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Trombosis y Tratamiento
antitrombótico, una nueva
era.
Dr. Carlos Martínez Murillo.
• 
• 
1
Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología (AMEH)
Clínica de Hemostasia y Trombosis, Servicio de Hematología del
Hospital General de México SS
Caso Clínico
Masculino de 48 años de edad, con cuadro de TVP en
MPI e inicia tratamiento antitrombótico por 6 meses, sin
embargo 1 año después presenta cuadro trombótico
venoso en MPD y con datos de EP. Se reajusta la dosis
del anticoagulante y se mantiene con el anticoagulante
oral por 1.5 años sin efectuarse control de INR.
Acude al S. de Neurología con hemorragia
subaracnoidea frontoparietal izquierda.
Los estudios de trombofilia realizados en Inglaterra
muestran: BH, P. Coag., AL, PC, PS, AT y RPCa
normales.
Carga Genética positiva: madre con TEP y hermano con
TVP recurrente.
Se reinicia anticoagulación……
HEMOSTASIA
Equilibrio Dinámico
Trombosis
Sistema protrombótico
Sistema antitrombótico
“La sangre se mantiene fluida dentro de los vasos
gracias al sistema de regulación antitrombótica”.
TROMBOFILIA
Trombina
Hemorragia
Antitrombóticos
Trombosis
Protrombóticos
REGULACION ALTERADA
Plaquetas, Endotelio,
Factores Coagulación:
XI,IX,VIII,VII,IX,X,II,I,V
Factor Tisular
FORMACION DEL COAGULO
Hemostasia
Primaria y
Secundaria
!
• Antitrombina
• Prot. C
• Prot. S
• Prot. Z
• RPCa
Plasminógeno
t-PA
Urokinasa
XII, CAMP, Pk
DISOLUCION DEL COAGULO
Fibrinólisis
!
• PAI-1 (inhibidor del t-PA)
∀ α-2-antiplasmina
• TAFI
Triada de Virchow
Estasis
Venosa
1856
Trombosis
Alteración
Componentes
De la sangre
Daño en
Pared
vascular
Etiopatogenia
Triada de Virchow
Daño Endotelial
•  Daño Fracturas óseas
•  Cirugía
•  Catéteres
•  Infecciones
•  Quemaduras
Estasis Venosa
• Cama >3 días
•  Viajes prolongados en
avión, carro o tren
• Obesidad
• Obstrucción venosa
• Parálisis
7
Hipercoagulabilidad
• Edad >40 años
• Deshidratación
• Tratamiento con estrógenos
•  Cáncer
•  Embarazo y periodo perinatal
•  Sx Nefrótico
•  Trombocitemia
•  Trombofilia Hereditaria
•  Grupo sanguíneo no O
TROMBOSIS
• 
Trombosis Arterial
plaquetas
Mediada por plaquetas y
coagulación
• 
Trombosis Venosa
fibrina
Mediada por la coagulación
TROMBOSIS
12. Probabilidad clínica de Wells para TVP
Hallazgo clínico
Puntos
activo (tratamiento dentro de los primeros 6 meses o tratamiento
paliativo)
1
• Parálisis,
paresia o inmovilidad de las extremidades inferiores
1
en cama >3 días o cirugía (dentro de las 4 semanas)
1
• Cáncer
• Reposo
• Inflamación
localizada a los largo de la distribución de las venas profundas
1
• Inflamación
de todas la pierna
1
• Inflamación
unilateral de más de 3 cm (por debajo de la tuberosidad de la
1
tibia)
• Edema
• Venas
con godete unilateral
1
colaterales superficiales
• Diagnóstico
• Total
1
-2
alternativo o más probable que la TVP
de Puntos
Interpretación del Puntaje
–  >3 puntos
–  2 puntos
–  <1 punto
≥2: TVP probable
Riesgo alto
Riesgo moderado
Riesgo bajo
75%
17%
3%
Wells PS et al Thromb Haemost 2000;83:418.
Factores de Riesgo Trombótico
Trombofilia
Hereditaria
Inmovilidad
Aterosclerosis
Trombosis
Trombofilia
Adquirida
Cirugía/
trauma
Estrogens
Grupo no 0
Cáncer
Modelo Celular de la Coagulación
Hoffman, Monroe, Roberts, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.
Coagulación Normal
Xa/IVFT
FT VIIa
II
Xa
IIa
Va
VIIIa
Célula con FT
FT VIIa
IXa
XIIa
XIa
V
IX
X
VIII/FvW
XIa
Va
Plaqueta
II
IIa
Xa
IXa VIIIa
Va
Plaqueta Activada
Va
IXa VIIIa
Xa
IX
X
II
IIa
IIa
IIa
Generación Trombina
Fibrinógeno
XIII
Fibrina
Porqué tratar un
paciente con trombosis?
Problemas de Trombosis
•  Elevada Morbilidad y Mortalidad.
•  Mala Calidad de Vida.
•  Costos elevados de la atención y
manejo de las complicaciones.
Problema de Salud Público.
– El tratamiento se divide en dos fases
Estabilizar el trombo, evitar
extensión, evitar muerte,
recurrencia
Prevención de recurrencia
o desarrollo de SPT, HAP,
etc
•  Fase aguda o fase inicial
–  Tratamiento inmediato después de confirmar o
sospechar la TVP
•  Fase subaguda y tratamiento a largo plazo (Crónico)
–  Este tratamiento se administra usualmente por 3-6
meses en la fase subaguda y por más de 6 meses en
la fase crónica
La recurrencia del TEV sintomático en aquellos
pacientes que reciben tratamiento inadecuado es del
47% en los primeros 3 meses
La recurrencia aun es mayor en el TEV idiopático o
pacientes con cáncer
Esquemas de Tratamiento en TVP y EP
Aguda
Intermedia
Largo Plazo
Tx actual
TEV
Dabigatrán
requiere pre-Tx con
HBPM
Rivaroxabán no
emplea HBPM en
Tx TEV
AVK
Dabigatrán
Rivaroxabán
Descubrimiento
HNF
1910
1920
Uso clínico
HNF
1930
Uso clínico
Warfarina
1940
Descubrimiento
cofactor
plasmático
Enf Hemorragia
Vacas
Descubrimiento
HBPM
1970
MoA
Warfarina
Heparina
IC/
TTTPa
1980
Descubrimiento
Fondaparinux
2003
2004 2008
IDT oral
Ximelagatran
IDT oral
Dabigatrán
IDT oral
Rivaroxabán
ATIII + Xa + IIa
(relación 1:1 )
La evolución de las drogas
anticoagulantes
2004
2002
1990s
1930s
Heparina
Inhibidores
Inhibidor
directos de
1980s
indirecto Xa
trombina
1940s
Inhibidores
orales
directos de la
Heparina de bajo trombina
Antagonistas
vitamina K
peso molecular
IIa
IIa
ATIII + Xa + IIa
(Xa > IIa)
II, VII, IX, X
(Proteínas C,S)
ATIII + Xa + IIa
(relación 1:1 )
ATIII + Xa
2008
Inhibidor
directo
Xa oral
Xa
•  HNF1
–  Administración Parenteral
–  Monitoreo y ajuste de la dosis
–  Riesgo de TIH
•  HBPM1
•  AVKs Oral2
–  Ventana terapéutica estrecha
–  Interacción con alimentos/
fármacos
–  Monitoreo y ajuste de la dosis
–  Administración Parenteral
–  Dosis ajustada por peso
1.  Hirsh J et al. Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S
Cumarínicos
Son compuestos orgánicos derivados de la 4hidroxicumarina, núcleo con estructura similar a la
vitamina K. Los anticoagulantes orales interfieren en
la conversión cíclica de la Vitamina K y su 2,3
epoxido.
La vitamina K es un cofactor de la carboxilacion de los
factores II, VII IX, X. Sin ella son inactivos.
Cumarínicos
Cumarínicos
MECANISMOS DE ACCION:
!  Inhibe el paso de la vitamina K epóxida
(inactiva) a vitamina K hidroxiquinona
!  Inhibe: II, VII, IX, X, PC, PS
!  Inhibición enzimática: Vitamino K reductasa y
epóxido reductasa
A pesar que la aspirina y la heparina
son ampliamente empleados en
pacientes con trombosis arteriales y
venosas, estos tienen sus limitaciones.
IDEAL
Oral
Respuesta
Predecible
Dosis
fija
No monitoreo
rutinario de
coagulación
No
interacciones
significativas
alimentos/
medicamento
s
No TIH
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
HBPM
"
Heparina
"
Fondaparinux
Warfarina
"
"
"
"
"
"
ORAL
PARENTERAL
TF/VIIa
TTP889
TFPI (tifacogin)
X
• Rivaroxaban
Apixaban
• LY517717
• YM150
• DU-176b
• Betrixaban
• TAK 442
IX
VIIIa
Va
Xa
PCA (drotrecogin alfa)
TMs (ART-123)
IXa
AT
II
Fondaparinux
Idraparinux
DX-9065a
IIa
Dabigatran
Fibrinogeno
Adaptado de
Fibrina
Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007
Blanco coagulación Vía administración
Anticoagulantes
HNF
HBPM
Fondaparinux
Idrabiotaparinux
Bivalirudina
Argatroban
Hirudina
Warfarina
Acenocumaro
l
Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
Betrixabán
Dabigatrán
AZD0837
Ximelagatrán
Eikelboom J W , Weitz J I Circulation 2010;121:1523-1532
Heparina No Fraccionada
AT
AT
IIa
AT
IIa
AT
Xa
Heparina de Bajo Peso Molecular
AT
AT
Xa
Fondaparinux, Idraparinux
AT
Rivaroxabán
Dabigatrán
AT
AT
Xa
IIa
Xa
Inhibidores Directos de la Trombina
Funciones de la Trombina
Procoagulante#
An3coagulante#
P
C
TM#
Fibrinógeno
PCa
IIa#
An3fibrinolí3co#
An3coagulante#
TAFI
TM#
TAF
Ia
VII
I
V#
Fibrina
XI#
XII
I#
VIIIa
Va#
XI
a#
XIII
a#
Proagregante#
plaquetas
Farmacología de los anticoagulantes orales
Carácterísticas
AVKs
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
MoA
AVK
IIa
Xa
Xa
Biodisponibilidad
99%
6-7%
60-80%
50%
T max (hrs)
72-96 hrs
0.5-2 hrs.
2-4 hrs
1-3 hrs
Vida media
40 hrs
14-17 hrs
7-13 hrs
8-15 hrs
Monitoreo
INR
No
No
No
Administración
1xd
1xd (OS)
2xd (TEV, FA)
1xd
2xd (inicio TEV/
SICA)
2xd
80%
33% (Inactiva)
33% (activa)
25%
Eliminación renal
Antìdoto
Si Vitamina K
No
No
No
Revertir efecto
PFC/ CCP,
CCPa, rFVIIa
Tx Estándar
Diálisis,CCPa?
rFVIIa
Tx estándar
CCP, CCPa,
rFVIIa
Tx estándar
CCP, CCPa,
rFVIIa
TP/INR
Tiempo Ecarina
Anti-Xa
TP neoplastin
Anti-Xa
Múltiples
Pocas
Pocas
Pocas
Prueba
coagulación
Interacción
farmacológica
Gross PL, Weitz JL, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:380-386; Turpie AG. Eur Heart J 2008; 29:155-165; Harenberg J, Wehling M. Sem Thromb
Hemost. 2008; 34: 39-57; Ansell 2011
Antitrombóticos
Rivaroxabán
• Dabigatrán
Inhibir Factor Xa:
(iniciación amplificación y
propagación)
Inhibir Factor IIa:
(amplificación, propagación y
formación de fibrina)
Coagulación Normal
Xa/IVFT
FT VIIa
II
Xa
IIa
Va
VIII/FvW
VIIIa
Célula con FT
FT VIIa
IXa
XIa
IX
V
IX
II
X
Xa
VIIIa
Va
IXa
Plaqueta Activada
Va
IXa VIIIa
Xa
X
II
Va
Plaqueta
XIa
Fibrinógeno
IIa
IIa
IIa
IIa
Fibrina
Hoffman, Monroe, Roberts, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.
Inhibidores directos del Factor Xa:
#  Interactúan con el centro activo de la molécula de Factor
Xa
#  No requiere de cofactores para su actividad
#  Puede inhibir al Factor Xa en el plasma y en el complejo
protrombinasa
– Pueden penetrar el coágulo; los inhibidores indirectos
unidos a la antitrombina son demasiado grandes para
hacerlo
Kubitza D, Haas S. Expert Opin Investig Drug 2006;15:843–55.
Rivaroxabán
se somete
para su
aprobación
2004
2005
Excelente
eficacia y
tolerabilidad
en estudios
Fase II
Inician los
Programas
RECORD
2006
2007
RECORD 1
Y3
publicados en
NEJM y 2 en
Lancet
2008
Rivaroxabán
aprobado en
diferentes
países
2009
Rocket
Prevención
de EVC en
FA
2008
EINSTEIN
TVP
Blood 2008
2009
2010
MAGELLAN
Prevención
de TVP en
Pacientes
Médicos
Otras
Indicaciones
2011
ATLAS
Síndromes
Coronarios
Agudos
2012
Rivaroxabán: primer inhibidor directo del factor Xa por
vía oral
O
O
# 
# 
# 
# 
# 
# 
# 
# 
# 
Una vez al día
Vía Oral
Farmacocinética y
farmacodinamia predecible
Rápido inicio de acción
Bajo potencial interacción con
drogas
No requiere monitoreo
Inhibe la actividad del Factor
Xa libre y unido a fibrina y la
actividad de la protrombinasa
Inhibe la generación de
trombina
No efecto directo sobre la
agregación plaquetaria
N
O
N
O
Cl
S
H
N
O
Xarelto® –
rivaroxaban
Rivaroxabán unión directa al
sitio activo del Factor Xa (Ki
0.4 nM)
Roehrig et al. 2005; Perzborn et al., 2005; Kubitza et al., 2005; 2006; 2007
Mecanismo de acción
# 
# 
# 
# 
# 
# 
Inhibidor directo del Factor Xa, específico y competitivo
Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unida a la fibrina, así
como la actividad del complejo protrombinasa.
Potente efecto anticoagulante
No tiene efecto directo sobre trombina, pero inhibe la
generación de trombina vía inhibición del FXa.
No requiere cofactor
No produce agregación plaquetaria.
Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Perzborn et al., ICT 2004; Depasse et al., ISTH 2005;
Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Kubitza et al., ASH 2005; Fareed et al., ISTH 2005
Xa/IVFT
FT VIIa
II
R
Xa
VIII/FvW
IIa
Va
VIIIa
Célula con FT
FT VIIa
IXa
R
XIa
XIIa
IX
V
IX
X
R
II
Xa
VIIIa
Va
IXa
Plaqueta Activada
Va
IXa VIIIa
R
XR
Xa
II
Va
Plaqueta
XIa
Fibrinógeno
IIa
IIa
IIa
IIa
Fibrina
Hoffman, Monroe, Roberts, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.
# 
Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la
generación de 1,000 moléculas de trombina
IIa
X
Xa
X
IIa IIa IIa
IIa IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIa
IIa
IIa IIa IIa IIa IIa IIa
IIa IIa IIa
IIa IIa IIa
IIa IIa IIa IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa
IIa IIa IIa IIaIIa IIa
IIa IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIaIIa IIa
IIaIIa IIa IIa IIa IIa
IIa
IIa
IIa IIa
IIaIIa IIa IIa IIa
IIa
IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIa
IIa IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa IIa
Rivaroxabán
IIa
IIa IIa
IIa IIa IIa IIa
IIa IIa IIa IIa IIa
IIa
IIa IIa IIa IIa
IIa
IIa IIa IIa IIa
IIa
•  Rivaroxabán esta indicado para la
profilaxis de la trombosis venosa
profunda (TVP) y embolia pulmonar
(EP) en pacientes que se someten a
cirugía electiva de;
–  Reemplazo Total de Cadera (RTC)
–  Reemplazo Total de Rodilla (RTR)
Indicación Actual de
Rivaroxabán
RECORD(
Rivaroxabán(
ADVANCE(
Apixabán(
Cirugía(
12(hrs(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((1-4(hrs(((((6-8(hrs((((((10(hrs((((((((((12(hrs((((((((((((
24(hrs((
Dabigatrán( Enoxaparina(
Dabigatrán(½((
Enoxaparina(
Re-Model(
EEUU(
Re-Mobilize(
Re-Novate(I(y(II(
30(mg(c/(12(hrs(
Europeo(
40(mg/día(
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
RTR
RTC
Stroke risk reductions from randomized trials of antithrombotic agents in atrial fibrillation.
R
i
v
a
Granger C B , Armaganijan L V Circulation 2012;125:159-164
Plus
Desventajas
•  Rápido inicio de acciónb– no
requieren cabalgamiento
•  Pocas interacciones con
medicamentos
•  No interacciones con alimentos
•  menor metabolismo en hígado a
diferencia de los AVKs
•  No monitoreo rutinario de la
coagulación
•  Dosis fijas
•  Vida media corta
•  Conveniencia para el paciente
•  Costo-eficacia +
•  Riesgo de hemorragia en
pacientes con insuficiencia renal
•  Dificil verificar apego
•  Mayor costo que los AVKs
•  Vida media corta→ mayor riesgo
de falla cuando se omite una
dosis?
•  Falta de antídoto??
TRATAMIENTO
ETEV en Fase Aguda
INR 2-3
Cumarínicos
Cumarínicos
Heparina
1
2
3
4
5 6
Días
7
8
9
3 meses
TRATAMIENTO
ETEV en Fase Aguda
Trombosis
Terapia
anticoagulante
Factores de Riesgo
Persistencia de
Hipercoagulabilidad
Re-trombosis
Goldhaber S. Optimal Duration of Anticoagulation After Venous Thromboembolism.
Circulation 2011.
EINSTEIN Fase III: diseño de los estudios
EINSTEIN TVP/EP
Período de Tx Pre-definido de 3, 6 o 12 meses
Estudio aleatorio, abierto, de no inferioridad
TVP o PE
confirmado
sintomático
que
completaron
6 o 12 meses
de
rivaroxabán o
VKA
N=3,449
R
N=4,500
Día 21
Rivaroxabán
Rivaroxabán
15 mg 2xd
20 mg 1xd
Enoxaparina 2xd por al menos 5 días, más
AVK INR 2.5 (INR 2–3)
30-días de observación
EP
confirmado
objetivamente
con o sin TVP
sintomático
Día 1
EINSTEIN EXT
Tratamiento Pre-definido de 6 o 12 meses
Estudio aleatorio, doble ciego, de superioridad
N=1,197
R
Rivaroxabán 20 mg 1xd
Placebo
Día 1
1. EINSTEIN DVT/PE Study Information. Available at http://clinicaltrials.gov. Accessed
12 November 2010
30-días de
observación
TVP
confirmado
objetivamente
sin EP
sintomático
•  The EINSTEIN DVT and
EINSTEIN Extension studies
were published in the
New England Journal of
Medicine, December 2010
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510
Primer TEV sintomático recurrente
TVP recurrente
TVP + EP recurrente
EP no fatal
EP fatal/muerte no explicada donde
no puede excluirse EP como causa
0.44
0
Rivaroxabán
superior
0.68
Rivaroxabán
(n=1,731)
n (%)
36 (2.1)
14 (0.8)
1 (<0.1)
20 (1.2)
4 (0.2)
Enoxaparina/VKA
(n=1,718)
n (%)
51 (3.0)
28 (1.6)
0 (0)
18 (1.0)
6 (0.3)
1.04
1.00
Razón de riesgo
Rivaroxaban
no-inferior
2.00
Rivaroxabán
inferior
p=0.076
para superioridad (dos caras) p<0.001 para no-inferioridad (una
Población ITT
cara)
1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)
5
ETV recurrente sintomático
Rivaroxaban
n/N
Total
(%)
HR (95% CI)
Enoxaparina/AVK
n/N
(%)
36/1,731 (2.1) 51/1,718
(3.0)
26/1,145 (2.3) 30/1,111
(2.7)
Edad
<65 años
65–75 años
6/371
(1.6)
11/382
(2.9)
>75 años
4/215
(1.9)
10/225
(4.4)
≤70 kg
12/494
(2.4)
21/524
(4.0)
>70–90 kg
13/740
(1.8)
19/707
(2.7)
>90 kg
11/491
(2.2)
11/486
(2.3)
Masculino
17/993
(1.7)
24/967
(2.5)
Femenino
19/738
(2.6)
27/751
(3.6)
Peso
Género
0.1
A favor rivaroxabán
Población ITT
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 (Supplementary Appendix)
1
10
A favor enoxaparina/AVK
Conclusiones
• Tratamiento TVP
–  Eficacia: No-inferior a HBPM/AVK: HR=0.68 (95% IC 0.44–1.04);
p<0.001 no-inferioridad
–  Seguridad: resultados similares a HBPM/AVK: HR=0.97 (95% IC
0.76–1.22); p=0.77
–  Beneficio Clínico Neto (Objetivo Primario de Eficacia + Hemorragia
Mayor) fue superior con Rivaroxabán, HR 0.67 (IC 95%: 0.47-0.95)
–  Resultados de eficacia y seguridad consistentes independientes de edad, peso corporal, sexo,
depuración de creatinina y cáncer
–  No hubo evidencia de toxicidad hepática
• Rivaroxabán Oral 15 mg 2xd por 3 semanas seguido de rivaroxabán 20 mg 1xd, puede
proporcionar a los médicos y pacientes un abordaje simple monoterapia para la fase aguda y
a largo plazo de TVP que potencialmente mejora el perfil riesgo-beneficio de la
anticoagulación
55
TRATAMIENTO
Factores de Riesgo para Recurrencia
Estudios en la Clínica Mayo, EUA y Padúa, Italia
demostraron recurrencias del 40% a 8-10 años
posterior a TVP.
Una cohorte de 1626 pacientes con TVP idiopática o
provocada presentaron después de 10 años de
seguimiento una incidencia acumulada de 40%.
-Idiopática 52%.
-Provocada 22%.
Goldhaber S. Optimal Duration of Anticoagulation After Venous Thromboembolism.
Circulation 2011.
Modelo de Viena
• TVP o EP no provocado
• Sexo masculino
• Embolismo pulmonar
• Dímeros-D
TRATAMIENTO
ETEV en Fase Aguda
•  Duración de la Terapia. La duración de la terapia
antitrombótica ha sido motivo de múltiples ensayos
clínicos con el objetivo de determinar el tiempo óptimo
de duración del tratamiento.
•  Estos estudios comparan los grupos de terapia
extendida como no extendida (DURAC, PROLONG) a
través de eco doppler y dímeros-D y en base a estos
resultados se ha estimado el RR de recurrencia (E-II)
Gracias
Antifosfo que ?
S í n d r o m e
Antifosfolípido
(SAF)
APS Foundation of America Newsletter!
Antiphospho what ?!
Caso clínico:!
!
Mujer de 27 años previamente sana!
Ingresa con paraplegia de 3 días de!
evolución por mielitis transversa!
y tromboembolia pulmonar.!
!
EF: lívedo reticular, sin datos de LEG!
!
Abortos recurrentes!
Úlceras crónicas en piernas!
Wasserman positivo!
Amputación de pierna!
(trombosis arterial) !
Certificado de defunción:!
TVP no-traumatica y TEP !
!
Dra. Maricarmen Amigo!
Características Clínicas
Trombosis
Morbilidad en el embarazo
≥ 1 muerte fetal >10 semanas de gestación.
≥ 1 parto prematuro < 34 sem. por eclampsia / insuficiencia
placentaria
≥ 3 abortos espontaneos < 10 semanas de gestación.
Anticuerpos Antifosfolípido
Dos determinaciones de aAFL positivas en muestras
tomadas con por lo menos 12 semanas de diferencia.
• AL positivo
• Títulos moderados a altos de ACL
IgG > 40 GPL
IgM > 40 MPL
• Anti-β2-GPI positivos (>99 percentila) IgG/IgM
S. Miyakis y cols. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006, 295-306
Condiciones asociadas a aPL
transitorios
•  Menos de 12 semanas de duración!
–  Infecciones!
•  Hepatitis viral, VIH, lepra, leptospirosis,
estafilococo, malaria, etc.!
–  Cáncer!
•  Renal, pulmonar, ovario, timoma, leucemia, linfoma!
–  Medicamentos!
•  Fenotiazinas, DFH, procainamida, quinidina,
propanolol, interferón, amoxicilina, hidralacina, etc.!
Guzman-Uribe et al. Tratamiento de las manifestaciones trombóticas del síndrome antifosfolípido.!
Rev Hemo Trombo 2010; 3: 22-29!
AAFL que no son criterios de Dx de SAF
Anticardiolipina IgA
Anti-β2 glycoproteina I IgA
Anti phosphatidil serine (PS)
Anti phosphatidyl ethanolamine
Anti protrombina solos (aPT-A)
Anticuerpos vs complejo de PS/protrombina (aPS/PT)
Anti Annexina 5
Anti Annexina 2
Miyakis S y cols. J Thromb Haemostas 2006
Rand J. y cols Blood 2006
Cesarman-Maus G.y cols. Blood, 2006
Manifestaciones ¨no criterio¨
• Trombocitopenia!
•  Nefropatía !
• Enfermedad valvular cardiaca !
• Disfunción cognositiva!
• Ulceras en piel!
• Hemorragia pulmonar!
Anticuerpos anti-fosfolípido/cofactor
Anticoagulante lúpico (AL)
Anti-cardiolipina (aCL)
Anti- β2GP1
ACL!
Cardiolipina!
Anticuerpos!
!
β2GPI!
ACL (anti-β2GPI)!
Anti-β2GPI!
TTPa
TTPa con AL
X!
V!
X!
V! II!
Fibrina
Fibrina
AL !
β2-GPI !
II!
Prueba confirmatoria:
dependencia de fosfolipidos
X!
V! II!
Fibrina
Anticuerpos anti- β2GP1 !!!
Anticoagulante lúpico (AL)
Anti-cardiolipina (aCL)
Anti- β2GP1
B2-GPI
GDKV!
LKTPRV!
KDKATF!
AAFL y trombosis!
•  Los AAFL incrementan el riesgo de
presentar un evento trombótico:!
–  El tipo, nivel, persistencia y numero de aPL!
–  La presencia de otros factores de riesgo para
trombosis arterial o venosa!
–  La coexistencia de otra enfermedad autoinmune!
Impacto de AAFL en Lupus
Riesgo de trombosis:
• 10% sin AAF
• 50% con AAF
Drenkard C, Villa AR, Alarcón-Segovia D.
J Rheumatol. 1994;21:1067–72.[
Los AAF son patogénicos
Interferencia con hemostasia
Prothrombina
In vivo
Pérdidas fetales
Coadyuvantes de trombosis
TFPI / FX
PC, PS, Thrombomodulina
AT-III
T-PA, Plasminógeno, annexina 2
Heparan Sulfate
Annexina 5
FXI
H/LMW Kininógeno
Prekallikreina
LDL-oxidada
Inducción de fenotipo pro-inflamatorio / pro-trombótico
In vitro
Activación Endotelial y de Monocitos
VCAM
ICAM-1
E-selectina
IL-6
IL-8
Factor tisular
In vivo
Activación Endotelial
Adhesión leucocitaria
In vivo
Activación de Complemento
Meroni PL, et al. Clin Immunol. 2004
Pierangeli S, et al.. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005. 413-20
AAFL y umbral trombótico
(‘primer hit’)!
AAFL en células blanco!
(monocitos, células endothelialales
cells, plaquetas)!
‘segundo hit’!
infección, cirugía, embarazo,
estrógenos, inmobilización!
TAMAÑO DEL TROMBO
16000
14000
12000
10000
Area
(mm2) 8000
6000
4000
2000
0
IgG-aPL
IgG-NHS
IgG-aPL + MG132
Modelo murino e SAF
h/b β2-GPI!
!
In vivo !
promoción de trombosis!
activaciòn de cél. endoteliales!
muerte fetal!
!
!
!
anti - h/b β2-GPI!
anti - mu β2-GPI!
ACL!
LA!
thrombocytopenia!
fetal wastage!
thrombus enhancement!
!
!
APA!
ACL!
!
Hu-APA!
h/b β2-GPI!
!
In vivo !
promoción de trombosis!
activaciòn de Cél. Endoteliales!
muerte fetal!
C3 KO!
C3 convertase inhibitor!
!
!
!
anti - h/b β2-GPI!
anti - mu β2-GPI!
ACL!
LA!
thrombocytopenia!
fetal wastage!
thrombus enhancement!
!
!
APA!
monoACL!
!
Hu-APA!
Anticoagulación vs inhibición de complemento
45
40
Abortos!
35
30
25
IgH-HN
IgG-AFL
20
15
10
5
0
Ctr
Hep!
HBPM
Hirudina!
Girardi G et al Nature Medicine, Nov 2004!
ANNEXINA 2
A2 como receptor multifunctional !
CMV!
β2-GPI!
T-PA!
PLG!
A2!
A2!
Activacion Endotelial por Anticuerpos Anti-β2GPI
Adhesion de monocitos
aA2 Fab´!
β2-GPI!
ICAM
P-Selectina
A2!
A2!
A2!
Factor Tisular
McCrae K. Blood, 2005!
Celulas endoteliales: activación celular por aAFL!
TLR!
β2-GPI!
A2
MyD88!
P!
NFκB!
Rachi E y col. Blood, 2003, 3495-3500!
FT!
IκBα!
Monocitos: activación celular por aAFL
β2-GPI!
Estatinas!
A2
P!
P38 MAPK!
!
MEK/ERK-1!
IκBα!
NFκB!
FT!
Chary Lopez-Pedrera et al. Arthritis and Rheum. 2006, 303-311!
Schafer K, Thromb Haemostas 2005;93: 145-152!
!
Plaquetas: activación celular por aAFL
TRAP!
β2-GPI!
IIb!
IIIa!
P38 MAPK!
Hidroxicloroquina
Activación plaquetaria!
S. Pierangeli, Vega Ostertag, Nigel Harris 2004.!
Anticuerpos anti-fosfolípido/cofactor
Anticoagulante lúpico (AL)
Anti-cardiolipina (aCL)
Anti- β2GP1
ACL y AL: riesgo de trombosis
Conclusión: La presencia de AL es el predictor mas fuerte de
trombosis, tanto arterial como venosa, de primera vez o
recurrente.
Galli M et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in
the Antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101: 1827-1832!
ACL y riesgo de trombosis
Conclusión: La presencia de aCL confiere riesgo
principalmente para trombosis arteriales
Galli M et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in
the Antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101: 1827-1832!
Perfil de aPL
Alto Riesgo!
Bajo Riesgo!
AL positivo!
aCL aislado o
intermitentemente positivo!
Triple positividad !
(ACL, aCL y anti β2 GPI )!
Anti β2 GPI a títulos bajos!
aCL positivo en forma
persistente en títulos medios a
altos!
Triple positividad de aPL
Conclusión: Los triples positivos muestran mayor incidencia de
complicaciones tromboembólicas!
Pengo et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost
2010; 8: 237–42 !
Medidas generales para¨portadores¨ de
aPL
•  Se recomienda un control estricto de los
factores de riesgo cardiovascular !
•  Todos los portadores de aPL deben recibir
tromboprofilaxis adecuada en situaciones de
riesgo, con las dosis usuales de HBPM !
•  Los pacientes con aPL transitorios, sin
trombosis, no requieren ningún tratamiento.!
•  ASA solo sirve si hay factores de riesgo de
trombosis arterial asociados.!
Tromboprofilaxis primaria en
pacientes con LES y aPL
•  Se recomienda la búsqueda intencionada de
aPL a los pacientes con LES!
•  Los pacientes con LES que tengan AL o
aCL a títulos medios o altos en forma
persistente, deben recibir profilaxis con
hidroxicloroquina y dosis bajas de
aspirina.!
•  Otros factores de riesgo para trombosis
deben se tratados agresivamente.!
Profilaxis secundaria
en eventos venosos
Conclusión: El tratamiento con Warfarina con un INR
estándar (2-3) es adecuado.!
10.7 %
!
3.4 %
Krowther et al. A comparison of two intensities of Warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in
patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 1133-1138!
Profilaxis secundaria
en eventos arteriales cerebrales
Estudio APASS!
Objetivo: Evaluar la recurrencia de EVC entre pacientes con !
aPL positivos (41%) y negativos (59 %) y valorar!
el papel de la profilaxis con Warfarina (INR 1.4 a 2.8)!
o aspirina (325 mg/día). n= 1770 pacientes!
The APASS investigators. Antiphospholipid antibodies and subsecuent thrombo-oclusive events in patients
with ischemic stroke. JAMA 2004; 291: 576-584!
Profilaxis secundaria
en eventos arteriales
Pequeño estudio aleatorio de pacientes con SAF + EVC!
- Evaluar la recurrencia de EVC entre pacientes aleatorizados!
a recibir aspirina 100 mg/día o la combinación de warfarina!
Okuma et al. Comparison between single antiplatelet therapy and combination of antiplatelet and
anticoagulation
therapy
for secondary
prevention in ischemic
stroke
patients with antiphospholipid syndrome.!
(INR
2-3)
mas aspirina.
n= 20
pacientes!
Int J Med Sci 2009; 7: 15–18!
Profilaxis secundaria #
en eventos arteriales!
•  Para los pacientes con SAF que hayan
sufrido una trombosis arterial, no existe
acuerdo en las recomendaciones:!
–  Warfarina con un INR de alta intensidad (3 a 4)!
–  Combinación de Warfarina con INR 2-3 y
aspirina a dosis bajas!
–  Warfarina con un INR 2 a 3!
–  Aspirina (principalmente perfiles de bajo
riesgo)!
Duración de la profilaxis
secundaria
Schulman et al. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among
patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy- Am J Med 1998; 104: 332–338!
Duración de la profilaxis secundaria!
•  Para pacientes con SAF y antecedente de
trombosis, se recomienda que la profilaxis
secundaria con Warfarina +/- Aspirina se
mantenga por tiempo indefinido!
•  Solo en casos de pacientes con un perfil de
anticuerpos de bajo riesgo y un primer evento
venoso podría darse un tratamiento de 3-6
meses con anticoagulantes (NO HAY
ACUERDO)!
Tratamiento de SAF: más alla de anticoagulación.
ya es tiempo ?
Tratamientos+‘inmunomodulatorios’+potenciales+
Rituximab !
• "inhibición"de:" Eficaz en manifestaciones-no-criterio.
basado en reportes anecdóticos. !
"
"factor"1sular"
(RITAPS)"
Hidroxicloroquina: Posiblemente
"P38"MAP"cinasa"(mitogen=ac1vated"protein)"kinase"
protector
de trombosis
en LEG!pro""NFkB
Estatinas:
disminuyen
los marcadores
!
"
"Receptor"plaquetario"de"glicoproteínas"
inflamatorios
y pro-trombóticos (datos piloto,!
"La"unión"de"b2GPI"y/o"an1=b2GPI"a"células"blanco"
pocos pacientes.!
"""""""" "Complemento""
"células"B
• "hidroxicloroquina!
• "esta1nas
SS"Pierangel"and"D"Erkan"Lupus"(2010)"19,"475–485.