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MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Tel.: 93 228 40 00. NIF: B-08193013
Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y supervivencia en la EM
BAYER HISPANIA S.L. Av. Baix Llobregat, 3-5. Sant Joan Despi. 08970 BARCELONA - ESPAÑA
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MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Avalado por
Sociedad Española
de Neurología
MANIFESTACIONES CLÍNICAS ATÍPICAS, DETERIORO
E
PL
TI
ÚL
M
IS
OS
ER
CL
ES
LA
EN
A
CI
EN
IV
RV
COGNITIVO Y SUPE
Tabla 1: Acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio con índices de incidencia ≥ 10% y sus
porcentajes correspondientes con placebo; reacciones adversas asociadas significativamente < 10% según informes de
ensayos clínicos
Clasificación por órganos
Esclerosis
Acontecimiento
Esclerosis
Esclerosis
y sistemas
único sugestivo de múltiple secundaria múltiple secundaria múltiple recidi­
Acontecimientos adversos esclerosis múltiple
progresiva
progresiva (Estudio vante-remitente
y alteraciones en las
(Estudio europeo)
(BENEFIT) #
norteamericano)
Betaferon
Betaferon 250 mcg Betaferon 250 mcg Betaferon 250 mcg
pruebas de laboratorio
250 mcg
(placebo)
(placebo)
(placebo)
(placebo)
n = 292 (n = 176)
n = 360 (n = 358)
n = 317 (n = 308)
n = 124 (n = 123)
Las manifestaciones aquí recogidas no reflejan necesariamente la opinión sustentada por Bayer.
© Copyright 2013 de los autores. Monografía XV
Ríos Rosas, 50, 2.º izda. 28003 Madrid
Telf.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07 • Correo electrónico: [email protected]
Balcells, 21-25, bajos, oficina 1. 08024 Barcelona
SV: 61/05 - R – CM • ISSN: 1885-5520 • Depósito legal: M-1256-2013
Infecciones e infestaciones
Infección
6% (3%)
13% (11%)
Absceso
0% (1%)
4% (2%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
79% (45%)
53% (28%)
Descenso del recuento
de linfocitos (< 1500/mm³) x L °
Descenso del recuento
11% (2%)
18% (5%)
absoluto de neutrófilos
(< 1500/mm³) x L * °
11% (2%)
13% (4%)
Descenso del recuento de
leucocitos (< 3000/mm³) x L * °
Linfoadenopatía
1% (1%)
3% (1%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
3% (5%)
27% (27%)
Descenso de la glucemia
(< 55 mg/dl) x
Trastornos psiquiátricos
Depresión
10% (11%)
24% (31%)
Ansiedad
3% (5%)
6% (5%)
Trastornos del sistema nervioso
27% (17%)
47% (41%)
Cefalea L
Mareo
3% (4%)
14% (14%)
Insomnio
8% (4%)
12% (8%)
Migraña
2% (2%)
4% (3%)
Parestesias
16% (17%)
35% (39%)
Trastornos oculares
Conjuntivitis
1% (1%)
2% (3%)
3% (1%)
11% (15%)
Visión anormal L
Trastornos del oído y del laberinto
Dolor de oído
0% (1%)
< 1% (1%)
Trastornos cardíacos
Palpitación *
1% (1%)
2% (3%)
Trastornos vasculares
Vasodilatación
0% (0%)
6% (4%)
Hipertensión °
2% (0%)
4% (2%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infección del tracto respiratorio 18% (19%)
3% (2%)
superior
Sinusitis
4% (6%)
6% (6%)
Aumento de la tos
2% (2%)
5% (10%)
Disnea *
0% (0%)
3% (2%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
4% (2%)
7% (10%)
Estreñimiento
1% (1%)
12% (12%)
Náuseas
3% (4%)
13% (13%)
5% (1%)
4% (6%)
Vómitos L
Dolor abdominal °
5% (3%)
11% (6%)
Trastornos hepatobiliares
18% (5%)
14% (5%)
Aumento de alanina
aminotransferasa (SGPT > 5
veces el valor basal) x L * °
6% (1%)
4% (1%)
Aumento de aspartato
aminotransferasa (SGOT > 5
veces el valor basal) x L * °
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Trastorno de la piel
1% (0%)
4% (4%)
11% (3%)
20% (12%)
Erupción cutánea L °
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hipertonía °
2% (1%)
41% (31%)
Mialgia * °
8% (8%)
23% (9%)
Miastenia
2% (2%)
39% (40%)
Dolor de espalda
10% (7%)
26% (24%)
Dolor en las extremidades
6% (3%)
14% (12%)
Trastornos renales y urinarios
Retención urinaria
1% (1%)
4% (6%)
x
25% (26%)
14% (11%)
Proteinuria positiva (> 1+)
Frecuencia urinaria
1% (1%)
6% (5%)
Incontinencia urinaria
1% (1%)
8% (15%)
Urgencia urinaria
1% (1%)
8% (7%)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Dismenorrea
2% (0%)
< 1% (< 1%)
Trastornos menstruales *
1% (2%)
9% (13%)
Metrorragia
2% (0%)
12% (6%)
Impotencia
1% (0%)
7% (4%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
52% (11%)
78% (20%)
Reacción en el lugar de
inyección (varios tipos) L * ° §
Necrosis en el lugar
1% (0%)
5% (0%)
de inyección * °
Complejo sintomático
44% (18%)
61% (40%)
de tipo gripal & L * °
13% (5%)
40% (13%)
Fiebre L * °
Dolor
4% (4%)
31% (25%)
Dolor torácico °
1% (0%)
5% (4%)
Edema periférico
0% (0%)
7% (7%)
Astenia *
22% (17%)
63% (58%)
L
5% (1%)
23% (7%)
Escalofríos * °
Sudoración *
2% (1%)
6% (6%)
Malestar *
0% (1%)
8% (5%)
14% (13%)
1% (6%)
88% (68%)
82% (67%)
4% (10%)
18% (5%)
13% (4%)
16% (4%)
11% (5%)
14% (11%)
5% (3%)
15% (13%)
44% (41%)
10% (11%)
25% (24%)
15% (13%)
55% (46%)
28% (26%)
26% (25%)
5% (4%)
40% (43%)
84% (77%)
35% (28%)
31% (33%)
12% (7%)
19% (21%)
6% (6%)
11% (11%)
12% (10%)
7% (4%)
6% (8%)
16% (15%)
5% (2%)
8% (2%)
13% (8%)
9% (8%)
18% (17%)
7% (2%)
16% (18%)
11% (15%)
8% (6%)
36% (26%)
31% (23%)
8% (2%)
21% (19%)
22% (24%)
32% (30%)
10% (12%)
18% (16%)
35% (29%)
24% (18%)
48% (49%)
21% (19%)
32% (24%)
4% (2%)
19% (6%)
2% (1%)
4% (0%)
19% (17%)
26% (20%)
6% (8%)
27% (32%)
57% (57%)
19% (29%)
57% (60%)
31% (32%)
26% (24%)
44% (28%)
13% (10%)
36% (37%)
0% (0%)
15% (13%)
5% (5%)
12% (11%)
20% (19%)
21% (17%)
5% (3%)
3% (5%)
2% (1%)
4% (2%)
6% (5%)
10% (8%)
10% (10%)
10% (11%)
18% (11%)
17% (8%)
15% (8%)
2% (1%)
89% (37%)
85% (37%)
6% (0%)
5% (0%)
43% (33%)
52% (48%)
29% (24%)
59% (59%)
15% (8%)
21% (18%)
64% (58%)
22% (12%)
10% (10%)
6% (2%)
59% (41%)
52% (48%)
15% (15%)
7% (8%)
49% (35%)
46% (19%)
23% (11%)
15% (3%)
Alteración en una prueba de laboratorio. Λ Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en pacientes con un
primer episodio sugestivo de EM, p < 0,05. * Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMRR, p < 0,05.
° Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMSP, p < 0,05. § Reacción en el lugar de inyección (varios
tipos): Comprende todos los acontecimientos adversos que se producen en el lugar de inyección, es decir, los siguientes
términos: hemorragia en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección,
nódulo en el lugar de inyección, necrosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección y atrofia en el lugar de inyección. & “Complejo sintomático de tipo gripal”: Se refiere
a un síndrome y/o combinación donde se producen, al menos, dos acontecimientos adversos de entre los siguientes: fiebre,
escalofríos, mialgia, malestar y sudoración. # Durante el estudio de seguimiento BENEFIT, no se observó ningún cambio del
perfil de riesgo conocido de Betaferon. El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción
y sus sinónimos y trastornos relacionados.
x
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma
o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de producción, sin la
autorización por escrito de los titulares del copyright.
11% (10%)
4% (5%)
Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el seguimiento post-comercialización (cuando se
conocieron las frecuencias, éstas se calcularon a partir de los datos agrupados de ensayos clínicos
combinados, N = 1.093)
Muy
Sistema
Frecuentes
Poco frecuentes Raras
Frecuencia
de clasificación frecuentes (≥ 1/100 a
(≥ 1/1.000 a
(≥ 1/10.000 a no conocida
(≥ 1/10) 1 < 1/10) 1
de órganos
< 1/1.000) 1
< 1/100) 1
Trastornos de
Anemia
Trombocitopenia
la sangre y del
sistema linfático
Trastornos
Taquicardia
Cardiomiopatía2
cardiacos
Trastornos
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo,
endocrinos
trastornos
del tiroides
Trastornos
Pancreatitis
gastrointestinales
Lesión hepática
Aumento de
Trastornos
Aumento
gamma-glutamil- (incluida hepatihepatobiliares
de bilirrubina
tis), Insuficientransferasa,
sanguínea
cia hepática2
Hepatitis
Trastornos
Reacciones
Síndrome
del sistema
anafilácticas de fuga capilar
inmunológico
en gammapatía
monoclonal
preexistente2
Anorexia2
Aumento
Trastornos
Aumento
de triglicéridos
del metabolismo
de peso,
y de la nutrición
Pérdida de peso en sangre
Trastornos
Artralgia
musculoesquelé­
ticos y del tejido
conjuntivo
Trastornos del
Convulsiones
sistema nervioso
Trastornos
Confusión
Intento de suicidio
psiquiátricos
(ver también
sección 4.4),
Labilidad emocional
Trastornos
Menorragia
del aparato
reproductor
y de la mama
Broncoespasmo2
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Urticaria, prurito, Pigmentación
Trastornos de la
alopecia
de la piel
piel y del tejido
subcutáneo
1
frecuencias basadas en los ensayos clínicos combinados (muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100
a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras < 1/10.000).
2
RAM identificadas únicamente durante la post-comercialización. El término MedDRA más adecuado
se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.
observadas todavía. 4.9. Sobredosis: El interferón beta-1b ha sido administrado sin efectos adver­
sos graves que comprometieran funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta
5.500 microgramos (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces/semana. 5. DATOS FAR­
MACÉUTICOS. 5.1. Lista de excipientes: Vial (con polvo para solución inyectable): albúmina
humana, manitol. Disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): cloruro sódico,
agua para inyectables. 5.2. Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros.
5.3. Periodo de validez: 2 años. Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución.
No obstante, se ha demostrado su estabilidad durante 3 horas, a 2-8 ºC. 5.4. Precauciones
especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. No congelar. 5.5.
Naturaleza y contenido del envase: Vial (con polvo para solución inyectable): Vial transparente
(vidrio tipo I) de 3 ml con un tapón de caucho butílico (tipo I) y cierre de cápsula de aluminio. Disol­
vente (con solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Jeringa precargada de 2,25 ml
(vidrio tipo I) con 1,2 ml de disolvente. Tamaños de envase: Envase con 15 envases individuales,
cada uno de los cuales contiene 1 vial con polvo, 1 jeringa precargada con disolvente, 1 adaptador
para el vial con aguja y 2 toallitas con alcohol. Envase para escalado de dosis con 4 envases triples
numerados y de distintos colores: amarillo, con el número “1” (días de tratamiento 1, 3 y 5; marca
en la jeringa de 0,25 ml); rojo, con el número “2” (días de tratamiento 7, 9 y 11; marca en la jeringa
de 0,5 ml); verde, con el número “3” (días de tratamiento 13, 15 y 17; marca en la jeringa de 0,75 ml);
azul, con el número “4” (días de tratamiento 19, 21 y 23; marcas en la jeringa de 0,25, 0,5, 0,75 y
1 ml). Cada envase triple contiene 3 viales con polvo, 3 jeringas precargadas con disolvente, 3
adaptadores para el vial con aguja incorporada y 6 toallitas con alcohol para la limpieza de la piel y
del vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 5.6. Precau­
ciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Reconstitución: Para reconstituir
la solución a partir de interferón beta-1b liofilizado, conectar el adaptador para el vial con la aguja
incorporada al vial. Conectar la jeringa precargada con disolvente al adaptador para el vial e inyectar
los 1,2 ml de disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) en el vial con Beta­
feron. Disolver completamente el producto sin agitar. Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml
del vial con la jeringa para administrar 250 microgramos de Betaferon. Para el escalado de dosis al
inicio del tratamiento, extraer el volumen correspondiente como se indica en la Ficha Técnica com­
pleta, sección 4.2, “Posología y forma de administración”. Separe el vial con el adaptador para el
vial de la jeringa precargada antes de la inyección. Betaferon también se puede administrar con un
autoinyector adecuado. Inspección antes de su empleo: Inspeccionar la solución reconstituida, antes
de su empleo. El producto reconstituido oscila entre incoloro y amarillo claro, y entre ligeramen­
te opalescente y opalescente. Desechar el producto si contiene partículas o está coloreado.
Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado, y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Bayer Pharma AG. D-13342 Berlín, Alemania. 7.
PRESENTACIONES Y PRECIOS: Betaferon 15+15 PVL 865,00 €; PVP (IVA): 947,35 €. 8. NÚMEROS
DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/95/003/005; EU/1/95/003/008. 9. FECHA
DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la
primera autorización: 30 de noviembre de 1995; Fecha de la última renovación: 31 de enero de
2006. 10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso
Hospitalario. 11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Mayo 2012.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
[
Consejo Editorial
]
Dr. José Carlos Álvarez Cermeño
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Dr. Txomin Arbizu Urdiain
Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Dr. Rafael Arroyo González
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Dr. Bonaventura Casanova Estruch
Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
Dr. Óscar Fernández y Fernández
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Dr. Guillermo Izquierdo Ayuso
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Dr. J. Antonio García Merino
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)
Dr. Xavier Montalbán Gairin
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat)
Dr. José M.ª Prieto González
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)
Dr. Alfredo Rodríguez-Antigüedad
Hospital de Basurto. Bilbao
3
[
Sumario
]
Manifestaciones clínicas atípicas,
deterioro cognitivo y mortalidad
en la esclerosis múltiple
Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes
de la esclerosis múltiple
Autor: P.E. Bermejo Velasco
Editores: J.A. García Merino, J.C. Álvarez Cermeño ........................ 7
Deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple
Autor: C. López de Silanes de Miguel
Editores: Ó. Fernández y Fernández, R. Arroyo González ................. 27
La mortalidad en la esclerosis múltiple
Autor: A. Rodríguez Antigüedad
Editores: T. Arbizu Urdiain, B. Casanova Estruch ........................... 53
5
[
Índice
]
{ Manifestaciones clínicas
atípicas y poco comunes de
la esclerosis múltiple }
Autor: Pedro Emilio Bermejo Velasco1
Editores: J. Antonio García Merino1, J. Carlos Álvarez Cermeño2
1
Unidad de Neuroinmunología. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)
2
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
1/Introducción
2/Manifestaciones psiquiátricas
3/Dolor
4/Deterioro cognitivo
5/Fatiga como forma de inicio
6/Epilepsia
7/Trastornos del movimiento
8/Manifestaciones otológicas de la enfermedad
9/Formas pseudotumorales de esclerosis múltiple
10/Esclerosis múltiple opticoespinal
11/Otras manifestaciones atípicas de la enfermedad
Bibliografía
7
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Resumen
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central que se caracteriza por afectar a múltiples regiones del mismo, por lo que se puede acompañar de una gran
diversidad de signos y síntomas. Además, existe una importante variabilidad de la enfermedad en cuanto a su modo de presentación que afecta tanto a la edad de inicio como a las manifestaciones clínicas, la existencia o no de progresión de los síntomas, el modo de acumulación
de la discapacidad, o la respuesta al tratamiento. Aunque algunas manifestaciones de la enfermedad son muy comunes, como la neuritis óptica, la inestabilidad, los brotes motores o los
sensitivos, otras son muy poco frecuentes y suponen todo un reto diagnóstico. Entre estas manifestaciones atípicas se incluyen aquellas que aparecen únicamente en un porcentaje muy escaso
de los sujetos afectos de la enfermedad, como algunos síntomas psiquiátricos, diversos cuadros
de dolor, epilepsia, formas pseudotumorales o algunos trastornos paroxísticos como el vértigo.
Por otro lado, también podemos considerar como manifestaciones atípicas de la EM aquellas
manifestaciones que, aunque pueden afectar a estos pacientes en un número no desdeñable de
casos, aparecen en algunas etapas de la enfermedad en las que es muy poco frecuente que lo
hagan, como la fatiga o el deterioro cognitivo de inicio. De hecho, algunos síntomas, como el
dolor, el signo de Lhermitte o la pérdida de control de los esfínteres, son muy comunes en las
fases avanzadas de la enfermedad, aunque sí se pueden considerar manifestaciones atípicas
si son la forma de presentación. En muchas ocasiones, la prevalencia y la incidencia de estos
síntomas no son conocidas, debido a la escasez de casos descritos y de estudios en la bibliografía.
En otras ocasiones, se han descrito simples asociaciones, con lo que se desconoce si la relación
entre determinadas manifestaciones o complicaciones y la EM es causal o simplemente casual.
Por el mismo motivo, la experiencia en el tratamiento de estas complicaciones es muy limitada
y nos basamos en fármacos utilizados para tratar estas manifestaciones cuando no se presentan
asociadas a la EM, como sucede con determinadas manifestaciones psiquiátricas, el temblor
o las crisis comiciales.
Esta revisión se centrará en los síntomas menos frecuentes de la EM, sus manifestaciones
atípicas, las cuales en muchas ocasiones hacen pensar en otras enfermedades y retrasan el diagnóstico y el inicio del tratamiento.
8
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
1/
Introducción
Aunque el cuadro clínico de la esclerosis múltiple (EM) se describe clásicamente como
un trastorno remitente-recurrente de inicio en adultos jóvenes que afecta a múltiples
regiones de la sustancia blanca cerebral, en realidad se trata de una enfermedad con gran
heterogeneidad clínica que puede afectar a un gran número de estructuras del sistema
nervioso central (SNC). Esta enorme variabilidad clínica afecta a la edad de comienzo, la
forma de presentación, las manifestaciones clínicas, la frecuencia, gravedad y las secuelas
de los brotes, la presencia o no de progresión de los síntomas neurológicos entre los brotes y la acumulación de la discapacidad a lo largo del tiempo.
La variabilidad clínica de la EM refleja la presencia de las múltiples áreas del SNC
donde se puede producir un episodio de desmielinización y la existencia o no de déficits neurológicos progresivos asociados fundamentalmente a la degeneración axonal. No
existe ningún síntoma que sea patognomónico de esta enfermedad, aunque algunos de
ellos serán muy característicos y nos deberán hacer pensar en ella (Tabla 1). El paciente
típico es un adulto joven con dos o más episodios de disfunción del SNC con resolución
parcial de los síntomas(1). Esta revisión se centrará en las formas de presentación menos
frecuentes, las manifestaciones atípicas de la enfermedad, las cuales suponen todo un reto
diagnóstico y se recogen en la Tabla 2. Entre estas manifestaciones atípicas incluimos
algunos síntomas psiquiátricos, diversos cuadros de dolor, deterioro cognitivo de inicio,
fatiga al inicio de la enfermedad, epilepsia, formas pseudotumorales, y síntomas paroxísticos como el vértigo o los trastornos del sueño, entre otros.
Esta variabilidad de síntomas clínicos y los diferentes patrones de evolución de la
discapacidad han suscitado la realización de estudios para determinar los factores pronósticos de la EM. Entre otros, se han objetivado los factores demográficos y raciales, el
número de lesiones en la resonancia magnética (RM) o la forma de presentación inicial.
Las diferentes manifestaciones atípicas de la enfermedad se exponen a continuación:
2/
Manifestaciones psiquiátricas
Las manifestaciones psiquiátricas consisten en alteraciones de conducta asociadas a
los pacientes con EM. Aunque se consideran como síntomas atípicos en la EM, es cierto
que algunos de estos síntomas sí pueden ser muy frecuentes. De hecho, existen series que
sugieren que hasta el 95% de los pacientes diagnosticados presentan en alguna medida
estos síntomas en algún momento de la enfermedad(2). Las manifestaciones psiquiátricas
más frecuentes (Tabla 3) son los síndromes depresivos (79%) y de ansiedad (37%), así
como la irritabilidad (35%). Otras formas menos frecuentes son la apatía (20%), la euforia (13%), las conductas de desinhibición (13%), las alucinaciones (10%), las ilusiones
(7%) o las psicosis (2%). También se han asociado a la EM el trastorno bipolar, el deseo
de suicidio y el síndrome pseudobulbar, aunque son mucho menos frecuentes que el
9
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 1. Características clínicas
sugestivas y no sugestivas
de esclerosis múltiple
Sugestivas
• Brotes y remisiones de los síntomas neurológicos
• Edad de inicio entre los 15 y los 50 años de edad
• Neuritis óptica
• Signo de Lhermitte
• Oftalmoplejía internuclear
• Fatiga
• Fenómeno de Uhthoff
No sugestivas
• Progresión mantenida de los síntomas (a excepción
de la esclerosis múltiple primariamente progresiva)
• Edad de inicio antes de los 10 o después
de los 60 años de edad
• Síntomas corticales como afasia, apraxia, alexia
o negligencia
• Rigidez
• Distonías
• Crisis comiciales
• Demencia precoz
• Síntomas de corta duración
Tabla 2. Formas de
presentación menos frecuentes
en la esclerosis múltiple
Síntoma de presentación
en la esclerosis múltiple
Porcentaje
Diplopía
6,8
Alteraciones de la marcha
4,8
Inestabilidad
2,9
Alteraciones sensitivas
en la cara
2,8
Signo de Lhermitte
1,8
Vértigo
1,7
Pérdida del control de esfínteres
1,0
Ataxia de las extremidades
1,0
Mielitis aguda
0,7
Dolor
0,5
Otras
2,5
Inicio multifocal
13,7
resto de los síntomas psiquiátricos. La mayoría de estos trastornos psiquiátricos aparecen
con la evolución de la enfermedad y a veces pueden caracterizar un brote. Únicamente
el 1% de los pacientes con EM tienen alteraciones psiquiátricas como su primera manifestación neurológica(2).
Dado que la depresión y la ansiedad no son manifestaciones poco frecuentes de la
EM, no serán objeto de este capítulo.
La manía, trastorno mental consistente en una elevación anómala del estado anímico,
puede ser debida a lesiones orgánicas o secundaria a tratamientos farmacológicos. Algunos de los fármacos frecuentemente utilizados en los pacientes con EM, como el baclofeno o la tizanidina, pueden inducir estados hipomaníacos, mientras que los corticoides
pueden llegar a producir diversos grados de manía hasta en un tercio de los pacientes.
Tanto la EM como la manía se han relacionado con lesiones en la sustancia blanca en la
RM, aunque la patogenia de ambas es muy diferente; de hecho, la manía se ha relacionado fundamentalmente con lesiones en ambas astas temporales, mientras que en la EM
las lesiones son fundamentalmente periventriculares(3,4).
La euforia, un estado aumentado de optimismo y de bienestar físico en presencia de
una significativa discapacidad neurológica, también parece estar aumentada en la EM.
Por su parte, la desinhibición aumenta en las fases avanzadas de la enfermedad y se correlaciona con los niveles más altos de discapacidad según la escala EDSS (expanded disability status scale de Kurtzke), el deterioro cognitivo y el grado de atrofia cerebral según
la RM. Anatómicamente parece estar relacionada con una reducción de la sustancia gris.
10
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
El trastorno bipolar, caracterizado por alterar los estados de ánimo, también se ha
descrito en la EM y su prevalencia parece doblar al de la población sana.
La psicosis en la EM difiere de la de la esquizofrenia, en que comienza a una edad más
tardía, con mejor resolución, menor número de episodios, mejor respuesta al tratamiento
y mejor pronóstico. La escasa literatura existente al respecto sugiere que la psicosis en la
EM está relacionada con la existencia de lesiones en el lóbulo temporal(5). Concretamente
se ha enfatizado un papel central del hipocampo en los síndromes orgánicos que cursan
con ilusiones. De acuerdo a esta idea, los pacientes que presentan lesiones epileptógenas
en el lóbulo temporal izquierdo son más proclives a presentar episodios de psicosis similares a los de la esquizofrenia. Por su parte, las lesiones en el lóbulo temporal derecho
parecen estar más relacionadas con síntomas depresivos. El tratamiento de la psicosis en
la EM es fundamentalmente sintomático, con antipsicóticos atípicos preferentemente a
los típicos por una mejor tolerabilidad. Los esteroides también se han utilizado para disminuir el proceso inflamatorio cuando los brotes psicóticos parecen ser debidos a lesiones
agudas; sin embargo, hay que tener en cuenta que estos fármacos pueden llegar a inducir
psicosis por sí mismos. Por su parte, no deben ser suspendidos los fármacos utilizados
para disminuir la progresión de la EM y para disminuir la actividad de la enfermedad.
La confabulación se ha descrito como forma de inicio en los pacientes con EM, aunque también es muy poco frecuente. Se define como un síndrome con trastornos de memoria en el que los pacientes suplen las lagunas de su memoria con hechos imaginarios o
falsos recuerdos. Se ha descrito en algunos pacientes con lesiones en el lóbulo frontal y se
ha atribuido a un defecto primario que se relaciona con la codificación, la consolidación
o el almacenamiento de la memoria(6).
3/
Dolor
El dolor es una de las manifestaciones que en muchas ocasiones pasa desapercibida en la
EM, aunque se reconoce como un factor que puede afectar gravemente a la calidad de vida
de los pacientes que la sufren. Su prevalencia varía ampliamente según las series publicadas
aunque, si sumamos los distintos tipos de dolor, puede llegar a afectar a más de la mitad
de los pacientes. Los afectados lo definen como moderado, con una media en la escala
numérica visual de entre 2,8 y 5,8, aunque hasta un tercio de los pacientes que sufre dolor
lo describe como uno de sus peores síntomas(7). Además, afecta a las relaciones sociales, la
vitalidad, la salud general, el aspecto emocional y la salud mental, e interfiere con la actividad laboral. Se han sugerido determinados factores de riesgo para desarrollar dolor en la
enfermedad. Entre ellos destacan la edad avanzada, la larga evolución de la enfermedad, la
depresión, las alteraciones cognitivas y un grado avanzado de discapacidad según la escala
EDSS(8). Por otro lado, la intensidad del dolor se ha relacionado con el sexo femenino, la
edad avanzada, el grado de discapacidad, la depresión, la duración del dolor, un bajo nivel
de educación y las formas muy activas de la enfermedad(9).
Existen diferentes clasificaciones de los distintos cuadros algésicos en la EM(10-12), siendo la característica a la que se le da más importancia la naturaleza neuropática del dolor.
11
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Algunos de los síndromes dolorosos están muy presentes en los pacientes y no se pueden
considerar manifestaciones atípicas, como la lumbalgia, la cual se ha estimado en el 1016% de los pacientes con EM, o diversos tipos de cefalea, como la migraña o la cefalea
tensional, que aparecen en el 22-27% y el 13-22% de los pacientes, respectivamente, y
se han relacionado con la existencia de lesiones en la sustancia blanca, el mesencéfalo y la
sustancia gris periacueductal(13). Por otro lado, algunos tipos de cefalea, como la cefalea en
racimos, sí son muy infrecuentes en los pacientes con EM y podrían ser considerados como
una manifestación atípica, la cual se ha relacionado con lesiones en el núcleo del trigémino.
Dos manifestaciones claramente atípicas de la EM que cursan con dolor son algunos
tipos de dolor secundario a lesiones del SNC y los espasmos tónicos dolorosos. Ambas se
describen a continuación.
Dolor secundario a lesiones del sistema nervioso central
En los pacientes con EM suele haber una alteración de la sensibilidad al frío y disminución
del umbral nociceptivo a la presión, lo que se ha explicado por la hipótesis de que este tipo
de dolor se debe a una alteración de la vía espinotalámica por afectación de la función inhibitoria de las neuronas gabaérgicas. En estudios con RM realizados en pacientes con dolor
neuropático, es característica la presencia de un número elevado de lesiones de pequeño tamaño (menores de 1 cm) y distribuidas preferentemente en la sustancia gris periventricular.
El tipo más frecuente de dolor neuropático central es el dolor neuropático de las extremidades
o disestesias, que se ha descrito hasta en un 11% de los pacientes al inicio de la enfermedad,
suele ser crónico, bilateral y quemante, y empeora por las noches y con la actividad física(14).
Entre las manifestaciones que cursan con dolor de características neuropáticas, en los
pacientes con EM se encuentra la neuralgia del trigémino, que tiene una prevalencia de
entre el 1% y el 2% de los pacientes y puede ser la forma de presentación de la enfermedad en algunos casos. En muchas ocasiones, el dolor es bilateral, no suele afectar a la rama
oftálmica, los pacientes responden peor al tratamiento y suele aparecer en edades más
tempranas que en los pacientes que no sufren EM(15). Otra manifestación atípica de la enfermedad es el signo de Lhermitte cuando es de inicio, el cual consiste en una sensación
molesta, eléctrica, de corta duración, que se propaga desde el cuello hasta otras partes
del cuerpo y se relaciona con los movimientos del cuello. Más adelante es un síntomas
más frecuente, ya que se encuentra en alrededor del 10% de los pacientes y suele aparecer
durante un periodo limitado de 4-6 semanas, aunque a veces puede reaparecer ocasionalmente, sobre todo con las exacerbaciones de la enfermedad. El signo de Lhermitte se ha
asociado a lesiones desmielinizantes de la médula cervical, y los pacientes sin este síntoma
tienen menos posibilidades de tener lesiones cervicales que aquéllos con él(16).
Espasmos tónicos dolorosos
Los espasmos musculares se pueden producir en la EM, al igual que en otros trastornos
de la neurona motora superior, y ser dolorosos. Pueden ser incluso la primera manifestación de la enfermedad. El llamado espasmo tónico doloroso o distonía paroxística es ca-
12
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
racterístico de los pacientes con EM y suele ocurrir varias veces al día, con una duración
aproximada de 2 minutos por episodio, precedido de un aura sensitiva y desencadenado
por el movimiento, el tacto, la hiperventilación o los estados de ansiedad. Se ha asociado
al signo de Lhermitte y a lesiones de diversas zonas del SNC, como la médula espinal, el
tronco, los pedúnculos cerebrales, los núcleos basales, el tronco y la cápsula interna. Se
ha sugerido que la desmielinización puede provocar una hiperexcitabilidad de los axones
ante determinadas circunstancias, como un descenso del calcio iónico, lo que se asemejaría al mecanismo de producción de la tetania(17).
Los pacientes con espasmos tónicos dolorosos suelen tener lesiones en algún punto
del sistema motor, lo que afecta frecuentemente a las regiones posteriores de las cápsulas
internas y a los pedúnculos cerebrales. Se ha sugerido que estas lesiones facilitarían una
transmisión efáptica entre las fibras motoras, lo que se traduciría clínicamente en un
espasmo muscular.
4/
Deterioro cognitivo
El deterioro cognitivo en la EM, por lo general, es leve y menos grave que en otras enfermedades neurológicas, aunque en algunos casos puede llegar a ser discapacitante y
afectar a la calidad de vida del paciente o a la carga asistencial del cuidador(18). La prevalencia de este síntoma es muy variada, y existen estudios que la sitúan entre la mitad de
los pacientes y únicamente el 2% de ellos. Dado que el deterioro cognitivo depende del
número y la localización de las lesiones cerebrales y éstas varían enormemente entre unos
pacientes y otros, podemos decir que esta manifestación es una comorbilidad muy heterogénea. Así, se han descrito alteraciones en la memoria, la velocidad de procesamiento
de la información, la atención, la memoria verbal semántica, las funciones ejecutivas, la
fluidez verbal y la memoria de trabajo(19,20). El deterioro cognitivo en la EM se revisará
extensamente en el Capítulo 2 de la presente monografía.
5/
Fatiga como forma de inicio
La fatiga es la sensación de cansancio extremo, agotamiento o debilidad que puede hacer
que las tareas cotidianas se tornen más difíciles y puede afectar a la calidad de vida de los
individuos que la sufren.
Se trata de una manifestación muy frecuente en la EM y se ha llegado a describir en diferentes grados en todas las etapas de la enfermedad. Diversos estudios han descrito una
prevalencia de hasta el 50-90% de fatiga en la EM. Aunque actualmente no se considera
un síntoma importante, cada vez hay más evidencias de que la fatiga puede llegar a ser
un síntoma muy incapacitante y que se asocia a un importante descenso de la calidad de
vida de los pacientes, hasta el punto de que actualmente algunos autores la consideran
13
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
como uno de los síntomas principales. Aunque su origen no es bien conocido, cada vez
hay más estudios que sugieren que pueden jugar un papel en su desarrollo tanto factores
inmunológicos como neuroendocrinos(21).
A pesar de que la fatiga es un síntoma muy frecuente en la EM, una fatiga grave
supone una manifestación atípica en aquellos pacientes que aún no han desarrollado
brotes. También se ha descrito la fatiga aislada como síntoma único de un brote de la
enfermedad, con muy buena respuesta a tratamiento con corticoides.
El primer paso en el tratamiento de la fatiga es identificar las causas que sean capaces de producirla, como los efectos secundarios de determinados fármacos, infecciones,
trastornos del sueño y enfermedades metabólicas. Se han sugerido diversos tratamientos
como el modafilino, la amantadina o la pemolina. Algunos tratamientos empleados frecuentemente para la EM, como el natalizumab, son especialmente útiles en el tratamiento de la fatiga(22).
6/
Epilepsia
La epilepsia, o crisis comiciales recurrentes, se ha relacionado con la EM desde las primeras descripciones de la enfermedad. Desde los primeros casos clínicos descritos, hace
más de 125 años, ha sido una comorbilidad que ha acompañado al resto de las complicaciones de la EM.
La epidemiología de las crisis en la EM ha sido objeto de numerosas investigaciones,
en ocasiones con resultados muy diferentes. De hecho, algunos estudios han incluido a
aquellos pacientes que ya presentaban crisis comiciales antes del diagnóstico de la enfermedad, mientras que otros los descartaban. Éste puede ser uno de los motivos por los que
la prevalencia de la epilepsia como manifestación atípica de inicio de la enfermedad no sea
tan conocida como debiera. También dificultan el estudio epidemiológico de la epilepsia
en la EM la selección de pacientes, las diferencias en la terminología utilizada, los diferentes
criterios diagnósticos utilizados para la EM a lo largo del tiempo, la definición de epilepsia
y el difícil diagnóstico diferencial entre la epilepsia y otros cuadros clínicos similares. Otra
de las complicaciones para estudiar la prevalencia de la epilepsia en la EM es que algunos
de los fármacos utilizados para tratar complicaciones no comicialógenas de la enfermedad
pueden aumentar la frecuencia de las crisis, como el baclofeno, mientras que otros, como
la carbamazepina, pueden reducirla. Por ello, la prevalencia real de la epilepsia en la EM
es muy difícil de estudiar y se han encontrado diferentes resultados en las siguientes series
consultadas.
En términos generales, la epilepsia afecta al 0,5-1,0% de la población general. Las
descripciones realizadas en los pacientes con EM indican un riesgo entre 3 y 6 veces
mayor que el de la población general de sufrir esta complicación. Las diferentes series
publicadas describen una prevalencia de la epilepsia de entre un 0,89% y un 17% de los
pacientes con EM.
En las series de pacientes se han descrito tanto crisis parciales como generalizadas e
incluso algunas crisis poco frecuentes, como el estado epiléptico afásico o la epilepsia
14
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
musicogénica. En algunas ocasiones las crisis comiciales pueden ser una primera manifestación de la enfermedad aunque la frecuencia es muy escasa. La incidencia de la epilepsia
es generalmente mayor en los pacientes con EM que en la población general y sólo en
muy pocos casos se ha descrito como un síntoma de inicio. Sponsler et al.(23) revisaron
la prevalencia de epilepsia en la EM y describieron que sólo un 7% de los pacientes con
epilepsia y EM presentan aquélla como primera manifestación de la enfermedad.
Por otro lado, las crisis comiciales están asociadas a la duración de la EM; de ahí que
el hecho de que las crisis comiciales sean una primera manifestación de la enfermedad
es realmente muy poco frecuente. De hecho, la media del momento de aparición de la
epilepsia es a los 6 años del inicio de la EM. No se ha evidenciado ninguna correlación
entre la frecuencia de las crisis comiciales y la gravedad de la EM según la escala EDSS.
No queda claro si las crisis comiciales que preceden al diagnóstico de la EM representan
una manifestación atípica inicial de la enfermedad o si estas crisis están relacionadas con
el posterior desarrollo de la EM. Por otro lado, las crisis comiciales pueden aparecer tanto
en formas remitentes-recurrentes como en formas secundariamente progresivas, mientras
que el número de estudios epidemiológicos realizados en las formas de EM primariamente progresivas es tan bajo que no se pueden extraer conclusiones sobre la prevalencia de
la epilepsia en esta variante de la enfermedad.
La epilepsia secundaria a la EM se ha relacionado fundamentalmente con lesiones
hiperintensas en RM localizadas en la sustancia blanca de los lóbulos temporales y con
la atrofia del hipocampo. La susceptibilidad del hipocampo, la amígdala y el lóbulo temporal en la génesis de crisis comiciales en enfermedades inflamatorias del SNC ha sido
también descrita con anterioridad(24).
Los criterios diagnósticos para la EM de inicio pediátrico han sufrido modificaciones
sustanciales a lo largo del tiempo y éste puede ser uno de los motivos por los que se ha
descrito una gran variabilidad en la epilepsia en estos pacientes. Sin embargo, en términos generales, las crisis comiciales son más frecuentes en la EM que se inicia en pacientes
pediátricos(25).
Las crisis parciales en los pacientes con EM se han relacionado con la existencia de lesiones inflamatorias subcorticales y yuxtacorticales en las pruebas de neuroimagen. Aunque la EM afecta fundamentalmente a la sustancia blanca periventricular, también es
frecuente que se alteren las regiones yuxtacorticales. En el estudio realizado por Brownell
y Hughes sobre la localización de 1.594 placas en los exámenes histopatológicos de los
pacientes, se demostró que el 5% de dichas lesiones tuvieron una localización cortical y el
17% de las mismas estaban asentadas en la unión corticosubcortical(26). La acumulación
de lesiones corticales y subcorticales parece ser mayor en los pacientes con EM y epilepsia
que en los pacientes con EM sin epilepsia.
La existencia de una epilepsia crónica como complicación de la EM no parece estar
relacionada con la existencia de nuevos brotes de la enfermedad, pero sí parece estar
asociada con la presencia de lesiones corticales, el grado de atrofia cerebral y el número
de lesiones en las pruebas de neuroimagen, mientras que no se ha relacionado con la
existencia de lesiones inflamatorias activas. La desmielinización cortical y la existencia de
lesiones corticales se han descrito desde las primeras etapas de la enfermedad y, conforme
van mejorando las técnicas de RM cerebral, se comprueba que la inflamación y la desmielinización corticales son complicaciones más frecuentes de lo que parecía inicialmen-
15
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
te. Estos resultados radiológicos apoyan el hecho de que la epilepsia en estos pacientes no
se haya relacionado con el grado de discapacidad de la EM. El hecho de que la epilepsia
no se haya asociado con lesiones inflamatorias activas sugiere que los focos epileptógenos
podrían proceder de focos de desmielinización cortical, que de otro modo podrían ser
asintomáticos y no contribuirían a la discapacidad del sujeto(27).
Tratamiento de las crisis comiciales en pacientes
con esclerosis múltiple
No existen estudios prospectivos sobre la tolerabilidad o la eficacia de los fármacos
antiepilépticos para tratar las crisis comiciales en los pacientes con EM. Los fármacos
más frecuentemente utilizados y de los que se dispone de más experiencia son la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la oxcarbacepina. Sin embargo, la ausencia de
datos concluyentes no permite evaluar su eficacia y su tolerabilidad ni guiar los regímenes de tratamiento en estos pacientes. Por ello, la elección de los fármacos utilizados
debería basarse en el tipo de crisis comiciales que presenta el paciente (parcial versus
generalizada) y en la tolerabilidad del paciente a la medicación. Además, los pacientes
con EM por lo general pueden tener otros síntomas neurológicos, y se deberían considerar los posibles efectos secundarios de los fármacos anticomiciales en los pacientes
individuales (alteraciones cerebelosas, dificultades cognitivas…). Los fármacos antiepilépticos de segunda y tercera generación aportan una serie de mejoras farmacocinéticas
y farmacodinámicas respecto a los de primera generación. Habitualmente presentan
menos interacciones, una mejor tolerabilidad y una posología más cómoda. Por todo
ello, aunque la experiencia con estos fármacos sea menor, también deben ser tenidos
en cuenta en los pacientes con EM.
El pronóstico de los pacientes con epilepsia y EM parece ser favorable. Algunos estudios epidemiológicos sugieren una resolución espontánea en un porcentaje situado
entre el 50% y el 75% de los pacientes, con ausencia de necesidad de tratamiento a largo
plazo(27). Por otro lado, los pacientes que han sufrido estados epilépticos parecen tener
peor pronóstico a largo plazo.
7/
Trastornos del movimiento
Además del síndrome de piernas inquietas y del temblor, que son manifestaciones que sí
aparecen con cierta frecuencia en los pacientes con EM, se han descrito otra serie de movimientos anormales. A pesar de que los núcleos basales están frecuentemente afectados
por las lesiones desmielinizantes propias de la EM, los trastornos del movimiento, a excepción de estos dos comentados, son muy poco frecuentes. La revisión de la bibliografía
revela ciertos casos aislados de mioclonías, tortícolis espasmódica, distonías paroxísticas,
coreas, balismos y parkinsonismos.
16
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
Temblor
Se han descrito distintos tipos de temblor en los pacientes con EM, como el temblor
cerebeloso, el cual tiene un componente intencional claro, el temblor de acción (postural
o intencional), el temblor de reposo y el temblor de Holmes. El temblor de reposo se presenta en aproximadamente el 1% de los pacientes, y el temblor de Holmes se ha descrito
únicamente en casos muy esporádicos y se ha relacionado con lesiones en las conexiones
entre el cerebelo y el tálamo y en las fibras nigroestriatales. Por su lado, el temblor específico asociado a una tarea, como la escritura, no ha sido descrito en los pacientes con EM.
El temblor en la EM por lo general afecta a los miembros superiores, aunque también
puede afectar a la cabeza, el cuello, las cuerdas vocales y el tronco. La afectación de la
lengua, la mandíbula o el paladar no se han descrito hasta el momento actual. De todas
estas posibilidades, el patrón más típico es la afectación bilateral de ambos miembros
superiores, seguido de la afectación unilateral de un miembro superior y el temblor conjunto de ambos miembros superiores y cefálico.
No se conoce con exactitud la base anatómica causante del temblor en la EM y no
se ha encontrado una sola lesión capaz de producirlo. Sí parece que el cerebelo juega un
papel decisivo en el desarrollo del temblor en esta enfermedad y la gravedad del mismo
se ha correlacionado con el grado de disartria, dismetría y disdiadococinesia.
Aunque en la mayoría de los pacientes el temblor es leve, en algunos casos puede ser
grave e incluso discapacitante para un pequeño porcentaje de los sujetos afectados. En
alrededor de un 27% de los casos el temblor se asocia a cierta discapacidad y hasta en el
10% de los afectados puede llegar a ser discapacitante. Por otro lado, los pacientes con
temblor grave tienen más posibilidades de ser dependientes de una silla de ruedas y de
tener mayor puntuación en la escala EDSS. En algunos casos puede llegar a afectar actividades básicas de la vida diaria como comer o beber, la escritura o la interacción con los
aparatos electrónicos(28).
El temblor ortostático es una forma poco frecuente de temblor que afecta a las extremidades y al tronco. Aparece con la bipedestación y se asocia a una sensación de inestabilidad que se alivia con la sedestación, al caminar o con el uso de un apoyo. Aunque
se ha descrito fundamentalmente en pacientes con temblor esencial o enfermedad de
Parkinson, existe algún caso descrito de este tipo de temblor asociado a la EM(29).
El temblor en los pacientes con EM es una complicación muy difícil de tratar ya que la
medicación utilizada no es efectiva en la mayoría de los casos. Se han descrito algunos casos
aislados de mejoría con diversos fármacos como la primidona, la carbamazepina, la glutetimida, el baclofeno intratecal, el topiramato, la 4-aminopiridina y la isoniazida. Se ha utilizado
con éxito la neuromodulación a través de la estimulación cerebral profunda del núcleo ventral
intermedio para tratar el temblor asociado a la enfermedad de Parkinson o el temblor esencial,
y se han descrito casos de temblor asociado a la EM con buena respuesta(30).
Síndrome de piernas inquietas
El síndrome de piernas inquietas consiste en una sensación molesta en las piernas que
aparece con el reposo y a últimas horas de la tarde y durante la noche y que mejora con
17
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
la movilización. Aunque es muy frecuente en los pacientes con EM, no suele ser casi
nunca un motivo de consulta por la dificultad del diagnóstico y por la frecuencia de
estos síntomas en la población general. Además, el hecho de que el síndrome de piernas
inquietas aparezca antes del diagnóstico de la enfermedad podría ser una manifestación
poco frecuente de la EM.
La prevalencia de este síndrome en los pacientes con EM se sitúa entre el 18% y el
40% frente a un 18% de sujetos controles (sin EM). Sin embargo, aunque la prevalencia
es muy frecuente, es difícil que el paciente se queje de estos síntomas, al considerarlos una
complicación más de su enfermedad y confundirlos con otro tipo de problemas sensitivos, como las parestesias en los miembros inferiores.
Al comparar los grupos de pacientes con EM con síndrome de piernas inquietas con
los que no presentaban este trastorno, no se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la duración de la EM, el género o los hábitos de sueño. Sí parece que los pacientes
con EM primariamente progresiva tienen una mayor tendencia a sufrir este trastorno, al
igual que aquéllos con una mayor discapacidad según la escala EDSS(31).
El diagnóstico de la enfermedad es clínico y el paciente debe cumplir los cuatro
criterios diagnósticos propios del síndrome de piernas inquietas primario. Es necesario
descartar otras causas de síndrome de piernas inquietas secundario, como la ferropenia (muy frecuente en el perfil de pacientes con EM, al ser más habitual en mujeres
jóvenes). Por su parte, el tratamiento suele realizarse con agonistas dopaminérgicos,
aunque su eficacia es menor en estos pacientes que cuando el síndrome de piernas
inquietas es idiopático.
Parkinsonismo
Se han descrito en la literatura varios casos que presentan parkinsonismo y EM y se ha
debatido extensamente si se trata de dos enfermedades sin ningún tipo de relación o si
algunas de las lesiones propias de la EM podrían dar lugar a estos trastornos motores.
Algunos hechos, como que se hayan descrito casos de parkinsonismos que responden a
la corticoterapia intravenosa, han apoyado la segunda opción. Algunas de las lesiones
desmielinizantes que se han relacionado con los trastornos motores se localizan en la
sustancia negra y los núcleos basales, que son las áreas afectadas en los pacientes con
enfermedad de Parkinson(32).
Balismo
Las lesiones desmielinizantes propias de la EM en los ganglios basales (principalmente
en el tálamo y en el núcleo subtalámico) y sus fibras aferentes y eferentes pueden causar
balismo en los paciente afectados. Se ha descrito que hasta un 5,8% de los pacientes
con EM y lesiones desmielinizantes en el tálamo o núcleo subtalámico pueden presentar
algún tipo de balismo en algún momento de la enfermedad. Éste puede aparecer como
hemibalismo, monobalismo o bibalismo, pero aun así el balismo no es frecuente en los
pacientes con EM(33).
18
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
También se ha descrito la coexistencia de balismo y temblor como una presentación
muy poco frecuente en la EM.
Espasmo hemifacial
El espasmo hemifacial es considerado como una manifestación atípica muy poco frecuente en los pacientes con EM. Parece ser debido a lesiones de características desmielinizantes en el tronco del encéfalo(34).
Distonías
Las distonías, trastornos del movimiento consistentes en alteraciones del tono muscular,
se consideran una manifestación poco frecuente de la enfermedad, aunque existen series
de pacientes que sitúan su frecuencia hasta en un 11% de los afectados. La tortícolis
espasmódica, sobre todo la cervical, es la manifestación más frecuente, aunque también
se han descrito en otras localizaciones. Algunos casos aislados de distonía cervical se han
descrito como la primera manifestación clínica en un paciente con EM. Su fisiopatogenia
se ha relacionado con lesiones en el tronco del encéfalo y en la médula espinal(35).
Las distonías paroxísticas son raras pero están claramente asociadas a la EM. Suelen
aparecer a lo largo de la evolución de la enfermedad, aunque en algunos casos se han
descrito como el síntoma inicial. Estos trastornos del movimiento son por lo general dolorosos, unilaterales, precipitados por los movimientos voluntarios, estimulación táctil,
ruidos bruscos o hiperventilación. Estos episodios suelen ser de corta duración (de menos
de 5 minutos), frecuentes (hasta 100 veces al día) y por lo general unilaterales. Suelen
ser incapacitantes ya que interfieren con el trabajo, la marcha y el resto de las actividades
diarias. Se ha descrito un caso de hemidistonía paroxística junto a crisis de risa patológica
como la primera manifestación de la enfermedad. Los pocos casos descritos se han asociado con lesiones en localizaciones variables (sobre todo talámicas), por lo que no queda
claro cuál o cuáles de las áreas lesionadas pueden dar lugar al desarrollo de la enfermedad.
Las distonías paroxísticas cinesiogénicas consisten en episodios de corta duración de
movimientos involuntarios desencadenados de forma brusca, en ocasiones por movimientos repetidos o por ruidos bruscos. En algunos casos, se han descrito como el síntoma inicial de la enfermedad(36).
Tourettismo
El término tourettismo hace referencia a los síntomas propios del síndrome de Tourette,
que pueden aparecer en diversos trastornos neurológicos adquiridos y congénitos o bien
tras la exposición a ciertos fármacos. La asociación entre el tourettismo y la EM es muy
infrecuente y únicamente se han descrito 3 casos en la literatura. Aunque no queda claro si estos casos son asociaciones fortuitas o si existe una relación fisiopatológica entre
ambas entidades, los autores apuestan por esta última posibilidad, ya que los 3 pacientes
19
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
presentaban lesiones en los circuitos córtico-estriado-tálamo-corticales y atrofia en las
estructuras perisilvianas, y estas regiones se han implicado en la génesis del síndrome de
Tourette. Por lo general se han obtenido buenas respuestas con quetiapina(37).
Otras alteraciones del movimiento
Aunque los principales trastornos del movimiento son los que se han comentado con
anterioridad, también existen casos descritos de forma aislada de corea o calambres del
escribiente, los cuales no queda claro si son asociaciones fortuitas o vinculadas a la EM(38).
8/
Manifestaciones otológicas de la enfermedad
Las manifestaciones otológicas en la EM consisten en pérdida auditiva neurosensorial
en algún grado y se presentan en un porcentaje situado entre el 4% y el 10% de los
pacientes. Esta pérdida de audición puede comenzar de forma progresiva o brusca y ser
unilateral, bilateral, simétrica o asimétrica. Con frecuencia, los pacientes no se quejan
de este defecto auditivo por ser leve. De hecho, en la mayoría de los pacientes con
EM se observa un pequeño decremento en la agudeza auditiva para los tonos puros, y
el patrón que más se ha descrito es la pérdida de las altas frecuencias. Por su lado, las
pruebas de discriminación del lenguaje han demostrado únicamente la existencia de
pequeñas anomalías.
Los pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad presentan una pequeña pérdida
auditiva para las bajas frecuencias, que progresa a una alteración mayor que incluye todos
los rangos de frecuencias, particularmente las altas frecuencias, que se afectan mayoritariamente en aquellos pacientes con enfermedades activas. Por su parte, los potenciales
evocados troncoencefálicos están claramente alterados en los sujetos con EM cuando se
comparan con los controles(39). Por todo ello, los resultados de las pruebas otológicas y
neurootológicas, incluyendo la audiometría, la determinación del umbral de audición
del lenguaje y los potenciales evocados del tronco del encéfalo, pueden ser utilizados
como pruebas complementarias en el diagnóstico de la EM. Además, la gravedad de la
pérdida auditiva parece estar asociada con la cronicidad de la enfermedad.
Vértigo
La EM produce mareo y vértigo con una prevalencia desconocida. El estudio desarrollado por Pula et al.(40) sobre 170 casos de síndrome vestibular agudo comprobó que 7
de ellos (4%) eran debidos a EM y que las lesiones que provocaban este síntoma eran
muy variables, localizándose en el bulbo raquídeo, el pedúnculo cerebeloso inferior, el
pedúnculo cerebeloso medio, el tegmento pontino posterior, la región intrapontina del
octavo par craneal, el pedúnculo cerebeloso superior y el puente. En 3 de los casos, el
20
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
síndrome vestibular agudo fue la primera manifestación de la enfermedad, mientras que
en los otros 4 casos la EM ya era conocida cuando presentaron este síntoma. Todos los
casos de esta serie mejoraron con tratamiento con corticoides.
Algunas pruebas realizadas con electronistagmografía sugieren un origen central en
aquellos pacientes con un síndrome vestibular agudo mucho más frecuente en los pacientes con EM que en aquellos pacientes que no presentan la enfermedad. Por otro lado,
las alteraciones de estas pruebas funcionales se han relacionado con la discapacidad de la
enfermedad según la escala EDSS.
Se ha propuesto la rehabilitación vestibular como tratamiento, con buenos resultados
para los pacientes con EM con síndrome vestibular tanto de origen central como periférico.
9/
Formas pseudotumorales de esclerosis múltiple
Las formas pseudotumorales de EM son grandes placas de desmielinización indistinguibles de otras lesiones ocupantes de espacio tanto clínica como radiológicamente, que han
llevado a diagnósticos erróneos y a tratamientos inadecuados. Estas lesiones son infrecuentes, por lo que se desconoce su incidencia, tienen apariencia radiológica de tumor y
se presentan generalmente entre los 20 y los 40 años. Las formas pseudotumorales como
forma de presentación de un síndrome clínico aislado son poco frecuentes, aunque suelen evolucionar a EM clínicamente definida en más del 80% de los casos tras 10 años de
seguimiento. Clínicamente pueden dar lugar a síntomas focales, con alteraciones sensitivas y motoras, dependiendo del tamaño y de la localización de la lesión(41).
Dado que las lesiones pseudotumorales suponen una forma de presentación muy
poco frecuente y pueden simular radiológica y clínicamente otro tipo de lesiones, en
ocasiones pueden suponer un reto diagnóstico. Además, eso obliga a realizar un amplio
diagnóstico diferencial, sobre todo con los tumores y con otras patologías inflamatorias.
En aquellos pacientes ya diagnosticados de EM es necesario descartar otras patologías.
La distinción entre las lesiones desmielinizantes y los tumores cerebrales exige un
completo seguimiento clínico y un amplio abanico de estudios adicionales. Aunque las
lesiones neoplásicas suelen ser más progresivas y no experimentar remisiones clínicas ni
radiológicas, pueden ser necesarias diferentes pruebas para un correcto diagnóstico diferencial. Respecto a la RM, las lesiones pseudotumorales suelen mostrar un menor efecto
de masa y edema perilesional que los tumores cerebrales, mientras que la captación del
contraste es en anillo y generalmente abierto por el respeto de la sustancia gris. El desarrollo de nuevas lesiones en la RM o la presencia de lesiones medulares apoyan el origen
desmielinizante de las lesiones(42).
La espectroscopía por RM es útil para el diagnóstico diferencial entre lesiones desmielinizantes pseudotumorales y procesos neoplásicos. Algunos hallazgos son propios
de las lesiones desmielinizantes, como el descenso del pico de N-acetil aspartato, el pico
elevado de lípidos con tiempo de exposición corto y el aumento del pico de colina. Sin
embargo, en algunos casos los hallazgos pueden ser similares, sobre todo los gliomas de
alto grado(43).
21
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
En ocasiones puede ser necesaria la realización de una biopsia cerebral para establecer el diagnóstico diferencial aunque pueden aparecer hallazgos anatomopatológicos que
pueden confundir una lesión desmielinizante con una neoplásica, como la hipercelularidad, los macrófagos espumosos y los astrocitos con gliosis reactiva.
10/
Esclerosis múltiple opticoespinal
La opticoespinal es una forma de presentación frecuente de EM en los pacientes japoneses que se caracteriza por unas manifestaciones clínicas muy similares a las de la neuromielitis óptica (NMO). Okinaka et al.(44) revisaron 270 pacientes diagnosticados de EM
opticoespinal en Japón entre los años 1890 y 1955 y con los nuevos criterios diagnósticos
el 65% de ellos fueron diagnosticados de NMO, con lo que se necesitan unos criterios
estrictos para diferenciar esta enfermedad del fenotipo más frecuente de presentación de
la EM en Japón.
El diagnóstico de la EM opticoespinal se basa en la presencia de lesiones en los nervios ópticos, en la médula espinal y en el tronco del encéfalo, sin que existan (o con un
número mínimo) lesiones en el cerebro o en el cerebelo. Estos pacientes tienen un mayor
número de brotes y de discapacidad acumulada que el resto de los pacientes con EM
remitente-recurrente. La presentación de esta enfermedad con pérdida de agudeza visual
severa bilateral es frecuente.
Actualmente se está debatiendo si la EM opticoespinal es simplemente una forma
más de presentación de la EM o si se trata de una enfermedad diferente. Se ha obtenido
una seropositividad para los anticuerpos anti-NMO de entre el 30% y el 63% de los
pacientes, y su presencia se ha relacionado con un mayor riesgo de brotes y con peor
pronóstico visual y motor. Por otro lado, los pacientes con EM opticoespinal responden
al tratamiento con interferón β-1b, a diferencia de lo que ocurre en la NMO.
11/
Otras manifestaciones atípicas de la enfermedad
Trastornos del sueño
Los pacientes con EM se quejan de trastornos del sueño y excesiva somnolencia diurna
de forma más frecuente que la población general. Un estudio para medir la calidad del
sueño(45) con 205 pacientes detectó una mayor prevalencia de trastornos del sueño, medida mediante la escala de calidad del sueño de Pittsburg en este grupo de pacientes, lo
cual se relacionaba con la discapacidad de la enfermedad, la fatiga, el grado de depresión,
la calidad de vida y distintos tipos de dolor, pero no con una mayor somnolencia diurna,
que también suele ser muy prevalente en este grupo de pacientes.
22
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
Síndrome del cautiverio
El síndrome del cautiverio o del enclaustramiento consiste en una pérdida de control
completa de los músculos voluntarios (salvo los oculares) e incapacidad para hablar en
individuos de otro modo cognitivamente intactos. Su fisiopatología implica la existencia
de una lesión que afecta a la porción ventral de la parte inferior del puente o del bulbo
raquídeo con respeto del tegmento pontino superior. El diencéfalo y las estructuras de la
formación reticular ascendente responsables de la consciencia no están lesionadas. Esto
es debido a que una lesión en esta región del puente puede interrumpir los tractos corticobulbar y corticoespinal hacia las extremidades y hacia los nervios craneales inferiores,
lo que resulta en una parálisis de las cuatro extremidades, la cara, la faringe y la laringe.
Esto además causa anartria, disfagia y limita el uso de los músculos de la cara en la comunicación. Ello explica por qué los pacientes con síndrome del cautiverio permanecen
inmóviles, con cuadriplejia y sin emisión del lenguaje, aunque conscientes.
Aunque la trombosis del segmento superior de la arteria basilar y el posterior infarto
suponen la causa principal de esta lesión, se han descrito otras causas como hemorragias,
traumatismos (por contusiones del tronco del encéfalo o disección vertebrobasilar), encefalitis del tronco del encéfalo, tumores primarios y secundarios, mielinolisis central pontina y enfermedades desmielinizantes. Aunque la EM es una causa más de este síndrome,
los casos descritos son muy escasos(46).
Alteración del nivel de consciencia
Las alteraciones del nivel de consciencia y el coma se han descrito en muy pocos casos
como forma de inicio de la EM y habitualmente suelen ser debido a otras enfermedades
desmielinizantes más agudas y con mayor afectación, como la encefalomielitis aguda
diseminada, la leucoencefalitis hemorrágica, las formas pseudotumorales o la enfermedad de Marburg. Sin embargo, en las formas prepuberales de EM, a diferencia de lo que
sucede con los adultos, la enfermedad se puede presentar simulando una encefalopatía
y disminuyendo de este modo el nivel de consciencia del paciente. Las alteraciones del
nivel de consciencia se han atribuido a lesiones del tronco del encéfalo relacionadas con
la formación reticular y con el tálamo(47).
Otras complicaciones de la enfermedad
Si bien la neuritis óptica y la pérdida de la agudeza visual es una de las manifestaciones
más frecuentes de la EM, los cuadros de hemianopsia y cuadrantanopsia son muy poco
frecuentes en estos pacientes. El diagnóstico se realiza mediante los hallazgos en RM y en
potenciales evocados visuales en las localizaciones anatómicas esperadas(48).
El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) también
se ha relacionado con la EM y se ha sugerido que las lesiones desmielinizantes del hipotálamo podrían ser la causa de una secreción inadecuada transitoria de esta hormona.
También se han descrito otras disfunciones hipotalámicas secundarias a la enfermedad
23
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
y, aunque con menor frecuencia aún que las alteraciones de la secreción de la hormona
antidiurética, se han publicado estudios de pacientes con hiperprolactinemia, hipersomnolencia y disregulación térmica secundarias a lesiones desmielinizantes(49).
Las meningitis asépticas recurrentes también se han descrito como una forma atípica
de EM. Sin embargo, el hecho de que algunos síndromes capaces de producir meningitis
asépticas de repetición y que puedan producir una desmielinización del SNC puedan
simular una EM requiere realizar un amplio diagnóstico diferencial antes de establecer el
diagnóstico de la enfermedad(50).
Otra forma de presentación descrita en la EM pediátrica ha sido una cerebelitis aguda
con tumefacción cerebelosa, hidrocefalia y compresión del tronco del encéfalo(51).
Las alucinaciones visuales son muy raras en la EM salvo que existan déficits cognitivos. Sin embargo, sí se han descrito pacientes con importantes pérdidas de la agudeza
visual secundarias a lesiones desmielinizantes de los nervios ópticos que desarrollan un
síndrome de Charles Bonnet y alucinaciones visuales secundarias. Se han conseguido
buenas respuestas en estos pacientes con olanzapina(52).
Se ha descrito un caso de retención aguda de orina como forma de presentación de un
síndrome desmielinizante aislado. Este síntoma se ha descrito como secundario a una lesión desmielinizante en el tegmento rostral derecho del puente. Estas lesiones también se
han descrito asociadas a retención urinaria aguda en caso de lesiones de otros orígenes(53).
BI
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[
Índice
]
{ Deterioro cognitivo en
la esclerosis múltiple }
Autor: Carlos López de Silanes de Miguel1
Editores: Óscar Fernández y Fernández2, Rafael Arroyo González3
1
Unidad de Enfermedades Desmielinizantes. Área de Daño Cerebral. Servicio de Neurología.
Hospital de Torrejón. Torrejón de Ardoz (Madrid)
2
Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
3
Servicio de Neurología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
1/Fisiopatología de la cognición en la esclerosis múltiple
2/Localización lesional y correlación clínico-radiológica
3/Evaluación cognitiva e instrumentos diagnósticos
4/Manejo terapéutico
5/Conclusiones
Bibliografía
27
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Resumen
El deterioro cognitivo es una de las manifestaciones más prevalentes de la esclerosis múltiple;
afecta en términos globales a la mitad de esta población. La disfunción cognitiva es muy variable, oscilando entre el deterioro cognitivo leve y la demencia franca, y aunque su intensidad
tiende a aumentar con el tiempo, puede estar presente ya en los estadios iniciales. No guarda,
además, una relación directa con la discapacidad alcanzada en otros sistemas funcionales, por
lo que exige una atención y una dedicación específicas. La repercusión en la calidad de vida
y a nivel laboral es, asimismo, muy relevante. El perfil clínico se caracteriza por la afectación
de múltiples dominios cognitivos, habitualmente sincrónica, con una mayor repercusión sobre
el procesamiento de la información, la función ejecutiva, el aprendizaje y la memoria a largo
plazo, y las habilidades visoperceptivas. Las causas para su desarrollo son variadas, y tienen
que ver tanto con cuestiones fisiopatológicas propias de la afectación respectiva de la sustancia
gris y blanca como con condicionantes personales y sociales para con el rendimiento cognitivo.
Las técnicas actuales de neuroimagen, junto con el instrumental de evaluación psicométrica,
permiten conocer no sólo el sustrato anatómico y el perfil neuropsicológico de la enfermedad,
sino también los mecanismos de reserva cognitiva y plasticidad neural mediante los cuales el
sistema nervioso se adapta y compensa las consecuencias del daño tisular ocasionado. Existen
en la actualidad herramientas de cribado con la suficiente validez como para permitir detectar
a tiempo el deterioro cognitivo (destacan por su difusión las baterías BRB-N y MACFIMS),
no sólo en entornos de investigación, sino de práctica clínica habitual. La evaluación cognitiva
habrá de constituir un elemento añadido en la monitorización del curso de la enfermedad y de
la respuesta a los tratamientos, con una participación necesaria en la toma de decisiones clínicas. En el plano terapéutico, las técnicas de estimulación cognitiva comienzan a mostrar una
metodología uniforme y una eficacia real, lo que, unido al desarrollo de nuevos fármacos, con
efecto tanto antiinflamatorio como neuroprotector, abre nuevas perspectivas en el tratamiento
y la prevención del deterioro cognitivo asociado a esta enfermedad.
28
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
1/
Fisiopatología de la cognición en la esclerosis múltiple
Aproximadamente la mitad de las personas con esclerosis múltiple (EM) padece algún
grado de deterioro cognitivo(1), un rasgo que aparece reflejado ya en las primeras descripciones históricas de la enfermedad. Jean-Martin Charcott detalla, a este respecto, cómo
en la misma se aprecia un característico “debilitamiento de la memoria, enlentecimiento
del pensamiento conceptual y cierto aplanamiento en la vida intelectual y afectiva”(2). El
grado de afectación es muy variable, oscilando desde un deterioro cognitivo leve, con implicación discreta de algún dominio cognitivo, hasta casos con una disfunción cognitiva
grave, o incluso demencia franca, con clara repercusión en la calidad de vida. Es preciso
señalar que la intensidad del deterioro cognitivo no guarda una relación directa con el
grado de discapacidad alcanzado en otros sistemas funcionales, lo que exige prestar una
atención específica a este problema. También hay que resaltar que la interferencia funcional generada no sólo guarda relación con la magnitud del deterioro cognitivo en sí, calculada en base a los resultados de los estudios psicométricos que puedan practicarse, sino
que tiene mucho que ver con las condiciones concretas de vida de cada paciente y con las
demandas cognitivas que imponga su actividad cotidiana. En este sentido, el deterioro
cognitivo asociado a la EM es el responsable de la mayor parte de la varianza observada
en la situación laboral de las personas con esta enfermedad, lo que da una mejor idea de
su repercusión real(3).
Si bien el grado de deterioro tiende a agravarse con el paso del tiempo, puede ser
relevante ya en los estadios iniciales de la enfermedad, acompañando al resto de síntomas
en toda su historia natural. El perfil clínico viene definido por la afectación de múltiples
dominios cognitivos, habitualmente de manera sincrónica, con una mayor repercusión
sobre el procesamiento de la información, la función ejecutiva, el aprendizaje y la memoria a largo plazo, y las habilidades visoperceptivas(4).
En el funcionamiento cognitivo de la persona con EM, además del tiempo de evolución de la enfermedad y la propia forma clínica que presente (progresiva o no), entran en
juego otros factores diversos, todos ellos de naturaleza compleja, como son la participación respectiva de la sustancia gris (SG) y la sustancia blanca (SB), la intrincada fisiología
de la interacción entre ambas, la edad, la situación premórbida y el grado de reserva cognitiva, o los hábitos de vida, en aspectos tan variados como la alimentación, el consumo
de tóxicos, la situación laboral, las relaciones sociales o las actividades de ocio. Todos ellos
participan, evidentemente, en el desarrollo normal de los sujetos sanos, determinando el
amplio rango de variabilidad característico del funcionamiento cognitivo de la población
general, hecho que se refleja también en estudios en EM y que es preciso tener en cuenta.
El deterioro cognitivo asociado a la EM viene ganando protagonismo de una manera
sustancial en los últimos años, tanto en los pacientes y su entorno como en los médicos
que los atienden; en unos, debido al hecho de tratarse de una población bien informada,
en edad productiva y con un alto grado de responsabilidad en el curso y manejo de su
enfermedad; y en los otros, debido al creciente conocimiento que sobre la materia va
adquiriendo la comunidad científica, lo que se refleja en un crecimiento exponencial del
impacto bibliográfico de esta cuestión en las últimas décadas (Figura 1).
29
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1985
1990
1995
2000
2005
2010
Figura 1. Impacto bibliográfico del deterioro cognitivo en EM en las últimas décadas (adaptado de PubMed.gov).
Sustancia gris
La afectación de la SG en la EM, presente ya en las primeras fases de la enfermedad,
es un factor fundamental en la fisiopatología del deterioro cognitivo en esta población.
En ocasiones se tiene incluso la percepción de que es la participación de la SG lo que
determina en último término el funcionamiento cognitivo en la EM, conclusión que se
extrae de la ausencia de correlaciones claras entre la afectación de la SB y el rendimiento
cognitivo en algunos estudios (debido posiblemente a una gran heterogeneidad en los
métodos empleados), y de la tendencia a asociar, de manera directa, las funciones cognitivas con las funciones corticales. Lo cierto es que, en la EM, la SG tiene un protagonismo
indiscutible en esta materia. Así se desprende, por ejemplo, de la observación del efecto
diferencial que la atrofia neocortical tiene en el rendimiento cognitivo de los pacientes,
por encima de otras medidas radiológicas clásicas como el volumen cerebral global o la
misma carga lesional de la SB en secuencias T2(5). La atrofia de la SG, con una progresión
mayor que la de la SB en fases tempranas de la enfermedad, puede asimismo ayudar a
explicar la disociación que habitualmente se observa entre los marcadores de inflamación
(recidivas, lesiones con captación de gadolinio, carga lesional de la SB) y la progresión
de la enfermedad, en tanto que ambos parámetros discurren de manera relativamente
independiente(6).
Las lesiones de SG pasan en gran medida desapercibidas con las técnicas tradicionales
de neuroimagen, de manera que no han recibido una atención sustancial hasta épocas
recientes. Por medio de nuevas secuencias de resonancia magnética (RM) y de estudios
de inmunohistoquímica, se ha podido observar cómo, sin embargo, la EM se caracteriza
por una afectación extensa de la SG, lo que viene siendo cada vez más reconocido en
la práctica clínica habitual. Los mecanismos patogénicos de la afectación de la SG son
variados, e incluyen factores propiamente corticales y otros derivados de la afectación de
la SB subyacente, dando lugar estos últimos a una axonopatía progresiva secundaria a los
cambios metabólicos ocurridos(7). Unos y otros parecen preponderar, respectivamente, en
30
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
Alteración de
la sincronización
y de la conectividad
intra- e interdominio
Síndrome de
desconexión
Fallo en las
operaciones formales
de procesamiento
Degeneración
cortical
Desmielinización de
la sustancia blanca
Axonopatía metabólica
progresiva
Alteración de la
interacción neuroglial
Desmielinización
de la sustancia gris
Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos del deterioro cognitivo asociado a la EM.
distintas fases de la enfermedad, lo que complementa el espectro biológico y fenomenológico de la EM, más allá de la bien conocida afectación de la SB (Figura 2).
En términos computacionales, es la actividad directora de los somas neuronales la
que se ve desestructurada por la afectación de la SG en los pacientes con EM, pero dada
la multiplicidad de papeles que las distintas estirpes celulares del tejido neural tienen
repartidos, y la estrecha conexión que existe entre ellas, no se puede entender el funcionamiento de una de las partes de manera aislada, y el resultado de la afectación de la SG
y de la SB puede tener una expresión clínica indistinta, difícilmente disociable por medio
del abordaje psicométrico del paciente con deterioro cognitivo.
Sustancia blanca
Existe en la actualidad un interés creciente por el lugar que la SB ocupa en el funcionamiento cognitivo, no sólo en la EM, sino en muchas otras enfermedades neurológicas y
psiquiátricas(8). Cabe decir que la SB representa más de la mitad del volumen cerebral en
el ser humano, y que la mielinización es un proceso que se continúa en nuestra especie
hasta la tercera década de la vida, acompañando la adquisición de los hitos evolutivos, y
coincidiendo, además, con el periodo biológico en el que se produce la mayor parte de
la remodelación de las conexiones sinápticas que habrá de hacerse a lo largo de la vida.
La SB no sólo representa, pues, un soporte estructural para las operaciones que competen a las neuronas, sino que participa activamente en la modulación de la conectividad
neuronal, por medio de mecanismos diversos. Por otra parte, la misma estructura de la
SB es, en gran medida, dinámica, y está regulada recíprocamente por la actividad neuronal circundante. Esta regulación se lleva a cabo a través de sistemas de comunicación
neural extrasináptica(9), lo que posibilita que la SB se desarrolle a partir de la experiencia,
del mismo modo que lo hace la SG.
Las razones para esta plasticidad de la SB están en la mejora de la eficiencia con que
la SG trabaja, lo cual viene condicionado en gran medida por la velocidad y la sincroni-
31
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
zación de los impulsos nerviosos conducidos por los axones, factor limitante de las capacidades de computación neuronal. De esta forma, el retardo proporcional en la velocidad
de conducción que la SB opera a lo largo de las distintas vías aferentes es un mecanismo
esencial en este proceso, y que se consigue por medio de modificaciones en el grosor de
la mielina, en el número, la distribución y la estructura de los nodos de Ranvier, y en el
propio diámetro axonal(10).
Existen, asimismo, otros efectos fisiológicos de la mielina sobre la conducción nerviosa, como la disminución del periodo refractario y el aumento consiguiente en la frecuencia de los trenes de onda, la modulación química de los sistemas de neurotransmisión(11),
o la inhibición de las arborizaciones sinápticas y el crecimiento neurítico, una vez alcanzadas las conexiones sinápticas apropiadas durante el desarrollo(12), todo lo cual tiene una
incidencia clara en el funcionamiento cognitivo global.
2/
Localización lesional y correlación clínico-radiológica
El perfil cognitivo del paciente con EM, dada la heterogeneidad propia de la enfermedad
–en tiempo y en espacio–, vendrá dado principalmente por la localización y la intensidad
de la afectación inflamatoria y degenerativa del tejido neural, tanto a nivel de la SG como
de la SB. Aún está en discusión hasta qué punto la patología de la SG es independiente
de la observada en la SB, si, por el contrario, es el resultado del daño axonal sufrido a lo
largo de la SB, o si representa simplemente el mismo tipo de daño tisular que el sufrido
en la SB, sólo que en otra localización. En todo caso, parece claro que en la EM coexistirán signos clínicos de diversa condición, debidos unos a la afectación intrínseca de los
módulos de procesamiento de un determinado dominio cognitivo –con participación
indistinta de la SG y la SB–, y otros a un auténtico síndrome de desconexión corticocortical y corticosubcortical –por afectación de la SB–, con deterioro de la comunicación
interdominio(13).
Estos signos, dependientes para su objetivación de las correspondientes herramientas
neuropsicológicas, encontrarán asiento y explicación anatómica a partir de los estudios
de neuroimagen, que se practican de manera habitual en el seguimiento del paciente con
EM. A partir de la integración de los datos aportados por los respectivos enfoques –neuroimagen y neuropsicología–, evaluados tanto de manera transversal como evolutiva,
es como se podrá perfilar el auténtico mapa funcional del comportamiento del cerebro
en la EM, lo que permitirá seguir de manera más estrecha el curso de la enfermedad y
monitorizar el efecto de las terapias, tanto a nivel experimental como de práctica clínica.
Neuroimagen y localización lesional
Las técnicas actuales de evaluación estructural del sistema nervioso por RM, originarias
en parte de las secuencias clásicas potenciadas en T1 y en T2, han evolucionado hacia el
diseño de secuencias con especial sensibilidad para la detección de lesiones intracortica-
32
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
les y de la SB aparentemente normal (doble inversión-recuperación [DIR], técnicas de
inversión-recuperación en T1 [PSIR], tractografía por tensor de difusión [DTI], transferencia de magnetización [MTI], espectroscopía por RM [MRS]), y se han visto complementadas por la utilización de herramientas automatizadas y semiautomatizadas de
morfometría y volumetría, todo lo cual está permitiendo no sólo conocer y monitorizar
el curso de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos en cada paciente concreto,
sino también realizar aproximaciones acerca de los patrones espaciales de afectación, incluyendo mapas de probabilidad lesional, a partir del estudio de grupos de pacientes y
subtipos de EM.
Estos métodos, ampliamente difundidos a nivel hospitalario, combinados con otros
por ahora menos disponibles, como la imagen por RM funcional (fMRI), técnicas para
la detección de depósitos de hierro en la SG profunda y en las placas de desmielinización, alteraciones en las secuencias de perfusión, o estudios de alto campo (mayores de
1,5 T), están aumentando sensiblemente nuestro conocimiento de la fisiopatogenia de
la enfermedad(14).
Por medio de estas técnicas de RM se ha podido comprobar cómo la presencia de
deterioro cognitivo tiende a asociarse con mayores cargas lesionales en las secuencias T2
y T1 –agujeros negros–, lo que a su vez se relaciona con el hecho de que este deterioro
afecte, habitualmente, a pacientes de más edad, y con tiempos mayores de evolución de la
enfermedad. La extensión volumétrica del daño cerebral sobrevenido permitió, además,
aunque fuera de forma preliminar, entender la disfunción neuropsicológica observada
en los pacientes con EM como una desconexión funcional entre las áreas corticales y las
estructuras subcorticales de la SG, principalmente el tálamo(15).
En todo caso, y por medio de estas mismas técnicas, hemos conocido también cómo
la EM se caracteriza, ya desde estadios tempranos, por una presencia relevante de lesiones intracorticales, con una implicación cognitiva notable, y predictivas asimismo de la
evolución subsecuente de la enfermedad. La relación entre estas lesiones y la disrupción
en el funcionamiento cognitivo, más allá del efecto directo que su propia cuantía tiene, contempla mecanismos fisiopatológicos alternativos: por un lado, y en base a una
histopatología característica, el desarrollo de lesiones intracorticales parece depender de
factores inmunológicos diferenciados para con esta localización, frente a lo que ocurre en
la SB; por otro, en cambio, y debido a una cuestión de tamaño, existen algunos tipos de
lesión con extensión a regiones subyacentes de la SB –lesiones intracorticales de tipo I,
en la terminología anatómica correspondiente–(16).
Si bien la distribución general de las lesiones, observada en las secuencias T2, no
difiere sustancialmente entre los pacientes con y sin deterioro cognitivo, en los primeros
tienden a tener una menor dispersión anatómica, y a afectar con mayor frecuencia a estructuras como el fórceps mayor y el esplenio del cuerpo calloso, lo que explica algunas
de las características fenotípicas del deterioro cognitivo en la EM(17). El fórceps mayor,
que puede considerarse la radiación occipital del cuerpo calloso, se ha relacionado fisiológicamente con el rendimiento en las tareas atencionales, en la memoria episódica y en
las funciones ejecutivas, así como con las habilidades cognitivas globales de los ancianos
sanos. Por su parte, el esplenio del cuerpo calloso está atravesado por un paquete de fibras
comisurales que conectan los hipocampos con el fórnix y el fórceps mayor –la comisura
hipocampal dorsal–, lo que señala su participación en las funciones mnésicas.
33
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Los estudios de la SB aparentemente normal, por su parte, han contribuido a desvelar la presencia de daño tisular en regiones que habrían pasado inadvertidas con otras
técnicas, lo que permite una evaluación más certera del sustrato anatómico de las alteraciones cognitivas observadas en la EM. En este sentido, los estudios de tractografía
por RM muestran con frecuencia discrepancias con los hallazgos en las secuencias clásicas potenciadas en T2, por una coincidencia sólo parcial en la afectación de fascículos
cognitivamente relevantes en pacientes con deterioro cognitivo, que aparecen dañados
en estudios de anisotropía, en tanto que aparentemente indemnes en las secuencia T2
o FLAIR.
También las medidas de atrofia, global y por regiones cerebrales, tanto de la SG como
de la SB, tienen una gran importancia en términos cognitivos, siendo en algunos casos
además predictivas de su aparición a lo largo de la evolución, con una capacidad de anticipación de años. Se ha encontrado así relación entre el volumen del cuerpo calloso y
la velocidad de procesamiento y la capacidad de resolución de problemas, estando esta
estructura vinculada a su vez con el grado de discapacidad alcanzado con el tiempo(18);
entre la atrofia talámica (y el incremento ex vacuo en la anchura del tercer ventrículo) y las
medidas de atención sostenida y de rendimiento cognitivo global, sirviendo además para
distinguir las formas secundariamente progresivas de las formas recurrentes-remitentes; o
entre la atrofia neocortical y muy diversos parámetros neuropsicológicos, diferenciando
los pacientes con deterioro cognitivo del resto(19).
El método lesional aplicado a las funciones cognitivas
A partir del esfuerzo por encontrar en las RM patrones estructurales vinculados con la
presencia de deterioro cognitivo, pronto se observó que existía una relación clara entre
la carga lesional en T2 en los lóbulos frontales y el rendimiento en las pruebas neuropsicológicas de memoria y funcionamiento ejecutivo; entre la carga lesional en los lóbulos
temporales, parietales y occipitales, y el aprendizaje verbal y las funciones visuales complejas; o entre las lesiones de la fosa posterior y la velocidad de procesamiento. Siguiendo
una argumentación basada en el clásico método lesional, estos resultados avalan que
determinadas localizaciones concretas de lesiones en la EM tienen importancia en el desarrollo de los distintos aspectos del deterioro cognitivo. Los resultados de las técnicas de
imagen sugieren, además, en términos conexionistas, que las áreas más relevantes a nivel
cognitivo son las compuestas por los sistemas frontosubcorticales y por las fibras que
cruzan la parte posterior del cuerpo calloso y las conexiones corticocorticales posteriores,
abundando en la idea de un síndrome de desconexión funcional múltiple entre las áreas
de la SG como elemento etiopatogénico esencial en esta enfermedad.
En términos de instrumental neuropsicológico, son numerosos los estudios que han
buscado relaciones entre las pruebas psicométricas y los distintos componentes de los
procesos cognitivos, si bien es cierto que ha habido también una notable disparidad en
los resultados. Ésta ha venido motivada no sólo por la heterogeneidad en las metodologías empleadas, sino también por las dificultades intrínsecas que la EM plantea, debido
a la variabilidad de sus manifestaciones y de los mecanismos fisiológicos y patológicos
que en la misma se desencadenan. No es infrecuente, en este sentido, encontrarse con
34
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
evaluaciones neuropsicológicas “aparentemente normales” –por utilizar una analogía con
la terminología radiológica–, debido al enmascaramiento de algunos síntomas por la
utilización de otros recursos neurales en pacientes con una carga lesional considerable
(véase más abajo el apartado “Plasticidad neural y reserva cognitiva”). Todo ello dificulta el
análisis de la anatomía lesional de la EM, pero existen, en todo caso, hallazgos suficientes
como para sustentar diversas correlaciones clínico-radiológicas significativas entre estudios neuropsicológicos concretos y hallazgos de neuroimagen. Señalaremos alguna de
ellas en relación con los dominios cognitivos más característicamente afectados.
La Clave de Números (o Symbol-Digit Modalities Test [SDMT]), incluida en la clásica Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS), así como en otras baterías diseñadas más
específicamente para la EM y otras enfermedades del sistema nervioso, es una prueba de
velocidad de procesamiento visual y coordinación visográfica cuyos resultados guardan
una relación inversa con una mayor frecuencia de lesiones en los referidos fórceps mayor
y esplenio del cuerpo calloso, así como en otras regiones como el fórceps menor (radiaciones frontales del cuerpo calloso) y el fascículo frontooccipital inferior. Otros estudios
han encontrando una relación relevante entre el aprendizaje verbal del test de recuerdo
selectivo (Selective Reminding Test de Buschke, con sus variantes) y la carga lesional en el
área de Broca, el lóbulo frontal derecho y el esplenio del cuerpo calloso. En términos de
aprendizaje visual, se ha observado un mayor número de lesiones en la SB profunda en
los pacientes con peores puntuaciones en el 10/36 Spatial Recall Test (SPART), incluido
en la batería BRB-N. La pérdida de fluidez verbal (Test COWAT y semejantes) se asocia
con la presencia de lesiones en el fascículo longitudinal superior izquierdo. El rendimiento en el Wisconsin card sorting test (WCST), en particular en cuanto a la cantidad
de errores perseverativos cometidos, guarda relación con la carga lesional en la SB de los
lóbulos frontales. Los resultados obtenidos con el PASAT (Paced Auditory Serial Addition
Test, incluido, entre otras, en la difundida batería Multiple Sclerosis Functional Composite
[MSFC]) se relacionan con el volumen lesional en el cuerpo calloso. Las puntuaciones en
la copia de la Figura compleja de Rey-Osterrieth presentan un paralelismo con el grado de
afectación de la SG profunda. Y así sucesivamente(20-22).
En otros casos hay que tener en cuenta que, debido a la concurrencia de una anatomía lesional amplia y a la implicación simultánea de diversos procesos cognitivos al
realizar una determinada tarea neuropsicológica, no es posible llegar a conclusiones tan
claras como las enumeradas anteriormente. Esto es especialmente cierto al evaluar dominios cognitivos que se encuentran, de por sí, menos localizados, tales como la velocidad
de procesamiento o el funcionamiento ejecutivo, cuyos déficits guardan en ocasiones
una mayor relación con un daño tisular extenso o con una elevada carga lesional, sin una
demarcación anatómica concreta de las lesiones cognitivamente relevantes.
Plasticidad neural y reserva cognitiva
Las técnicas iniciales de neuroimagen funcional, incluyendo la tomografía por emisión
de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales
(SPECT) y la RM de perfusión, permitieron objetivar una reducción en el consumo de
oxígeno y en el flujo sanguíneo cerebral en los pacientes con EM, lo que abrió un nuevo
35
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
y atractivo campo de investigación. Más recientemente, la fMRI (BOLD y otras secuencias), con mayor definición anatómica que el resto de las técnicas, está añadiendo una
información valiosa acerca de la relación entre el cerebro y la conducta en los pacientes
con esta enfermedad, y especialmente en cuanto a los mecanismos por los cuales el cerebro es capaz de reordenar los procesos cognitivos a lo largo de la anatomía cerebral y, con
ello, de compensar o atenuar las alteraciones en el funcionamiento neural ocasionadas
por el daño tisular.
Las diferencias observadas entre los pacientes con EM y los sujetos sanos, existan
o no diferencias en los resultados de los estudios neuropsicológicos realizados, pueden
sintetizarse en que en los primeros existe una mayor actividad en las áreas relevantes para
con un determinado paradigma de exploración, especialmente para tareas más complejas
dentro de ese dominio cognitivo (en un intento de maximizar las posibilidades de procesamiento de dichas áreas), y que en ellos se añaden, además, activaciones en otras áreas,
silentes en los sujetos sanos, de manera que el desempeño de esas funciones por otras
áreas logre la compensación de los déficits latentes.
Es preciso añadir que los estudios funcionales se caracterizan por el momento por una
notable variabilidad y disparidad en sus resultados, lo que viene condicionado por diferencias metodológicas como la modalidad de respuesta elegida (verbal o motora), la utilización
de tareas control, o la velocidad de presentación de los estímulos. También las propias
características del estímulo influyen en el resultado final y en el grado de reclutamiento
de las áreas corticales, de manera que hay que tener siempre en cuenta la dificultad de la
tarea realizada, así como la posible familiaridad o experiencia previa del paciente para con
dicha tarea, dado que el desempeño de una función por otras áreas se hará necesario sólo
cuando la demanda cognitiva del experimento sobrepase un determinado umbral de funcionamiento del sujeto. Finalmente, la integridad del tejido neural, en función de la presencia o ausencia de lesiones a un determinado nivel, repercute en el patrón de activación
observado, de forma que es posible encontrar, paradójicamente, un descenso en el consumo
energético en un área particular, en lugar del esperado aumento en la actividad, en el caso
de que, por la gravedad del daño tisular, se haya imposibilitado la participación de esta área
en el proceso cognitivo del que fuera subsidiaria.
La fMRI nos muestra, en definitiva, la manera que tiene el tejido neural de hacer las
cosas, el modo global y distribuido con que lleva a cabo las tareas impuestas, reflejando a
un tiempo la integridad del tejido y la resistencia del mismo al daño, su reserva cognitiva,
y la necesidad por ello de la puesta en marcha de mecanismos de compensación, según
la medida en que la lesión correspondiente comprometa el rendimiento cognitivo(23). La
plasticidad neural hay que concebirla, por otro lado, no como algo exclusivo de la SG, en
forma de patrones espaciales de activación de áreas corticales, sino como una característica propia del funcionamiento de todo el sistema nervioso. Es posible inferir y explicar, en
este sentido, el reclutamiento de áreas corticales alejadas de las implicadas normalmente
en una determinada función cognitiva a partir de la afectación de los tractos de SB vinculados en condiciones normales con dichas áreas(24).
La aplicación práctica de las técnicas de fMRI al estudio del deterioro cognitivo asociado a la EM se ha centrado principalmente en la evaluación de los procesos atencionales y del funcionamiento ejecutivo. Siguiendo los principios generales señalados
anteriormente, en estudios sobre la atención visual y auditiva (tareas de cancelación y
36
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
de control inhibitorio), y en pruebas ejecutivas de memoria operativa (PASAT, tareas
N-back, aplicaciones del paradigma neuropsicológico de Sternberg) y de capacidad de
planificación (Torre de Londres), se ha observado habitualmente una mayor activación
de las áreas normalmente implicadas en estas tareas, así como un reclutamiento de regiones homolaterales y más alejadas(25), con algunas variaciones en el patrón general en
relación con las cuestiones reseñadas sobre reserva cognitiva e integridad del tejido neural. Con la aplicación del PASAT se observa, por ejemplo, una activación frontal bilateral, frente a la mayoritariamente izquierda característica en los sujetos sanos, con una
extensión del mapa de activaciones hacia las áreas parietales, temporales y cerebelosas,
y una correlación inversa entre el grado de activación de las áreas hemisféricas derechas
y el rendimiento obtenido en la prueba. Respecto de esto último, cabe señalar que una
mayor extensión anatómica en la activación pone en evidencia una mayor necesidad de
puesta en marcha de mecanismos de compensación y, por ende, un mayor deterioro de
los procesos cognitivos basales, con mayor desgaste de la reserva cognitiva del sujeto.
En este sentido, diversos estudios funcionales vienen observando que los sujetos con un
peor rendimiento neuropsicológico tienden a invertir el patrón anatómico general, con
una menor activación de las áreas propias del dominio explorado, independientemente
del reclutamiento de áreas lejanas, lo que se viene interpretando como un fenómeno de
agotamiento funcional del tejido subyacente(26). También es posible encontrar una disociación en el resultado de las pruebas neuropsicológicas con respecto al efecto protector
de la reserva cognitiva en el rendimiento en cada una de ellas, como ocurre, por ejemplo,
entre el SDMT y el PASAT: mientras el primero es relativamente resistente a la magnitud de la reserva cognitiva, de manera que los sujetos tienden siempre a rendir peor que
los controles, el resultado en el PASAT sí se ve influenciado por que la reserva sea alta o
baja(27). Esto hace del SDMT una prueba muy fiable en la detección del deterioro cognitivo en la EM, y explica la fuerte correlación que obtiene con medidas del daño tisular.
3/
Evaluación cognitiva e instrumentos diagnósticos
Clásicamente se ha definido el patrón de afectación cognitiva en la EM como de tipo
frontosubcortical, habida cuenta de la preferencia de esta enfermedad por la SB periventricular y los tractos de conectividad contenidos en ella. De esto se derivaría una
repercusión principalmente a nivel ejecutivo, problemas de memoria de trabajo, déficit
de atención (sostenida, selectiva y dividida) y, especialmente, enlentecimiento en la velocidad de procesamiento, junto con una relativa preservación de las funciones de codificación y almacenamiento de la información, y menor incidencia de los síntomas corticales
clásicos: afasia, apraxia y agnosia(28).
En los últimos años se está viendo, en todo caso, que este perfil no se ajusta exactamente a lo observado en los casos individuales, pues la relación de los dominios implicados tiene que ver en gran medida con la localización precisa de las lesiones en cada
paciente concreto, y son frecuentes las alteraciones visoperceptivas y de memoria a largo
plazo. La variabilidad entre las series es, asimismo, notable, habiéndose descrito formas
37
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
clínicas con un comienzo de afectación cognitiva predominantemente verbal (deterioro
de la memoria verbal y del razonamiento abstracto) y adición paulatina de problemas
visoespaciales y atencionales, frente a otras con un patrón inverso a lo largo del tiempo(29).
Todo ello hace que, en sentido estricto, no existan dos pacientes iguales, con el mismo
perfil sintomático o con la misma evolución de la enfermedad.
En definitiva, y de manera sintética, puede decirse que el deterioro cognitivo en la
EM se caracteriza por la afectación de múltiples dominios, pero que es especialmente
relevante a nivel del procesamiento de la información, la función ejecutiva, el aprendizaje
y la memoria a largo plazo, y las habilidades visoperceptivas (Figura 3). Por el contrario,
las funciones de atención básica, así como las habilidades verbales esenciales (denominación y comprensión) no suelen verse afectadas, como tampoco suele estarlo el nivel de
inteligencia, entendida ésta como una medida global de la capacidad de entendimiento,
razonamiento y pensamiento abstracto del sujeto.
Una cuestión adicional, pero esencial en la evaluación cognitiva de los pacientes con
EM, es la propia definición de lo que se entiende por “deterioro cognitivo”. No sólo en el
campo de la EM, sino en la neuropsicología en general, existe una notable disparidad de
criterios con respecto a las distintas categorías diagnósticas empleadas, de manera que no
existe uniformidad en la determinación de los niveles a partir de los cuales se considera
que un dominio cognitivo está afectado, o de la cantidad de dominios que han de estarlo para establecer un diagnóstico de deterioro cognitivo. A partir de la sistematización
actual en el uso de determinadas baterías neuropsicológicas, normalizadas y baremadas
en la población general, y de manera análoga a como viene ocurriendo en otros campos
de la neuropsicología, se viene apreciando en los últimos años la tendencia a un acuerdo
psicométrico por el que la afectación de un dominio cognitivo se define como la obtención de un resultado entre 1 y 2 desviaciones estándar por debajo del valor poblacional
normal, estableciéndose generalmente un diagnóstico de deterioro cognitivo a partir de
la afectación de dos dominios cognitivos.
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32%
27%
26%
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52%
Figura 3. Perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo en EM y frecuencia de afectación, por dominios cognitivos.
Fuente: adaptado parcialmente de R.H. Benedict et al.(61).
38
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
Dominios cognitivos
Procesamiento de la información
El procesamiento de la información, definido como la capacidad para mantener y manipular información durante un corto periodo de tiempo, depende de funciones cognitivas
como la atención compleja (sostenida, alternante y dividida), la velocidad de procesamiento y la memoria operativa (o de trabajo), y es la alteración cognitiva más común en la EM.
Las herramientas neuropsicológicas que valoran el procesamiento de la información
tienen una utilidad no sólo en el diagnóstico de deterioro cognitivo, sino también en su
seguimiento, por cuanto que la velocidad de procesamiento aparece alterada ya en los
estadios iniciales de la EM y decae posteriormente, de manera gradual, a lo largo del
curso de la enfermedad. El resultado en las pruebas de velocidad de procesamiento se ha
asociado también con el rendimiento en las actividades de la vida diaria que requieren de
respuestas rápidas, así como con la aptitud laboral y con medidas de calidad de vida, por
lo que la evaluación del procesamiento de la información permite realizar una aproximación también a un pronóstico funcional del paciente(30).
Una prueba especialmente útil en la evaluación de este amplio dominio es el PASAT,
incluida en varias baterías neuropsicológicas orientadas hacia la EM, pues representa una
tarea de memoria operativa con una demanda sustancial de velocidad de procesamiento,
que ofrece una elevada sensibilidad y especificidad en la detección de deterioro cognitivo(31).
Frecuentemente, las alteraciones en el procesamiento de la información acompañan
a otros signos de deterioro cognitivo y presumiblemente tienen una influencia causal en
su desarrollo, tal y como señalan algunos estudios en los que se han podido relacionar los
déficits en la velocidad de procesamiento con la magnitud en la afectación de la memoria
a largo plazo o el funcionamiento ejecutivo. Por esta razón, el resultado obtenido en la
evaluación de estos dominios debe ser tomado con cautela, siempre que la tarea neuropsicológica empleada exija la participación de un componente relevante de velocidad de
procesamiento (por ejemplo, a la hora de interpretar el resultado que sobre flexibilidad
cognitiva ofrece el Test de Stroop).
Cabe señalar también el efecto que la fatiga y la depresión ejercen sobre las tareas
que exigen mantener la atención durante periodos de tiempo prolongados, tales como
aquellas empleadas, precisamente, para valorar las funciones de procesamiento de la información (Clave de Números, PASAT, Test D2 u otros) y que pueden modificar sustancialmente los resultados, sin que en muchas ocasiones se tenga presente este posible sesgo.
Por otro lado, las distintas magnitudes cognitivas que participan en el procesamiento
de la información interfieren unas con otras, de manera que, a medida que se incrementa
la demanda de memoria de trabajo para con una determinada tarea, se acentúan los déficits no sólo en ésta, sino también en la velocidad de procesamiento, razón de la estrecha
relación neuropsicológica que existe entre ambos dominios. Existen, en todo caso, algunas diferencias conceptuales importantes entre estas magnitudes. En este sentido, cabe
señalar que tiende a afectarse en mayor medida la velocidad de procesamiento que la memoria operativa, tanto en las formas recurrentes-remitentes como en las secundariamente
progresivas, y más aún en estas últimas, lo que habla del papel esencial que la velocidad
de procesamiento tiene en el funcionamiento cognitivo de las personas con EM.
39
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Memoria a largo plazo
La memoria a largo plazo, una de las funciones cognitivas afectadas de manera más
sistemática en los estudios de pacientes con EM, representa la habilidad para aprender
nueva información y recordarla en un tiempo posterior. Se trata de un dominio cognitivo
complejo, en el que participa una serie de sistemas y subsistemas diferenciados e interactivos, divididos en mecanismos de adquisición, retención y recuperación, caracterizados
cada uno por reglas de funcionamiento distintas(32). La evaluación de la memoria a largo
plazo puede llevarse a cabo, por tanto, a través de un instrumental neuropsicológico muy
diverso, como el incluido, por ejemplo, en la Wechsler Memory Scale (WMS), validada en
nuestro medio (versión WMS-III), o en el Test Barcelona.
Si bien los estudios iniciales sugerían que el déficit primario residía en una dificultad
para recuperar la información desde los lugares de almacenamiento, posteriormente se vio
que la causa del déficit de memoria a largo plazo reside principalmente en un fallo en la
adquisición y el aprendizaje de la información(33). De esta manera, los pacientes con EM
requieren de un mayor número de ensayos en tareas de recuerdo selectivo (el citado Selective
Reminding Test), es decir, precisan de una mayor repetición de la información hasta alcanzar
un criterio de aprendizaje predeterminado, siendo el rendimiento similar en las tareas de
recuerdo demorado y reconocimiento, principalmente para el material verbal.
Hay que tener en cuenta, como sucede en otras ocasiones, que las causas para el
déficit que se observa en la memoria a largo plazo suelen residir en alteraciones en otros
dominios relacionados, como la velocidad de procesamiento, la sensibilidad a la interferencia (la dificultad para desechar estímulos no relevantes) y otros aspectos del funcionamiento ejecutivo, o las capacidades perceptivas, lo que obliga a un análisis meticuloso del
rendimiento obtenido, a la hora de emitir un juicio neuropsicológico.
De la misma forma, las alteraciones en la adquisición y consolidación de nueva información condicionan la eficacia en otros procesos dependientes, como la memoria prospectiva, o la habilidad en la toma de decisiones. Esto último se desprende de los resultados obtenidos a través del Iowa Gambling Test, en el que se observa que el rendimiento
final depende de la evaluación de parámetros a largo plazo, independientemente de la
relación de aquél con tareas de funcionamiento ejecutivo o con el estado emocional(34).
Función ejecutiva
El funcionamiento ejecutivo se define como la reunión de las capacidades cognitivas
necesarias para organizar el comportamiento en base a nuestros objetivos, adaptándonos
para ello a los cambios y exigencias del entorno. En su definición, Muriel Lezak establece
que las funciones ejecutivas permiten a la persona implicarse con éxito y de manera independiente en tareas que sirven a motivaciones internas, y las diferencia de las funciones
cognitivas en tanto que las primeras servirían a las preguntas del cómo y el cuándo de las
cosas, frente al qué y al cuánto que responderían las segundas. Puede decirse, en definitiva, que se trata de una parte de los procesos cognitivos que actúa desde un punto de vista
metacognitivo, supervisando y distribuyendo los recursos en función de las exigencias del
momento. Incluyen, por tanto, numerosos sistemas cognitivos, diferenciables entre sí al
menos en un plano teórico, tales como la planificación de tareas, la fluidez y flexibilidad
40
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
mental, la anticipación de acontecimientos o la gestión de los recursos propios, todos
ellos objetivables por medio de muy diversas herramientas neuropsicológicas.
Los fallos en la función ejecutiva son relativamente frecuentes en los pacientes con
EM, aunque en menor proporción que los observados en el procesamiento de la información y la memoria a largo plazo. Cabe destacar, de entre todos ellos, los errores perseverativos observados reiteradamente en los pacientes con EM (WCST, batería BADS
[Behavioral Assessment of the Disexecutive Syndrome] y otras herramientas), así como la
disminución en la fluidez verbal, tanto fonológica como semántica, aspecto este que se
ha visto relacionado, además, con medidas globales de deterioro cognitivo en esta población. Las medidas de funcionamiento ejecutivo son, en cualquier caso, muy sensibles al
efecto de la depresión y la fatiga, frecuente comorbilidad en la EM, lo que ha de tenerse
siempre en cuenta.
Dentro del funcionamiento ejecutivo global de un sujeto, un aspecto implicado y
afectado significativamente en la EM es la memoria prospectiva. Ésta representa un buen
indicador del rendimiento del sujeto en su vida cotidiana, por cuanto que es una función
que permite organizar y monitorizar temporalmente la ejecución de las tareas, y por lo
tanto tiene una importancia considerable en la calidad de vida. En pacientes con EM se
ha visto que, independientemente del rendimiento en las tareas de memoria retrospectiva
(las que evalúan las herramientas convencionales de la memoria a largo plazo), la eficacia
en la ejecución de una tarea como la Virtual Week, diseñada con una mínima exigencia
de memoria retrospectiva, permite explicar los fallos observados en la organización de las
actividades del día a día, por un déficit de organización prospectiva(35).
Habilidades visoperceptivas
Las habilidades perceptivas y de reconocimiento visual han sido menos evaluadas en la
EM desde un punto de vista formal, y se ven además influenciadas negativamente por la
frecuente afectación de la vía visual aferente, lo que puede limitar la validez de los resultados de los estudios. Esto no ocurre sólo por un posible antecedente de neuritis óptica,
sino por una disminución global en la conectividad funcional de la corteza periestriada
observada en estos pacientes(36).
Existe, sin embargo, una buena proporción de pacientes afectados por un déficit en
los aspectos más elaborados del procesamiento visual (como la discriminación cromática,
el reconocimiento de objetos, o los cálculos espaciales y de orientación de líneas), puestos
de manifiesto por medio de herramientas neuropsicológicas como la Figura compleja de
Rey-Osterrieth, la Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R) o el Test de orientación de líneas de Benton (JLO), entre otros, y que tienen a su vez una repercusión importante en otras tareas cognitivas dependientes de esta modalidad sensorial(37).
Instrumentos diagnósticos
Debido a la elevada incidencia de problemas cognitivos en la EM, se hace indispensable
la disponibilidad de una herramienta neuropsicológica adecuada para su correcta identificación. Los dominios implicados son diversos, y existe, además, una gran heterogenei-
41
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
dad de síntomas entre los pacientes, por lo que han sido también varios los esfuerzos por
dar con un instrumento suficientemente consensuado y aceptado, teniendo en cuenta las
particularidades propias de este campo de la neurociencia (el Mini Mental State Examination, por ejemplo, apenas alcanza una sensibilidad del 35%). A continuación se describen
las características principales de una serie de herramientas neuropsicológicas diseñadas
para la detección de deterioro cognitivo en la EM, validadas todas ellas frente a un grupo
control, y a partir de la utilización simultánea de baterías extensas de diagnóstico neuropsicológico. Algunas de ellas han primado el criterio de brevedad, facilitando su generalización, si bien a costa de un peor valor diagnóstico, en tanto que otras, por abarcar en
mayor medida la compleja y extensa semiología cognitiva de la EM, ven dificultada su
aplicación práctica, o por lo menos su difusión más allá de los entornos clínicos de investigación. En la actualidad siguen en marcha diversa iniciativas internacionales de estudio
y homogeneización del instrumental psicométrico, con un marcado carácter cooperativo,
lo que, a bien seguro, deparará consensos amplios en esta materia (Tabla 1).
Una primera aproximación neuropsicológica a este problema, con unas buenas propiedades psicométricas, es la BRB-N. Desarrollada en los años 90 del pasado siglo, esta
batería explora 5 dominios cognitivos: velocidad de procesamiento y memoria de trabajo
(PASAT y SDMT), memoria episódica verbal y visual (Selective Reminding Test de Buschke y SPART), y lenguaje expresivo a través de la fluidez verbal (Word List Generation
Test). Tiene las virtudes de contar con traducción a diversas lenguas europeas, incluyendo
datos normativos en población hispanohablante, y de conllevar un tiempo medio de
exploración de 30-45 minutos, con una sensibilidad del 71% y una especificidad del
94%(38).
Tabla 1. Principales baterías neuropsicológicas en la EM
Batería neuropsicológica Pruebas psicométricas
Dominios evaluados
BRB-N
PASAT, SDMT, SRT, 10/36 SPART
Procesamiento de la información, memoria
(Rao, 1991)
y Word List Generation Test
episódica verbal y visual, fluidez verbal
SEFCI
SDMT, Short Word List y Shipley
Procesamiento de la información, memoria
(Beatty, 1995)
Institute of Living Scale
episódica verbal, razonamiento
Memoria Lógica de la WMS-R,
Memoria episódica verbal, fluidez verbal,
BSB
COWAT, Seashore Rythm Test
atención auditiva, gnosia táctil
(Basso, 1996)
y evaluación de capacidades
estereognósicas y grafestésicas
MSFC
PASAT, Timed-25 Foot Walk
Procesamiento de la información, velocidad
(Cutter, 1999)
y 9-Hole Peg Test
motora
PASAT, SDMT, CVLT-II, BVMT-R,
Procesamiento de la información, memoria
MACFIMS
Word List Generation Test,
episódica verbal y visual, fluidez verbal,
(Benedict, 2002)
JLO y DKEFS
procesamiento visoespacial, función
ejecutiva
MSNQ
Cuestionario autoadministrado
Funcionamiento cognitivo aplicado
(Benedict, 2007)
a las actividades cotidianas
SDMT, CVLT-II y BVMT-R
Procesamiento de la información, memoria
BICAMS
episódica verbal y visual
(Benedict, 2012)
42
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
En España disponemos de una versión reducida y validada de esta batería, denominada Batería Breve de Exploración Neropsicológica (BNB), de Pablo Duque, que incluye las
pruebas anteriores salvo el SPART, con un tiempo de exploración de unos 20 minutos(39).
Unos años más tarde de la aparición de la batería BRB-N, y con el fin de elaborar una
herramienta que reuniera a un tiempo la aplicabilidad de la anterior y una mayor validez
psicométrica (la batería BRB-N no explora el funcionamiento ejecutivo, y emplea versiones
no bien contrastadas del SRT y del SPART), una conferencia internacional de expertos, liderada por Ralph Benedict, elaboró la MACFIMS(40). Se trata de una batería más completa,
carente de efectos techo y suelo, con una alta fiabilidad test/retest, y tiempos de exploración de
unos 90 minutos. Emplea pruebas diferentes de memoria episódica, en comparación con la
BRB-N (California Verbal Learning Test-second edition [CVLT-II] y BVMT-R), y añade la
evaluación de dos dominios más: el procesamiento espacial (Judgment of Line Orientation
de Benton) y el funcionamiento ejecutivo (Delis-Kaplan Executive Function System). En la
muestra de normalización mostró una elevada capacidad para la detección de deterioro
cognitivo en pacientes con EM (de un 50-55% para el CVLT-II y para el SDMT), aportando además una mayor definición del perfil cognitivo característico de esta población.
Un estudio reciente reunió a los autores principales de ambas herramientas y comparó su utilidad respectiva, encontrando una sensibilidad similar para la detección de
deterioro cognitivo en la EM, de manera que ambas gozan de aceptación y difusión a
nivel internacional(41). De entre todos los componentes de estas baterías, la prueba de
mayor sensibilidad es el SDMT, que alcanza el 80% (aunque con una especificidad del
62%). La diferencia más destacada entre ambas es una mayor capacidad discriminativa
del CVLT-II respecto del Selective Reminding Test, siendo por su parte el BVMT-R de la
MACFIMS equiparable al SPART de la BRB-N.
Recientemente se ha evaluado la validez de la aplicación de tres de las pruebas de la
batería MACFIMS (SDMT, BVMT-R y CVLT-II), en lo que se ha denominado Brief
International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS)(42). Curiosamente, esta
batería detectó deterioro cognitivo en un 58% de los pacientes de la muestra de validación, frente a un 55% con la batería MACFIMS, definiendo en ambos casos el deterioro
cognitivo como una desviación del rango poblacional normal en al menos una de las
pruebas. La sensibilidad ofrecida por la BICAMS sube hasta un considerable 94%, con
una especificidad del 86%.
Otra aproximación psicométrica es la ofrecida por la MSFC, desarrollada por un
grupo de trabajo norteamericano, ampliamente utilizada tanto en el ámbito clínico como
en el de la investigación. Se trata de una herramienta cuantitativa multidimensional que
evalúa aspectos cognitivos y motores de la EM, y que incluye el PASAT en su modalidad
de 3 segundos (algunos autores recomiendan administrar también la versión de 2 segundos para completar la información sobre la velocidad de procesamiento), el Timed-25
Foot Walk y el 9-Hole Peg Test(43).
El SDMT, una prueba tradicional y autoadministrada de velocidad de procesamiento,
que requiere menos de 5 minutos para su ejecución, ha sido combinado con las prueba
motoras del MSFC tradicional, reemplazando al PASAT. Esta nueva versión del Functional Composite, en una muestra amplia de pacientes con EM, ha mostrado ser equivalente
en términos de sensibilidad, con un valor predictivo incluso ligeramente superior, y con
una administración simplificada y sustancialmente más corta(44).
43
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Existen otras muchas herramientas neuropsicológicas de cribado en la EM, cada una
de ellas con sus particularidades y ventajas correspondientes, principalmente en cuanto
a las aportaciones y novedades diagnósticas de las pruebas contenidas en ellas, aunque
en general presentan una menor difusión en consultas de EM y en ámbitos de investigación. Cabe mencionar, por su rapidez de aplicación (unos 20-25 minutos), la batería
Screening Examination for Cognitive Impairment (SEFCI), con valores de sensibilidad similares a los de la BRB-N(45), e integrada por el SDMT y por pruebas de memoria verbal
(Short Word List [SWL]) y de asociación de palabras y completamiento de series (Shipley
Institute of Living Scale [SILS]). En cuanto a los valores de sensibilidad, que alcanzan
el 100% (aunque para una especificidad del 80% y sin grupo control en su muestra
de validación), destaca sin duda la Basso Screening Battery (BSB), también con tiempos
cortos de exploración, constituida por el subtest de memoria lógica de la WMS-R, el test
de fluidez verbal COWAT, el test de atención auditiva Seashore Rythm Test y la evaluación de capacidades estereognósicas y grafestésicas(46). Merece finalmente atención, por
cuanto se trata de una herramienta de cribado autoadministrada por el paciente o por
un informador fiable, con la facilidad de manejo que esto comporta, el Multiple Sclerosis
Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ). Desarrollado también por Ralph
Benedict, y con una versión disponible en español, validada en Argentina con la colaboración del mismo autor, aporta unos valores de sensibilidad y especificidad del 91% y el
80%, respectivamente(47).
La detección del deterioro cognitivo asociado a la EM, sea por medio de estas u otras
herramientas por desarrollar, habrá de constituir, en un futuro inmediato, un elemento
añadido dentro de la monitorización del curso de la enfermedad y de la respuesta a los
tratamientos inmunomoduladores, con una participación necesaria en la toma de decisiones terapéuticas, así como en la puesta en marcha de estrategias globales de diagnóstico e intervención en esta materia.
Factores relacionados
Al margen de las cuestiones fisiopatológicas descritas más arriba, existen otros factores
clínicos, igualmente característicos de la EM, que influyen muy notablemente en el rendimiento cognitivo del paciente, tales como el curso clínico, la presencia de fatiga, los
trastornos del estado de ánimo, el estrés o las dificultades de expresión oral. Estos factores
dificultan la correcta evaluación de la situación cognitiva, por lo que se han de tener suficientemente en cuenta en el abordaje del paciente con EM.
El primero de estos factores que hay que considerar es la propia evolución de la enfermedad, con una diferencia neuropsicológica importante entre las formas progresivas y las
no progresivas de EM, existiendo en general un grado mayor de afectación y un mayor
rango de dominios afectados en las primeras(48). Este punto guarda relación, en todo caso,
con la duración de la enfermedad, pues hay que tener en cuenta que aproximadamente
la mitad de las personas con formas recurrentes-remitentes desarrollarán, en el plazo de
unos 10-15 años, formas secundariamente progresivas, lo que apuntaría a un mayor
efecto relativo de la duración de la enfermedad, frente a la forma clínica per se. Esta
idea viene avalada también por la tendencia a un mayor grado de disfunción cognitiva
44
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
que existe en las formas secundariamente progresivas, en relación con las primariamente
progresivas(49).
Más de la mitad de las personas con EM padece algún grado de trastorno de ánimo
depresivo, lo que viene motivado por cuestiones tan variadas como la aceptación de la
enfermedad y las estrategias de afrontamiento, los rasgos de personalidad, la presencia de antecedentes psicopatológicos, el grado de discapacidad alcanzado o los efectos
adversos de los fármacos inmunomoduladores. También la propia histopatología de la
EM puede propiciar la aparición de semiología depresiva, en virtud de la afectación de
las conexiones entre las estructuras límbicas corticales y las subcorticales(50). La coexistencia de semiología depresiva resta validez a la anamnesis que pueda realizarse sobre
los problemas cognitivos, dada la fuerte correlación entre ambas (EM y semiología
depresiva) y la infravaloración que el paciente tiende a hacer en estos casos de su rendimiento funcional. Habida cuenta del efecto reconocido que la depresión tiene sobre
numerosos aspectos del funcionamiento cognitivo, la mayoría de ellos implicados habitualmente en la propia fisiopatología de la EM (velocidad de procesamiento, memoria de trabajo, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, razonamiento), la depresión
constituye un importante factor de confusión, que debe ser controlado por medio de
las herramientas apropiadas (como el Inventario de Depresión de Beck, ampliamente difundido) y tratado convenientemente, tanto desde el punto de vista psicológico como
farmacológico.
A nivel emocional, y en relación también con la estrecha interacción que existe entre
los diversos planos de la EM, cabe destacar que un abordaje alternativo y no farmacológico, centrado en el manejo del estrés por medio de técnicas de psicología clínica, en un
diseño controlado con placebo (a través de la aplicación de técnicas en apariencia similares, pero carentes de efecto sobre el estrés –lo que se llama una waitlist control condition–),
ha demostrado recientemente su eficacia no sólo en cuanto a los parámetros emocionales
primarios, sino también para con la misma actividad biológica de la enfermedad, habiendo logrado disminuir en RM la cantidad de nuevas lesiones, así como el número de
lesiones captantes de contraste, de una manera significativa y sorprendente(51).
La presencia de fatiga, uno de los síntomas más comunes en la EM (tanto fatiga física
como cognitiva), puede igualmente influir de forma negativa en el rendimiento cognitivo, especialmente en tareas que requieran de un esfuerzo mental mantenido, tales como
pruebas de memoria de trabajo o de vigilancia espacial(52). A pesar de las dificultades de
conceptualización y medición que existen con respecto a la fatiga, es preciso tenerla en
consideración, si acaso para planificar la evaluación neuropsicológica de los pacientes en
varias sesiones, para una mejor interpretación de los resultados.
Por último, no sólo la disartria, sino en general los trastornos de la expresión oral
(disnomia, afemia, apraxia del discurso, entre otros), frecuentes en la EM, dificultan la
ejecución de tareas que exigen una respuesta verbal ágil. La importancia de este hecho
ha venido propiciada, además, por la tendencia a evitar pruebas neuropsicológicas que
dependieran de la escritura para su realización, con el fin de eludir otros sesgos en la
exploración. El lenguaje oral ha venido siendo, de este modo, la modalidad de respuesta
habitualmente preferida en la evaluación de estos pacientes, aunque esto es algo que
tratan de evitar baterías como la MACFIMS o la BRB-N, al incluir varias modalidades
de respuesta.
45
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
4/
Manejo terapéutico
Terapia de estimulación cognitiva
El campo de la estimulación cognitiva está comenzando a desarrollarse hoy en día en la
EM, y por ello se caracteriza en la actualidad por una diversidad de abordajes, criterios
y metodologías.
Los paradigmas de estimulación se basan en estrategias tanto de recuperación como
de compensación, lo cual viene fundamentado por la plasticidad intrínseca del tejido
neural. A pesar de la disparidad de enfoques, los resultados obtenidos hasta la fecha avalan ya su utilidad en el tratamiento integral de esta patología(53), de manera complementaria a las estrategias clásicas, como viene ocurriendo en otras áreas de la neurociencia.
Parte de los intentos fallidos de estimulación realizados en el pasado, al margen de
otras limitaciones como la heterogeneidad propia de la EM o los habitualmente discretos tamaños muestrales, han estado relacionados con cuestiones estrictamente de diseño
neuropsicológico, en tanto que se ha visto que los abordajes basados en una estrategia
de repetición simple de la información difícilmente mejoran de manera prospectiva las
capacidades de aprendizaje y memoria, en relación con otros fundamentados en técnicas
más novedosas de aprendizaje autogenerado, de la misma manera que los programas
de estimulación espaciada en el tiempo obtienen mejores resultados que las técnicas de
aprendizaje sucesivo, especialmente para la material verbal(54,55).
Los programas de estimulación cognitiva disponibles en la actualidad se centran principalmente en la mejora de los déficits atencionales, de la capacidad de aprendizaje y de
memoria, y de las habilidades comunicativas de los pacientes, aunque existen también algunas aproximaciones al manejo de la disfunción ejecutiva(56). Cabe señalar, como ejemplo metodológico, un diseño de ensayo clínico llevado a cabo recientemente por Nancy
Chiaravalloti y colaboradores, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el
que emplearon una versión del Story Memory Test de Heaton, y observaron que el tratamiento de los problemas de aprendizaje consigue mejorar el rendimiento en las funciones
de memoria, referido en este caso al recuerdo de listas(57).
Debido al auge de las nuevas tecnologías y a la familiarización con el uso del ordenador,
en las últimas décadas se vienen desarrollando diversas iniciativas de estimulación cognitiva
por medio de programas específicamente diseñados para ello (Tabla 2), bien en un entorno
clínico de intervención, bien directamente a través de internet, como es el caso, por ejemplo, de la herramienta Neuropsychonline (www.neuropsychonline.com), desarrollada en
Norteamérica aunque con software disponible en castellano, o de CogniFit (www.esclerosismultiple.es), implantada en nuestro medio y de acceso libre, que permiten entrenar, desde
casa, numerosas habilidades cognitivas: sistemas atencionales, velocidad de procesamiento
y latencia de respuesta, memoria episódica a corto y a largo plazo, memoria contextual,
capacidad de planificación, control inhibitorio, adaptación al entorno y resolución de problemas, percepción visual, y coordinación visomotora(58) (Tabla 2).
46
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
Tabla 2. Programas de estimulación cognitiva por ordenador
Estudio
Programa
Bracy, 1982
PSSCogRehab (Neuropsychonline)
Mendozzi, 1998
RehaCom
Plohmann, 1998
AIXTENT
Hildebrandt, 2007
VILAT-G 1.0
Vogt, 2009
BrainStim
Shatil, 2010
CogniFit
Fuente: adaptado parcialmente de A. Stuifbergen et al.
(58)
La difusión de estas y otras técnicas de estimulación cognitiva permitirá unificar,
en un futuro próximo, los criterios y paradigmas de intervención, así como el diseño
de instrumentos de medición con una mayor fiabilidad metodológica (preferentemente
estudios aleatorizados, controlados con placebo), lo que redundará en la validez y externalización de sus resultados.
El desarrollo de talleres específicos de estimulación cognitiva, basados en técnicas
tanto contrastadas como experimentales, debe complementar, por todo lo expuesto, el
dispositivo asistencial con que habitualmente se cuenta en las unidades de EM –al menos
en centros seleccionados–, lo que mejorará la calidad global de la atención y la investigación en la EM, y de lo que en último término se beneficiarán nuestros pacientes, que es
el objetivo primero.
Terapia farmacológica
No existe, a día de hoy, ninguna terapia farmacológica que goce de la indicación para su
utilización en el deterioro cognitivo asociado a la EM, habida cuenta de los modestos
resultados logrados hasta la fecha. Las investigaciones en marcha auguran, sin embargo,
un panorama bien diferente, especialmente en cuanto al manejo de la biología básica de
la enfermedad, de la discapacidad acumulada y de parámetros como la atrofia cerebral y
la carga lesional, relacionados todos ellos con la función cognitiva.
Las estrategias farmacológicas para mejorar el rendimiento cognitivo se han basado,
por un lado, en la evaluación del efecto de los fármacos inmunomoduladores o modificadores del curso de la enfermedad y, por otro, en la utilización de medicamentos con un
efecto específicamente estimulante para con la función cognitiva.
Los estudios llevados a cabo con inmunomoduladores no siempre han incluido
variables cognitivas en su diseño y, cuando así ha sido, éstas han ocupado siempre un
lugar secundario dentro de los objetivos previstos. En los ensayos clínicos precomercialización (pivotal trials), las características neuropsicológicas de los grupos de pacientes
no han sido además muy diferentes de los de la población general, pues, de hecho,
47
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
en ellos tiende a seleccionarse la muestra de tal manera que se excluyan las afecciones
neurológicas o psiquiátricas que pudieran dificultar su realización. En todo caso, algunos estudios controlados, en formas recurrentes-remitentes de la enfermedad, han
mostrado efectos beneficiosos de las dos modalidades de interferón β (IFN-β-1a y 1b),
en dominios como la velocidad de procesamiento, el aprendizaje y la memoria, tanto
verbal como visual(59,60). No disponemos de datos publicados sobre el efecto cognitivo de otras moléculas, pero el impacto clínico y la repercusión bibliométrica de esta
cuestión garantizan un mayor desarrollo en los próximos años(61). Hay que contar,
igualmente, con los resultados sobre un probable efecto neuroprotector de los nuevos
fármacos disponibles y en desarrollo, lo que abrirá nuevas perspectivas en la prevención
del deterioro cognitivo asociado a la EM.
De entre los fármacos estimulantes investigados, los inhibidores de la acetilcolinesterasa son los que mejor resultado han obtenido. La mayor parte de los estudios a este
respecto han sido realizados con donepezilo. Entre ellos se cuenta un ensayo clínico
reciente, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que ha mostrado un efecto
beneficioso en el aprendizaje de listas, así como en la percepción subjetiva del estado
cognitivo(62). Otro estudio con igual metodología ha obtenido también buenos resultados
con sulfato de anfetamina en el rendimiento de la memoria verbal y visual(63), medido a
través de herramientas bien conocidas como el CVLT-II y el BVMT-R. Más anecdóticos,
por su menor impacto estadístico, parecen otros resultados, como la tendencia observada
del extracto de Ginkgo biloba hacia una mejoría en el PASAT y en el Test de Stroop, en
ambos de manera no significativa(64,65).
De un mayor conocimiento de la fisiología básica del deterioro cognitivo y del daño
cerebral en la EM surgirán, a bien seguro, vías terapéuticas prometedoras en los próximos
años. A modo de ejemplo, cabe señalar el resultado de diversos experimentos en lesión
medular con ratones knockout y tratados con anticuerpos contra determinadas proteínas
de la mielina, como Nogo y MAG, en los que se ha observado una mejoría en la regeneración axonal y en las conexiones neuronales funcionales, por inhibición del mecanismo
fisiológico de la mielina en la supresión de arborizaciones sinápticas y de crecimiento
neurítico(66). Los avances de la biología celular seguirán su curso, de manera que en la
asistencia clínica dispondremos en el futuro de un arsenal terapéutico más específico y
eficaz en el tratamiento global de la EM, lo que tendrá una repercusión clara en todas sus
manifestaciones, incluido el deterioro cognitivo.
5/
Conclusiones
El deterioro cognitivo es una de las manifestaciones más prevalentes de la EM, con una
repercusión muy relevante en el estado funcional y en la calidad de vida del paciente.
Las causas para su desarrollo son muy variadas, y tienen que ver tanto con cuestiones
fisiopatológicas propias de la afectación respectiva de la SG y la SB como con condicionantes personales y sociales para con el rendimiento cognitivo. Las técnicas actuales de
neuroimagen, junto con el instrumental de evaluación psicométrica, están permitiendo
48
[ Deterioro cognitivo en la EM ]
conocer no sólo el sustrato anatómico y el perfil neuropsicológico de la enfermedad, sino
también los mecanismos de reserva cognitiva y plasticidad neural mediante los cuales el
sistema nervioso se adapta y compensa las consecuencias del daño tisular ocasionado.
Existen en la actualidad herramientas neuropsicológicas de cribado con la suficiente validez como para permitir detectar precozmente el deterioro cognitivo, tanto en entornos
de investigación como de práctica clínica habitual. La detección del mismo habrá de
constituir, en el futuro inmediato, un elemento añadido en la monitorización del curso
de la enfermedad, con una participación necesaria en la toma de decisiones terapéuticas,
dentro de una estrategia global de diagnóstico e intervención. Las técnicas de estimulación cognitiva comienzan a tener una metodología uniforme y a mostrar una eficacia
real, en tanto que el intenso desarrollo farmacológico de nuevas moléculas, con un efecto
tanto antiinflamatorio como neuroprotector, garantiza un manejo más contundente de
la biología de la enfermedad, lo que ofrece nuevas perspectivas en el tratamiento y la
prevención del deterioro cognitivo asociado a la EM.
BI
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[
Índice
]
{ La mortalidad en
la esclerosis múltiple }
Autor: Alfredo Rodríguez Antigüedad1
Editores: Txomin Arbizu Urdiain2, Bonaventura Casanova Estruch3
1
Servicio de Neurología. Unidad de Esclerosis Múltiple. Hospital Universitario de Basurto. Bilbao
2
Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitari de Bellvitge.
L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
3
Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
1/Introducción
2/Estudios epidemiológicos sobre la esclerosis múltiple
3/Resultados de los estudios de mortalidad en esclerosis múltiple
4/Razón de mortalidad estandarizada en otras enfermedades
5/Evolución cronológica de la mortalidad
6/Causas del fallecimiento
7/Mortalidad y tratamientos modificadores de la evolución
de la enfermedad
Bibliografía
53
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Resumen
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica progresiva, invalidante y que reduce la supervivencia de los pacientes. La mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la EM
han analizado la frecuencia de la enfermedad y sus características en los pacientes vivos. Este
tipo de estudios sólo son factibles en un área geográfica y una población limitadas y durante
un corto periodo de tiempo. El análisis de la mortalidad es la manera más simple y definitiva
de determinar el pronóstico de una enfermedad crónica y además permite el seguimiento de su
evolución a lo largo de periodos de tiempo prolongados e incluye a toda la población.
Los estudios de mortalidad han demostrado que los pacientes con EM tienen un riesgo de
fallecer casi 3 veces superior al de la población de referencia y una supervivencia unos 6-12
años menor. El exceso de mortalidad que produce la EM es semejante al de otras enfermedades como la cirrosis hepática o el cáncer de mama temprano. En los pacientes con una edad
de inicio más temprana la supervivencia es más prolongada pero la edad de fallecimiento es
semejante a la de los enfermos con un debut tardío. La EM no es letal en sí misma, sino por
las complicaciones secundarias a la discapacidad. Todos los factores que modifican la discapacidad también están relacionados con el exceso de mortalidad: años de evolución de la EM,
edad de comienzo tardío, evolución progresiva… Aproximadamente el 60% de los pacientes
fallecerán por la EM. La causa final de fallecimiento más frecuente son las infecciones, principalmente respiratorias.
En los pacientes del ensayo fundamental con interferón β-1b se ha encontrado que el
tratamiento temprano reduce la mortalidad de los pacientes al cabo de 21 años. Este hallazgo
refuerza la utilidad de los tratamientos modificadores de la evolución de la EM para mejorar
el pronóstico de los pacientes tanto a corto como a muy largo plazo.
54
[ La mortalidad en la EM ]
1/
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad grave, incapacitante, progresiva e incurable. Constituye la principal causa de discapacidad por enfermedad de las personas
jóvenes en los países económicamente desarrollados(1). Los primeros síntomas de la EM
aparecen habitualmente en la juventud, y la supervivencia de los pacientes desde el diagnóstico es muy prolongada.
La EM es invalidante. Aproximadamente el 50% de los pacientes con EM necesitarán
ayuda para caminar al cabo de más de 15 años desde el inicio de la enfermedad(2). Las
formas “benignas” de EM son anecdóticas. McAlpine describió en 1964 que un tercio
de sus pacientes continuaban sin limitaciones para el desempeño de su trabajo al cabo de
más de 10 años de evolución de la enfermedad(3). Sin embargo, unos 6 años más tarde
Kurtzke afirmó que “la EM es una enfermedad progresiva y habitualmente fatal en 5-20
años”(4). En la actualidad se conoce que la proporción de formas “benignas” se reduce de
manera drástica con el incremento de los años de evolución(5).
La EM es también una enfermedad grave en términos de reducción de la esperanza
de vida. Aunque este hecho se conoce desde hace más de medio siglo(4,6-9), no se le ha
prestado demasiada atención hasta hace poco tiempo. De hecho, en revisiones de la
enfermedad publicadas hace apenas 13-15 años no se hacía referencia al impacto de la
misma en la esperanza de vida(1) o se decía que “la esperanza de vida podía ser acortada
levemente por la EM”(10). Incluso las asociaciones de pacientes continúan divulgando la
supuesta benignidad de la enfermedad: “In rare cases MS is so malignantly progressive
it is terminal, but most people with MS have a normal or near-normal life expectancy”
(16 de abril de 2013) (http://www.nationalmssociety.org/about-multiple-sclerosis/whatwe-know-about-ms/faqs-about-ms/index.aspx); “Research suggests that the overall life
expectancy of people with MS is only slightly lower than that of the general population”
(16 de abril de 2013) (http://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/information-about-ms/
diagnosis/first-questions).
La etiología de la EM es desconocida, y los supuestos factores ambientales implicados
son todavía desconocidos. Hasta la fecha los estudios epidemiológicos sólo han permitido identificar la peculiar distribución geográfica de la EM y establecer la teoría de que
existen factores ambientales y una predisposición genética concurrentes en el origen de la
enfermedad(10,11). Los estudios de cohortes, que se basan en el seguimiento de enfermos
vivos a lo largo del tiempo, han permitido identificar algunos factores que influyen en el
pronóstico a medio plazo de la enfermedad; pero existen muy pocos trabajos que analicen a muy largo plazo estas variables(2,12-14) o el efecto de los tratamientos modificadores
de la enfermedad (TME)(15-17). Los estudios de prevalencia e incidencia identifican los
pacientes vivos que existen o debutan con la enfermedad en un periodo de tiempo. En
España se estima una incidencia de EM de 3-5/100.000 habitantes/año y una prevalencia de 60-125/habitantes(18-20).
Los estudios de mortalidad analizan los pacientes fallecidos y representan un abordaje
epidemiológico diferente al de los estudios que observan únicamente la frecuencia de la
enfermedad en personas vivas. Los estudios de mortalidad permiten abarcar grandes pe-
55
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
riodos de tiempo y a todos los miembros de poblaciones muy numerosas, como todo un
país. El análisis de la mortalidad ha aportado información muy valiosa sobre la EM (por
ejemplo, permitió demostrar por primera vez la relación entre la latitud y la prevalencia
de la enfermedad(21,22), y describir la distribución por sexo y raza, así como el efecto de
la migración[23]). Recientemente el análisis de la mortalidad de la cohorte de pacientes
reclutados en el estudio fundamental de interferón (IFN) β-1b ha encontrado que este
TME es también efectivo para modificar favorablemente una variable pronóstica tan relevante como el riesgo de morir(17). El número de estudios de mortalidad realizados en la
EM es mucho menor que el de los estudios de prevalencia; por ejemplo, en España sólo
se ha publicado uno(24).
Los estudios epidemiológicos en una enfermedad crónica tan prolongada como la
EM, tanto en vivos como en fallecidos, tienen unas exigencias metodológicas en ocasiones difíciles de cumplir. En el caso de los estudios de mortalidad, la heterogeneidad
de los escasos estudios realizados hace inviable unificar todos los resultados en un metaanálisis(25), aunque sí pueden extraerse conclusiones sobre algunas cuestiones.
En este trabajo se resumen los estudios sobre la mortalidad en la EM publicados desde 1969. Junto a la exposición de los resultados se adjunta la información teórica y de las
características del estudio que faciliten su interpretación. Los principales aspectos que se
analizan son la distribución y evolución de la frecuencia de fallecimientos de los pacientes
con el diagnóstico de EM, sus características demográficas, el exceso de muertes por esta
enfermedad y la supervivencia, y las causas determinantes del fallecimiento.
2/
Estudios epidemiológicos sobre la esclerosis múltiple
La epidemiología estudia la distribución de las enfermedades en la población, sus causas
y los determinantes de su frecuencia, así como la historia natural de las enfermedades,
con el objetivo de buscar intervenciones orientadas a su prevención o tratamiento. Entre
los objetivos de la epidemiología está la identificación de las causas de la enfermedad y la
evaluación de la efectividad de los tratamientos. La definición de epidemiología incluye
5 conceptos: población, frecuencia, distribución, determinantes y control de la enfermedad(26).
Los estudios epidemiológicos sobre la EM pueden dividirse entre aquellos que analizan diferentes características de los pacientes vivos (estudios de prevalencia e historia
natural de la EM) y los que se ocupan de los que han fallecido (estudios de mortalidad).
Estudios de prevalencia e historia natural
Los estudios de prevalencia tienen una limitación temporal y geográfica: abarcan a
un área y una población limitadas, y durante un corto periodo de tiempo. Además,
es difícil realizar estudios válidos que analicen la evolución de la frecuencia de la enfermedad, dado que la EM es relativamente infrecuente, con periodos de inducción y
56
[ La mortalidad en la EM ]
latencia probablemente muy prolongados, sin una prueba diagnóstica patognomónica,
y muy heterogénea en su expresión clínica. La procedencia (poblacional u hospitalaria)
y el tamaño de la muestra (en poblaciones numerosas perderemos muchos casos y las
poblaciones pequeñas pueden no ser representativas de la realidad) suponen el primer
problema. Los criterios diagnósticos y de clasificación se han ido modificando a lo
largo de las últimas décadas, lo que supone una dificultad añadida para la comparación
temporal de los diferentes estudios(27-30). Además, los estudios sobre la historia natural
de la EM se basan en cohortes “dinámicas” en las que hay abandonos y entradas continuas de individuos al estudio(27-30).
Estudios de mortalidad
Los estudios de mortalidad analizan la frecuencia y características de las personas fallecidas con EM en diferentes áreas geográficas, colectivos, y a lo largo del tiempo; y utilizan
un grupo de referencia (por ejemplo, la población general) para realizar comparaciones.
El análisis de la mortalidad es la manera más simple y definitiva para determinar el pronóstico de una enfermedad crónica; además, permite el seguimiento de su evolución a lo
largo de periodos de tiempo prolongados e incluye a toda la población. El mero análisis
de la frecuencia de la mortalidad por una enfermedad permite conocer su distribución en
diferentes áreas y colectivos. De hecho, los estudios de mortalidad permitieron identificar
por primera vez la distribución de la enfermedad por área geográfica, raza, sexo, nivel
socioeconómico…(23,31). La mortalidad es una variable que sólo se puede evaluar a largo
plazo, por lo que no resulta útil en los estudios clínicos que busquen estimar en el corto
plazo el impacto de una intervención como los nuevos tratamientos.
Los estudios de mortalidad están basados en la información anotada en los certificados de defunción y en ocasiones en los casos prevalentes en un periodo de tiempo. La
información de los certificados de defunción es de fácil acceso y escaso coste económico,
e incluye a todos los sujetos de áreas y poblaciones muy extensas durante largos periodos
de tiempo; pero está sesgada por la imprecisión de los datos anotados en este tipo de
documento oficial. Los resultados encontrados en los pacientes se comparan con los de
la población de referencia, cuya información se obtiene de los certificados de defunción
y de otros registros oficiales.
La práctica totalidad de los estudios de mortalidad en la EM se ha realizado en Europa, Canadá, EE. UU., Australia e Israel, y ha seguido dos tipos de estrategias. La primera
consiste en seleccionar los certificados de defunción de todas las personas fallecidas en
un país durante un periodo de tiempo en los que consta el diagnóstico de EM(32). En el
segundo tipo de estudios se analiza la mortalidad de los pacientes con EM identificados
previamente en estudios previos de cohortes o de prevalencia o en series hospitalarias(33).
Las tres variables más relevantes para evaluar la mortalidad son el exceso de muertes,
la supervivencia y las causas del fallecimiento. El exceso de mortalidad de una enfermedad y cuántos años de vida les restan a los pacientes describen su magnitud como problema de salud, y su seguimiento a lo largo de tiempo permite valorar la efectividad de las
intervenciones para prevenir o tratar la enfermedad (teniendo en cuenta los efectos tanto
beneficiosos como indeseables de los tratamientos). El conocimiento de la mortalidad de
57
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
los diferentes problemas de salud es imprescindible para elaborar y priorizar las políticas
de salud y, por ello, el seguimiento de la mortalidad es objeto de análisis por parte de todas las agencias estatales de estadística (en el caso de España, por el Instituto Nacional de
Estadística). La identificación de la causa del fallecimiento permite conocer cuáles son los
problemas de salud que finalmente conducen a la muerte de los pacientes, y en las series
temporales, sus tendencias. Recientemente, el análisis de la mortalidad de la cohorte que
participó en el primer estudio con el primer TME (IFN-β-1b) ha aportado una valiosa
información sobre la impacto positivo de este medicamento para modificar el pronóstico
a largo plazo de los pacientes con EM(17).
Exigencias metodológicas
La validez y precisión de los estudios de mortalidad dependen, entre otras cuestiones, de
las características de las diferentes poblaciones, la duración del seguimiento y la calidad de
la información de los certificados de defunción. El análisis de todos los sesgos que pueden
existir en este tipo de estudios excede el objetivo de este capítulo pero a continuación se
citan algunos ejemplos. Las tasas de mortalidad de la EM pueden modificarse por cambios
en la frecuencia de la EM pero también por otros muchos motivos. Por ejemplo, con la
aparición de los antibióticos se pasó de una época de mortalidad por infecciones a otra por
enfermedades no infecciosas relacionadas con la edad. Del mismo modo, otros avances sanitarios y en las políticas de salud están incrementando la esperanza de vida de la población
general, lo que puede modificar algunas tasas; por ejemplo, el denominador de la razón de
mortalidad estandarizada es el riesgo de morir de la población de referencia. En los estudios
de cohorte, los resultados de los estudios de mortalidad dependen, entre otros factores, de
la duración del seguimiento. En los estudios con un seguimiento corto, el porcentaje de
pacientes fallecidos será escaso y corresponderá al de las muertes más prematuras. La comparación de los resultados de los diferentes estudios de mortalidad en EM publicados hasta
la fecha posee además la dificultad añadida de su gran heterogeneidad (procedencia de la
población, duración del seguimiento, porcentaje de fallecidos…) y también por la diferente presentación de los resultados (razón de mortalidad estandarizada, tasa de mortalidad,
porcentaje de supervivientes, Kaplan-Meier…).
Certificados de defunción
La información de los certificados de defunción es de fácil acceso y bajo coste económico;
además, ofrece de manera directa datos estandarizados que abarcan largos periodos de tiempo.
Los sesgos por errores de cumplimentación o codificación, que se comentan a continuación,
pueden considerarse “constantes” en ciertos intervalos de tiempo. Por ello la comparación de
la mortalidad anual por EM es una forma adecuada para analizar la evolución de la frecuencia
de la enfermedad en diferentes países. Los datos procedentes de estudios de prevalencia son
mucho más precisos, pero son escasos, no suelen estar disponibles en la mayoría de los países
en los mismos periodos de tiempo, y suelen tener un ámbito geográfico mucho más reducido.
Aunque es indiscutible la utilidad de los certificados de defunción para realizar estudios de
mortalidad, es también preciso detenerse en sus limitaciones para poder hacer una valoración
ponderada de los resultados basados en esta fuente de información.
58
[ La mortalidad en la EM ]
El primer problema inherente a los certificados de defunción es que a los médicos, al menos de España y los EE. UU., no se les enseña a cumplimentar este documento(32), lo que puede ocasionar errores de registro. Además, en enfermedades tan
prolongadas como la EM una proporción de los pacientes mueren de otras causas
no relacionadas con la EM o en su casa por complicaciones indirectas, y por ello el
médico que cumplimenta el certificado de defunción (que no suele ser el neurólogo)
no siempre anota el diagnóstico de EM. La cuantificación de este sesgo para poder
ponderar los resultados es difícil, dado que existen muy pocos trabajos que lo analicen. En dos estudios realizados en Noruega se acreditó un infradiagnóstico por errores
de registro: en el primero, realizado entre los años 1963 y 1983, en los certificados de
defunción sólo figuraba el diagnóstico de EM en el 91,7% de los pacientes con EM
definida que los autores tenían identificados(22); en el segundo, realizado entre 1996
y 1991, este porcentaje sólo alcanzaba el 75,8%(34). Por el contrario, en los EE. UU.
y Canadá en 1947 se encontró un sobrediagnóstico de EM del 18% por codificar
erróneamente como EM algunos casos de arterioesclerosis(35). La comparación de la
información de los certificados de defunción a lo largo del tiempo o entre diferentes
países exigiría que los documentos estuviesen cumplimentados con los mismos criterios y que las definiciones de codificación fuesen homogéneas a lo largo del periodo,
pero esto no sucede. Un ejemplo de ello lo tenemos en el estudio realizado en España
cuando, coincidiendo con el cambio de la 7.ª a la 8.ª revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades en 1969, se produjo un brusco “descenso” en la tasa de
mortalidad por EM(36) (Figura 1).
35
Mortalidad por 100.000
30
Varones
Mujeres
25
20
15
10
5
0
1951
1956
1961
1966
1971
Años
1976
1981
1986
1991
Figura 1. Tasas de mortalidad por esclerosis múltiple en España durante los años 1951-1992. Fuente: tomado de
J. Llorca et al.(36).
59
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Indicadores utilizados en los estudios de mortalidad
En los diversos trabajos realizados se han utilizado diferentes indicadores para analizar
los aspectos relativos a la mortalidad en los pacientes con EM. Los más empleados son:
• Esperanza de vida: es un cálculo de la media del número de años de vida que se
estima le quedan a una persona en una determinada edad. Es una estimación, no una
observación.
• Tasa cruda (bruta) de mortalidad: es un cociente entre el número de muertes que
ocurren en un periodo dado de tiempo en las personas con EM y la población expuesta
al riesgo durante ese mismo periodo.
• Tasa de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad: es un ajuste directo de la
tasa bruta con respecto a la distribución por edad de la población de pacientes y la población de referencia. El ajuste de tasas permite igualar de manera artificial las poblaciones
que se comparan con respecto a uno o más factores. Si dos poblaciones pueden considerarse iguales con respecto a un determinado factor (por ejemplo, la edad), se podrá
concluir que las diferencias que se encuentren no se deben a dicho factor.
• Razón de mortalidad estandarizada: es el cociente entre el número de muertes encontrado en un grupo de pacientes y el esperado (habitualmente en base a los datos de la
población control). Por ejemplo, razón de mortalidad estandarizada = (tasa de mortalidad
estandarizada (ajustada) por edad en los pacientes) / (tasa de mortalidad estandarizada
(ajustada) por edad en la población general). La razón de mortalidad estandarizada es el
indicador más utilizado en la actualidad y aporta una comparación entre la mortalidad de
los pacientes y la población general. La razón de mortalidad estandarizada posee la ventaja de que utiliza como controles a grandes poblaciones de un país pero el inconveniente
de que sólo está disponible para grupos demográficos muy grandes y su comparación se
ve interferida por las diferentes estructuras de las distintas poblaciones. Por ejemplo, en
un estudio realizado en veteranos del ejército norteamericano, la población general de los
EE. UU. no era comparable con la población de soldados, dado que estos últimos están
previamente seleccionados por su buena salud (“efecto soldado sano”)(37).
• Riesgo de mortalidad relativo (RMR): es la razón de tasas relativas de mortalidad.
Por ejemplo: RMR (mujer / hombre) = razón de mortalidad estandarizada (mujer) /
razón de mortalidad estandarizada (hombre). El RMR es una estimación del exceso de
muertes.
• Años potenciales de vida perdidos: es una medida del impacto de las muertes
prematuras por una determinada causa. Es la suma de los años que habrían vivido los
individuos con una enfermedad si hubiesen cumplido con la esperanza de vida de la población sana. En el caso de los estudios de mortalidad en cohortes o casos prevalentes de
EM, el porcentaje de pacientes fallecidos es variable y en ningún caso del 100%; por ello
el cálculo de los años potenciales de vida perdidos está sesgado, dado que no se incluye
a toda la población.
• Supervivencia: es la media de años que sobrevive un individuo desde el inicio de
una enfermedad o intervención.
• Supervivencia relativa: es el cociente entre las esperanzas de vida de dos poblaciones.
60
[ La mortalidad en la EM ]
Comparación entre estudios de prevalencia y mortalidad
La validación de los estudios de mortalidad realizados con la información procedente de los
certificados de defunción y los estudios de prevalencia de los pacientes vivos tendría un enorme interés para simplificar los estudios epidemiológicos sobre la EM, pero la conclusión que
se obtiene de los escasos trabajos que abordan esta cuestión es que esto no es factible.
El único estudio específicamente realizado para evaluar la correlación entre los datos de prevalencia y mortalidad se realizó en Hordaland (Noruega) y tuvo un resultado
negativo(22). En Hordaland la prevalencia de EM se triplicó entre los años 1963 y 1983
(de 20/100.000 a 60/100.000), pero la tasa bruta de mortalidad en el mismo periodo se
mantuvo constante alrededor de 1,0/100.000/año. Los autores atribuyen esta ausencia
de correlación a la prolongada latencia entre el inicio de la enfermedad y el fallecimiento,
y por lo tanto entre el incremento de la incidencia y de la mortalidad; este hecho también
contribuiría al incremento de la prevalencia. Otro intento de validación de los datos de
mortalidad (años 1965-1981) remitidos a la Organización Mundial de la Salud (OMS)
por 35 países con estudios de prevalencia locales fue imposible por la escasez de estos
últimos(38). En Canadá se intentó igualmente analizar la relación entre los resultados
de un estudio de mortalidad (años 1965-1994) y los de prevalencia, pero el intento fue
fallido por problemas metodológicos insalvables: diferentes periodos y áreas geográficas;
cambios en el diagnóstico, incremento de la supervivencia general, etc.(39).
3/
Resultados de los estudios de mortalidad
en esclerosis múltiple
Las cuestiones más importantes en relación con la mortalidad por una determinada causa
son la supervivencia, el exceso de mortalidad y el desencadenante final del fallecimiento.
A continuación se presentan de manera ordenada y detallada todos los resultados que
los diferentes autores presentan en sus trabajos y, junto a ellos, otros datos que pueden
ayudar a su valoración: país, porcentaje de fallecidos, etc. El motivo de ello es ofrecer al
lector de esta monografía suficientes datos para que pueda extraer sus propias conclusiones, dado que no se puede realizar un metaanálisis con toda esta información.
A la hora de interpretar los resultados deben tenerse en cuenta, además de las cuestiones ya señaladas previamente, los “riesgos competitivos de mortalidad”, es decir, los otros
motivos no relacionados con la EM que pueden ocasionar la muerte del paciente, como,
por ejemplo, un accidente o si se alarga su supervivencia es más probable que fallezca
por causas comunes en la población general (cáncer, ictus o enfermedad cardiovascular).
Edad al fallecimiento y años potenciales de vida perdidos
La edad media de los pacientes al fallecer es un dato poco indicativo del impacto que tiene la EM sobre la supervivencia, salvo que se compare con la de la población de referencia
en el mismo periodo de tiempo.
61
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 1. Edad al fallecimiento de los pacientes con esclerosis múltiple
Lugar-año de publicación
N.º de fallecidos incluidos en el análisis Edad media del fallecimiento (años)
Austria-2004(40)
2.469
67,9
(57 para los que fallecieron por EM)
EE. UU.-2006(32)
44.637
60,9
Gales (Reino Unido)-2008(41)
221
65,3
(62,5 si fallecían por EM;
69,3 si era por causas no relacionadas)
Oslo (Noruega)-2009(42)
263
65,0
Sicilia (Italia)-2010
30
56,5 (población control: 64,8)
Bizkaia (España)-2011
(exp. per.)
89
56,6
Canadá (2012)(44)
4.254
77,4 (población general: 85,4)
(43)
exp. per.: experiencia personal
La edad al fallecimiento fluctúa entre los 56,5 y los 77,4 años en los estudios publicados desde el año 2004 (Tabla 1).
Los años potenciales de vida perdidos son un indicador de la magnitud del impacto
que tiene la enfermedad en términos de mortalidad prematura. La EM reduce los años
potenciales de vida perdidos entre 6 y 10 años: Canadá(44): 6 años; Noruega(42): 7,4; Noruega(45): 8; Gales del Sur (Reino Unido)(41): 7,5; Dinamarca(33): unos 10; Bizkaia (España) en 2011: 6,5 (experiencia personal).
Supervivencia desde el comienzo de la esclerosis múltiple
La supervivencia media desde el diagnóstico de la EM se estima actualmente entre unos 28
años para los hombres y 33 años para las mujeres, pero el rango oscila entre 20 y 47,5 años.
En los estudios publicados se cita la supervivencia desde el diagnóstico, desde el inicio, o simplemente la supervivencia sin precisar cuál es el momento que se utiliza para
su cálculo. Sin embargo, nunca se detallan los criterios para establecer el inicio de la
EM o el diagnóstico, ni la latencia de tiempo entre el primer síntoma y el diagnóstico.
Los cambios en la supervivencia a lo largo del tiempo pueden guardar relación con los
avances médicos que permiten un mejor tratamiento sintomático, la utilización de TME
desde los años 90 del pasado siglo, la mayor o menor autoselección de la cohorte (por
ejemplo, registro hospitalario o registro estatal), la mejor identificación de todos los casos
y a una edad más temprana, y el incremento de la esperanza de vida de toda la población
incluidos los pacientes. Por ejemplo, en los estudios epidemiológicos previos a 1950 la
supervivencia se calculó en cohortes hospitalarias y, por lo tanto, en pacientes más graves,
y en la era preantibiótica. Del mismo modo, los estudios basados en registros o cohortes
en los que el porcentaje de fallecidos es muy reducido probablemente contabilizan úni-
62
[ La mortalidad en la EM ]
camente las muertes más prematuras y, por lo tanto, la supervivencia será menor. Todo
lo anterior puede hacer que la supervivencia se incremente o reduzca en varios años y
limita las comparaciones entre diferentes estudios. De todos modos, parece que desde el
año 2000 la supervivencia de los pacientes con EM se ha incrementado con respecto a
épocas anteriores (Tabla 2).
Exceso de mortalidad y supervivencia según los años de evolución
y la edad de comienzo de la esclerosis múltiple
El inicio más tardío de la enfermedad suele estar asociado con más frecuencia a una evolución primariamente progresiva o a una menor latencia para el cambio a una evolución
secundariamente progresiva. Las formas progresivas cursan con un incremento más acelerado de la discapacidad que aquéllas con una evolución recidivante(13).
• El exceso de mortalidad se incrementa con el transcurso de la enfermedad. El
exceso de mortalidad es muy escaso en los primeros años de evolución de la EM, pero se
incrementa a lo largo de su evolución. Es razonable asumir que el exceso de mortalidad y
Tabla 2. Supervivencia media de los pacientes con esclerosis múltiple
desde el comienzo
Supervivencia media
% de fallecidos
Año de publicación
País o provincia
desde el inicio
de la muestra
(6)
17,4
20%
1969
Israel
1987
Escocia (Reino Unido)(8)
24,5
216 fallecidos
1989
Sudeste de Gales
(Reino Unido)(46)
33
9,7%
1998
Turquía(47)
36,1
5,4%
2000
EE. UU.(37)
68,5%
83,4%
78,5%
2004
Dinamarca(33)
Mujeres blancas: 43
Hombres blancos: 34
Hombres negros: 30
28 en hombres*
33 en mujeres
2008
Noruega(45)
41
22,6%
2008
Gales del Sur
(Reino Unido)(41)
38,0*
50,1%
2009
Oslo (Noruega)(42)
35*
29,1%
2010
Sicilia (Italia)
20,6
16,5%
2011
Bizkaia (España) (exp. per.)
22,4
6,8%
2012
Canadá(44)
47,5
14,8%
(43)
43,6
* Desde el diagnóstico
exp. per.: experiencia personal
63
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
la reducción de la supervivencia son consecuencia directa de la acumulación de la discapacidad que provoca la EM a lo largo de su evolución.
En Dinamarca el exceso de mortalidad (muertes observadas-muertes esperadas/1.000/
año) se incrementó de manera paulatina con el transcurso de la enfermedad desde 1,8
en el primer año, y 14,6 a los 10-15 años, hasta 24,6 a los 20-50 años de evolución de
la EM(33). En Finlandia, la razón de mortalidad estandarizada se incrementó desde 0,81
durante los primeros 2 años desde el diagnóstico hasta 3,1 en aquellos que sobrevivieron
a la enfermedad ≥ 10 años(48,49). En Oslo (Noruega) el exceso de mortalidad sólo apareció
a partir de la segunda década de evolución de la EM (décadas de evolución de la EM
[razón de mortalidad estandarizada]: 1.ª: 0,59; 2.ª: 3,51; 3.ª: 1,92; 4.ª: 2,4; 5.ª: 1,73)
(42)
. En Francia la mortalidad se incrementaba en los pacientes con EM con respecto a la
población general a partir de los 12,7 años de evolución(50). En Sicilia (Italia) las curvas
de supervivencia entre los pacientes con EM y los controles divergían a partir de los 30
años de enfermedad(43). En una serie hospitalaria de Belgrado (República de Serbia), de
los 79 fallecidos 10 murieron a los 5 años y 22 a los 10 años de evolución de la EM(51).
• La supervivencia es mayor en los pacientes con una edad de comienzo de la EM
más temprana. Los pacientes que comienzan con la EM a una edad temprana tienen una
supervivencia superior que los que tienen un debut tardío de la enfermedad, pero sin
embargo su pronóstico vital es peor, dado que fallecen antes. Esta aparente paradoja es
paralela a la que se ha observado en los estudios de historia natural de la EM: los pacientes con un comienzo más temprano tardan más tiempo en alcanzar un incapacidad pero
lo hacen a un edad más temprana que los pacientes con un comienzo tardío(12).
En la cohorte multirracial de Israel (año 1969) la edad de comienzo tardío de la EM
era el factor pronóstico más importante de mortalidad, y los autores lo relacionaron con
la mayor rapidez en alcanzar una incapacidad(6). En la cohorte de veteranos del ejército
norteamericano (año 2000) el comienzo de la EM después de los 25 años se asociaba a
una menor supervivencia (RR: 1,05)/año)(37).
• El comienzo más temprano de la EM no se asocia a una edad mayor al fallecimiento.
Este hecho probablemente refleja el incremento de la discapacidad a lo largo de la evolución
de la EM y su relación con el riesgo de morir. En los dos estudios que se citan a continuación
se puede estimar la magnitud de esta asociación. En un estudio realizado en Canadá en 6.917
pacientes de dos cohortes hospitalarias, aquellos que debutaban a una edad más temprana
sobrevivían más tiempo pero la edad de fallecimiento era semejante (Tabla 3)(44).
Tabla 3. Supervivencia y edad de fallecimiento según la edad
de comienzo de la esclerosis múltiple en Canadá
Edad de inicio
Supervivencia
Edad al fallecimiento
de la esclerosis múltiple
(media de años)
(media de años)
< 20
58,2
77,7
20-< 30
50,8
74,2
30-< 40
39,3
74,0
31,3
78,9
≥ 40
Fuente: tomado de E. Kingwell et al.(44)
64
[ La mortalidad en la EM ]
El mismo hecho lo encontraron en el Este de Noruega(45). Los pacientes que debutaban con la EM entre los 21 y los 30 años de edad tenían una supervivencia de 45 años
y aquellos que lo hacían entre los 51 y los 60 años sobrevivían 23 años de media. Sin
embargo, los pacientes que comenzaban con la enfermedad a una edad más avanzada
tenían un menor riesgo de fallecer (razón de mortalidad estandarizada: 5,43 y 1,16,
respectivamente).
Supervivencia según la evolución inicial
La evolución progresiva de la EM se relaciona con una menor supervivencia en todos los estudios y en los diferentes lugares del mundo donde se ha analizado esta cuestión(6,42,47,51). La
hipótesis para explicar esta asociación es que las formas progresivas de la EM cursan con un
incremento más acelerado de la discapacidad que la EM recidivante-remitente (EM-RR).
La magnitud del efecto de esta asociación puede estimarse en los tres trabajos que se
detallan. En Francia el riesgo de morir fue casi 3 veces mayor en los pacientes con EMRR que desarrollaban una evolución secundariamente progresiva (HR [hazard ratio]:
2,7); y los que padecían una EM primariamente progresiva (EM-PP) tenía un mayor
riesgo de mortalidad (HR: 3,1) que el conjunto de enfermos con EM-RR(50). En Canadá
la supervivencia desde el inicio de la EM fue mayor en los enfermos con EM recidivante
(EM-R) (49,7 años) que con EM-PP (32,5 años). Sin embargo, la edad media al fallecimiento fue muy semejante (EM-R: 76,4; EM-PP: 76,3 años), de manera similar a lo que
sucedía en este mismo estudio en relación con la edad de comienzo de la enfermedad(44).
En Noruega la supervivencia de los pacientes con EM-RR (43 años) fue superior a la de
aquéllos con EM-PP (26 años) pero, sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en el exceso de mortalidad (razón de mortalidad estandarizada en EM-RR: 2,57;
razón de mortalidad estandarizada en EM-PP: 2,99)(45).
Mortalidad por sexo
A la hora de interpretar las diferencias entre géneros que se encuentran en la EM es necesario considerar dos cuestiones que pueden influir en los resultados y en el cálculo de los
indicadores. La EM-RR es 2-3 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres,
aunque esta diferencia casi desaparece en la EM-PP; además, la razón mujer/hombre se
está incrementando en los últimos años(52). En la población general la supervivencia de
las mujeres es superior a la de los hombres. En todo caso, si la mortalidad por la EM está
relacionada con la incapacidad, resulta difícil teorizar cuáles son los aspectos de la EM
relacionados con el género que pueden influir en la mortalidad.
Las mujeres con EM fallecen a una edad más avanzada que los hombres. Así, en
Holanda, en 1973: hombres: 55,2; mujeres: 56,9(53); en Gales del Sur (Reino Unido),
en 2008: hombres: 62,5; mujeres: 65,3(41). Esta diferencia también se encuentra en la
población general.
Para estimar el exceso de mortalidad los diversos estudios han empleado diferentes indicadores: razón de mortalidad estandarizada (Tabla 4), tasa de mortalidad estandarizada
65
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 4. Razón de mortalidad estandarizada y razón de mortalidad
relativa en hombres y mujeres con esclerosis múltiple
Año de publicación
RME en hombres
RME en mujeres
RMR
mujer/hombre
2005
0,43-1,8
0,38-1,7
1,1
2007
1,1
1,5
1,4
2004
2,7
3,1
1,1
Noruega(45)
2008
2,2
3,1
1,4
Gales del Sur
(Reino Unido)(41)
2008
2,2
3,1
1,4
Oslo (Noruega)(42)
2009
2,0
2,9
1,4
Finlandia(49)
2010
2,2
3,4
1,6
Canadá(44)
2012
2,7
3,0
1,1
País
España(54)
Francia
(50)
Dinamarca
(33)
RME: razón de mortalidad estandarizada; RMR: riesgo de mortalidad relativo
Tabla 5. Tasa de mortalidad ajustada por edad en hombres y mujeres
con esclerosis múltiple (TEM/100.000/año)
País
Año de publicación
TEM en hombres
TEM en mujeres
Holanda(53)
1973
1,92
2,28
Italia(55)
1994
0,43
0,65
Italia
2001
0,41
0,5
(39)
2003
1,5-2,9
3,1-5,4
Austria(40)
2004
0,51
1,28
EE. UU.
2006
1,13
1,72
(56)
Canadá
(32)
TEM: tasa de mortalidad estandarizada (ajustada) por edad
(Tabla 5) o el hazard ratio (HR). En todos ellos se encuentra un exceso de mortalidad en
las mujeres con respecto a los hombres, aunque resulta sorprendente la variabilidad de
los valores encontrados.
En el análisis de la cohorte de los veteranos del ejército norteamericano publicado en
2010 los autores encuentran que el ser varón era un factor de riesgo de mortalidad (RR:
1,57); sin embargo, la razón de mortalidad estandarizada no difería entre mujeres de raza
blanca y hombres de raza negra o blanca(37).
El único trabajo en el que la mortalidad es superior en los hombres que en las mujeres
es el realizado en Sicilia (Italia) (fallecieron el 16% de 194 pacientes identificados en un
estudio de prevalencia): HR: 3,98 en hombres y 2,63 en mujeres(43).
66
[ La mortalidad en la EM ]
Tabla 6. Supervivencia desde el comienzo de la esclerosis múltiple
en hombres y mujeres
Año de publicación
Supervivencia en hombres
(años)
Supervivencia en mujeres
(años)
Escocia (Reino Unido)(8)
1987
23,5
25,7
Belgrado (República
de Serbia)(51)
1999
17
31
Dinamarca(33)
2006
28
33
Noruega
2008
36
43
2000
Raza blanca: 34
Raza negra: 30
Raza blanca: 43
País
(45)
Ejército de EE. UU.(37)
La supervivencia de las mujeres desde el inicio de la EM es superior a la de los hombres
(Tabla 6) pero, como se ha señalado arriba en relación con la razón de mortalidad estandarizada, las mujeres tienen un incremento del riesgo de morir por EM sobre los hombres.
Tasa de mortalidad estandarizada y razón de mortalidad
estandarizada en la esclerosis múltiple
La tasa de mortalidad estandarizada encontrada en diferentes poblaciones oscila entre
0,53 y 4,2/100.000/año: Austria(40): 1,0; Escocia(46): 3,1; Canadá(39): 2,3-4,2; EE. UU.(32):
1,4, Australia(57): 0,53.
La razón de mortalidad estandarizada es un indicador más ilustrativo del exceso de
mortalidad de la EM, dado que representa el exceso de fallecimientos que tienen los
pacientes en relación con la población general. La razón de mortalidad estandarizada
encontrada en todos los trabajos es muy homogénea, salvo en España(54), y demuestra que
la EM es una enfermedad grave en términos de mortalidad. La EM multiplica aproximadamente por 3 el riesgo de morir en comparación con la población general, y los años
potenciales de vida perdidos son entre 6 y 12 (Tabla 7).
Mortalidad y otros factores
Raza y país o estado de nacimiento
En los estudios realizados en Israel(6) y EE. UU.(37) no se encontraron diferencias en la
mortalidad en función de la raza de los pacientes y el país o estado de procedencia, independientemente del mayor o menor riesgo de padecer EM relacionado con estas dos variables.
En el otro, realizado en EE. UU. (años 1990-2001) en los enfermos de raza blanca la tasa de
mortalidad estandarizada fue superior a la encontrada en el resto de razas, y hasta 10 veces
superior que en los asiáticos e isleños del Pacífico; la mortalidad también fue superior en
67
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 7. Razón de mortalidad estandarizada y años potenciales de vida
perdidos en la esclerosis múltiple
País
Veteranos del ejército
de EE. UU.(37)
España(54)
Dinamarca(33)
Francia(50)
Noruega(45)
Gales (Reino Unido)(41)
Finlandia(49)
Bizkaia (España)
(exp. per.)
Canadá(44)
Año de
publicación
Periodo de
estudio
N.º de
fallecidos
% de
fallecidos
RME
2000
1956-1996
2.059
82,7%
2,2
2005
2004
2007
2008
2008
2010
1975-1998
1949-1996
1976-2004
1953-2003
1985-2005
1964-1993
3.084
4.254
68
23
50
464
43%
4%
23%
38%
29%
0,40-1,7
2,9
1,3
2,7
2,8
2,8
2011
1987-2011
89
6,8%
2,8
6,5
2012
1986-2007
1.025
47,5%
2,9
6,7
APVP
10
8
6,9
la raza negra que en los hispanos, indios de EE. UU. o Alaska(32). Estas diferencias pueden
explicarse por la variación de la frecuencia de la EM en las distintas razas.
Esclerosis múltiple familiar
% de pacientes
En el único estudio que aborda la supervivencia entre los casos familiares y no familiares
no se encuentran diferencias entre ambos grupos. En el trabajo se incluyeron 836 casos
esporádicos y 208 familiares, con un seguimiento medio de 25 años (Figura 2)(58).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Años desde el comienzo de la esclerosis múltiple
No familiar
Familiar
Figura 2. Comparación del tiempo hasta fallecer en las esclerosis múltiples familiares y no familiares. Fuente:
tomado de G.C. Ebers et al.(58).
68
[ La mortalidad en la EM ]
Nivel socioeconómico
En el estudio realizado en los veteranos del ejército de los EE. UU. los pacientes provenientes de los niveles socioeconómicos más favorecidos tenían un exceso de mortalidad
con respecto al resto de categorías sociales (RR: 1,047; p < 0,001). Esta circunstancia es
difícil de entender si consideramos que las personas con más recursos económicos tienen
un acceso más fácil a la sanidad de mayor calidad. Quizás la explicación de esta paradoja
sea que la proporción de individuos caucásicos era más elevada en el estrato social más
favorecido(37).
Discapacidad y mortalidad
La EM no es letal en sí misma sino por las complicaciones que produce. La discapacidad
es por ello un predictor del riesgo de mortalidad, lo que es coherente con el peor pronóstico en términos de supervivencia de los pacientes con mayor riesgo de tener una rápida
progresión de la discapacidad (comienzo tardío y formas progresivas). La primera representación gráfica de este hecho la realizó Phadke en 1987 (Figura 3). Este autor encontró
que la mayoría de los pacientes (89%) estaban muy discapacitados en el momento de
la muerte y la probabilidad de sobrevivir se reducía en relación con el incremento de la
discapacidad (Figura 3)(8).
Sintomatología inicial y mortalidad
En algunos estudios se ha intentado correlacionar la mortalidad con los síntomas iniciales del paciente, pero sus conclusiones tienen una dudosa validez teniendo en cuenta que
se han realizado en cohortes clínicas de tamaño muy reducido (n ≥ 386). En todo caso,
Probabilidad de supervivencia
en 1980 (%)
100
80
60
40
20
0
Grados de McAlpine
Ninguno
Leve
Moderado
I
II
III y IV
Grado de discapacidad en 1970
Grave
V y VI
Figura 3. Probabilidad de supervivencia según la discapacidad en un punto de tiempo. Fuente: tomado de
J.G. Phadke et al.(8).
69
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
A
Lugo
B
Lerida
Lugo
Huesca
Asturias
Lugo
Orense
Valladolid
Barcelona
Salamanca
Barcelona
Madrid
Valencia
Madrid
Valencia
Toledo
Huelva
Almería
Granada
Sevilla
Malaga
Badajoz
RME
0,43-0,79
0,79-0,92
0,92-1,05
1,05-1,21
1,21-1,33
1,33-1,8
Almería
Granada
Huelva
Sevilla
RME
0,38-0,62
0,62-0,75
0,75-0,92
0,92-1,07
1,07-1,23
1,23-1,71
Figura 4. Distribución de la tasa de mortalidad estandarizada de hombres (A) y mujeres (B) en España, años 19751998. Fuente: tomado de J. Llorca et al.(36). RME: razón de mortalidad estandarizada.
ciertos síntomas podrían tener un valor pronóstico sobre la discapacidad, y la discapacidad está relacionada con la mortalidad(6,8,42,51,57).
Área geográfica
En todos los estudios que se han realizado en grandes extensiones se ha encontrado
un gradiente geográfico –Austria, 2004(40); Italia, 1994(55); Italia, 2001(56); Australia,
1989(57)– o una distribución no homogénea –Holanda, 1973(53); Canadá, 2003(39)– de
la mortalidad por EM. Estas diferencias se han atribuido al gradiente geográfico en la
distribución de la enfermedad. En el estudio realizado en Australia se encontró que el
riesgo de morir por EM de los inmigrantes del Reino Unido que fallecieron en Australia
era semejante al de los pacientes nacidos en Australia y mucho menor que el de los del
Reino Unido; esto apoya la hipótesis de que la migración modifica el riesgo de desarrollar
EM (1950-1959: 0,74; 1971-1980: 0,53).
En España también se ha encontrado una distribución no homogénea de la EM
y también en base a la mortalidad registrada en los certificados de defunción entre
1975 y 1998(54,59). La tasa estandarizada de mortalidad, tanto de hombres como
mujeres, tendía a ser más alta en el tercio norte de España y más baja en la mitad
sur del país (Figura 4)(54). Los mismos autores en otro trabajo intentaron sin éxito
relacionar estas diferencias con variables meteorológicas: pluviometría, temperatura
y horas de sol(60).
Las diferencias geográficas pueden ser debidas a diferencias reales en la frecuencia de
la enfermedad, la precisión del diagnóstico y la calidad de los certificados de defunción.
Las tasas de mortalidad también pueden estar influenciadas por las diferencias geográficas de los servicios sanitarios incluso dentro de un mismo país(61).
70
[ La mortalidad en la EM ]
4/
Razón de mortalidad estandarizada en otras enfermedades
La comparación de las razones de mortalidad estandarizada en diferentes enfermedades
es útil para “calibrar” la gravedad de la EM, aunque las dificultades metodológicas inherentes a este tipo de estudios y a este indicador limitan su validez. Algunas enfermedades
a las que se les atribuye un gravedad y por ello son objeto de atención de las autoridades
sanitarias tienen una razón de mortalidad estandarizada muy semejante o inferior a la
de la EM: enfermedad de Parkinson: 3,60; cirrosis hepática: 2,52; diabetes mellitus de
tipo 2: 4,47; cáncer de mama temprano: 2,00(62-64).
5/
Evolución cronológica de la mortalidad
La tendencia en las últimas décadas es hacía la reducción de la mortalidad de los pacientes con EM en Europa y Australia, hacía la estabilidad en Canadá, y los resultados son
fluctuantes en EE. UU.
Los factores que pueden explicar un descenso real de la mortalidad en la EM son
el decremento de la incidencia, el incremento de la supervivencia, y el diagnóstico
más precoz (casos con un tiempo de evolución más breve) propiciado por los nuevos
criterios y tecnologías; pero también es probable que el mejor tratamiento sintomático y los TME retrasen de manera clínicamente significativa la discapacidad y, por
lo tanto, la mortalidad. Las causas de un incremento de la mortalidad podrían ser
consecuencia de un mejor registro de los casos en los certificados de defunción y del
incremento de la incidencia. Los distintos estudios son difíciles de comparar por
las diferencias en la procedencia de los pacientes, causas del fallecimiento, longitud
del seguimiento, características de las poblaciones y de los sistemas de salud, y los
cambios que se hayan podido producir a lo largo del tiempo en la cumplimentación
y codificación de los certificados de defunción. Las comparaciones de las tasas de
mortalidad entre diferentes países o colectivos deben interpretarse teniendo en cuenta las diferencias en la frecuencia de la EM en los distintos grupos sociales, raciales,
de género y geográficos.
A continuación se detalla la evolución registrada de las tasas de mortalidad y de la
supervivencia en los diferentes lugares del mundo de los que se dispone de información:
Europa
La tasa de mortalidad estandarizada (/100.000/año) disminuyó en Holanda (años
1950-1968): de 2,45 a 2,05(53); Italia (años 1969-1970 vs. 1986-1987): de 0,614 a
0,546(55); Reino Unido (años 1953-1983): disminución de la mortalidad del 25%
71
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
1,8
1,6
1,4
1,2
Tasa total de mortalidad
estandarizada
(ajustada) por edad
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Figura 5. Tasas de mortalidad/100.000/año en EE. UU. Fuente: tomado de M.D. Redelings et al.(32).
(30% para las mujeres y 23% para los hombres)(65); Austria (años 1970-2001): descenso de la tasa cruda de mortalidad en un 47%(40); Dinamarca (años 1949-1996),
donde el exceso de la mortalidad se redujo a casi la mitad tanto en hombres como en
mujeres(33); España (años 1951-1997): en las mujeres de 3,08 a 0,59 y de manera muy
semejante en los hombres(24).
La tasa de mortalidad estandarizada no tuvo variaciones significativas en el Reino
Unido-2010: Oxford (años 1979-2006) e Inglaterra (años 1999-2006)(66); y se incrementó en Italia (años 1974-1993): incremento del 0,45% anual(56) y oeste de Noruega
(años 1966-1991): de 0,91 a 1,88(34).
EE. UU.
En la cohorte de los veteranos del ejército (años 1956-1996) la razón de mortalidad
estandarizada tendía a decrecer a lo largo del periodo en todos los grupos(37). En un estudio realizado sobre toda la población del país durante los años 70 del pasado siglo la
mortalidad también disminuyó(38). Sin embargo, en el último análisis realizado a partir
de los certificados de defunción de todo el país (años 1990-2001) la tasa de mortalidad
se incrementó de manera continua desde el año 1990 (Figura 5)(32).
Canadá
En los dos trabajos realizados en Canadá –años 1980-2007(44) y 1965-1994(39)– no se
encontraron fluctuaciones significativas en las tasas de mortalidad.
72
[ La mortalidad en la EM ]
Australia
La tasa de mortalidad estandarizada decreció de manera muy importante entre los periodos 1971-1980 y 1950-195: 0,74 vs. 0,53/100.00/año(57).
Ámbito mundial
En 1989 se publicó un estudio sobre la evolución de la mortalidad por EM en 35 países
durante el periodo 1965-1984 (20 años) de los que la información disponible se consideró suficientemente válida. Se analizaron las tasas crudas de mortalidad reportadas a la
OMS por los diferentes países(38). La evolución de la mortalidad fue muy variable en las
diferentes áreas del mundo:
• Declinó constantemente en Norteamérica, Canadá, Australia, Israel y la mayoría
de los países de Europa Occidental (Holanda, Escocia, Suiza, Irlanda, Reino Unido,
Francia, Bélgica y Alemania).
• Permaneció estable en los países mediterráneos (entre otros, España, Italia, Portugal
y Grecia), centroeuropeos y de Europa Oriental (Hungría, Rumania, Austria, Bulgaria,
Polonia y antiguas Checoslovaquia y Yugoslavia).
• Se incrementó en los países del Norte de Europa (Finlandia, Dinamarca, Suecia,
Noruega e Islandia).
6/
Causas del fallecimiento
La EM es la causa directa o necesaria del fallecimiento en ≥ 60% de los pacientes (Tabla 8). La EM no es, salvo excepciones, una enfermedad letal en sí misma, por lo que
el exceso de mortalidad que produce es consecuencia de las complicaciones atribuibles
a la pérdida de movilidad. En este contexto atribuir la causa del fallecimiento a la EM
no siempre es sencillo: la sepsis urológica es más frecuente en la EM que en la población
general, pero esta última también la padece; un ejemplo de lo contrario es cuando el
origen de esa sepsis ha sido un sondaje uretral para tratar la disfunción de la micción
provocada por la EM.
En el trabajo realizado sobre la mortalidad en la cohorte del primer estudio con IFNβ-1b se creó un comité formado por dos neurólogos y un médico especialista en cuidados
intensivos, y se estableció un algoritmo para la designación de la causa de la muerte como
“relacionada”, “probablemente relacionada” o “no relacionada” con la EM. Además, este comité era ciego al tratamiento que recibió el paciente durante el estudio(67). Obviamente este
tipo de metodología no se utiliza a la hora de cumplimentar los certificados de defunción
(que no incluyen la categoría intermedia “probablemente relacionado con la EM”), por lo
que la validez y comparabilidad de los resultados están influidas por este sesgo.
Otro aspecto a tener en cuenta en los estudios de cohortes es la duración del seguimiento y el porcentaje del total de individuos que fallecen. Por ejemplo, en las cohortes
73
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 8. Porcentaje de los pacientes que fallecen por esclerosis múltiple
(causa subyacente o que contribuye) en diferentes estudios
País
Año de publicación
N.º de fallecidos evaluables
% de fallecidos por esclerosis múltiple
(4)
EE. UU.
1970
121
76,9
EE. UU.
(68)
1983
438
53
EE. UU.
(32)
2006
44.637
61,2
Escocia (Reino Unido)
1987
216
62
Gales (Reino Unido)(46)
1989
37
62
Canadá(69)
1991
119
47,1
Noruega
(22)
1985
102
54,9
Noruega
(70)
1995
70
77,1
Noruega
(34)
1996
120
75,8
Noruega
(42)
(8)
2009
198
57
(49)
2010
464
58
Belgrado (República
de Serbia)(51)
2002
263
50,2
Dinamarca(71)
2006
4.254
54
Gales (Reino Unido)
2008
221
57,9
Sicilia (Italia)
2009
23
61,9
Finlandia
(41)
(43)
con un periodo de seguimiento escaso y un porcentaje reducido de fallecidos, las muertes
prematuras están sobrevaloradas.
Las causas más frecuentes del fallecimiento en todos los tipos de estudios (series de
pacientes y estudios poblacionales) son las enfermedades e infecciones respiratorias, otras
infecciones, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, aunque sólo las dos primeras
ocurren en exceso con respecto a la población general (Tablas 9 y 10). La comorbilidad
registrada en los certificados de defunción de 44.637 pacientes con EM fallecidos en
EE. UU. (años 1990-2001) está detallada en la Tabla 11(32).
Como en otros aspectos relacionados con la mortalidad en la EM, existen diferencias
entre los diversos estudios. A continuación se detalla la probabilidad que tienen los pacientes con EM de morir por las principales causas de mortalidad.
Infecciones y enfermedades respiratorias
En todas las series, sin excepciones, se encuentra un exceso de mortalidad por esta causa.
Las infecciones son consecuencia del deterioro neurológico que produce la EM: broncoaspiraciones por disfagia, disminución de la capacidad ventilatoria, trastornos de la micción y úlceras de decúbito…
74
[ La mortalidad en la EM ]
Tabla 9. Causas del fallecimiento en los pacientes con esclerosis múltiple
(% del total)
Escocia (Reino
Unido)(8) (%)
Noruega(45)
(%)
Noruega(42)
(%)
Sicilia
(Italia)(43) (%)
Dinamarca(33)
(%)
Esclerosis múltiple
61,1
56,5
50,2
61,9
56,4
Cáncer
11,6
10,6
9,9
23,8
10,1
Enfermedades
cardiovasculares
19,0
13,1
14,4
19
15,5
Enfermedades
respiratorias
3,2
5,1
1,5
23,8
—
Infecciones
—
—
8
—
—
Enfermedades
gastrointestinal
2,3
—
—
—
4,7
Úlceras de decúbito
—
—
—
4,8
—
Accidentes y suicidios
—
2,5
5,3
0
4,5
Otras enfermedades
—
—
—
—
69,9
Miscelánea
y desconocido
2,8
12,1
10,6
0
—
Tabla 10. Razón de mortalidad estandarizada de las causas más
frecuentes de fallecimiento en los pacientes con esclerosis múltiple
Gales (Reino Unido)(41)
Noruega(42)
Dinamarca(33)
Infecciones
29,6
9,75
2
Cáncer
0,86
0,83
0,85
Enfermedades
cardiovasculares
1,06
0,88
1,32
Enfermedades
respiratorias
11,7
—
—
Sin embargo, el rango de la razón de mortalidad estandarizada por esta causa es muy
amplio, desde 2 en Dinamarca(33) hasta 29,6 en Gales (Reino Unido)(41). Es muy probable
que esta diversidad sea debida a la variabilidad en la cumplimentación y codificación de
los certificados de defunción.
En la cohorte de pacientes que participaron en el ensayo fundamental con IFN-β-1b
se obtuvo información al cabo de 21 años desde el reclutamiento sobre la situación vital
del 98,4% de los pacientes reclutados, y en su caso sobre la causa precisa que motivó
el fallecimiento. Las infecciones respiratorias fueron la causa más frecuente de muerte
(Tabla 12)(67).
75
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 11. Frecuencia (%) de la comorbilidad contribuyente al fallecimiento
de los pacientes con esclerosis múltiple
Comorbilidad
% de pacientes
Enfermedad cerebrovascular
5,3
EPOC
2,2
Diabetes
5,4
HTA
3,1
Cardiopatía isquémica
10,9
Cáncer
8,5
Neumonía/Gripe
19,7
Úlceras de decúbito
3,3
Sepsis
10,1
Suicidio
0,3
Infecciones urinarias
8,4
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HTA: hipertensión arterial
Fuente: tomado de M.D. Redelings et al.(32)
Cáncer
En general, la frecuencia de cáncer en los pacientes con EM no es superior a la de la
población general e incluso es inferior en algunas series, quizás por la muerte temprana
de estos pacientes. Ni el hecho de que se trate de una enfermedad inmunomediada ni el
uso más o menos frecuente de inmunosupresores parecen incidir en un mayor riesgo de
tumores. La probabilidad de morir por cáncer entre los pacientes con EM en relación
con la población de referencia ha sido [entre paréntesis se indica: años del estudio; n.º de
fallecidos; % de fallecidos del total de pacientes]:
• Mayor (× 2) en una cohorte (1953-2003; 198; 23%) de Dinamarca(45).
• Semejante a la de la población control en Sicilia (Italia) (1981-2001; 21; 16%)(43) y
Gales (Reino Unido) (878 casos prevalentes en 1985, seguimiento a 20 años; 221; 50%)(41).
• Inferior en Oslo (Noruega) (casos prevalentes de 1940-1980, seguimiento a 36
años; 263; 28%)(42), Canadá (1972-1988; 119; 4,6%)(69) y Dinamarca (1949-1996;
4.053; 43%)(33). Estos últimos autores atribuyen estas diferencias al escaso uso de inmunosupresores como TME en su país.
Enfermedades cardiovasculares
Algunos autores han propuesto que el sedentarismo inherente a la inmovilidad incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares; sin embargo, los resultados encontrados en diferentes series son muy variables. La probabilidad de morir por una enfermedad
76
[ La mortalidad en la EM ]
Tabla 12. Número de pacientes en cada categoría de causa de muerte
y su relación con la esclerosis múltiple (n)
Placebo
IFN-β-1b 50 µg IFN-β-1b 250 µg
Total
Enfermedades
cardiovasculares e ictus
4 (1)
1 (0)
5 (1)
10 (2)
Cáncer
1 (0)
3 (0)
2 (1)
6 (1)
12 (11)
2 (2)
3 (3)
17 (16)
Muerte accidental
2 (1)
0 (0)
1 (1)
3 (2)
Suicidio
3 (3)
2 (2)
3 (3)
8 (8)
Esclerosis múltiple
9 (9)
6 (6)
6 (6)
21 (21)
Otras causas
1 (0)
1 (1)
0 (0)
2 (1)
Infecciones respiratorias
Fuente: tomado de D.S. Goodin et al.(67)
cardiovascular o ictus entre los pacientes con EM en relación con la población de referencia ha sido [años del estudio; n.º de fallecidos; % de fallecidos del total de pacientes]:
• Menor en Sicilia (Italia) (1981-2001; 21; 16%)(43) y Oslo (Noruega) (casos prevalentes 1940-1980, seguimiento 36 años; 263; 28%)(42).
• Igual en Gales (Reino Unido) (878 casos prevalentes en 1985, seguimiento 20 años;
221; 50%)(41) y Canadá (1972-1988; 119; 4,6%)(69).
• Superior en Dinamarca (1949-1996; 4.053; 43%)(33).
Suicidios
Los suicidios se han declarado más frecuentemente en los pacientes con EM que en la
población general en los países nórdicos(42,72) y Canadá(69), pero en otros estudios realizados
también en Canadá y otros países de Europa no se ratifica este hecho(33,43). Algunos factores
culturales y la duración del seguimiento de los pacientes pueden influir en esta variabilidad.
7/
Mortalidad y tratamientos modificadores de la evolución
de la enfermedad
En los estudios cuyo periodo de reclutamiento es posterior a 1990 algunos pacientes han
recibido TME. Sin embargo, sólo en uno de estos trabajos –el realizado en Francia(50)– el
número de pacientes y el tiempo de exposición al tratamiento son de suficiente magnitud
como para poder influir en los resultados de mortalidad. En el estudio francés el 56,9%
de los pacientes habían recibido TME durante al menos 6 meses, pero, aunque los autores
intentan relacionar el pronóstico con el tratamiento, los resultados son poco concluyentes
por la variabilidad en los criterios de indicación de los diferentes medicamentos a lo largo
77
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
del tiempo, la situación de los pacientes al inicio del tratamiento, la duración del mismo y
el reducido número de pacientes que fallecen (n = 68; 3,6% del total de pacientes)(50).
Ensayo fundamental con IFN-β-1b(17)
El seguimiento de la cohorte que participó en el ensayo clínico fundamental del IFN-β1b ha obligado a reconsiderar la gravedad de la EM y la efectividad de los TME empleados precozmente no sólo para reducir la frecuencia de brotes sino también para modificar
una variable pronóstica tan importante como es el exceso de mortalidad.
En este estudio participaron 372 pacientes que fueron asignados a 3 brazos de tratamiento durante 2 años (placebo, o IFN-β-1-b 250 o 50 µg a días alternos por vía subcutánea). Se ha conseguido obtener información sobre el estado vital del 98,4% (366/372)
de los pacientes al cabo de 21,1 años del reclutamiento. Los 6 restantes estuvieron asignados 2 en cada uno de los brazos del estudio. En este periodo de tiempo fallecieron el
22,1% (21/366) de los enfermos. Los pacientes que recibieron IFN-β-1b (250 o 50 µg)
tenían una reducción de los HR de la mortalidad por “todas las causas” frente al placebo
del 46,8% y 46,0%, respectivamente (250 µg: 0,532; 50 µg: 0,540), lo que representa un
incremento muy importante de la probabilidad de sobrevivir. Para valorar si la reducción
de la mortalidad podría guardar relación con el tratamiento, un comité creado al efecto
con criterios predefinidos (ver apartado “Certificados de defunción”) estableció la relación
del fallecimiento con la EM; los resultados se detallan en la Tabla 12(17,67). El porcentaje
de muertes debidas a la EM fue del 31,3%, y el de las relacionadas con la EM del 78,3%.
El exceso de mortalidad en el grupo placebo es casi completamente atribuible al exceso
de muertes relacionadas con la EM, lo que apoya la idea de que el tratamiento con IFNβ-1b redujo la discapacidad y consecuentemente la mortalidad(67). De confirmarse este
hecho, el criterio de indicación de los TME debería ser más exigente que el actual.
BI
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