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MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Tel.: 93 228 40 00. NIF: B-08193013
Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y supervivencia en la EM
BAYER HISPANIA S.L. Av. Baix Llobregat, 3-5. Sant Joan Despi. 08970 BARCELONA - ESPAÑA
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MONOGRAFÍAS EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Avalado por
Sociedad Española
de Neurología
MANIFESTACIONES CLÍNICAS ATÍPICAS, DETERIORO
E
PL
TI
ÚL
M
IS
OS
ER
CL
ES
LA
EN
A
CI
EN
IV
RV
COGNITIVO Y SUPE
Tabla 1: Acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio con índices de incidencia ≥ 10% y sus
porcentajes correspondientes con placebo; reacciones adversas asociadas significativamente < 10% según informes de
ensayos clínicos
Clasificación por órganos
Esclerosis
Acontecimiento
Esclerosis
Esclerosis
y sistemas
único sugestivo de múltiple secundaria múltiple secundaria múltiple recidi­
Acontecimientos adversos esclerosis múltiple
progresiva
progresiva (Estudio vante-remitente
y alteraciones en las
(Estudio europeo)
(BENEFIT) #
norteamericano)
Betaferon
Betaferon 250 mcg Betaferon 250 mcg Betaferon 250 mcg
pruebas de laboratorio
250 mcg
(placebo)
(placebo)
(placebo)
(placebo)
n = 292 (n = 176)
n = 360 (n = 358)
n = 317 (n = 308)
n = 124 (n = 123)
Las manifestaciones aquí recogidas no reflejan necesariamente la opinión sustentada por Bayer.
© Copyright 2013 de los autores. Monografía XV
Ríos Rosas, 50, 2.º izda. 28003 Madrid
Telf.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07 • Correo electrónico: [email protected]
Balcells, 21-25, bajos, oficina 1. 08024 Barcelona
SV: 61/05 - R – CM • ISSN: 1885-5520 • Depósito legal: M-1256-2013
Infecciones e infestaciones
Infección
6% (3%)
13% (11%)
Absceso
0% (1%)
4% (2%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
79% (45%)
53% (28%)
Descenso del recuento
de linfocitos (< 1500/mm³) x L °
Descenso del recuento
11% (2%)
18% (5%)
absoluto de neutrófilos
(< 1500/mm³) x L * °
11% (2%)
13% (4%)
Descenso del recuento de
leucocitos (< 3000/mm³) x L * °
Linfoadenopatía
1% (1%)
3% (1%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
3% (5%)
27% (27%)
Descenso de la glucemia
(< 55 mg/dl) x
Trastornos psiquiátricos
Depresión
10% (11%)
24% (31%)
Ansiedad
3% (5%)
6% (5%)
Trastornos del sistema nervioso
27% (17%)
47% (41%)
Cefalea L
Mareo
3% (4%)
14% (14%)
Insomnio
8% (4%)
12% (8%)
Migraña
2% (2%)
4% (3%)
Parestesias
16% (17%)
35% (39%)
Trastornos oculares
Conjuntivitis
1% (1%)
2% (3%)
3% (1%)
11% (15%)
Visión anormal L
Trastornos del oído y del laberinto
Dolor de oído
0% (1%)
< 1% (1%)
Trastornos cardíacos
Palpitación *
1% (1%)
2% (3%)
Trastornos vasculares
Vasodilatación
0% (0%)
6% (4%)
Hipertensión °
2% (0%)
4% (2%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infección del tracto respiratorio 18% (19%)
3% (2%)
superior
Sinusitis
4% (6%)
6% (6%)
Aumento de la tos
2% (2%)
5% (10%)
Disnea *
0% (0%)
3% (2%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
4% (2%)
7% (10%)
Estreñimiento
1% (1%)
12% (12%)
Náuseas
3% (4%)
13% (13%)
5% (1%)
4% (6%)
Vómitos L
Dolor abdominal °
5% (3%)
11% (6%)
Trastornos hepatobiliares
18% (5%)
14% (5%)
Aumento de alanina
aminotransferasa (SGPT > 5
veces el valor basal) x L * °
6% (1%)
4% (1%)
Aumento de aspartato
aminotransferasa (SGOT > 5
veces el valor basal) x L * °
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Trastorno de la piel
1% (0%)
4% (4%)
11% (3%)
20% (12%)
Erupción cutánea L °
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hipertonía °
2% (1%)
41% (31%)
Mialgia * °
8% (8%)
23% (9%)
Miastenia
2% (2%)
39% (40%)
Dolor de espalda
10% (7%)
26% (24%)
Dolor en las extremidades
6% (3%)
14% (12%)
Trastornos renales y urinarios
Retención urinaria
1% (1%)
4% (6%)
x
25% (26%)
14% (11%)
Proteinuria positiva (> 1+)
Frecuencia urinaria
1% (1%)
6% (5%)
Incontinencia urinaria
1% (1%)
8% (15%)
Urgencia urinaria
1% (1%)
8% (7%)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Dismenorrea
2% (0%)
< 1% (< 1%)
Trastornos menstruales *
1% (2%)
9% (13%)
Metrorragia
2% (0%)
12% (6%)
Impotencia
1% (0%)
7% (4%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
52% (11%)
78% (20%)
Reacción en el lugar de
inyección (varios tipos) L * ° §
Necrosis en el lugar
1% (0%)
5% (0%)
de inyección * °
Complejo sintomático
44% (18%)
61% (40%)
de tipo gripal & L * °
13% (5%)
40% (13%)
Fiebre L * °
Dolor
4% (4%)
31% (25%)
Dolor torácico °
1% (0%)
5% (4%)
Edema periférico
0% (0%)
7% (7%)
Astenia *
22% (17%)
63% (58%)
L
5% (1%)
23% (7%)
Escalofríos * °
Sudoración *
2% (1%)
6% (6%)
Malestar *
0% (1%)
8% (5%)
14% (13%)
1% (6%)
88% (68%)
82% (67%)
4% (10%)
18% (5%)
13% (4%)
16% (4%)
11% (5%)
14% (11%)
5% (3%)
15% (13%)
44% (41%)
10% (11%)
25% (24%)
15% (13%)
55% (46%)
28% (26%)
26% (25%)
5% (4%)
40% (43%)
84% (77%)
35% (28%)
31% (33%)
12% (7%)
19% (21%)
6% (6%)
11% (11%)
12% (10%)
7% (4%)
6% (8%)
16% (15%)
5% (2%)
8% (2%)
13% (8%)
9% (8%)
18% (17%)
7% (2%)
16% (18%)
11% (15%)
8% (6%)
36% (26%)
31% (23%)
8% (2%)
21% (19%)
22% (24%)
32% (30%)
10% (12%)
18% (16%)
35% (29%)
24% (18%)
48% (49%)
21% (19%)
32% (24%)
4% (2%)
19% (6%)
2% (1%)
4% (0%)
19% (17%)
26% (20%)
6% (8%)
27% (32%)
57% (57%)
19% (29%)
57% (60%)
31% (32%)
26% (24%)
44% (28%)
13% (10%)
36% (37%)
0% (0%)
15% (13%)
5% (5%)
12% (11%)
20% (19%)
21% (17%)
5% (3%)
3% (5%)
2% (1%)
4% (2%)
6% (5%)
10% (8%)
10% (10%)
10% (11%)
18% (11%)
17% (8%)
15% (8%)
2% (1%)
89% (37%)
85% (37%)
6% (0%)
5% (0%)
43% (33%)
52% (48%)
29% (24%)
59% (59%)
15% (8%)
21% (18%)
64% (58%)
22% (12%)
10% (10%)
6% (2%)
59% (41%)
52% (48%)
15% (15%)
7% (8%)
49% (35%)
46% (19%)
23% (11%)
15% (3%)
Alteración en una prueba de laboratorio. Λ Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en pacientes con un
primer episodio sugestivo de EM, p < 0,05. * Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMRR, p < 0,05.
° Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMSP, p < 0,05. § Reacción en el lugar de inyección (varios
tipos): Comprende todos los acontecimientos adversos que se producen en el lugar de inyección, es decir, los siguientes
términos: hemorragia en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección,
nódulo en el lugar de inyección, necrosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección y atrofia en el lugar de inyección. & “Complejo sintomático de tipo gripal”: Se refiere
a un síndrome y/o combinación donde se producen, al menos, dos acontecimientos adversos de entre los siguientes: fiebre,
escalofríos, mialgia, malestar y sudoración. # Durante el estudio de seguimiento BENEFIT, no se observó ningún cambio del
perfil de riesgo conocido de Betaferon. El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción
y sus sinónimos y trastornos relacionados.
x
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma
o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de producción, sin la
autorización por escrito de los titulares del copyright.
11% (10%)
4% (5%)
Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el seguimiento post-comercialización (cuando se
conocieron las frecuencias, éstas se calcularon a partir de los datos agrupados de ensayos clínicos
combinados, N = 1.093)
Muy
Sistema
Frecuentes
Poco frecuentes Raras
Frecuencia
de clasificación frecuentes (≥ 1/100 a
(≥ 1/1.000 a
(≥ 1/10.000 a no conocida
(≥ 1/10) 1 < 1/10) 1
de órganos
< 1/1.000) 1
< 1/100) 1
Trastornos de
Anemia
Trombocitopenia
la sangre y del
sistema linfático
Trastornos
Taquicardia
Cardiomiopatía2
cardiacos
Trastornos
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo,
endocrinos
trastornos
del tiroides
Trastornos
Pancreatitis
gastrointestinales
Lesión hepática
Aumento de
Trastornos
Aumento
gamma-glutamil- (incluida hepatihepatobiliares
de bilirrubina
tis), Insuficientransferasa,
sanguínea
cia hepática2
Hepatitis
Trastornos
Reacciones
Síndrome
del sistema
anafilácticas de fuga capilar
inmunológico
en gammapatía
monoclonal
preexistente2
Anorexia2
Aumento
Trastornos
Aumento
de triglicéridos
del metabolismo
de peso,
y de la nutrición
Pérdida de peso en sangre
Trastornos
Artralgia
musculoesquelé­
ticos y del tejido
conjuntivo
Trastornos del
Convulsiones
sistema nervioso
Trastornos
Confusión
Intento de suicidio
psiquiátricos
(ver también
sección 4.4),
Labilidad emocional
Trastornos
Menorragia
del aparato
reproductor
y de la mama
Broncoespasmo2
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Urticaria, prurito, Pigmentación
Trastornos de la
alopecia
de la piel
piel y del tejido
subcutáneo
1
frecuencias basadas en los ensayos clínicos combinados (muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100
a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras < 1/10.000).
2
RAM identificadas únicamente durante la post-comercialización. El término MedDRA más adecuado
se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.
observadas todavía. 4.9. Sobredosis: El interferón beta-1b ha sido administrado sin efectos adver­
sos graves que comprometieran funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta
5.500 microgramos (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces/semana. 5. DATOS FAR­
MACÉUTICOS. 5.1. Lista de excipientes: Vial (con polvo para solución inyectable): albúmina
humana, manitol. Disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): cloruro sódico,
agua para inyectables. 5.2. Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros.
5.3. Periodo de validez: 2 años. Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución.
No obstante, se ha demostrado su estabilidad durante 3 horas, a 2-8 ºC. 5.4. Precauciones
especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. No congelar. 5.5.
Naturaleza y contenido del envase: Vial (con polvo para solución inyectable): Vial transparente
(vidrio tipo I) de 3 ml con un tapón de caucho butílico (tipo I) y cierre de cápsula de aluminio. Disol­
vente (con solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Jeringa precargada de 2,25 ml
(vidrio tipo I) con 1,2 ml de disolvente. Tamaños de envase: Envase con 15 envases individuales,
cada uno de los cuales contiene 1 vial con polvo, 1 jeringa precargada con disolvente, 1 adaptador
para el vial con aguja y 2 toallitas con alcohol. Envase para escalado de dosis con 4 envases triples
numerados y de distintos colores: amarillo, con el número “1” (días de tratamiento 1, 3 y 5; marca
en la jeringa de 0,25 ml); rojo, con el número “2” (días de tratamiento 7, 9 y 11; marca en la jeringa
de 0,5 ml); verde, con el número “3” (días de tratamiento 13, 15 y 17; marca en la jeringa de 0,75 ml);
azul, con el número “4” (días de tratamiento 19, 21 y 23; marcas en la jeringa de 0,25, 0,5, 0,75 y
1 ml). Cada envase triple contiene 3 viales con polvo, 3 jeringas precargadas con disolvente, 3
adaptadores para el vial con aguja incorporada y 6 toallitas con alcohol para la limpieza de la piel y
del vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 5.6. Precau­
ciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Reconstitución: Para reconstituir
la solución a partir de interferón beta-1b liofilizado, conectar el adaptador para el vial con la aguja
incorporada al vial. Conectar la jeringa precargada con disolvente al adaptador para el vial e inyectar
los 1,2 ml de disolvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) en el vial con Beta­
feron. Disolver completamente el producto sin agitar. Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml
del vial con la jeringa para administrar 250 microgramos de Betaferon. Para el escalado de dosis al
inicio del tratamiento, extraer el volumen correspondiente como se indica en la Ficha Técnica com­
pleta, sección 4.2, “Posología y forma de administración”. Separe el vial con el adaptador para el
vial de la jeringa precargada antes de la inyección. Betaferon también se puede administrar con un
autoinyector adecuado. Inspección antes de su empleo: Inspeccionar la solución reconstituida, antes
de su empleo. El producto reconstituido oscila entre incoloro y amarillo claro, y entre ligeramen­
te opalescente y opalescente. Desechar el producto si contiene partículas o está coloreado.
Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado, y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Bayer Pharma AG. D-13342 Berlín, Alemania. 7.
PRESENTACIONES Y PRECIOS: Betaferon 15+15 PVL 865,00 €; PVP (IVA): 947,35 €. 8. NÚMEROS
DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/95/003/005; EU/1/95/003/008. 9. FECHA
DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la
primera autorización: 30 de noviembre de 1995; Fecha de la última renovación: 31 de enero de
2006. 10. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso
Hospitalario. 11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Mayo 2012.
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
[
Consejo Editorial
]
Dr. José Carlos Álvarez Cermeño
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Dr. Txomin Arbizu Urdiain
Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Dr. Rafael Arroyo González
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Dr. Bonaventura Casanova Estruch
Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
Dr. Óscar Fernández y Fernández
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Dr. Guillermo Izquierdo Ayuso
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Dr. J. Antonio García Merino
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)
Dr. Xavier Montalbán Gairin
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEM-Cat)
Dr. José M.ª Prieto González
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (A Coruña)
Dr. Alfredo Rodríguez-Antigüedad
Hospital de Basurto. Bilbao
3
[
Sumario
]
Manifestaciones clínicas atípicas,
deterioro cognitivo y mortalidad
en la esclerosis múltiple
Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes
de la esclerosis múltiple
Autor: P.E. Bermejo Velasco
Editores: J.A. García Merino, J.C. Álvarez Cermeño ........................ 7
Deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple
Autor: C. López de Silanes de Miguel
Editores: Ó. Fernández y Fernández, R. Arroyo González ................. 27
La mortalidad en la esclerosis múltiple
Autor: A. Rodríguez Antigüedad
Editores: T. Arbizu Urdiain, B. Casanova Estruch ........................... 53
5
[
Índice
]
{ Manifestaciones clínicas
atípicas y poco comunes de
la esclerosis múltiple }
Autor: Pedro Emilio Bermejo Velasco1
Editores: J. Antonio García Merino1, J. Carlos Álvarez Cermeño2
1
Unidad de Neuroinmunología. Servicio de Neurología.
Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda (Madrid)
2
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
1/Introducción
2/Manifestaciones psiquiátricas
3/Dolor
4/Deterioro cognitivo
5/Fatiga como forma de inicio
6/Epilepsia
7/Trastornos del movimiento
8/Manifestaciones otológicas de la enfermedad
9/Formas pseudotumorales de esclerosis múltiple
10/Esclerosis múltiple opticoespinal
11/Otras manifestaciones atípicas de la enfermedad
Bibliografía
7
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Resumen
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central que se caracteriza por afectar a múltiples regiones del mismo, por lo que se puede acompañar de una gran
diversidad de signos y síntomas. Además, existe una importante variabilidad de la enfermedad en cuanto a su modo de presentación que afecta tanto a la edad de inicio como a las manifestaciones clínicas, la existencia o no de progresión de los síntomas, el modo de acumulación
de la discapacidad, o la respuesta al tratamiento. Aunque algunas manifestaciones de la enfermedad son muy comunes, como la neuritis óptica, la inestabilidad, los brotes motores o los
sensitivos, otras son muy poco frecuentes y suponen todo un reto diagnóstico. Entre estas manifestaciones atípicas se incluyen aquellas que aparecen únicamente en un porcentaje muy escaso
de los sujetos afectos de la enfermedad, como algunos síntomas psiquiátricos, diversos cuadros
de dolor, epilepsia, formas pseudotumorales o algunos trastornos paroxísticos como el vértigo.
Por otro lado, también podemos considerar como manifestaciones atípicas de la EM aquellas
manifestaciones que, aunque pueden afectar a estos pacientes en un número no desdeñable de
casos, aparecen en algunas etapas de la enfermedad en las que es muy poco frecuente que lo
hagan, como la fatiga o el deterioro cognitivo de inicio. De hecho, algunos síntomas, como el
dolor, el signo de Lhermitte o la pérdida de control de los esfínteres, son muy comunes en las
fases avanzadas de la enfermedad, aunque sí se pueden considerar manifestaciones atípicas
si son la forma de presentación. En muchas ocasiones, la prevalencia y la incidencia de estos
síntomas no son conocidas, debido a la escasez de casos descritos y de estudios en la bibliografía.
En otras ocasiones, se han descrito simples asociaciones, con lo que se desconoce si la relación
entre determinadas manifestaciones o complicaciones y la EM es causal o simplemente casual.
Por el mismo motivo, la experiencia en el tratamiento de estas complicaciones es muy limitada
y nos basamos en fármacos utilizados para tratar estas manifestaciones cuando no se presentan
asociadas a la EM, como sucede con determinadas manifestaciones psiquiátricas, el temblor
o las crisis comiciales.
Esta revisión se centrará en los síntomas menos frecuentes de la EM, sus manifestaciones
atípicas, las cuales en muchas ocasiones hacen pensar en otras enfermedades y retrasan el diagnóstico y el inicio del tratamiento.
8
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
1/
Introducción
Aunque el cuadro clínico de la esclerosis múltiple (EM) se describe clásicamente como
un trastorno remitente-recurrente de inicio en adultos jóvenes que afecta a múltiples
regiones de la sustancia blanca cerebral, en realidad se trata de una enfermedad con gran
heterogeneidad clínica que puede afectar a un gran número de estructuras del sistema
nervioso central (SNC). Esta enorme variabilidad clínica afecta a la edad de comienzo, la
forma de presentación, las manifestaciones clínicas, la frecuencia, gravedad y las secuelas
de los brotes, la presencia o no de progresión de los síntomas neurológicos entre los brotes y la acumulación de la discapacidad a lo largo del tiempo.
La variabilidad clínica de la EM refleja la presencia de las múltiples áreas del SNC
donde se puede producir un episodio de desmielinización y la existencia o no de déficits neurológicos progresivos asociados fundamentalmente a la degeneración axonal. No
existe ningún síntoma que sea patognomónico de esta enfermedad, aunque algunos de
ellos serán muy característicos y nos deberán hacer pensar en ella (Tabla 1). El paciente
típico es un adulto joven con dos o más episodios de disfunción del SNC con resolución
parcial de los síntomas(1). Esta revisión se centrará en las formas de presentación menos
frecuentes, las manifestaciones atípicas de la enfermedad, las cuales suponen todo un reto
diagnóstico y se recogen en la Tabla 2. Entre estas manifestaciones atípicas incluimos
algunos síntomas psiquiátricos, diversos cuadros de dolor, deterioro cognitivo de inicio,
fatiga al inicio de la enfermedad, epilepsia, formas pseudotumorales, y síntomas paroxísticos como el vértigo o los trastornos del sueño, entre otros.
Esta variabilidad de síntomas clínicos y los diferentes patrones de evolución de la
discapacidad han suscitado la realización de estudios para determinar los factores pronósticos de la EM. Entre otros, se han objetivado los factores demográficos y raciales, el
número de lesiones en la resonancia magnética (RM) o la forma de presentación inicial.
Las diferentes manifestaciones atípicas de la enfermedad se exponen a continuación:
2/
Manifestaciones psiquiátricas
Las manifestaciones psiquiátricas consisten en alteraciones de conducta asociadas a
los pacientes con EM. Aunque se consideran como síntomas atípicos en la EM, es cierto
que algunos de estos síntomas sí pueden ser muy frecuentes. De hecho, existen series que
sugieren que hasta el 95% de los pacientes diagnosticados presentan en alguna medida
estos síntomas en algún momento de la enfermedad(2). Las manifestaciones psiquiátricas
más frecuentes (Tabla 3) son los síndromes depresivos (79%) y de ansiedad (37%), así
como la irritabilidad (35%). Otras formas menos frecuentes son la apatía (20%), la euforia (13%), las conductas de desinhibición (13%), las alucinaciones (10%), las ilusiones
(7%) o las psicosis (2%). También se han asociado a la EM el trastorno bipolar, el deseo
de suicidio y el síndrome pseudobulbar, aunque son mucho menos frecuentes que el
9
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Tabla 1. Características clínicas
sugestivas y no sugestivas
de esclerosis múltiple
Sugestivas
• Brotes y remisiones de los síntomas neurológicos
• Edad de inicio entre los 15 y los 50 años de edad
• Neuritis óptica
• Signo de Lhermitte
• Oftalmoplejía internuclear
• Fatiga
• Fenómeno de Uhthoff
No sugestivas
• Progresión mantenida de los síntomas (a excepción
de la esclerosis múltiple primariamente progresiva)
• Edad de inicio antes de los 10 o después
de los 60 años de edad
• Síntomas corticales como afasia, apraxia, alexia
o negligencia
• Rigidez
• Distonías
• Crisis comiciales
• Demencia precoz
• Síntomas de corta duración
Tabla 2. Formas de
presentación menos frecuentes
en la esclerosis múltiple
Síntoma de presentación
en la esclerosis múltiple
Porcentaje
Diplopía
6,8
Alteraciones de la marcha
4,8
Inestabilidad
2,9
Alteraciones sensitivas
en la cara
2,8
Signo de Lhermitte
1,8
Vértigo
1,7
Pérdida del control de esfínteres
1,0
Ataxia de las extremidades
1,0
Mielitis aguda
0,7
Dolor
0,5
Otras
2,5
Inicio multifocal
13,7
resto de los síntomas psiquiátricos. La mayoría de estos trastornos psiquiátricos aparecen
con la evolución de la enfermedad y a veces pueden caracterizar un brote. Únicamente
el 1% de los pacientes con EM tienen alteraciones psiquiátricas como su primera manifestación neurológica(2).
Dado que la depresión y la ansiedad no son manifestaciones poco frecuentes de la
EM, no serán objeto de este capítulo.
La manía, trastorno mental consistente en una elevación anómala del estado anímico,
puede ser debida a lesiones orgánicas o secundaria a tratamientos farmacológicos. Algunos de los fármacos frecuentemente utilizados en los pacientes con EM, como el baclofeno o la tizanidina, pueden inducir estados hipomaníacos, mientras que los corticoides
pueden llegar a producir diversos grados de manía hasta en un tercio de los pacientes.
Tanto la EM como la manía se han relacionado con lesiones en la sustancia blanca en la
RM, aunque la patogenia de ambas es muy diferente; de hecho, la manía se ha relacionado fundamentalmente con lesiones en ambas astas temporales, mientras que en la EM
las lesiones son fundamentalmente periventriculares(3,4).
La euforia, un estado aumentado de optimismo y de bienestar físico en presencia de
una significativa discapacidad neurológica, también parece estar aumentada en la EM.
Por su parte, la desinhibición aumenta en las fases avanzadas de la enfermedad y se correlaciona con los niveles más altos de discapacidad según la escala EDSS (expanded disability status scale de Kurtzke), el deterioro cognitivo y el grado de atrofia cerebral según
la RM. Anatómicamente parece estar relacionada con una reducción de la sustancia gris.
10
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
El trastorno bipolar, caracterizado por alterar los estados de ánimo, también se ha
descrito en la EM y su prevalencia parece doblar al de la población sana.
La psicosis en la EM difiere de la de la esquizofrenia, en que comienza a una edad más
tardía, con mejor resolución, menor número de episodios, mejor respuesta al tratamiento
y mejor pronóstico. La escasa literatura existente al respecto sugiere que la psicosis en la
EM está relacionada con la existencia de lesiones en el lóbulo temporal(5). Concretamente
se ha enfatizado un papel central del hipocampo en los síndromes orgánicos que cursan
con ilusiones. De acuerdo a esta idea, los pacientes que presentan lesiones epileptógenas
en el lóbulo temporal izquierdo son más proclives a presentar episodios de psicosis similares a los de la esquizofrenia. Por su parte, las lesiones en el lóbulo temporal derecho
parecen estar más relacionadas con síntomas depresivos. El tratamiento de la psicosis en
la EM es fundamentalmente sintomático, con antipsicóticos atípicos preferentemente a
los típicos por una mejor tolerabilidad. Los esteroides también se han utilizado para disminuir el proceso inflamatorio cuando los brotes psicóticos parecen ser debidos a lesiones
agudas; sin embargo, hay que tener en cuenta que estos fármacos pueden llegar a inducir
psicosis por sí mismos. Por su parte, no deben ser suspendidos los fármacos utilizados
para disminuir la progresión de la EM y para disminuir la actividad de la enfermedad.
La confabulación se ha descrito como forma de inicio en los pacientes con EM, aunque también es muy poco frecuente. Se define como un síndrome con trastornos de memoria en el que los pacientes suplen las lagunas de su memoria con hechos imaginarios o
falsos recuerdos. Se ha descrito en algunos pacientes con lesiones en el lóbulo frontal y se
ha atribuido a un defecto primario que se relaciona con la codificación, la consolidación
o el almacenamiento de la memoria(6).
3/
Dolor
El dolor es una de las manifestaciones que en muchas ocasiones pasa desapercibida en la
EM, aunque se reconoce como un factor que puede afectar gravemente a la calidad de vida
de los pacientes que la sufren. Su prevalencia varía ampliamente según las series publicadas
aunque, si sumamos los distintos tipos de dolor, puede llegar a afectar a más de la mitad
de los pacientes. Los afectados lo definen como moderado, con una media en la escala
numérica visual de entre 2,8 y 5,8, aunque hasta un tercio de los pacientes que sufre dolor
lo describe como uno de sus peores síntomas(7). Además, afecta a las relaciones sociales, la
vitalidad, la salud general, el aspecto emocional y la salud mental, e interfiere con la actividad laboral. Se han sugerido determinados factores de riesgo para desarrollar dolor en la
enfermedad. Entre ellos destacan la edad avanzada, la larga evolución de la enfermedad, la
depresión, las alteraciones cognitivas y un grado avanzado de discapacidad según la escala
EDSS(8). Por otro lado, la intensidad del dolor se ha relacionado con el sexo femenino, la
edad avanzada, el grado de discapacidad, la depresión, la duración del dolor, un bajo nivel
de educación y las formas muy activas de la enfermedad(9).
Existen diferentes clasificaciones de los distintos cuadros algésicos en la EM(10-12), siendo la característica a la que se le da más importancia la naturaleza neuropática del dolor.
11
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
Algunos de los síndromes dolorosos están muy presentes en los pacientes y no se pueden
considerar manifestaciones atípicas, como la lumbalgia, la cual se ha estimado en el 1016% de los pacientes con EM, o diversos tipos de cefalea, como la migraña o la cefalea
tensional, que aparecen en el 22-27% y el 13-22% de los pacientes, respectivamente, y
se han relacionado con la existencia de lesiones en la sustancia blanca, el mesencéfalo y la
sustancia gris periacueductal(13). Por otro lado, algunos tipos de cefalea, como la cefalea en
racimos, sí son muy infrecuentes en los pacientes con EM y podrían ser considerados como
una manifestación atípica, la cual se ha relacionado con lesiones en el núcleo del trigémino.
Dos manifestaciones claramente atípicas de la EM que cursan con dolor son algunos
tipos de dolor secundario a lesiones del SNC y los espasmos tónicos dolorosos. Ambas se
describen a continuación.
Dolor secundario a lesiones del sistema nervioso central
En los pacientes con EM suele haber una alteración de la sensibilidad al frío y disminución
del umbral nociceptivo a la presión, lo que se ha explicado por la hipótesis de que este tipo
de dolor se debe a una alteración de la vía espinotalámica por afectación de la función inhibitoria de las neuronas gabaérgicas. En estudios con RM realizados en pacientes con dolor
neuropático, es característica la presencia de un número elevado de lesiones de pequeño tamaño (menores de 1 cm) y distribuidas preferentemente en la sustancia gris periventricular.
El tipo más frecuente de dolor neuropático central es el dolor neuropático de las extremidades
o disestesias, que se ha descrito hasta en un 11% de los pacientes al inicio de la enfermedad,
suele ser crónico, bilateral y quemante, y empeora por las noches y con la actividad física(14).
Entre las manifestaciones que cursan con dolor de características neuropáticas, en los
pacientes con EM se encuentra la neuralgia del trigémino, que tiene una prevalencia de
entre el 1% y el 2% de los pacientes y puede ser la forma de presentación de la enfermedad en algunos casos. En muchas ocasiones, el dolor es bilateral, no suele afectar a la rama
oftálmica, los pacientes responden peor al tratamiento y suele aparecer en edades más
tempranas que en los pacientes que no sufren EM(15). Otra manifestación atípica de la enfermedad es el signo de Lhermitte cuando es de inicio, el cual consiste en una sensación
molesta, eléctrica, de corta duración, que se propaga desde el cuello hasta otras partes
del cuerpo y se relaciona con los movimientos del cuello. Más adelante es un síntomas
más frecuente, ya que se encuentra en alrededor del 10% de los pacientes y suele aparecer
durante un periodo limitado de 4-6 semanas, aunque a veces puede reaparecer ocasionalmente, sobre todo con las exacerbaciones de la enfermedad. El signo de Lhermitte se ha
asociado a lesiones desmielinizantes de la médula cervical, y los pacientes sin este síntoma
tienen menos posibilidades de tener lesiones cervicales que aquéllos con él(16).
Espasmos tónicos dolorosos
Los espasmos musculares se pueden producir en la EM, al igual que en otros trastornos
de la neurona motora superior, y ser dolorosos. Pueden ser incluso la primera manifestación de la enfermedad. El llamado espasmo tónico doloroso o distonía paroxística es ca-
12
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
racterístico de los pacientes con EM y suele ocurrir varias veces al día, con una duración
aproximada de 2 minutos por episodio, precedido de un aura sensitiva y desencadenado
por el movimiento, el tacto, la hiperventilación o los estados de ansiedad. Se ha asociado
al signo de Lhermitte y a lesiones de diversas zonas del SNC, como la médula espinal, el
tronco, los pedúnculos cerebrales, los núcleos basales, el tronco y la cápsula interna. Se
ha sugerido que la desmielinización puede provocar una hiperexcitabilidad de los axones
ante determinadas circunstancias, como un descenso del calcio iónico, lo que se asemejaría al mecanismo de producción de la tetania(17).
Los pacientes con espasmos tónicos dolorosos suelen tener lesiones en algún punto
del sistema motor, lo que afecta frecuentemente a las regiones posteriores de las cápsulas
internas y a los pedúnculos cerebrales. Se ha sugerido que estas lesiones facilitarían una
transmisión efáptica entre las fibras motoras, lo que se traduciría clínicamente en un
espasmo muscular.
4/
Deterioro cognitivo
El deterioro cognitivo en la EM, por lo general, es leve y menos grave que en otras enfermedades neurológicas, aunque en algunos casos puede llegar a ser discapacitante y
afectar a la calidad de vida del paciente o a la carga asistencial del cuidador(18). La prevalencia de este síntoma es muy variada, y existen estudios que la sitúan entre la mitad de
los pacientes y únicamente el 2% de ellos. Dado que el deterioro cognitivo depende del
número y la localización de las lesiones cerebrales y éstas varían enormemente entre unos
pacientes y otros, podemos decir que esta manifestación es una comorbilidad muy heterogénea. Así, se han descrito alteraciones en la memoria, la velocidad de procesamiento
de la información, la atención, la memoria verbal semántica, las funciones ejecutivas, la
fluidez verbal y la memoria de trabajo(19,20). El deterioro cognitivo en la EM se revisará
extensamente en el Capítulo 2 de la presente monografía.
5/
Fatiga como forma de inicio
La fatiga es la sensación de cansancio extremo, agotamiento o debilidad que puede hacer
que las tareas cotidianas se tornen más difíciles y puede afectar a la calidad de vida de los
individuos que la sufren.
Se trata de una manifestación muy frecuente en la EM y se ha llegado a describir en diferentes grados en todas las etapas de la enfermedad. Diversos estudios han descrito una
prevalencia de hasta el 50-90% de fatiga en la EM. Aunque actualmente no se considera
un síntoma importante, cada vez hay más evidencias de que la fatiga puede llegar a ser
un síntoma muy incapacitante y que se asocia a un importante descenso de la calidad de
vida de los pacientes, hasta el punto de que actualmente algunos autores la consideran
13
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
como uno de los síntomas principales. Aunque su origen no es bien conocido, cada vez
hay más estudios que sugieren que pueden jugar un papel en su desarrollo tanto factores
inmunológicos como neuroendocrinos(21).
A pesar de que la fatiga es un síntoma muy frecuente en la EM, una fatiga grave
supone una manifestación atípica en aquellos pacientes que aún no han desarrollado
brotes. También se ha descrito la fatiga aislada como síntoma único de un brote de la
enfermedad, con muy buena respuesta a tratamiento con corticoides.
El primer paso en el tratamiento de la fatiga es identificar las causas que sean capaces de producirla, como los efectos secundarios de determinados fármacos, infecciones,
trastornos del sueño y enfermedades metabólicas. Se han sugerido diversos tratamientos
como el modafilino, la amantadina o la pemolina. Algunos tratamientos empleados frecuentemente para la EM, como el natalizumab, son especialmente útiles en el tratamiento de la fatiga(22).
6/
Epilepsia
La epilepsia, o crisis comiciales recurrentes, se ha relacionado con la EM desde las primeras descripciones de la enfermedad. Desde los primeros casos clínicos descritos, hace
más de 125 años, ha sido una comorbilidad que ha acompañado al resto de las complicaciones de la EM.
La epidemiología de las crisis en la EM ha sido objeto de numerosas investigaciones,
en ocasiones con resultados muy diferentes. De hecho, algunos estudios han incluido a
aquellos pacientes que ya presentaban crisis comiciales antes del diagnóstico de la enfermedad, mientras que otros los descartaban. Éste puede ser uno de los motivos por los que
la prevalencia de la epilepsia como manifestación atípica de inicio de la enfermedad no sea
tan conocida como debiera. También dificultan el estudio epidemiológico de la epilepsia
en la EM la selección de pacientes, las diferencias en la terminología utilizada, los diferentes
criterios diagnósticos utilizados para la EM a lo largo del tiempo, la definición de epilepsia
y el difícil diagnóstico diferencial entre la epilepsia y otros cuadros clínicos similares. Otra
de las complicaciones para estudiar la prevalencia de la epilepsia en la EM es que algunos
de los fármacos utilizados para tratar complicaciones no comicialógenas de la enfermedad
pueden aumentar la frecuencia de las crisis, como el baclofeno, mientras que otros, como
la carbamazepina, pueden reducirla. Por ello, la prevalencia real de la epilepsia en la EM
es muy difícil de estudiar y se han encontrado diferentes resultados en las siguientes series
consultadas.
En términos generales, la epilepsia afecta al 0,5-1,0% de la población general. Las
descripciones realizadas en los pacientes con EM indican un riesgo entre 3 y 6 veces
mayor que el de la población general de sufrir esta complicación. Las diferentes series
publicadas describen una prevalencia de la epilepsia de entre un 0,89% y un 17% de los
pacientes con EM.
En las series de pacientes se han descrito tanto crisis parciales como generalizadas e
incluso algunas crisis poco frecuentes, como el estado epiléptico afásico o la epilepsia
14
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
musicogénica. En algunas ocasiones las crisis comiciales pueden ser una primera manifestación de la enfermedad aunque la frecuencia es muy escasa. La incidencia de la epilepsia
es generalmente mayor en los pacientes con EM que en la población general y sólo en
muy pocos casos se ha descrito como un síntoma de inicio. Sponsler et al.(23) revisaron
la prevalencia de epilepsia en la EM y describieron que sólo un 7% de los pacientes con
epilepsia y EM presentan aquélla como primera manifestación de la enfermedad.
Por otro lado, las crisis comiciales están asociadas a la duración de la EM; de ahí que
el hecho de que las crisis comiciales sean una primera manifestación de la enfermedad
es realmente muy poco frecuente. De hecho, la media del momento de aparición de la
epilepsia es a los 6 años del inicio de la EM. No se ha evidenciado ninguna correlación
entre la frecuencia de las crisis comiciales y la gravedad de la EM según la escala EDSS.
No queda claro si las crisis comiciales que preceden al diagnóstico de la EM representan
una manifestación atípica inicial de la enfermedad o si estas crisis están relacionadas con
el posterior desarrollo de la EM. Por otro lado, las crisis comiciales pueden aparecer tanto
en formas remitentes-recurrentes como en formas secundariamente progresivas, mientras
que el número de estudios epidemiológicos realizados en las formas de EM primariamente progresivas es tan bajo que no se pueden extraer conclusiones sobre la prevalencia de
la epilepsia en esta variante de la enfermedad.
La epilepsia secundaria a la EM se ha relacionado fundamentalmente con lesiones
hiperintensas en RM localizadas en la sustancia blanca de los lóbulos temporales y con
la atrofia del hipocampo. La susceptibilidad del hipocampo, la amígdala y el lóbulo temporal en la génesis de crisis comiciales en enfermedades inflamatorias del SNC ha sido
también descrita con anterioridad(24).
Los criterios diagnósticos para la EM de inicio pediátrico han sufrido modificaciones
sustanciales a lo largo del tiempo y éste puede ser uno de los motivos por los que se ha
descrito una gran variabilidad en la epilepsia en estos pacientes. Sin embargo, en términos generales, las crisis comiciales son más frecuentes en la EM que se inicia en pacientes
pediátricos(25).
Las crisis parciales en los pacientes con EM se han relacionado con la existencia de lesiones inflamatorias subcorticales y yuxtacorticales en las pruebas de neuroimagen. Aunque la EM afecta fundamentalmente a la sustancia blanca periventricular, también es
frecuente que se alteren las regiones yuxtacorticales. En el estudio realizado por Brownell
y Hughes sobre la localización de 1.594 placas en los exámenes histopatológicos de los
pacientes, se demostró que el 5% de dichas lesiones tuvieron una localización cortical y el
17% de las mismas estaban asentadas en la unión corticosubcortical(26). La acumulación
de lesiones corticales y subcorticales parece ser mayor en los pacientes con EM y epilepsia
que en los pacientes con EM sin epilepsia.
La existencia de una epilepsia crónica como complicación de la EM no parece estar
relacionada con la existencia de nuevos brotes de la enfermedad, pero sí parece estar
asociada con la presencia de lesiones corticales, el grado de atrofia cerebral y el número
de lesiones en las pruebas de neuroimagen, mientras que no se ha relacionado con la
existencia de lesiones inflamatorias activas. La desmielinización cortical y la existencia de
lesiones corticales se han descrito desde las primeras etapas de la enfermedad y, conforme
van mejorando las técnicas de RM cerebral, se comprueba que la inflamación y la desmielinización corticales son complicaciones más frecuentes de lo que parecía inicialmen-
15
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
te. Estos resultados radiológicos apoyan el hecho de que la epilepsia en estos pacientes no
se haya relacionado con el grado de discapacidad de la EM. El hecho de que la epilepsia
no se haya asociado con lesiones inflamatorias activas sugiere que los focos epileptógenos
podrían proceder de focos de desmielinización cortical, que de otro modo podrían ser
asintomáticos y no contribuirían a la discapacidad del sujeto(27).
Tratamiento de las crisis comiciales en pacientes
con esclerosis múltiple
No existen estudios prospectivos sobre la tolerabilidad o la eficacia de los fármacos
antiepilépticos para tratar las crisis comiciales en los pacientes con EM. Los fármacos
más frecuentemente utilizados y de los que se dispone de más experiencia son la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la oxcarbacepina. Sin embargo, la ausencia de
datos concluyentes no permite evaluar su eficacia y su tolerabilidad ni guiar los regímenes de tratamiento en estos pacientes. Por ello, la elección de los fármacos utilizados
debería basarse en el tipo de crisis comiciales que presenta el paciente (parcial versus
generalizada) y en la tolerabilidad del paciente a la medicación. Además, los pacientes
con EM por lo general pueden tener otros síntomas neurológicos, y se deberían considerar los posibles efectos secundarios de los fármacos anticomiciales en los pacientes
individuales (alteraciones cerebelosas, dificultades cognitivas…). Los fármacos antiepilépticos de segunda y tercera generación aportan una serie de mejoras farmacocinéticas
y farmacodinámicas respecto a los de primera generación. Habitualmente presentan
menos interacciones, una mejor tolerabilidad y una posología más cómoda. Por todo
ello, aunque la experiencia con estos fármacos sea menor, también deben ser tenidos
en cuenta en los pacientes con EM.
El pronóstico de los pacientes con epilepsia y EM parece ser favorable. Algunos estudios epidemiológicos sugieren una resolución espontánea en un porcentaje situado
entre el 50% y el 75% de los pacientes, con ausencia de necesidad de tratamiento a largo
plazo(27). Por otro lado, los pacientes que han sufrido estados epilépticos parecen tener
peor pronóstico a largo plazo.
7/
Trastornos del movimiento
Además del síndrome de piernas inquietas y del temblor, que son manifestaciones que sí
aparecen con cierta frecuencia en los pacientes con EM, se han descrito otra serie de movimientos anormales. A pesar de que los núcleos basales están frecuentemente afectados
por las lesiones desmielinizantes propias de la EM, los trastornos del movimiento, a excepción de estos dos comentados, son muy poco frecuentes. La revisión de la bibliografía
revela ciertos casos aislados de mioclonías, tortícolis espasmódica, distonías paroxísticas,
coreas, balismos y parkinsonismos.
16
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
Temblor
Se han descrito distintos tipos de temblor en los pacientes con EM, como el temblor
cerebeloso, el cual tiene un componente intencional claro, el temblor de acción (postural
o intencional), el temblor de reposo y el temblor de Holmes. El temblor de reposo se presenta en aproximadamente el 1% de los pacientes, y el temblor de Holmes se ha descrito
únicamente en casos muy esporádicos y se ha relacionado con lesiones en las conexiones
entre el cerebelo y el tálamo y en las fibras nigroestriatales. Por su lado, el temblor específico asociado a una tarea, como la escritura, no ha sido descrito en los pacientes con EM.
El temblor en la EM por lo general afecta a los miembros superiores, aunque también
puede afectar a la cabeza, el cuello, las cuerdas vocales y el tronco. La afectación de la
lengua, la mandíbula o el paladar no se han descrito hasta el momento actual. De todas
estas posibilidades, el patrón más típico es la afectación bilateral de ambos miembros
superiores, seguido de la afectación unilateral de un miembro superior y el temblor conjunto de ambos miembros superiores y cefálico.
No se conoce con exactitud la base anatómica causante del temblor en la EM y no
se ha encontrado una sola lesión capaz de producirlo. Sí parece que el cerebelo juega un
papel decisivo en el desarrollo del temblor en esta enfermedad y la gravedad del mismo
se ha correlacionado con el grado de disartria, dismetría y disdiadococinesia.
Aunque en la mayoría de los pacientes el temblor es leve, en algunos casos puede ser
grave e incluso discapacitante para un pequeño porcentaje de los sujetos afectados. En
alrededor de un 27% de los casos el temblor se asocia a cierta discapacidad y hasta en el
10% de los afectados puede llegar a ser discapacitante. Por otro lado, los pacientes con
temblor grave tienen más posibilidades de ser dependientes de una silla de ruedas y de
tener mayor puntuación en la escala EDSS. En algunos casos puede llegar a afectar actividades básicas de la vida diaria como comer o beber, la escritura o la interacción con los
aparatos electrónicos(28).
El temblor ortostático es una forma poco frecuente de temblor que afecta a las extremidades y al tronco. Aparece con la bipedestación y se asocia a una sensación de inestabilidad que se alivia con la sedestación, al caminar o con el uso de un apoyo. Aunque
se ha descrito fundamentalmente en pacientes con temblor esencial o enfermedad de
Parkinson, existe algún caso descrito de este tipo de temblor asociado a la EM(29).
El temblor en los pacientes con EM es una complicación muy difícil de tratar ya que la
medicación utilizada no es efectiva en la mayoría de los casos. Se han descrito algunos casos
aislados de mejoría con diversos fármacos como la primidona, la carbamazepina, la glutetimida, el baclofeno intratecal, el topiramato, la 4-aminopiridina y la isoniazida. Se ha utilizado
con éxito la neuromodulación a través de la estimulación cerebral profunda del núcleo ventral
intermedio para tratar el temblor asociado a la enfermedad de Parkinson o el temblor esencial,
y se han descrito casos de temblor asociado a la EM con buena respuesta(30).
Síndrome de piernas inquietas
El síndrome de piernas inquietas consiste en una sensación molesta en las piernas que
aparece con el reposo y a últimas horas de la tarde y durante la noche y que mejora con
17
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
la movilización. Aunque es muy frecuente en los pacientes con EM, no suele ser casi
nunca un motivo de consulta por la dificultad del diagnóstico y por la frecuencia de
estos síntomas en la población general. Además, el hecho de que el síndrome de piernas
inquietas aparezca antes del diagnóstico de la enfermedad podría ser una manifestación
poco frecuente de la EM.
La prevalencia de este síndrome en los pacientes con EM se sitúa entre el 18% y el
40% frente a un 18% de sujetos controles (sin EM). Sin embargo, aunque la prevalencia
es muy frecuente, es difícil que el paciente se queje de estos síntomas, al considerarlos una
complicación más de su enfermedad y confundirlos con otro tipo de problemas sensitivos, como las parestesias en los miembros inferiores.
Al comparar los grupos de pacientes con EM con síndrome de piernas inquietas con
los que no presentaban este trastorno, no se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la duración de la EM, el género o los hábitos de sueño. Sí parece que los pacientes
con EM primariamente progresiva tienen una mayor tendencia a sufrir este trastorno, al
igual que aquéllos con una mayor discapacidad según la escala EDSS(31).
El diagnóstico de la enfermedad es clínico y el paciente debe cumplir los cuatro
criterios diagnósticos propios del síndrome de piernas inquietas primario. Es necesario
descartar otras causas de síndrome de piernas inquietas secundario, como la ferropenia (muy frecuente en el perfil de pacientes con EM, al ser más habitual en mujeres
jóvenes). Por su parte, el tratamiento suele realizarse con agonistas dopaminérgicos,
aunque su eficacia es menor en estos pacientes que cuando el síndrome de piernas
inquietas es idiopático.
Parkinsonismo
Se han descrito en la literatura varios casos que presentan parkinsonismo y EM y se ha
debatido extensamente si se trata de dos enfermedades sin ningún tipo de relación o si
algunas de las lesiones propias de la EM podrían dar lugar a estos trastornos motores.
Algunos hechos, como que se hayan descrito casos de parkinsonismos que responden a
la corticoterapia intravenosa, han apoyado la segunda opción. Algunas de las lesiones
desmielinizantes que se han relacionado con los trastornos motores se localizan en la
sustancia negra y los núcleos basales, que son las áreas afectadas en los pacientes con
enfermedad de Parkinson(32).
Balismo
Las lesiones desmielinizantes propias de la EM en los ganglios basales (principalmente
en el tálamo y en el núcleo subtalámico) y sus fibras aferentes y eferentes pueden causar
balismo en los paciente afectados. Se ha descrito que hasta un 5,8% de los pacientes
con EM y lesiones desmielinizantes en el tálamo o núcleo subtalámico pueden presentar
algún tipo de balismo en algún momento de la enfermedad. Éste puede aparecer como
hemibalismo, monobalismo o bibalismo, pero aun así el balismo no es frecuente en los
pacientes con EM(33).
18
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
También se ha descrito la coexistencia de balismo y temblor como una presentación
muy poco frecuente en la EM.
Espasmo hemifacial
El espasmo hemifacial es considerado como una manifestación atípica muy poco frecuente en los pacientes con EM. Parece ser debido a lesiones de características desmielinizantes en el tronco del encéfalo(34).
Distonías
Las distonías, trastornos del movimiento consistentes en alteraciones del tono muscular,
se consideran una manifestación poco frecuente de la enfermedad, aunque existen series
de pacientes que sitúan su frecuencia hasta en un 11% de los afectados. La tortícolis
espasmódica, sobre todo la cervical, es la manifestación más frecuente, aunque también
se han descrito en otras localizaciones. Algunos casos aislados de distonía cervical se han
descrito como la primera manifestación clínica en un paciente con EM. Su fisiopatogenia
se ha relacionado con lesiones en el tronco del encéfalo y en la médula espinal(35).
Las distonías paroxísticas son raras pero están claramente asociadas a la EM. Suelen
aparecer a lo largo de la evolución de la enfermedad, aunque en algunos casos se han
descrito como el síntoma inicial. Estos trastornos del movimiento son por lo general dolorosos, unilaterales, precipitados por los movimientos voluntarios, estimulación táctil,
ruidos bruscos o hiperventilación. Estos episodios suelen ser de corta duración (de menos
de 5 minutos), frecuentes (hasta 100 veces al día) y por lo general unilaterales. Suelen
ser incapacitantes ya que interfieren con el trabajo, la marcha y el resto de las actividades
diarias. Se ha descrito un caso de hemidistonía paroxística junto a crisis de risa patológica
como la primera manifestación de la enfermedad. Los pocos casos descritos se han asociado con lesiones en localizaciones variables (sobre todo talámicas), por lo que no queda
claro cuál o cuáles de las áreas lesionadas pueden dar lugar al desarrollo de la enfermedad.
Las distonías paroxísticas cinesiogénicas consisten en episodios de corta duración de
movimientos involuntarios desencadenados de forma brusca, en ocasiones por movimientos repetidos o por ruidos bruscos. En algunos casos, se han descrito como el síntoma inicial de la enfermedad(36).
Tourettismo
El término tourettismo hace referencia a los síntomas propios del síndrome de Tourette,
que pueden aparecer en diversos trastornos neurológicos adquiridos y congénitos o bien
tras la exposición a ciertos fármacos. La asociación entre el tourettismo y la EM es muy
infrecuente y únicamente se han descrito 3 casos en la literatura. Aunque no queda claro si estos casos son asociaciones fortuitas o si existe una relación fisiopatológica entre
ambas entidades, los autores apuestan por esta última posibilidad, ya que los 3 pacientes
19
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
presentaban lesiones en los circuitos córtico-estriado-tálamo-corticales y atrofia en las
estructuras perisilvianas, y estas regiones se han implicado en la génesis del síndrome de
Tourette. Por lo general se han obtenido buenas respuestas con quetiapina(37).
Otras alteraciones del movimiento
Aunque los principales trastornos del movimiento son los que se han comentado con
anterioridad, también existen casos descritos de forma aislada de corea o calambres del
escribiente, los cuales no queda claro si son asociaciones fortuitas o vinculadas a la EM(38).
8/
Manifestaciones otológicas de la enfermedad
Las manifestaciones otológicas en la EM consisten en pérdida auditiva neurosensorial
en algún grado y se presentan en un porcentaje situado entre el 4% y el 10% de los
pacientes. Esta pérdida de audición puede comenzar de forma progresiva o brusca y ser
unilateral, bilateral, simétrica o asimétrica. Con frecuencia, los pacientes no se quejan
de este defecto auditivo por ser leve. De hecho, en la mayoría de los pacientes con
EM se observa un pequeño decremento en la agudeza auditiva para los tonos puros, y
el patrón que más se ha descrito es la pérdida de las altas frecuencias. Por su lado, las
pruebas de discriminación del lenguaje han demostrado únicamente la existencia de
pequeñas anomalías.
Los pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad presentan una pequeña pérdida
auditiva para las bajas frecuencias, que progresa a una alteración mayor que incluye todos
los rangos de frecuencias, particularmente las altas frecuencias, que se afectan mayoritariamente en aquellos pacientes con enfermedades activas. Por su parte, los potenciales
evocados troncoencefálicos están claramente alterados en los sujetos con EM cuando se
comparan con los controles(39). Por todo ello, los resultados de las pruebas otológicas y
neurootológicas, incluyendo la audiometría, la determinación del umbral de audición
del lenguaje y los potenciales evocados del tronco del encéfalo, pueden ser utilizados
como pruebas complementarias en el diagnóstico de la EM. Además, la gravedad de la
pérdida auditiva parece estar asociada con la cronicidad de la enfermedad.
Vértigo
La EM produce mareo y vértigo con una prevalencia desconocida. El estudio desarrollado por Pula et al.(40) sobre 170 casos de síndrome vestibular agudo comprobó que 7
de ellos (4%) eran debidos a EM y que las lesiones que provocaban este síntoma eran
muy variables, localizándose en el bulbo raquídeo, el pedúnculo cerebeloso inferior, el
pedúnculo cerebeloso medio, el tegmento pontino posterior, la región intrapontina del
octavo par craneal, el pedúnculo cerebeloso superior y el puente. En 3 de los casos, el
20
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
síndrome vestibular agudo fue la primera manifestación de la enfermedad, mientras que
en los otros 4 casos la EM ya era conocida cuando presentaron este síntoma. Todos los
casos de esta serie mejoraron con tratamiento con corticoides.
Algunas pruebas realizadas con electronistagmografía sugieren un origen central en
aquellos pacientes con un síndrome vestibular agudo mucho más frecuente en los pacientes con EM que en aquellos pacientes que no presentan la enfermedad. Por otro lado,
las alteraciones de estas pruebas funcionales se han relacionado con la discapacidad de la
enfermedad según la escala EDSS.
Se ha propuesto la rehabilitación vestibular como tratamiento, con buenos resultados
para los pacientes con EM con síndrome vestibular tanto de origen central como periférico.
9/
Formas pseudotumorales de esclerosis múltiple
Las formas pseudotumorales de EM son grandes placas de desmielinización indistinguibles de otras lesiones ocupantes de espacio tanto clínica como radiológicamente, que han
llevado a diagnósticos erróneos y a tratamientos inadecuados. Estas lesiones son infrecuentes, por lo que se desconoce su incidencia, tienen apariencia radiológica de tumor y
se presentan generalmente entre los 20 y los 40 años. Las formas pseudotumorales como
forma de presentación de un síndrome clínico aislado son poco frecuentes, aunque suelen evolucionar a EM clínicamente definida en más del 80% de los casos tras 10 años de
seguimiento. Clínicamente pueden dar lugar a síntomas focales, con alteraciones sensitivas y motoras, dependiendo del tamaño y de la localización de la lesión(41).
Dado que las lesiones pseudotumorales suponen una forma de presentación muy
poco frecuente y pueden simular radiológica y clínicamente otro tipo de lesiones, en
ocasiones pueden suponer un reto diagnóstico. Además, eso obliga a realizar un amplio
diagnóstico diferencial, sobre todo con los tumores y con otras patologías inflamatorias.
En aquellos pacientes ya diagnosticados de EM es necesario descartar otras patologías.
La distinción entre las lesiones desmielinizantes y los tumores cerebrales exige un
completo seguimiento clínico y un amplio abanico de estudios adicionales. Aunque las
lesiones neoplásicas suelen ser más progresivas y no experimentar remisiones clínicas ni
radiológicas, pueden ser necesarias diferentes pruebas para un correcto diagnóstico diferencial. Respecto a la RM, las lesiones pseudotumorales suelen mostrar un menor efecto
de masa y edema perilesional que los tumores cerebrales, mientras que la captación del
contraste es en anillo y generalmente abierto por el respeto de la sustancia gris. El desarrollo de nuevas lesiones en la RM o la presencia de lesiones medulares apoyan el origen
desmielinizante de las lesiones(42).
La espectroscopía por RM es útil para el diagnóstico diferencial entre lesiones desmielinizantes pseudotumorales y procesos neoplásicos. Algunos hallazgos son propios
de las lesiones desmielinizantes, como el descenso del pico de N-acetil aspartato, el pico
elevado de lípidos con tiempo de exposición corto y el aumento del pico de colina. Sin
embargo, en algunos casos los hallazgos pueden ser similares, sobre todo los gliomas de
alto grado(43).
21
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
En ocasiones puede ser necesaria la realización de una biopsia cerebral para establecer el diagnóstico diferencial aunque pueden aparecer hallazgos anatomopatológicos que
pueden confundir una lesión desmielinizante con una neoplásica, como la hipercelularidad, los macrófagos espumosos y los astrocitos con gliosis reactiva.
10/
Esclerosis múltiple opticoespinal
La opticoespinal es una forma de presentación frecuente de EM en los pacientes japoneses que se caracteriza por unas manifestaciones clínicas muy similares a las de la neuromielitis óptica (NMO). Okinaka et al.(44) revisaron 270 pacientes diagnosticados de EM
opticoespinal en Japón entre los años 1890 y 1955 y con los nuevos criterios diagnósticos
el 65% de ellos fueron diagnosticados de NMO, con lo que se necesitan unos criterios
estrictos para diferenciar esta enfermedad del fenotipo más frecuente de presentación de
la EM en Japón.
El diagnóstico de la EM opticoespinal se basa en la presencia de lesiones en los nervios ópticos, en la médula espinal y en el tronco del encéfalo, sin que existan (o con un
número mínimo) lesiones en el cerebro o en el cerebelo. Estos pacientes tienen un mayor
número de brotes y de discapacidad acumulada que el resto de los pacientes con EM
remitente-recurrente. La presentación de esta enfermedad con pérdida de agudeza visual
severa bilateral es frecuente.
Actualmente se está debatiendo si la EM opticoespinal es simplemente una forma
más de presentación de la EM o si se trata de una enfermedad diferente. Se ha obtenido
una seropositividad para los anticuerpos anti-NMO de entre el 30% y el 63% de los
pacientes, y su presencia se ha relacionado con un mayor riesgo de brotes y con peor
pronóstico visual y motor. Por otro lado, los pacientes con EM opticoespinal responden
al tratamiento con interferón β-1b, a diferencia de lo que ocurre en la NMO.
11/
Otras manifestaciones atípicas de la enfermedad
Trastornos del sueño
Los pacientes con EM se quejan de trastornos del sueño y excesiva somnolencia diurna
de forma más frecuente que la población general. Un estudio para medir la calidad del
sueño(45) con 205 pacientes detectó una mayor prevalencia de trastornos del sueño, medida mediante la escala de calidad del sueño de Pittsburg en este grupo de pacientes, lo
cual se relacionaba con la discapacidad de la enfermedad, la fatiga, el grado de depresión,
la calidad de vida y distintos tipos de dolor, pero no con una mayor somnolencia diurna,
que también suele ser muy prevalente en este grupo de pacientes.
22
[ Manifestaciones clínicas atípicas y poco comunes de la EM ]
Síndrome del cautiverio
El síndrome del cautiverio o del enclaustramiento consiste en una pérdida de control
completa de los músculos voluntarios (salvo los oculares) e incapacidad para hablar en
individuos de otro modo cognitivamente intactos. Su fisiopatología implica la existencia
de una lesión que afecta a la porción ventral de la parte inferior del puente o del bulbo
raquídeo con respeto del tegmento pontino superior. El diencéfalo y las estructuras de la
formación reticular ascendente responsables de la consciencia no están lesionadas. Esto
es debido a que una lesión en esta región del puente puede interrumpir los tractos corticobulbar y corticoespinal hacia las extremidades y hacia los nervios craneales inferiores,
lo que resulta en una parálisis de las cuatro extremidades, la cara, la faringe y la laringe.
Esto además causa anartria, disfagia y limita el uso de los músculos de la cara en la comunicación. Ello explica por qué los pacientes con síndrome del cautiverio permanecen
inmóviles, con cuadriplejia y sin emisión del lenguaje, aunque conscientes.
Aunque la trombosis del segmento superior de la arteria basilar y el posterior infarto
suponen la causa principal de esta lesión, se han descrito otras causas como hemorragias,
traumatismos (por contusiones del tronco del encéfalo o disección vertebrobasilar), encefalitis del tronco del encéfalo, tumores primarios y secundarios, mielinolisis central pontina y enfermedades desmielinizantes. Aunque la EM es una causa más de este síndrome,
los casos descritos son muy escasos(46).
Alteración del nivel de consciencia
Las alteraciones del nivel de consciencia y el coma se han descrito en muy pocos casos
como forma de inicio de la EM y habitualmente suelen ser debido a otras enfermedades
desmielinizantes más agudas y con mayor afectación, como la encefalomielitis aguda
diseminada, la leucoencefalitis hemorrágica, las formas pseudotumorales o la enfermedad de Marburg. Sin embargo, en las formas prepuberales de EM, a diferencia de lo que
sucede con los adultos, la enfermedad se puede presentar simulando una encefalopatía
y disminuyendo de este modo el nivel de consciencia del paciente. Las alteraciones del
nivel de consciencia se han atribuido a lesiones del tronco del encéfalo relacionadas con
la formación reticular y con el tálamo(47).
Otras complicaciones de la enfermedad
Si bien la neuritis óptica y la pérdida de la agudeza visual es una de las manifestaciones
más frecuentes de la EM, los cuadros de hemianopsia y cuadrantanopsia son muy poco
frecuentes en estos pacientes. El diagnóstico se realiza mediante los hallazgos en RM y en
potenciales evocados visuales en las localizaciones anatómicas esperadas(48).
El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) también
se ha relacionado con la EM y se ha sugerido que las lesiones desmielinizantes del hipotálamo podrían ser la causa de una secreción inadecuada transitoria de esta hormona.
También se han descrito otras disfunciones hipotalámicas secundarias a la enfermedad
23
[ Manifestaciones clínicas atípicas, deterioro cognitivo y mortalidad en la EM ]
y, aunque con menor frecuencia aún que las alteraciones de la secreción de la hormona
antidiurética, se han publicado estudios de pacientes con hiperprolactinemia, hipersomnolencia y disregulación térmica secundarias a lesiones desmielinizantes(49).
Las meningitis asépticas recurrentes también se han descrito como una forma atípica
de EM. Sin embargo, el hecho de que algunos síndromes capaces de producir meningitis
asépticas de repetición y que puedan producir una desmielinización del SNC puedan
simular una EM requiere realizar un amplio diagnóstico diferencial antes de establecer el
diagnóstico de la enfermedad(50).
Otra forma de presentación descrita en la EM pediátrica ha sido una cerebelitis aguda
con tumefacción cerebelosa, hidrocefalia y compresión del tronco del encéfalo(51).
Las alucinaciones visuales son muy raras en la EM salvo que existan déficits cognitivos. Sin embargo, sí se han descrito pacientes con importantes pérdidas de la agudeza
visual secundarias a lesiones desmielinizantes de los nervios ópticos que desarrollan un
síndrome de Charles Bonnet y alucinaciones visuales secundarias. Se han conseguido
buenas respuestas en estos pacientes con olanzapina(52).
Se ha descrito un caso de retención aguda de orina como forma de presentación de un
síndrome desmielinizante aislado. Este síntoma se ha descrito como secundario a una lesión desmielinizante en el tegmento rostral derecho del puente. Estas lesiones también se
han descrito asociadas a retención urinaria aguda en caso de lesiones de otros orígenes(53).
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