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Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Alicante.
Tipranavir
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
Servicio de Farmacia
Dra. N. Bosacoma; Dr. JP Ordovás
1.- Identificación del fármaco
Fármaco: Tipranavir.
Indicación clínica solicitada: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se solicita
para el tratamiento antirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con virus
que han presentado resistencias a al menos un antirretroviral no análogo y a dos inhibidores de la
proteasa.
2.- Solicitud
Facultativo solicitante: Dr. Portilla – Unidad de Enfermedades infecciosas. Servicio de Medicina
Interna
Fecha solicitud: Mayo 2006
3.- Área descriptiva del medicamento
Nombre genérico: Tipranavir.
Nombre comercial: Aptivus® cápsulas 250 mg. Envase 120 cápsulas.
Laboratorio: Boehringer Ingelheim.
Grupo terapéutico: J05AE Antivirales: Inhibidores de la proteasa.
Vía de administración: Oral.
Tipo de dispensación: Con receta médica. Medicamento de Uso Hospitalario.
Presentaciones y precio
Forma
farmacéutica
dosis
y Envases de X
Código
unidades
Aptivus® 250 mg cápsulas
120
Coste por unidad Coste por envase
PVP con IVA
PVP con IVA
652162
6,66 €
799,90 €
4.- Área de acción farmacológica
4.1.- Indicaciones clínicas (según ficha técnica)
Tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento
antirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con virus resistente a
múltiples inhibidores de la proteasa ampliamente pretratados.
Al decidir iniciar el tratamiento con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, hay que
prestar atención especial al historial de tratamiento de cada paciente individualmente y a los
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patrones de mutaciones asociadas a los distintos medicamentos. El análisis genotípico o fenotípico
(cuando estén disponibles) y el historial de tratamiento deben guiar el uso de tipranavir.
4.2.- Mecanismo de acción
Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 (esencial para la división y la
maduración de los precursores proteínicos virales) con lo que que inhibe la reproducción del virus
evitando la maduración de las partículas virales. In vitro, cuando se utiliza en asociación con otros
antirretrovirales, tipranavir muestra sinergia de aditividad con el NRTI zidovudina y el inhibidor de la
proteasa ritonavir. Cuando se utilizó tipranavir en asociación con los inhibidores de la proteasa
lopinavir y amprenavir se notificaron actividades que variaron desde sinergia a antagonismo.
4.3.- Posología y administración (según ficha técnica)
Adultos: Tipranavir 500 mg + ritonavir 200 mg cada 12 horas.
Siempre debe administrarse tipranavir
con dosis
bajas
de ritonavir
como potenciador
farmacocinético y en asociación con otros medicamentos antirretrovirales.
Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia.
4.4.- Propiedades farmacocinéticas
Absorción: La concentración plasmática máxima se alcanza dentro de 1-5 h después de administrar
la dosis. La absorción de tipranavir es limitada, aunque no se dispone de una cuantificación absoluta
de la misma. El estado de equilibrio se alcanza a los 7 días de iniciar la administración, en la
mayoría de los pacientes. Los alimentos mejoran la tolerabilidad de tipranavir/ritonavir.
Distribución: Tipranavir se une extensamente a las proteínas plasmáticas (>99,9%). No se dispone
de estudios para determinar la distribución de tipranavir en el fuido cerebroespinal o el semen
humanos.
Metabolismo: Tipranavir es un sustrato de la isoforma del citocromo P450 CYP3A. La asociación de
ritonavir supone una disminución del aclaramiento de primer paso de tipranavir tanto en el tracto
gastrointestinal como en el hígado por inhibición de CYP3A4 intestinal y hepática.
El metabolismo de tipranavir asociado a ritonavir es mínimo.
Eliminación: La mayor parte de la dosis de tipranavir absorbida (80%) es eliminada inalterada por las
heces, entre 24 y 96 horas después de la administración. En orina se elimina de forma inalterada en
cantidades mínimas (4%). La semivida de eliminación es de aproximadamente 6 horas en pacientes
adultos infectados por el VIH.
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5.- Evaluación de la eficacia
La eficacia antiviral del tipranavir ha sido evaluada en dos estudios de fase III con idéntico diseño:
RESIST-1 y RESIST-2. Se trata de estudios aleatorizados, abiertos y multicéntricos en pacientes
con infección por el VIH previamente tratados con las tres clases de fármacos, en los que se evaluó
el tratamiento con tipranavir potenciado con dosis bajas de ritonavir (500 mg/ 200 mg dos veces al
día) más un régimen optimizado de base, definido individualmente para cada paciente según los
resultados del test de resistencia genotípica y el historial previo del paciente. Este tratamiento se
comparó con un régimen que incluía un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (IPrC) más
un régimen optimizado de base. El IP comparador se eligió entre saquinavir, amprenavir, indinavir o
lopinavir/ritonavir. Todos los pacientes habían recibido al menos 2 regímenes antirretrovirales
conteniendo IP y en el momento de entrar en el estudio habían experimentado fracaso con el
tratamiento que llevaban basado en un IP, con una carga viral superior a 1000 copias/ mL. Además,
el estudio genotípico de las cepas debía mostrar al menos una mutación primaria en los codones 30,
46, 48, 50, 82, 84 ó 90; pero no más de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 ó 90 (las
denominadas UPAMs - Universal protease-associated mutations -).
En los dos estudios los pacientes partían con cargas virales elevadas (mediana de 4,8 log copias/
3
mL) y recuento bajo de células CD4+ (mediana < 200 cél/ mm ).
La respuesta al tratamiento se definió como una disminución de la carga viral ≥ 1,0 log10 copias /
mL (variable principal de eficacia).
RESIST: Randomized Evaluation of Strategic Intervention in Multi-Drug Resistant Patients with
Tipranavir.
RESIST-1
Este estudio ha sido llevado a cabo en 620 pacientes de Estados Unidos, Canadá y Australia.
A las 24 semanas de tratamiento se observó un descenso de la carga viral ≥ 1,0 log10 copias / mL
en el 41,5% del grupo de tipranavir/r frente al 22,3 % en el grupo IPrC (p < 0,001). Además la
proporción de pacientes en ambos grupos con carga viral < 400 copias/ mL fue de 34,7% frente a
16,5% (p < 0,001) y la proporción de pacientes con carga viral < 50 copias/ mL fue de 25,1% frente
a 10,0% (p < 0,001). Los pacientes en tratamiento con tipranavir también consiguieron un mayor
3
incremento en el recuento de células CD4+ (+ 36 cél/ mm ) en comparación con el grupo IPrC (+ 6
3
cél/ mm ), diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001).
La mayoría de los pacientes del grupo IPrC recibieron lopinavir/ ritonavir (61%) y el 36% de los
pacientes del estudio recibió enfuvirtida.
En el grupo de pacientes con tipranavir, un 9% (28 pacientes) suspendió el tratamiento debido a
efectos secundarios (n = 15) o a fracaso virológico (n = 13) en comparación con el 11% (33
pacientes) en el grupo IPrC.
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RESIST-2
Este estudio ha sido llevado a cabo en 863 pacientes de Europa y Latinoamérica.
A las 24 semanas de tratamiento se observó un descenso de la carga viral ≥ 1,0 log10 copias / mL
en el 41,0% del grupo de tipranavir/r frente al 14,9 % en el grupo IPrC (p < 0,001). Además la
proporción de pacientes en ambos grupos con carga viral < 400 copias/ mL fue de 33,6% frente a
13,1% (p < 0,001) y la proporción de pacientes con carga viral < 50 copias/ mL fue de 22,5% frente
a 8,6% (p < 0,001). También se observó un mayor incremento en el recuento de células CD4+ en
3
los pacientes en tratamiento con tipranavir (+ 31 cél/ mm ) en comparación con los pacientes del
3
grupo IPrC (+ 1 cél/ mm ), diferencia estadísticamente significativa.
El 40% de los pacientes del grupo IPrC recibió amprenavir/ ritonavir y el 38% recibió lopinavir/
ritonavir. Además el 12% de los pacientes del estudio recibió enfuvirtida.
Suspendieron el tratamiento 17 pacientes en el grupo de tipranavir respecto a 29 en el grupo IPrC.
De los resultados procedentes de estos dos estudios se ha observado una buena respuesta en
pacientes con cepas virales con ≤ 3 mutaciones asociadas a tipranavir, respuestas intermedias con
4-7 mutaciones y pobres respuestas en aquellos pacientes con cepas con ≥ 8 mutaciones).
Tipranavir es activo frente a la mayoría de cepas con fracaso a múltiples IP, siendo necesarias 3 ó
más mutaciones universales de resistencia asociada a IP (UPAMs, mutaciones en las posiciones 33,
82, 84 y 90) para conferir resistencia a tipranavir.
Datos combinados a las 48 semanas
Cahn y cols han presentado los resultados de un análisis de los datos combinados a 48 semanas,
de los dos estudios RESIST.
El 33,6% de los pacientes en el grupo de tratamiento con tipranavir lograron una disminución de la
carga viral ≥ 1,0 log10 copias / mL frente al 15,3% de los pacientes en el grupo de comparación con
inhibidores de la proteasa (p<0,0001).
Con respecto a la carga viral, el 30,4% de los pacientes con tipranavir consiguieron carga viral <400
copias/mL en comparación con el 13,8% en el grupo IPrC (p<0,0001).
El tratamiento con tipranavir también incrementó el recuento medio de células CD4+ en 45 cél/ mm
3
3
comparado con 21 cél/ mm en el grupo IPrC.
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6.- Evaluación de la seguridad. Precauciones y contraindicaciones
6.1.- Efectos secundarios
En los principales estudios fase III RESIST-1 y RESIST-2, a las 24 semanas de tratamiento, se
observó una mayor frecuencia de hepatotoxicidad, hiperlipidemia y acontecimientos hemorrágicos
entre los pacientes tratados con tipranavir/ritonavir que los tratados con el comparador.
Las reacciones adversas (de cualquier intensidad grado 1-4) notificadas en los pacientes incluidos
en los estudios clínicos de fase III fueron:
Muy frecuentes (>1/10):
-Gastrointestinales: Diarrea, náuseas.
Frecuentes (>1/100 y < 1/10):
-Gastrointestinales: Vómitos, flatulencia, distensión y dolor abdominal, dispepsia, deposiciones
blandas.
-Metabólicas: Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia.
-Neurológicas: Cefalea.
-Generales: fatiga, exantema, prurito.
6.2.- Precauciones y poblaciones especiales
-Insuficiencia hepática: Usar con precaución y monitorización incrementada en insuficiencia hepática
leve (Child-Pough A). No iniciar tratamiento en caso de niveles basales de ASAT/ALAT > 5 veces el
límite superior normal. Discontinuar el tratamiento en caso de incrementos en los niveles de ASAT o
ALAT superiores a 10 veces el nivel basal.
Se dispone de datos limitados para el uso de tipranavir/ritonavir en pacientes coinfectados con
hepatitis B o C. Sólo se utilizará si el beneficio potencial supera el riesgo potencial y con mayor
monitorización clínica y de laboratorio. En caso de empeoramiento de la hepatopatía, considerar la
interrupción de tipranavir/ritonavir.
Monitorización hepática: Antes del inicio del tratamiento, a las dos, cuatro y ocho semanas del inicio
y posteriormente cada 2-3 meses. Se realizará cada dos semanas durante los tres primeros meses
y después mensualmente en pacientes con niveles de ASAT y ALAT elevados, insuficiencia
hepática leve, hepatitis B o C u otras enfermedades hepáticas subyacentes.
-Insuficiencia renal: No requiere ajuste de dosis.
-Niños: No se han establecido eficacia ni seguridad.
-Pacientes de edad avanzada: No hay datos en pacientes de edad superior a 65 años. Usar con
precaución.
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6.3.- Contraindicaciones
-Hipersensibilidad a tipranavir.
-Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).
-Administración conjunta con rifampicina y/o plantas medicinales que contengan Hypericum
perforatum.
-Coadministración de tipranavir/ritonavir con principios activos de aclaramiento muy dependiente de
CYP3A y cuya concentración plasmática elevada está asociada con acontecimientos graves y/o
amenaza para la vida: antiarrítmicos (amiodarona, quinidina), antihistamínicos (astemizol,
terfenadina), derivados ergóticos, cisaprida, pimozida, triazolam, inhibidores de la HMG-CoA
reductasa (simvastatina, lovastatina).
-Coadministración de tipranavir/ritonavir con principios activos de aclaramiento muy dependiente de
CYP2D6: antiarrítmicos (flecainida, propafenona).
6.4.- Interacciones farmacológicas.
CON AGENTES ANTIRRETROVIRALES:
-Abacavir, lamivudina, estavudina, tenofovir, zidovudina: Interacción mínima No se requiere ajuste
de dosis.
-Didanosina: Separar al menos dos horas la administración de tipranavir/ritonavir y didanosina para
evitar incompatibilidades entre las formulaciones No se requiere ajuste de dosis.
-Nevirapina, efavirenz: Interacción mínima No se requiere ajuste de dosis.
-Amprenavir, lopinavir, saquinavir Disminuciones significativas en la Cmin de todos los inhibidores
de la proteasa al ser administrados conjuntamente con tipranavir (todos ellos potenciados con
ritonavir) No se han establecido ajustes de dosis. No se recomienda la administración
concomitante. En caso de asociación necesaria, se recomienda monitorizar las concentraciones
plasmáticas de estos inhibidores de la proteasa.
CON OTROS FÁRMACOS:
-Midazolam; triazolam; rifampicina; flecainida; propafenona; derivados ergóticos; cisaprida;
simvastatina, lovastatina Coadministración contraindicada.
-Fluconazol: Aumento del 46-104% las concentraciones de tipranavir No se recomienda ajuste de
dosis de tipranavir. No se recomienda utilizar dosis de fluconazol > 200 mg/día.
-Itraconazol, ketoconazol No se recomiendan dosis > 200 mg/día de ambos antifúngicos.
-Atorvastatina: Aumento de las concentraciones plasmáticas de la estatina No se recomienda la
asociación.
-Rifabutina: Aumento de las concentraciones plasmáticas de rifabutina Reducción de la dosis de
rifabutina a 150 mg/48 h o 300 mg/día sólo 3 veces por semana.
-Claritromicina: Aumento en concentraciones de claritromicina Ajustar la dosis del antibiótico sólo
en casos de insuficiencia renal.
-Metadona: Disminución de las concentraciones plasmáticas de metadona.
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-Anticonceptivos orales basados en estrógenos: Disminución de las concentraciones de
etilnilestradiol No se recomienda la coadministración. Usar medidas anticonceptivas alternativas o
adicionales.
-Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus Monitorizar con mayor frecuencia los inmunosupresores hasta
estabilizar concentraciones plasmáticas.
7.- Evaluación económica
Coste/tratamiento de los distintos inhibidores de la proteasa (IP) potenciados con dosis bajas
de ritonavir
Número
Coste tto Coste tto IP +
Coste/día
IP + ritonavir
Presentación IP
comp./día
IP x 30 ritonavir x 30
tto IP (€) (*)
IP+ritonavir
días (€)
días (€)(**)
Tipranavir 500 mg + Caps 250 mg E/
ritonavir 200 mg/12 h 120
8
26,66
799,9
893,5
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg/12 h
6
12,60
378,0
Igual
6
6,44
193,2
240,0
6
10,52
315,6
362,4
4
10,98
329,4
376,2
Caps 133,3/33,3
mg E/180
Indinavir 800 mg + Caps
ritonavir 100 mg/12 h E/180
400
mg
Saquinavir 1000 mg + Comp
ritonavir 100 mg/12 h E/120
500
mg
700
mg
Fosamprenavir
700
Comp
mg
+
ritonavir
E/60
100mg/12 h (*)
(*) En los ensayos clínicos se ha usado como IP comparador Amprenavir 600 mg + ritonavir 100
mg/12 h. Amprenavir se retiró de la GFT del HGUA y se sustituyó por Fosamprenavir (profármaco
del amprenavir). Fosamprenavir permite optimizar el régimen terapéutico (se reduce el número de
comp diarios de 8 para amprenavir a 2 para fosamprenavir) y presenta menos efectos adversos
intestinales. Amprenavir y fosamprenavir se consideran equivalentes terapéuticos.
(**)Se ha añadido al coste del tratamiento con IP el coste de ritonavir 46,8 €/mes con pauta de
potenciación 100 mg/12 h; 93,6 €/mes con pauta de potenciación 200 mg/12 h.
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8.- Área de conclusiones
a) Eficacia: Tipranavir puede resultar de utilidad según datos concretos del paciente en cuanto a
resistencias y tratamientos previos y debe utilizarse sólo en pacientes adultos con virus
resistente a múltiples inhibidores de la proteasa ampliamente pretratados.
b) Seguridad: En los ensayos clínicos fase III RESIST se observó una mayor frecuencia de
hepatotoxicidad, hiperlipidemia y acontecimientos hemorrágicos en los pacientes tratados con
tipranavir/ritonavir vs los del grupo comparador. En un 7,8% de los pacientes en tratamiento con
tipranavir, éste se tuvo que suspender por efectos secundarios. Teniendo en cuenta que estos
hallazgos fueron tras un periodo de seguimiento de sólo 24 semanas, es necesario un
seguimiento estrecho de estos pacientes para conocer la seguridad a largo plazo.
c) Coste: El coste es significativamente superior al del resto de los inhibidores de la proteasa.
d) Indicaciones y condiciones de uso en el hospital: Tipranavir, coadministrado con dosis bajas
de ritonavir, se utilizará exclusivamente en pacientes adultos con infección por VIH-1 en los
que hayan fracasado al menos un antirretroviral no análogo de nucleósido y dos
inhibidores de la proteasa; es decir, como tratamiento de cuarta línea.
e) Número de pacientes estimados en tratamiento: Aproximadamente unos 15 pacientes.
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