos. Es conveniente que la
terapia de rescate se haga tempranamente para evitar
en lo posible la diseminación y siembra del hongo a
órganos y sistemas y la instauración de una infección
crónica (55). Para las infecciones rápidamente progresivas por Aspergillus o Candida en pacientes inmunodeficientes, las equinocandinas pueden considerarse como
terapia de inicio (68, 69).
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De las equinocandinas, la caspofungina es de la que se
tiene mayor información en cuanto a su farmacocinética,
penetración o absorción al LCR, eficacia y seguridad en
pacientes pediátricos, principalmente los neonatos prematuros, prematuros en evolución, pacientes con intestino corto y otros tipos de pacientes inmunodeficientes
(8, 11). Se están llevando a cabo ensayos clínicos con
micafungina frente al desoxicolato de amfotericina B en
la población pediátrica.
CONSIDERACIONES FINALES
Para la prevención de estas infecciones, debería introducirse un sistema de consulta temprana con los infectólogos. En un estudio en un hospital de atención terciaria
de 1.240 camas en Kioto, se observó en el periodo basal
(desde enero hasta diciembre de 2001) que, en 23
pacientes con candidemia, la supervivencia fue del 44%.
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TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
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Tabla I. Dosis y vías de administración de los antifúngicos en niños con neutropenia febril.
Tipo de antifúngico
Polienos
Desoxicolato de amfotericina B
Amfotericina B liposomal
Amfotericina B en dispersión coloidal
Amfotericina B en complejo lipídico
Posología
Vía
1 mg/kg/día
3-5 mg/kg/día (dosis máxima 250 mg)
i.v.
i.v.
10-12 mg/kg/día
5 mg/kg/día
i.v. u oral
i.v. u oral
Triazoles de primera generación
Fluconazol*
Itraconazol
Triazoles de segunda generación
Voriconazol
4 dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas; luego 4 mg/kg
cada 12 horas (máximo: 400 mg)**
i.v. u oral
Oral
Posaconazol
Equinocandinas
Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
70 mg/m2 dosis de carga (máx. 70 mg), luego 50 mg/m2/día (máx. 50 mg)
3 mg/kg/día (máx. 150 mg)
i.v.
i.v.
i.v.
*Considerar su uso cuando el paciente no ha estado recibiendo fluconazol y se sospecha infección por especies de Candida.
**Revisar, ya que la dosis de carga ya no está indicada.
Tabla II. Indicaciones regulatorias en infecciones documentadas.
Fármaco
Amfotericina B
Amfotericina B en complejo lipídico
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Caspofungina
Otras equinocandinas
Candidiasis orofaríngea
y esofágica
Candidiasis
invasiva
Aspergilosis
invasiva
Otros hongos
filamentosos
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
Durante el periodo de intervención, desde enero hasta
diciembre de 2002, el tratamiento inicial fue evaluado e
indicado por los infectólogos y en 17 pacientes con candidemia la supervivencia fue del 78%. El número de
pacientes que fue atendido desde un inicio por infectólogos y recibió tempranamente el tratamiento antifúngico
42
√
√
√
correcto y las medidas de soporte adecuadas fue mayor
en el período de intervención. Para la respuesta óptima
del paciente, también son fundamentales la comunicación y el intercambio de información constantes entre el
médico responsable del tratamiento y el microbiólogo
clínico.
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TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
Tabla III. Indicaciones regulatorias para la terapia temprana.
Fármaco
Terapia empírica en pacientes
con fiebre y neutropenia
persistentes
Amfotericina B liposomal
Amfotericina B en complejo lipídico
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Caspofungina
Otras equinocandinas
-
-
Idealmente, debería establecerse un puntaje o score constituido por el recuento de los elementos de riesgo predictivos de infección fúngica, especialmente para casos de
infección por especies de Candida y de Aspergillus.
También debería definirse en forma validada qué pacientes se beneficiarían del tratamiento profiláctico con antifúngicos. Por último, es importante pensar tempranamente e instaurar tratamiento para las infecciones
fúngicas causadas por especies de Fusarium y de
Scedosporidium.
DECLARACIÓN DE INTERESES
La doctora Carla M. Odio declara no poseer intereses
comerciales (empleos, consultorías, acciones de propiedad ni beneficios de patentes), relaciones personales ni
de dependencia con el laboratorio patrocinador de la
reunión, MSD.
No posee conflictos de interés que pudieran haber influido su participación en esta actividad científica.
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