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Planificación y desarrollo de los Ensayos
Clínicos
El ABC de los ensayos clínicos
Francesc Peris
Senior Scientific Advisor
Almirall, S.A.
Francesc Peris / Noviembre 2009
1
Agenda
• Desarrollo clínico
• ¿Qué es un ensayo clínico?
• Fases de un ensayo clínico
-
Planificación: Protocolo
Preparación de la fase experimental
Experimental: Reclutamiento + Tratamiento
Cierre de la base de datos
Resultados
Informe final
Francesc Peris / Noviembre 2009
2
1
Desarrollo clínico
Francesc Peris / Noviembre 2009
3
Investigación
Básica
Fases de un programa de desarrollo de un
fármaco
Estudios
Preclínicos
Francesc Peris / Noviembre 2009
Desarrollo Clínico
Dossier y aprobación
Fase IV
4
2
Plan de Desarrollo Clínico
• Definición detallada del desarrollo clínico, que incluye un
resumen de los ensayos clínicos
• Generalmente, elaborado y coordinado por un Project
Leader con la ayuda de un equipo multidisciplinario
• Es un documento vivo que se va actualizando a lo largo del
desarrollo
Francesc Peris / Noviembre 2009
5
Objetivos de un plan de desarrollo clínico
• Demostrar la :
- Eficacia y Seguridad y
- Eficiencia
de los nuevos fármacos mediante ensayos
clínicos
Francesc Peris / Noviembre 2009
6
3
Fases de un desarrollo clínico
Desarrollo Clínico
Fase I
Fase IIa
Fase IIb
Fase IIIa
Fase IIIb
Dossier
Presentación a las AR
Aprobación
Francesc Peris / Noviembre 2009
7
Objetivos de las distintas fases
Fase
Objetivos
Características de los ensayos
I
Determinar para dosis únicas y
múltiples::
- Seguridad / tolerabilidad
- Farmacocinética /farmacodinamía
- Máxima dosis tolerada (MTD)
- Población total: 20-80 voluntarios
sanos
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países
IIa
Prueba de Principio (PoP) - PoC
- Determinar la eficacia / actividad y
seguridad / tolerabilidad del fármaco
en dosis únicas o múltiples
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb
- Población total: 100 (máx) pacientes
voluntarios
- Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
países
IIb
- Evaluar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad
- Búsqueda de dosis para la Fase III:
Dosis respuesta
- Diseño de los ensayos Fase III
- Población toral: en función de las
dosis probadas: 1000 pacientes
voluntarios
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses
IIIa
- Confirmar la eficacia y seguridad /
tolerabilidad a largo plazo
- Evaluar la eficiencia del fármaco
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multicéntricos y multi- países
IIIb
- Evaluar nuevas indicaciones
- Nuevas pautas de tratamiento
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en
poblaciones especiales (pediátricas)
- Eficiencia del fármaco
- Ensayos post-dossier / aprobación
- Población total: entorno a los 3000
pacientes
- Ensayos multi-céntricos y multipaíses
Francesc Peris / Noviembre 2009
8
4
Otros estudios de Fase I
•
•
•
•
•
•
•
Jóvenes vs viejos (young vs elderly)
“Patients with renal impairment”
Influencia del sexo
Interacción con otros fármacos
Interacción con alimentos
Disposición del fármaco
Bioequivalencia: Cambio(s) de la(s) formulación(es) a lo
largo del desarrollo
• Potencia relativa: Cambio(s) del / los dispositivo(s) a lo
largo del desarrollo
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9
Ejemplo de un programa de desarrollo clínico
24 clinical trials
• 18 Phase I
- Healthy volunteers: 380
• 2 Phase II
- Patients: 1,234
• 4 Phase III incl. long term trials
- Patients: 4,300
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10
5
Flujo de información en un desarrollo clínico
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11
¿Qué es un ensayo clínico?
Francesc Peris / Noviembre 2009
12
6
Definición de EC
Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001
Toda investigación efectuada en seres humanos, con
el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación
y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios
medicamentos en investigación, y/o de estudiar la
absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.
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13
Definición práctica
Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se
llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o
voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de
una intervención o tratamiento en el estado de salud de un
paciente o una población
Francesc Peris / Noviembre 2009
14
7
Fases de un ensayo clínico
Protocolo
•
•
•
•
•
•
•
Preparación
Fase
Experimental
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
Protocolo (Diseño): Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
sujeto / paciente
Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
(Clínica + Estadística)
Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento
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15
Áreas que participan en un ensayo clínico
• Investigación Clínica:
•
- Clinical Project Leader (CPL)
- Responsable del Ensayo Clínico (REC) (Coordina el equipo)
- Clinical Research Associate (CRA)
Biometría:
- Gestión de datos: Gestor de Datos Clínicos, Clinical Software
Developer
•
•
- Estadística
- Programación estadística
Farmacovigilancia
Gestión económica
• ……….
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8
Fase de diseño: Protocolo
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Reclutamiento
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Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
17
Actividades
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
Elaboración del PROTOCOLO con el siguiente contenido
básico
• Objetivos
• Características del ensayo
• Diseño
• Criterios de inclusión y exclusión
• Operaciones clínicas con el fin de evaluar / medir las variables
• Metodología estadística
• Gestión de datos y Monitorización
• Consentimiento informado
Otras actividades: Randomización
Aprobación interna del protocolo
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9
¿Qué es el protocolo?
• Diseño experimental del ensayo estadístico, es decir, la
definición detallada y rigurosa del ensayo clínico que
incluye aspectos
- Científicos
- Tecnológicos y metodológicos
- Operacionales
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Proceso de elaboración del protocolo
Investigación
Clínica
Pr
ot
oc
olo
Borrador del protocolo
Apartados estadísticos y
de gestión de datos
del protocolo
-Estadística
-Gestión de
Datos
LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.
CLINICAL TRIAL PROTOCOL
Clinical Trial Protocol Title:
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
Clinical Trial Protocol Number:
M/34273/34
Study Medication:
Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist
IND Number (if applicable):
N.A.
EudraCT Number (if applicable):
2009-011600-27
Study Phase:
Phase IIIa
Protocol Final Version date:
23/04/09
Revision date:
NA
Amendment date/s:
NA
Parexel Study Code:
100619
Amendment No/ s.: NA
The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.
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20
10
Objetivos y características del ensayo
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21
Objetivos
• Evaluar la eficacia de AAAA 600 µg en pacientes con
ZZZZZZ
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de
AAAA 600 µg en la misma población diana
• Por tanto, las hipótesis a contrastar son:
- Ho: Eficacia / Seguridad de AAAA 600 µg = Placebo
- H1: Eficacia / Seguridad of AAAA 600 µg ≠ Placebo
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11
Características
•
•
•
•
•
•
Fase del estudio: I, II, III, IV
Uni-céntrico / Multi-céntrico
Randomizado / No randomizado
Abierto / Simple ciego / Doble ciego / Triple ciego
Tiempo de duración del tratamiento
……….
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Diseño
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12
Diseño
• Esquema de administración del fármaco
- Paralelo
- Cruzado
• Tipo de comparación principal (Diseño estadístico)
- Superioridad
- Equivalencia
- No-inferioridad
• Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a
realizar
• Variables
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25
Esquema de administración del fármaco
Ensayo paralelo randomizado
Placebo (PL) y/o FR
A
R
B
N
C
D
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D
26
13
Esquema de administración del fármaco
Ejemplo de ensayo paralelo randomizado
Duración del tratamiento (semanas)
4
1
12
8
16
20
2s
24
2s
Experimental
Run
in
Follow
up
Placebo
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27
Esquema de administración del fármaco
Ensayo cruzado
Períodos
R
N
D
Francesc Peris / Noviembre 2009
Secuencia
1
2
3
4
I
A
B
PL
C
II
B
C
A
PL
III
C
PL
B
A
IV
PL
A
C
B
28
14
Esquema de administración del fármaco
Ejemplo de ensayo cruzado (2x2)
Treatment A
8 days
Treatment A
8 days
nd
st
2 Treatment Period
1 Treatment Period
Wash-out
Period
Treatment B
8 days
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Tratment B
8 days
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Diseño estadístico
Superioridad
Estudios diseñados para detectar una diferencia entre tratamientos
(E:experimental; C: control)
Superioridad demostrada E > C
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
0
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15
Diseño estadístico
Equivalencia
Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia entre
tratamientos (E: experimental; C: control)
Equivalencia demostrada
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
-∆
+∆
0
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Diseño estadístico
No-inferioridad
Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento (E:
experimental) no es peor que otro tratamiento (C: control)
No-inferioridad demostrada
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
E - C, 95%IC
-∆
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0
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16
Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a
realizar
Francesc Peris / Noviembre 2009
33
Ejemplo
Visit
Visit 11
Visit
Visit 22
Screen
R*
Visit
Visit 33 Visit
Visit 44 Visit
Visit 55 Visit
Visit 66 Visit
Visit 77 Visit
Visit 88
Visit
Visit 99
Visit
Visit 10
10
Visit
Visit 11
11
Visit
Visit 12
12
Visit
Visit 13
13
Week 1 Week 2…………………………….Week 60 Week 61………………………………..Week 82 Follow up
14 days
14 days
Visitas Principales: Analítica + ECG + Cuestionarios
+ Evaluación del dolor (Escala Análogica Visual 010cm, EAV)
Otras visitas: Evaluación del dolor
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17
Variables
Francesc Peris / Noviembre 2009
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Variables
•
•
•
•
•
•
•
•
Variable(s) primaria(s) de eficacia
Variables secundarias de eficacia
Variables adicionales de eficacia
Variables de seguridad (“Safety outcomes”)
Variables farmacocinéticas
Variables farmacodinámicas
Variables de calidad de vida
Variables económicas (“Health economics outcomes”)
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18
Ejemplo de variables de eficacia
• Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del
Dolor efectuada por el Paciente (EAVP) a las 6 semanas
de tratamiento
• Cambio respecto al valor basal en el Índice de Gravedad
de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de tratamiento
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Ejemplo de “Safety outcomes”
• Acontecimientos adversos
• Parámetros clínicos de laboratorio:
- Hematología
- Análisis de orina
- …………….
Signos vitales
•
• ECGs
• ………….
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19
Ejemplo de variables económicas (Health
economics outcomes) – Fase III - IV
• Variables asociadas con la falta de eficacia
- Tratamiento substitutivo por dosis y días
- Número de visitas médicas adicionales
• Variables asociadas a la pérdida de productividad
- Paciente: Empleado / Desempleado
- Paciente; Número de días incapaz de trabajar o realizar las
actividades diarias normales
- Cuidador: Empleado / Desempleado
- Paciente; Número de días incapaz de trabajar o realizar las
actividades diarias normales
• ………………
Francesc Peris / Noviembre 2009
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Criterios de inclusión y exclusión
Francesc Peris / Noviembre 2009
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20
Criterios de inclusión y exclusión
• Objetivo: Homogeneizar la población de sujetos
(voluntarios sanos / pacientes voluntarios) del ensayo
clínico
• Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres no-embarazadas con una edad ≥ 40 años
- …….
• Criterios de exclusión
- Pacientes que hayan tenido una crisis aguda de ZZZZZ dentro del
período de tres meses antes de la visita de selección
- ……..
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41
Operaciones con el fin de evaluar / medir las variables
Francesc Peris / Noviembre 2009
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21
Evaluación de las variables eficacia y seguridad
• Descripción de los métodos que se van a utilizar para
evaluar / medir:
ƒ Variables de eficacia
- Ejemplo: VEMS1 (Volumen Espiratorio Máximo en 1 segundo)
Definición del aparato / Como recoger el valor / Temperatura /
….
ƒ Variables de seguridad
- Ejemplo: Electro cardiograma (ECG)
Aparato / Como se han de colocar los puntos para recoger los
datos / ……
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Metodología estadística
Francesc Peris / Noviembre 2009
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22
Sección estadística
• Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α), error Tipo II
•
•
•
•
(β) y Poder (1- β) – Generalmente, no se incluyen en el
protocolo
Justificación del tamaño de la muestra
Poblaciones de análisis
Análisis de las variables
- Estadística descriptiva
- Modelos estadísticos
Tratamiento de los datos faltantes (missing data)
Francesc Peris / Noviembre 2009
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Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α),
error Tipo II (β) y Poder (1- β)
Hipótesis:
• Hipótesis nula (Ho):
Los dos tratamientos (A y B) no son diferentes en la
respuesta media (µCA = µCB )
• Hipótesis alternativa (Ha):
Los dos tratamientos (A y B) son diferentes en la
respuesta media (µCA ≠ µCB )
Francesc Peris / Noviembre 2009
46
23
Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α),
error Tipo II (β) y Poder (1- β)
Errores:
• Tipo I (α de 1 cola / 2 colas) – nivel de significación
- 0.05 de dos colas / 0.025 de dos colas
- 0.05 de 1 cola / 0.025 de 1 cola
- …………
• Tipo II (β)
- 0.20 / 0,15 / 0,10 / 0.05
• Poder (1- β)
- 0.80 / 0.85 / 0.90 / 0.95
Francesc Peris / Noviembre 2009
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Justificación del número de sujetos
Fases: IIb, IIIa, IIIb, and IV
Un tamaño de la muestra de 676 pacientes (338 pacientes por grupo de
tratamiento) tendrá un poder del 0.90 para detectar una diferencia
entre tratamientos de 7.5 mm (EAV de 100 mm) en el cambio respecto
al valor basal en el dolor evaluado por el paciente a las 12 semanas de
tratamiento, asumiendo una desviación estándar común de 30 mm y
un nivel de significación bilateral (α - 2colas) de 0.05.
Si tenemos en cuenta un tasa de pérdidas del 10%, se tendrá que
randomizar un total de 752 (376 pacientes por grupo de tratamiento
Francesc Peris / Noviembre 2009
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24
Definición de las poblaciones de análisis
PAC
Visita
Selección
Visita
Basal
RND
1
2
X
X
X
X
3
4
5
6
7
8
9
10
X
X
X
X
X
X
X
X
Francesc Peris / Noviembre 2009
Toma de 1a.
Medicación
Visita 1
Visita 2
Visita 3
Visita 4
A
A
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
B
A
B
B
A
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X/A @
X/A @
X
X
X
X
B
B
X
X
X
X/ERR.
X
X
X
X
X
X
49
Ejemplo de las poblaciones de análisis
1.
Screened population is defined as all patients who attended Visit 1 (Screening).
2.
Randomised population is defined as all patients in the Screened Population who were
randomised to a treatment group in the study.
3.
The Safety population is defined as all randomised patients who took at least one dose
of IMP.
4.
The Intent-to-Treat (ITT) population is defined as all randomised patients who took at
least one dose of IMP and have a baseline and at least one post-baseline xxx
assessment.
5.
The Per-Protocol (PP) population is defined as a subset of ITT population constituted by
those patients who: (a) met all inclusion/exclusion criteria liable to affect the efficacy
assessment, (b) attained a sufficient compliance to the treatment received, (c) did not
present serious deviations of the protocol that may affect efficacy.
The precise reasons for excluding subjects from the analysis populations will be fully defined
before breaking the randomisation codes and documented in the report of the blind data review
meeting.
The analysis of all the efficacy variables will be performed on the ITT population. The primary
efficacy variable and the secondary variables will be also analysed using the PP population in
order to assess the robustness of the findings from the ITT population. The safety outcomes will
performed on the Safety population.
Francesc Peris / Noviembre 2009
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25
Estadística descriptiva
Estadístico
n
Media
Desviación estándar
Error típico de la media
95% IC
Mediana
(Mínimo, Máximo)
AVAC
50
0,32
0,07
0,01
(0,31, 0,34)
0,34
(0,17, 0,43)
Francesc Peris / Noviembre 2009
51
Modelos estadísticos
TRATAMIENTO
XXXX = 1.600 L
Valor basal XXXX
Francesc Peris / Noviembre 2009
Edad
Sexo
Otros factores +
Error
experimental
52
26
Modelos estadísticos
The primary efficacy variable will be analysed by means of an Analysis
of Covariance (ANCOVA) model with treatment and sex as factors and
baseline and age as covariates
∆Yits = µ + β1 Bi + Tt + β2 Agei + Sexs + eits
where,
∆Yits
µ
β1
Bi
Tt
β2
Agei
Sexs
eits
is the change from baseline in XXXX at 6 weeks of treatment measured for the
ith patient receiving treatment t, and sex s
is the grand mean
is the fixed effect coefficient for the baseline XXXX
is the baseline XXXX1 value for the ith patient
is the treatment fixed effect for patients receiving treatment t (t = 1 to 3)
is the fixed effect coefficient for age
is the age at baseline for the ith patient
is the fixed effect for sex (s = 1 to 2)
2
Is the residual random error, where eits ∼ N(0, σe )
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Tratamiento de los datos faltantes (missing data)
• Los métodos que se van a utilizar, pueden ser definidos en el Protocolo
o Plan de Análisis Estadístico (PAE)
• No tratar los datos faltantes
ƒ Utilizar únicamente los valores disponibles (Observed cases, OC)
• Imputación
ƒ Derivación de valores
• Last Observation Carried Forward (LOCF)
• Basal Observation Carried Forward (BOCF)
ƒ Estimación de valores
• Media de la serie
• Mediana de la serie
• Tendencia lineal
• Imputación múltiple
• Métodos de máxima verosimilitud
ƒ Modelos mixtos para medidas repetidas (Mixed models for repeated
measures, MMRM): tienen en cuenta el perfil de cada paciente
Francesc Peris / Noviembre 2009
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27
Datos faltantes (missing data)
Paciente
Visita basal
Visita 1
0010
75
72
0005
76
78
0101
80
0201
81
0060
78
Visita 2
75
75
Visita 3
Visita 4
60
55
70
66
78
80
Randomización
Inicio del tratamiento
Francesc Peris / Noviembre 2009
55
Datos faltantes (missing data)
Paciente
Visita basal
Visita 1
Visita 2
Visita 3
Visita 4
0010
75
72
72
60
55
0005
76
78
78
78
78
0101
80
80
80
70
66
0201
81
75
75
78
80
0060
78
Excluido de las poblaciones ITT
Randomización
Inicio del tratamiento
Población ITT: Pacientes randomizados que hayan tomado al menos una medicación del
estudio y tengan un valor post-basal
Francesc Peris / Noviembre 2009
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28
Gestión de Datos (Data Management) y Monitorización
Francesc Peris / Noviembre 2009
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Definición del origen de los datos
Cuaderno
diario del
paciente
Espirometrías
Datos
electrónicos
Datos
electrónicos
eCRD
Integración
Cuestionarios
ECG
Datos
electrónicos
Papel o electrónico
Base de datos
IVRS
Laboratorio
Randomización
Datos
electrónicos
Datos
electrónicos
Francesc Peris / Noviembre 2009
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29
Definición de las tecnologías a utilizar
IVRS
Cuaderno
diario del
paciente
ECG
Laboratorio
eCRD
Captura Electrónica de Datos
Electronic Data Capture (EDC)
Entrada Remota de los Datos
Remote Data Entry (RDE)
Cuestionario de
calidad de Vida
Francesc Peris / Noviembre 2009
Papel
Doble entrada
59
CRD papel
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60
30
eCRD
Francesc Peris / Noviembre 2009
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Monitorización
Objetivos
• Cumplimiento del protocolo
• Verificación de datos fuente
• Recogida de las CRDs
• Archivo documentación
• Cumplimiento Normas de Buena Práctica Clínica
Definición de los métodos
• Por ejemplo: “Antes de iniciar el ensayo, se va a realizar una visita de
inicio por parte de los monitores con el fin de comprobar que todo el
material (Cuadernos de los pacientes, medicación ha llegado al centro
en condiciones adecuadas y el …………..
Francesc Peris / Noviembre 2009
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31
Randomización
Francesc Peris / Noviembre 2009
63
Randomización
• Es el proceso de asignar aleatoriamente un un tratamiento
a cada sujeto/paciente
• En general, la asignación aleatoria de los sujetos/pacientes
se lleva a cabo mediante números pseudoaleatorios
(programa de SAS)
• El objetivo principal es evitar el sesgo de selección. Es
decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con
determinadas características sean asignados únicamente a
un grupo de tratamiento
• Se debe tener en cuenta: Diseño del estudio, Numero de
tratamientos, tamaño del bloque, etc.
Francesc Peris / Noviembre 2009
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32
Ejemplo
Francesc Peris / Noviembre 2009
Paciente
Tratamiento
Bloque
1
Activo
1
2
Activo
1
3
Placebo
1
4
Placebo
1
5
Activo
1
6
Activo
1
7
Placebo
2
8
Activo
2
9
Activo
2
10
Activo
2
11
Activo
2
12
Placebo
2
13
Activo
3
14
Activo
3
15
Placebo
3
16
Activo
3
17
Activo
3
18
Placebo
3
65
Aprobación del protocolo
Francesc Peris / Noviembre 2009
66
33
Aprobación del protocolo
Investigación
Clínica
Borrador del protocolo
Protocolo
Apartados estadísticos y
de gestión de datos
del protocolo
Comité de
revisión
Aprobación
Francesc Peris / Noviembre 2009
-Estadística
-Gestión de
Datos
Preparación
FE
67
Preparación de la fase experimental
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Francesc Peris / Noviembre 2009
Reclutamiento
Tratamiento
68
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
Confidential
34
Aprobado internamente el protocolo
• Solicitud de Autorización del Ensayo
- Comités Éticos
- Autoridades Reguladoras
• Identificación / Contratación de los Investigadores
• Finalización de los Cuadernos de Recogida de los
Datos (papel / electrónico)
• Formación a la CRO y “Providers” (Kick-off meeting)
• Reunión de Investigadores
- Presentación del protocolo
- Formación
Francesc Peris / Noviembre 2009
69
Aprobado internamente el protocolo
•
!
N
Solicitud de Autorización
Ó del Ensayo
I
- Comités Éticos
C
A
- Autoridades Reguladoras
B
O
R
P
A
• Envío de la medicación
• Visita de inicio
Francesc Peris / Noviembre 2009
70
35
Aprobado internamente el protocolo, se inician
otras actividades
• Manuales del estudio
LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.
- Monitorización
- Logística
- ………
CLINICAL TRIAL PROTOCOL
Clinical Trial Protocol Title:
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
Clinical Trial Protocol Number:
M/34273/34
Study Medication:
Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist
IND Number (if applicable):
N.A.
EudraCT Number (if applicable):
2009-011600-27
Study Phase:
Phase IIIa
Protocol Final Version date:
23/04/09
Revision date:
NA
Amendment date/s:
NA
Parexel Study Code:
100619
Amendment No/ s.: NA
The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.
• User requirements specifications (USRs)
-
Variables
Holters
Labs
IVRS
eDiary
eCRF
• Manuales del investigador
• Manual del eCRD
Francesc Peris / Noviembre 2009
71
Aprobado internamente el protocolo, se inician
estas actividades
LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.
CONFIDENTIAL
When used outside Laboratorios Almirall, S.A.
CLINICAL TRIAL PROTOCOL
• Plan de Gestión de Datos (PGD)
Clinical Trial Protocol Title:
EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS
PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE
CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
Clinical Trial Protocol Number:
M/34273/34
Study Medication:
Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist
IND Number (if applicable):
N.A.
EudraCT Number (if applicable):
2009-011600-27
Study Phase:
Phase IIIa
Protocol Final Version date:
23/04/09
Revision date:
NA
Amendment date/s:
NA
Parexel Study Code:
100619
Amendment No/ s.: NA
The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.
Francesc Peris / Noviembre 2009
• Plan de Análisis Estadístico (PAE)
• Plan de Programación Estadística (PPE)
• Programas estadísticos
72
36
Data Management Plan
• Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) anotado (eCRD /
•
•
•
•
•
•
•
•
•
papel)
Descripción de las tablas
Guías para la entrada de datos
Lista de códigos
Guías de codificación
Validación de la base de datos
Control de calidad
Flujo de los datos (eCRD / RDE / papel)
Listados (formato electrónico / papel)
Reconciliación de las bases de datos
Francesc Peris / Noviembre 2009
73
Construcción de la Base de Datos
La base de datos está constituida por tablas / paneles
ADVERSE
DEMOG
Centre
Patient number
Varible
Data
LABORATORY
DEMOG
Centre
Patient number
Varible
Data
PAIN
DEMOG
Centre
Patient number
Varible
Data
MEDICATION
DEMOG
Centre
Base de datos
Patient number
Varible
Data
DEMOG
DEMOG
Centre
Francesc Peris / Noviembre 2009
Patient number
Varible
Data
74
37
Electronic Data
CRF and
Quality of life questionnaires
(paper or electronic)
Flujo de las BD
CRO DM
ECG data (CCSS)
CRFs scanning (paper CRF)
Sites
Double data Entry / Data Validation
Laboratory data (CLS)
(paper CRF)
CENTRAL
SPONSOR DM
database
DATA REVIEW
(Data Manager, Clinical
Software Developers and
Import the electronic data
Clinical Study team)
matching the identifier
variables of the electronic data
with the CRF data
Spirometry and e-diary data (Viasys)
CRO
DM/ Programming
IVRS
Francesc Peris / Noviembre 2009
75
Plan de Análisis Estadístico (PAE)
• Descripción detallada de los modelos y/o métodos
estadísticos descritos en el protocolo
• Especificaciones de las asunciones de los modelos y/o
métodos estadísticos
• Formato de las tablas, gráficos y listados
• ………
Francesc Peris / Noviembre 2009
76
38
Plan de Programación Estadística (PPE)
• Bases de datos estadísticas (SAS datasets): Formatos
de las variables, directorio de archivo, documentación, ….
• Programas: Archivo, documentación, macros, plan de
validación
• Tablas, gráficos y listados: Formatos, archivo de los
“outputs y traspaso a Word”
• ……..
Francesc Peris / Noviembre 2009
77
Programas estadísticos (statistical programs)
Los programas de SAS (Statistical Analysis System)
se elaboran a partir de la especificaciones del PAE
Proceso:
Análisis y
traducción a SAS
PAE
Francesc Peris / Noviembre 2009
Programas
78
39
Programas estadísticos
• Elaboración de los programas
- Iniciación cuando la base de datos está validada
- Utilización de los pacientes ficticios
• Ejecución de prueba de los programas:
- Utilizando los pacientes ficticios
- Utilizando datos reales parciales (sin abrir el ciego)
Francesc Peris / Noviembre 2009
79
Programas estadísticos
• Documentación
- Descripción de la función que realiza cada módulo del
programa
- Punto del PAE a que corresponde cada módulo
• Validación
- Asegurar que los programas hacen lo que deben de
hacer
- Trazabilidad de los programas
Francesc Peris / Noviembre 2009
80
40
Ejecución de los programas
Programas
- Tablas
- Análisis estadísticos
- Listados
Ejecución
BD Estadísticas
- Tienen formato SAS
- Estas bases de datos pueden ser solicitadas por las agencias
reguladoras para reanalizar los datos
Francesc Peris / Noviembre 2009
81
Programas SAS (SAS programs)
proc mixed data=cross;
class patno sequence period treatment;
model vas = sequence basal period treatment/ddfm=satterth;
random patno(sequence);
lsmeans treatment/pdiff cl;
estimate 'Trt2 - Trt1' treatment -1 1/cl;
run;
Francesc Peris / Noviembre 2009
82
41
Fase experimental: Reclutamiento + Tratamiento
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Cierre
Base
Datos
Reclutamiento Tratamiento
Francesc Peris / Noviembre 2009
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
83
Fase reclutamiento (Screening)
• Identificación de pacientes
- Historia médica
- Examen físico
- Analítica
- ECG
- ………
Si cumple los criterios de
inclusión / exclusión
Firma del Consentimiento
Informado
Inicio del tratamiento
Francesc Peris / Noviembre 2009
84
42
Fase de tratamiento
• Tratamiento: Dosificación “in situ” o ambulatoria
• Evaluaciones de:
- Eficacia
- Seguridad
• Recogida de las muestras para determinar los PK
• Evaluación del cumplimiento del tratamiento
• Cumplimiento del Cuestionarios de Calidad de Vida
(Quality of Life questionnaires, QoL)
• Cumplimiento de los Cuestionarios de Economía de la
Salud (Health Economics questionnaires)
• …………….
Francesc Peris / Noviembre 2009
85
Otras actividades
Francesc Peris / Noviembre 2009
86
43
Control del reclutamiento
Screened
Plan screening
Randomized
Plan random
Planned No. Sites
No. Sites
Francesc Peris / Noviembre 2009
87
Operaciones clínicas. Gestión de Datos,
Estadística, Programación
• Visitas de monitorización a los centros
• Entrada de los datos en la base de datos
- Control de los datos
- Identificación de los data erróneos y faltantes (missing) data y
corrección de los mismos
• Continuación de la elaboración de:
- Plan de Análisis Estadístico (PAE)
- Programas estadísticos
• Finalización del Plan de Programación Estadística (PPE)
Francesc Peris / Noviembre 2009
88
44
“Test runs”
• Ejecución de los programas utilizando la “blind” base
datos, con el fin de:
- Validar los programas de SAS, es decir, hacen lo que deben de
hacer
- Controlar los datos:
ƒ Datos faltantes (missing data)
ƒ Identificación de “outliers”
- Elaboración de las tablas para el “Safety Data Committee” que
evalúa la seguridad de los tratamientos
Francesc Peris / Noviembre 2009
89
Cierre de la base de datos
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Francesc Peris / Noviembre 2009
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
90
45
Actividades
1. Antes del cierre de la base de datos, APROBAR EL PLAN
DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO (PAE)
2. Entrados todos los datos y corregidos los errores
ƒ Cierre de la base de datos (BD):
- Desactivar todos los accesos para evitar la modificación de datos o la
estructura de la misma
3. Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para
asignar los sujetos a la Poblaciones de Análisis (Analysis
Populations):
ƒ Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)
ƒ Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)
ƒ Safety (Seguridad)
ƒ Elaboración del “BDRM report
Francesc Peris / Noviembre 2009
91
Ejemplo de asignación de los pacientes a las
poblaciones de análisis
PID
AAAAA.0001
AAAAA.0002
AAAAA.0003
AAAAA.0004
AAAAA.0005
AAAAA..0006
AAAAAA.0007
……..
Francesc Peris / Noviembre 2009
Randomised
Screened
Y
Y
N
N
Y
Y
Y
…
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
…
Safety
Y
Y
N
N
Y
Y
Y
…
ITT
PP
Y
Y
N
N
Y
Y
Y
…
Y
Y
N
N
Y
Y
Y
….
92
46
Resultados
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Francesc Peris / Noviembre 2009
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
93
Actividades
• Cargar la Tabla de Asignación de los sujetos a las
•
•
•
•
diferentes poblaciones de análisis en la base de datos
estadística
Apertura del ciego (códigos de randomización)
Ejecución de los programas de análisis
Revisión y aprobación de los resultados preliminares y
definitivos
Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico
Francesc Peris / Noviembre 2009
94
47
Resultados preliminares / definitivos
GESTIÓN DE
DATOS
BIOMETRÍA
Bases de datos estadísticas:
SAS datasets
ESTADÍSTICA
- Estadística
- Programación
Apertura de los
códigos de
randomización
Francesc Peris / Noviembre 2009
Ejecución de
los programas
- Tablas y gráficos
- Listados
95
Resultados preliminares / definitivos
• Revisión de los resultados preliminares y definitivos
• Incorporar en los programas las modificaciones de los
estadísticos y responsables de los ensayos clínicos
• Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos)
• Validar los programas
Resultados
- Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer definitivos
- Trazabilidad de los programas
Francesc Peris / Noviembre 2009
96
48
Ejemplo de tabla
Estadística descriptiva
Table 14.4.x.
Change from baseline in efficacy parameter at <timepoint>.
Descriptive analysis by treatment group.
Intention-to-treat population.
___________________________________________________________________
Active
Placebo
Parameter
Statistic
(N=XXX)
(N=XXX
___________________________________________________________________
Baseline
n
Mean (SD)
SE
95% C.I.
Median
(Min,Max)
(Q1,Q3)
XXX
X.XXX (X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
(X.XXX, X.XXX)
XXX
X.XXX (X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
(X.XXX, X.XXX)
Parameter
n
Mean (SD)
SE
95% C.I.
Median
(Min,Max)
(Q1,Q3)
XXX
X.XXX (X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
(X.XXX, X.XXX)
XXX
X.XXX (X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
(X.XXX, X.XXX)
Change from baseline n
Mean (SD)
SE
95% C.I.
Median
(Min,Max)
(Q1,Q3)
XXX
X.XXX (X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
X.XXX
(-X.XXX, X.XXX)
(-X.XXX, X.XXX)
XXX
X.XXX (X.XXX)
X.XXX
(X.XXX, X.XXX)
X.XXX
(-X.XXX, X.XXX)
(-X.XXX, X.XXX)
________________________________________________________________________________________
Note: LOCF approach has been used in this analysis.
Francesc Peris / Noviembre 2009
97
Ejemplo de tabla
Modelo estadístico
Table 14.4.x.
Change from baseline in efficacy parameter at <timepoint>.
Analysis based on the ANCOVA model: Treatment effects and treatment comparisons.
Intention-to-treat population.
___________________________________________________________________________________________________
Effect
n
LSMean
SE
95% C.I.
p-value
___________________________________________________________________________________________________
Treatments:
Active
Placebo
XX
XX
X.XXX
X.XXX
X.XXX
X.XXX
( X.XXX, X.XXX)
( X.XXX, X.XXX)
Treatment comparisons:
Active vs Placebo
XX
X.XXX
X.XXX
( X.XXX, X.XXX)
X.XXX
___________________________________________________________________________________________________
Notes: LSMean: Least Squares Mean from the ANCOVA model for cross-over designs using the change from baseline in the normalised XXX AUC
0-12 h at day 15 on treatment as response (Yi(j)jkt = µ + sequencej + subjecti(j) + periodk + treatmentt + βbaseline FEV1ik +
ei(j)jkt).
p-value obtained from LSMeans statement in PROC MIXED.
LOCF approach has been used in this analysis.
Francesc Peris / Noviembre 2009
98
49
Informe estadístico
Descripción de los resultados de los análisis estadísticos
Descripción de los resultados de los análisis estadísticos
Apartados:
Apartados:
- Resumen
- Resumen
- Introducción
- Introducción
- Metodología estadística utilizada
- Metodología estadística utilizada
- Poblaciones del estudio
- Poblaciones del estudio
- Resultados
- Resultados
- Conclusiones
- Conclusiones
- Referencias
- Referencias
- Tablas, análisis estadísticos y gráficos
- Tablas, análisis estadísticos y gráficos
La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica
La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica
Francesc Peris / Noviembre 2009
99
Ejemplo de información estadística
9.5.
Número de pacientes que presentaron como mínimo un episodio de
depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas
La Tabla 8 (anexo II) muestra el número de pacientes que presentan como mínimo
un episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas.
En el grupo A, 3 (12.5%) pacientes experimentaron como mínimo un episodio
a las 72 horas y 21 (87.5%) pacientes no experimentaron episodios. En el grupo B,
3 (60%) pacientes experimentaron como mínimo un episodio a las 72 horas
y 2 (40%) pacientes no experimentaron episodios. El OR igual a 0.095
(IC 95%: 0.013-0.680) fue estadísticamente distinto a 1 (p = 0.019). Este resultado
indica que la proporción de pacientes que experimentaron como mínimo un episodio
de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas fue menor en
el grupo A.
Francesc Peris / Noviembre 2009
100
50
Informe de Programación Estadística
• Descripción de las bases de datos estadísticas
•
•
- Nombre de las tablas y variables
- Formato de las variables
- Códigos
Descripción de los programas
Incidencias
Francesc Peris / Noviembre 2009
101
Informe final
Protocolo
Preparación
Fase
Experimental
Francesc Peris / Noviembre 2009
Reclutamiento
Tratamiento
Cierre
Base
Datos
- Resultados
preliminares
- Resultados
definitivos
Informe
Final
102
51
Informe final
Investigación
Clínica
Clínica
+
Estadística
Informe estadístico
- Análisis estadísticos
- Tablas, gráficos y
listados
Estadística
Informe final
Francesc Peris / Noviembre 2009
103
Otras actividades
• Informe de Gestión de Datos (Data Management
Report)
Documentación de las incidencias, desviaciones al Plan de
Gestión de Datos (Data Management Plan, DMP),
corrección de los datos erróneos, ….
• Informe de Programación Estadística (Statistcal
Programming Plan, SPR)
Descripción de las base de datos estadísticas, programas y
proceso de validación de los mismos e incidencias
Francesc Peris / Noviembre 2009
104
52
!MUCHAS GRACIAS!
Francesc Peris / Noviembre 2009
105
53