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08_Odio.qxp 15/04/2010 11:22 PÆgina 33 Drugs of Today 2010, 46(Supplement C): 33-46 THOMSON REUTERS Copyright © 2010 Prous Science, S.A.U. or its licensors. All rights reserved. CCC: 1699-3993/2010 MONOGRAFÍA TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA C.M. Odio Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”; Escuela de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica SUMMARY Fungal nosocomial infections have gradually and consistently increased since the 90s.This increasing threat is closely related with the growing number of people with immune system disorders and their survival. It is also related with the destruction of their physical barriers against infection due to the use of cytotoxic drugs or invasive procedures, such is the case of cancer patients and bone marrow and solid organ transplant patients. Increased survival of patients with congenital or acquired immunodeficiency, premature babies and patients with complex congenital malformations, especially in the gastrointestinal tract, also add up to this scenario. The occurrence of yeast and filamentous fungi infections, especially of the Candida species, has been on the rise. Azole agents overuse, especially fluconazole, for the treatment and prophylaxis of fungal infections has put selective pressure on Candida spp. which resulted in an increase of non-albican species such as C. krusei, C. glabrata and C. famata, among others, as well as their growing resistance to these antifungal agents. RESUMEN Las infecciones nosocomiales por hongos han aumentado de forma gradual y sostenida desde los años noventa del pasado siglo. Su creciente amenaza está directamente relacionada con el aumento en el número y la supervivencia de los individuos con trastornos del sistema inmunitario o con destrucción de sus barreras anatómicas contra la infección por el uso de fármacos citotóxicos o procedimientos invasivos, como, por ejemplo, los pacientes con cáncer y los sometidos a trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, así como la mayor supervivencia de los pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida, los prematuros y los pacientes con malformaciones congénitas complejas, especialmente las del tracto gastrointestinal. Ha aumentado la frecuencia de las infecciones por hongos filamentosos y levaduras, principalmente las del género Candida. La sobreutilización de los azoles, especialmente el fluconazol, para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones fúngicas, ha ejercido una presión selectiva en especies de Candida que ha tenido como resultado un aumento de las especies no albicans, como C. krusei, C. glabrata, C. famata y otras, así como un incremento de su resistencia a estos antifúngicos. EPIDEMIOLOGÍA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LAS INFECCIONES FÚNGICAS Las infecciones nosocomiales por hongos han aumentado de forma gradual y sostenida desde los años noventa (1). Su creciente amenaza está directamente relacionada 33 08_Odio.qxp 15/04/2010 11:22 PÆgina 34 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA con el aumento en el número y la supervivencia de los individuos con trastornos del sistema inmunitario o con destrucción de sus barreras anatómicas contra la infección por el uso de fármacos citotóxicos o procedimientos invasivos, como, por ejemplo, los pacientes con cáncer y los sometidos a trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, así como la mayor supervivencia de los pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida, los prematuros y los pacientes con malformaciones congénitas complejas, especialmente las del tracto gastrointestinal. Ha aumentado la frecuencia de las infecciones por hongos filamentosos y levaduras, principalmente las del género Candida. En el caso de estas últimas, el porcentaje de incremento ha oscilado entre el 22% y el 50% durante las últimas dos décadas. Las especies de Candida son el tercer microorganismo causante de sepsis nosocomial y representan el 85% de las infecciones fúngicas en pacientes hospitalizados. La sobreutilización de los azoles, especialmente el fluconazol, para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones fúngicas, ha ejercido una presión selectiva en las especies de Candida que ha tenido como resultado un aumento de las especies no albicans, como C. krusei, C. glabrata, C. famata y otras, así como un incremento de su resistencia a estos antifúngicos. Se ha observado una discordancia entre la sensibilidad in vitro a los antifúngicos y su actividad in vivo; es decir, en algunos casos, aunque in vitro sean resistentes, la respuesta clínica ha sido buena o viceversa (2-5). La candidiasis se inicia con una infección local de la piel y las mucosas para luego diseminarse a través de los sistemas linfático y sanguíneo, y producir enfermedad diseminada con afectación de órganos como los pulmones, la retina, el hígado, el bazo, el riñón, el corazón y el cerebro, entre otros. La candidiasis invasiva se presenta con candidemia persistente, fiebre, trombocitopenia e hiperglucemia inexplicables y mal estado general. Durante esta etapa, se puede aislar especies de Candida en la sangre por medio de hemocultivos obtenidos de un vaso periférico y de todos los catéteres venosos centrales que tenga el paciente. En el caso de que un catéter venoso central tenga varias luces, es conveniente obtener una muestra de sangre para cultivo de cada una de ellas. Se recomienda una hora de intervalo entre el hemocultivo de vaso periférico y el o los del catéter venoso central. De no controlarse la candidemia mediante el tratamiento temprano y adecuado, las especies de Candida pueden anidarse en la retina (en el fondo de ojo la retinitis candidiásica se puede visualizar como lesiones algodonosas y blanquecinas que pueden confundirse con una infec34 C.M. Odio ción por citomegalovirus), los riñones, el cerebro, el corazón (principalmente en el endocardio), el sistema reticuloendotelial (hígado, bazo y nódulos linfáticos) y el sistema osteoarticular, y dar paso a una infección crónica en la que el hongo ya no se aísla fácilmente en la sangre. Este cuadro suele observarse en pacientes con neutropenia profunda en el momento de la recuperación hematológica. Las especies de Aspergillus se observan bajo microscopía como hifas septadas que terminan en una estructura que semeja un hisopo de los que se usan en la iglesia para asperjar agua bendita, de ahí su nombre. Estas estructuras no son patognomónicas de este microorganismo, pero sí sugestivas. Otros hongos que muestran una imagen similar bajo el microscopio son los de los géneros Fusarium y Scedosporidium. La aspergilosis es una micosis emergente con una tasa de aumento mayor que la de la candidiasis: de 1,9 casos/millón de individuos al año en 1970 ascendió a 12,4 casos/millón en 1993, lo que significa un aumento del 84% en solamente 23 años. Esto es preocupante, ya que son infecciones difíciles y caras de tratar (6), especialmente las formas pulmonares y las rinocerebrales. Las especies de Aspergillus son hongos ubicuos, es decir, se hallan en todas partes: en el polvo, la tierra, las plantas, la comida y los vegetales en putrefacción. En el hogar se puede encontrar en el aire acondicionado, en ventiladores, buhardillas, secadoras de pelo, secadoras de manos, y alimentos y vegetales en descomposición; en el hospital, se puede hallar en áreas en construcción, en el aire acondicionado, las secadoras de aire para manos y los conductos de aire de flujo laminar, entre otros. Las microconidias de especies de Aspergillus presentes en el aire acceden a los individuos vulnerables a través de los pulmones o las cavidades paranasales que se comunican con el cerebro (aspergilosis rinocerebral). Una vez alojadas en el pulmón, las microconidias se reproducen y forman los aspergilomas, que en la tomografía axial computarizada (TAC) y la imagenología por resonancia magnética (IRM) se visualizan como una imagen en general redondeada con un halo circundante fácilmente visible. La infección pulmonar tiene peor pronóstico que la cerebral, ya que el pulmón es un órgano sumamente vascularizado y las especies de Aspergillus son muy afines al endotelio vascular donde se alojan y ocasiona endarteritis. La infección de las fosas nasales se presenta con lagrimeo persistente seguido por inflamación palpebral y de los pómulos. Posteriormente, adquiere una coloración marrón-violácea o negruzca. Es THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) 08_Odio.qxp 15/04/2010 C.M. Odio 11:22 PÆgina 35 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA importante examinar el paladar duro, en el que se puede observar la lesión violácea o una perforación circular, en fases más avanzadas. El aspergiloma es expansivo, por lo que puede atravesar la lámina cribosa y producir la aspergilosis rinocerebral con afectación predominantemente de los lóbulos frontales y, en ocasiones, los temporales; en estos casos la cirugía puede ser útil, en función del tamaño y la localización del aspergiloma. Las especies de Aspergillus también pueden entrar a través de la piel lacerada por los catéteres intravasculares, por las heridas cutáneas de pacientes con quemaduras de segundo y tercer grado o a través de las lesiones de los pacientes politraumatizados. ANTIFÚNGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS FUNGEMIAS INVASIVAS Y SU ESPECTRO COMPARATIVO En los años cincuenta del siglo XX apareció la nistatina y en 1958 salió al mercado el desoxicolato de amfotericina B. Poco después se incorporó la griseofulvina y, en los años setenta, la 5-fluorocitosina. Esta última penetra o se absorbe bien en el sistema nervioso central, pero tiene el inconveniente de que, si se administra como monoterapia, los hongos desarrollan resistencia rápidamente; por esto, se recomienda administrarla junto con otro antifúngico que posea un efecto sinérgico o aditivo. Utilizada en combinación con otros antifúngicos activos contra levaduras, es útil para el tratamiento de la candidiasis invasiva y la criptococosis sistémica, especialmente cuando afecta el sistema nervioso central. En los años ochenta, se sintetizaron los azoles de primera generación, como el miconazol, el ketoconazol, el fluconazol y el itraconazol. A principios del siglo XXI se sintetizaron los azoles de segunda generación o triazoles, como el voriconazol y el posaconazol. Más recientemente han aparecido las equinocandinas, como la caspofungina, la anidulafungina y la micafungina (7). Los polienos Los polienos incluyen el desoxicolato de amfotericina B y sus formulaciones lipídicas. Son la clase más antigua de antifúngicos sistémicos. Actúan destruyendo la membrana celular de los hongos al unirse al ergosterol. In vitro son fungicidas; no obstante, su actividad in vivo semeja más un efecto fungistático. Son activos contra especies de Candida y de Aspergillus. Su larga vida media permite la dosificación cada 24 horas. El desoxicolato de amfotericina B se administra por vía endovenosa, ya que su biodisponibilidad oral es nula. Varios estudios han mostrado THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) que al administrarla en forma continua aumentan su eficacia y seguridad. Los polienos tienen pocas interacciones con otros fármacos, pero son poco seguros, ya que pueden dar lugar a nefrotoxicidad irreversible, hipocaliemia grave y otros eventos adversos clínicos de gravedad moderada a elevada que tienden a relacionarse directamente con la velocidad de la infusión. Si un paciente se encuentra recibiendo desoxicolato de amfotericina B y presenta bradicardia, hipotensión o arritmia, se debe suspender inmediatamente la infusión. Si se produce hipertermia, piloerección o erupción cutánea, está indicado enlentecer la velocidad de la infusión y administrar un antihistamínico. De no responder a estas medidas, está indicado administrar un bolo de hidrocortisona. Los triazoles de primera generación El primer azol fue el ketoconazol, disponible desde principios de los años ochenta y de formulación exclusivamente oral. Los azoles inhiben una enzima clave, la 14?-desmetilasa, requerida para la síntesis de la membrana fúngica. Se ha planteado un posible antagonismo in vitro con los polienos, pero no se ha podido demostrar in vivo. El fluconazol tiene poca actividad frente a las especies de Candida no albicans, especialmente C. tropicalis, C. famata, C. glabrata y C. krusei. Es inactivo contra especies de Aspergillus. El itraconazol es activo frente a especies de Candida y presenta actividad limitada contra especies de Aspergillus. El fluconazol muestra una excelente biodisponibilidad por vía oral e intravenosa y es el único azólico de primera generación que se puede administrar cada 24 horas por su larga vida media. Los azoles producen muchas interacciones farmacológicas, especialmente el itraconazol. Interactúan con xantinas, betaadrenérgicos y otros compuestos que utilicen la vía metabólica de la oxidasa del citocromo P-450. Sus efectos adversos incluyen hepatotoxicidad, erupciones cutáneas graves y toxicidad cardiovascular (elevación del segmento QT). Todos ellos son más frecuentes con el itrazonazol, que además puede producir alteraciones visuales. Los triazoles de segunda generación El voriconazol y el posaconazol son azólicos de mayor espectro que los de primera generación; están disponibles desde principios del año 2002. Al igual que sus antecesores, inhiben la 14-α-desmetilasa, requerida para la síntesis de la membrana fúngica. También es factible el antagonismo con los polienos, que actúan sobre la membrana celular en la síntesis de ergosterol. 35 08_Odio.qxp 15/04/2010 11:22 PÆgina 36 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA Son más activos que los triazoles de primera generación frente a especies de Candida, de Aspergillus y otros hongos filamentosos. Se administran tanto por vía intravenosa como oral, lo que permite el tratamiento secuencial, parenteral a oral. El voriconazol tiene una buena biodisponibilidad. Se administran dos veces al día (el itraconazol se puede dosificar cuatro veces al día). Al igual que los azoles de primera generación, actúan por la vía metabólica de la oxidasa del citocromo P-450. Los efectos adversos se observan especialmente con el voriconazol y consisten en hepatotoxicidad, erupciones cutáneas graves, alteraciones visuales y alucinaciones. Las equinocandinas Incluyen la caspofungina, la micafungina y la anidulafungina. Son la clase más reciente de antifúngicos. Inhiben la producción de la sintetasa del 1,3 ß-D-glucano, que es un componente intrínseco de la pared celular del hongo; por esta razón son fungicidas. Son activas tanto in vitro como in vivo frente a especies de Candida y de Aspergillus e inactivas contra Cryptococcus neoformans. No se ha identificado reacción cruzada clínica ni farmacológica entre ellas y los triazoles ni con los polienos. Se administran exclusivamente por vía intravenosa, ya que su biodisponibilidad por vía oral es escasa. Su larga vida media permite administrarlas cada 24 horas. Tienen pocas interacciones farmacológicas y un buen perfil de seguridad. RESULTADOS COMPARATIVOS O ABIERTOS DEL TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO CON EQUINOCANDINAS CONTRA FUNGEMIAS INVASIVAS EN NEONATOS Y EN PACIENTES INMUNODEFICIENTES POR CÁNCER Caspofungina en neonatos y prematuros en evolución con enfermedad fúngica invasiva La primera experiencia de rescate con caspofungina como monoterapia en neonatos con candidiasis invasiva se reportó en Costa Rica. Consistió en una serie de 10 neonatos (9 prematuros y 1 a término) con candidiasis invasiva avanzada, con lesiones multiorgánicas, y clínica y microbiológicamente resistente al desoxicolato de amfotericina B. La caspofungina se administró como tratamiento de rescate tardío. Tres neonatos (10%) sufrían una infección diseminada: uno con meningitis, uno con endocarditis y uno con bezoares renales. Las constantes clínicas y de laboratorio se controlaron estrechamente durante el tratamiento con caspofungina. Todos presen36 C.M. Odio taron curación clínica y microbiológica: los hemocultivos se esterilizaron en un periodo de 3 a 7 días. No se identificaron alteraciones clínicas ni de laboratorio (8). Se tomaron muestras de sangre para determinar las concentraciones pico y valle de caspofungina, ya que se desconocía la dosis para niños menores de 2 años. Por medio de un método de análisis por regresión, se determinó que una dosis de caspofungina de 2 mg/kg equivale a 25 mg/m2 de superficie corporal y que coincidía con las concentraciones pico y valle obtenidas en niños mayores y adolescentes que reciben 50 mg/m2 y a las obtenidas en adultos con 70 mg/día por Walsh y cols. (9, 10). A partir de estos resultados, se cambió en Costa Rica el enfoque del tratamiento de la candidiasis invasiva en neonatos, resistente a los azoles y al desoxicolato de amfotericina B. Actualmente se utiliza terapia de rescate temprana; es decir, antes de que se produzca la candidiasis diseminada y sistémica. En caso de candidiasis invasiva, se retira inmediatamente el catéter venoso central (si lo hubiera) y, si después de tres dosis máximas (1,5 mg/kg/día) completas de desoxicolato de amfotericina B el neonato persiste con hemocultivos positivos, se suspende el tratamiento con amfotericina B y se inicia la administración de caspofungina. La caspofungina se dosifica a 2 mg/kg/día, lo que equivale aproximadamente a 25-28 mg/m2 de superficie corporal (11). La propuesta de algunos autores de administrar a estos pacientes la dosis de caspofungina en mg/m2 de superficie corporal es poco realista, ya que los neonatos prematuros generalmente presentan contracturas moderadas o importantes, por lo que su talla no es confiable, hecho que puede dar lugar a la administración de una dosis subóptima (8, 12, 13). Se midieron las concentraciones de caspofungina en muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de cuatro neonatos con meningitis por especies de Candida. En tres pacientes se detectó caspofungina en el LCR a una concentración entre el 0,1% y el 0,2% de la concentración sérica simultánea. Cuando se aumentó la dosis a 3 mg/kg, se alcanzó una concentración de caspofungina de 20 ng/ml. Todos los pacientes respondieron adecuadamente (11). La dosis usada actualmente en Costa Rica es de 2 mg/kg/día. Si hay infección meníngea demostrada o sospechada (es decir, que no se ha podido descartar por punción lumbar debido al estado hemodinámico del paciente o por su desaturación de oxígeno durante el procedimiento diagnóstico), la dosis es de 3 mg/kg. Si más adelante se descarta la infección meníngea, se reduce la dosis a 2 mg/kg/día. THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) 08_Odio.qxp C.M. Odio 15/04/2010 11:22 PÆgina 37 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA Ensayos clínicos con caspofungina en pacientes pediátricos con enfermedad fúngica invasiva El Protocolo 033 fue un estudio sobre la farmacocinética de la caspofungina en niños y adolescentes con enfermedades hematológicas de 2 a 17 años (n = 39). Se utilizó una estratificación de las dosis según los niños tuvieran entre 2 y 11 años o entre 12 y 17 años, y se estableció una dosis de 2 mg/kg expresada en mg/m2 de superficie corporal. Se administró una dosis de carga de 70 mg/m2 y luego se redujo a 50 mg/m2 (9). En un estudio posterior de la farmacocinética y la seguridad se determinó que la caspofungina es segura en lactantes mayores y niños de hasta 3 años a la dosis de 50 mg/m2/día, con una dosis inicial de 70 mg/m2/día. Con esta dosis se obtienen concentraciones comparables a las de los adultos tratados con 50 mg/día (14). El protocolo 044 investigó el tratamiento empírico en pacientes pediátricos con neutropenia febril. Fue un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego (y patrocinador ciego) en el que se comparó caspofungina a la dosis de 50 mg/m2/día, con una dosis inicial de 70 mg/m2/día, frente a amfotericina B liposomal a 3 mg/kg/día. El objetivo era valorar la eficacia y la seguridad en niños de 2 a 17 años con cáncer y neutropenia febril persistente. Se estratificó la población con una relación caspofungina: amfotericina B de 2:1. La dosis máxima diaria de caspofungina fue de 70 mg y, en cuanto a la amfotericina B liposomal, se permitió una dosis de hasta 5 mg/kg/día en niños a partir de los 5 años. La cura se definió como la respuesta favorable de la enfermedad fúngica invasiva basándose en el cumplimiento de cinco criterios: la supervivencia del paciente siete días después de iniciar la terapia, la prevención o no de la reactivación de la enfermedad fúngica invasiva a los siete días de iniciar el tratamiento, la resolución de la fiebre a las 48 horas de iniciado el tratamiento, la no progresión de la enfermedad fúngica invasiva y la ausencia de toxicidad que obligara a modificar el tratamiento. Los grupos fueron comparables en cuanto a sexo, edad y magnitud de la neutropenia. El porcentaje de pacientes con respuesta favorable fue muy similar entre ambos grupos en los cinco criterios evaluados (15). El efecto en los pacientes que recibieron caspofungina comparado con el de los tratados con amfotericina B fue similar y además comparable con el obtenido en los estudios en adultos. En este estudio se llegó a la conclusión de que la caspofungina fue tan efectiva como la amfotericina B para el tratamiento empírico de los pacientes con cáncer y neutropenia febril persistente, y que la caspofungina fue comparable a la amfotericina B en los cinco criterios de éxito terapéutico arriba descritos. THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) El Protocolo 043 fue un estudio abierto, no comparativo, para evaluar la caspofungina en infecciones documentadas, causadas por especies de Candida o de Aspergillus en pacientes de 3 meses a 17 años con candidiasis esofágica, candidiasis invasiva o aspergilosis invasiva. El diagnóstico de la infección se confirmó siguiendo los criterios de EORTC/MSG. La eficacia se demostró por medio de criterios microbiológicos y/o radiográficos o endoscópicos al principio y al final del tratamiento. La caspofungina se administró como terapia inicial o de rescate para la candidiasis y solo como terapia de rescate para la aspergilosis. La dosis de caspofungina fue de 50 mg/m2/día; en pacientes sin respuesta favorable se permitió aumentar la dosis hasta 70 mg/m2, con una dosis máxima de 70 mg por día. La duración de la terapia fue individualizada para cada paciente siguiendo las guías de la IDSA. Para evaluar la seguridad, los pacientes se siguieron durante 15 días después del cese de la caspofungina, y para evaluar recaídas, durante 28 días después del cese del antifúngico. La duración promedio del tratamiento de la aspergilosis invasiva fue de 42,7 días (rango de 6 a 60 días); el 70% de los pacientes recibió tratamiento durante al menos 28 días. La duración promedio del tratamiento de la candidiasis fue de 11,8 días, con un rango de 2 a 28 días; el 40% de los pacientes recibió tratamiento más de 14 días. El éxito al final de la terapia con caspofungina según la intención de tratamiento fue del 75%, el 3% de los pacientes recayó después de transcurridos 28 días desde el final del tratamiento y la mortalidad hasta 12 semanas después de terminar el tratamiento fue del 10% (5 pacientes). Al final del tratamiento con caspofungina, el porcentaje de éxitos fue del 81% para la candidiasis invasiva, 100% para la candidiasis esofágica y 50% para la aspergilosis invasiva pulmonar. La eficacia fue similar independientemente del sexo, la etnia o la edad. Se obtuvo un éxito confirmado en diferentes formas clínicas, tanto según el foco de infección –aspergilosis pulmonar, múltiples focos, 0%–, como según la enfermedad de fondo –neoplasia hematológica, 25%; alotrasplante de médula ósea, 50%; otros, 75%– (16). TRATAMIENTO INICIAL DEL NIÑO CON NEUTROPENIA Y FIEBRE Factores de riesgo Los factores de riesgo para el desarrollo de infección fúngica invasiva, infección bacteriana invasiva, sepsis y/o mortalidad en niños con neutropenia febril son la leuce37 08_Odio.qxp 15/04/2010 11:22 PÆgina 38 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA mia mielocítica, la presencia de enfermedad subyacente durante el periodo de inducción, la recaída o aparición de un segundo tumor, una duración prevista de la neutropenia de más de 7 días, un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 100/mm3, un recuento absoluto de monocitos por debajo de 100/mm3, un recuento de plaquetas menor de 50.000 células/mm3, una concentración sérica de proteína C reactiva mayor de 90 mg/l, la comorbilidad asociada, la fiebre por encima de 39°C, la presencia de signos de sepsis, la afectación respiratoria y/o intestinal, un intervalo entre el final del último ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre de no más de 7 días y la constatación de bacteriemia (17-20). Como en adultos, se debe hacer la evaluación clínica y los análisis complementarios, y clasificar según el riesgo. Se considera de alto riesgo el niño que tiene tres o más de los factores de riesgo anteriormente enunciados. En caso de que el paciente sea de bajo riesgo, se puede manejar con tratamiento amplio por 48-72 horas en el hospital o ambulatoriamente si lo permite su lugar de residencia y su entorno familiar y social. Se puede iniciar el tratamiento con cefotaxima sola o asociada a amikacina (21-23). Si el paciente es de alto riesgo, se debe hospitalizar y administrarle ceftazidima/cefepima/piperacilina-tazobactam/imipenem o meropenem, solos o combinados con amikacina, según las características Alto riesgo C.M. Odio epidemiológicas de la zona (24-42). En situaciones especiales, se agrega un glucopéptido (Fig. 1) (23). Los niños con neutropenia y un catéter de larga permanencia, si no hay infección en el lugar de inserción, se tratan como en el caso anterior (Fig. 1). Si hay infección local complicada del catéter venoso central, este se extrae y se hacen hemocultivos. Es recomendable practicar un ecocardiograma para descartar la presencia de endocarditis. Antes de extraer el catéter, se recomienda administrar a través de él una dosis de cada uno de los antibióticos indicados. Si la infección es leve, se hacen cultivos y se inicia tratamiento antibiótico (Fig. 2) (43-54). Se recomienda hacer una radiografía de tórax a todos los pacientes para comprobar la presencia o no de bronconeumonía. En el niño con neutropenia e infiltrado pulmonar difuso que hiciera pensar en una infección viral o por Pneumocystis jirovecii, es importante realizar estudios para establecer la causa, como la determinación sérica de deshidrogenasa láctica, broncoscopía con lavado y cepillado broncoalveolar, inmunofluorescencia y reacción de transcriptasa inversa en tiempo real para virus, bacterias y hongos a partir de las secreciones nasofaríngeas aspiradas y del material obtenido por medio de la broncoscopía. Si la imagen es sospechosa de hongos (lesión redondeada con halo de reforzamiento) se recomienda tomar una muestra sérica para determinar el antígeno galactomanano y 1. Evaluación clínica 2. Estudios complementarios 3. Categorización del riesgo Niño hospitalizado Ceftazidima/ cefepima/ piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem; solos o combinado(s) con amikacina Agregar glucopéptido en situaciones especiales * Bajo riesgo Niño hospitalizado o ambulatorio Ceftriaxona sola o combinada con amikacina # El tratamiento deberá elegirse en función de las características epidemiológicas del lugar * Se deberá indicar un glucopéptido en las siguientes situaciones: 1) sepsis, 2) celulitis de la zona del catéter, 3) prevalencia mayor al 15% de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, 4) conocimiento de colonización previa por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y las cefalosporinas Figura 1. Tratamiento inicial del niño con neutropenia y fiebre. 38 THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) 08_Odio.qxp C.M. Odio 15/04/2010 11:22 PÆgina 39 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA NF en un niño con CVC Con infección local complicada Examinar la zona del catéter Sin infección local Infección leve superficial Infección del túnel o reservorio, sepsis y/o infecciones secundarias Hemocultivos # 2 Tratamiento antibiótico* Tratamiento de la NF Ver Fig. 1 Hemocultivos # 2 Extraer el catéter y enviar a cultivo junto con hemocultivos Tratamiento antibiótico a través del catéter * Tomar hemocultivos # 2: perfiéricos y del catéter para técnica de cultivos cuantitativos o de crecimiento diferencial * El tratamiento antibiótico deberá incluir un glucopéptido y cobertura contra P. aeruginosa. Deben incluirse antibióticos con cobertura frente a cocos grampositivos resistentes a la meticilina Figura 2. Manejo inicial del niño con neutropenia febril y catéter de larga permanencia. hacer una tomografía axial computarizada (TAC), idealmente complementada con imagenología por resonancia magnética (MRI). Se recomienda iniciar tratamiento parenteral con una cefalosporina de tercera generación, con o sin amikacina, más un macrólido para cubrir especies de Mycoplasma, de Clamydia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis y parapertussis. Durante los últimos dos a cuatro años se ha observado una reemergencia de este microorganismo en pacientes vulnerables: niños pequeños no completamente inmunizados, adolescentes y adultos en los que los anticuerpos protectores han decaído después de la última dosis o refuerzo, administrado generalmente más de cinco a siete años antes. Si a las 72 horas los cultivos son negativos y la evolución es satisfactoria, con TAC y MRI de tórax y galactomanano negativos, se suspende el tratamiento. Si el infiltrado es localizado, se toman muestras de secreciones respiratorias para identificación de virus por medio de inmunofluorescencia indirecta, se hacen dos hemocultivos y se inicia el tratamiento con una cefalosporina de tercera generación con o sin amikacina. Si responde adecuadamente, se completa el tratamiento (Fig. 3) (55-64). THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) Evaluación del tratamiento posterior al ingreso en pacientes de alto y bajo riesgo Los pacientes de bajo riesgo se reevalúan a las 24-48 horas. Si mantienen los criterios de bajo riesgo con hemocultivos negativos y no tienen foco, se considera como una fiebre de origen desconocido, por lo que se suspende la cefalosporina por vía intravenosa y se inicia un tratamiento por vía oral hasta que pasen 24 horas sin fiebre y el recuento de monocitos (el mejor indicador de recuperación hematológica) sea de al menos 100/mm3 (5, 22). En los pacientes de alto riesgo, se reevalúa el tratamiento a los 3-5 días. Si la evolución es desfavorable, se vuelve a valorar y, si es del caso, se readecúa el tratamiento antibiótico (65-67). Si al séptimo día persiste la fiebre, se debe buscar una posible micosis invasiva e iniciar el tratamiento antifúngico (Fig. 4) (23, 55, 68, 69). No obstante, si el paciente tiene mal estado general y se aprecian lesiones de Candida en la piel o las mucosas (por ejemplo, pliegues cutáneos, encías, paladar duro y blando, faringe, piel y mucosas en el área urogenital, anal y perianal), no hace falta esperar a completar siete días de neutropenia febril y tratamiento antibiótico de amplio espectro para iniciar la terapia antifúngica. El tratamiento ha 39 08_Odio.qxp 15/04/2010 11:22 PÆgina 40 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA C.M. Odio Infiltrado pulmonar y NF Localizado Difuso Tomar hemocultivos # 2 y estudio de secreciones respiratorias Estudio de las secreciones respiratorias, hemocultivos # 2 Cefalosporina de tercera generación con o sin amikacina Cefalosporina de tercera generación con o sin amikacina + macrólido + TS Estudios negativos o mala evolución a las 72 horas Buena evolución Mala evolución: persistencia de la fiebre y la dificultad respiratoria, estudios negativos TAC de tórax Galactomanano Lavado broncoalveolar * Completar el tratamiento # Inmunofluorescencia indirecta para VSR, ADV, parainfluenza I-III. ELISA o PCR para M. pneumoniae y C. pneumoniae *Inmunofluorescencia indirecta para VSR, ADV, parainfluenza I-III y P. jiroveci. Examen directo y cultivo bacteriológico y micológico Figura 3. Manejo inicial del niño con neutropenia febril e infiltrado pulmonar. de individualizarse para cada paciente. Las dosis y vías de administración se pueden ver en la Tabla 1 (52, 68). Hay una serie de indicaciones regulatorias para las infecciones documentadas, incluyendo la candidiasis orofaríngea y esofágica, la candidiasis invasiva en pacientes neutropénicos y no neutropénicos, la aspergilosis invasiva (que requiere un tratamiento inicial enérgico) y las infecciones por otros hongos filamentosos (Tabla 2) (68, 69). Se dispone también de indicaciones regulatorias para la terapia temprana (Tabla 3). Para la terapia empírica en pacientes pediátricos con neutropenia y fiebre persistente se recomienda la utilización de antifúngicos como el desoxicolato de amfotericina B, la amfotericina B liposomal (muy difícil de conseguir en Latinoamérica) y la caspofungina (68, 69). La profilaxis en pacientes que vayan a ser o hayan sido sometidos a trasplante de médula 40 ósea con células precursoras hematopoyéticas o que presenten enfermedad de injerto contra huésped puede hacerse con fluconazol, posaconazol y otras equinocandinas, además de la caspofungina, dependiendo del estado clínico y hematológico del paciente (69). El desoxicolato de amfotericina B sigue siendo el estándar para las infecciones invasivas en neonatos, pacientes inmunocomprometidos menores de 7 años, quemados o pacientes con síndrome de intestino corto. Las formulaciones lipídicas de amfotericina B no parecen ofrecer un beneficio microbiológico significativo frente al desoxicolato de amfotericina B. Son mejor toleradas clínica y metabólicamente, pero también mucho más caras (7075). En pacientes con infecciones por gérmenes sensibles al fluconazol, una dosis de 10-12 mg/kg/día (durante los THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) 08_Odio.qxp C.M. Odio 15/04/2010 11:22 PÆgina 41 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA Alto riesgo Bajo riesgo Revaloración del tratamiento entre el 3º-5º día de evolución Evolución favorable Suspender el tratamiento con 48 horas afebriles y RAN en ascenso Buena evolución al 7º día Evolución desfavorable Revalorar el tratamiento antibiótico Persistencia de la fiebre al 7º día Búsqueda de infección fúngica invasiva* e indicar tratamiento antifúngico Revaloración a las 24-48 horas 1. Mantiene criterios de bajo riesgo 2. Hemocultivos negativos Con foco clínico FOD Tratamiento del foco infeccioso Suspender cef. 3ª. gen. i.v. e indicar cefixima/ ciprofloxacino o acetilcefuroxima PO Suspender el tratamiento con 24 horas afebriles y RAM 100 mm3 # La revaloración del tratamiento se hará en función del tipo de terapia inicial indicada, los hallazgos clínicos y microbiológicos y las características epidemiológicas del lugar * Indicar estudios microbiológicos, fondo de ojos, prueba de galactomanano e imágenes (TAC o MIR) Figura 4. Evaluación del tratamiento tras el ingreso en niños con neutropenia febril. primeros días se fracciona en dos dosis y se dosifica cada 12 horas para mantener concentraciones persistentemente altas) es efectiva y bien tolerada. Cuando haya evidencia clínica y de laboratorio de control de la infección, la dosis se puede bajar a 5 mg/kg/día y administrarse cada 24 horas. Las equinocandinas, particularmente la caspofungina, deben considerarse para situaciones especiales de resistencia de la infección o toxicidad e intolerancia por parte del paciente a otros antifúngicos. Es conveniente que la terapia de rescate se haga tempranamente para evitar en lo posible la diseminación y siembra del hongo a órganos y sistemas y la instauración de una infección crónica (55). Para las infecciones rápidamente progresivas por Aspergillus o Candida en pacientes inmunodeficientes, las equinocandinas pueden considerarse como terapia de inicio (68, 69). THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) De las equinocandinas, la caspofungina es de la que se tiene mayor información en cuanto a su farmacocinética, penetración o absorción al LCR, eficacia y seguridad en pacientes pediátricos, principalmente los neonatos prematuros, prematuros en evolución, pacientes con intestino corto y otros tipos de pacientes inmunodeficientes (8, 11). Se están llevando a cabo ensayos clínicos con micafungina frente al desoxicolato de amfotericina B en la población pediátrica. CONSIDERACIONES FINALES Para la prevención de estas infecciones, debería introducirse un sistema de consulta temprana con los infectólogos. En un estudio en un hospital de atención terciaria de 1.240 camas en Kioto, se observó en el periodo basal (desde enero hasta diciembre de 2001) que, en 23 pacientes con candidemia, la supervivencia fue del 44%. 41 08_Odio.qxp 15/04/2010 11:22 PÆgina 42 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA C.M. Odio Tabla I. Dosis y vías de administración de los antifúngicos en niños con neutropenia febril. Tipo de antifúngico Polienos Desoxicolato de amfotericina B Amfotericina B liposomal Amfotericina B en dispersión coloidal Amfotericina B en complejo lipídico Posología Vía 1 mg/kg/día 3-5 mg/kg/día (dosis máxima 250 mg) i.v. i.v. 10-12 mg/kg/día 5 mg/kg/día i.v. u oral i.v. u oral Triazoles de primera generación Fluconazol* Itraconazol Triazoles de segunda generación Voriconazol 4 dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas; luego 4 mg/kg cada 12 horas (máximo: 400 mg)** i.v. u oral Oral Posaconazol Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina 70 mg/m2 dosis de carga (máx. 70 mg), luego 50 mg/m2/día (máx. 50 mg) 3 mg/kg/día (máx. 150 mg) i.v. i.v. i.v. *Considerar su uso cuando el paciente no ha estado recibiendo fluconazol y se sospecha infección por especies de Candida. **Revisar, ya que la dosis de carga ya no está indicada. Tabla II. Indicaciones regulatorias en infecciones documentadas. Fármaco Amfotericina B Amfotericina B en complejo lipídico Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina Otras equinocandinas Candidiasis orofaríngea y esofágica Candidiasis invasiva Aspergilosis invasiva Otros hongos filamentosos √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ Durante el periodo de intervención, desde enero hasta diciembre de 2002, el tratamiento inicial fue evaluado e indicado por los infectólogos y en 17 pacientes con candidemia la supervivencia fue del 78%. El número de pacientes que fue atendido desde un inicio por infectólogos y recibió tempranamente el tratamiento antifúngico 42 √ √ √ correcto y las medidas de soporte adecuadas fue mayor en el período de intervención. Para la respuesta óptima del paciente, también son fundamentales la comunicación y el intercambio de información constantes entre el médico responsable del tratamiento y el microbiólogo clínico. THOMSON REUTERS – Drugs of Today 2010, 46(Supplement C) 08_Odio.qxp C.M. Odio 15/04/2010 11:22 PÆgina 43 TERAPIA ANTIFÚNGICA PARA NEONATOS, NIÑOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA Tabla III. Indicaciones regulatorias para la terapia temprana. Fármaco Terapia empírica en pacientes con fiebre y neutropenia persistentes Amfotericina B liposomal Amfotericina B en complejo lipídico Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina Otras equinocandinas - - Idealmente, debería establecerse un puntaje o score constituido por el recuento de los elementos de riesgo predictivos de infección fúngica, especialmente para casos de infección por especies de Candida y de Aspergillus. También debería definirse en forma validada qué pacientes se beneficiarían del tratamiento profiláctico con antifúngicos. Por último, es importante pensar tempranamente e instaurar tratamiento para las infecciones fúngicas causadas por especies de Fusarium y de Scedosporidium. DECLARACIÓN DE INTERESES La doctora Carla M. Odio declara no poseer intereses comerciales (empleos, consultorías, acciones de propiedad ni beneficios de patentes), relaciones personales ni de dependencia con el laboratorio patrocinador de la reunión, MSD. No posee conflictos de interés que pudieran haber influido su participación en esta actividad científica. BIBLIOGRAFÍA 1. Martin, G.S., Mannino, D.M., Eaton, S., Moss, M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003, 348: 1546-54. 2. Fraser, V.J., Jones, M., Dunkel, J., Storfer, S., Medoff, G., Dunagan, W.C. Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992, 15: 414-21. 3. Rangel-Frausto, M.S., Wiblin, T., Blumberg, H.M., Saiman, L., Patterson, J., Rinaldi, M., et al. 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